TW202339755A - 治療腫瘤的藥物組合及用途 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。本公開還涉及FAK抑制劑和蒽環類化療藥聯合治療腫瘤。
Description
本申請要求於2021年12月10日遞交的中國專利申請202111508073.8、於2022年9月22日遞交的中國專利申請202211160418.X和於2022年12月2日遞交的中國專利申請202211543036.5的優先權，在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。
本發明是屬於藥物化學領域。具體地，本發明涉及黏著斑激酶(Focal Adhesion Kinase，FAK)抑制劑與其它藥物聯用治療腫瘤。
腫瘤是威脅人們健康的第二大殺手。免疫原性細胞死亡(Immunogenic cell death，ICD)是基於細胞程式性死亡的疊加效應。癌細胞接觸化療或者靶向治療類藥物的同時可能啟動細胞內部的壓力信號，這一類壓力信號包含內質網壓力(ER stress)和活性氧壓力(oxidative stress)。在壓力信號的作用下細胞會先嘗試修復壓力，如果壓力造成的損傷超出了修復的能力，細胞會啟動程式性死亡過程。在這個過程中往往伴隨著一類叫做損傷相關分子(Damage associated molecular patterns，DAMPs)的釋放。這類DAMPs會特異性的被機體內抗原呈遞細胞(Antigen-presenting cells，APC)上的模式識別受體識別，誘導APC成熟、分化和啟動，並逐級呈遞給效應T細胞等免疫細胞，從而使免疫細胞產生抗原記憶，再次發現相同來源的腫瘤細胞時免疫細胞就會特異性識別並殺傷腫瘤細胞。ICD啟動的新的針對腫瘤的特異性免疫反應可增加對免疫檢查點抑制劑(Immuno-check point inhibitor，ICI)的敏感，以此增效免疫檢查點類抑制劑的作用，並可產生具有免疫記憶持久的抗腫瘤的反應。
FAK，又稱為蛋白酪氨酸激酶2 (PTK2)，是一種非受體酪氨酸激酶，並且是黏著斑複合體的關鍵組分。FAK在介導整合素和生長因數信號以調節腫瘤細胞的侵襲、增殖和存活方面發揮著重要作用。
已經觀察到一些化療藥物可以觸發癌細胞的ICD，並且ICD被理解有助於該療法的抗腫瘤作用。重要地，ICD刺激免疫系統攻擊癌症，尤其是與抗-PD1或PD-L1聯合，可產生持久的抗腫瘤效果。並且文獻報導PLD (鹽酸多柔比星脂質體注射液(doxil))能夠誘發ICD，但是臨床試驗無論聯合使用抗PD-1或PD-L1，均在臨床上沒有觀察顯著的臨床效果。Western Arizona Regional Medical Center探索了Anti-PD1(pembrolizumab)聯合化療(其中包括PLD)治療腫瘤，但臨床效果並沒有達到預期，臨床試驗已經終止。因此仍然需要進一步尋找可以增強化療藥物誘導ICD的藥物，提高腫瘤治療的應答率及長期獲益的可能性。
本公開一方面提供了FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑、所述蒽環類化療藥和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在物件中治療腫瘤，其中所述FAK抑制劑、所述蒽環類化療藥和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
本公開一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：(a)FAK抑制劑；(b)蒽環類化療藥；和(c)免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和蒽環類化療藥在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑用於增強所述蒽環類化療藥誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強蒽環類化療藥誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑和蒽環類化療藥，其中所述FAK抑制劑用於增強所述蒽環類化療藥誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了蒽環類化療藥在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和蒽環類化療藥治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了蒽環類化療藥在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和蒽環類化療藥聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用於與蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：蒽環類化療藥；和說明書，該說明書指出該蒽環類化療藥可用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：免疫檢查點抑制劑；和說明書，該說明書指出該免疫檢查點抑制劑可用於與FAK抑制劑和蒽環類化療藥聯合治療腫瘤。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的物件施用治療有效量的FAK抑制劑和蒽環類化療藥。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和蒽環類化療藥的藥物組合產品，其用於在有需要的物件中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和蒽環類化療藥在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與蒽環類化療藥治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了蒽環類化療藥在製備用於與FAK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和蒽環類化療藥在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與蒽環類化療藥聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了蒽環類化療藥在製備用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用於與蒽環類化療藥聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：蒽環類化療藥；和說明書，該說明書指出該蒽環類化療藥可用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開一方面提供了FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑、所述阿黴素和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在物件中治療腫瘤，其中所述FAK抑制劑、所述阿黴素和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
本公開一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：(a)FAK抑制劑；(b) 阿黴素；和(c)免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和阿黴素在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑用於增強所述阿黴素誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強阿黴素誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑和阿黴素，其中所述FAK抑制劑用於增強所述阿黴素誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與阿黴素和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了阿黴素在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和阿黴素治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與阿黴素和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了阿黴素在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和阿黴素聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用于與阿黴素和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：阿黴素；和說明書，該說明書指出該阿黴素可用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：免疫檢查點抑制劑；和說明書，該說明書指出該免疫檢查點抑制劑可用於與FAK抑制劑和阿黴素聯合治療腫瘤。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的物件施用治療有效量的FAK抑制劑和阿黴素。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和阿黴素的藥物組合產品，其用於在有需要的物件中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和阿黴素在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與阿黴素治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了阿黴素在製備用於與FAK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和阿黴素在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與阿黴素聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了阿黴素在製備用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用于與阿黴素聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：阿黴素；和說明書，該說明書指出該阿黴素可用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
；
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。
可選的，所述蒽環類化療藥為阿黴素、表阿黴素、或柔紅黴素，優選為阿黴素。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，例如，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181，尤其是特瑞普利單抗。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，例如，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，例如，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
可選的，所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膽管癌、骨髓增生異常綜合征、急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、甲狀腺癌、神經膠質瘤、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、乳腺癌、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、食管癌、胃食管結合部癌、胸腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、葡萄球膜黑色素瘤、皮膚癌、生殖細胞癌、鼻咽癌、口咽癌、或喉癌。例如，所述腫瘤為急性髓系白血病、黑色素瘤、甲狀腺癌、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、卵巢癌、纖維肉瘤、胃癌、非小細胞肺癌或膽管癌；進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
為使本公開實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本公開實施例的附圖，對本公開實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例是本公開的一部分實施例，而不是全部的實施例。基於所描述的本公開的實施例，本領域普通技術人員在無需創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
