TW202339727A - 使用１ｈ－１，２，３－***－４－羧酸之治療方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述使用下式表示之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合來治療個體中高草酸鹽尿症(hyperoxaluria)之方法：

Description

使用1H-1,2,3-***-4-羧酸之治療方法
腎結石疾病(KSD)在已開發國家中具有大約10%之盛行率，具有至多50%之終身復發率[Johri等人(2010) Nephron Clin Pract.116: c159]。KSD患者表現具有血尿及腎絞痛，且醫學治療基本上為對症治療。投與藥物以便於結石排出對較小結石有效(＜5毫米(mm))。對於更大結石，體外聲波或微創手術用於將結石破碎成較小塊，其可更易於通過泌尿道[Coe等人(2005) J. Clin. Invest.115: 2598]。
大約75%之腎結石主要含有草酸鈣且在至多50%之KSD患者中發現較高含量之尿草酸鹽。此外，增加的尿草酸鹽含量提高形成腎結石之風險[Moe (2006) Lancet367: 333; Sakhaee (2009) Kidney Int.75: 585; Kaufman等人(2008) J Am Soc Nephrol.19: 1197]。在哺乳動物中，鈣在許多過程中具有重要生理學作用，需要在極窄範圍內維持血液濃度，該範圍經由腸道吸收、由骨吸收或釋放及由腎臟再吸收或消除之緊密調節來達成。草酸鹽為無已知生理作用之代謝最終產物。草酸鹽為尿液中消除之二價陰離子且可與鈣組合，以不溶性草酸鈣(CaOx)晶體形式沈澱。此等晶體可聚集為如上文所描述之泌尿道內的結石或直接沈積於軟組織中，引起直接損害且削弱器官功能。
高草酸鹽尿症係指特徵為草酸鹽之尿***增加的代謝狀態。視飲食而定，健康個體之每日尿草酸鹽***在10毫克(mg)至40 mg/24小時範圍內(0.1至0.45毫莫耳/1.73平方公尺/24小時(mmol/1.73 m 2/24 hr))。濃度超過40至50 mg/24 hr之草酸鹽之尿***(0.45-0.56 mmol/1.73 m 2/24 hr)通常定義為高草酸鹽尿症。尿液及其他體液之草酸鹽的過飽和可導致CaOx晶體之結晶及積聚。此過程最易於出現於腎中，其中其可導致腎石症、腎鈣沈積症、腎損傷及末期腎病(ESRD)。在極高含量下，過量草酸鹽可導致全身性草酸鹽沈積症，其中CaOx在諸如心臟、關節及皮膚之其他器官系統中的廣泛沈積會導致器官功能異常。
高草酸鹽尿症通常被分為原發性及繼發性高草酸鹽尿症。繼發性高草酸鹽尿症通常起因於增加的草酸鹽或其前驅物之飲食攝入及/或腸道微生物群之改變。繼發性高草酸鹽尿症與復發性腎結石、腎鈣沈積症、泌尿道感染、慢性腎病及甚至ESRD相關。原發性高草酸鹽尿症(PH)係一組影響甘胺酸/乙醛酸鹽補救或羥基脯胺酸分解途徑之具有體染色體隱性遺傳的罕見代謝疾病。迄今為止，已鑑別原發性高草酸鹽尿症之三種獨特形式(原發性高草酸鹽尿症1、2及3型)。原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)起因於肝特異性酶丙胺酸-乙醛酸轉胺酶(AGT)之突變，且占所有PH患者之約80% [Salido等人(2012) Biochim Biophys Acta.1822: 1453]。原發性高草酸鹽尿症2型(PH2)起因於乙醛酸還原酶-羥基丙酮酸還原酶(GRHPR)之突變。原發性高草酸鹽尿症3型(PH3)起因於4-羥基-2-側氧基戊二酸醛縮酶(HOGA1)之突變。PH之全部三種形式共同地具有草酸鹽之過度產生。PH1呈現最嚴重的臨床表型以及高外顯性、早期發作年齡及腎損傷之快速進展，從而導致末期腎病(ESRD)。PH2及PH3呈現較不嚴重表型及較溫和的臨床病程。
尿草酸鹽之輕微增加可對草酸鈣晶體形成產生較大作用，且尿草酸鹽之較高含量為形成草酸鈣腎結石之主要風險因素[Pak,等人(2004) Kidney Int.66: 2032]。因此，尿草酸鹽濃度之輕微降低可降低低於飽和之合併的鈣及草酸鹽濃度(鈣及草酸鹽濃度超過草酸鈣之溶解度的條件，其有利於自發結晶及沈澱或聚集)。降低尿鈣及草酸鹽低於飽和可減少或防止草酸鈣形成及/或組織沈積。無關於患有腎結石疾病之個體的尿草酸鹽含量，降低尿草酸鹽(UOx)含量將降低草酸鈣結晶之可能性，且可能降低結石形成之幾率，及/或減輕過量草酸鈣沈積相關病狀之嚴重程度[Marengo等人(2008) Nat Clin Pract Nephrol.4: 368]。
降低尿草酸鹽含量之有效藥物可為在預防及治療與異常草酸鹽(例如，草酸鈣)含量相關之病狀中的寶貴治療選項。用於治療由草酸鈣所致之尿石症的常見方法包括手術或輸尿管鏡取石術、體外震波碎石、增加流體攝入及限制草酸鹽攝入之飲食管理、尿鹼化、噻𠯤利尿劑及諸如檸檬酸鹽、碳酸氫鹽及鎂之結晶抑制劑[Moe，如前述]。然而，此等治療方法中無一者解決此等病狀之起源。目前無特異性抑制草酸鹽之內源性生物合成形成之藥物可用於預防及治療草酸鈣沈積相關病狀。
在人類中，飲食草酸鹽貢獻10至50%至分泌尿草酸鹽[Holmes,等人(2001) Kidney Int.59: 270]。大部分尿草酸鹽來源於內源性代謝，主要在肝中。在人類中，草酸鹽之主要前驅物為乙醛酸鹽。因此，減少草酸鹽之產生的方法可抑制乙醛酸鹽至草酸鹽之轉化或抑制乙醛酸鹽自其前驅物之產生。在人類中，乙醛酸鹽主要由乙醇酸鹽在由過氧化體肝酶，乙醇酸氧化酶(GO)催化之反應中產生，亦稱為羥酸氧化酶1 (HAOX1)。預期GO活性之藥理學抑制減少內源性草酸鹽產生，導致尿液中之草酸鈣含量降低，由此提供用於預防及治療草酸鈣結石形成及組織沈積相關病狀之目標方法。假設GO之抑制為人類中之安全治療目標，考慮到如下觀測結果：含有人類GO之缺陷型剪接變體(導致完全無活性(無自發性人類))的個人，引起經分離無症狀之乙醇酸酸尿症，且沒有明顯不良作用[Frishberg,等人(2014) J Med Genet.51: 526]。動力學研究已表明HAOX1及乳酸脫氫酶(LDH)中受質結合位點之間的結構相似性(Murray等人, 2008)，因為兩種酶均可將乙醛酸鹽氧化為草酸鹽(Duncan及Tipton, 1969)。儘管LDH在高草酸鹽尿症中有效地催化轉化，但草酸鹽之形成仍可主要歸因於HAOX1。過氧化體至乙醛酸鹽之不滲透性使受質無法與存在於細胞質中之LDH接觸。乙醛酸鹽必須轉運出過氧化體以藉由LDH氧化成草酸鹽。乙醛酸鹽之高濃度對轉運蛋白可能具有飽和作用，且LDH之受質可能殘留在過氧化體中(Jones等人, 2000)。因此，GO可為在高草酸鹽尿症中抑制草酸鹽形成之更好目標。
儘管進行了研究，但在此項技術中需要提供可處理原發性高草酸鹽尿症、草酸鈣腎結石及草酸鈣晶體沈積相關病痛之適當投用藥理學試劑的方法。本發明解決此等需求且亦提供相關優勢。
本發明提供用於治療高草酸鹽尿症(例如，原發性高草酸鹽尿症I型)及頻繁或復發性結石形成之組合物及方法。本發明亦提供治療高草酸鹽尿症(例如原發性高草酸鹽尿症I型)之一或多種症狀及/或頻繁或復發性結石形成，以及預防腎結石之發展、惡化或復發及/或減小腎結石之尺寸的方法。本文所提供之方法包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物(例如如本文所描述之化合物1)或其形式。
在第一態樣中，本文提供一種治療有需要個體之高草酸鹽尿症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量使最大尿草酸鹽(uOxalate)***量：i)降低至小於約0.46毫莫耳/1.73平方公尺/24小時(mmol/1.73 m 2/24 hr)，及/或ii)相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。
在第二態樣中，本文提供一種治療有需要個體之高草酸鹽尿症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在第三態樣中，本文提供一種在有需要之個體中預防高草酸鹽尿症、延遲高草酸鹽尿症之發作、改善高草酸鹽尿症、預防高草酸鹽尿症之進展、使高草酸鹽尿症之症狀及/或併發症緩解、減輕、改良、消除或治癒的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種降低個體之尿草酸鹽含量的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種降低個體之血漿草酸鹽含量的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要個體之腎結石的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20 mg至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種預防有需要個體之腎結石的發展、惡化或復發的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20 mg至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種減小有需要個體之腎結石的尺寸的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20 mg至約3,500 mg之總日劑量。
在前述態樣之一些實施例中，化合物1為化合物1a (化合物1a)， 或其互變異構體。
本發明之其他目的、特徵及優點將自以下實施方式及圖式而對熟習此項技術者顯而易見。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2021年10月11日申請之美國臨時申請案第63/254,376號，及於2022年6月27日申請之美國臨時申請案第63/356,002號之優先權，其各者出於所有目的以全文併入本文中。 I.         綜述
本發明提供用於治療個體之高草酸鹽尿症(例如原發性高草酸鹽尿症(PH)，諸如PH 1型，亦寫成「PH1」)及/或腎結石的方法。在一些實施例中，個體患有PH1。在一些實施例中，個體患有腎結石(腎石症)及/或已患有腎結石一或多次。在一些實施例中，個體處於罹患腎結石之高風險下。高風險個體可包括患有高草酸鹽尿症(例如原發性或繼發性高草酸鹽尿症)之彼等個體，以及具有較高草酸鹽含量(例如尿草酸鹽)之彼等個體，諸如經歷草酸鹽過度產生之彼等個體，其不直接由生殖細胞株基因變異體引起。該等方法包括一般具有良好耐受性且有效治療個體之特定給藥方案。
高草酸鹽尿症之特徵在於增加之草酸鹽的排尿量(例如超過40毫克(mg)/24小時(hr))。
高草酸鹽尿症通常被分為原發性及繼發性高草酸鹽尿症。繼發性高草酸鹽尿症通常由草酸鹽或其前驅物之飲食攝取增加及/或腸道微生物群之改變引起。繼發性高草酸鹽尿症與復發性腎結石、腎鈣沈積症、泌尿道感染、慢性腎病及甚至末期腎病(ESRD)相關。相比之下，原發性高草酸鹽尿症描述一組以酶異常為特徵之遺傳病症，該酶異常導致草酸鹽過度產生。由丙胺酸-乙醛酸轉胺酶( AGXT)基因中之突變引起的原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)為最嚴重及普遍形式之原發性高草酸鹽尿症。 AGXT中之突變減弱肝過氧化體中乙醛酸再循環為甘胺酸且隨後積聚之乙醛酸鹽代謝為草酸鹽。過量草酸鹽可在腎小管中以草酸鈣形式沈澱，導致腎鈣沈積症、間質纖維化及慢性腎病，其可發展至末期腎病(ESRD)。當腎小球濾過率(GFR)下降至30至45毫升(mL)/分鐘/1.73平方公尺(m 2)身體表面積時，腎臟不能有效地排出經過濾之草酸鹽負載且血漿含量進一步上升，促進全身性草酸鹽沈積症。PH1之臨床病程為可變的且基於基因型、年齡及診斷時之疾病程度。約25%之患者出現於生命之前幾個月內，一半出現於兒童期晚期或青少年期早期且剩餘部分出現於成人期。該疾病為無情進展性的，在大多數患者中，由於透析無法特別有效地移除血漿草酸鹽，因而導致ESRD，迫使患者進行移植。
在未患有原發性高草酸鹽尿症之個體，諸如患有繼發性高草酸鹽尿症之個體中，草酸鹽之較高排出可由草酸鹽之飲食吸收增加、草酸鹽之內源性過度產生或兩者之組合引起。來自草酸鹽的增加之飲食或內源性產生的高草酸鹽尿症亦增加復發性CaOx腎石症之風險且與進展性CKD相關。腎石症之盛行率較高(例如美國整體人口中約9%)且在全球範圍增加。臨床結石事件導致顯著疼痛，通常需要手術或輸尿管鏡干預，且可與包括感染及腎衰竭之嚴重併發症相關，最終導致大量醫療資源利用、工作效率降低及對生活方式及生活品質之不良作用+。疾病通常發生在工作年齡成人中，導致對生活品質及功能狀態之顯著影響。雖然增加的流體消耗及噻𠯤利尿劑藥物可輕度降低復發性腎石症之風險，但在初始結石事件之後復發率仍然較高(在10年內30%)，且針對復發性結石形成物醫藥選項很少。 II.       定義
雖然本文展示及描述本發明之各種實施例及態樣，但熟習此項技術者將顯而易見，此等實施例及態樣僅作為實例提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述的本揭示案之實施例之各種替代例可在實踐本揭示案時使用。
本文所用之章節標題僅出於組織目的而不應理解為限制所描述之主題。出於任何目的，申請案中所引用之所有文獻或部分文獻(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)係以全文引用的方式明確地併入本文中。
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。參見例如Singleton等人, DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY,第2版, J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook等人, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。類似或等效於本文所描述之方法、裝置及材料的任何彼等可用於實踐本發明。提供以下定義以有助於理解本文中頻繁使用之某些術語且不意欲限制本發明之範疇。
如本文中所使用，術語「一(a/an)」意指一或多個。
術語「包含」及「包括」及「具有」及其衍生詞，在本文中可互換地用作全面、開放式術語。舉例而言，使用「包含」、「包括」或「具有」意謂包含、具有或包括任何元素，不為含有動詞之從句的主語涵蓋的唯一元素。
「化合物1」係指化學物質5-((4'-(3,3-二氟環丁基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-***-4-羧酸，其具有下式： (化合物1) 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。化合物1及相關化合物揭示於國際專利申請案第PCT/US2019/040690號中，其以全文引用之方式併入本文中。
熟習此項技術者將顯而易見，本發明之化合物1可以互變異構形式存在，化合物1之所有此類互變異構形式均在本發明之範疇內。互變異構體係指平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。一般而言，此相互轉化足夠快，使得個別互變異構體不在不存在另一互變異構體之情況下獨立存在。舉例而言，下式之化合物1可存在於平衡狀態下： 。
當揭示值之範圍，且使用「自n 1…至n 2」或「在n 1…及n 2之間」之記法時，其中n 1及n 2為數字，除非另外規定，否則此記法意圖包括數目本身及其間的範圍。此範圍可在端值間為整數或連續的，且包括端值在內。舉例而言，範圍「自1毫克(mg)至3 mg」意欲包括1 mg、3 mg及介於任何有效數字之間的所有數字(例如，1.255 mg、2.1 mg、2.9999 mg等)。
「約」意謂包括指定值之值範圍，一般熟習此項技術者將考慮與指定值相當地類似。在一些實施例中，術語「約」意謂在使用此項技術中一般可接受的量測法之標準差內。在一些實施例中，約意謂擴展至指定值之+/-10%之範圍。在一些實施例中，約意謂指定值。
「鹽」係指本發明化合物之酸鹽或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似者)鹽及有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似者)鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽無毒。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,第23版, 2020中，其以引用之方式併入本文中。
「溶劑合物」係指本文所提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之量的由非共價分子間力結合之溶劑。
「水合物」係指錯合至水分子之化合物。本發明之化合物可與½個水分子或1至10個水分子錯合。
「醫藥學上可接受」係指適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏性反應，滿足合理益處/風險比且對其預期用途有效的彼等化合物(鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、構形異構體、互變異構體等)。如本文所定義及描述，本文所揭示之化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在。
如本文所用之「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。就「醫藥學上可接受」而言，其意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指幫助活性劑之投與及個體吸收的物質。適用於本發明之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、助滑劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑及顏料。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適用於本發明。
「錠劑」係指具有及不具有包衣之固體醫藥調配物。術語「錠劑」亦指具有一個、兩個、三個或甚至更多個層之錠劑，其中先前提及之錠劑類型中之各者可不具有或具有一或多層包衣。在一些實施例中，本發明之錠劑可藉由輥壓或此項技術中已知之其他適合手段製備。術語「錠劑」亦包含迷你、熔融、咀嚼、發泡及口服崩解錠劑。錠劑包括化合物1或化合物1a及一或多種醫藥賦形劑(例如填充劑、黏合劑、助滑劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑、潤滑劑及類似物)。視情況，亦可包括包衣劑。出於計算錠劑調配物之重量百分比之目的，在計算中不包括包衣劑之量。亦即，除非另外規定，否則本文中所報導之重量百分比為無包衣錠劑。
「投與」係指化合物或其形式向個體之治療性提供，諸如藉由經口投與。
「治療(treat/treatment/treating)」係指用於獲得有益或所需結果(包括但不限於治療益處)的方法。治療益處意謂根除、消除、減輕、緩和、緩解、改良或改善所治療之基礎病症或其一或多種症狀或併發症。又，經由根除或改善與基礎病症相關之一或多種生理症狀來達成治療益處，從而觀測到個體之改善，儘管該個體仍可能罹患基礎病症。治療包括藉由投與組合物使得疾病之臨床症狀發展減緩；抑制疾病，亦即，使得疾病之臨床症狀減輕；抑制疾病，亦即，藉由在症狀之初始表現之後投與組合物遏制臨床症狀之發展；及/或緩解疾病，亦即，藉由在疾病之初始表現之後投與組合物使得一或多種臨床症狀消退。舉例而言，本文所描述之某些方法藉由減少或降低腎結石形成之出現率、頻率或進展來治療腎結石；或藉由減小腎結石尺寸來治療腎結石。
「有效量」、「治療有效量」或「醫藥學上有效量」為足以實現所陳述之目的(例如實現其所投與之作用、治療疾病、降低酶活性、減少疾病或病狀之一或多種症狀)的量。「有效量」之一個實例為足以促進治療或減輕疾之症狀的量，其亦可稱為「治療有效量」。一或多種症狀之「減少」 (及此片語之文法等效詞)意謂降低症狀之嚴重程度或頻率或消除症狀。功效亦可表示為「倍數」增加或減少。舉例而言，治療有效量可具有超過對照組至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更大之作用。在一些實例中，有效量可為能有效地預防腎結石發展或進展、減少或降低腎結石發生率或頻率、治療腎結石疾病、治療PH1或減少、改善、延緩其進展、延緩其發作、消除或根除PH1之一或多種症狀的量。
