TW202339732A - 投予血紅素調節劑的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供治療鐮狀細胞疾病的方法，其包含根據特定的給藥方案投予化合物I，其為一種血紅素調節劑。
Description
本揭示提供治療鐮狀細胞疾病的方法，其包含根據特定的給藥方案投予化合物I，(
S)-2-羥基-6-((4-(2-(2-羥基乙基)菸鹼醯基)嗎啉-3-基)甲氧基)苯甲醛或其醫藥上可接受的鹽，其為一種血紅素調節劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張在2021年12月10日申請之美國臨時申請案第63/288,377號、在2022年11月1日申請之美國臨時申請案第63/421,524號及在2021年12月1日申請之美國臨時申請案第63/429,376的權益，將每一該等申請案以其全文併入以供參考。
鐮狀細胞疾病(SCD)為一種特別在非洲及地中海血統中發現的紅血球病症。SCD的基礎發現於鐮狀血紅素(HbS)中，其含有相對於血紅素A(HbA)之普通肽序列的點突變。
血紅素(Hb)係自肺輸送氧分子至全身的各種組織及器官。血紅素係經由構形變化而結合及釋放氧。鐮狀血紅素(HbS)含有其中麩胺酸被置換成纈胺酸之點突變，使得HbS在缺氧條件下易於聚合而使含HbS之紅血球(RBC)形成特徵的鐮刀形狀。鐮狀細胞亦比正常的RBC更堅硬，且其缺乏可撓性可導致血管阻塞。
調節血紅素及有用於治療由異常的Hb(諸如HbS)調介之病症的化合物(諸如化合物I)揭示於美國專利第10,683,285號中，將其揭示內容以其全文併入以供參考。
本揭示提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含對個體投予第一劑量之下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約60%之血紅素佔有率。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將每天約200 mg至約1600 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予每天約25 mg至每天約500 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將每天兩次(BID)約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天100 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將每天兩次(BID)約300 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天150 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將每天兩次(BID)約400 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天200 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之化合物，該治療包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約60%之血紅素佔有率。
一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之化合物，該治療包含將每天約200 mg至約1600 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予每天約25 mg至每天約500 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之化合物，該治療包含每天兩次(BID)約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天100 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之化合物，該治療包含將每天兩次(BID)約300 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天150 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之化合物，該治療包含將每天兩次(BID)約400 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天200 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
1. 定義
如本說明書中所使用之以下詞語及短語通常意欲具有如下文所闡述之含義，除了在使用彼等之上下文中另有其他指示以外。
術語「包含(comprise)」及其變型(諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」應以開放、包容的意義解釋，亦即解釋為「包括但不限於」。再者，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數指示物，除非上下文另有其他明確的指定。因此，提及之「化合物」包括複數種此等化合物，及提及之「檢定法」包括提及之一或多種檢定法及熟習本技術領域者已知的其等效者。
本文提及之「約」值或參數包括(且說明)針對該值或參數本身的實施態樣。在特定的實施態樣中，術語「約」包括指示量±10%。在其他的實施態樣中，術語「約」包括指示量±5%。在特定的其他實施態樣中，術語「約」包括指示量±2.5%。在特定的其他實施態樣中，術語「約」包括指示量±1%。而且，術語「約X」包括「X」的說明。
在整個揭示內容的值之數值範圍的列舉意欲用作為個別地提及落在界定該範圍之值在內的範圍內之各單獨值的速記符號，且各單獨值如同其在本文個別地列舉一般併入本說明書中。
本文提供化合物I或其鹽或溶劑合物的形式。在一些實施態樣中，提及之化合物I或其鹽或溶劑合物的形式意指存在於組成物中的化合物I或其鹽或溶劑合物之至少50%至99%(例如至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%)為標示的形式。例如，在一些實施態樣中，提及之化合物I形式I意指存在於組成物中的化合物I之至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%為形式I。
術語「固體形式」係指包括非晶形以及晶形之固態材料類型。術語「晶形」係指多晶形物以及溶劑合物等。術語「多晶形物」係指具有特定的物理性質(諸如X射線繞射、熔點及類似者)之特定的晶體結構。
術語「溶劑合物」係指溶劑分子與溶質分子或離子之組合所形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑的一些實例包括但不限於甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸和水。溶劑化形式通常等同於非溶劑化形式且涵蓋在本揭示之範疇內。
術語「去溶劑化」係指為如本文所述之溶劑合物且已自其部分或完全地移除溶劑分子之化合物I形式。產生去溶劑化形式之去溶劑化技術包括而不限於使化合物I形式(溶劑合物)暴露於真空，使溶劑合物經歷升溫，使溶劑合物暴露於氣流(諸如空氣或氮氣)或其任何組合。因此，去溶劑化化合物I形式可為無水(亦即完全沒有溶劑分子)或部分地去溶劑化，其中溶劑分子係以化學計量或非化學計量的量存在。
術語「非晶形」係指其中分子缺乏分子級之長程有序且可取決於溫度而展現固體或液體之物理性質的狀態。此等材料通常不給出獨特的X射線繞射圖案，且雖然展現固體性質，但更正式地說明為液體。一經加熱，發生自固體改變成液體性質，其係以狀態改變為特徵，通常為二級(「玻璃相變」)。
本文所給出之任何式或結構(包括化合物I)亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。應理解用於任何給出之原子的同位素基本上可根據其天然出現的比例存在，或者一或多種特定的原子可使用熟習本技術領域者已知的合成方法以有關的一或多種同位素增強。因此，氫包括例如
1H、
2H、
3H；碳包括例如
11C、
12C、
13C、
14C；氧包括例如
16O、
17O、
18O；氮包括例如
13N、
14N、
15N；硫包括例如
32S、
33S、
34S、
35S、
36S、
37S、
38S；氟包括例如
17F、
18F、
19F；氯包括例如
35Cl、
36Cl、
37Cl、
38Cl、
39Cl；及類似者。
「醫藥上可接受的」或「生理上可接受的」係指有用於製備適合於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組成物的如本文所述之形式、組成物，劑型及其他材料。
所給出之化合物的術語「醫藥上可接受的鹽」係指保留所給出之化合物的生物有效性及性質且不為生物學或其他方面非所欲的鹽。「醫藥上可接受的鹽」或「生理上可接受的鹽」包括例如與無機酸的鹽及與有機酸的鹽。另外，若本文所述之形式係以酸加成鹽獲得，則游離鹼可藉由鹼化該酸加成鹽的溶液而獲得。相反地，若產物為游離鹼，則加成鹽，特別為醫藥上可接受的加成鹽可依照自鹼化合物製備酸加成鹽的慣例程序，將游離鹼溶解於適合的有機溶劑中且以酸處理溶液而產生。熟習本技術領域者將認可可用於製備醫藥上可接受的無毒加成鹽的各種合成方法。醫藥上可接受的酸加成鹽可自無機及有機酸製備。自無機酸衍生之鹽包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者之鹽。自有機酸衍生之鹽包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者之鹽。同樣地，醫藥上可接受的鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。自無機鹼衍生之鹽包括例如鈉、鉀、鋰、鋁、銨、鈣和鎂鹽。自有機鹼衍生之鹽包括但不限於一級、二級和三級胺之鹽。適合的胺之特定實例包括例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。在一些實施態樣中，醫藥上可接受的鹽不包括一級胺之鹽。
「治療(Treatment或treating)」為獲得有益或所欲結果(包括臨床結果)的方法。有益或所欲臨床結果可包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如減少由疾病或病況所引起的一或多種症狀，及/或減弱疾病或病況的程度)；b)減慢或遏阻與疾病或病況相關聯的一或多種臨床症狀的發展(例如穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況的惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況的擴散(例如轉移))；及/或c)減輕疾病，亦即引起臨床症狀消退(例如改善疾病狀態、提供疾病或病況的部分或全部緩解、增強另一藥劑的效應、延遲疾病的進展、增加生活品質、及/或延長生存期)。
「預防(Prevention或preventing)」意指引起疾病或病況的臨床症候尚未發展之疾病或病況的任何治療。在一些實施態樣中，可將本文所述之化合物、本文所述之固體形式、或其鹽或溶劑合物投予處於疾病或病況風險或具有疾病或病況家族史的個體(包括人類)。
「個體」係指已為或將為治療、觀察或實驗目標的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所述的方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施態樣中，個體為哺乳動物。在一個實施態樣中，個體為人類。
本文所述之化合物或固體形式、或其鹽或溶劑合物的術語「治療有效量」或「有效量」意指當投予個體時足以實現治療的量，以提供治療效益，諸如改善症狀或減慢疾病進展。例如，治療有效量可為足以減少鐮狀細胞疾病之症狀的量。治療有效量可取決於欲治療之個體和疾病或病況、個體的體重和年齡、疾病或病況的嚴重性、及投予方式而改變，其可由一般熟習本技術領域者輕易地決定。
在一些實施態樣中，治療有效量亦可藉由評估欲治療之疾病或病症的生物標誌物來確定。在SCD的例子中，生物標誌物可包括測量血液Hb含量、溶血(例如經由血液膽紅素含量)、化合物之Hb佔有率百分比、Hb為20%之O
2飽和度(p20)及50%之O
2飽和度(p50)的O
2分壓(mm Hg)、及隨血氧張力(pO
2)變化之RBC變形能力，包括測定在常氧條件下的最大RBC變形能力(EI
max)、在缺氧條件下的最小RBC變形能力(EI
min)及發生RBC鐮狀細胞形成(亦即鐮狀細胞形成點(PoS))之特定的pO
2值。SCD之治療功效亦可包括測量輸送至組織的氧，包括例如微血管氧飽和度、腦血流量、攝氧率(oxygen extraction fraction)和腦部氧代謝率(cerebral metabolic rate for oxygen)，該等可以例如漫射關聯光譜法(diffuse correlation spectroscopy)(DSC)及/或頻域近紅外光譜法(FDNIRS)測量。
在一些實施態樣中，治療有效量係藉由測量化合物佔有的血紅素百分比，亦即Hb佔有率百分比來測定。Hb佔有率百分比為目標參與(target engagement)的量度，其定義為與化合物(例如化合物I)結合之血紅素百分比，其係以RBC中的化合物(例如化合物I)之莫耳濃度除以RBC中的血紅素之莫耳濃度(自血液學檢查計算之平均紅血球血紅素濃度)來計算。在RBC中的化合物(例如化合物I)濃度值係由全血和血漿中的濃度及紅血球容積比(hematocrit)來計算。
本文所述的方法可應用於活體內或活體外的細胞群體。「活體內」意指活的個體體內，如動物或人體內。在此上下文中，本文所述的方法在治療上可用於個體中。「活體外」意指活的個體體外。活體外細胞群體的實例包括試管內細胞培養物和生物樣品，包括自個體獲得的流體或組織樣品。此等樣品可以本技術中熟知的方法獲得。示例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液和唾液。在此上下文中，本文所述之形式及本文所述之組成物可用於多種目的，包括治療和實驗目的。例如，本文所述之形式及本文所述之組成物可用於活體外以測定本揭示之形式對給出之適應症、細胞類型、個體及其他參數之最適化的投予時間表及/或給藥。自此等用途所搜集的信息可用於實驗目的或在臨床中用於設定活體內治療計畫。本文所述之形式及本文所述之組成物可能適用的其他活體外用途於下文說明或為熟習本技術領域者顯而易知。本文所述之選定形式可進一步特徵化以檢查在人類或非人類個體中的安全性或耐受劑量。此等性質可使用熟習本技術領域者一般已知的方法檢查。
如本文所使用之術語「血紅素」係指任何血紅素蛋白，包括正常血紅素(HbA)和異常血紅素，諸如鐮狀血紅素(HbS)。
術語「鐮狀細胞疾病」係指由鐮狀血紅素(HbS)調介之疾病，其係由血紅素(Hb)中的單點突變引起。鐮狀細胞疾病包括鐮狀細胞貧血(HbSS)、血紅素SC疾病(HbSC)、血紅素S β-加-地中海型貧血(HbS/β+)和血紅素S β-零-地中海型貧血(HbS/β0)。
「第一劑量」係指如本文所述之化合物的初始劑量或一系列的此等劑量，給出該劑量而在所欲時間量內於個體中達成目標治療水平。在一些實施態樣中，「第一劑量」係指「負載劑量」。在一些實施態樣中，「負載劑量」係指「第一劑量」。
「第二劑量」係指如本文所述之化合物的劑量或一系列的此等劑量，投予該劑量而於個體中維持化合物的所欲治療水平。在一些實施態樣中，「第二劑量」係指「維持劑量」。在一些實施態樣中，「維持劑量」係指「第二劑量」。
目標治療水平可基於血紅素佔有率百分比或與其有關的參數來評定，諸如在個體血液中的化合物I濃度相對於個體的紅血球容積比。
2. 化合物I及其使用方法
本文提供治療鐮狀細胞疾病(SCD)的方法。鐮狀血紅素(HbS)含有其中麩胺酸被置換成纈胺酸之點突變，使HbS在缺氧條件下易於聚合而使含HbS之紅血球(RBC)形成特徵的鐮刀形狀。鐮狀細胞亦比正常的紅血球更堅硬，且其缺乏可撓性可導致血管阻塞。預期治療方法能使HbS維持在含氧狀態下，因為聚合僅在缺氧條件下的減氧狀態下發生。
