JP2013528650A - 痛風と高尿酸血症の処置 - Google Patents
痛風と高尿酸血症の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013528650A JP2013528650A JP2013515459A JP2013515459A JP2013528650A JP 2013528650 A JP2013528650 A JP 2013528650A JP 2013515459 A JP2013515459 A JP 2013515459A JP 2013515459 A JP2013515459 A JP 2013515459A JP 2013528650 A JP2013528650 A JP 2013528650A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- uric acid
- serum uric
- acid levels
- bromo
- ylthio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年6月15日に出願された米国仮特許出願61/355,004、2010年11月8日に出願された米国仮特許出願61/411,449、2011年1月6日に出願された米国仮特許出願61/430,522、および、2011年5月24日に出願された米国仮特許出願61/489,420の優先権を主張し、これらの文献は、そのまま引用することによって本明細書に組み込まれる。
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;および/または、
g.それらの組み合わせ。
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.8%以上の血清尿酸値の平均変化;
h.被験体の15%未満での有害事象;
i.50%以上の反応率(例えば、ITT分析);
j.または、その組み合わせ。
<参照による組み込み>
痛風は、血中の高い尿酸によって引き起こされる痛みを伴う形態の関節炎である(高尿酸血症)。血清尿酸(sUA)値が上がると、痛風と痛みを伴う発赤にかかるリスクも増える。尿酸を低下させること(例えば、6mg/dL未満の値に)は、長期にわたる痛風の管理に有効であると分かっている。
血清尿酸飽和点は、およそ6.8mg/dLである。複数の生化学的要因は、個体がこの飽和点で発赤を経験するか否かに影響を与えるが、痛風の症状の進行のリスクは、6mg/dLを超える濃度で着実に増える。高尿酸血症にかかった患者によっては、尿酸は尿酸ナトリウム一水和物(MSUM)として結晶し、滑膜への沈着物を形成する。これらの結晶沈着に対する顕著な炎症反応がある場合、急性の痛風発作が起こる。
<NSAIDs>
NSAIDSは、効果に関して薬剤間で有意な違いがない痛風の普通の第1の処置である。改善は往々にして4時間以内に見られる。しかしながら、それは、胃腸出血、腎不全、または、心不全のような他の特定の健康問題を抱えた個体では推奨されない。インドメタシンが歴史上最も一般に用いられてはいるNSAIDsであるが、副作用の懸念があることと優れた利点の証拠がないことから、イブプロフェンのような代替物が好ましくてもよい。NSAIDsからの胃の刺激のリスクのある個体には、追加のプロトンポンプ阻害剤が与えられてもよい。NSAIDsには、限定されないが、エンフェナミン酸(enfenamic Acid)、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン(isonixin)、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート(terofenamate)、および、トルフェナム酸のようなアミノアリールカルボン酸(aminoarylcarboxylic acid)誘導体;アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナク、アムトルメチングアシル(amtolmetin guacil)、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン(cinmetacin)、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジク酸(fenclozic acid)、フェンチアザク、グルカメタシン(glucametacin)、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク(isofezolac)、イソキセパック、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン(oxametacine)、ピラゾラク(pirazolac)、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン(tropesin)、および、ゾメピラックのようなアリール酢酸(arylacetic acid)誘導体;ブマジゾン、ブチブフェン(butibufen)、フェンブフェン、キセンブシン(xenbucin)のようなアリール酪酸(arylbutyric acid)誘導体;クリダナク、ケトロラク、チノリジンのようなアリールカルボン酸(arylcarboxylic acid);アルミノプロフェン、ベノキサプロフィン(benoxaprofin)、ベルモプロフェン(bermoprofen)、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフィン(piketoprofin)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン(ximoprofen)、および、ザルトプロフェンのようなアリールプロピオン酸(arylpropionic acid)誘導体;ジフェナミゾール(difenamizole)のようなピラゾール、および、エピロゾール(epirozole);アパゾン、ベンズピペリロン(benzpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン(morazone)、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン(pipebuzone)、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、ラミフェナゾン(ramifenazone)、スキシブゾン(suxibuzone)、および、チアゾリノブタゾン(thiazolinobutazone)などのピラゾロン;アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン(bromosaligenin)、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート(etersalate)、フェンドサル(fendosal)、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラミン(mesalamine)、サリチル酸モルホリン、1−サリチル酸ナフチル(naphtyl salicylate)、オルサラジン(olsalazine)、パルサルミド(parsalmide)、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド(salacetamide)、サリチルアミドo−酢酸、サリチル硫酸(salicylsulfuric acid)、サルサレート、スルファサラジンなどのサリチル酸誘導体;アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム(isoxicam)、ロモキシカム(lomoxicam)、ピロキシカム、および、テノキシカムなどのチアジンカルボキサミド(thiazinecarboxamides);セレブレックス(登録商標)(セレコキシブ)、バイオックス、レラフェン(Relafen)、ロヂン、および、ボルタレンなどのシクロオキシゲナーゼII阻害剤(「COX−II」)、ならびに、イプシロン−アセトアミドカプロン酸(acetamidocaproic acid)、s−アデノシルメチオニン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸(hydroxybutytic