「患者」或「個體」或「有需要之個體」係指罹患或易患可藉由使用本文所提供之方法治療或改善之疾病或病狀的活有機體。術語不一定指示個體已診斷患有特定疾病，但通常指個體處於醫療監督下。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、大鼠、小鼠、狗、非人類靈長類動物、猴、山羊、綿羊、牛、鹿及其他非哺乳動物。在一些實施例中，患者、個體或有需要之個體為人類。在一些實施例中，人類個體為成人(例如至少18歲)。在一些實施例中，人類個體小於18歲，諸如在13至18、12至18、10至18、6至18、10至13、6至13、2至13、10至12、6至12、2至12、6至10、2至10或2至6歲之間，或其中之任何範圍。在一些實施例中，人類個體小於12歲。在一些實施例中，人類個體小於6歲。在一些實施例中，人類個體小於2歲。在一些實施例中，人類個體為嬰兒或新生兒。在一些實施例中，人類個體為至少12歲之青少年。在一些實施例中，人類個體係至少12歲且體重為至少50 kg之青少年。在一些實施例中，人類個體為6至12歲兒童。在一些實施例中，人類個體為6至12歲或體重小於50 kg之兒童。
除非另外特別指示，否則化合物1a在(例如)錠劑調配物中之含量係基於化合物1a之重量計算，包括鹽及水含量。化合物1具有371.34 g/mol之分子量且化合物1a (化合物1之單鈉、單水合物)具有411.34 g/mol之分子量。含有75 mg化合物1a之錠劑相當於在無鹽及無水基礎上含有67.7 mg化合物1之錠劑，而含有300 mg化合物1a之錠劑相當於在無鹽及無水基礎上含有270.8 mg化合物1之錠劑。 III.     方法
在第一態樣中，本文提供一種治療有需要個體之高草酸鹽尿症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量使最大尿草酸鹽(uOxalate)***量：i)降低至小於約0.46毫莫耳/1.73平方公尺/24小時(mmol/1.73 m 2/24 hr)，及/或ii)相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。
在一些實施例中，治療有效量之投與使uOxalate***量：i)降低至小於約0.46毫莫耳/1.73平方公尺/24小時(mmol/1.73 m 2/24 hr)，或ii)相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。在一些實施例中，投與治療有效量之化合物1將uOxalate***量降低至小於約0.46 mmol/1.73 m 2/24 hr。在一些實施例中，投與治療有效量之化合物1使uOxalate***量相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。在一些實施例中，治療有效量之投與使uOxalate***量：i)降低至小於約0.46毫莫耳/1.73平方公尺/24小時(mmol/1.73 m 2/24 hr)，或ii)相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。在一些實施例中，投與治療有效量之化合物1使uOxalate***量：i)降低至小於約0.46 mmol/1.73 m 2/24 hr，或ii)相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。
在第二態樣中，本文提供一種治療有需要個體之高草酸鹽尿症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約20毫克(mg)至約2,500 mg之總日劑量。
在第三態樣中，本文提供一種在有需要之個體中預防高草酸鹽尿症、延遲高草酸鹽尿症之發作、改善高草酸鹽尿症、預防高草酸鹽尿症之進展、使高草酸鹽尿症之症狀及/或併發症緩解、減輕、改良、消除或治癒的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在一些實施例中，高草酸鹽尿症(例如原發性高草酸鹽尿症，諸如PH1)之症狀及/或併發症為尿石症、腎石症、腎鈣沈積症、復發性結石形成、慢性腎病、腎衰竭、末期腎病、無法增加重量、成長遲緩、嗜睡、疲倦、食慾缺乏、噁心、嘔吐、手足腫脹、膚色蒼白(例如與貧血有關)、腎臟中之草酸鈣沈積物、膀胱或尿道中之結石、血尿、排尿困難、尿排出量減少、經常性尿急、腹痛、腎絞痛、泌尿道阻塞、反覆泌尿道感染、尿床(遺尿)、難以控制尿液、全身性草酸鹽沈積症(各種器官系統中之草酸鹽積聚，包括骨、皮膚、視網膜、心肌、血管及/或中樞神經系統)、骨痛、骨折、骨硬化、骨之異常硬化及密度、紅血球生成素抗性貧血、視神經萎縮、視網膜病變、牙疼、牙齒搖動、牙髓暴露、牙根吸收、周邊神經病變、心傳導阻滯、心律不整、心肌炎、心源性中風、血管痙攣、關節病變、肝脾腫大、網狀青斑、手足壞死(周邊壞疽)或轉移性皮膚鈣質沈著。
在另一態樣中，本文提供一種降低個體之尿草酸鹽含量的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種降低個體之血漿草酸鹽含量的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要個體之腎結石的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20 mg至約3,500 mg之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約20 mg至約2,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種預防有需要個體之腎結石的發展、惡化或復發的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20 mg至約3,500 mg之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約20 mg至約2,500 mg之總日劑量。
在另一態樣中，本文提供一種減小有需要個體之腎結石的尺寸的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20 mg至約3,500 mg之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約20 mg至約2,500 mg之總日劑量。 III-1: 化合物 1
化合物1或其互變異構體可呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈酸形式(亦即，如由化合物1之式表示的酸形式)，其各者視情況呈溶劑合物或水合物形式。
在一些實施例中，化合物1由下式表示： (化合物1)， 或其互變異構體，其名稱為5-((4'-(3,3-二氟環丁基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-***-4-羧酸或4-((4'-(3,3-二氟環丁基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-***-5-羧酸。
在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈由式表示之酸形式。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體包括酸形式。
在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹼加成鹽由選自以下之式表示： ， 其互變異構體及其組合，其中各X +為醫藥學上可接受之鹼加成。在一些實施例中，化合物1呈由下式表示之單鹽形式： ， 或其互變異構體，其中X +為醫藥學上可接受之鹼加成。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。
在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈二鈉鹽形式、單鈉鹽形式或其組合。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體包括單鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈單鈉鹽形式。
在一些實施例中，化合物1或其互變異構體包括其醫藥學上可接受之鹽及由描述於本文中的各式表示之酸形式。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體包括單鈉鹽形式及酸形式。
在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈水合物形式。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈單水合物形式。
在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈鈉鹽、水合物形式。在一些實施例中，化合物1或其互變異構體呈單鈉鹽、單水合物形式。
在一些實施例中，化合物1為化合物1a： (化合物1a)， 或其互變異構體。
在一些實施例中，化合物1a之名稱為5-((4'-(3,3-二氟環丁基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-***-4-羧酸鈉單水合物或4-((4'-(3,3-二氟環丁基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-***-5-羧酸鈉單水合物。
在一些實施例中，化合物1或1a具有藉由高效液相層析(HPLC)測定之至少約95範圍%之純度。在一些實施例中，化合物1或1a具有藉由高效液相層析(HPLC)測定之約95範圍%至約100範圍%、約96範圍%至約100範圍%、約97範圍%至約100範圍%、約98範圍%至約100範圍%或約99範圍%至約100範圍%之純度。
在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約5%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約4%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約3%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約2%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約1%之量的二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈約0%至5%、約0%至約4%、約0%至約3%、約0%至約2%或約0%至約1%之量的二鈉鹽形式。
在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之量的酸形式(例如由化合物1之式表示)。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之量的酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約5%之量的酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約4%之量的酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約3%之量的酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約2%之量的酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約1%之量的酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈約0%至5%、約0%至約4%、約0%至約3%、約0%至約2%或約0%至約1%之量的酸形式。
在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約5%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約4%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約3%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約2%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈小於約1%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。在一些實施例中，化合物1a含有呈約0%至5%、約0%至約4%、約0%至約3%、約0%至約2%或約0%至約1%之合併量的二鈉鹽形式及酸形式。
在一些實施例中，化合物1a大體上不含二鈉鹽形式及/或酸形式。在一些實施例中，在化合物1a中不存在二鈉鹽形式及/或酸形式。在一些實施例中，化合物1a大體上不含二鈉鹽形式。在一些實施例中，在化合物1a中不存在二鈉鹽形式。在一些實施例中，化合物1a大體上不含酸形式。在一些實施例中，在化合物1a中不存在酸形式。在一些實施例中，化合物1a大體上不含二鈉鹽形式及酸形式兩者。在一些實施例中，二鈉鹽形式及酸形式各自不存在於化合物1a中。 III-2: 個體
個體可患有高草酸鹽尿症及/或腎結石。
在一些實施例中，個體患有高草酸鹽尿症。在一些實施例中，高草酸鹽尿症係由草酸鹽過度產生引起。在一些實施例中，高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症。在一些實施例中，原發性高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)。在一些實施例中，個體患有原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)。
在一些實施例中，該原發性高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症2型(PH2)或原發性高草酸鹽尿症3型(PH3)。在一些實施例中，該高草酸鹽尿症並非由原發性高草酸鹽尿症所引起。
在一些實施例中，個體患有原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)，導致腎石症(腎結石)、腎鈣沈積症(腎實質中之CaOx沈積)及/或進行性慢性腎病。在一些實施例中，個體患有腎結石。在一些實施例中，個體此前患有腎結石。在一些實施例中，個體處於罹患腎結石之高風險下。
在一些實施例中，個體在丙胺酸-乙醛酸轉胺酶( AGXT)基因中具有一或多個突變。在一些實施例中，個體患有原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)，其中丙胺酸-乙醛酸轉胺酶( AGXT)基因中有一或多個突變。在一些實施例中，個體在 GRHPR基因中具有一或多個突變。在一些實施例中，個體患有PH II型，其中在 GRHPR基因中具有一或多個突變。在一些實施例中，個體在 HOGA1基因中具有一或多個突變。在一些實施例中，個體患有PH III型，其中在 HOGA1基因中具有一或多個突變。
在一些實施例中，個體具有大於約0.7 mmol/1.73 m 2/24小時之最大尿草酸鹽(uOxalate)***量。在一些實施例中，個體具有大於約0.6 mmol/1.73 m 2/24小時之最大尿草酸鹽(uOxalate)***量。在一些實施例中，個體具有大於約0.46 mmol/1.73 m 2/24小時之最大尿草酸鹽(uOxalate)***量。舉例而言，個體可具有大於約0.47、0.48、0.49、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75 mmol/1.73 m 2/24小時或更多之uOxalate***量。
在一些實施例中，個體具有大於約100 µmol/L之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。在一些實施例中，個體具有小於約100 µmol/L之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。在一些實施例中，個體之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度為至少約10 µmol/L、約20 µmol/L、約30 µmol/L、約40 µmol/L、約50 µmol/L、約60 µmol/L、約70 µmol/L、約80 µmol/L、約90 µmol/L、約100 µmol/L或更大。在一些實施例中，個體之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度小於約100 µmol/L、約90 µmol/L、約80 µmol/L、約70 µmol/L、約60 µmol/L、約50 µmol/L、約40 µmol/L、約30 µmol/L、約20 µmol/L、或約10 µmol/L。在一些實施例中，個體具有小於約20 µmol/L之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。在一些實施例中，個體具有小於約15 µmol/L之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。在一些實施例中，個體具有小於約10 µmol/L之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。舉例而言，個體之pGlycolate濃度可小於約20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、9、8、7、6、5 µmol/L或更小。
在一些實施例中，個體具有至少約10 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。在一些實施例中，個體具有至少約20 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。在一些實施例中，個體具有至少約30 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。在一些實施例中，個體具有至少約50 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。在一些實施例中，個體具有至少約90 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。在一些實施例中，個體具有至少約100 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。舉例而言，個體可具有至少約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120 mL/min/1.73 m 2或更多之eGFR。使用慢性腎病流行病學協作公式估算eGFR，而無針對個體之人種變量，其中個體係至少18歲之人類且Bedside Schwartz公式用於個體，其中個體係至少6歲但小於18歲之人類。
在一些實施例中，個體在治療之前及治療期間接受吡哆醇(維生素B6)。在一些實施例中，個體在治療之前的至少三(3)個月以穩定劑量接受吡哆醇(維生素B6)，且在治療期間維持相同劑量。在一些實施例中，個體具有正常範圍內之血漿吡哆醇含量。在一些實施例中，在治療之前，個體具有正常範圍內之血漿吡哆醇含量。在一些實施例中，在治療之前及期間，個體具有正常範圍內之血漿吡哆醇含量。在一些實施例中，個體在治療之前的至少三(3)個月以穩定劑量接受吡哆醇(維生素B6)，且在治療期間維持相同劑量；且在治療之前個體具有正常範圍內之血漿吡哆醇含量。
在一些實施例中，個體不為：1)肝臟移植之接受者；2)接受選自由以下組成之群的腎替代療法：血液透析、腹膜透析、連續腎替代療法或其組合；及/或3)在治療之前的至少九(9)個月用核糖核酸干擾(RNAi)藥劑(例如魯馬西蘭(lumasiran))治療。在一些實施例中，個體不為肝臟移植之接受者。在一些實施例中，個體未接受選自由以下組成之群的腎替代療法：血液透析、腹膜透析、連續腎替代療法或其組合。在一些實施例中，個體在治療之前的至少九(9)個月未用核糖核酸干擾(RNAi)藥劑(例如魯馬西蘭)治療。在一些實施例中，RNAi藥劑為魯馬西蘭。