本文提供治療鐮狀細胞疾病(SCD)的方法，其包含投予(S)-2-羥基-6-((4-(2-(2-羥基乙基)菸鹼醯基)嗎啉-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物I)或其醫藥上可接受的鹽。化合物I具有下式
化合物I為血紅素調節劑，且其合成及使用方法說明於美國專利第10,683,285號中。
在一些實施態樣中，化合物I係呈固體形式。
在一些實施態樣中，化合物I係呈晶形。在一些實施態樣中，化合物I係呈晶形，其特徵為由使用Cu-Kα輻射之繞射儀所測定之X射線繞射圖包含下列峰：18.3、23.4和26.1°2θ ± 0.2°2θ(化合物I形式I)。在一些實施態樣中，繞射圖另外包含一或多個在10.8或17.3°2θ ± 0.2°2θ之峰。在一些實施態樣中，該晶形之特徵為微差掃瞄熱量法(DSC)曲線包含在約111℃(起始溫度)之吸熱。
非晶形化合物I可根據本技術中已知的方法製造。將乙腈中的非晶形化合物I之溶液(＞540 mg/mL)冷藏4天且接著在冰凍器中放置1天。將固體過濾且在氮氣下乾燥以提供化合物I形式I。
化合物I形式I亦如以下方式製備：將非晶形化合物I在***中形成漿液，以來自另一實驗的化合物I形式I(如本文所述方式製備)在周圍溫度下接種1天以提供化合物I形式I。
X射線粉末繞射(XRPD)：XRPD圖案係使用SSCI Pattern Match 3.0.4，未經驗證之軟體產生。XRPD圖案係以使用Cu輻射之入射光束的PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean繞射儀收集，該入射光束係使用Optix長型細焦點源產生。使用橢圓分級的多層鏡聚焦通過試樣的CuKα X射線至檢測器上。在分析前，先分析矽試樣(NIST SRM 640e或NIST SRM 640f)以驗證所觀察到的SI 111峰位置與經NIST認證之位置一致。將樣品的試樣夾在3μm厚的膜之間且以透射幾何形狀分析。使用光束終止器、短的防散射延伸部分及防散射刀緣使空氣產生之背景最小化。使用針對入射光束及繞射光束之索勒狹縫使軸向發散之變寬及不對稱性最小化。繞射圖案係使用位於距試樣240 mm之掃描位置靈敏性檢測器(X'Celerator)及數據收集軟體v. 2.2b或v. 5.5收集。
微差掃瞄熱量法(DSC)：DSC係使用Mettler-Toledo DSC3+微差掃描熱量儀執行。τ滯後調整係以銦、錫和鋅執行。溫度及焓係以辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫和鋅調整。接著以辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫和鋅驗證調整。將樣品放入密封的DSC鋁盤中且準確地記錄重量。接著將盤***DSC槽中。將配置為樣品盤的稱重之鋁盤放置在槽的參考面上。在樣品分析前刺穿盤蓋。樣品係以@ 10℃/min自-30℃至250℃進行分析。
本文所提供的一些實施態樣包含投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽的方法。本文所提供的一些實施態樣包含投予化合物I的方法。本文所提供的一些實施態樣包含投予化合物I之醫藥上可接受的鹽的方法。在一些實施態樣中，將化合物I之醫藥上可接受的鹽之劑量調整至等同於化合物I之劑量。
一些實施態樣提供治療鐮狀細胞疾病的方法，其係藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中投予提供約25%至約80%之血紅素佔有率。一些實施態樣提供治療鐮狀細胞疾病的方法，其係藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中投予提供約20%至約60%之血紅素佔有率。
一些實施態樣提供治療鐮狀細胞疾病的方法，其係藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中投予提供約30%至約50%之血紅素佔有率。
預期本文所述的方法可達成目標的血紅素佔有率且達到所欲血液學效應，因此改善患有SCD的個體生活之臨床結果(諸如數字上較少的血管閉塞性危機)。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約80%之血紅素佔有率。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約60%之血紅素佔有率。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供約30%至約50%之血紅素佔有率。
在一些實施態樣中，由投予化合物I所提供的血紅素佔有率百分比為約25%至約80%。在一些實施態樣中，由投予化合物I所提供的血紅素佔有率百分比為約25%至約75%。在一些實施態樣中，由投予化合物I所提供的血紅素佔有率百分比為約25%至約70%。在一些實施態樣中，由投予化合物I所提供的血紅素佔有率百分比為約25%至約65%。在一些實施態樣中，由投予化合物I所提供的血紅素佔有率百分比為約25%至約60%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約25%至約55%。
在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比(由投予化合物I所提供)為約25%至約50%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約25%至約45%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約30%至約60%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約30%至約55%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約30%至約50%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約30%至約45%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約30%至約40%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約30%至約35%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約35%至約60%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約35%至約55%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約35%至約50%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約35%至約40%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約40%至約60%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約40%至約55%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約40%至約50%。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為約40%至約45%。
在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比可如本文所述方式計算。在一些實施態樣中，血紅素佔有率百分比為化合物I濃度對紅血球中的Hb濃度之莫耳比。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，在個體中達成目標治療水平，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，在個體物中維持目標治療水平，其中以日劑量為基礎，第一劑量大於第二劑量。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，在個體中達成目標治療水平，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，在個體物中維持目標治療水平，其中以日劑量為基礎，第一劑量大於第二劑量(亦即每天的第一劑量大於每天的第二劑量)。
在一些實施態樣中，第一劑量對第二劑量之比為約88：1至約2：1。在一些實施態樣中，第一劑量對第二劑量之比為約60：1至約2：1。在一些實施態樣中，第一劑量對第二劑量之比為約40：1至約2：1。在一些實施態樣中，第一劑量對第二劑量之比為約20：1至約2：1。在一些實施態樣中，第一劑量對第二劑量之比為約10：1至約2：1。
在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約88：1至約2：1。在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約60：1至約2：1。在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約40：1至約2：1。在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約20：1至約2：1。在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約10：1至約2：1。在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約4：1至約2：1。在一些實施態樣中，每天的第一劑量對每天的第二劑量之比為約9：1至約4：1。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約100 mg至每天約2200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約1600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約300 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約300 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約300 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約1600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一至五天，隨後投予第二劑量之每天約50 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約300 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一至五天，隨後投予第二劑量之每天約50 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一至五天，隨後投予第二劑量之每天約50 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至七天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至六天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至五天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至四天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至三天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至兩天。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含將每天約300 mg至每天約900 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一至三天, 隨後投予每天約50 mg至每天約250 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約100 mg至每天約2200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg至每天約2000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg至每天約1800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg至每天約1600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約300 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg至每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約1400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約1300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約1200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約1100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第一劑量包含每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至七天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至六天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至五天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至四天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至三天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一至兩天。
在一些實施態樣中，第一劑量係投予七天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予六天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予五天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予四天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予三天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予兩天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一天。
在一些實施態樣中，第一劑量係投予一、二、三或四天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予一、二或三天。
在一些實施態樣中，第一劑量包含：