本發明可在不偏離本發明基本屬性的情況下以其它具體形式來實施。應該理解的是，在不衝突的前提下，本發明的任一和所有實施方案都可與任一其它實施方案或多個其它實施方案中的技術特徵進行組合以得到另外的實施方案。本發明包括這樣的組合得到的另外的實施方案。
本公開中提及的所有出版物和專利在此通過引用以它們的全部內容納入本公開。如果通過引用納入的任何出版物和專利中使用的用途或術語與本公開中使用的用途或術語衝突，那麼以本公開的用途和術語為准。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。
除非另有規定，本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的通常含義。倘若對於某術語存在多個定義，則以本文定義為准。
除了在工作實施例中或另外指出之外，在說明書和權利要求中陳述的定量性質例如劑量的所有數字應理解為在所有情況中被術語“約”修飾。還應理解的是，本申請列舉的任何數字範圍意在包括該範圍內的所有的子範圍和該範圍或子範圍的各個端點的任何組合。
本公開中使用的“包括”、“含有”或者“包含”等類似的詞語意指出現該詞前面的要素涵蓋出現在該詞後面列舉的要素及其等同，而不排除未記載的要素。本文所用的術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…組成”、或“由…組成”。
定義
本申請中所用的下列術語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。本文所用的術語“FAK抑制劑”是指FAK的有效抑制劑，可適於哺乳動物，特別是人。在一些實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，所述IN10018結構如下：
；
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。在一些實施方案中，所述FAK抑制劑優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，在一些優選實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽。
本文所用的術語“蒽環類藥物”是指一類來源於波賽鏈黴菌青灰變種的化療藥物。在一些實施方案中，蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素或阿克拉黴素等。在一些優選實施方案中，蒽環類藥物為阿黴素。
本文所用的術語“阿黴素”是多柔比星(Doxorubicin)，可以理解為雖然本發明的技術方法僅提及阿黴素，但其實多柔比星或其不同的鹽或製劑均被保護。例如PLD，它是指鹽酸多柔比星脂質體注射液（doxil），是鹽酸阿黴素脂質體注射劑，其有效成分為阿黴素。
本文所用的術語“免疫檢查點抑制劑”是指能夠通過調控免疫檢查點通路(例如PD-1、TIGIT、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等)來提高免疫系統活性的藥物。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1(程式性細胞死亡蛋白1)通路的拮抗劑(也稱為“PD-1抑制劑”)或TIGIT抑制劑。PD-1抑制劑在本公開中也稱為PD-1/PD-L1抑制劑。例如，在本公開的治療方法、藥物和用途中所述PD-1/PD-L1抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，包括但不限於帕博利珠單抗（可瑞達/Keytruda/K藥）、替雷利珠單抗（Tislelizumab/百澤安）、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab/拓益)、度伐單抗(英飛凡/度伐魯單抗/durvalumab)、阿維單抗(Avelumab/Bavencio)、阿替利珠單抗(MPDL3280A/Atezolizumab/Tecentriq/T藥)、BMS-936559(全人源抗PD-L1的IgG4單克隆抗體)、GS-4224、AN-4005或者MX-10181，尤其是特瑞普利單抗。在一些優選的實施方案中，PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。在一些實施方案中，PD-1抑制劑用於治療人對象。在一些實施方案中，PD-1為人PD-1。PD-1/PD-L1抑制劑也包括PD-1/PD-L1小分子抑制劑，例如INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。TIGIT(也稱為WUCAM、Vstm3、VSIG9)是Ig超家族的一種受體，是繼PD-1/PD-L1之後的新型免疫檢查點。例如，在本公開的治療方法、藥物和用途中，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑(例如TIGIT抗體)，包括但不限於歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。在一些實施方案中，TIGIT抑制劑用於治療人物件。為了避免歧義，本文中抗體均包括雙抗。
本文所用的“藥物組合”或者“藥物組合產品”既可以指採用一個劑量單位形式的固定組合(例如所有藥物活性成分以一種劑型存在)或者成套藥盒以組合施用的產品的情形，也可以指一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
本文所用的“聯合治療”或者“聯用藥物”是指一種藥物與另外的一種或多種藥物聯合使用來治療疾病，既包括一種藥物與另外的一種或多種藥物的組合的情形，也包括一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
“同時或依次施用”在本申請中是指一個給藥週期內(例如4周內、3周內、2周內、1周內或24小時以內)兩種以上的藥物同時或以一定時間間隔先後施用，藥物施用的方式(例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用等)可以相同或不同，兩種以上的藥物的給藥頻率/週期可以相同或不同。當本公開的治療方法、產品或用途涉及兩種藥物時，兩種藥物可同時或以一定時間間隔分別單獨施用。當本公開的治療方法、產品或用途涉及三種藥物時，三種藥物可以在同一時間點施用，或者兩種藥物在一個時間點施用而剩下一種藥物在另一個時間點施用，或者所有三種藥物各自在不同時間點施用。
在一些實施方案中，PD-1/PD-L1抑制劑被靜脈(例如，作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。優選地，PD-1/PD-L1抑制劑以靜脈輸注施用。
免疫檢查點抑制劑治療癌症的能力取決於腫瘤組織內腫瘤抗原特異性T細胞的存在。這要求腫瘤組織表達將自身與其非轉化的對應物區分開來的抗原，例如，通過被稱為新抗原(neoantigen)的新型蛋白產物。腫瘤新抗原負荷與免疫原性和敏感性(例如，對檢查點抑制劑療法的敏感性)密切相關，這意味著免疫原性較差的腫瘤應該在很大程度上對這些藥物耐藥。用於釋放可被APC攝取的腫瘤抗原的療法，如誘導免疫原性細胞死亡(ICD)的那些，可能會促進有效的抗腫瘤免疫，特別是當進一步與檢查點抑制劑聯合時。
本文所用的術語“治療”是指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的物件施用一種或多種藥物物質，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。在一些實施方案中，所述疾病是腫瘤或者癌症。
本文所用的術語“腫瘤”是指機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水準上失去對其生長的正常調控，從而導致其克隆型異常增生而形成的異常病變。實施例包括，但不限於：霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
本文所用的術語“對象”或“受試者”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“物件”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，物件是人。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給物件施用的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給物件施用的酸加成鹽，包括但不限於：與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH
2)
n-COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
此外，藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離堿溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
本文所用的術語“藥學上可接受的組合物”是指必須在化學和/或毒理學上與包括製劑的其他成分相容，和/或與接受其治療的物件相容。本文所用的術語“治療有效量”是指通常足以對物件產生有益治療效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、物件的病史、物件的健康狀況、物件對藥物的回應程度等)來確定本發明的治療有效量。
本文所用的術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。
本文所用的術語“試劑盒”是指用於盛放檢測化學成分、藥物殘留、病毒種類等化學試劑的盒子。本發明所述試劑盒可以是包括(i)FAK抑制劑、蒽環類化療藥(例如阿黴素)和免疫檢查點抑制劑中的一種、二種或三種；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑來在物件中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑來在物件中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)蒽環類化療藥；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑來在物件中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑來在物件中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑來在物件中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑和蒽環類化療藥來在物件中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)蒽環類化療藥；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用蒽環類化療藥和FAK抑制劑在物件中治療腫瘤。
試劑盒的化合物可以包含在分開的容器中。可選地，兩種或更多種化合物包含在同一容器中。例如，試劑盒可以包括第一容器、第二容器、第三容器和包裝插頁，其中第一容器包括至少一個劑量的包括FAK抑制劑的藥物，第二容器包括至少一個劑量的蒽環類化療藥(例如阿黴素)，第三容器包括至少一個劑量的免疫檢查點抑制劑的藥物，且所述包裝插頁包括使用藥物治療物件的腫瘤的說明。第一容器、第二容器和第三容器可以包含相同或不同形狀(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑膠或玻璃)。試劑盒還可以包括可以有助於施用藥物的其他材料，如稀釋劑、篩檢程式、IV袋和管線、針和注射器。
給予受試者的FAK抑制劑、蒽環類藥物、或免疫檢查點抑制劑的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物，藥物製劑，給藥途徑，疾病類型，病症，所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如，確定有效量還取決於細胞增殖的程度，嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。
FAK抑制劑、蒽環類藥物、或免疫檢查點抑制劑可選擇合適的方式例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用給藥。
例如，口服給藥時，可以將藥物與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓制成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。例如，藥物可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑，口腔片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等可進一步包括：黏合劑，例如黃芪膠，***膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。