在一些實施例中，個體在用化合物1治療之前尚未接受過用於高草酸鹽尿症或腎結石之另一治療。在一些實施例中，個體在用化合物1治療之前未接受用於PH1之另一治療。在一些實施例中，個體在用化合物1治療之前尚未接受用於腎結石之另一治療。在一些實施例中，個體在用化合物1治療之前未接受用於PH1或腎結石之另一治療達至少一(1)個月，諸如達至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或更長時間。在一些實施例中，個體在治療開始之前30天或5個半衰期內尚未接受任何研究性醫藥產品(以更長者為準)；或在治療之前處於另一干預臨床研究之隨訪期間；及/或5)在治療之前的至少九(9)個月用實驗性RNAi藥劑(例如尼多斯侖(nedosiran))治療。
在一些實施例中，個體符合如實例2中所描述之所有納入標準。在一些實施例中，個體符合如實例2中所描述之所有納入標準，其限制條件為該個體不符合如實例2中所描述之任何排除標準。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，人類個體為成人(例如至少18歲)。在一些實施例中，人類個體小於18歲，諸如在13至18、12至18、10至18、6至18、10至13、6至13、2至13、10至12、6至12、2至12、6至10、2至10或2至6歲之間，或其中之任何範圍。在一些實施例中，人類個體小於12歲。在一些實施例中，人類個體小於6歲。在一些實施例中，人類個體小於2歲。在一些實施例中，人類個體為嬰兒或新生兒。在一些實施例中，人類個體為至少12歲之青少年。在一些實施例中，人類個體係至少12歲且體重為至少50 kg之青少年。在一些實施例中，人類個體為6至12歲兒童。在一些實施例中，人類個體為6至12歲或體重小於50 kg之兒童。 III-3: 治療期
用化合物1或1a治療可包括A部分治療(例如以化合物1或1a之固定每日劑量的各種組別)、B部分治療(例如以所選擇之每日劑量且包括視情況存在之停藥期之治療)及/或長期延伸(LTE)治療(例如以B部分之化合物1或1a的每日劑量治療)。在一些實施例中，用化合物1或1a治療為長期的(例如持續至少1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、2年、3年或更長，諸如持續個體之壽命的時間)。
參考A部分治療，在一些實施例中，治療包括A部分之單次治療期(例如28天)，視情況A部分之延伸期(例如至多12個月)。在一些實施例中，治療係包括A部分之單次治療期(例如28天)，及單次治療期之後，A部分的延伸期(例如至多12個月)。在一些實施例中，治療係包括A部分之延伸期(例如多達12個月)。
在一些實施例中，治療包括A部分之單次治療期(例如28天)，視情況A部分之延伸期(例如至多12個月)，同時維持化合物1或1a之每日劑量。在一些實施例中，治療包括A部分之單次治療期(例如28天)，及在單次治療期之後，A部分的延伸期(例如至多12個月)，同時維持化合物1或1a之每日劑量。
在一些實施例中，A部分之單次治療期具有約28天之持續時間。在一些實施例中，A部分之延伸期具有不超過12個月之持續時間。在一些實施例中，A部分之延伸期具有1至12個月之持續時間。
參考B部分治療，在一些實施例中，治療包括B部分之單次治療期(例如28天或6個月)，及視情況存在之B部分的停藥期(例如28天)，及B部分之長期延伸期(例如至多24個月)，其中在視情況存在之停藥期期間，不投與化合物1或1a。在一些實施例中，治療包括B部分之單次治療期(例如28天或6個月)、單次治療期之後的視情況存在之B部分的停藥期(例如28天)，及在視情況存在之停藥期後的B部分之長期延伸期(例如至多24個月)。
在一些實施例中，在B部分治療期間，化合物1或1a以藉由A部分確定之每日劑量投與。在一些實施例中，在B部分之單次治療及延伸期期間，化合物1或1a以藉由A部分治療所確定之每日劑量投與。在一些實施例中，在B部分之單次治療及延伸期期間，維持化合物1或1a之每日劑量。在一些實施例中，在B部分之單次治療及延伸期期間，化合物1或1a以藉由A部分治療所確定之每日劑量投與，且維持化合物1或1a之每日劑量。
在一些實施例中，B部分之單次治療期具有約28天之持續時間。在一些實施例中，B部分之單次治療期具有約6個月之持續時間。在一些實施例中，B部分之視情況存在之停藥期具有約28天之持續時間。在一些實施例中，B部分之長期延伸期具有約28天之持續時間。在一些實施例中，B部分之長期延伸期具有至多24個月之持續時間。
參考長期延伸(LTE)治療(例如，至多36個月或至多24個月)，在一些實施例中，以藉由B部分確定之每日劑量投與化合物1或1a。在一些實施例中，化合物1或1a以B部分所確定之每日劑量投與持續約1至約36個月、約1至約24個月、約6至約36個月、約6至約24個月、約12至約36個月、約12至約24個月或約24至約36個月之持續時間。在一些實施例中，化合物1或1a以B部分所確定之每日劑量投與持續約36個月。在一些實施例中，化合物1或1a以B部分所確定之日劑量投與持續約24個月。
參考A部分、B部分及LTE治療中之各者，除B部分之停藥期以外，每日投與化合物1或1a (例如每日一次、兩次、三次或四次)。在一些實施例中，在A部分治療期間，每日投與化合物1或1a (例如每日一次、兩次、三次或四次)。在一些實施例中，在B部分之單次治療及延伸期期間，每日投與化合物1或1a (例如每日一次、兩次、三次或四次)。在一些實施例中，在LTE治療期間，每日投與化合物1或1a (例如每日一次、兩次、三次或四次)。
在一些實施例中，個體用化合物1或1a治療至少1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、2年、3年或更長，諸如持續個體之壽命的時間。在一些實施例中，個體之治療係連續的(例如無停藥期或假期)。在一些實施例中，個體之治療包含一或多個停藥期或假期(例如不向個體投與化合物1或1a之各期)。 III-4: 治療有效量 / 投與
在一些實施例中，本申請案中所列之化合物1之量為投與之化合物1 (化合物1a)之Na鹽、單水合物之量。熟習此項技術者應認識到，為了以酸形式或以不同鹽形式投與相同量之化合物1，需要對所投與總量進行小調整。舉例而言，各自在無鹽及無水基礎上，約75 mg、300 mg或600 mg化合物1a之每日劑量等於約67.7 mg、270.8 mg或541.6 mg化合物1之每日劑量。
因此，含有75 mg化合物1a之錠劑相當於在無鹽及無水基礎上含有67.7 mg化合物1之錠劑，而含有300 mg化合物1a之錠劑相當於在無鹽及無水基礎上含有270.8 mg化合物1之錠劑。
在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約5,000 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合的總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約2,500 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約5,000 mg、約5 mg至約4,500 mg、約5 mg至約4,000 mg、約5 mg至約3,500 mg、約5 mg至約3,000 mg、約5 mg至約2,500 mg、約5 mg至約2,000 mg、約5 mg至約1,500 mg、約5 mg至約1,400 mg、約5 mg至約1,300 mg、約5 mg至約1,200 mg、約5 mg至約1,100 mg、約5 mg至約1,000 mg、約5 mg至約900 mg、約5 mg至約800 mg、約5 mg至約700 mg、約5 mg至約600 mg、約5 mg至約550 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約450 mg、約5 mg至約400 mg、約5 mg至約350 mg、約5 mg至約300 mg、約5 mg至約250 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約150 mg、約5 mg至約100 mg、20 mg至約5,000 mg、約20 mg至約4,500 mg、約20 mg至約4,000 mg、約20 mg至約3,500 mg、約20 mg至約3,000 mg、約20 mg至約2,500 mg、約20 mg至約2,000 mg、約20 mg至約1,500 mg、約20 mg至約1,400 mg、約20 mg至約1,300 mg、約20 mg至約1,200 mg、約20 mg至約1,100 mg、約20 mg至約1,000 mg、約20 mg至約900 mg、約20 mg至約800 mg、約20 mg至約700 mg、約20 mg至約600 mg、約20 mg至約550 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約450 mg、約20 mg至約400 mg、約20 mg至約350 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約250 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約150 mg、約20 mg至約100 mg、50 mg至約5,000 mg、約50 mg至約4,500 mg、約50 mg至約4,000 mg、約50 mg至約3,500 mg、約50 mg至約3,000 mg、約50 mg至約2,500 mg、約50 mg至約2,000 mg、約50 mg至約1,500 mg、約50 mg至約1,400 mg、約50 mg至約1,300 mg、約50 mg至約1,200 mg、約50 mg至約1,100 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約900 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約700 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約550 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約450 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約250 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約5,000 mg、約75 mg至約4,500 mg、約75 mg至約4,000 mg、約75 mg至約3,500 mg、約75 mg至約3,000 mg、約75 mg至約2,500 mg、約75 mg至約2,000 mg、約75 mg至約1,500 mg、約75 mg至約1,400 mg、約75 mg至約1,300 mg、約75 mg至約1,200 mg、約75 mg至約1,100 mg、約75 mg至約1,000 mg、約75 mg至約900 mg、約75 mg至約800 mg、約75 mg至約700 mg、約75 mg至約600 mg、約75 mg至約550 mg、約75 mg至約500 mg、約75 mg至約450 mg、約75 mg至約400 mg、約75 mg至約350 mg、約75 mg至約300 mg、約75 mg至約250 mg、約75 mg至約200 mg、約75 mg至約150 mg、約75 mg至約100 mg、約300 mg至約5,000 mg、約300 mg至約4,500 mg、約300 mg至約4,000 mg、約300 mg至約3,500 mg、約300 mg至約3,000 mg、約300 mg至約2,500 mg、約300 mg至約2,000 mg、約300 mg至約1,500 mg、約300 mg至約1,400 mg、約300 mg至約1,300 mg、約300 mg至約1,200 mg、約300 mg至約1,100 mg、約300 mg至約1,000 mg、約300 mg至約900 mg、約300 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg、約300 mg至約550 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約450 mg、約300 mg至約400 mg或約300 mg至約350 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。
在一些實施例中，治療有效量為約75 mg至約600 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約75 mg至約300 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約300 mg至約600 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約600 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約300 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約200 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約150 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約100 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。
在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約30 mg至約60 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約60 mg至約90 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約90 mg至約120 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約100 mg至約140 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約120 mg至約150 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約150 mg至約180 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約180 mg至約210 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約210 mg至約240 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約240 mg至約270 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約270 mg至約300 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約300 mg至約330 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約330 mg至約360 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約360 mg至約390 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約390 mg至約420 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約420 mg至約450 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約450 mg至約480 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約480 mg至約510 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約510 mg至約540 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約540 mg至約570 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約570 mg至約600 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約250 mg至約500 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約300 mg至約400 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約330 mg至約370 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約450 mg至約550 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約500 mg至約700 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約600 mg至約800 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約700 mg至約800 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約800 mg至約1000 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約970 mg至約1030 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約1000 mg至約1500 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約1500 mg至約2000 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約2000 mg至約2500 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約1960 mg至約2040 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約2500 mg至約3000 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約3000 mg至約3500 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約2060 mg至約3040 mg。
在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約230 mg至約270 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約470 mg至約530 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約730 mg至約780 mg。
在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約20 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約40 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約75 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約120 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約125 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約300 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約360 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約1000 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約2000 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約250 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約500 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約600 mg。在一些實施例中，化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量為約750 mg。