投予一天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予至少一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一、二、三或四天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予三天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天或兩天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一、二或三天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在本文所述的方法之一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約50 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約100 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約75 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約150 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約100 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約150 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約300 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約400 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約250 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約500 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天四次(QID)約150 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每六小時(Q6H)約150 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天三次(TID)約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約300 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約600 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天四次(QID)約150 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予四天。在一些實施態樣中，該方法包含將每六小時(Q6H)約150 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予四天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天三次(TID)約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予四天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約300 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予四天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約600 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予四天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約350 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約700 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約400 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約800 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約450 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約900 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在一些實施態樣中，該方法包含將每天兩次(BID)約500 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。在一些實施態樣中，該方法包含將每天約1000 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予一、二、三、四、五、六或七天。
在投予一、二、三、四、五、六或七天之第一劑量而於個體中達成化合物I或其醫藥上可接受的鹽之目標治療水平後，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽而於個體中維持目標治療水平。在一些實施態樣中，化合物I之治療水平係藉由測量化合物I佔有之血紅素百分比或%Hb佔有率來確定。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約275 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約225 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約50 mg至每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約50 mg至每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約550 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約350 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg至每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約225 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約275 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約350 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，第二劑量為每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第二劑量係每天投予一次(QD)。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含對個體投予第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中：
第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含對個體投予第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中：
第一劑量為：
投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施態樣提供治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含對個體投予第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中：
第一劑量為：
投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；
隨後投予一天每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約25 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約25 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約25 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約450 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量為：
投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及
隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，第一劑量係投予四天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予五天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予六天。在一些實施態樣中，第一劑量係投予七天。
在一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予兩次(BID)及隨後第二劑量之化合物I係每天投予一次(QD)。
在一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予三次(TID)及隨後第二劑量之化合物I 係每天投予一次(QD)。
在一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予四次(QID)及隨後第二劑量之化合物I係每天投予一次(QD)。
在一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每六小時投予(Q6H)及隨後第二劑量之化合物I係每天投予一次(QD)。
在一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予一次(QD)。在一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予兩次(BID)。在一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予三次(TID)。在一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予四次(QID)。在一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每六小時投予(Q6H)。
在一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予兩次(BID)及隨後第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予一次(QD)。
在本文所揭示之實施態樣中，只要患者需要或可由自此投予所提供治療效應獲益，就可投予第二劑量。
在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至四週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至五週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至六週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至七週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至八週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至九週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至二十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至三十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至四十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至五十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至六十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至七十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至八十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至九十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予一至一百週。
在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少一週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少兩週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少三週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少四週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少五週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少六週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少七週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少八週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少九週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少十五週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少二十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少三十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少四十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少五十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少六十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少七十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少八十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少九十週。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少一百週。
在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少一年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少兩年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少三年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少四年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少五年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少六年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少七年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少八年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少九年。在一些實施態樣中，第二劑量係投予至少十年。