例如，輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥時，藥物的溶液可以在水中製備，任選地與無毒的表面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液，分散液，或包含活性成分的無菌粉末，該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。
無菌注射溶液可以通過將所需量的藥物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的FAK抑制劑、蒽環類藥物、或免疫檢查點抑制劑的量不僅可以隨所選擇的特定試劑而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化，並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50mg/kg體重的範圍內。
所述FAK抑制劑以成年人中5mg/天-300mg/天的劑量範圍施用。在一種具體的實施方案中，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中5mg/天-100 mg/天的劑量施用，所述劑量以游離堿計。
所述蒽環類藥物以成年人中每週1-40 mg/m
2的劑量範圍施用。在一種具體的實施方式中，阿黴素或其藥學上可接受鹽以成年人中每週1-40 mg/m
2的劑量施用，所述劑量以阿黴素計。
所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中2-10mg/kg或者50-1200mg的劑量施用，每2周到3周給藥一次。在一種具體的實施方式中，所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中3-10mg/kg或者100-1200mg的劑量施用，每2周到3周給藥一次。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
在一些實施方案中，本公開還公開了以下：
1. FAK抑制劑、蒽環類藥物和免疫檢查點抑制劑，其用於在物件中治療腫瘤的方法，其中所述FAK抑制劑、所述蒽環類藥物和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
2. 如實施方案1所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
3. 如實施方案1或2所述的用於所述用途的化合物，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
4. 如實施方案1-3任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
5. 如實施方案1-4任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
6. 如實施方案1-5任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
7. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：
(a)FAK抑制劑；
(b)蒽環類藥物；和
(c)免疫檢查點抑制劑。
8. 如實施方案7所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
9. 如實施方案7或8所述的試劑盒或組合物，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
10. 如實施方案7-9任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
11. 如實施方案7-10任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
12. 如實施方案7-11任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
13. 如實施方案7-12任一項所述的試劑盒或組合物，其用於治療腫瘤。
14. 如實施方案13所述的試劑盒或組合物，所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
15. 一種在物件中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括將根據實施方案7-12任一項所述的試劑盒或組合物的化合物同時或依次施用至所述物件。
16. 如實施方案15所述的方法，所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
17. FAK抑制劑，其用於增強蒽環類藥物誘導的免疫原性細胞死亡。
18. 如實施方案17所述用途的FAK抑制劑，所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
19. 如實施方案17或18所述用途的FAK抑制劑，其為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
20. 如實施方案17-19任一項所述用途的FAK抑制劑，其中所述FAK抑制劑和所述蒽環類藥物同時或依次施用。
21. 一種在物件中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、蒽環類藥物和免疫檢查點抑制劑。
22. 如實施方案21所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
23. 如實施方案21或22所述的方法，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
24. 如實施方案21-23任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。
25. 如實施方案21-24任一項所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
26. 如實施方案21-25任一項所述的方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
27. FAK抑制劑、蒽環類藥物和免疫檢查點抑制劑，其用於通過在物件中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法，其中所述FAK抑制劑、所述蒽環類藥物和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
28. 如實施方案27所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
29. 如實施方案27或28所述的方法，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
30. 如實施方案27-29任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
31. 如實施方案27-30任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
32. 如實施方案27-31任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
33. 一種通過在物件中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、蒽環類藥物和免疫檢查點抑制劑。
34. 如實施方案33所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
35. 如實施方案33或34所述的方法，其中蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
36. 如實施方案33-35任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
37. 如實施方案33-36任一項所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
38. 如實施方案33-37任一項所述的方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
39. FAK抑制劑在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將所述FAK抑制劑、蒽環類藥物和免疫檢查點抑制劑同時或依次施用於所述物件。
40. 如實施方案39所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
41. 如實施方案39或40所述的用途，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
42. 如實施方案39-41任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。
43. 如實施方案39-42任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
44. 如實施方案39-43任一項所述的用途，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
45. 蒽環類藥物在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑，所述蒽環類藥物和免疫檢查點抑制劑同時或依次施用於所述物件。
46. 如實施方案45所述的用途，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
47. 如實施方案45或46所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
48. 如實施方案45-47任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
49. 如實施方案45-48任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
50. 如實施方案45-49任一項所述的用途，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
51. 免疫檢查點抑制劑在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑、蒽環類藥物和所述免疫檢查點抑制劑同時或依次施用於所述物件。
52. FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
53. FAK抑制劑在製備用於與蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
54. 蒽環類化療藥在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
55. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和蒽環類化療藥治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
56. FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
57. FAK抑制劑在製備用於與蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
58. 蒽環類化療藥在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
59. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和蒽環類化療藥聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
60. 如實施方案51-59任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
61. 如實施方案51-60任一項所述的用途，其中所述蒽環類藥物為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
62. 如實施方案51-61任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
63. 如實施方案51-62任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類藥物為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
64. 如實施方案51-63任一項所述的用途，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結直腸癌。
實施例
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