在一些實施例中，治療有效量為約5 mg至約5,000 mg、約5 mg至約4,500 mg、約5 mg至約4,000 mg、約5 mg至約3,500 mg、約5 mg至約3,000 mg、約5 mg至約2,500 mg、約5 mg至約2,000 mg、約5 mg至約1,500 mg、約5 mg至約1,400 mg、約5 mg至約1,300 mg、約5 mg至約1,200 mg、約5 mg至約1,100 mg、約5 mg至約1,000 mg、約5 mg至約900 mg、約5 mg至約800 mg、約5 mg至約700 mg、約5 mg至約600 mg、約5 mg至約550 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約450 mg、約5 mg至約400 mg、約5 mg至約350 mg、約5 mg至約300 mg、約5 mg至約250 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約150 mg、約5 mg至約100 mg、約20 mg至約5,000 mg、約20 mg至約4,500 mg、約20 mg至約4,000 mg、約20 mg至約3,500 mg、約20 mg至約3,000 mg、約20 mg至約2,500 mg、約20 mg至約2,000 mg、約20 mg至約1,500 mg、約20 mg至約1,400 mg、約20 mg至約1,300 mg、約20 mg至約1,200 mg、約20 mg至約1,100 mg、約20 mg至約1,000 mg、約20 mg至約900 mg、約20 mg至約800 mg、約20 mg至約700 mg、約20 mg至約600 mg、約20 mg至約550 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約450 mg、約20 mg至約400 mg、約20 mg至約350 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約250 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約150 mg、約20 mg至約100 mg、50 mg至約5,000 mg、約50 mg至約4,500 mg、約50 mg至約4,000 mg、約50 mg至約3,500 mg、約50 mg至約3,000 mg、約50 mg至約2,500 mg、約50 mg至約2,000 mg、約50 mg至約1,500 mg、約50 mg至約1,400 mg、約50 mg至約1,300 mg、約50 mg至約1,200 mg、約50 mg至約1,100 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約900 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約700 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約550 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約450 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約250 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約5,000 mg、約75 mg至約4,500 mg、約75 mg至約4,000 mg、約75 mg至約3,500 mg、約75 mg至約3,000 mg、約75 mg至約2,500 mg、約75 mg至約2,000 mg、約75 mg至約1,500 mg、約75 mg至約1,400 mg、約75 mg至約1,300 mg、約75 mg至約1,200 mg、約75 mg至約1,100 mg、約75 mg至約1,000 mg、約75 mg至約900 mg、約75 mg至約800 mg、約75 mg至約700 mg、約75 mg至約600 mg、約75 mg至約550 mg、約75 mg至約500 mg、約75 mg至約450 mg、約75 mg至約400 mg、約75 mg至約350 mg、約75 mg至約300 mg、約75 mg至約250 mg、約75 mg至約200 mg、約75 mg至約150 mg、約75 mg至約100 mg、約300 mg至約5,000 mg、約300 mg至約4,500 mg、約300 mg至約4,000 mg、約300 mg至約3,500 mg、約300 mg至約3,000 mg、約300 mg至約2,500 mg、約300 mg至約2,000 mg、約300 mg至約1,500 mg、約300 mg至約1,400 mg、約300 mg至約1,300 mg、約300 mg至約1,200 mg、約300 mg至約1,100 mg、約300 mg至約1,000 mg、約300 mg至約900 mg、約300 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg、約300 mg至約550 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約450 mg、約300 mg至約400 mg或約300 mg至約350 mg化合物1a或其互變異構體之總日劑量。在一些實施例中，當個體為至少18歲之成人或至少12歲且體重為至少50 kg之青少年時，治療有效量為約40 mg至約3000 mg、約40 mg至約2000 mg、約40 mg至約1000 mg、約75 mg至約1000 mg、約75 mg至約800 mg、或約75 mg至約600 mg之化合物1a的總日劑量。
在一些實施例中，當個體係至少18歲之成人或至少12歲且體重為至少50 kg之青少年時，治療有效量為約75 mg、約300 mg或約600 mg之化合物1a的總日劑量。在一些實施例中，當個體係至少18歲之成人或至少12歲且體重為至少50 kg之青少年時，治療有效量為約75 mg之化合物1a的總日劑量。在一些實施例中，當個體係至少18歲之成人或至少12歲且體重為至少50 kg之青少年時，治療有效量為約300 mg之化合物1a的總日劑量。在一些實施例中，當個體係至少18歲之成人或至少12歲且體重為至少50 kg之青少年時，治療有效量為約600 mg之化合物1a的總日劑量。
熟習此項技術者將認識到，當個體為6至12歲或體重小於50 kg之兒童時，需要調整化合物1或1a之治療有效量。
在一些實施例中，當個體為6至12歲或體重小於50 kg之兒童時，化合物1或1a之治療有效量調整至如本文所描述用於作為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年的個體的總日劑量的約1/2、約1/3、約1/4或約1/5。在一些實施例中，化合物1或1a之治療有效量調整至如本文所描述用於作為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年的個體的總日劑量的約1/2。在一些實施例中，化合物1或1a之治療有效量調整至如本文所描述用於作為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年的個體的總日劑量的約1/3。在一些實施例中，化合物1或1a之治療有效量調整至如本文所描述用於作為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年的個體的總日劑量的約1/4。在一些實施例中，化合物1或1a之治療有效量調整至如本文所描述用於作為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年的個體的總日劑量的約1/5。 表 1展示基於PopPK模型之基於體重之劑量調整情境的實例。 表 1 ： 基於 PopPK 模型之基於體重之劑量調整情況
體重 75 mg成人劑量當量(mg) 300 mg成人劑量當量(mg) 600 mg成人劑量當量(mg)
＜ 30 kg 25 100 200
30-50 kg 50 200 400
＞50 kg 75 300 600
一般而言，化合物1或1a可經口投與。在一些實施例中，經口投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，經口投與錠劑調配物中之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，經口投與化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，經口投與錠劑調配物中之化合物1a或其互變異構體。
化合物(例如化合物1，諸如化合物1a)、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合可一天投與一次(例如q.d.)、兩次(例如b.i.d.或q12h)、三次(例如t.i.d.)或四次(例如q.i.d.)。在一些實施例中，每日一次投與(亦即QD)化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日兩次投與(亦即BID)化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，諸如以兩次劑量間隔大約12小時投與(亦即Q12H)。在一些實施例中，每日三次投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日四次投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每隔一天投與一次(亦即QOD)化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。
在一些實施例中，每日一次投與(亦即QD)化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，每日兩次投與化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，每日三次投與化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，每日四次投與化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，每隔一天投與一次(亦即QOD)化合物1a或其互變異構體。
在一些實施例中，每日一次投與約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約120 mg、約150 mg、約180 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約330 mg、約350 mg、約360 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg、約2000 mg、約2500 mg或約3000 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約40 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約75 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約120 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約300 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約360 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約500 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約600 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約750 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約1000 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日一次投與約2000 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。
在一些實施例中，每日一次投與約75 mg之化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，每日一次投與約300 mg之化合物1a或其互變異構體。在一些實施例中，每日一次投與約600 mg之化合物1a或其互變異構體。
在一些實施例中，每日兩次投與約35 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日兩次投與約125 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日兩次投與約150 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日兩次投與約300 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日兩次投與約500 mg之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合。在一些實施例中，每日兩次劑量相隔約12小時投與。
在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83 84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100天或更久。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少7、14、21、28、35、42、49或56天。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少28天。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少56天。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少84天。
在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少10、15、20、25、30、35、40、45或50個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少6個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少12個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少18個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少24個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少30個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少36個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續至少42個月。在一些實施例中，投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合持續個體之壽命時間。
在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83 84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100天或更久。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體至少7、14、21、28、35、42、49或56天。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少28天。
在一些實施例中，在如章節 III-3. 治療期中所描述的A部分之單次治療期、B部分之單次治療期及B部分之延伸期中之各者期間，投與化合物1a或其互變異構體持續28天。
在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少10、15、20、25、30、35、40、45或50個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少6個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少12個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少18個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少24個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少30個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少36個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續至少42個月。在一些實施例中，投與化合物1a或其互變異構體持續個體之壽命時間。
在一些實施例中，在如本文所描述的A部分治療之延伸期期間，投與化合物1a或其互變異構體持續約12個月。在一些實施例中，在如章節 III-3. 治療期中所描述的治療之長期延伸(LTE)期期間，投與化合物1a或其互變異構體持續約36個月。 III-5: 功效
如實例2中所描述，兩部分跨國、隨機分組、安慰劑對照試驗可評估用於患有原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)的兒童(≥6歲)及成人之治療的化合物1a的安全性及功效。
投與治療有效量之化合物1或1a可減少或大體上消除個體中與原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)相關之一或多個症狀。
在一些實施例中，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合使uOxalate***量降低至小於約0.46 mmol/1.73 m 2/24小時。在一些實施例中，治療有效量之化合物1a或其互變異構體使uOxalate***量降低至小於約0.46 mmol/1.73 m 2/24小時。
在一些實施例中，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合使uOxalate***量相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。在一些實施例中，治療有效量之化合物1a或其互變異構體使uOxalate***量相對於治療之前的uOxalate***量降低至少約50%
在一些實施例中，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合使uOxalate與尿肌酸酐(uCreatinine)之比率為小於約63.7 mg/mg，亦即80 mmol/mmol之正常範圍。在一些實施例中，治療有效量之化合物1a或其互變異構體使uOxalate與尿肌酸酐(uCreatinine)之比率為小於約63.7 mg/mg，亦即80 mmol/mmol之正常範圍。