在一些實施態樣中，第二劑量係對個體投予終生。在一些實施態樣中，投予第二劑量，直到個體死亡。
在一些實施態樣中，第一劑量及第二劑量係連續投予。例如，在一些實施態樣中，第一劑量係連續投予四天及第二劑量係在第五天第一次投予。
在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約60%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後8小時至約20小時後達到約25%至約60%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後8小時至約16小時後達到約25%至約60%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後8小時至約12小時後達到約25%至約60%。
在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約55%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約50%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約45%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約40%。在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約35%。
在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在如本文所述之負載劑量方案之後達到約25%至約60%。例如，在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在包含投予4天之每天兩次(BID)300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之負載劑量方案之後達到約25%至約60%。
在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率係在投予第二劑量(或維持劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之前達到約25%至約60%。例如，在一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在包含投予4天之每天兩次(BID)300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之負載劑量方案之後及在投予第二劑量(或維持劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之前達到約25%至約60%。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供約20%至約50%之紅血球容積比值。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供至少約20%之紅血球容積比值。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供至少約30%之紅血球容積比值。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供約40%之紅血球容積比值。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供約45%之紅血球容積比值。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約50 μg/mL至約800 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約95 μg/mL至約775 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約95 μg/mL至約750 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約140 μg/mL至約700 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約190 μg/mL至約650 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約250 μg/mL至約475 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約300 μg/mL至約450 μg/mL之化合物I的血液濃度。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約300 μg/mL至約475 μg/mL之化合物I的血液濃度。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約1,200 μg*h/mL至約19,200 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約2,280 μg*h/mL至約18,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約2,280 μg*h/mL至約18,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約3,360 μg*h/mL至約16,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約4,560 μg*h/mL至約15,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約6,000 μg*h/mL至約11,400 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約7,200 μg*h/mL至約10,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約7,200 μg*h/mL至約11,400 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約1,200 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-2 4。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約2,280 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約3,360 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約4,560 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約6,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約7,200 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約10,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約11,400 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約15,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約16,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約18,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約18,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約19,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥組成物投予。在一些實施態樣中，化合物I係以醫藥組成物投予。
在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽係經口投予。
本文所提供的一些實施態樣另外包含投予額外的治療劑。
在一些實施態樣中，額外的治療劑為血紅素調節劑。在一些實施態樣中，額外的治療劑有用於治療鐮狀細胞疾病。在一些實施態樣中，額外的治療劑有用於治療鐮狀細胞疾病之併發症。鐮狀細胞疾病之併發症的非限制性實例包括鐵質沉積負荷(iron overload)、疼痛、感染、急性胸部症候群、中風和肺性高血壓。在一些實施態樣中，額外的治療劑為羥脲、L-麩醯胺酸、克南利茲單抗(crizanlizumab)或去鐵酮(deferiprone)。在一些實施態樣中，額外的治療劑為羥脲。
應理解本揭示之治療實施態樣的方法可以用途類型的格式呈現。
據此，本揭示提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中化合物為化合物I或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法係如本文所述。
本揭示之一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中化合物為下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約60%之血紅素佔有率。
在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量及第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予提供化合物I或其醫藥上可接受的鹽之約30%至約50%之血紅素佔有率。
本揭示的一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中化合物為下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予每天約25 mg至每天約500 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
本揭示的一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中化合物為下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將每天兩次(BID)約200 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天100 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
本揭示的一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中化合物為下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將每天兩次(BID)約300 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天150 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
本揭示的一些實施態樣提供用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中化合物為下式的化合物I：
或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將每天兩次(BID)約400 mg之第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體四天，隨後投予每天200 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，該方法包含將第一劑量之每天約300 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，該方法包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第二劑量為每天約25 mg、每天約50 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約200 mg或每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在本文所述的方法的一些實施態樣中或在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天一次(QD)、每天兩次(BID)、每天三次(TID)、每天四次(QID)或每六小時(Q4H)。在本文所述的方法的一些實施態樣中或在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天一次(QD)。在本文所述的方法的一些實施態樣中或在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天兩次(BID)。在本文所述的方法的一些實施態樣中或在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天三次(TID)。在本文所述的方法的一些實施態樣中或在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天四次(QID)。在本文所述的方法的一些實施態樣中或在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每六小時(Q4H)。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量為投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予四天。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一週、至少十週或至少五十週。在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一週。在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少十週。在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少五十週。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一年、至少五年或至少十年。在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一年。在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少五年。在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少十年。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係對個體投予終生。在使用化合物的一些實施態樣中，投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，直到個體死亡。