實施例中所用的縮寫含義如下：
| 英文縮寫 | 中文名稱 |
| siRNA | 小干擾RNA |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| COMBO | 聯用或合用 |
| HMGB1 | 高遷移率族蛋白1 |
| AAALAC | 國際實驗動物評估和認可委員會 |
| IACUC | 實驗動物管理與使用委員會 |
| SPF | 無特殊病原體 |
| BIW | 每週兩次 |
| BID | 每天兩次 |
| QD | 每天一次 |
| QW | 每週一次 |
| BW | 體重 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 |
| GLP | 藥物非臨床研究品質管制規範 |
| p.o. | 灌胃給藥 |
| i.v. | 靜脈注射給藥 |
| i.p. | 腹腔注射給藥 |
| DPBS | 杜氏磷酸鹽緩衝液 |
| DDH 2O | 雙蒸水 |
| RT | 室溫 |
| SEM | 標準誤 |
| TGI | 腫瘤生長抑制率 |
| TV | 腫瘤體積 |
| TW | 腫瘤重量 |
| FBS | 胎牛血清 |
| PBS | 磷酸鹽緩衝液 |
| MC | 甲基纖維素 |
| CO 2 | 二氧化碳 |
| CRT | 鈣網蛋白 |
| Annexin-V-FITC | 異硫氰酸螢光素標記膜聯蛋白 |
| PI | 碘化丙啶 |
實施例1： FAK敲除增強卵巢癌細胞針對阿黴素免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
1）使用FAKsiRNA進行FAK敲除並檢測敲除效率
使用SK-OV-3細胞作為研究物件，應用Lipofectamine 3000轉染50 nM FAKsiRNA，實驗結束後收取蛋白進行FAK及磷酸化FAKY397表達檢測。
2）FAK敲除聯合阿黴素產生協同腫瘤殺傷作用
使用體外實驗檢測50 nM FAKsiRNA敲除作用及3 μM阿黴素在卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷作用。48小時後對細胞死亡進行拍照。
3）FAK敲除聯合阿黴素能夠有效誘導卵巢癌細胞SK-OV-3的ICD作用
體外實驗檢測FAK敲除與阿黴素 48小時合用後是否能有效提升細胞釋放ICD的主要靶標Calreticulin(鈣網蛋白)及Annexin A1（膜聯蛋白A1）。
實驗材料：
本實驗所用藥物：
FAKsiRNA由吉瑪基因提供，序列如下表所示。阿黴素由MCE提供。
FAKsiRNA：
本實驗所用抗體：
重組Alexa Fluor® 488螢光Anti-HMGB1抗體 (Abcam，ab195010)。重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，ab196159）。Annexin A1 rabbit antibody （Cell signaling technology，32934S）。Anti-rabbit IgG (H+L)， F(ab')2 Fragment (Alexa Fluor® 488 Conjugate) （Cell signaling technology，4412）。FAK抗體（CST，3285S）。Phospho FAKY397 抗體（Thermo fisher，44-624G）。HRP標記Alpha tubulin（α-微管蛋白）抗體（Proteintech，HRP-66031）
實驗儀器：
螢光顯微鏡（Olympus U-HGLGPS）。化學發光成像儀（BIORAD chemidoc touch）
實驗結果：
1）使用FAKsiRNA進行FAK敲除並檢測敲除效率
使用50 nM FAKsiRNA轉染SK-OV-3細胞。轉染試劑使用Lipofectamine 3000。轉染後24小時即可進行下游合用及ICD生物標誌物實驗。轉染後72小時對SK-OV-3細胞蛋白進行收集並進行western blot(蛋白印跡)檢測磷酸化FAKY397， FAK及Alpha tubulin的量。轉染效果以蛋白敲除情況作為標準，如圖1所示。FAKsiRNA對於磷酸化FAKY397及總FAK蛋白的敲除作用非常顯著。
2） FAK敲除聯合阿黴素產生協同腫瘤殺傷作用
50 nM FAKsiRNA轉染SK-OV-3細胞24小時後加入3 μM阿黴素。共同培養48小時後對細胞進行拍照並發現FAK敲除聯合阿黴素產生非常顯著的腫瘤細胞協同殺傷作用。結果如圖2所示。
3） PLD與FAK敲除合用顯著增強SK-OV-3的ICD靶標Calreticulin，Annexin A1的釋放及暴露
3 μM阿黴素及50 nM FAKsiRNA合用治療SK-OV-3細胞，48小時後使用Hoechst 33342，Calreticulin，Annexin A1抗體進行螢光染色。結果如圖3所示，顯示合用組與單藥組比較，Calreticulin及Annexin A1的釋放及暴露均被顯著的增強了。
實驗結論：
FAK敲除能夠顯著增強阿黴素對卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷作用。檢測ICD標誌物的實驗中發現，FAK敲除能夠顯著增強DAMPs標誌物Calreticulin及Annexin A1的暴露及釋放，提示FAK敲除能夠有效增強卵巢癌細胞產生免疫原性細胞死亡。
實施例2：IN10018增強卵巢癌細胞針對阿黴素免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
1）IN10018聯合阿黴素產生協同腫瘤殺傷作用
使用體外實驗檢測IN10018及阿黴素在卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷曲線並確定IC50值。探索不同劑量阿黴素與3 μM IN10018合用的細胞毒作用。採用Annexin V法檢測藥物單用與合用細胞凋亡反應。學生T檢驗被用於統計學研究中，****意為P值小於0.001。
2）IN10018聯合阿黴素能夠有效誘導卵巢癌細胞SK-OV-3的ICD作用
體外實驗檢測IN10018與阿黴素 48小時合用後是否能有效提升細胞釋放ICD的主要靶標Calreticulin，HMGB1及Annexin A1。
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
IN10018按照專利WO2010058032中的方法合成。阿黴素由MCE提供。
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 488螢光Anti-HMGB1抗體(Abcam，ab195010)。重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，ab196159）。Annexin A1 rabbit antibody （Cell signaling technology，32934S）。Anti-rabbit IgG (H+L)， F(ab')2 Fragment (Alexa Fluor® 488 Conjugate) （Cell signaling technology，4412）。
3）本實驗所用試劑盒
Annexin V細胞凋亡試劑盒（Abbkine，KTA0002）。CCK8細胞活力試劑（Cellor lab，CX001）。
實驗儀器：
酶標儀（Molecular devices M3）。螢光顯微鏡（Olympus U-HGLGPS）。流式細胞儀（BD LSRFortessa X-20）
實驗結果：
1）IN10018與阿黴素單藥對SK-OV-3的IC50曲線
以5000個SK-OV-3細胞/孔鋪設96孔細胞板，24小時後加入最高濃度為20 μM的藥物以3倍濃度梯度稀釋共設9個濃度，最低濃度為0.3 nM。藥物與細胞共同孵育72小時後每孔加入10 μL CCK8溶液，於37度5%二氧化碳孵箱孵育2小時後，使用酶標儀設定吸光度波長為450 nm進行讀值。讀取的數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。IN10018的IC50為10（μM），阿黴素的IC50為0.3（μM），結果見圖4。
2）不同劑量下阿黴素與3 μM IN10018合用對SK-OV-3協同殺傷作用
以5000個SK-OV-3細胞/孔鋪設96孔細胞板，24小時後以阿黴素的IC50值作為初始點在其左側及右側各設置3個及2個亞劑量，這些劑量下阿黴素與3 μM IN10018進行合用。72小時後使用CCK8法檢測細胞活力。使用Graphpad 8.0進行圖形繪製。結果顯示IN10018能夠顯著增強不同劑量的阿黴素對卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷作用（見圖5）。
3）阿黴素與IN10018合用顯著增強SK-OV-3的早期及晚期凋亡
使用0.3 μM或1 μM阿黴素與3 μM IN10018聯合治療SK-OV-3細胞，48小時後收取細胞使用Annexin V試劑盒進行細胞染色並使用流式細胞儀進行檢測。其中Q2象限顯示的是晚期凋亡，Q3象限顯示的是早期凋亡。結果顯示合用組與單藥組比較，早期及晚期凋亡被顯著的增強了（見圖6）。
4）阿黴素與IN10018合用顯著增強SK-OV-3的ICD靶點Calreticulin、HMGB1及Annexin A1的釋放及暴露
0.3 μM阿黴素及3 μM IN10018合用治療SK-OV-3細胞，48小時後使用Calreticulin、HMGB1及Annexin A1抗體進行螢光染色。結果顯示合用組與單藥組比較，Calreticulin、HMGB1及Annexin A1的釋放及暴露均被顯著的增強了（見圖7）。
實驗結論：
IN10018能夠顯著增強阿黴素對卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷作用。該作用與其增強早期及晚期凋亡有關。檢測ICD標誌物的實驗中發現，IN10018能夠顯著增強DAMPs標誌物Calreticulin、HMGB1及Annexin A1的暴露及釋放，提示IN10018能夠有效增強卵巢癌細胞產生免疫原性細胞死亡。
實施例3：IN10018增強卵巢癌細胞針對daunorubicin（柔紅黴素）和epirubicin（表阿黴素）免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
IN10018聯合Daunorubicin或Epirubicin能夠有效誘導卵巢癌細胞SK-OV-3的ICD作用
體外實驗檢測IN10018與Daunorubicin或Epirubicin 48小時合用後是否能有效提升細胞釋放ICD的主要靶標Calreticulin。
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
IN10018按照專利WO2010058032中的方法合成。Daunorubicin由MCE提供。Epirubicin由MCE提供。
2）本實驗所用抗體
螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，ab196159）。
實驗儀器：
螢光顯微鏡（Olympus U-HGLGPS）。
實驗結果：
Daunorubicin或Epirubicin與IN10018合用顯著增強SK-OV-3的ICD靶點Calreticulin的釋放及暴露。
0.3 μM Daunorubicin或Epirubicin及3 μM IN10018合用治療SK-OV-3細胞，48小時後使用Calreticulin抗體進行螢光染色。結果顯示合用組與單藥組比較，Calreticulin的釋放及暴露均被顯著的增強了（見圖8）。
實驗結論：
檢測ICD標誌物的實驗中發現，IN10018能夠顯著增強DAMPs標誌物Calreticulin的暴露及釋放，提示IN10018能夠有效增強Daunorubicin或Epirubicin產生免疫原性細胞死亡。
實施例4：Defactinib增強卵巢癌細胞針對阿黴素免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
1）Defactinib聯合阿黴素產生協同腫瘤殺傷作用
探索不同劑量阿黴素與3 μM Defactinib合用的細胞毒作用。
2）Defactinib聯合阿黴素能夠有效誘導卵巢癌細胞SK-OV-3的ICD作用
體外實驗檢測Defactinib與阿黴素48小時合用後是否能有效提升細胞釋放ICD的主要靶標Calreticulin，HMGB1及Annexin A1。
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
Defactinib由DC chemicels提供。阿黴素由MCE提供。
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 488螢光Anti-HMGB1抗體 (Abcam，ab195010)。重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，ab196159）。Annexin A1 rabbit antibody （Cell signaling technology，32934S）。Anti-rabbit IgG (H+L)， F(ab')2 Fragment (Alexa Fluor® 488 Conjugate) （Cell signaling technology，4412）。