在一些實施例中，與治療之前的血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度相比，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合以絕對量及/或以相對量降低pGlycolate濃度。在一些實施例中，與治療之前的血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度相比，治療有效量之化合物1a或其互變異構體以絕對量及/或以相對量降低pGlycolate濃度。
在一些實施例中，與治療之前的估算腎小球濾過率(eGFR)相比，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合以絕對量及/或以相對量提高eGFR。在一些實施例中，與治療之前的估算腎小球濾過率(eGFR)相比，治療有效量之化合物1a或其互變異構體以絕對量及/或以相對量提高eGFR。
在一些實施例中，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合減小腎結石之尺寸。在一些實施例中，治療有效量之化合物1a或其互變異構體減小腎結石之尺寸。
在一些實施例中，治療有效量之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合預防腎結石之發展、惡化或復發。在一些實施例中，治療有效量之化合物1a或其互變異構體預防腎結石之發展、惡化或復發。
在一些實施例中，個體藉由一或多個測試(例如根據實例2之表4、表5及表6之測試)進一步評估，以提供包括血漿藥物動力學及/或藥效學曲線之總體評估。此類測試之實例描述於例如實例2之表4、表5及表6中。 IV.     組合物
化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(諸如化合物1a)可以適合於遞送至個體之各種組合物形式製備。適用於向個體投與之組合物通常包含化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合及醫藥學上可接受之賦形劑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水溶液或油性溶液及懸浮液形式。可使用無毒的腸胃外可接受之媒劑(包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液)及可接受之溶劑(諸如1,3-丁二醇)來調配無菌可注射製劑。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用溫和的不揮發性油，諸如合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性成分。此類賦形劑包括但不限於懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、油性丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；分散劑或濕潤劑，諸如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯及聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯；及防腐劑，諸如乙基、正丙基及對羥基苯甲酸酯。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
分散性粉劑及顆粒(適用於藉由添加水來製備水性懸浮液)可含有與分散劑、濕潤劑、懸浮劑或其組合混合之活性成分。亦可存在額外賦形劑。
包括化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(例如化合物1a)之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，諸如，例如橄欖油或花油；或礦物油，諸如，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑包括例如天然存在之膠，諸如***膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
含有包括化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合的醫藥組合物(例如化合物1a)亦可呈適用於經口使用之形式。適用於經口投與之組合物包括但不限於錠劑、糖衣錠、***錠、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿、酏劑、溶液、頰內貼片、口服凝膠劑、口香糖、咀嚼錠、發泡粉劑及發泡錠劑。用於經口投與之組合物可根據熟習此項技術者已知之任何方法調配。此類組合物可含有一或多種選自以下之試劑：甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。
錠劑一般含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成分，該等賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉及褐藻酸；黏合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、纖維素、聚乙二醇(PEG)、澱粉、明膠及***膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。錠劑可不包覆包衣，或藉由已知技術包覆包衣(腸溶或以其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此在較長時段內提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。根據已知技術，錠劑亦可包覆有半透膜及視情況選用之聚合滲透劑以形成用於控制釋放之滲透泵組合物。
用於經口投與之組合物可調配為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或調配為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油狀介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(例如化合物1a)之經皮遞送可藉助於離子導入貼片及其類似物實現。化合物亦可以用於藥物之直腸投與的栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。該等材料包括可可脂及聚乙二醇。
在一些實施例中，醫藥組合物包括如本文所描述之化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(例如化合物1a)及一或多種用於治療腎結石之額外活性劑。此類活性劑之實例包括但不限於噻𠯤類(例如，苄氟噻𠯤、氯噻𠯤、氯噻酮、氫氯噻𠯤、吲達帕胺(indapamide)、甲氯噻𠯤、美托拉宗(metolazone)、多噻𠯤及類似者)；檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀及其類似者)；磷酸鹽(例如磷酸一鉀、磷酸二鉀及其類似者)；維生素B 6化合物(例如吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及類似者)；胱胺酸結合硫醇化合物(例如α-巰基丙醯甘胺酸、D-青黴胺、卡托普利(captopril)及類似者)；嘌呤類似物黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌呤醇、奧昔嘌醇(oxypurinol)及類似者)；及其他黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如非布司他(febuxostate)、托匹司他(topiroxostat)及類似者)。 V.        套組
本發明亦涵蓋包含醫藥組合物及劑型之套組，該等醫藥組合物及劑型包括化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(例如化合物1a)。
在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包括互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或其組合(例如化合物1a)。本文所描述之套組中之一部分包括描述投與化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(例如化合物1a)之方法的標記。本文中所描述之套組中之一部分包括描述治療高草酸鹽尿症之方法的標記。在一些實施例中，本文所描述之套組包括描述治療腎結石之方法的標記。在一些實施例中，套組包括化合物1a或其互變異構體。
本發明之組合物包括但不限於，包括化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合(例如化合物1a)之組合物，其處於瓶子、罐、小瓶、安瓿、試管、泡殼包裝或經美國食品藥物管理局(FDA；Food and Drug Administration)或其他監管機構批准之其他容器封塞系統中，其可提供含有該等化合物之一或多個劑量。包裝或施配器亦可附有與容器相關聯的注意事項，該容器呈由調控藥物之製造、使用或出售之政府機構規定之形式，該注意事項指示機構之批准。在某些態樣中，套組可包括如本文所描述之調配物或組合物、包括調配物之容器封塞系統或包括調配物之劑量單位形式及描述如本文所描述的使用方法之注意事項或指令。 VI.        縮寫之清單
縮寫或術語 定義/解釋
ADL 日常生活活動
AE 不良事件
AGT 丙胺酸乙醛酸轉胺酶(酶名稱)
AGXT 丙胺酸-乙醛酸轉胺酶( 基因名稱)
ALP 鹼性磷酸酶
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANCOVA 協方差分析
ANOVA 變異數分析
AST 天冬胺酸轉胺酶
AUC 濃度時間曲線下面積
AxMP 輔助藥品
β-hCG β人絨毛膜***
BUN 血尿素氮
CaOx 草酸鈣
CF 校正因子
CFR 美國聯邦法規
CIOMS 國際醫學科學組織理事會
CKD-EPIcr_R 無人種變量之慢性腎病流行病學協作肌酸酐公式
C 最大 最大濃度
CONSORT 試驗報告之統一標準
CRF 病例報告表
CSR 臨床研究報告
CTFG 臨床試驗促進組
CV 臨床訪視
DMC 資料監測委員會
DS 藥物物質
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報告表
EDC 電子資料採集
eGFR 估算腎小球濾過率
EoS 研究結束
ESRD 末期腎病
ET 提前終止
FAS 全分析集
FIH 首次人類
FSH 促卵泡激素
F-U 隨訪
GCP 良好臨床實務
GO 乙醇酸氧化酶
HbsAg B型肝炎表面抗原
Hct 血容比
HCV C型肝炎病毒
Hgb 血紅素
HH 家庭健康問診
HIV 人類免疫缺乏病毒
IB 研究者手冊
IC 50 半數最大抑制濃度
IC 90 90%抑制濃度
IC 95 95%抑制濃度
ICF 知情同意書
ICH 國際協調委員會
IEC 獨立倫理委員會
IMP 研究用醫藥產品
INR 國際標準化比值
IRB 機構審查委員會
IRT 交互式反應技術
IUD 宮內節育器
KDQOL 腎病生活品質問卷
LTE 長期延伸
NF 國家處方集
NIMP 非研究用醫藥產品
OHF 草酸鹽沈積症及高草酸鹽尿症基金會
PD 藥效學
PedsQL 兒童生活品質測定量表
pGlycolate 血漿乙醇酸鹽
PH 原發性高草酸鹽尿症
PH1 原發性高草酸鹽尿症1型
Ph Eur 歐洲藥典
PK 藥物動力學
PK/PD 藥物動力學/藥效學
pOxalate 血漿草酸鹽
PR 心房去極化至心室去極化之時間
PT 凝血活酶時間
PTT 部分凝血活酶時間
QD 一日一次
QOL 生存品質
QRS Q波、R波及S波之組合
QT間期 Q波開始與T波結束之間的心電圖部分。
QTc 經校正QT間期
QTcB 使用巴澤特公式(Bazett's formula)校正之QT間期
QTcF 使用弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)校正之QT間期
QTL 品質容差極限
RBC 紅血球
REB 研究倫理委員會
RNA 核糖核酸
RNAi 核糖核酸干擾
RWP 隨機停藥期
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SARS-CoV-2 嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2
SCr 標準化血清肌酸酐
SGOT 血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶
SGPT 血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶
SoA 評估時間表
TBL 總膽紅素
TC 電話呼叫
T 最大 達至最大濃度的時間
TMF 試驗主文檔
uCreatinine 尿肌酸酐
uGlycolate 尿乙醇酸鹽
ULN 正常上限
uOxalate 尿草酸鹽
US 美國
USP 美國藥典
WBC 白血球
WOCBP 有生育力之女性
VII.       實例
提供以下實例以進行說明，而非限制所主張之發明。 實例 1 ： 1 期臨床研究
進行1期臨床研究以評估化合物1a之安全性及給藥。此1期研究由兩個部分組成。在A部分中，隨機分組為3:1 (活性劑:安慰劑)之健康成人在六(6)個遞增劑量組中接受單次劑量之經口投與化合物1a或匹配安慰劑。在B部分中，隨機分組為3:1 (活性劑:安慰劑)之健康成人在六(6)個遞增劑量組中接受多次劑量之經口投與化合物1a或匹配安慰劑。安全性及耐受性係以不良事件之發生率、生命跡象、心電圖及臨床實驗室測試來評定。使用經驗證生物分析分析法來量測藥物動力學及藥效學(血漿乙醇酸鹽及尿液乙醇酸鹽之變化)。
研究設計：該研究由Advarra Institutional Review Board (Columbia, MD)批准。所有參與者提供書面知情同意書。試驗根據國際協調會議(International Conference on Harmonization)之良好臨床規範(Good Clinical Practice)指南及世界衛生組織赫爾辛基宣言(World Health Organization Declaration of Helsinki)，在一單一中心(Celerion, Tempe, Arizona)進行。該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照、單次及多次遞增劑量研究。研究之主要目標為評估向健康成人志願者投與之單次及多次劑量之化合物1a的安全性及耐受性。次要目標為表徵化合物1a之藥物動力學(PK)及描述健康成人志願者中之藥效學(PD)特性。研究亦評估食物對化合物1a之PK的作用。
參與者：符合研究條件的年齡為18至55之健康成人志願者。
干預：化合物1a以10毫克/毫升(mg/mL)及40 mg/mL濃度之混配口服懸浮液形式提供。使用聚丙烯經口給藥注射器向個體投與經混配之經口藥品。藉由將化合物1a分散於研缽及研杵中的純化水(USP)中來製備兩種口服懸浮液，隨後連續添加沖洗液(以ORA-Plus®名稱出售之口服懸浮液及以ORA-Sweet® SF名稱出售之無糖口服糖漿劑)定容以產生所需濃度之化合物1a。在混配藥房中製備10 mg/mL及40 mg/mL之化合物1a口服懸浮液。以ORA-Plus®及ORA-Sweet® SF名稱銷售之媒劑為經調配以輔助混配藥劑師製備臨時遞送系統之藥典賦形劑的混合物。
藥物動力學：基於100 µL樣本之分析，藉由在1.0至1000 ng/mL範圍內之經驗證方法來分析化合物1a之人類K2-乙二胺四乙酸(K2-EDTA)血漿樣本。使用液-液萃取來萃取含有化合物1a及內標化合物1a-D 4之人類血漿，且藉由配備有HPLC管柱之Sciex API 4000 LC-MS-MS進行分析。相對於m/z之峰面積為374.3→302.4的化合物1a-D 4內標產物離子，量測m/z之峰面積為370.2→298.0的化合物1a產物離子。使用由在萃取日製備之校準標準物產生之加權1/x 2線性最小平方回歸分析進行定量。
基於100 µL樣本之分析，藉由在0.500至500 ng/mL範圍內之經驗證方法分析經乙腈強化之人類尿液樣本之化合物1a。使用液-液萃取來萃取含有化合物1a及內標化合物1a-D 4之人類尿液，且藉由配備有HPLC管柱之Sciex API 4000 LC-MS-MS進行分析。相對於m/z之峰面積為374.3→302.4的化合物1a-D 4內標產物離子，量測m/z之峰面積為370.2→298.0的化合物1a產物離子。使用由在萃取日製備之校準標準物產生之加權1/x 2線性最小平方回歸分析進行定量。
藥效學：基於50 µL樣本之分析，藉由在8.00至120 µM草酸及5.00至625 µM乙醇酸之範圍內的經驗證方法，分析經酸化人類K2-EDTA血漿樣本之草酸及乙醇酸。在蛋白質沈澱之後衍生含有草酸、乙醇酸及內標 13C2-草酸及D2-乙醇酸之人類血漿，隨後使用液-液萃取來萃取，且藉由配備有HPLC管柱之Sciex API 4000 LC-MS-MS進行分析。相對於m/z之峰面積為226.1→152.1的13C2-草酸內標產物離子，量測m/z之峰面積為224.1→152.1的草酸產物離子。相對於m/z之峰面積為212.1→107.0的D2-乙醇酸內標產物離子，量測m/z之峰面積為210.1→107.0的乙醇酸產物離子。使用由在萃取日製備之校準標準物產生之加權1/x2線性最小平方回歸分析進行定量。
基於20 µL樣本之分析，藉由在50.0至10,000 µM草酸及25.0至5000 µM乙醇酸之範圍內的經驗證方法分析經酸化人類尿液樣本之草酸及乙醇酸。藉由產生被分析物之醯肼衍生物，來萃取含有草酸、乙醇酸及內標 13C2-草酸及D2-乙醇酸之人類尿液，蒸發至乾燥及復原，隨後藉由配備有HPLC管柱之Sciex API 4000 LC-MS-MS進行分析。相對於m/z之峰面積為226.1→152.1的13C2-草酸內標產物離子，量測m/z之峰面積為224.1→152.1的草酸產物離子。相對於m/z之峰面積為212.1→137.0的D2-乙醇酸內標產物離子，量測m/z之峰面積為210.1→137.0的乙醇酸產物離子。使用由在萃取日製備之校準標準物產生之加權1/x 2線性最小平方回歸分析進行定量。
基於50 µL樣本之分析，藉由在10至2000 µg/mL範圍內之經驗證方法分析人類尿液樣本之肌酸酐。使用直接稀釋來萃取含有肌酸酐及內標肌酸酐-D3之人類尿液，且藉由配備有HPLC管柱之Sciex API 4000 LC-MS-MS進行分析。相對於m/z之峰面積為117.0→89.0的肌酸酐-D3內標產物離子，量測m/z之峰面積為114.0→86.0的肌酸酐產物離子。使用由在萃取日製備之校準標準物產生之加權1/x 2線性最小平方回歸分析進行定量。
藥物動力學分析：基於化合物1a血漿濃度之藥物動力學計算在Phoenix WinNonlin (Certara, Princeton, New Jersey)中使用非隔室分析進行。自血漿化合物1a濃度計算之藥物動力學參數包括但不限於Cmax、達至最大濃度之時間(Tmax)、0至12小時血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-12)、0至24小時血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-24)及AUC0-inf。所計算PK參數亦包括表觀終末半衰期(t1/2)，其藉由血漿濃度-時間曲線之末端部分上之對數濃度的線性回歸測定，且計算為ln(2)/(-β)，其中β為對數濃度-時間曲線之末端部分的斜率。基於Cmax之累積比率計算為(Cmax，第7天)/(Cmax，第1天)。
個體處置：在空腹條件下，向各6至8名個體之六個群組(N=至多48)投與40、120、360、1,000、2,000及3,000 mg化合物1a在A部分中之單次劑量。在2週清除期之後，在高脂肪早餐之後，向1,000 mg群組中之受試者投與第二次1,000 mg單次劑量。在MAD B部分中( 圖 1)，向各8名健康個體之六個群組投與每天兩次(qd)75 mg多次劑量、每12小時125 mg (q12h)、500 mg q12h、500 mg qd、750 mg qd及1,000 mg qd持續7天。