在使用化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係每天投予一次(QD)。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約60%。在使用化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後8小時至約20小時後達到約25%至約60%。在使用化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後8小時至約16小時後達到約25%至約60%。在使用化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在完成第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後8小時至約12小時達到約25%至約60%。在使用化合物的一些實施態樣中，第一劑量及第二劑量之化合物I的投予提供化合物I之約30%至約50%之血紅素佔有率。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在如本文所述之負載劑量方案之後達到約25%至約60%。例如，在使用化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在包含投予4天之每天兩次(BID)300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之負載劑量方案之後達到約25%至約60%。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在投予第二劑量(或維持劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之前達到約25%至約60%。例如，在使用化合物的一些實施態樣中，藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之血紅素佔有率百分比係在包含投予4天之每天兩次(BID)300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之負載劑量方案之後及在投予第二劑量(或維持劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之前達到約25%至約60%。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供約20%至約50%之紅血球容積比值。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供至少約20%之紅血球容積比值。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供至少約30%之紅血球容積比值。在使用化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供約40%之紅血球容積比值。在一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予在個體中提供約45%之紅血球容積比值。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約50 μg/mL至約800 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約95 μg/mL至約775 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約95 μg/mL至約750 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約140 μg/mL至約700 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約190 μg/mL至約650 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約250 μg/mL至約475 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約300 μg/mL至約450 μg/mL之化合物I的血液濃度。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約300 μg/mL至約475 μg/mL之化合物I的血液濃度。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約1,200 μg*h/mL至約19,200 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約2,280 μg*h/mL至約18,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約2,280 μg*h/mL至約18,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約3,360 μg*h/mL至約16,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約4,560 μg*h/mL至約15,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約6,000 μg*h/mL至約11,400 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約7,200 μg*h/mL至約10,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約7,200 μg*h/mL至約11,400 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約1,200 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約2,280 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約3,360 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約4,560 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約6,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約7,200 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約10,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約11,400 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約15,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約16,800 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約18,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約18,600 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供超過約19,000 μg*h/mL之化合物I的AUC
0-24。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥組成物投予。在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥組成物投予。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽係經口投予。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，化合物I係呈晶形，其特徵為由使用Cu-Kα輻射之繞射儀所測定之X射線繞射圖包含下列峰：18.3°、23.4°和26.1°2θ ± 0.2°2θ(化合物I形式I)。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，繞射圖另外包含一或多個在10.8°或17.3°2θ ± 0.2°2θ之峰。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，晶形之特徵為微差掃瞄熱量法(DSC)曲線包含在約111℃(起始溫度)之吸熱。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，其另外包含投予額外的治療劑用於治療鐮狀細胞疾病。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，額外的治療劑為血紅素調節劑。在一些實施態樣中，額外的治療劑有用於治療鐮狀細胞疾病。在一些實施態樣中，額外的治療劑有用於治療鐮狀細胞疾病之併發症。鐮狀細胞疾病之併發症的非限制性實例包括鐵質沉積負荷、疼痛、感染、急性胸部症候群、中風和肺性高血壓。在一些實施態樣中，額外的治療劑為羥脲、L-麩醯胺酸、克南利茲單抗或去鐵酮。在一些實施態樣中，額外的治療劑為羥脲。
在用於治療鐮狀細胞疾病的方法之化合物的一些實施態樣中，額外的治療劑為羥脲。
3. 醫藥組成物及投予模式
如本文所述之化合物I或其醫藥上可接受的鹽、或其晶形可於醫藥組成物中投予。因此，本文提供醫藥組成物，其包含本文所述之化合物I的形式中之一或多者或其鹽或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受的媒劑，諸如載劑、佐劑和賦形劑。適合的醫藥上可接受的媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑和填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此等組成物係以醫藥技術中熟知的方式製備。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17
thEd.(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3
rdEd.(G.S. Banker & C.T. Rhodes編輯)。
醫藥組成物可單獨或與其他治療劑組合投予。
醫藥組成物可以單次或多次的第一及/或第二劑量投予。醫藥組成物可以各種方法投予，包括例如經直腸、頰內、鼻內和經皮途徑。在特定的實施態樣中，醫藥組成物可經動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑投予。
一種投予模式為非經腸，例如注射。可併入本文所述之醫藥組成物之注射投予的形式可包括例如具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性懸浮液或乳液、以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液、及類似的醫藥媒劑。
經口投予可為投予本文所述之化合物、本文所述之固體形式、或其鹽或溶劑合物的另一途徑。投予可經由例如膠囊或腸溶膜錠劑。在製造包括至少一種本文所述之化合物、本文所述之固體形式、或其鹽或溶劑合物之醫藥組成物時，通常將活性成分以賦形劑稀釋及/或封入可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器形式的載劑內。當賦形劑用作為稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可呈下列形式：錠劑、丸劑、粉劑、***錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性成分的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑。
適合的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。調配物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
包括至少一種本文所述之化合物或固體形式、或其鹽或溶劑合物之組成物可經調配以便於使用本技術中已知的程序投予個體後提供快速、持續或延遲的活性成分釋放。用於經口投予之控制釋放遞藥系統包括含有經聚合物包膜之儲集庫或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統的實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。用於本文所揭示的方法中之另一種調配物係使用經皮遞送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用於提供控制量之連續或不連續輸注的本文所述之化合物或固體形式、或其鹽或溶劑合物。用於遞送醫藥劑之經皮貼片的構造及使用為本技術中所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此等貼片可經建構而用於連續、脈衝式或按需要遞送醫藥劑。
為了製備固體組成物，諸如錠劑，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述之化合物或固體形式、或其鹽或溶劑合物的均質混合物之固體預調配組成物。當提及之預調配組成物為均質時，活性成分可均勻地分散在整個組成物中，使得組成物可輕易地再分成同樣有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑和膠囊。
本文所述之化合物或固體形式、或其鹽或溶劑合物的錠劑或丸劑可經包膜或其他方式調製以提供給予延長作用或保護而免於胃酸條件的優勢之劑型。例如，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者係呈封套前者的形式。兩種組分可以腸溶層隔開，該腸溶層適用於阻止在胃中崩解且允許內部組分原封進入十二指腸中或延遲釋放。各種材料可用於此等腸溶層或腸溶膜，所述材料包括多種聚合性酸及聚合性酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的材料之混合物。
用於吸入或吹入之組成物可包括在醫藥上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液、及粉劑。液體或固體組成物可含有如本文所述之適合的醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施態樣中，組成物係經口或經鼻呼吸道途徑投予以達到局部或全身性效應。在其他的實施態樣中，在醫藥上可接受的溶劑中之組成物可使用惰性氣體霧化。經霧化之溶液可自霧化裝置直接吸入，或霧化裝置可連接至面罩(facemask tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組成物可以適當的方式自遞送調配物之裝置投予，較佳地經口或經鼻。
實施例
實施例1：健康志願者及單次遞增劑量(SAD)研究
為了評估單次遞增劑量之化合物I的安全性和耐受性，對年齡為18至55歲的48位健康志願者(42位處於空腹狀態和6位處於進食狀態)投予單次遞增劑量(50 mg至2200 mg)之化合物I，而對年齡為18至55歲的16位健康志願者(14位處於空腹狀態和2位處於進食狀態)以雙盲、隨機、依序的方式投予安慰劑。
主要終點為安全性和耐受性；關鍵的次要終點包括PK及對食物(高脂肪膳食)的效應。
將盲測研究中的健康志願者之人口統計學及基線特徵總結在表1中，且跨組間為相似的；相同但非盲測研究的詳述包含在表2中。在盲測研究中的所有組皆由接受化合物I的6位健康志願者及接受安慰劑的2位健康志願者所組成。
在盲測研究中，在治療後發生的不良事件大多數為使用不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)v5.0的等級1或等級2，如表3中所示；來自相同但非盲測研究的不良事件係如表4中所示。少數被認為與藥物有關的事件在幾乎沒有干預下予以解決。沒有指示為組織缺氧的不良事件。
在單次遞增劑量後使用實際的樣品收集時間之全血藥物動力學(PK)參數及血紅素佔有率顯示於表5(含有來自健康志願者和SCD個體的數據)和表6(含有僅來自健康志願者個體的數據)。
以50至2200 mg之劑量範圍的C
max及AUC