3）本實驗所用試劑盒
CCK8細胞活力試劑（Cellor lab，CX001）。
實驗儀器：
酶標儀（Molecular devices M3）。螢光顯微鏡（Olympus U-HGLGPS）。
實驗結果：
1）不同劑量下阿黴素與3 μM Defactinib合用對SK-OV-3協同殺傷作用
以5000個SK-OV-3細胞/孔鋪設96孔細胞板，24小時後以阿黴素的IC50值作為初始點在其左側及右側各設置3個及2個亞劑量，這些劑量下阿黴素與3 μM Defactinib進行合用。72小時後使用CCK8法檢測細胞活力。使用Graphpad 8.0進行圖形繪製。結果顯示Defactinib能夠顯著增強不同劑量的阿黴素對卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷作用（見圖9）。學生T檢驗被用於統計學研究中，***代表P值小於0.005，****代表P值小於0.001。
2）阿黴素與Defactinib合用顯著增強SK-OV-3的ICD靶點Calreticulin，HMGB1及Annexin A1的釋放及暴露1 μM阿黴素及3 μM Defactinib合用治療SK-OV-3細胞，48小時後使用Calreticulin，HMGB1及Annexin A1抗體進行螢光染色。結果顯示合用組與單藥組比較，Calreticulin，HMGB1及Annexin A1的釋放及暴露均被顯著的增強了（見圖10）。
實驗結論：
Defactinib能夠顯著增強阿黴素對卵巢癌細胞SK-OV-3的細胞殺傷作用。檢測ICD標誌物的實驗中發現，Defactinib能夠顯著增強DAMPs標誌物Calreticulin，HMGB1及Annexin A1的暴露及釋放，提示Defactinib能夠有效增強卵巢癌細胞產生免疫原性細胞死亡。
實施例5：IN10018和阿黴素在結腸癌CT26細胞系中的藥效研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
阿黴素由MCE提供， Cat No.: HY-15142， Lot No.: 97451
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159， Lot No.: CR33676773)。Annexin-Modulation Assay Kit (Beyotime， Cat No.: C1062L， Lot No.: 021921210811)。
實驗方法：
CT26細胞用RPMI 1640（上海元培， Cat No.: L210KJ， Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco， Cat No.: 10099-141c， Lot No.: 2158737cp）培養，傳代2次，細胞狀態良好時，將培養板放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後，設立四組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為IN10018，濃度為5 μM，第三組為阿黴素（阿黴素，MCE），濃度為1uM，第四組為IN10018（5 μM）與阿黴素（1 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，用顯微鏡觀察細胞並拍照確認細胞殺傷效果。然後收集細胞進行流動分析，並使用流動緩衝液（PBS + 2%FBS）和0.5 μl AF647清洗細胞兩次，每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流動緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。
顯微鏡下觀察細胞，阿黴素單藥組和兩藥聯用組具有細胞殺傷作用，兩藥聯用組細胞殺傷作用最為顯著，而對照組和IN10018組細胞狀態較好，見圖11。流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖12a和12b。
實施例6：IN10018在結腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料：
小鼠： 6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。動物到達
後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統）籠具飼養（每籠4只）。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。每籠動物資訊卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下：
溫度：20-26
oC。濕度：40-70%。
光照週期：12小時光照，12小時無光照。
籠具：以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食(輻照滅菌，幹顆粒狀食物)。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
化合物資訊見表1
表1. 化合物資訊
| 藥物名稱 | 濃度 (mg/mL) | 儲存 條件 | 來源 | 溶媒 | 總量 |
| IN10018 | / | 4℃ | 按照專利WO2010058032中的方法合成即可 | 0.5%的羥乙基纖維素 | 350 mg |
| Doxil | 2 mg/mL | 4℃ | 常州金遠藥業製造有限公司 | DPBS | 8 mg |
| PD-L1抗體 | 6.60 mg/mL | 4℃ | Bioxcell (BE0101) | DPBS | 25 mg |
| 羥乙基纖維素 | / | 4℃ | 阿拉丁 | DDH 2O | / |
結直腸癌細胞CT26（來源中國科學院細胞庫，貨號：TCM37）由輝源生物科技（上海）有限公司保種維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC 5% CO
2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-85%時，收取細胞，計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有2×10
5個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~38 mm
3時（細胞接種後第9天），根據腫瘤體積進行隨機分組給藥，分組資訊見表2。
表2. 受試物對CT26小鼠移植瘤模型的給藥方案
| 組別 | 化合物治療 | 動物只數 1 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數(mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
| 1 | 對照組 | 8 | N/A | 10 | p.o. | QD |
| 2 | IN10018+Doxil | 8 | 12.5+1.5 | 10 | p.o.+i.v. | QD*28+QW*4周 |
| 3 | PD-L1抗體 | 8 | 2.5 | 10 | i.p. | BIW*4周 |
| 4 | IN10018+Doxil+PD-L1抗體 | 8 | 12.5+1.5+2.5 | 10 | p.o.+i.v.+ i.p. | QD*28+QW*4周 +BIW*4周 |
| 5 | Doxil+PD-L1抗體 | 8 | 1.5+2.5 | 10 | i.v.+i.p. | QW*4周+BIW*4周 |
注：1. 每組小鼠數目；
2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥。
受試物的配製
詳見表3
表3. 受試物配置方法
| 藥物名稱 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 配製過程 |
| 對照組 (0.5%羥乙基纖維素) | / | / | 稱取0.75g羥乙基纖維素，加入DDH 2O定容至150 mL，渦旋得到澄清溶液。 |
| IN10018 | 12.50 | 1.25 | 稱量15.3 mg IN10018，加入12.24 mL 0.5%羥乙基纖維素稀釋，配製後為混懸液。 |
| Doxil | 1.50 | 0.15 | 移取0.540 mL Doxil (2.0 mg/mL)，加入6.666 mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液。 |
| PD-L1抗體 | 2.50 | 0.25 | 移取0.273mL PD-L1抗體(6.6 mg/mL)，加入6.927mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液。 |
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了輝源生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化，外觀體征或其它不正常情況，並每日對動物進行護理以及人工輔助排尿。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過2,000 mm
3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20％；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到2,000 mm
3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用SPSS 24軟體進行分析。多組間比較，採用one-way ANOVA檢驗，如方差齊性（F ＞ 0.05），應用Tukey檢驗進行分析；如方差不齊(F ＜ 0.05)，應用Games-Howell檢驗進行分析。P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
受試物IN10018和/或PD-L1抗體與陽性藥Doxil聯用在CT26小鼠結直腸癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第9天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為38mm
3。由於腫瘤負荷，對照組(G1)小鼠在第28天安樂死，PD-L1抗體組(G3) #790小鼠在第32天安樂死。整個實驗在第35天結束。
分組給藥後第28天，對照組的腫瘤體積為2176.53±491.44 mm
3。IN10018+Doxil (12.5+1.5 mg/kg)、PD-L1抗體(2.5 mg/kg)、IN10018+Doxil+PD-L1抗體(12.5+1.5+2.5 mg/kg)和Doxil+PD-L1抗體(1.5+2.5 mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為340.51±89.1 mm
3， 807.22±257.97 mm
3， 88.95±33.38 mm
3和295.53±215.08 mm
3，詳見表4。綜合腫瘤體積進行比較，IN10018 + Doxil (12.5+1.5 mg/kg)、PD-L1抗體(2.5 mg/kg)、IN10018+Doxil+PD-L1抗體 (12.5+1.5+2.5 mg/kg)和Doxil+PD-L1抗體(1.5+2.5 mg/kg)抑瘤率TGI分別為85.91 % (p = 0.041)， 64.05 % (p = 0.171)， 97.66 % (p = 0.022)和 88.00 % (p = 0.038)，詳見表4。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖13所示。
表4 受試物對小鼠結腸癌CT26細胞的BALB/c小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價
（基於第28天數據）
| 組別 | 第1天腫瘤體積(mm 3) 1 | 第25天腫瘤體積(mm 3) | TGI (%) |
| 對照組 | 38.86±1.17 | 2176.53±491.44 | / |
| IN10018 + Doxil | 39.38±1.27 | 340.51±89.1 | 85.91 |
| PD-L1抗體 | 38.74±1.4 | 807.22±257.97 | 64.05 |
| IN10018 + Doxil + PD-L1抗體 | 38.94±1.44 | 88.95±33.38 | 97.66 |
| Doxil + PD-L1抗體 | 38.99±1.28 | 295.53±215.08 | 88.00 |
注：資料為平均值±標準誤差。
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重，動物體重曲線見圖14。在整個給藥週期中，各組組動物體重均無明顯下降且狀態良好。
結論