acid)、アミキセトリン(amixetrine)、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム(bucololome)、ジフェンピラミド、ジタゾール(ditazol)、エモルファゾン、フェプラジノール(fepradinol)、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン(paranyline)、ペリソキサール、プロカゾン、テニダップ、および、ジレントン(zilenton)などのそれ以外のもの;限定されないが、ベンゾジアゼピン系催眠薬、非ベンゾジアゼピン系催眠薬、抗ヒスタミン系催眠薬、抗うつ性催眠薬、ハーブ抽出物、バルビツール酸、ペプチド催眠薬、トリアゾラム、ブロチゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム、エスタゾラム、テマゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、イミダゾピリジン、または、ピラゾロピリミジン系(pyrazolopyrimidine)催眠薬、ゾルピデムまたはゾルピデムタルトレート(tartarate)、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、インディプロン(indiplone)、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、ドキセピン、アミトリプチリン(amtriptyline)、トリミプラミン、トラゾドン、ネファゾドン、ブプロプリオン、ブプラミチイプチリン(bupramityiptyline)、カノコソウ抽出物またはアメントフラボン(amentoflavone)などのハーブ抽出物、メラトニンまたはガバペプチン(gabapeptin)などのホルモンといった睡眠補助薬を含む。
グルココルチコイドはNSAIDsに等しく有効であることが分かっており、NSAIDsに対して禁忌が存在する場合に使用されてもよい。しかしながら、関節内のステロイドも有効であることがわかっているが、同時発生的な関節感染のリスクは除外されなければならない。
コルヒチンはNSAIDsに耐えられない人々のための代替治療剤である。コルヒチンに関連した副作用(主として消化器不調)のせいで、使用されなくなってきている。しかしながら、消化器不調は用量に依存し、リスクは、少量だが有効な用量を用いることで軽減される。コルヒチンは、数あるなかでもアトルバスタチンとエリスロマイシンのような他の一般に処方される薬物と相互に作用することがある。COLCRYS(cholchicine、USP)のような市販されている製剤で投与される際、痛風発赤の予防に推奨される投与量は、一日に一度か二度、0.6mgである。痛風発赤の処置のために、推奨される投与量は、発赤の最初の兆候時には1.2mg、その後、1時間後に0.6mgである。
URAT1は、血中の尿酸値を調整する尿酸輸送体および尿酸陰イオン交換体である。このタンパク質は腎臓で主に見られる内在性膜タンパク質である。
インフラマソームは、炎症過程の活性化の原因であり、アポトーシスとは異なるプログラム細胞死の工程である、細胞ピロトーシスを引き起こすことが証明されている。インフラマソームは、カスパーゼ 1、PYCARD、NALP、および、時としてカスパーゼ5またはカスパーゼ11からなる、多タンパク質複合体である。インフラマソームの正確な組成は、インフラマソームアセンブリ(inflammasome assembly)を始める活性化因子に依存する。すなわち、二本鎖RNAは1つのインフラマソーム組成物を誘発するが、アスベストは異なる変異体を組み立てる。インフラマソームは、炎症性のサイトカイン・インターロイキン1−βおよびインターロイキン18の成熟を促進する。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、有効な量のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートを投与する工程を含む、疾患を処置または予防するための方法に関する。
用語「被験体」は、障害に苦しむ個体に関して本明細書で使用されているように、哺乳動物と非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む、実験動物を含む。非哺乳動物の例は鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法および組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書で提供される特定の実施形態は、URAT−1の活性を調節するのに十分な量の、本明細書に記載されているような、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートに、URAT1を接触させることによって、URAT−1活性を調節する方法について記載している。いくつかの実施形態において、URAT−1を、十分な量のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートに接触させることにより、URAT−1の活性を抑制する。他の実施形態において、URAT−1を、十分な量のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートに接触させることにより、URAT−1の活性を活性化する。
本明細書に記載されているような、有効な量のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートを含む医薬組成物が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されているような、有効な量のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、および、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、障害の処置のためのものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物の障害の処置のためのものである。特定の実施形態では、医薬組成物は、ヒトの障害の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、尿酸代謝の障害の処置または予防のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、高尿酸血症の処置または予防のためのものである。他の実施形態では、医薬組成物は、痛風の処置または予防のためのものである。
本明細書に記載されているように、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートを含む医薬組成物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、化合物形態、および、組成物は、単独で、あるいは、標準的な薬務にしたがって医薬組成物として、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、投与される。いくつかの実施形態では、投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成される。これらの方法は、限定されないが、腸内経路(経口、胃、十二指腸の栄養管、肛門坐薬、および、肛門浣腸を含む)、非経口経路(動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および、皮下を含む、注射または点滴)、吸入の、経皮的、経粘膜的、舌下の、頬側の、および、局所的な(皮膚上、経皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む)投与を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病と障害に依存することもある。当業者は、本明細書の化合物と方法で使用され得る投与技術に精通しているであろう。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物、化合物形態、および、組成物は、例えば、手術中の局所注入、クリームまたは軟膏の局所的な塗布、注射、カテーテルによって、または、移植片によって、処置を必要としている領域に局所的に投与可能であり、前記移植片は、シアラスティック膜(sialastic membrane)といった膜や繊維を含む、例えば、多孔性、非多孔性、または、ゼラチン性の材料で作られる。いくつかの実施形態において、投与は、病変組織または器官の部位における直接注射によってである。