inf之平均血液對血漿比分別在20至42及177至219之範圍內。相反地，以50至2200 mg之劑量範圍的C
max及AUC
inf之平均RBC對血漿比分別在49至99及420至530之範圍內。
血紅素佔有率百分比係如以下方式計算，其中MCHC係指平均紅血球血紅素濃度及Hct係指紅血球容積比：
Hb佔有率%=[化合物I]
RBC/MCHC
[化合物I]
RBC=([化合物I]
全血 -(1-Hct)[化合物I]
血漿)/Hct
單次劑量之化合物I顯示在健康志願者中之劑量依賴性增加的Hb佔有率百分比(圖1)。在空腹狀態與進食狀態(200 mg)之間的Hb佔有率沒有明顯的差異。這些Hb佔有率超過在接受類似範圍的單次劑量之沃克羅塔的健康志願者中之報告。
實施例2：健康志願者及多次遞增劑量(MAD)
為了評估多次遞增劑量(MAD)之化合物I的安全性和耐受性，對年齡為18至55歲的七位健康志願者投予三天300 mg之負載劑量之化合物I，接著投予14天15 mg、25 mg、50 mg或75 mg之維持劑量之化合物I。對年齡為18至55歲的三位健康志願者投予14天安慰劑。主要終點為安全性和耐受性；關鍵的次要終點包括PK及對心電圖(ECG)參數的效應。
如圖2中所示，化合物I在健康志願者之多次遞增劑量的分組中展示線性劑量比例之PK。
另一項研究係以年齡為18至55歲健康志願者開始以評估多次遞增劑量之化合物I的安全性和耐受性。各10位個體(化合物I之n=7，安慰劑之n=3)的四個分組係以依序的雙盲方式評估。為了達到穩態水平，各個體接受3或4天之負載劑量方案，隨後每天服藥一次至最多14天。主要終點為安全性和耐受性；關鍵的次要終點包括PK及對心電圖(ECG)參數的效應。下文表7提供用於各分組之化合物I或安慰劑之劑量的概述。
終點為安全性(臨床實驗室試驗結果、不良事件、心電圖(DCG)參數、身體檢查結果)和耐受性、及PK。
所有分組的健康志願者之人口統計學及基線特徵總結在表8中。
治療中突發不良事件總結在表9中。
研究藥物有良好的耐受性。因為研究正在進行且為盲測，所以不在此時以分組進行安全性數據分析。報告等級4之增加的CPK，但歸因於研究結束時的極端運動且因此與研究藥物無關。
在15 mg、25 mg、50 mg和75 mg之MAD分組的健康志願者中之初步全血PK參數(幾何平均值和%CV)及血紅素佔有率總結在表10中。血漿PK參數呈現在表11中。
實施例3：鐮狀細胞疾病(SCD分組)
患有鐮狀細胞疾病的個體之單次劑量(SD)及多次遞增劑量(MAD-1、MAD-2和MAD-3)分組的研究設計顯示於圖3中。
對30天篩選期內展現基線Hb≥5.5 g/dL及≤10.5 g/dL且沒有血管閉塞性危機(VOC)或輸血之患有HbSS(SCD之純合子)的年齡為18至60歲患者投予100 mg之單次劑量之化合物I(單次劑量期，SD分組；參見實施例1的表5，SCD 100 mg)。
MAD-1和MAD-2分組
在至少56天的洗除期後(使得可評估化合物I之消除PK)，對患者投予一天之每天300 mg之負載劑量之化合物I，隨後投予一天之每天200 mg之化合物I，及接著投予五週之每天50 mg之維持劑量之化合物I(「MAD-1分組」)。同一患者接著接受一天之每天500 mg之另一負載劑量之化合物I接受，隨後接受一天之每天400 mg之化合物I，及接著投予三週之每天100 mg之另一維持劑量之化合物I(「MAD-2分組」)。MAD-1分組和MAD-2分組之總治療期為8週。
主要終點為安全性和耐受性。關鍵的次要終點包括PK及在時間匹配之化合物I濃度與自基線起的貧血及溶血臨床量度變化之間的關係。
藥效學(PD)標誌物(諸如p20(使Hb為20%之O
2飽和度的O
2分壓)及p50(使Hb為50%之O
2飽和度的O
2分壓))係在2次劑量遞增後測量氧平衡曲線(OEC)來測定。OEC係以血氧飽和度測定法產生，其使Hb-O
2飽和程度與O
2分壓(pO
2)相互聯繫且測量O
2與Hb之結合親和性。
SCD分組之人口統計學及基線特徵總結在表12中。SCD分組之治療中突發不良事件總結在表13A和表13B中。大多數的治療中突發不良事件為等級1或2且與研究藥物無關。化合物I在單次遞增劑量部分及多次遞增劑量階段皆為安全和耐受性良好。
100 mg之單次劑量在全血及血漿中的PK概況係使用標準的非隔室分析評估。將來自SCD個體的發現與健康個體中的發現比較，如表14中所示。初步PK參數係在來自不同於健康個體的SCD個體之全血中以消除t½、AUC、T
max及血液對血漿比評估化合物I。簡言之，在SCD中的消除t½和T
max分別比健康個體快幾乎3倍或更早地發生，及血液對血漿比為健康個體的該值之約30%(最有可能是因為與健康個體相比而較少的RBC)。在以血漿隔室的2個群體之間的差異係以消除t½方面最顯著，其再比SCD中快約2.5倍。
圖4顯示在六位SCD患者中以化合物I治療兩輪後8週(第56天至第112天)的血紅素變化。在研究結束時，Hb增加高達1.3 g/dL(平均增加2.3 g/dL)，且所有六位個體皆經歷改善的溶血標誌物，包括網狀紅血球(圖5)、絕對網狀紅血球(圖6)、乳酸脫氫酶(LDH)(圖7)和間接膽紅素(圖8)。在5週之50 mg QD及3週之100 mg QD後在血漿及全血中達到研究藥物之谷底(C
min)及明顯的峰水平(C
max)之平均(SD)Hb佔有率百分比顯示於表15中。100 mg分組在C
max之個別的Hb佔有率值係在19.7%至41.8%之範圍內。當各治療期結束時達到穩態時，在C
min與C
max值之間有很少的差異，其係與健康個體中的發現一致。在100 mg之劑量水平下，六位患者中之兩位達到Hb佔有率＞40%。平均值係與前幾週期間以每天一次50 mg和100 mg之治療期結束時或在重複的劑量治療(維持劑量)之第5週和第7週獲得的值所觀察到的平均值一致。
自基線至治療第8週結束時，紅血球容積比平均增加為6.5%。在最後劑量之化合物I之後，評定約15週之研究藥物的濃度及消除t
1/2平均約10天。這伴隨著降低2.2 g/dL之平均血紅素。在此15週的清除期之後，5位個體之平均紅血球容積比恢復至基線水平(23.46%對23.02%)。
使用雷射衍射儀雷射偏光紅細胞分析儀(ektacytometer laser optical rotational red cell analyzer) (Lorrca；RR Mechatronics, NL)分析紅血球之變形能力，該分析係使用具有增加的滲透梯度(滲透掃描(Osmoscan))之剪切應力的界定值以及使該等細胞經受逐漸脫氧(氧掃描)之更新技術。在所有患者中皆看到改善的紅血球健康，如以氧掃描測試所展示(圖9)。
血氧飽和度盒狀圖(圖10)顯示在以化合物I給藥期間自患有SCD的患者(n=6)收集之血液的p20及p50值。基線(第8週)至第10週和第13至16週的p20及p50值分別表示50 mg和100 mg之化合物I給藥期。p20及p50值兩者皆自基線下降，表明以化合物I對血液之Hb修飾及劑量依賴性增加的Hb-O
2親和性。在以化合物I治療期間的該等p20及p50值變化對應於OEC相對於基線(未治療)的左移。每一劑量之p20變化大於p50變化，且表示更靈敏的Hb修飾量度及Hb-O
2親和性增加的指標。該等結果表明OEC的測量容許靈敏地監測Hb-O
2親和性增加的程度，且表示在治療期間以化合物I之Hb修飾。
MAD-3分組
參與如上文所述之MAD-1和MAD-2研究的六位患者中之四位繼續進行MAD-3研究(n=4)。雖然提供患者003的數據，但是該患者未遵守MAD-3給藥方案。
在MAD-2研究結束及約8個月的洗除期之後，對選定的患者(n=4)投予四天之300 mg BID之負載劑量，隨後投予150 mg QD之維持劑量(MAD-3分組)。
主要終點為安全性和耐受性。關鍵的次要終點包括PK及在時間匹配之化合物I濃度與自基線起的貧血及溶血臨床量度變化之間的關係。
藥效學(PD)標誌物(諸如p20及p50)係藉由測量以血氧飽和度測定法所產生之OEC來測定。
MAD-3 SCD分組之人口統計學及基線特徵總結在表16中。MAD-3 SCD分組之治療中突發不良事件總結在表17中。
參與MAD-3分組的患者在第6週之紅血球容積比及Hb含量顯示於表18中。
參與MAD-3分組的患者在第6週之全血和血漿中的化合物I濃度顯示於表19中。
參與MAD-3分組的患者在第6週以化合物I之Hb佔有率%顯示於表20中。
參與所有三種分組MAD-1、MAD-2和MAD-3的患者之平均Hb佔有率%分別顯示於圖11中。
顯示自參與MAD-3分組的患者所收集之血液的p20及p50值之血氧飽和度盒狀圖顯示於圖12中。亦在SCD患者的同一MAD-3分組中觀察到改善的紅血球健康，如圖13中所示。所有MAD-3分組的SCD患者之鐮狀紅血球百分比變化的總結顯示於圖14中。
總結
在患有SCD的成人中，使用如本文所述之其中維持劑量為100 mg和150 mg QD的給藥方案之化合物I治療導致平均Hb佔有率＞30%、增加的紅血球容積比及增加的Hb含量。每天150 mg之維持劑量之化合物I在患有SCD的成人中具有良好的耐受性。來自血氧飽和度測定法、雷射衍射法(ektacytometry)及周邊血抹片的結果示意100 mg和150 mg之化合物I維持劑量改善紅血球健康。
實施例4：用於重複給藥之化合物I的模式引導(Model-Informed)之劑量選擇
使用「學習與確認(learn and confirm)」模式引導之方法選擇用於健康志願者及患有鐮狀細胞疾病(SCD)之患者的研究之第一劑量，且包含2個步驟：(1)使用可用數據開發非機械式群體藥物動力學(popPK)模式，且其不斷地精進以特徵化血漿及全血濃度，及(2)使用蒙地卡羅模擬法選擇適當的第一(負載)劑量，使第二(維持)劑量在後續分組中的第一週治療內達成靶向之Hb佔有率。
經模式選擇之第一劑量係在1週內達成穩態濃度且以50 mg之第二劑量維持，如以治療持續期間與模式預測相比所觀察到一致的谷底濃度所證明，如圖15中所示。將此順序以在1週內達成穩態濃度的新模式選擇之第一劑量重複且以100 mg之第二劑量維持。
使用popPK模式選擇四天之每天兩次(BID)之300 mg之第一(負載)劑量，隨後選擇每天150 mg之二次(維持)劑量以達成38%至59%的靶向之Hb佔有率。
實施例5：對患有鐮狀細胞疾病的參與者經口投予之化合物I的第2/3期隨機及多中心研究及在患有鐮狀細胞疾病的兒科參與者中之開放標籤藥物動力學研究
此實施例說明對患有SCD的參與者經口投予之化合物I的三部分第2/3期研究。
A部分
此研究的A部分為約60位患有SCD的成人參與者的第2期隨機、開放標籤、劑量探索(dose-finding)研究。此研究的A部分之主要目的為評定化合物I對患有SCD的成年參與者之效應，如以血紅素變化所測量。此研究的A部分之研究流程顯示於圖16中。
自第-28天至第-1天篩選有研究資格的參與者。有資格的參與者係在第1天基於1：1(100 mg：150 mg)分配額隨機分配，且接受彼等的初始劑量(負載劑量)之化合物I。在完成第1天評定及隨後的負載荷劑量後，繼續對參與者每天投予彼等的維持劑量至第12週。
在150 mg治療組的6位成人參與者完成至少6週給藥後，審查安全性、耐受性及可用的PK、Hb佔有率和PD數據以評定維持劑量是否可增加至最多200 mg。
在已確定包括更高劑量的治療臂後，將此後參加的參與者隨機分配1：1：1(分別為100 mg：150 mg：最多200 mg之化合物I)或適應性方法以確保平衡，且接受4天之負載劑量方案，隨後為每天之維持劑量至第12週。在此研究中欲使用之負載劑量在24小時期間內不超過2200 mg。
達成所欲暴露量及靶向之Hb佔有率%所提出之各劑量組的負載及維持劑量顯示於以下表21中。
研究的A部分之主要終點係評定自基線至第12週的血紅素變化。
研究的A部分之次要終點係評估化合物I對總血紅素及溶血臨床量度的效應，且評估多劑量之化合物I投予的安全性和耐受性，以及PK和PD性質。研究的A部分之附加的次要終點亦包括：
• 具有Hb自＞1 g/dL之基線至第12週增加的參與者比例
• 自基線至第12週的溶血量度變化百分比，包括間接膽紅素、網狀紅血球的絕對和%值、及LDH
• 不良事件的發生率，實驗室評定、ECG和生命體徵的變化
• 至第12週對以p50所測量之Hb OEC的效應，及
• 在第一劑量後，AUC
0-24、C
max、T
max、這些PK參數(除了T
max以外)之血液對血漿(B:P)比。
研究的A部分之探索性終點係評估化合物I對神經認知功能、紅血球生成素(EPO)含量、生活質量(QOL)評定、RBC變形能力、RBC線粒體含量、VOC和其他生物標誌物的效應。研究的A部分之附加的探索性終點包括：
• 自基線至第12週的執行力組合分數變化(使用尺寸變更卡片分類試驗(Dimensional Change Card Sort Test)、旁側抑制控制及注意力試驗(Flanker Inhibitory Control and Attention Test)及如以NIH工具箱認知模組(Toolbox Cognition Module)評定之圖案比較處理速度試驗)。
• 自基線至第12週的EPO含量變化。
• 自基線至第12週的QOL評定變化，包括PGI-C、CGI-C、EQ-5D-5L、及PROMIS-29。
• 自基線至第12週的RBC變形能力及RBC線粒體含量變化。
• 至第12週的VOC之年化率(Annualized rate)。
• 自隨機至第一次VOC的時間。
• 在第12週自基線起的其他生物標誌物變化(包括基因體分析、細胞膜脆性、流動附著性和以多重檢定之蛋白質標誌物，其可包括ICAM、VCAM、P-選擇素、E-選擇素、ACR、KIM和溶血標誌物，諸如結合球蛋白、凝血酶、可溶性C3和細胞游離血紅素含量)。
B部分
B部分為成人及兒科參與者的第3期隨機、雙盲、安慰劑對照研究。B部分係在選擇研究的A部分之最適化劑量後開始。研究的B部分評定在約380位患有SCD的成人及兒童參與者中以化合物I增加Hb反應的安全性及功效，其中約190位參與者接受安慰劑及約190位參與者接受選自研究的A部分之化合物I的最適化劑量。研究的B部分之研究流程顯示於圖17中。
研究的B部分之主要目的為評定在患有SCD的成人及兒科參與者中與安慰劑相比之化合物I的最適化劑量之效應，如以血紅素反應所測量。
在研究的B部分中，自第-28天至第-1天篩選有研究資格的參與者。有資格的參與者係在第1天基於1：1(化合物I：安慰劑)分配額隨機分配，且在臨床站點接受彼等的初始劑量(負載劑量)。在完成第1天評定及隨後的負載劑量後，自第1週至第48週繼續對參與者每天投予彼等的維持劑量。參與者將返回臨床站點以評定安全性、功效及PK/PD。每4週收集VOC事件的發生率。在第48週(第337天)完成治療後，參與者將在8週(第56週，第393天)後，在最後劑量後約5個半衰期返回進行最後的追蹤訪視。在完成第48週的訪視後，參與者可選擇參加以單獨計畫的OLE研究。未進入OLE研究的參與者將在完成給藥後進行約8週的追蹤以進一步評定安全性。
研究的B部分之主要終點為評定Hb在第48週自＞1 g/dL之基線增加的參與者比例。
研究的B部分之次要終點係評估與安慰劑相比之化合物I對總血紅素、溶血臨床量度及相關臨床結果的效應，且評估每天投予化合物I經48週的安全性和耐受性。附加的二次終點亦包括：
• 至第48週結束的VOC之年化率。
• 具有Hb在第24週自＞1 g/dL之基線增加的參與者比例。
• 自基線至第24及48週的Hb變化。
• 自基線至第48週的溶血量度變化百分比，包括間接膽紅素、網狀紅血球的絕對和%值、及LDH。
• 自基線至第48週的QOL評定變化，包括PGI-C、CGI-C、及PROMIS-29身體功能、焦慮症、抑鬱症、疲勞、社會功能、疼痛干擾和疼痛強度。
• 不良事件的發生率，實驗室評定、ECG和生命體徵的變化。
• 谷底血漿及血液濃度，B:P比。
• 至第48週的Hb佔有率百分比。
• 自隨機至第一次VOC的時間。
• 在研究期間Hb自＞1 g/dL之基線至第一次增加的時間。
研究的B部分之探索性終點係評估與安慰劑相比之化合物I對神經認知功能、紅血球生成素(EPO)含量、生活質量(QOL)評定、RBC變形能力、RBC線粒體含量、VOC和腎生物標誌物的效應。附加的探索性終點亦包括：
• 自基線至第48週的其他生物標誌物變化(包括基因體分析、[視需要的]細胞膜脆性、流動附著性和以多重檢定之蛋白質標誌物，其可包括ICAM、VCAM、P-選擇素、E-選擇素、ACR、KIM和溶血標誌物，諸如結合球蛋白、凝血酶、可溶性C3和細胞游離血紅素含量)。
• 自基線至第48週的執行力組合分數變化(使用尺寸變更卡片分類試驗、旁側抑制控制及注意力試驗及如以NIH工具箱認知模組評定之圖案比較處理速度試驗)。