與空白對照組相比，IN10018+Doxil (12.5+1.5 mg/kg)、PD-L1抗體(2.5 mg/kg)、IN10018+Doxil+PD-L1抗體(12.5+1.5+2.5 mg/kg)和Doxil+PD-L1抗體(1.5+2.5 mg/kg)各治療組均有明顯腫瘤生長抑制作用，抑瘤率TGI均大於60%。IN10018+Doxil+PD-L1抗體(12.5+1.5+2.5 mg/kg)的腫瘤抑制效果最好。
實施例7：Defactinib在結腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料：
小鼠： 6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自北京維通利華實驗動物有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統）籠具飼養（每籠5只）。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。每籠動物資訊卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下：
溫度：20-26
oC。濕度：40-70%。
光照週期：12小時光照，12小時無光照。
籠具：以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（輻照滅菌，幹顆粒狀食物）。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
化合物資訊見表5
表5. 化合物資訊
| 藥物名稱 | 濃度 (mg/mL) | 儲存條件 | 來源 | 溶媒 | 總量 |
| Defactinib | / | 常溫 | DC chemicals （DC7695） | 0.5%的纖維素羥乙基醚 | 320 mg |
| Doxil | 2 mg/mL | 4℃ | 常州金遠藥業製造有限公司 | DPBS | 4 mg |
| PD-L1抗體 | 8.13 mg/mL | 4℃ | Bioxcell (BE0101) | DPBS | 40 mg |
| 纖維素羥乙基醚 | / | 常溫 | 阿拉丁 | DDH 2O | / |
結直腸癌細胞CT26（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）由應世生物科技（南京）有限公司維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC 5% CO
2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有3×10
5個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~81mm
3時（細胞接種後第9天），根據腫瘤體積進行隨機分組給藥，分組資訊見表6。
表6. 受試物對CT26小鼠移植瘤模型的給藥方案
| 組別 | 化合物治療 | 動物只數 1 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數(mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
| 1 | 對照組 | 7 | N/A | 10 | p.o. | BID |
| 2 | Defactinib+Doxil | 7 | 25+1.5 | 10 | p.o.+i.v. | BID*15+QW*2周 |
| 3 | Doxil | 7 | 1.5 | 10 | i.v. | QW*2周 |
| 4 | PD-L1抗體 | 7 | 10 | 10 | i.p. | BIW*2周 |
| 5 | Doxil+PD-L1抗體 | 7 | 1.5+10 | 10 | i.v.+i.p. | QW*2周+BIW*2周 |
| 6 | Defactinib+Doxil+PD-L1抗體 | 7 | 25+1.5+10 | 10 | p.o.+i.v.+i.p. | BID*15+QW*2周 + BIW*2周 |
注：1. 每組小鼠數目；
2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥。
受試物的配製
詳見表7
表7. 受試物配置方法
| 藥物名稱 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 配製過程 |
| 對照組 (0.5%纖維素羥乙基醚) | / | / | 稱取0.75g纖維素羥乙基醚，加入DDH 2O定容至150 mL，渦旋得到澄清溶液。 |
| Defactinib | 25.00 | 2.5 | 稱量84.0 mg Defactinib，加入33.6mL 0.5%纖維素羥乙基醚稀釋，配製後為混懸液，每4天配製一次。 |
| Doxil | 1.50 | 0.15 | 移取 0.65 mL Doxil (2.0 mg/mL)，加入8.017 mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液，現配現用。 |
| PD-L1抗體 | 10.00 | 1.00 | 移取0.775 mL PD-L1抗體(8.13 mg/mL)，加入5.525 mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液，現配現用。 |
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了雲橋生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化，外觀體征或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過4,000 mm
3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20%；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到4,000 mm
3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA檢驗進行分析。P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
受試物Defactinib和/或PD-L1抗體與陽性藥Doxil聯用在CT26小鼠結直腸癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第9天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為81mm
3。由於腫瘤負荷，所有入組小鼠在接種後的第24天，即分組給藥之後的第15天安樂死，整個實驗結束。
分組給藥後第15天，對照組的腫瘤體積為3920.2±1697.5 mm
3。Defactinib+Doxil (25+1.5 mg/kg)、Doxil單藥（1.5mg/kg）、PD-L1抗體 (10 mg/kg)、Doxil+PD-L1抗體(1.5+10 mg/kg)和Defactinib+Doxil+PD-L1抗體(25+1.5+10 mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為2942.2±1491.2 mm
3， 3130.9±1446.2 mm
3，3645.2±1914.8 mm
3，2964.6±1653.2 mm
3和 1546.5±1237.9 mm
3，詳見表8。綜合腫瘤體積與對照組進行比較，Defactinib + Doxil (25+1.5 mg/kg)、Doxil單藥（1.5mg/kg）、PD-L1抗體 (10 mg/kg)、Doxil+PD-L1抗體(1.5+10 mg/kg)和Defactinib+Doxil+PD-L1抗體 (25+1.5+10 mg/kg)抑瘤率TGI分別為25.49 % (p = 0.0470)，20.55 % (p = 0.1513)，7.17 % (p = 0.9267)，24.89 % (p = 0.0547)和61.83 % (p ＜ 0.0001)。綜合腫瘤體積與Defactinib+Doxil+PD-L1抗體(25+1.5+10 mg/kg)組相比較，進行統計學分析，對照組，Defactinib + Doxil (25+1.5 mg/kg)、Doxil單藥（1.5mg/kg）、PD-L1抗體 (10 mg/kg)和Doxil+PD-L1抗體(1.5+10 mg/kg)組的P值分別為p ＜ 0.0001，p = 0.0016，p = 0.0002，p ＜ 0.0001和p = 0.0013，詳見表8。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖15所示。
表8 受試物對小鼠結腸癌CT26細胞的BALB/c小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價（基於分組給藥後第15天數據）
| 組別 | 第0天腫瘤體積 (mm 3) 1 | 第15天腫瘤體積(mm 3) | TGI (%) | P值 2 | P值 3 |
| 對照組 | 81.0±31.9 | 3920.2±1697.5 | / | / | ＜0.0001**** |
| Defactinib+ Doxil | 81.8±30.3 | 2942.2±1491.2 | 25.49 | 0.0470 * | 0.0016 ** |
| Doxil單藥 | 80.8±40.8 | 3130.9±1446.2 | 20.55 | 0.1513 | 0.0002 *** |
| PD-L1抗體 | 81.3±36.3 | 3645.2±1914.8 | 7.17 | 0.9267 | ＜0.0001**** |
| Doxil+PD-L1抗體 | 81.1±35.9 | 2964.6±1653.2 | 24.89 | 0.0547 | 0.0013 ** |
| Defactinib+Doxil+ PD-L1抗體 | 81.0±29.1 | 1546.5±1237.9 | 61.83 | ＜0.0001**** | / |
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，資料為平均值±標準誤差。
2 *：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA。
3 **：p＜0.01，***：p＜0.001，****：p＜0.0001，vs. Defactinib+Doxil+PD-L1抗體 (25+1.5+10 mg/kg)組，Two-way ANOVA。
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重，動物體重曲線見圖16。在整個給藥週期中，各組組動物體重均無明顯下降且狀態良好。
結論
與空白對照組相比，Defactinib+Doxil (25+1.5mg/kg)和Defactinib+Doxil+PD-L1抗體 (25+1.5+10 mg/kg)組均有明顯腫瘤生長抑制作用，和對照組相比都有統計學差異。Defactinib+Doxil+PD-L1抗體 (25+1.5+10 mg/kg)組相對於Defactinib + Doxil (25+1.5 mg/kg)、Doxil單藥（1.5mg/kg）、PD-L1抗體 (10 mg/kg)和Doxil+PD-L1抗體(1.5+10 mg/kg)組各治療組的腫瘤更小，且和這些單藥組以及兩藥聯用組相比均具有統計學差異，其相對于各單藥組和兩藥聯用組，具有更好的抑制腫瘤生長的效果。
實施例8：受試物Doxil和IN10018的配伍治療在結腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型治療後血清中IFN-γ和Granzyme B的ELISA檢測
實驗材料
供試品見表9。
表9：
| 名稱 | 鹽酸多柔比星脂質體注射液 | IN10018 |
| 代號 | Doxil | IN10018 |
| 供應商 | 常州金遠藥業製造有限公司 | WO2010058032中的方法合成即可 |
| 濃度 | 10ml：20mg | |
| 性狀 | 紅色黏稠液體 | 白色粉末 |
| 溶媒 | 專用溶劑 & PBS | DPBS |
| 儲存條件 | 4℃ | 常溫 |
| 本次使用量 | 10mg | 190mg |
實驗試劑資訊見表10。
表10：
| 名稱 | 品牌 | 貨號 | 批號 |
| Mouse IFN-γ ELISA Kit | 碧雲天 | P1507 | 051922220705 |
| Mouse Granzyme B ELISA Kit | 博士德 | EK1115 | 66117109707 |
實驗方法與步驟
BALB/c小鼠（來源上海靈暢生物科技有限公司），構建CT26腫瘤細胞模型。當腫瘤體積達到40~60 mm
3左右時，根據腫瘤體積進行隨機分組並給藥，分組資訊見表11。
表11：實驗動物分組及給藥方案
| 組別 | N 1 | 受試藥物 | 劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數 (mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻次 |
| G1 | 5 | 空白對照 | N/A | 10 | PO | QD x 8 |
| G2 | 5 | IN10018 | 25 | 10 | PO | QD x 8 |