投与された医薬組成物の量は、処置される哺乳動物にまず依存する。医薬組成物がヒト被験体に投与される例において、一日の投与量は、個々の患者の年齢、性別、食事、体重、全体的な健康、および、反応、患者の症状の重症度、処置されている詳細な兆候または疾病、処置されている詳細な兆候または疾病の重症度、投与時間、投与経路、組成物の処分、***速度、混合薬、および、処方する医師の慎重さに応じて一般的に変わる投与量で、処方する医師によって決定される。特定の実施形態において、投与経路は、疾病とその重症度に依存して変化する。幾つかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形である。そのような形状では、製剤は、適切な大量の活性成分(例えば、所望の目的を達成する有効な量)を含有する単位用量へと細分される。幾つかの実施形態では、一日の総投与量は、必要に応じて、一日の間で、数回に分けられて投与される。投与の量と頻度は、上に記載されたような因子を考慮して、参加する臨床医(医師)の判断によって調整される。特定の実施形態では、投与される医薬組成物の量は大きく変動する。投与量について言及する場合、記載された量は医薬品有効成分である。幾つかの実施形態では、投与は、一日当たり体重の約0.001mg/kgから体重の約100mg/kgの間の量で(単回または分割用量で投与される)、または、一日当たり少なくとも約0.1mg/kgの量でなされる。特定の実施形態では、特定の治療上の投与量は、例えば、化合物の約0.01mgから約7000mgまで、あるいは、例えば、約0.05mgから約2500mgまでを含む。さらなるまたは追加の実施形態では、製剤の単位用量での活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約0.1mgから1000mg、約1mgから300mg、または、10mgから200mgまで、変えられるか、あるいは、調節される。幾つかの例においては、前述の範囲の下限よりも下の投与量レベルは、十分以上であるが、一方で、他の例では、さらにもっと大量の投与量が、例えば、一日中投与するために大量の投与量を複数回の少量に分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく用いられる。幾つかの実施形態では、化合物が唯一の治療法ではない併用用途は、より少量の化合物の投与を可能とし、治療または予防の効果を依然として有している。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と化合物形態は、単独の治療として、または、別の療法または複数の療法と組み合わせて投与される。
疾患または障害に苦しむ個体において、前記疾患または障害を処置する方法であり、効果的な量のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートを、前記個体に投与する工程を含む方法が、本明細書に記載される。
本明細書に記載の化合物、化合物形態、組成物および方法は、本明細書に記載されるような、疾患および障害の処置のためのキットを供給する。これらのキットは、本明細書に記載の化合物、化合物形態、または組成物を容器内に含み、本明細書に記載の様々な方法およびアプローチに従ったキットの使用について説明する取り扱い説明書を随意に含む。また、そのようなキットは、科学文献の引用、添付文書資料、臨床治験結果、および/またはこれらの要約などの情報を含み得、それらは、組成物の活性および/または利点を示すか立証し、および/または投薬、投与、副作用、薬物相互作用または医療従事者にとって有用な他の情報を記述する。そのような情報は、様々な研究結果に基づき得、例えばインビボのモデルに関する実験動物を使用する研究、およびヒトの臨床治験に基づいた研究の結果に基づき得る。本明細書に記載のキットは、市販および/または医師、看護士、薬剤師、処方関係者などの医療従事者向けに販促され得る。また、幾つかの実施形態において、キットは消費者に直接売られ得る。
レシヌラドは、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)酢酸(式I)の一般名であり、その化学構造は以下の通りである:
<実施例1:第II相臨床試験−痛風用量反応試験>
目的:処置群による投与後28日目に、血清尿酸(sUA)値が<6.0mg/dLである被験体の割合を比較する。
・対照:プラセボ対照
・エンドポイント分類:安全性/有効性試験
・介入モデル:並行割付
・マスクキング:二重盲検(被験体、介護者、治験責任医師、結果査定人)
・主要目的:処置
・毎週の試験訪問時に、sUA値が<6.0mg/dLである被験体の割合を評価する。
・毎週の試験訪問時に、sUA値のベースラインからの絶対的な低下およびパーセント低下を評価する。
・24時間の尿中尿酸値(排出)をベースラインから28日目まで評価する。
・痛風発赤の発生率を評価する。
・痛風をもつ被験体におけるレシヌラドの安全性および耐用性を評価する。
・試験に適格な年齢:18乃至75歳
・試験に適格な性別:男女両方
・健常な志願者の受入:不可
・男性または閉経後か外科的に無菌の女性。
・高尿酸血症(すなわちsUA>8mg/dLをスクリーニングする)。
・原発性痛風の急性関節炎の分類についてのAmerican Rheumatism Association(ARA)基準による、痛風の診断基準を満たしていること(付録Bを参照)。
・インフォームドコンセントを与え、訪問/治験計画スケジュールを厳守する意志があり、かつそれらが可能であること(インフォームドコンセントは、最初の試験処置が実施される前に与えられなければならない)。
・尿中尿酸の過剰産生者として分類されていること(Cur>6.0ml/分/1.73m2 24時間の尿)
・1週間に14杯を超えるアルコールを消費すること(例えば、1杯が、5オンス[150ml]mlのワイン、12杯[360ml]のビール、または1.5オンス[45ml]のハードリカー)。
・薬物乱用歴またはその疑い。
・腎結石歴またはその疑いの文書化された記録。
・関節リウマチまたは他の自己免疫疾患の病歴。
・HIV感染の確認(HIV1およびHIV2への陽性血清)またはその疑い。
・HCV抗体(Abs)、および/またはB型肝炎表面抗原(HBsAg)に対する陽性血清。
・処置された非黒色腫性皮膚癌または子宮頚部形成異常を除く、悪性腫瘍の病歴。
・徐脈(洞調律<45bpm)などの、異常で、臨床的に関連のあるECGの変化を含む、完全左脚ブロック(LBBB)、第2または第3度心ブロック、120msec>QRS時間での心室内伝導遅延、洞不整脈を除く徴候性または非徴候性の不整脈、心室早期興奮の証拠、頻繁な動悸または失神の発症、心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴、および/または健常人でない場合、1乃至30歳間に突然死した家族歴を含む、心臓の異常歴。
・それらを、病的Q波(Q波>40msecまたは深さ>0.4−0.5mVと定義された)を含むQT延長にかかりやすくするような任意の状態。
・ベースライン(0日目)以前に、QT/QTc間隔を14日間以内で延長させる併用薬の任意の使用。
・スクリーニング時またはベースライン(0日目)の投薬前に、フリデリシア(Fridericia)(QTcF)>450msecに従って、心拍を修正されたQT間隔。
・制御されていない高血圧(150/95以上)。
・腎機能不全[血清クレアチニン>1.5mg/dLまたはクレアチニン・クリアランス<60mL/分(Cockroft−Gault計算式による)]。
・ヘモグロビン<10g/dL(男性)または<9g/dL(女性)。
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>2.5x正常上限(ULN)。
・γグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)>3xULN。
・処置を必要とする活動性の消化性潰瘍疾患。
・キサンチン尿、活性肝疾患または肝機能障害の病歴。
・試験薬以外に、任意の他の尿酸低下薬での治療法を必要とする。
・サリチラート;利尿薬;アザチオプリン;メルカプトプリン;テオフィリン;静脈内コルヒチン;シクロスポリン;シクロホスファミド;ピラジンアミド;スルファメトキサゾール;または、トリメトプリムの長期の使用を必要とする。
・酵素誘導物質として知られている薬を服用すること。
・試験薬での最初の処置前に、一週間未満で解決されるスクリーニング時の痛風発赤(慢性の滑膜炎/関節炎を除外する)。
・妊婦または授乳期の女性。
・試験薬投与前の4週間以内に治験薬を受けた者。
・コルヒチンまたはそれらの製剤中の任意の成分に対する過敏症またはアレルギーを有することが知られていること。
・肥満度指数(BMI)>40kg/m2。