安全性：研究中未觀測到劑量限制性毒性。未報告重大或嚴重AE( 表 2)。大多數AE由單一個體報導，且所有AE的強度均為輕度至中度。不存在導致研究中斷之AE。 表 2 ： A 部分及 B 部分之不良事件
   A部分：單次遞增劑量
劑量 40 mg (n=7) 120 mg (n=8) 360 mg (n=6) 1,000 mg (n=8) 2,000 mg (n=8)
SAE 0 0 0 0 0
AE 10 1 0 4 3
   B部分：多次遞增劑量
劑量 125 mg q12h (n=8) 500 mg q12h (n=8) 500 mg qd (n=8)
SAE 0 0 0
AE 6 12 1
化合物1a劑量組及合併安慰劑組中可見平均生命跡象值之小波動，其視為預期的且臨床上不顯著。在安全性實驗室測試中未觀測到臨床上顯著變化或趨勢，亦在研究中不存在臨床上重要的給藥後心電圖結果。
化合物 1a 之藥物動力學：研究之SAD及MAD部分中各群組之濃度-時間曲線呈現於 圖 2A-2C中。在40 mg至3,000 mg之單次劑量投與之後，在劑量水平中平均血漿化合物1a之T 最大值在1.9至2.9小時範圍內。在劑量水平中平均t 1/2相似，範圍為21.9至33.7小時。
在空腹及進食條件下，依序在相同群組個體中，在1,000 mg之單一劑量之化合物1a下研究食物攝入對化合物1a之PK的作用，其中各期之間存在2週清除期。與在空腹條件下相比，在進食下對化合物1a之總體暴露略微較低( 圖 4)。在進食下化合物1a之T 最大相比於空腹條件存在延時(平均T 最大分別為5.9相對於3.0小時)。t 1/2在進食及空腹條件下分別大約類似於25.2及26.8小時。來自空腹對比進食資料在食物作用群組中之發現不視為臨床上有意義的。所選PK參數概述於 表 3A及 表 3B中。 表 3A：化合物1a之平均血漿藥物動力學參數(初步資料)
參數 空腹 空腹 空腹 空腹 進食 空腹 空腹
SAD                     
劑量(mg) 40 120 360 1,000 1,000 2,000 3,000
N 5 6* 4 6 5 6 6
C 最大(ng/mL) 2040 5020 10500 19500 14700 25600 22500
T 最大(hr) 1.89 2.29 2.28 3.00 5.86 2.94 2.94
t 1/2(hr) 24.6 21.9 25.9 26.8 25.2 23.4 33.7
AUC 0-24(ng*hr/mL) 12100 36700 74100 174000 180000 253000 184000
AUC 0-inf(ng*hr/mL) 14000 41400 83300 214000 237000 312000 226000
MAD                     
劑量(mg) 75 qd 125 q12h 500 q12h 500 qd 750 qd 1000 qd   
N 6 6 6 5 6 6   
第7天C 最大(ng/mL) 3420 6450 43800 17000 24300 29900   
第7天T 最大(hr) 2.45 2.04 1.44 2.35 2.62 2.18   
第7天AUC 0-12(ng*hr/mL) - 45600 342000 - - -   
第7天AUC 0-24(ng*hr/mL) 23900 - - 133000 214000 303000   
AR，C 最大 1.2 1.1 3.0 0.9 1.5 1.6   
*t1/2時N=5 表 3B. 健康志願者中化合物 1a 之藥物動力學參數
劑量    t 1/2(hr) T 最大(hr) C 最大(ng/mL) AUC 最終(hr*ng/mL)
40 mg    25 (48%) 1.9 (41%) 2,040 (27%) 13,900 (50%)
120 mg    22 (72%) 2.3 (21%) 5,020 (38%) 41,000 (45%)
360 mg    26 (39%) 2.3 (59%) 10,500 (27%) 83,200 (41%)
1000 mg    28 (38%) 2.5 (47%) 17,200 (62%) 184,000 (51%)
2000 mg    23 (29%) 2.9 (42%) 25,600 (29%) 312,000 (60%)
3000 mg    34 (47%) 2.9 (22%) 22,500 (40%) 225,000 (39%)
幾何平均值(幾何CV%) 使用QD MAD給藥(7d給藥)之累積比率為＜2
在以125 mg q12h、500 mg q12h、500 mg qd投與第一次劑量(第1天)及最終重複劑量(第7天)兩者之後，平均化合物1a濃度在給藥後0.5至4小時達到峰值且隨後下降。血漿化合物1a之C 最大的平均累積比率在1.1至2.9範圍內。
化合物 1a 之藥效學：作為目標接合之量測，在A部分及B部分中評估血漿乙醇酸鹽含量。在A部分中，健康成人志願者以40、120、360、1,000、2,000及3,000 mg接受單次劑量之化合物1a，同時觀測到血漿乙醇酸鹽增加( 圖 3A)。在所有劑量下，平均最大血漿乙醇酸鹽濃度超出14 µM之正常上限(ULN)，在高於1,000 mg之劑量下達到＞90 µM之平均最大濃度，其持續24小時。單次劑量之後的中值恢復(血漿乙醇酸鹽低於或等於ULN)時間小於72小時。
在B部分中，健康成人志願者以75 mg qd、125 mg q12h、500 mg q12h、500 mg qd、750 mg qd及1000 mg qd接受多次劑量之化合物1a。如同A部分，平均最大血漿乙醇酸鹽濃度在第1天在所有劑量下超出ULN，直至50至100 µM之範圍，且在第7天進一步增加至100至200 µM之範圍。在所有劑量下觀測到之血漿乙醇酸鹽的含量顯著高於具有3 mg/kg或6 mg/kg之魯馬西蘭時觀測到之彼等含量。
討論：此研究表示化合物1a，一種新穎的經口可用的強力及高選擇性乙醇酸氧化酶抑制劑之第一次臨床經驗。化合物1a之至多3,000 mg的單次劑量及至多2,000 mg/天(1,000 mg qd)之多次劑量(至穩定狀態)的經口投與具有良好耐受性，且不與健康成人志願者中潛在臨床問題之臨床或實驗室安全性信號相關聯。不良事件主要為輕度的且強度不超過中度。缺乏肝臟應激或損傷之任何信號、電解質紊亂、不良血液學效應或與化合物1a投與相關之心電圖變化支援進一步發展。
血漿乙醇酸鹽已用作與健康成人志願者之非臨床研究及臨床研究中GO之抑制水平相關的目標接合量度。在非人類靈長類動物(NHP)中，展示血漿乙醇酸鹽含量以非線性方式增加，其中GO mRNA受RNA干擾阻斷之程度在GO蛋白質表現降低時快速增加超過75%。在用魯馬西蘭治療之嚙齒動物中，觀測到 Hao1mRNA表現降低與血清乙醇酸鹽含量增加之間的類似關係，其中HOAX1受到較大抑制，引起草酸鹽***量之更大降低。
血漿乙醇酸鹽用作接受單次劑量之魯馬西蘭的健康成人志願者中之目標接合的藥效學量度。在接受0.3、1.0、3.0或6.0 mg/kg之單次皮下劑量的魯馬西蘭之後，血漿乙醇酸鹽相對於基線水平增加至約1.6、約2.5、約3.1及約7.3倍的量測峰值。值得注意的是，儘管在6.0 mg/kg劑量下觀測到血漿乙醇酸鹽之較多增加，3.0 mg/kg劑量為＞20 kg患者中所用的經批准劑量。
在此1期研究中，相對於40至3,000 mg之單次劑量後之基線，化合物1a在健康志願者中達成約4倍至約10倍的血漿乙醇酸鹽濃度之平均最大增加。平均血漿乙醇酸鹽濃度在24小時內保持穩定，上述1,000 mg之單次劑量表明化合物1a在給藥期內最大限度地抑制GO。在健康志願者中，在使用所有劑量之化合物1a時觀測到的血漿乙醇酸鹽增加相比於在單次3 mg/kg劑量之魯馬西蘭之後觀測到的增加大約3倍，該經批准劑量用於＞20 kg的患者中。在穩定狀態下，化合物1a產生與在報導具有生殖系 HAO1基因剔除之個體(編碼GO之基因)情況下所量測相當的血漿乙醇酸鹽濃度，表明完全抑制。
藉由最大限度地抑制GO，化合物1a具有更大程度地降低草酸鹽產生之潛力，且使得與其他治療相比更大比例之患者能夠達成尿草酸鹽***之正規化。
結論：直至3,000 mg之經評估單次劑量及1,000 mg之多次劑量的化合物1a投與具有良好耐受性，不與潛在臨床問題之安全信號相關聯，且引起在健康成人志願者中已測試之所有GO-靶向劑之血漿乙醇酸鹽濃度的最大增加。此研究向患者提供化合物1a之給藥及安全性資訊，該等患者由於肝中草酸鹽之過度產生而患有PH1及復發性結石形成與高草酸鹽尿症。藥物動力學資料支援每日一次投與化合物1a及快速起效作用。藥效學資料(血漿乙醇酸鹽)表明化合物1a快速且最大限度地抑制GO。藥物動力學-藥效學(PK/PD)模型表明化合物1a抑制GO至多97%。基於此等結果，進行PK/PD建模以選擇劑量來靶向2/3期研究中之化合物1a的IC50、IC90及IC95值( 圖 6A-6B)。研究之細節呈現於實例2中。 實例 2 ： 兩部分跨國、隨機分組、安慰劑對照試驗 ， 以評估用於患有原發性高草酸鹽尿症 1 型的兒童 (≥6 歲 ) 及成人之治療的化合物 1a 的安全性及功效 (2/3 期臨床研究 - 研究大綱 )
進行2/3期臨床研究以調查用於患有原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)的兒童及成人之治療的化合物1a的安全性及功效。研究之個體一般具有完好腎功能。關鍵納入標準將包括年齡≥6歲、AGXT基因突變之確認、＞0.7 mmol/1.73 m 2/24小時之uOxalate***量、eGFR≥30 mL/min/1.73 m 2、pOxalate＜20 μmol/L，且對於服用吡哆醇之個體，在篩選之前的3個月穩定。關鍵排除標準將包括事先接受肝臟移植、接受腎替代療法、在篩選9個月內用魯馬西蘭治療、在篩選9個月內用實驗RNAi劑(例如尼多斯侖)治療，及懷孕、計劃懷孕或正哺乳之女性參與者。隨訪研究可評估較年輕患者及腎功能受損之彼等患者。本文所描述之研究的細節為試驗性的且經受改變。
A部分為單盲、安慰劑對照、順序群組設計，以選擇在患有原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)的兒童(≥6歲)及成人參與者中展現最大尿草酸鹽(uOxalate)降低及可接受安全分佈之化合物1a的劑量。
B部分為用以確定化合物1a在患有PH1之兒童(≥6歲)及成人參與者中之療效及安全性的平行組、安慰劑對照研究。 2.1 目標、終點及預估：
目標 終點
主要   
A 部分 ：為選擇用於在B部分中投與之化合物1a的安全劑量。 A 部分 ：●    不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)發生率及嚴重程度、臨床化學及血液學實驗室資料、心電圖(ECG)及生命體徵 ●     24小時uOxalate***量自基線至治療期結束之變化百分比
B 部分 - 治療期 ：為確定化合物1a用於治療PH1之功效。 B 部分 - 治療期 ：●     在開放標籤治療期結束時對24小時uOxalate降低有反應之參與者部分。反應定義為已實現正常24小時***量(＜0.46 mmol/1.73 m 2)或24小時uOxalate***量自基線降低≥50%。
B 部分-隨機停藥期(視情況存在)： 為確定化合物1a用於治療PH1之功效。 B 部分 - 隨機停藥期 ：●     在完成雙盲隨機停藥期之後，當化合物1a停藥時維持反應之參與者的比例。
次要   
A 部分 ：為支援化合物1a用於治療PH1之功效 ●     在治療期結束時實現正常24小時uOxalate***量(＜0.46 mmol/1.73 m²)之參與者的比例 ●     自基線至治療期結束，實現24小時uOxalate降低≥50%之參與者的比例 ●     實現正常uOxalate:尿肌酸酐(uCreatinine)比率(正常＜63.7 mg/mg [80 mmol/mmol])之參與者的比例 ●     隨時間推移之24小時uOxalate***量的變化(絕對值及百分比) ●     隨時間推移之血漿草酸鹽(pOxalate)濃度的變化(絕對值及百分比)
為了表徵患有PH1之參與者中之藥物動力學參數 ●     化合物1a (在第28天，穩定狀態)之藥物動力學
B 部分 ：為支援化合物1a用於治療PH1之功效及安全性 ●     在治療期結束時實現正常24小時uOxalate***量(＜0.46 mmol/1.73 m²)之參與者的比例 ●     自基線至治療期結束，實現24小時uOxalate降低≥50%之參與者的比例 ●     實現正常uOxalate:uCreatinine比率(正常＜63.7 mg/mg [80 mmol/mmol])之參與者的比例 ●     隨時間推移之24小時uOxalate***量的變化(絕對值及百分比) ●     隨時間推移之血漿草酸鹽(pOxalate)濃度的變化(絕對值及百分比) ●     自隨機分組至隨機停藥期結束，24小時uOxalate***量之變化(絕對值及百分比) ●     自隨機分組至隨機停藥期結束，隨時間推移血漿草酸鹽(pOxalate)濃度之變化(絕對值及百分比) ●     AE/SAE發生率及嚴重程度、臨床化學及血液學實驗室資料、ECG及生命跡象
探索   
A 部分及 B 部分 ：為理解化合物1a對患有PH1之參與者中高草酸鹽尿症之長期臨床後果的功效 ●     隨時間推移之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度 ●     隨時間推移之尿乙醇酸鹽(uGlycolate):uCreatinine比率。 ●     隨時間推移之pGlycolate相對於基線之變化 ●     隨時間推移之uGlycolate鹽:uCreatinine比率 ●     隨時間推移之估算腎小球濾過率(eGFR)的變化 ●     新腎結石之發病率 ●     基於藉由裁定/中心讀取器之腎超音波程序之放射性評估，自基線至隨機停藥期結束時腎鈣沈積症之評分的變化 ●     使用腎病生活品質調查表(KDQOL)儀器及針對＜18歲之參與者使用兒童生活品質評估量表(PedsQL[一般腎病及末期腎病[ESRD]得到之生活品質的變化；及EQ-5D (EQ-5D-5L用於成人，及EQ-5D -Y用於＜18歲之參與者)。
2.2   總體設計
此為操作上無縫兩部分2/3期研究。 圖 5B示意性繪示研究之細節。
A 部分為評估化合物1a之多次劑量的隨機分組、單盲、安慰劑對照、順序群組設計，且將由兩期組成： ●    28天單盲治療期，及 ●    持續至多12個月的開放標籤、有效延伸期(稱為A部分延伸)
在60天篩選期之後，將使符合條件的成人(≥18歲)及青少年參與者(≥16歲)入選入A部分。參與將以一日一次(QD) 75 mg從A組開始，其中4名參與者將以3:1活性劑比安慰劑隨機分組。在4名參與者已隨機分至A組中之後，B組將即刻開放以300 mg QD入選，之後為以600 mg QD之C組，其中各組隨機分組至3:1活性劑比安慰劑。在各劑量組已入選4名參與者之後，若需要額外藥物動力學(PK)或藥效學(PD)資料來選擇用於B部分之劑量，則額外參與者可募集至劑量組中。
在C組中之最後參與者已完成A部分治療期之後，獨立資料監測委員會(DMC)將審查來自A部分治療期之三個劑量組之所有資料以選擇用於B部分之劑量。
基於所選B部分劑量，藥物動力學/藥效學(PK/PD)資料將用於藉由PK/PD模型來估算重量依賴性劑量，且模擬兒童參與者(≥12至＜16歲及≥50 kg)之劑量。隨後將三個兒童參與者入選至單獨的兒科劑量組且接受化合物1a (不隨機分組至安慰劑)。在兒科劑量組已入選3名參與者之後，可以模型化劑量入選較低體重及/或年齡之額外參與者(例如，(i)≥12至＜16歲且＜50 kg或(ii)≥6至＜12歲)。
在完成A部分單盲治療期之後，成人、青少年及兒童參與者可在持續至多24個月的A部分延伸期間繼續接受化合物1a。隨機分組至安慰劑之參與者將以盲法方式以其各別治療組投與之劑量轉化為化合物1a。單盲治療期期間之治療指派將不揭露給參與者。研究參與者將保持在A部分延伸中直至已選擇B部分劑量。
在足夠資料可用於支援B部分劑量之選擇後，A部分延伸將關閉，且A部分延伸中之所有成人及青少年參與者將擁有兩個選項：在視情況存在之長期延伸(LTE)中繼續，及轉換成所選擇之B部分劑量。兒童參與者(≥6至＜12歲或＜50 kg)將擁有在A部分治療期完成後直接進入LTE期且繼續接受其兒科劑量之選項。
B部分為由6個月安慰劑對照試驗及至多24個月之後續長期延伸期組成的關鍵、平行組、安慰劑對照設計。
B部分將以成人及青少年(≥16歲)及兒童患者(6至＜16歲)之60天篩選期開始。兒童患者之入選可取決於來自A部分兒科劑量組之資料。
篩選期之後，符合條件的參與者(N=21，其中2:1活性劑:安慰劑)將以基於A部分資料選擇之化合物1a之劑量(亦即B部分劑量)進入治療期。
在治療期結束時，參與者將擁有在LTE中繼續之選項。 2.3   參與者之數目：
A部分之目標應計數為在三個不同劑量水平下最少12名參與者(9名化合物1a參與者，3名安慰劑參與者)。B部分將入選大約21名參與者至化合物1a治療階段，以在B部分之RWP中提供用於資料分析之主要功效資料。
注意：入選意謂在完成知情同意書程序及篩選之後，參與者或其合法授權代表同意參與臨床研究。除非另外由方案指定，否則不考慮入選出於確定該研究之合格性之目的經篩選但不參與該研究之潛在參與者。若在篩選之後在參與任何研究活動之前不撤回知情同意書，則將認為參與者入選。 2.4   干預組及持續時間：
A部分將由至少四個組組成： ●    75 mg QD之組A； ●    300 mg QD之組B； ●    600 mg QD之組C；及 ●    兒科劑量組：組D (≥12至＜16歲及≥50 kg)、組E (≥12至＜16歲及＜50 kg)，及組F (≥6至＜12歲) (組D-F之劑量由PK-PD模型化資料確定)
自篩選至A部分之結束的總持續時間至多約15個月，其中各參與者在A部分延伸中之時間視入選之時序而定。
B部分將由2組隨機分組(2:1)為化合物1a或匹配安慰劑之參與者組成。自篩選至B部分治療期結束之總持續時間為大約240天。
完成A部分或B部分之參與者將擁有在24個月長期延伸期中入選之選項。 2.5 納入標準：
符合條件的參與者必須在篩選程序開始之前已帶日期簽署機構審查委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC)批准之知情同意書(ICF)。參與者在篩選期間必須符合以下標準：
年齡及體重1.  參與者在簽署知情同意書或同意時必須為≥6或≥12歲，視研究進展而定 a.   A部分之組A、B及C參與者必須為成人或青少年(≥16歲)。 b.  一旦合適兒科劑量已自PK/PD模型及模擬估算，A部分之兒科劑量組參與者可於組D (≥12至＜16歲及≥50 kg)、組E (≥12至＜16歲及＜50 kg)，及組F (≥6至＜12歲)中入選。 c.   B部分參與者必須為成人或青少年(≥16歲)，直至A部分兒科劑量組資料可用於支援兒科劑量在≥6至＜16歲參與者中之使用。 d.  在A部分兒科劑量組資料可用於支援兒科劑量在額外參與者中之使用後，B部分兒童參與者(≥6至＜16歲)可入選。
參與者類型及疾病特徵1.  參與者必須具有帶有丙胺酸-乙醛酸轉胺酶基因( AGXT)基因突變之PH1的診斷記錄。 注意： AGXT之基因分析報告將為可接受的。在缺乏 AGXT突變之任何文件的情況下，參與者必須願意進行基因分析。已經歷同種異體骨髓移植之參與者必須提供在骨髓移植之前進行之 AGXT變體分析報導以符合研究條件。已接受輸血之參與者在輸血之後在進行基因測試之前必須等待2週。 2.  uOxalate***量：＞0.7 mmol/1.73 m 2/24小時 3.  eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m 2●    ≥18歲參與者之eGFR應使用無人種變量之慢性腎病流行病學協作公式來估算，且≥6但＜18歲之參與者使用Bedside Schwartz公式。 4.  血漿草酸鹽＜20 µmol/L 5.  若服用吡哆醇(維生素B6)，則參與者必須在篩選之前的3個月服用穩定劑量，且願意保持此劑量持續研究之持續時間，且其血漿吡哆醇含量在篩選時必須處於正常範圍內。
性及避孕 / 障壁需要1.  男性參與者必須在******期間使用雙障壁方法(例如，避孕套以及殺精凝膠或發泡體)，且不應在服用化合物1a時及在化合物1a之最後一次劑量之後30天裏使人懷孕或捐精。若參與者經輸精管結紮或若參與者之伴侶並非具有生育力之女性，則不需要避孕套 2.  停經後女性及無生育力之女性可在不使用避孕之情況下參與此研究： a.   停經後狀態定義為無月經持續12個月而無替代醫學病因，且必須在篩選訪問時藉由血漿***(FSH)確認 b.  若在研究開始之前至少6週經手術切除兩側卵巢(經子宮切除術或未經子宮切除術)且必須在篩選訪問時藉由血漿FSH確認，則認為女性不具有生育力。 3.  有生育力之女性(定義為生理上有懷孕能力之所有女性)參與異性***時必須自篩選時開始且在化合物1a之最後一次劑量之後30天使用兩種高度有效之避孕方法。