| G3 | 5 | Doxil | 3 | 10 | i.v. | QW x 2 |
| G4 | 5 | Doxil+IN10018 | 3+ 25 | 10 | i.v.+ PO | QW x 2+ QD x 8 |
注：
1. N：每組小鼠數目
2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥
小鼠血清採集及製備
Doxil第二次給藥後的24小時，4組動物進行眼眶采血，將血液置於不含抗凝劑的收集管內，室溫下靜置自然凝集30~60分鐘，待血液凝固，1000 rpm 4℃ 離心10分鐘。將上層血清轉移至新的收集管內，放於負80℃冰箱保存。
小鼠血清中IFN-γ的檢測
將樣品按照100 μl/孔加入相應孔中(樣本事先用樣本稀釋液進行5倍稀釋)，用封板膜(透明)封住反應孔，室溫孵育120分鐘；洗板5次，且最後一次置於厚吸水紙上拍幹；加入生物素化抗體100 μl/孔，用封板膜(透明)封住反應孔，室溫孵育60分鐘；洗板5次，且最後一次置於厚吸水紙上拍幹；加入辣根過氧化物酶標記Streptavidin 100 μl/孔，用封板膜(白色)封住反應孔，室溫避光孵育20分鐘。室溫偏低時(低於25℃)，需要適當延長孵育時間；洗板5次，且最後一次置於厚吸水紙上拍幹；加入顯色劑TMB溶液100 μl/孔，用封板膜(白色)封住反應孔，室溫避光孵育15-20分鐘，室溫偏低時需要適當延長孵育時間，此時可以孵育至標準品出現非常顯著的顏色變化，若樣品濃度足夠高也會出現顯著的顏色變化；加入終止液50 μl/孔，混勻後立即測量A450值。
小鼠血清中Granzyme B檢測
將樣品按照100 μl/孔加入相應孔中(樣本事先用樣本稀釋液進行5倍稀釋)，用封板膜(透明)封住反應孔，37℃孵育90分鐘，不洗；加入生物素化抗體100 μl/孔，用封板膜(透明)封住反應孔，37℃孵育60分鐘；洗板3次，且最後一次置於厚吸水紙上拍幹； 加入Avidin-Biotin-Peroxidase Complex (ABC) 100 μl/孔，用封板膜(白色)封住反應孔，37℃避光孵育30分鐘；洗板5次，且最後一次置於厚吸水紙上拍幹；加入顯色劑TMB溶液90 μl/孔，用封板膜(白色)封住反應孔，室溫避光孵育15-20分鐘。室溫偏低時需要適當延長孵育時間，此時可以孵育至標準品出現非常顯著的顏色變化，若樣品濃度足夠高也會出現顯著的顏色變化；加入終止液100 μl/孔，混勻後立即測量A450值。
統計分析
統計分析運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA，Kruskal-Wallis test法檢驗進行分析。P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
小鼠血清中IFN-γ的檢測結果
各組IFN-γ蛋白濃度為空白對照363.10±4.06 pg/ml，IN10018 367.24±7.34 pg/ml，Doxil 359.13±5.71 pg/ml，Doxil+IN10018 387.00±4.04 pg/ml，綜合蛋白濃度與Doxil+IN10018進行比較，Doxil+IN10018兩藥聯用組比Doxil單藥組有更高的蛋白表達，進行統計學分析，P值為p ＜ 0.001，詳見圖17。
小鼠血清中Granzyme B檢測結果
各組Granzyme B蛋白濃度為空白對照34.06±47.49 pg/ml，IN10018 50.48±53.08 pg/ml，Doxil 17.24±30.80 pg/ml，Doxil+IN10018 72.21±35.40 pg/ml，綜合蛋白濃度與Doxil+IN10018進行比較，Doxil+IN10018兩藥聯用組比 Doxil單藥組有更高的蛋白表達，進行統計學分析，P值為p ＜ 0.05，詳見圖18。
實驗結論
在小鼠血清IFN-γ蛋白濃度檢測實驗中，各組與Doxil+IN10018組相比。Doxil+IN10018兩藥聯用組比 Doxil單藥組有更高的蛋白表達，進行統計學分析，P值為p ＜ 0.001。
在小鼠血清Granzyme B蛋白濃度檢測實驗中，各組與Doxil+IN10018組相比。Doxil+IN10018兩藥聯用組比 Doxil單藥組有更高的蛋白表達，進行統計學分析，P值為p ＜ 0.05。
實施例9：待測化合物阿黴素和AMP945對小鼠乳腺癌4T1細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
阿黴素由MCE提供， Lot No.: 97451
AMP945由MCE提供， Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159， Lot No.: CR33676773)。Annexin V-調亡檢測試劑盒 (Beyotime， Cat No.: C1062L， Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
4T1細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352）用RPMI 1640（上海元培， Cat No.: L210KJ， Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco， Cat No.: 10099-141c， Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC 、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後，設立六組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為AMP945，濃度為3 μM，第三組為AMP945，濃度為6 μM，第四組為阿黴素（阿黴素，MCE），濃度為0.5uM，第五組為AMP945（3 μM）與阿黴素（0.5 μM）聯用，第六組為AMP945（6 μM）與阿黴素（0.5 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，收集細胞進行流動分析，並使用流動緩衝液（PBS + 2%FBS）和0.5 μl AF647清洗細胞兩次，每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流動緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖19a和19b。
實施例10：待測化合物阿黴素和AMP945對小鼠結直腸癌CT26細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
阿黴素由MCE提供， Lot No.: 97451
AMP945由MCE提供， Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159， Lot No.: CR33676773)。Annexin V-調亡檢測試劑盒 (Beyotime， Cat No.: C1062L， Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
CT26細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）用RPMI 1640（上海元培， Cat No.: L210KJ， Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco， Cat No.: 10099-141c， Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、 5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。CT26細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC 、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後，設立六組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為AMP945，濃度為0.75 μM，第三組為AMP945，濃度為1.5 μM，第四組為阿黴素（阿黴素，MCE），濃度為0.5uM，第五組為AMP945（0.75 μM）與阿黴素（0.5 μM）聯用，第六組為AMP945（1.5 μM）與阿黴素（0.5 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，然後收集細胞進行流動分析，並使用流動緩衝液（PBS + 2%FBS）和0.5 μl AF647清洗細胞兩次，每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流動緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖20a和20b。
實施例11：IN10018聯合PLD和抗PD-1治療卵巢癌的臨床研究
IN10018聯合聚乙二醇脂質體多柔比星（PLD）和抗PD-1抗體治療鉑耐藥復發卵巢癌目前正在一項在中國開展的Ib/II期臨床研究（IN10018-010）中進行評估。所述IN10018使用的是其酒石酸鹽，所述PLD使用的是市售的鹽酸多柔比星脂質體注射液（通用名），所述抗PD-1抗體研究中採用的是市售的特瑞普利單抗。研究受試者將接受IN10018 100 mg每天一次（QD）口服給藥聯合PLD 40 mg/m
2每4週一次（Q4W）以及特瑞普利單抗 3 mg/kg每2週一次（Q2W）靜脈輸注給藥。一個治療週期為28天。
截至2022年11月30日，研究共入組41例各種實體瘤患者接受3藥聯合（IN10018 + PLD + 抗PD-1）治療，其中24例為鉑耐藥復發卵巢癌患者，這41例患者均接受了至少一次藥物治療，納入安全性分析。入組的24例鉑耐藥復發卵巢癌患者中有13例患者有首次腫瘤影像學評估資料，納入療效分析。
入組的這24例鉑耐藥復發卵巢癌患者的基線特徵總結見表12。
表12：正在進行研究中26例鉑耐藥復發卵巢癌患者的基線特徵總結
| 基線特徵 | IN10018 + PLD + 抗PD-1（n=24） | |
| n | % | |
| 年齡（歲） | ||
| 中位值（範圍） | 58歲（50至73歲） | |
| FIGO分期 | ||
| III | 16 | 66.7% |
| IV | 8 | 33.3% |
| ECOG | ||
| 0 | 13 | 54.2% |
| 1 | 11 | 45.8% |
| 疾病類型 | ||
| 卵巢癌 | 21 | 87.5% |
| 原發性腹膜癌 | 2 | 8.3% |
| 輸卵管癌 | 1 | 4.2% |
| 組織類型 | ||
| 高級別漿液性癌 | 21 | 87.5% |
| 黏液性癌 | 2 | 8.3% |
| 透明細胞癌 | 1 | 4.2% |
| 既往貝伐單抗使用 | ||
| 是 | 7 | 29.2% |
| 既往PARP抑制劑使用 | ||
| 是 | 2 | 8.3% |
療效
研究基於腫瘤影像學檢查評估腫瘤負荷隨時間的變化，以評價3藥聯合（IN10018 + PLD + 抗PD-1）治療在鉑耐藥復發卵巢癌受試者中的抗腫瘤療效。研究首選通過對比增強電腦斷層掃描（CT）進行影像學檢查。對於腹部和盆腔，當碘化對比劑CT有使用禁忌時，可使用對比增強核磁共振成像（MRI）檢查。MRI是腦部成像的首選檢查，如有需要，還可以採用其他成像技術，如PET/CT和骨掃描。
篩選期的影像學檢查必須在研究治療分配前28天內進行。研究期間受試者將接受每8周（56±7天）一次腫瘤影像學檢查，直至研究者評估受試者發現影像學確定的疾病進展、開始了新的抗腫瘤治療、退出研究或死亡（以先發生者為准）。
研究將基於實體瘤療效評價標準第1.1版（RECIST 1.1）來進行腫瘤的療效評估。療效指標包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
三藥聯合（IN10018 + PLD + 抗PD-1）治療在鉑耐藥復發卵巢癌研究中共有13例療效可評估患者，其中絕大部分只有首次腫瘤影像學評估結果，因而只呈現了首次腫瘤評估的療效資料。在13例療效可評估患者腫，首次腫瘤評估時觀察到7例部分緩解（PR），ORR為53.8%%（7/13），DCR為100%（13/13），83.5%（11/13）的患者有腫瘤靶病灶縮小。
既往2藥聯合（IN10018 + PLD）治療研究中共有52例療效可評估患者，其中觀察到24例PR和1例完全緩解（CR），最佳整體療效的ORR為48.1%，然而首次腫瘤評估時的2藥聯合治療鉑耐藥復發卵巢癌的ORR為28.8%。與兩藥聯合相比，三藥聯合（IN10018 + PLD + 抗PD-1）治療顯著提高了首次腫評時的療效，更多療效有待資料進一步成熟。
具體資料詳見表13、表14及圖21。
表13：兩藥和三藥聯合抗腫瘤療效總結
| IN10018 + PLD + 抗PD-1 | IN10018 + PLD | |||||||||||
| 療效評估 | 首次腫評療效 （N=13） | 最佳整體療效（N=52） | 首次腫評療效（N=52） | |||||||||
| N | % | N | % | N | % | |||||||
| 完全緩解（CR） | 0 | 0 | 1 | 1.9% | 0 | 0.0% | ||||||
| 部分緩解（PR） | 7 | 53.8% | 24 | 46.2% | 15 | 28.8% | ||||||