・1000mg/日を超えるビタミンCの摂取。
・治験責任者および/または医療モニターの立場から考えて、被験者への過度の危険を生じるか、またはプロトコル要件に従うため、または試験を完了するための被験体の能力に干渉し得る、任意の他の内科的病状または精神状態。
インフラマソームの活性化は、他の標的の活性化を進めるとともにIL−1自身の産生を増加させる、あらかじめ形成されたIL−1の放出をもたらす。図1に例証されるように、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートナトリウム塩(化合物1またはcmpd1)は、刺激の1時間以内に、IL−1の放出を非常に速やかに阻む。図2(6時間の時点)に例証されるように、この活性は、TNF−αの産生のみを阻害するリロナセプトと比較され得る(TNF−αの産生はIL−1b作用の下流であることから予想される通り)。
手順:
1.MSU結晶の調製。
a.1.68gの尿酸を500mlの0.01 NaOHに溶解させ、70℃に加熱した。pHを8−9の間で維持するように、NaOHを加えた。溶液をろ過し、24時間継続的にゆっくり撹拌しながら、培養させた。
b.結晶を洗浄し、乾燥させ、高圧蒸気殺菌法により滅菌した。
c.結晶を、0.67mg/ml、2.67mg/ml、および10mg/mlの無菌の食塩水内で使用直前に懸濁した。
2.スプレーグ・ドーリー系ラット110匹(オス、160−180g)を得た。隔離した後、臨床的苦痛の徴候が3日間の隔離中に表れなかった場合、ラットに試験を行った。ラットは、保証された(certified)試験食で維持させ、および水は自由に摂取させた。
3.個体識別のために、ラットの耳に切り込みを入れた。
4.ラットの体重を記録した。
5.ラットを、平均体重に基づいて、1群当たり10匹のラットからなる11つの群に、無作為に分けた。
6.ラットを、麻酔にかけ、サンプルのために後眼窩洞からの出血を微量採血管(microtainer tubes)に採取した。
a.血液を処理して血清を得た;
b.血清を、ラベルを貼ったEppendorf社製の管(T=0)に移し、−80℃で保管した。
c.100μl(または200のμl血液)の最小血清量を各ラットから採取した。
7.0日目:ラットを麻酔にかける。
a.頸部の首筋を剃毛し、70%のイソプロパノールで洗浄し、その後ポビドンで洗浄した。
b.23ゲージの針を、エアフィルターが取り付けられた30mlのシリンジに取り付けた。
c.30mlの無菌の空気を皮下注射し、ラットを日常的な管理に戻す。
8.3日目:工程7a)から7c)を繰り返す。
9.4日目および5日目:
a.表3に示されるように、試験化合物群のラットに、皮下注射または経口投与で1日1回投与した。
b.4日目の投与の24時間後(5日目)に、血液サンプルを、各ラットから5日目の投与直前に採取し、処理して血清を得、−80℃で保存した。最小限の血清0.100mlを各出血から採取した。
10.6日目:時間=0時間:ラットはコルヒチンの皮下注射を受けるか、またはビヒクル、試験化合物1(2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートナトリウム塩)または試験化合物アロプリノールの経口投薬を受けた。
試験化合物1の製剤:2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートナトリウム塩を、蒸留水(dH2O)に溶解させ、20mg/mlの投与溶液(群10)を調製した。20mg/mlの貯蔵液(store)を、dH2O内で希釈し、6mg/mlの溶液(群9)および2mg/mlの溶液(群8)を調製した。
アロプリノール製剤:アロプリノールを蒸留水(dH2O)に溶解させ、2mg/mlの投与溶液(群11)を調製した。
SC注射の直後、各動物にエバンスブルー色素(2.5%w/vol;2.0ml/kg)を静脈内注射した。エバンスブルーはアルブミンに結合し、血漿の血管外遊出のマーカーとして働く。
11.処置。
13.MSU注射の4時間後に、ラットを麻酔にかけ、サンプルのために後眼窩洞から出血させ微量採血管に採取した。
a.血液を処理して血清を得た
b.血清を、ラベルを貼ったEppendorf社製の管(T=0)に移し、−80℃で保存した。
c.最小血清量の100μl(または200のμl血液)を各ラットから採取した。
d.10U/mlのヘパリンを含有している無菌のPBSを、麻酔をかけられたラットの空気嚢に注射した。
1)嚢を優しくマッサージし、滲出{しんしゅつ}液を空気嚢からすみやかに除去した。各動物について滲出液の量を測定し、記録した。
a.滲出細胞を室温で5分間の2,000rpmの遠心分離によって集めた。上清を2等分し、−80℃で保存した。
b.好中球数について、細胞を0.5mlのヘパリン化食塩水内で、再懸濁した。
c.血漿の血管外遊出を、各滲出サンプルについて、620nmでの吸光度によって測定した。
14.各動物から滲出液をTNF−αおよびIL−1について分析した。
15.データ処理:
a.平均細胞数および標準偏差を各群について測定した。
b.平均吸光度の測定および標準偏差を各群について測定した。
c.TNF−αとIL−1についての群平均および標準偏差を、各群について測定した。
d.平均細胞数、平均吸光度測定値、および平均サイトカイン測定値についての処理の統計的有意性を、処置群および陽性対照群と、ビヒクル群との平均の比較により判定する。
結論:
図4および図5に示されるように、尿酸一ナトリウムの結晶性炎症反応は化合物1によって阻害された。図4は1mg/kgのコルヒチンとの比較を示し、図5は0.1mg/kgのコルヒチンとの比較を示す。
A:患者は300mgのアロプリノールを1週間1日1回受け、その後式Iの化合物を受けた。式Iの化合物(200mg)は、アロプリノールのみの場合に観察された低下を超えて、血清尿酸値を9%低下させた。400mgの式Iの化合物の滴定は、血清尿酸値をさらに6%低下させた。式Iの化合物(400mg)とアロプリノールの併用は、100%の反応(すなわち、sUA<6mg/dL)および5mg/dL未満の80%のsUA低下もたらした。これらの反応を図6に示す。
2週目に、パネル1は、式Iの化合物(400mg)を受け、パネル2は、アロプリノール300mgと併用して式Iの化合物(600mg)を受けた。併用療法の反応を図7に例証し、下記の表に記載する:
健常な候補者における複数回投与プラセボ対照試験は、フェブキソスタットとの併用における、sUA低下効果、PK薬物相互作用可能性、安全性および耐用性を評価するためにデザインされた。パネル1は式I(200mg)、パネル2は式I(400mg)を、単独での場合およびフェブキソスタット40mgとの併用での場合の両方で受けた。式Iの化合物とフェブキソスタットの併用は、ベースラインと比べて、sUA値を平均でおよそ70%低下させ、1日に80%以上低下すると、平均sUA値1.2mg/dLを達成した。その結果を図8に例証する。
この21例の患者の、非盲検臨床薬理試験は、尿酸低下療法を受けていない、8mg/dLを超えるsUAをもつ痛風患者の2つのコホートを含んだ。すべての患者は、ベースラインより1週間前にコルヒチンを受け始め、発赤の予防のために5週間継続して受けた。本試験の患者の第1コホートは、9.2mg/dLのベースラインsUAの中央値を有する痛風患者12例で構成され、患者に、1週目に40mgのフェブキソスタットを受け、2週目に400mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートと併用して40mgのフェブキソスタットを受け、次に3週目に600mgの2−(5−ブロモ−4−4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートと併用して40mgのフェブキソスタットを受けた。この順序を、10.4mg/dLのベースラインsUAの中央値を有する患者9例で構成される第2のコホート内において、80mgのフェブキソスタットで繰り返した。以下の表に示されるように、40mgのフェブキソスタットのみでは67パーセントの患者、80mgのフェブキソスタットのみでは56パーセントの患者であったのに対して、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとフェブキソスタットの併用を受けた100%の患者が、6mg/dLという臨床的に重要な目標よりも下の血清尿酸(または「sUA」)値を達成した。試験された最大併用用量(600mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートと80mgのフェブキソスタット)で、100パーセントの患者が4mg/dL未満のsUA値も達成し、さらに58パーセントが3mg/dL未満を達成した。