• 自基線至第48週的EPO含量變化。
• 自基線至第48週的QOL評定變化，包括EQ-5D-5L。
• 自基線至第48週的RBC變形能力及RBC線粒體含量變化。
C部分
研究的C部分為患有SCD的兒科參與者的四組年齡分組之單臂、開放標籤、多劑量PK研究，且研究的C部分之多次劑量部分係在已選出研究的B部分之劑量後開始。研究的C部分之研究流程顯示於圖18中。
在35天篩選期期間評定有研究資格的兒科參與者(由於兒科參與者的抽血量限制，容許額外的篩選時間)。在研究的第1天，有資格的兒科參與者接受單次劑量之化合物I(分組C1 為100 mg之劑量，分組C2、C3和C4之劑量水平係基於新出現的數據確定)。化合物I之安全性、耐受性和可用PK數據係在各分組中至少4位參與者完成單次劑量(SD)投予後約7週評定，且提供繼續進行多次劑量(MD)給藥的建議。兒科參與者接受4天之負載劑量方案(在MD的第1天開始)，隨後每天給藥一次經14天的總治療持續期間。以MD部分給出之劑量係以新出現的臨床試驗數據引導，且不超過在成人臨床試驗或先前的兒科分組中確定為安全的劑量水平。在完成MD的第2週訪視後，參與者可選擇參加以單獨計畫的開放標籤擴展(OLE)研究。未進入OLE研究的參與者係在完成給藥後追蹤約8週，以進一步評定安全性。
C部分係由四個分組所組成：
• 分組C1包括約10位年齡為12歲至18歲以下的參與者，其中至少30%必須為12歲至15歲以下。
• 分組C2包括約10位年齡為6歲至12歲以下的參與者，其中至少30%必須為6歲至9歲以下。
• 分組C3包括約10位年齡為2歲至6歲以下的參與者。
• 分組C4包括約7位年齡為6個月至2歲以下的參與者。
分組C2至C4係在完成14天的MD給藥後開始，且安全性、耐受性和PK數據之數據監測委員會(DMC)審查已在至少4位先前分組的參與者中進行評估。若需要評估額外的劑量水平及/或進一步特徵化PK或安全性(若認為必要)，則各分組可參加最多10位額外的參與者。來自C部分的參與者沒有資格參加研究的B部分。
納入準則
A、B和C部分的關鍵納入準則包括：
• 患有SCD的男性或女性。鐮狀細胞等位基因(HbSS)之SCD基因型純合子或鐮狀血紅素(HbS)及β-0地中海型貧血(HbSB)之雙雜合子之文件可以實驗室測試的病史為基礎，或必須以篩選期間的實驗室測試確認。
• 在篩選期間的Hb ≥ 5.5及≤ 10.5 g/dL且被研究員認為穩定的。
• 關於服用羥脲(HU)及/或L-麩醯胺酸的參與者，在簽署ICF或同意書之前，劑量必須穩定至少90天，且根據研究員的意見，預計不需要在研究期間調整劑量。
• 有生育能力的女性參與者必須同意自研究開始至最後劑量的研究藥物之後120天使用高效避孕方法或實行禁慾。有生育能力的伴侶之未經手術絕育的男性必須同意在研究期間及最後劑量的研究藥物之後120天內使用高效的節育方法。另外，有懷孕中的伴侶之未經手術絕育的男性必須同意在研究期間及最後劑量的研究藥物之後120天內使用避孕套或維持性禁慾。
• 有生育能力的女性參與者在投予研究藥物之前必須進行陰性妊娠試驗。
• 參與者已提供書面知情同意書(針對成人參與者的A部分和B部分)或父母/監護人的書面知情同意書，且已依照符合國際協調委員會(International Council for Harmonisation)(ICH)指南的機構審查委員會(IRB)/倫理委員會(EC)的政策及要求獲得參與者同意(針對兒科參與者的B部分和C部分)。
A部分之附加的關鍵納入準則包括：
• 18歲至≤ 65歲，包括在篩選時。
• 男性必須同意自研究開始至最後劑量之後120天不捐獻***。
B部分之附加的關鍵納入準則包括：
• 12歲至≤65歲，包括在篩選時。12歲至＜18歲的參與者僅在C部分分組C1之安全性評估之後才參加至B部分。
• 男性必須同意自研究開始至最後劑量之後120天不捐獻***。
• 在篩選的12個月內超過或等於2及≤10次VOC。
排除準則
A、B和C部分的關鍵排除準則包括：
• 在篩選的12個月內超過10次VOC。
• 在哺乳或懷孕中的女性參與者。
• 接受定期安排的RBC輸血治療(亦稱為慢性、預防性(prophylactic)或預防性(preventive)輸血)或在第1天之後90天內因任何原因接受RBC或交換輸血。
• 在簽署ICF之後14天內因鐮狀細胞危機或其他血管閉塞事件住院。
• 丙胺酸轉胺酶(ALT)＞ 4×以年齡的正常值上限(ULN)的篩選實驗室試驗。
• 需要治療的急性疾病或臨床意義的細菌、真菌、寄生蟲或病毒感染，包括在研究藥物投予之前14天內需要抗生素的急性細菌感染。
• 已知患有活動性A、B或C型肝炎或人類免疫不全病毒(HIV)的參與者。
• 患有活動性、有症狀的2019冠狀病毒疾病(COVID-19)感染的參與者。
• 在篩選訪視時由中心實驗室所計算的估計之腎小球濾過率(eGFR)＜ 60 mL/min/1.73 m
2或正進行長期透析。
• 在治療第1天之前的過去2年內有惡性腫瘤病史，需要化學療法及/或放射療法(除了非黑色素瘤皮膚惡性腫瘤的局部治療以外)。
• 在同意之前6個月內有不穩定或惡化的心臟或肺病史。
• 在第1天之前7天內接受過由區域監管機構授權的COVID-19 疫苗(第一劑、第二劑或加強劑)。
• 在簽署ICF之後28天內接受過EPO或其他造血生長因子治療或預計在研究期間需要此等藥劑。
• 當前或最近使用沃克羅塔。最近使用被定義為在第1天之前10天內。
• 當前或最近克南利茲單抗。最近使用被定義為在第1天之前90天內。
• 正在或最近使用細胞色素P450(CYP)或CYP3A4/ CYP3A5之強效或中效誘導劑。最近被定義為在第1天之前5個消除半衰期或14天內，以較長者為準。
• 正在或最近使用CYP3A4/CYP3A5之強效或中效抑制劑。最近被定義為在第1天之前5個消除半衰期內。
• 正在或最近使用P-糖蛋白受質長葉毛地黃苷或達比加群(dabigatran)。最近被定義為在第1天之前5個消除半衰期內。
• 使用違禁的處方藥或非處方藥及膳食補充劑(包括草藥和替代藥)。容許使用***，除了在評定時間表中概述的神經認知評定之前24小時以外。
• 已知對化合物I或其他Hb聚合抑制劑過敏。
• 對任何物質有嚴重的過敏反應(包括重度過敏症)或先前的重積性氣喘(status asthmaticus)病史。
• 不太可能遵守研究程序。
C部分之附加的關鍵排除準則僅包括：
• 中風病史或符合初級中風預防標準(兩次以非成像TCD之穿顱督譜勒(doppler)[TCD]測量值≥200 cm/sec或以TCDi之該測量值≥ 185 cm/sec的病史)。
劑量
劑量選擇係基於如實施例1、2和3所述之先前研究的安全性和PK結果。
投予負載劑量，隨後為多次劑量方案的每天維持給藥。
治療持續期間
在A部分中，所有成人參與者接受維持給藥至約第12週。
在B部分中，所有成人及兒科參與者接受48週之維持給藥。
在C部分中，在分組C1中的兒科參與者接受100 mg之單次劑量，隨後在約第8週開始以每天給藥持續14天。所有C部分的分組之多天給藥方案及分組C2至C4之單次劑量水平係以新出現的數據引導。所利用的劑量不超過在成人或年齡較大的兒科分組中確定具有可接受的耐受性之劑量。C部分的分組C3和C4係以化合物I之口服溶液用的粉末或口溶錠投予。
在說明書中所引用之所有專利及其他參考文獻指示熟習本技術領域者與本揭示有關的技能水平，且併入其全文以供參考，包括任何表及圖，如同各參考文獻以相同的程度個別地以其全文併入以供參考。
熟習本技術領域者能輕易地認知本揭示非常適合於獲得所提及以及其中固有的目的及優點。本文所述作為較佳的實施態樣之當前代表的方法、變化及組成物為例示性且不意欲為本揭示之範疇的限制。由熟習本技術領域者想到的涵蓋在本揭示之精神內的其中變化及其他用途係以申請專利範圍之範疇界定。
[圖1]顯示單次劑量之化合物I(上方線)在健康志願者中展現劑量依賴性增加的Hb佔有率百分比。該等Hb佔有率在單次劑量之化合物I後超過在接受類似範圍內的單次劑量之沃克羅塔(voxelotor)(下方線)之健康志願者中所報告的佔有率，如在
Br J Clin Pharmacol.2019; 28(6):1290-1302中所報告。
[圖2]顯示在健康志願者中接受3天的300 mg之第一(負載)日劑量之化合物I，隨後接受14天的15 mg、25 mg、50 mg或75 mg之第二(維持)日劑量後，化合物I之血紅素佔有率百分比。
[圖3]顯示100 mg之單次劑量(SD)及50 mg(MAD-1)、100 mg(MAD-2)和150 mg(MAD-3)之第二日劑量之多次遞增劑量(MAD)在SCD患者中的概況，如實施例3中所詳述。
[圖4]顯示在以MAD-1和MAD-2兩者之化合物I給藥後(亦即在該兩輪治療後8週)，在六位SCD患者中的血紅素變化。
[圖5]顯示在基線及以MAD-1和MAD-2兩者之化合物I給藥後(亦即在治療8週後)，在六位SCD患者中的網狀紅血球變化。
[圖6]顯示在基線及以MAD-1和MAD-2兩者之化合物I給藥後(亦即在治療8週後)，在六位SCD患者中的絕對網狀紅血球變化。
[圖7]顯示在基線及以MAD-1和MAD-2兩者之化合物I給藥後(亦即在治療8週後)，在六位SCD患者中的乳酸脫氫酶(LDH)變化。
[圖8]顯示在基線及以MAD-1和MAD-2兩者之化合物I給藥後(亦即在治療8週後)，在六位SCD患者中的間接膽紅素變化。
[圖9]顯示在基線(第8週)及以MAD-1和MAD-2兩者給藥根據本揭示之化合物I後(亦即在8週後及在第16週)，SCD患者的氧掃描參數。El
max為最大變形能力或伸長指數(表示紅血球(「RBC」)細胞骨架力學(cytoskeletal mechanics))；El
min對應於RBC可最低限度地伸長的時間；及PoS係指在鐮狀細胞形成(sickling)開始時的鐮狀細胞形成點或在脫氧期間在曲線上的點。
[圖10]顯示在MAD-1和MAD-2兩者之化合物I給藥後，在SCD患者之血液樣品中使Hb為20%之O
2飽和度(p20)及50%之O
2飽和度(p50)的O
2分壓(mm Hg)之血氧飽和度(hemoximetry)盒狀圖。統計顯著性係使用塔基氏試驗(Tukey’s test)測定。*P ＜0.05；**P＜0.01；****P＜0.0001。
[圖11]顯示在以MAD-1、MAD-2和MAD-3給藥後，在患者中之化合物I之平均Hb佔有率%。排除來自患者0003在150 mg數據點之Hb佔有率數據，因為缺乏順從性(adherence)。
[圖12]顯示在MAD-3之化合物I給藥後，在SCD患者之血液樣品中使Hb為20%之O
2飽和度(p20)及50%之O
2飽和度(p50)的O
2分壓(mm Hg)之血氧飽和度盒狀圖。統計顯著性係使用塔基氏試驗測定。
[圖13]顯示在基線及在根據實施例3中所述之MAD-3給藥方案以化合物I治療6週後，SCD患者的氧掃描參數。El
max為最大變形能力或伸長指數(表示紅血球(「RBC」)細胞骨架力學)；El
min對應於RBC可最低限度地伸長的時間。鐮狀細胞形成點或在脫氧期間在曲線上的點係指開始鐮狀細胞形成的時間。AA血液係來自HbAA基因型對照。
[圖14]顯示在基線及在以MAD-3之化合物I給藥6週後，在SCD患者中的鐮狀紅血球百分比。基線係在MAD-3的第1天；患者未接受治療。患者0001(患者#1)在基線具有較低的鐮狀細胞百分比。
[圖15]顯示與模式預測(陰影區)相比，在投予2天一系列的兩個第一(負載)劑量方案，隨後每天投予第二(維持)劑量之化合物I(50 mg QD和100 mg QD之日劑量方案，分別投予數週)之後在谷底所觀察到血紅素佔有率百分比(平均及SD)。
[圖16]顯示在實施例5中所述之研究的A部分之研究流程。
[圖17]顯示在實施例5中所述之研究的B部分之研究流程。
[圖18]顯示在實施例5中所述之研究的C部分之研究流程。
Claims (178)
- 一種治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之方法，其包含將第一劑量之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天， 隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中該第一劑量及該第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約60%之血紅素佔有率。
- 如請求項1之方法，其中該第一劑量及該第二劑量之化合物I的投予提供約30%至約50%之血紅素佔有率。
- 一種治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之方法，其包含將每天約200 mg至每天約1600 mg之第一劑量之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天， 隨後投予每天約25 mg至每天約500 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項3之方法，其包含將每天約300 mg至每天約1500 mg之第一劑量之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天， 隨後投予每天約25 mg至每天約250 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項3之方法，其包含將每天約200 mg至每天約900 mg之第一劑量之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天， 隨後投予每天約25 mg至每天約250 mg之第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量係投予一、二、三或四天。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中該第一劑量係投予一、二或三天。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中該第一劑量係投予四天。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該第一劑量係投予三天。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該第一劑量係投予兩天。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量包含： 投予一天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天或兩天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天或兩天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天或兩天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一、二、三或四天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天或兩天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天或兩天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天或兩天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約700 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一、二或三天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約1000 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約25 mg至每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約25 mg至每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該第二劑量為每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中： 該第一劑量為： 投予一天之每天約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後投予一天之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；及 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天一次(QD)。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天兩次(BID)。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天三次(TID)。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天四次(QID)。