| 客觀緩解率（ORR） | 7 | 53.8% | 25 | 48.1% | 15 | 28.8% | ||||||
| 疾病穩定（SD） | 6 | 50.0% | 19 | 36.5% | 29 | 55.8% | ||||||
| 疾病控制率（DCR） | 13 | 100.0% | 44 | 84.6% | 44 | 84.6% | ||||||
| 疾病進展（PD） | 0 | 0.0% | 8 | 15.4% | 8 | 15.4% | ||||||
表14：三藥聯合首次腫評療效列表
| 受試者編號 | 基線腫瘤靶病灶大小 | 首次腫評時腫瘤靶病灶大小 | 首次腫評療效 | 腫瘤縮小百分比 |
| S0010002 | 32.77 | 22.8 | PR | -30.4% |
| S0010004 | 34.4 | 20 | PR | -41.9% |
| S0030001 | 110.71 | 71.3 | PR | -35.6% |
| S0030002 | 29.49 | 28.1 | SD | -4.7% |
| S0030003 | 25.7 | 14.5 | PR | -43.6% |
| S0030007 | 35.26 | 32.87 | SD | -6.8% |
| S0030008 | 39 | 31.9 | SD | -18.2% |
| S0040004 | 17.7 | 10.3 | PR | -41.8% |
| S0040005 | 79.9 | 82.8 | SD | +3.6% |
| S0070001 | 33.7 | 18.7 | PR | -44.5% |
| S0070002 | 45.04 | 26.64 | PR | -40.9% |
| S0080023 | 77.5 | 74.6 | SD | -3.7% |
| S0080028 | 72.2 | 78.8 | SD | +9.1% |
靶病灶總徑相對基線最佳變化 =（治療後最小靶病灶總徑 – 基線靶病灶總徑）/ 基線靶病灶總徑 x 100%。
安全性
研究在包括卵巢癌在內的實體瘤中評估了三藥聯合（IN10018 + PLD + 抗PD-1）治療的安全性。共入組了41例實體瘤患者，其中鉑耐藥復發卵巢癌患者24例。
安全性分析表明三藥聯合（IN10018 + PLD + 抗PD-1）治療的安全性與二藥聯合（IN10018 + PLD）治療總體相當，安全性特徵與各自藥物歷史資料相當，未觀察到聯用導致不良事件有顯著增加。兩藥和三藥聯合的安全性總結如下表15所示。
表15：兩藥和三藥聯合安全性總結
| 發生AE的受試者數 | IN10018 + PLD + PD-1 N=41 | IN10018 + PLD N=50 | ||
| N | % | N | % | |
| 發生至少一次AE的受試者 | 34 | 82.9% | 48 | 96.0% |
| 發生IN10018相關的受試者 | 30 | 73.2% | 47 | 94.0% |
| 發生≥3級AE的受試者 | 13 | 31.7% | 25 | 50.0% |
| 發生IN10018相關的≥3級AE的受試者 | 7 | 17.1% | 9 | 18.0% |
| 發生SAE | 4 | 9.8% | 11 | 22.0% |
| 發生IN10018相關的SAE | 3 | 7.3% | 5 | 10.0% |
| 發生特別關注AE（AESI）的受試者 | 5 | 12.2% | 5 | 10.0% |
| 因AE導致死亡 | 1 | 2.4% | 2 | 4.0% |
| 因AE導致IN10018停藥 | 3 | 7.3% | 2 | 4.0% |
| 因AE導致IN10018減量 | 3 | 7.3% | 3 | 6.0% |
通過引用將本發明中所提及的所有參考文獻均完整合併入本文，就如同每一篇文獻均單獨列出一樣。應理解，在閱讀了本發明的公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落入本申請所附權利要求書所限定的範圍內。
無
為了更清楚地說明本公開實施例的技術方案，下面將對實施例的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅涉及本公開的一些實施例，而非對本發明的限制。
圖1顯示了FAKsiRNA對FAK及磷酸化FAKY397敲除的效果。
圖2顯示了3 μM阿黴素與50 nM FAKsiRNA敲除合用對卵巢癌細胞SK-OV-3的殺傷協同作用。
圖3顯示了3 μM阿黴素與50 nM FAKsiRNA合用48小時後進行DAMPs的免疫螢光染色。
圖4顯示了IN10018及阿黴素對卵巢癌細胞SK-OV-3的72小時殺傷曲線及IC50值。
圖5顯示了不同劑量下阿黴素與3μM IN10018合用48小時對卵巢癌細胞SK-OV-3的殺傷協同作用。
圖6顯示了0.3或1.0μM阿黴素與3μM IN10018合用48小時後採用Annexin V試劑盒染色的結果。
圖7顯示了0.3 μM阿黴素與3 μM IN10018合用48小時後進行DAMPs的免疫螢光染色結果。
圖8顯示了0.3 μM Daunorubicin或Epirubicin與3 μM IN10018合用48小時後進行DAMPs的免疫螢光染色結果。
圖9顯示了不同劑量下阿黴素與3 μM Defactinib合用72小時對卵巢癌細胞SK-OV-3的殺傷協同作用。
圖10顯示了1 μM阿黴素與3 μM Defactinib合用48小時後進行DAMPs的免疫螢光染色結果。
圖11顯示了細胞與藥物孵育48小時後，拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖12顯示了與IN10018和阿黴素孵育48小時後CRT陽性和Annexin V陽性CT26細胞的百分比，其中圖12a顯示了與藥物孵育48小時後CRT陽性CT26細胞的百分比，圖12b顯示了與藥物孵育48小時後Annexin V陽性CT26細胞的百分比。
圖13顯示了小鼠結直腸癌CT26的BALB/c小鼠同種移植瘤模型中荷瘤鼠在給予不同受試物後的腫瘤生長的變化。資料點代表組內平均值和標準誤，n = 8。
圖14顯示了給予不同劑量藥物後小鼠體重變化情況及給予不同劑量藥物後小鼠體重變化。資料點代表組內平均值±標準誤差，n = 8。
圖15顯示了小鼠結直腸癌CT26的BALB/c小鼠同種移植瘤模型中荷瘤鼠在給予不同受試物後的腫瘤生長的變化。資料點代表組內平均值和標準誤，n = 8。
圖16顯示了給予不同劑量藥物後小鼠體重變化情況及給予不同劑量藥物後小鼠體重變化。資料點代表組內平均值±標準誤差，n = 8。
圖17顯示了CT26小鼠結腸癌細胞BABL/c小鼠皮下同種移植瘤模型給藥7天後，眼眶采血分離血清檢測的IFN-γ蛋白濃度。
圖18顯示了CT26小鼠結腸癌細胞BABL/c小鼠皮下同種移植瘤模型給藥7天後，眼眶采血分離血清檢測的Granzyme B蛋白濃度。
圖19顯示了與阿黴素和AMP945孵育48小時後CRT陽性和Annexin V陽性4T1細胞的百分比，其中圖19a顯示了與藥物孵育48小時後CRT陽性4T1細胞的百分比，圖19b顯示了與藥物孵育48小時後Annexin V陽性4T1細胞的百分比。
圖20顯示了與阿黴素和AMP945孵育48小時後CRT陽性和Annexin V陽性CT26細胞的百分比，其中圖20a顯示了與藥物孵育48小時後CRT陽性CT26細胞的百分比，圖20b顯示了與藥物孵育48小時後Annexin V陽性CT26細胞的百分比。
圖21描繪了IN10018聯合PLD和抗PD-1治療卵巢癌的臨床研究中靶病灶總徑相對於基線最佳改變（%）的瀑布圖。
無。
Claims (24)
- 一種FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑、所述蒽環類化療藥和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
- 一種FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在物件中治療腫瘤，其中所述FAK抑制劑、所述蒽環類化療藥和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
- 一種治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、蒽環類化療藥和免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項1-3任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項1-3任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述蒽環類化療藥為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
- 如請求項1-3任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抑制劑。
- 如請求項1-3任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類化療藥為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
- 如請求項1-3任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結腸癌，直腸癌，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結腸癌。
- 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a)FAK抑制劑； (b)蒽環類化療藥；以及 (c)免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項9所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項9或10所述的試劑盒或組合物，其中所述蒽環類化療藥為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
- 如請求項9或10所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抑制劑。
- 如請求項9或10所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述蒽環類化療藥為阿黴素，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
- 如請求項9或10所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
- 一種FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強蒽環類化療藥誘導的免疫原性細胞死亡。
- 如請求項15所述的用途、FAK抑制劑或方法，其中所述蒽環類化療藥為阿黴素、表阿黴素、柔紅黴素，優選為阿黴素。
- 如請求項15-16任一項所述的用途、FAK抑制劑或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 一種FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑在製備用於在物件中治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑、所述阿黴素和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
- 一種FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在物件中治療腫瘤，其中所述FAK抑制劑、所述阿黴素和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述物件。
- 一種治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的物件同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、阿黴素和免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項18-20任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項18-20任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
- 如請求項18-20任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是特瑞普利單抗。
- 如請求項18-20任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結腸癌，直腸癌，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，***癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為卵巢癌或結腸癌。
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