フェブキソスタット単独のどちらの用量でも、これらのsUA値の低下を達成した患者はいなかった。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとフェブキソスタットの併用は相乗的であり、600mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートを加えると、フェブキソスタット40mgのみと80mgのみの場合と比較して、追加の39%および51%の低下をもたらした。コホート1とコホート2における最大併用用量では、患者は、1日のsUA値の中央値2.4mg/dLおよび2.0mg/dLをそれぞれ達成した。これらのsUA低下値は、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとフェブキソスタットの併用が、尿酸の大量の沈着物、または痛風結節を蓄積した患者において、特に有用であり得ることを示唆する。これらの患者において、sUAの大幅な低下は、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートURAT1メカニズムに関連する尿酸排出の増加と相まって、これらの痛風結節の消散の改善につながり得る。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとフェブキソスタットとの間に、臨床的に関係のある薬物相互作用はみられなかった。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとフェブキソスタットの併用は、良好な耐用性を示し、重篤な有害事象を何も生じず、または有害事象による中断を生じなかった。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテート単独またはフェブキソスタットとの併用において、血清クレアチニンのグレード2以上の増加は生じなかったが、コルヒチン単独においては、グレード2の血清クレアチニン増加が生じた。40mgのフェブキソスタット単独の際は、肝臓酵素であるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のグレード3の増加が生じ、これは、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとの併用処置間に正常化された。
この20例の患者の、非盲検臨床薬理試験は、尿酸低下療法を受けておらず、8mg/dLを超えるsUAをもち、ベースラインよりも1週間早くコルヒチンの投与を開始し、5週間継続した患者の2つのコホートを含んだ。9.8mg/dLのベースラインsUAの中央値を有する患者10例の第1のコホートは、1週目に300mgのアロプリノールのみを受け、2週目に300mgのアロプリノールに加え400mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートを受け、3週目に400mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートのみを受けた。第2のコホートにおいて、9.1mg/dLのベースラインsUAの中央値を有する患者10例は、300mgのアロプリノールおよび600mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートの投与と同期間、同じ投与計画に従った。以下の表に示されるように、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとアロプリノールの併用を受けている100パーセントの患者は、6mg/dLの目標よりも下のsUA低下を達成した。300mgのアロプリノールのみでは、20パーセントの患者のみしか、6mg/dL未満の目標sUA値を達成しなかった。600mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートのみでは、67パーセントの患者が、6mg/dL未満のsUA値を達成し、アロプリノールのみよりも著しくよかった(p<0.05)。また、試験された最大併用用量では、90パーセントの患者が、5mg/dL未満のsUA値を達し、50パーセントが4mg/dL未満を達成した。試験された最大併用用量で、3mg/dL未満の1日のsUA中間値が達成された。本試験において、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとアロプリノールとの間に、臨床的に関係のある薬物相互作用はみられなかったが、アロプリノールの活性代謝物であるオキシプリノールの血清レベル(アロプリノールの活性代謝物)は、およそ25−35パーセント低下した。このわずかな低下にも関わらず、600mgの2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとアロプリノールの併用は、完全な付加反応を実証した。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートとアロプリノールの併用は、良好な耐用性を示した。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートまたは併用に恐らく関連すると思われる重篤な有害事象や中断はなかった。本試験において、血清クレアチニンまたはALTの臨床的に関係のある増加はなかった。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートおよびコルヒチンを受けた患者2例は、クレアチンキナーゼ(CK)のグレード4の増加を生じ;これらのうちの1つは、無症候性であるが、治験責任者により横紋筋融解症であるとみなされた。どちらの症例もおそらくコルヒチンに関係があるとみなされ、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル3−イルチオ)アセテートには関係ないとみなされた。CKの増加および横紋筋融解症は、コルヒチンの副作用として既知である。これらの患者のうちの1例は、スタチンを受けており、特にコルヒチンと併用した場合に、CKの増加を引き起こすことも知られている。
Claims (26)
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、フェブキソスタットを被験体に同時投与する工程を含む、痛風を処置する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.または、それらの組み合わせ
を提供する、方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、フェブキソスタットを被験体に同時投与する工程を含む、ヒトの尿酸値を下げる方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.または、それらの組み合わせ
を提供する、方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、フェブキソスタットを被験体に同時投与する工程を含む、ヒトの高尿酸血症を処置する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.または、それらの組み合わせ
を提供する、方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、フェブキソスタットを痛風の被験体に同時投与する工程を含む、痛風のヒトの高尿酸血症を処置する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.または、それらの組み合わせ
を提供する、方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、フェブキソスタットを被験体に同時投与する工程を含む、個体の尿酸の異常な組織内または器官内レベルによって特徴付けられた疾病を処置または予防する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.または、それらの組み合わせ