男性及女性之避孕方法應與關於參與臨床研究之男女的避孕方法之當地法規一致。
知情同意書1.  能夠提供經簽署知情同意書或同意，其包括遵從ICF及此方案中列出之要求及限制。 2.6   排除標準： 若參與者適於以下任何標準，則排除在研究之外：
醫學病況1.  參與者為肝移植接受者。
先前 / 伴隨療法1.  接受腎替代療法(血液透析、腹膜透析或連續腎替代療法)之參與者。 2.  在篩選9個月內，使用經批准核糖核酸干擾(RNAi)藥劑(例如魯馬西蘭/Oxlumo ®)治療之參與者。
先前 / 並行臨床研究經驗1.  參與者在治療之第一天前30天或5個半衰期內接受任何研究性醫藥產品(以更長者為準)，或在篩選期間處於另一干預臨床研究之隨訪中。 2.  參與者在篩選9個月內經實驗性RNAi藥劑(例如尼多斯侖)治療。
其他排除1.  已懷孕、計劃懷孕或正哺乳之女性參與者。 2.7 統計方法：
A 部分：資料將以描述方式概述。
B 部分 - 治療期：將計算在化合物1a治療期結束時觀測到對24小時uOxalate降低有反應之參與者比例的雙側95%精確信賴區間。 2.8   樣本量測定：
基於可行性考慮因素，包括疾病之罕見性，確定A部分中之樣本量。A部分之目標應計數為在三個不同劑量水平下最少12名成人及青少年參與者(9名化合物1a參與者，3名安慰劑參與者)，及最少3名16或12歲以下之參與者(以兒科劑量水平之化合物1a)。
B部分將入選大約21名參與者至化合物1a治療期。
將B部分中之化合物1a治療期之主要終點評估為在化合物1a治療期結束時對24小時uOxalate降低具有反應之參與者的比例。對於32人樣本量，針對50%之觀測比例的準確95%信賴區間的下限為32%。 2.9   獨立資料監測委員會：
獨立資料監測委員會(DMC)將在B部分之劑量選擇之前自A部分治療期審查三個劑量組之所有資料。若可獲得，則亦可審查來自A部分延伸之額外資料。DMC為獨立醫師及科學家之群組，其指定為監測人類研究干預之安全性及科研道德，且向發起人提出因功效、危害或無效而停止研究的建議。委員會之組成取決於監測此研究所需之專門知識及瞭解。 2.10 研究方案
研究方案(A部分及B部分)展示於 圖 5B中。研究之細節經受改變及最佳化。 2.11 評估時間表
該研究之A部分及/或B部分之樣本篩選時程列舉於表4、表5及表6中，其各者用於臨床方案中詳述之研究評估。 表 4.A 部分或 B 部分之樣本篩選時程
篩選
問診類型 1 CV
問診日(±窗口) 第-60天至第-1天
知情同意書 X
人口統計資料 X
醫療史，包括腎結石病史 X
先前/合併用藥/程序 X
身體檢查 2 X
生命跡象 3 X
12導聯ECG 4 X
血液收集   
安全性實驗室測試 5 X
吡哆醇(若服用吡哆醇) 6 (X)
血清病毒學 7 X
基因分析 8 X
FSH (停經後女性) (X)
視情況選用之探索性研究樣本 9 X
尿液收集   
完整尿分析 10 X
尿妊娠試驗(WOCBP) 11 (X)
用於PD分析之24小時尿液 12 X
保健資源利用 X
不良事件 13 X
避孕提醒 X
飲食提醒 X
縮寫：ALT=丙胺酸轉胺酶；ALP=鹼性磷酸酶；AST=天冬胺酸轉胺酶； AXGT=丙胺酸-乙醛酸轉胺酶( 基因名稱)；BUN=血尿素氮；CV=診所問診；ECG=心電圖；eGFR=估算腎小球濾過率；FSH=***；HBsAg=B型肝炎病毒表面抗原；Hct=血容比；HCV=C型肝炎病毒；Hgb=血紅蛋白；HIV=人類免疫缺乏病毒；INR=國際標準化比值；PD=藥效學；PT=凝血活酶時間；PTT=部分凝血活酶時間；RBC=紅血球；SARS-CoV-2=嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2；SGOT=血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶；SGPT=血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶；WBC=白血球；WOCBP=有生育力之女性。 1.     篩選問診必須在診所中進行。可在參與者已給予知情同意書之後經由家庭健康問診進行基因分析之樣本收集。 2.     完整身體檢查將在篩選時進行且將包括身高及體重。 3.     生命跡象將在休息5分鐘之後量測，且將包括仰臥或坐立收縮及舒張血壓、心跳速率、呼吸速率及體溫。 4.     當ECG及血液樣本收集同時出現時，ECG應在血液樣本抽出之前(當可能時)執行。 5.     安全性實驗室測試包括化學方法(白蛋白；ALT/SGPT；ALP；AST/SGOT；總膽紅素；BUN；鈣；總二氧化碳；氯；肌酸酐；eGFR；葡萄糖；非空腹；鉀；總蛋白質；鈉)、血液學(RBC、Hgb、Hct、RBC指標、具有差異的WBC)及凝血(PT/PTT/INR)。 6.     只有服用吡哆醇(維生素B6)之參與者需要使在其吡哆醇的最後一次劑量之後至少6小時收集血液樣本。若可能，則應指示參與者在血液收集之後服用其吡哆醇。 7.     HIV、B型肝炎(HbsAg)、C型肝炎(抗HCV抗體)之血清測試及SARS-CoV-2之聚合酶鏈反應(或可隨大流行病發展獲得之最適當診斷測試)將在篩選時進行。 8.     PH1之基因測試將在所有參與者中進行(可在知情同意書之後經由家庭健康問診收集樣本)，該等參與者無法提供在 AGXT中具有突變之PH1的先前基因診斷資料。若參與者已經歷同種異體骨髓移植或在樣本收集之前＜2週已接受輸血，則無法進行基因分析。 9.     若參與者同意，則將收集、處理及儲存血液用於未來探索性分析。若參與者在篩選時不同意且不提供樣本，則其可在研究中之任何時間同意提供樣本。 10.   將進行完整尿液分析(比重、pH、葡萄糖、蛋白質、血紅蛋白、白血球酯酶、亞硝酸鹽、膽紅素、酮及潛血)。 11.   若尿妊娠測試呈陽性，則必須進行血清妊娠測試以確認結果。 12.   樣本收集將在第一個晨尿之後開始且將在24小時內收集，包括第二天上午之第一個晨尿。將在中央實驗室使用本方案之章節8.1.1.中指定之標準評估尿液收集之有效性。在初始收集被認為無效且需要重複收集之情況下，24小時尿液收集應儘可能早地在篩選階段進行安排以允許用於另一次收集的時間。用於樣本收集及處理之細節提供於實驗室手冊中。 13.   將自篩選直至安全性報告期(研究藥物之最後一劑後30天)結束時收集及記錄不良事件。 表 5.A 部分之樣本篩選時程
治療期 (單盲) A部分延伸 18(開放標籤)
問診類型 1 CV HH/TC HH/TC CV HH/TC CV
問診日(±窗口) 第1天 第7天 (± 2) 第14天 (± 2) 第28天 (± 2) 第56、112、168、224天 (± 7) 第84，140、196、252、308、364天 (± 7)
身體檢查 2 X       X    X
生命跡象 3 X       X X X
12導聯ECG 4 X       X      
腎臟超音波 5 X             僅在第196天
血液收集                  
安全性實驗室測試 6 X X X X X X
吡哆醇(若服用吡哆醇) 7 (X)       (X)    (X)
PK分析 8          X      
PD分析 9 X       X    X
尿液收集                  
完整尿分析 10 X       X X X
尿妊娠試驗(WOCBP) 11 (X)       (X) (X) (X)
用於PD分析之24小時尿液 12 3X       3X    X
用於PD分析之隨機尿液 13    X X    X   
參與者報導之結果                  
EQ-5D-5L / EQ-5D-Y 14 X       X    僅在第196天
KDQOL / PedsQL 15 X       X    僅在第196天
患者及照護者調查 X       X    僅在第196天
保健資源利用採集 X X X X X X
腎結石事件 X X X X X X
不良事件 16 X X X X X X
合併用藥/程序 X X X X X X
避孕提醒 X X X X X X
飲食提醒 X X X X X X
隨機分組 X               
研究藥物投與 17 X X X X X X
縮寫：ALT=丙胺酸轉胺酶；ALP=鹼性磷酸酶；AST=天冬胺酸轉胺酶；BUN=血尿素氮；CV=診所問診；ECG=心電圖；eGFR=估算腎小球濾過率；HH=家庭健康問診；Hct=血容比；Hgb=血紅蛋白；INR=國際標準化比值；KDQOL=腎病生活品質；PD=藥效學；PedsQL=兒童生活品質評估量表；PK=藥物動力學；PT=凝血活酶時間；PTT=部分凝血活酶時間；RBC=紅血球；SGOT=血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶；SGPT=血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶；TC=電話呼叫；WBC=白血球；WOCBP=有生育力之女性。 1.     命名為「CV」之問診必須在診所中進行。命名為「HH」之問診可在診所中進行，或經由家庭健康問診以及與現場工作人員電話登記之組合進行。 2.     將在第1天及第28天進行完整身體檢查且將包括體重，且將僅針對年齡小於18歲的參與者量測身高。將在所有其他指定問診時進行簡單身體檢查。 3.     生命跡象將在休息5分鐘之後量測，且將包括仰臥或坐立收縮及舒張血壓、心跳速率、呼吸速率及體溫。 4.     當ECG及血液樣本收集同時出現時，ECG應在血液樣本抽出之前(當可能時)執行。 5.     第1天之腎超音波可在前14天且包括第1天問診之任何時間進行以考慮安排靈活性；然而，其僅可在評定及確認參與者合格性之後進行。 6.     在研究藥物投與之前，將收集樣本用於安全性實驗室測試，包括化學方法(白蛋白；ALT/SGPT；ALP；AST/SGOT；總膽紅素；BUN；鈣；總二氧化碳；氯；肌酸酐；eGFR計算值；葡萄糖；鉀；總蛋白質；鈉)、血液學(RBC、Hgb、Hct、RBC指標、具有差異的WBC)及凝血(PT/PTT/INR)。 7.     只有服用吡哆醇(維生素B6)之參與者需要使在其吡哆醇的最後一次劑量之後至少6小時收集血液樣本。若可能，則應指示參與者在血液收集之後服用其吡哆醇。 8.     出於在第28天進行PK取樣之目的，參與者應在診所投與研究藥物，如由研究人員所指導。將收集血漿樣本以在第28天，在給藥前及給藥後2小時(±15 min)、4小時(±15 min)及6小時(±15 min)進行PK分析。準確記錄以下時間至關重要：在第28天問診之前的最後兩次投與研究藥物、給藥前取樣、在第28天問診時投與研究藥物及給藥後取樣。 9.     出於在第28天進行PD取樣之目的，參與者應在診所投與研究藥物，如由研究人員所指導。將收集血漿樣本以在第28天，在給藥前及給藥後2小時(±15 min)、4小時(±15 min)及6小時(±15 min)進行草酸鹽及乙醇酸鹽分析。在所有其他指定問診時，將收集給藥前樣本。 10.   將進行完整尿液分析(比重、pH、葡萄糖、蛋白質、血紅蛋白、白血球酯酶、亞硝酸鹽、膽紅素、酮及潛血)。 11.   若尿妊娠測試呈陽性，則必須進行血清妊娠測試以確認結果。 12.   樣本收集將在第一個晨尿之後開始且將在24小時內收集，包括第二天上午之第一個晨尿。為計算治療期第1天基線，將在第1天問診之前的14天內收集三個24小時尿液樣本；然而，此等收集僅可在評估及確認參與者合格性之後進行。為計算第28天之主要終點，將在第14天及第28天問診之間收集三個24小時尿液樣本。對於在A部分延伸期間之問診，應在預定問診之前7天內收集24小時尿液收集。將在中央實驗室使用本方案之章節8.1.1中指定之標準評估尿液收集之有效性。若24小時尿液收集被認為無效，則現場將指示參與者儘可能快地收集另一24小時尿液樣本。用於樣本收集及處理之細節提供於實驗室手冊中。 13.   用於PD分析之隨機尿液樣本的單個晨尿收集必須在第一個晨尿時且在研究藥物投與之前收集。 14.   在可用量表之區域中，將讓18歲及更大之參與者填寫EQ-5D-5L，且將讓小於18歲之參與者填寫EQ-5D-Y。 15.   在可用量表之區域中，將讓18歲及更大之參與者填寫KDQOL，且將讓小於18歲之參與者填寫PedsQL。 16.   將收集及記錄不良事件直至安全性報告期(研究藥物之最後一劑後30天)結束。 17.   在第1天，將在完成所有其他研究評估之後在診所投與研究藥物。在第28天，將在已收集給藥前血漿PK樣本之後在診所投與研究藥物。 18.   除兒科劑量組參與者之外，所有參與者將在A部分延伸中繼續直至選擇B部分劑量，此時參與者將擁有進入長期延伸期之選項。兒科劑量組參與者將不參與A部分延伸，而將選擇直接進入長期延伸期。 表 6.B 部分之樣本篩選期
   治療期 (開放標籤) B部分延伸 (開放標籤)
問診類型 1 CV HH/TC HH/TC CV HH/TC HH/TC CV
問診日(±窗口) 第1天 第7天 (± 2) 第14天 (± 2) 第28天 (± 2) 第7天 (± 2) 第14天 (± 2) 第28天 (± 2)
身體檢查 2 X       X       X
生命跡象 3 X       X       X
12導聯ECG 4 X       X       X
腎臟超音波 5 X                X
血液收集                     
安全性實驗室測試 6 X       X       X
吡哆醇(若服用吡哆醇) 7 (X)       (X)       (X)
PK分析 8          X         
PD分析 9 X X X X X X X
尿液收集                     
完整尿分析 10 X       X       X
尿妊娠試驗(WOCBP) 11 (X)       (X)       (X)
用於PD分析之24小時尿液 12 3X       3X       X
用於PD分析之隨機尿液 13    X X    X X   
參與者報導之結果                     
EQ-5D-5L / EQ-5D-Y 14 X                  
KDQOL / PedsQL 15 X                  
患者及照護者調查 X                  
保健資源利用 X X X X X X X
腎結石事件 X X X X X X X
不良事件 16 X X X X X X X
合併用藥/程序 X X X X X X X
避孕提醒 X X X X X X X
飲食提醒 X X X X X X X
隨機分組          X         
研究藥物投與 X X X X X X X
縮寫：ALT=丙胺酸轉胺酶；ALP=鹼性磷酸酶；AST=天冬胺酸轉胺酶；BUN=血尿素氮；CV=診所問診；ECG=心電圖；eGFR=估算腎小球濾過率；HH=家庭健康問診；Hct=血容比；Hgb=血紅蛋白；INR=國際標準化比值；KDQOL=腎病生活品質；PD=藥效學；PedsQL=兒童生活品質評估量表；PK=藥物動力學；PT=凝血活酶時間；PTT=部分凝血活酶時間；RBC=紅血球；RWP=隨機停藥期；SGOT=血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶；SGPT=血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶；TC=電話呼叫；WBC=白血球；WOCBP=有生育力之女性。 1.     命名為「CV」之問診必須在診所中進行。命名為「HH」之問診可在診所中進行，或經由家庭健康問診以及與現場工作人員電話登記之組合進行。 2.     將在第1天及RWP第28天進行完整身體檢查且將包括體重，且將僅針對年齡小於18歲的參與者量測身高。將在所有其他指定問診時進行簡單身體檢查。 3.     生命跡象將在休息5分鐘之後量測，且將包括仰臥或坐立收縮及舒張血壓、心跳速率、呼吸速率及體溫。 4.     當ECG及血液樣本收集同時出現時，ECG應在血液樣本抽出之前(當可能時)執行。 5.     第1天之腎超音波可在前14天且包括第1天問診之任何時間進行以考慮安排靈活性；然而，其應在評定及確認參與者合格性之後進行。 6.     在研究藥物投與之前，將收集樣本用於安全性實驗室測試，包括化學方法(白蛋白；ALT/SGPT；ALP；AST/SGOT；總膽紅素；BUN；鈣；總二氧化碳；氯；肌酸酐；eGFR計算值；葡萄糖；鉀；總蛋白質；鈉)、血液學(RBC、Hgb、Hct、RBC指標、具有差異的WBC)及凝血(PT/PTT/INR)。 7.     只有服用吡哆醇(維生素B6)之參與者需要使在其吡哆醇的最後一次劑量之後至少6小時收集血液樣本。若可能，則應指示參與者在血液收集之後服用其吡哆醇。 8.     在PK取樣當天，參與者應如研究人員所指導在診所投與研究藥物。將在治療期第28天及RWP第28天，在給藥前及給藥後2小時(±15 min)收集群體血漿PK樣本。在此等天數中之各者時，準確記錄以下時間至關重要：在問診之前的最後兩次投與研究藥物、給藥前取樣、在問診時投與研究藥物及給藥後取樣。 9.     將收集血漿樣本以在指定天數分析給藥前草酸鹽及乙醇酸鹽。 10.   將進行完整尿液分析(比重、pH、葡萄糖、蛋白質、血紅蛋白、白血球酯酶、亞硝酸鹽、膽紅素、酮及潛血)。 11.   若尿妊娠測試呈陽性，則必須進行血清妊娠測試以確認結果。 12.   樣本收集將在第一個晨尿之後開始且將在24小時內收集，包括第二天上午之第一個晨尿。為計算治療期第1天基線，將在第1天問診之前的14天內收集三個24小時尿液樣本；然而，此等收集應在評估及確認參與者合格性之後進行。為計算治療期第28天及RWP第28天之主要終點，將在各對應期之第14天及第28天問診之間收集三個24小時尿液樣本。對於B部分延伸第28天之問診，應在預定問診之前3天內收集24小時尿液樣本。將在中央實驗室使用本方案之章節8.1.1中指定之標準評估尿液收集之有效性。若24小時尿液收集被認為無效，則現場將指示參與者儘可能快地收集另一24小時尿液樣本。用於樣本收集及處理之細節提供於實驗室手冊中。 13.   用於PD分析之隨機尿液樣本的單個晨尿收集應在第一個晨尿時且在研究藥物投與之前收集。 14.   在可用量表之區域中，將讓18歲及更大之參與者填寫EQ-5D-5L，且將讓小於18歲之參與者填寫EQ-5D-Y。 15.   在可用量表之區域中，將讓18歲及更大之參與者填寫KDQOL，且將讓小於18歲之參與者填寫PedsQL。 16.   將自篩選直至安全性報告期(研究藥物之最後一劑後30天)結束時收集及記錄不良事件
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述了前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，本文所提供之各參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻個別地以引用的方式併入之程度相同。
圖 1概述描述於實例1中之1期試驗之細節。試驗係健康成人志願者中之化合物1a的2部分、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、首次用於人體之研究。A部分係由5個群組各6至8名個體組成之單次遞增劑量(SAD)設計，該等個體各自以3:1之比隨機分組(活性劑:安慰劑)。一個群組參與2個連續劑量週期以測試對化合物1a之藥物動力學的食物影響。B部分係由4個群組各8名個體組成之多次遞增劑量(MAD)設計，該等個體各自以3:1之比隨機分組(活性劑:安慰劑)。
圖 2A-2C展示7天內每12至24小時，投與單次經口劑量之化合物1a ( 圖 2A)及多次經口劑量之化合物1a ( 圖 2B及 2C)之後的化合物1a血漿濃度-時間曲線。在以40 mg、120 mg、360 mg、1,000 mg、2,000 mg及3,000 mg之量投與單次經口劑量之化合物1a，及以75 mg qd、125 mg q12h、500 mg q12h、500 mg qd、750 mg qd及1000 mg qd之量投與多次經口劑量之前及之後，分析連續定時血液樣本之化合物1a血漿濃度。值表示各劑量下之算術平均值±標準差(SD)。
圖 3A及 3B展示投與單次經口劑量之化合物1a ( 圖 3A)及多次經口劑量之化合物1a ( 圖 3B)之後的血漿乙醇酸鹽含量。 圖 3C展示多次劑量群組之以微莫耳(μM)為單位的平均血漿乙醇酸鹽濃度。如圖中所示，化合物1a在2小時內抑制乙醇酸氧化酶(GO)，同時增加了血漿乙醇酸濃度。HAO1=羥酸氧化酶1，編碼GO之基因；FDA=US Food and Drug Agency；EMA=European Medicines Agency。出於視覺清晰起見，未展示誤差槓。
圖 4展示在空腹及飽腹狀態下，投與單次經口劑量之化合物1a之後的化合物1a之血漿-濃度時間曲線。
圖 5A及 5B展示2期/3期臨床研究之研究流程。 圖 5A示意性地繪示2期/3期臨床研究之研究流程，該臨床研究包括劑量探索試驗(A部分)及隨機停藥試驗(B部分)，同時圖5B示意性地繪示2期/3期臨床研究之研究流程，該臨床研究包括劑量探索試驗(A部分)及如實例2中所描述之平行組、安慰劑對照試驗(B部分)。
圖 6A及 6B展示用於2期/3期劑量選擇之藥物動力學-藥力學建模。 圖 6A：預計之血漿化合物1a濃度(ng/mL)；及 圖 6B：預計之血漿乙醇酸鹽濃度(μM)。

Claims (59)

  1. 一種治療有需要個體之高草酸鹽尿症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量使最大尿草酸鹽(uOxalate)***量：i)降低至小於約0.46毫莫耳/1.73平方公尺/24小時(mmol/1.73 m 2/24 hr))，及/或ii)相對於該治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。
  2. 如請求項 1之方法，其中該治療有效量為自約5 mg至約3,000 mg之總日劑量。
  3. 一種治療有需要個體之高草酸鹽尿症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為自約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
  4. 如請求項 3之方法，其中該治療有效量為約20 mg至2,500 mg之總日劑量。
  5. 一種在有需要之個體中預防高草酸鹽尿症、延遲高草酸鹽尿症之發作、改善高草酸鹽尿症、預防高草酸鹽尿症之進展、使高草酸鹽尿症之症狀及/或併發症緩解、減輕、改良、消除或治癒的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為自約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
  6. 如請求項 1至 5中任一項之方法，其中該高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症。
  7. 如請求項 6之方法，其中該原發性高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症1型(PH1)。
  8. 如請求項 5至 7中任一項之方法，其中該高草酸鹽尿症、原發性高草酸鹽尿症或PH1之症狀及/或併發症為尿石症、腎石症、腎鈣沈積症、復發性結石形成、慢性腎病、腎衰竭、末期腎病、無法增加重量、成長遲緩、嗜睡、疲倦、食慾缺乏、噁心、嘔吐、手足腫脹、膚色蒼白(例如與貧血有關)、腎臟中之草酸鈣沈積物、膀胱或尿道中之結石、血尿、排尿困難、尿排出量減少、經常性尿急、腹痛、腎絞痛、泌尿道阻塞、反覆泌尿道感染、尿床(遺尿)、難以控制尿液、全身性草酸鹽沈積症(各種器官系統中之草酸鹽積聚，包括骨、皮膚、視網膜、心肌、血管及/或中樞神經系統)、骨痛、骨折、骨硬化、骨之異常硬化及密度、紅血球生成素抗性貧血、視神經萎縮、視網膜病變、牙疼、牙齒搖動、牙髓暴露、牙根吸收、周邊神經病變、心傳導阻滯、心律不整、心肌炎、心源性中風、血管痙攣、關節病變、肝脾腫大、網狀青斑、手足壞死(周邊壞疽)或轉移性皮膚鈣質沈著。
  9. 如請求項 1至 8中任一項之方法，其中該高草酸鹽尿症係由草酸鹽過度產生引起。
  10. 一種降低個體之尿草酸鹽含量的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
  11. 一種降低個體之血漿草酸鹽含量的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至約3,500 mg之總日劑量。
  12. 如請求項 1至 11中任一項之方法，其中該個體在丙胺酸-乙醛酸轉胺酶( AGXT)基因中具有一或多個突變。
  13. 如請求項 1至 12中任一項之方法，其中該個體具有大於約0.46 mmol/1.73 m 2/24小時之uOxalate***量。
  14. 如請求項 13之方法，其中該個體具有大於約0.7 mmol/1.73 m 2/24小時之uOxalate***量。
  15. 如請求項 1至 14中任一項之方法，其中該個體具有至少約50微莫耳/公升(µmol/L)之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。
  16. 如請求項 15之方法，其中該個體具有至少約20 µmol/L之pGlycolate濃度。
  17. 如請求項 1至 16中任一項之方法，其中該個體具有小於約20 µmol/L之血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度。
  18. 如請求項 17之方法，其中該個體具有小於約10 µmol/L之pGlycolate濃度。
  19. 如請求項 1至 18中任一項之方法，其中該個體具有至少約30 mL/min/1.73 m 2之估算腎小球濾過率(eGFR)。
  20. 如請求項 19之方法，其中該個體具有至少約90 mL/min/1.73 m 2之eGFR。
  21. 如請求項 1至 20中任一項之方法，其中該個體在該治療之前的至少三(3)個月以穩定劑量接受吡哆醇(維生素B6)，且在該治療期間維持相同劑量。
  22. 如請求項 21之方法，其中該個體具有正常範圍內之血漿吡哆醇含量。
  23. 如請求項 1至 22中任一項之方法，其中： 1) 該個體不為肝臟移植之接受者； 2) 該個體不接受選自由以下組成之群的腎替代療法：血液透析、腹膜透析、連續腎替代療法或其組合；及/或 3) 該個體在該治療之前的至少九(9)個月未用核糖核酸干擾(RNAi)藥劑治療。
  24. 如請求項 23之方法，其中該RNAi藥劑為魯馬西蘭(lumasiran)。
  25. 如請求項 1至 24中任一項之方法，其中該個體為人類。
  26. 如請求項 25之方法，其中該人類為至少18歲。
  27. 如請求項 25之方法，其中該人類為至少18歲之成人或至少12歲且體重為至少50 kg之青少年。
  28. 如請求項 25之方法，其中該人類小於18歲。
  29. 如請求項 25之方法，其中該人類之年齡係13至18、12至18、10至18、6至18、10至13、6至13、2至13、10至12、6至12、2至12、6至10、2至10或2至6歲，或其中之任何範圍。
  30. 如請求項 25之方法，其中該個體為6至12歲或體重小於50 kg之兒童。
  31. 如請求項 25之方法，其中該個體為小於2歲之兒童。
  32. 如請求項 6之方法，其中該原發性高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症2型(PH2)或原發性高草酸鹽尿症3型(PH3)。
  33. 如請求項 1至 5中任一項之方法，其中該高草酸鹽尿症並非由原發性高草酸鹽尿症所引起。
  34. 如請求項 1至 33中任一項之方法，其中該治療有效量使該uOxalate***量降低至小於約0.46 mmol/1.73 m 2/24小時。
  35. 如請求項 1至 34中任一項之方法，其中該治療有效量使該uOxalate***量相對於該治療之前的uOxalate***量降低至少約50%。
  36. 如請求項 1至 35中任一項之方法，其中該治療有效量使uOxalate與尿肌酸酐(uCreatinine)之比率為小於約63.7 mg/mg，亦即80 mmol/mmol之正常範圍。
  37. 如請求項 1至 36中任一項之方法，其中與該治療之前的血漿乙醇酸鹽(pGlycolate)濃度相比，該治療有效量以絕對量及/或以相對量降低pGlycolate濃度。
  38. 如請求項 1至 37中任一項之方法，其中與該治療之前的估算腎小球濾過率(eGFR)相比，該治療有效量以絕對量及/或以相對量提高eGFR。
  39. 一種治療有需要個體之腎結石的方法，其包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至3,500 mg之總日劑量。
  40. 如請求項 39之方法，其中該治療有效量為約20 mg至2,500 mg之總日劑量。
  41. 如請求項 39或 40之方法，其中該治療減小該等腎結石之尺寸。
  42. 一種預防有需要個體之腎結石的發展、惡化或復發的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之具有下式之化合物1： (化合物1)， 其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合，其中該治療有效量為約20毫克(mg)至3,500 mg之總日劑量。
  43. 如請求項 42之方法，其中該治療有效量為約20 mg至2,500 mg之總日劑量。
  44. 如請求項 1至 43中任一項之方法，其中化合物1為化合物1a： (化合物1a)， 或其互變異構體。
  45. 如請求項 1至 43中任一項之方法，其中該治療有效量為約20 mg至約5,000 mg、約20 mg至約4,500 mg、約20 mg至約4,000 mg、約20 mg至約3,500 mg、約20 mg至約3,000 mg、約20 mg至約2,500 mg、約20 mg至約2,000 mg、約20 mg至約1,500 mg、約20 mg至約1,400 mg、約20 mg至約1,300 mg、約20 mg至約1,200 mg、約20 mg至約1,100 mg、約20 mg至約1,000 mg、約20 mg至約900 mg、約20 mg至約800 mg、約20 mg至約700 mg、約20 mg至約600 mg、約20 mg至約550 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約450 mg、約20 mg至約400 mg、約20 mg至約350 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約250 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約150 mg、約20 mg至約100 mg、50 mg至約5,000 mg、約50 mg至約4,500 mg、約50 mg至約4,000 mg、約50 mg至約3,500 mg、約50 mg至約3,000 mg、約50 mg至約2,500 mg、約50 mg至約2,000 mg、約50 mg至約1,500 mg、約50 mg至約1,400 mg、約50 mg至約1,300 mg、約50 mg至約1,200 mg、約50 mg至約1,100 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約900 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約700 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約550 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約450 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約250 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約5,000 mg、約75 mg至約4,500 mg、約75 mg至約4,000 mg、約75 mg至約3,500 mg、約75 mg至約3,000 mg、約75 mg至約2,500 mg、約75 mg至約2,000 mg、約75 mg至約1,500 mg、約75 mg至約1,400 mg、約75 mg至約1,300 mg、約75 mg至約1,200 mg、約75 mg至約1,100 mg、約75 mg至約1,000 mg、約75 mg至約900 mg、約75 mg至約800 mg、約75 mg至約700 mg、約75 mg至約600 mg、約75 mg至約550 mg、約75 mg至約500 mg、約75 mg至約450 mg、約75 mg至約400 mg、約75 mg至約350 mg、約75 mg至約300 mg、約75 mg至約250 mg、約75 mg至約200 mg、約75 mg至約150 mg、約75 mg至約100 mg、約300 mg至約5,000 mg、約300 mg至約4,500 mg、約300 mg至約4,000 mg、約300 mg至約3,500 mg、約300 mg至約3,000 mg、約300 mg至約2,500 mg、約300 mg至約2,000 mg、約300 mg至約1,500 mg、約300 mg至約1,400 mg、約300 mg至約1,300 mg、約300 mg至約1,200 mg、約300 mg至約1,100 mg、約300 mg至約1,000 mg、約300 mg至約900 mg、約300 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg、約300 mg至約550 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約450 mg、約300 mg至約400 mg或約300 mg至約350 mg化合物1、其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或組合之總日劑量。
  46. 如請求項 1至 44中任一項之方法，其中該治療有效量為約20 mg至約5,000 mg、約20 mg至約4,500 mg、約20 mg至約4,000 mg、約20 mg至約3,500 mg、約20 mg至約3,000 mg、約20 mg至約2,500 mg、約20 mg至約2,000 mg、約20 mg至約1,500 mg、約20 mg至約1,400 mg、約20 mg至約1,300 mg、約20 mg至約1,200 mg、約20 mg至約1,100 mg、約20 mg至約1,000 mg、約20 mg至約900 mg、約20 mg至約800 mg、約20 mg至約700 mg、約20 mg至約600 mg、約20 mg至約550 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約450 mg、約20 mg至約400 mg、約20 mg至約350 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約250 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約150 mg、約20 mg至約100 mg、50 mg至約5,000 mg、約50 mg至約4,500 mg、約50 mg至約4,000 mg、約50 mg至約3,500 mg、約50 mg至約3,000 mg、約50 mg至約2,500 mg、約50 mg至約2,000 mg、約50 mg至約1,500 mg、約50 mg至約1,400 mg、約50 mg至約1,300 mg、約50 mg至約1,200 mg、約50 mg至約1,100 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約900 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約700 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約550 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約450 mg、約50 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約250 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約5,000 mg、約75 mg至約4,500 mg、約75 mg至約4,000 mg、約75 mg至約3,500 mg、約75 mg至約3,000 mg、約75 mg至約2,500 mg、約75 mg至約2,000 mg、約75 mg至約1,500 mg、約75 mg至約1,400 mg、約75 mg至約1,300 mg、約75 mg至約1,200 mg、約75 mg至約1,100 mg、約75 mg至約1,000 mg、約75 mg至約900 mg、約75 mg至約800 mg、約75 mg至約700 mg、約75 mg至約600 mg、約75 mg至約550 mg、約75 mg至約500 mg、約75 mg至約450 mg、約75 mg至約400 mg、約75 mg至約350 mg、約75 mg至約300 mg、約75 mg至約250 mg、約75 mg至約200 mg、約75 mg至約150 mg、約75 mg至約100 mg、約300 mg至約5,000 mg、約300 mg至約4,500 mg、約300 mg至約4,000 mg、約300 mg至約3,500 mg、約300 mg至約3,000 mg、約300 mg至約2,500 mg、約300 mg至約2,000 mg、約300 mg至約1,500 mg、約300 mg至約1,400 mg、約300 mg至約1,300 mg、約300 mg至約1,200 mg、約300 mg至約1,100 mg、約300 mg至約1,000 mg、約300 mg至約900 mg、約300 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg、約300 mg至約550 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約450 mg、約300 mg至約400 mg或約300 mg至約350 mg化合物1a或其互變異構體之總日劑量。
  47. 如請求項 1至 30、 32至 44及 46中任一項之方法，其中當該個體為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年時，該治療有效量為約50 mg至約1000 mg、約75 mg至約1000 mg、約75 mg至約800 mg、或約75 mg至約600 mg化合物1a之總日劑量。
  48. 如請求項 46或 47之方法，其中該治療有效量為約75 mg、約300 mg或約600 mg化合物1a之總日劑量。
  49. 如請求項 48之方法，其中該治療有效量為約75 mg化合物1a之總日劑量。
  50. 如請求項 48之方法，其中該治療有效量為約300 mg化合物1a之總日劑量。
  51. 如請求項 48之方法，其中該治療有效量為約600 mg化合物1a之總日劑量。
  52. 如請求項 1至 46中任一項之方法，其中當該個體為6至12歲或體重小於50 kg之兒童時，該治療有效量調整至用於作為至少18歲之成人或至少12歲且體重至少50 kg之青少年的個體的總日劑量約1/2、約1/3、約1/4或約1/5。
  53. 如請求項 1至 52中任一項之方法，其中化合物1或1a經口投與。
  54. 如請求項 1至 53中任一項之方法，其中化合物1或1a每天投與一次、兩次、三次或四次。
  55. 如請求項 54之方法，其中化合物1或1a每天投與一次。
  56. 如請求項 1至 55中任一項之化合物，其中化合物1或1a長期投與。
  57. 如請求項 1至 55中任一項之化合物，其中化合物1或1a投與至少28天。
  58. 如請求項 1至 55中任一項之化合物，其中化合物1或1a投與至少12個月。
  59. 如請求項 1至 55中任一項之化合物，其中化合物1或1a投與至少36個月。
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