- 如請求項1至67中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每六小時(Q4H)。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之一天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約175 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約125 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約75 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該第一劑量為： 投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽； 隨後為第二劑量之每天約50 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項47至114中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予四天。
- 如請求項47至114中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予五天。
- 如請求項47至114中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予六天。
- 如請求項47至114中任一項之方法，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予七天。
- 一種治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之方法，其包含將第一劑量之每天兩次(BID)約200 mg之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體四天， 隨後投予第二劑量之每天100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 一種治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之方法，其包含將第一劑量之每天兩次(BID)約300 mg之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體四天， 隨後投予第二劑量之每天150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 一種治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病之方法，其包含將第一劑量之每天兩次(BID)約400 mg之下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽投予該個體四天， 隨後投予第二劑量之每天200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1至121中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一週。
- 如請求項1至122中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少十週。
- 如請求項1至123中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少五十週。
- 如請求項1至124中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一年。
- 如請求項1至125中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少五年。
- 如請求項1至126中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係對該個體投予終生。
- 如請求項1至127中任一項之方法，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天一次(QD)。
- 如請求項1至128中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥組成物投予。
- 如請求項1至129中任一項之方法，其中化合物I係以醫藥組成物投予。
- 如請求項1至130中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受的鹽係經口投予。
- 如請求項1至131中任一項之方法，其中化合物I係呈晶形，其特徵為由使用Cu-Kα輻射之繞射儀所測定之X射線繞射圖包含下列峰：18.3°、23.4°和26.1°2θ ± 0.2°2θ (化合物I形式I)。
- 如請求項132之方法，其中該繞射圖另外包含一或多個在10.8°或17.3°2θ ± 0.2°2θ之峰。
- 如請求項132或133之方法，其中該晶形之特徵為微差掃瞄熱量法(DSC)曲線包含在約111℃(起始溫度)之吸熱。
- 如請求項1至134中任一項之方法，其另外包含投予額外的治療劑。
- 如請求項135之方法，其中該額外的治療劑為羥脲。
- 如請求項1至136中任一項之方法，其中藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在該個體中之該血紅素佔有率百分比係在完成該第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時後達到約25%至約60%。
- 如請求項137之方法，其中藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在該個體中之該血紅素佔有率百分比係在完成該第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約12小時後達到約25%至約60%。
- 如請求項1至136中任一項之方法，其中藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在該個體中之該血紅素佔有率百分比係在投予該第二劑量(或維持劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之前達到約25%至約60%。
- 如請求項1至139中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約50 μg/mL至約800 μg/mL之化合物I的血液濃度。
- 如請求項137之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約300 μg/mL至約475 μg/mL之化合物I的血液濃度。
- 一種用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中該化合物為下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法係如請求項1至141中任一項之方法。
- 一種用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中該化合物為下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中該第一劑量及該第二劑量之化合物I的投予提供約25%至約60%之血紅素佔有率。
- 一種用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中該化合物為下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 一種用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中該化合物為下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體四天， 隨後投予第二劑量之每天100 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 一種用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中該化合物為下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體四天， 隨後投予第二劑量之每天150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 一種用於治療有需要的個體之鐮狀細胞疾病的方法之化合物，其中該化合物為下式的化合物I： 或其醫藥上可接受的鹽，且其中該方法包含將第一劑量之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體四天， 隨後投予第二劑量之每天200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量及該第二劑量之化合物I的投予由化合物I提供約30%至約50%之血紅素佔有率。
- 如請求項143、144及148中任一項之用於治療方法之化合物，其中該方法包含將第一劑量之每天約300 mg至每天約1500 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148中任一項之用於治療方法之化合物，其中該方法包含將第一劑量之每天約200 mg至每天約900 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽投予該個體一、二、三、四、五、六或七天，隨後投予第二劑量之每天約25 mg至每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至150中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第二劑量為每天約25 mg、每天約50 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約200 mg或每天約250 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天約600 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天約800 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至154中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天一次(QD)、每天兩次(BID)、每天三次(TID)、每天四次(QID)或每六小時(Q4H)。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約300 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天三次(TID)約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天四次(QID)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每六小時(Q6H)約150 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143、144及148至151中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量為投予四、五、六或七天之每天兩次(BID)約400 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽；隨後為第二劑量之每天約25 mg、每天約50 mg、每天約75 mg、每天約100 mg、每天約125 mg、每天約150 mg、每天約175 mg或每天約200 mg之化合物I或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項143至161中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第一劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予四天。
- 如請求項143至162中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一週、至少十週或至少五十週。
- 如請求項143至163中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係投予至少一年、至少五年或至少十年。
- 如請求項143至164中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係對該個體投予終生。
- 如請求項143至165中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽的投予為每天一次(QD)。
- 如請求項143至166中任一項之用於治療方法之化合物，其中該第二劑量之化合物I或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥組成物投予。
- 如請求項143至167中任一項之用於治療方法之化合物，其中化合物I或其醫藥上可接受的鹽係經口投予。
- 如請求項143至168中任一項之用於治療方法之化合物，其中化合物I係呈晶形，其特徵為由使用Cu-Kα輻射之繞射儀所測定之X射線繞射圖包含下列峰：18.3°、23.4°和26.1°2θ ± 0.2°2θ (化合物I形式I)。
- 如請求項169之用於治療方法之化合物，其中該繞射圖另外包含一或多個在10.8°或17.3°2θ ± 0.2°2θ之峰。
- 如請求項169或170之用於治療方法之化合物，其中該晶形之特徵為微差掃瞄熱量法(DSC)曲線包含在約111℃(起始溫度)之吸熱。
- 如請求項143至171中任一項之用於治療方法之化合物，其另外包含投予額外的治療劑。
- 如請求項172之用於治療方法之化合物，其中該額外的治療劑為羥脲。
- 如請求項143至173中任一項之用於治療方法之化合物，其中藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之該血紅素佔有率百分比係在完成該第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約24小時之後達到約25%至約60%。
- 如請求項143至174中任一項之用於治療方法之化合物，其中藉由投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽所提供之在個體中之該血紅素佔有率百分比係在完成該第一劑量(或負載劑量)之化合物I或其醫藥上可接受的鹽之後約8小時至約12小時之後達到約25%至約60%。
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- 如請求項177之用於治療方法之化合物，其中化合物I或其醫藥上可接受的鹽之投予提供約300 μg/mL至約475 μg/mL之化合物I的血液濃度。
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