を提供する、方法。 - 被験体の痛風状態は、尿酸または痛風結節の大量に蓄積された沈着物の存在によって特徴付けられる、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約750mgである、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約600mgである、請求項1乃至7のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約500mgである、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約400mgである、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約200mgである、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 一日の投与量は経口で投与される、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 一日の投与量は午前中に投与される、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 一日の投与量は食物とともに投与される、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、痛風を処置する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.8%以上の血清尿酸値の平均変化;
h.または、その組み合わせ
を提供する方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、ヒトの尿酸値を下げる方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.8%以上の血清尿酸値の平均変化;
h.または、その組み合わせ
を提供する方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、ヒトの高尿酸血症を処置する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.8%以上の血清尿酸値の平均変化;
h.または、その組み合わせ
を提供する方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、痛風のヒトの高尿酸血症を処置する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.8%以上の血清尿酸値の平均変化;
h.または、その組み合わせ
を提供する方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、個体の尿酸の異常な組織内または器官内レベルによって特徴付けられた疾病を処置または予防する方法であって、
前記方法は、
a.6mg/dL未満の血清尿酸値;
b.5mg/dL未満の血清尿酸値;
c.4mg/dL未満の血清尿酸値;
d.3mg/dL未満の血清尿酸値;
e.50%以上の血清尿酸値の一日での変化;
f.60%以上の血清尿酸値の一日での変化;
g.8%以上の血清尿酸値の平均変化;
h.または、その組み合わせ
を提供する方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約750mgである、請求項15乃至19のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約600mgである、請求項15乃至19のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約500mgである、請求項15乃至19のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約400mgである、請求項15乃至19のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩の一日投与量が約200mgである、請求項15乃至19のいずれかに記載の方法。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、痛風を処置する方法であって、
前記方法は、50%以上の反応率(例えば、ITT分析)を提供する、方法。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート、または、その薬学的に許容可能な塩、および、アロプリノールを被験体に同時投与する工程を含む、痛風を処置する方法であって、
前記方法は、被験体の15%未満で有害事象をもたらす、方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35500410P | 2010-06-15 | 2010-06-15 | |
US61/355,004 | 2010-06-15 | ||
US41144910P | 2010-11-08 | 2010-11-08 | |
US61/411,449 | 2010-11-08 | ||
US201161430522P | 2011-01-06 | 2011-01-06 | |
US61/430,522 | 2011-01-06 | ||
US201161489420P | 2011-05-24 | 2011-05-24 | |
US61/489,420 | 2011-05-24 | ||
PCT/US2011/040398 WO2011159732A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-06-14 | Treatment of gout and hyperuricemia |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013528650A true JP2013528650A (ja) | 2013-07-11 |
JP2013528650A5 JP2013528650A5 (ja) | 2014-06-05 |
JP5964821B2 JP5964821B2 (ja) | 2016-08-03 |
Family
ID=45348529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013515459A Expired - Fee Related JP5964821B2 (ja) | 2010-06-15 | 2011-06-14 | 痛風と高尿酸血症の処置 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9216179B2 (ja) |
EP (1) | EP2582683B1 (ja) |
JP (1) | JP5964821B2 (ja) |
CA (1) | CA2802407C (ja) |
CY (1) | CY1120473T1 (ja) |
DK (1) | DK2582683T3 (ja) |
ES (1) | ES2670700T3 (ja) |
HR (1) | HRP20180780T1 (ja) |
HU (1) | HUE038265T2 (ja) |
LT (1) | LT2582683T (ja) |
NO (1) | NO2019008I1 (ja) |
PL (1) | PL2582683T3 (ja) |
PT (1) | PT2582683T (ja) |
RS (1) | RS57275B1 (ja) |
SI (1) | SI2582683T1 (ja) |
TR (1) | TR201806828T4 (ja) |
WO (1) | WO2011159732A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201300055B (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3659601A1 (en) | 2010-03-30 | 2020-06-03 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout |
US9216179B2 (en) * | 2010-06-15 | 2015-12-22 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout and hyperuricemia |
BR112014010495A2 (pt) | 2011-11-03 | 2017-04-25 | Ardea Biosciences Inc | composto de piridina 3,4-di-substituído, métodos de uso e composições compreendendo o mesmo |
AR091651A1 (es) | 2012-07-03 | 2015-02-18 | Ardea Biosciences Inc | Elaboracion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico |
US8883857B2 (en) | 2012-12-07 | 2014-11-11 | Baylor College Of Medicine | Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use |
CN103613552A (zh) * | 2013-12-02 | 2014-03-05 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-***-3-基硫基)乙酸钠的新晶型及其制备方法 |
US9969701B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-05-15 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Salts and co-crystals of lesinurad |
CN103755651A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-30 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-***-3-基硫基)乙酸的盐的新晶型及其制备方法 |
JP2015160847A (ja) * | 2014-02-28 | 2015-09-07 | ベイラー カレッジ オブ メディスンBaylor College Of Medicine | 小分子のキサンチンオキシダーゼ阻害剤および使用方法 |
CN105622531A (zh) | 2015-04-03 | 2016-06-01 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 轴手性异构体及其制备方法和制药用途 |
WO2016203436A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous and amorphous solid dispersion of lesinurad and their preparation |
EP3112334A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-04 | DPx Fine Chemicals Austria GmbH & CoKG | Process for manufacturing 1-cyclopropyl-naphthalenes |
SG11201804100UA (en) * | 2015-12-08 | 2018-06-28 | Ardea Biosciences Inc | Pharmaceutical composition comprising a potent inhibitor of urat1 |
US11633076B2 (en) | 2018-10-26 | 2023-04-25 | The Procter & Gamble Company | Sanitary tissue product rolls |
US11447916B2 (en) | 2018-10-26 | 2022-09-20 | The Procter & Gamble Company | Paper towel rolls |
US11700979B2 (en) | 2018-10-26 | 2023-07-18 | The Procter & Gamble Company | Sanitary tissue product rolls |
WO2021033773A1 (ja) * | 2019-08-21 | 2021-02-25 | 国立大学法人東京大学 | Abcc11阻害剤 |
CN110824067A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-02-21 | 天津药物研究院有限公司 | 一种非布司他中基因毒性杂质的检测方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009070740A2 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compounds and compositions and methods of use |
WO2010028190A2 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4914611B2 (ja) | 2003-12-26 | 2012-04-11 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途 |
US20060189811A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-08-24 | Fujiyakuhin Co., Ltd. | Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor |
MX2007002236A (es) | 2004-08-25 | 2007-07-09 | Ardea Biosciences Inc | S-triazolil-alfa-mercaptoacetanilidas como inhibidores de transcriptasa inversa de virus de inmunodeficiencia humana. |
WO2007050087A1 (en) | 2004-08-25 | 2007-05-03 | Ardea Biosciences, Inc. | N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
BRPI0806608A2 (pt) | 2007-01-19 | 2011-09-06 | Takeda Pharmaceuticals North America Inc | métodos para prevenir ou reduzir o número de surtos agudos de gota utilizando inibidores xantina oxidoredutase e agentes anti-inflamatórios |
US8173690B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-05-08 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
US8242154B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-08-14 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
US20100160351A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders |
US20120122780A1 (en) * | 2009-05-20 | 2012-05-17 | Ardea Biosciences Inc. | Compounds, Compositions and Methods for Modulating Uric Acid Levels |
EP2266966A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-29 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of febuxostat |
CA2785200C (en) | 2010-01-08 | 2015-02-24 | Ardea Biosciences, Inc. | Polymorphic, crystalline and mesophase forms of sodium 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate, and uses thereof |
EP3659601A1 (en) * | 2010-03-30 | 2020-06-03 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout |
US9216179B2 (en) * | 2010-06-15 | 2015-12-22 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout and hyperuricemia |
ES2706066T3 (es) * | 2010-07-02 | 2019-03-27 | Univ Health Network | Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas |
CN106176736A (zh) | 2010-10-15 | 2016-12-07 | 阿迪亚生命科学公司 | 用于治疗高尿酸血症及相关疾病的方法 |
CA2817249C (en) | 2010-12-30 | 2015-02-10 | Ardea Biosciences, Inc. | Polymorphic forms of 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid and uses thereof |
UA109943C2 (xx) | 2011-05-24 | 2015-10-26 | Гіпертонія й гіперурикемія |
-
2011
- 2011-06-14 US US13/704,192 patent/US9216179B2/en active Active
- 2011-06-14 SI SI201131474T patent/SI2582683T1/en unknown
- 2011-06-14 CA CA2802407A patent/CA2802407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 RS RS20180571A patent/RS57275B1/sr unknown
- 2011-06-14 PT PT117963249T patent/PT2582683T/pt unknown
- 2011-06-14 PL PL11796324T patent/PL2582683T3/pl unknown
- 2011-06-14 TR TR2018/06828T patent/TR201806828T4/tr unknown
- 2011-06-14 DK DK11796324.9T patent/DK2582683T3/en active
- 2011-06-14 EP EP11796324.9A patent/EP2582683B1/en not_active Revoked
- 2011-06-14 ES ES11796324.9T patent/ES2670700T3/es active Active
- 2011-06-14 LT LTEP11796324.9T patent/LT2582683T/lt unknown
- 2011-06-14 HU HUE11796324A patent/HUE038265T2/hu unknown
- 2011-06-14 JP JP2013515459A patent/JP5964821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 WO PCT/US2011/040398 patent/WO2011159732A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-01-03 ZA ZA2013/00055A patent/ZA201300055B/en unknown
-
2015
- 2015-11-12 US US14/939,963 patent/US20160143889A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-18 CY CY20181100520T patent/CY1120473T1/el unknown
- 2018-05-18 HR HRP20180780TT patent/HRP20180780T1/hr unknown
- 2018-09-19 US US16/135,153 patent/US20190015392A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-19 NO NO2019008C patent/NO2019008I1/no unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009070740A2 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compounds and compositions and methods of use |
WO2010028190A2 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6015013845; Arthritis and Rheumatism Vol.60, Supp.10, 2009, p.1102 * |
JPN6015013846; Arthritis and Rheumatism Vol.60, Suppl.10, 2009, p.1105 * |
JPN6015047753; 'Ardea Biosciences Reports Positive Results for RDEA594, its Lead Product Candidate for Gout, in Comb' Press release of Ardea Biosciences , 20090107 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2582683A4 (en) | 2014-04-30 |
TR201806828T4 (tr) | 2018-06-21 |
SI2582683T1 (en) | 2018-07-31 |
ZA201300055B (en) | 2018-05-30 |
US20160143889A1 (en) | 2016-05-26 |
DK2582683T3 (en) | 2018-06-06 |
EP2582683B1 (en) | 2018-03-21 |
CA2802407A1 (en) | 2011-12-22 |
PT2582683T (pt) | 2018-05-25 |
CA2802407C (en) | 2018-01-23 |
EP2582683A1 (en) | 2013-04-24 |
PL2582683T3 (pl) | 2018-08-31 |
ES2670700T3 (es) | 2018-05-31 |
NO2019008I1 (no) | 2019-02-19 |
WO2011159732A1 (en) | 2011-12-22 |
JP5964821B2 (ja) | 2016-08-03 |
HRP20180780T1 (hr) | 2018-07-13 |
US9216179B2 (en) | 2015-12-22 |
CY1120473T1 (el) | 2019-07-10 |
HUE038265T2 (hu) | 2018-10-29 |
RS57275B1 (sr) | 2018-08-31 |
LT2582683T (lt) | 2018-06-11 |
US20130178484A1 (en) | 2013-07-11 |
US20190015392A1 (en) | 2019-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5964821B2 (ja) | 痛風と高尿酸血症の処置 | |
US9402827B2 (en) | Treatment of gout | |
US11666545B2 (en) | Treatment or prevention of cardiovascular events via the administration of a colchicine derivative | |
US20110046119A1 (en) | Therapeutic treatment | |
AU2008201290A1 (en) | Therapeutic treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140418 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150706 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160601 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160630 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5964821 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |