TW202329939A - 補體因子b抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種如下式I化合物藥學上可接受的鹽型、晶型及其製備方法和用途：

Description

補體因子B抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途
本發明要求享有於2022年1月26日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202210096073.X，名稱為「補體因子B抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和應用」和於2022年9月9日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202211104894.X，名稱為「補體因子B抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和應用」的在先申請的優先權。該在先申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
本發明屬於醫藥領域，具體涉及補體因子B抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法和用途。
補體是免疫系統中一類可溶性模式識別分子，可以行使多種效應功能。在自然條件下，補體成分以無活性的酶原形式存在，多種特異性和非特異性免疫學機制使這些無活性的酶原分解，產生有活性的大片段和小片段。其中，大片段通常停留在病原體或細胞表面，使後者裂解或者加速其清除；小片段離開細胞表面、介導多種炎症反應。補體的啟動由兩個緊密相隨的過程組成，並由此形成補體啟動的級聯反應。目前已知的補體啟動途徑主要包括3條：經典途徑、凝集素途徑、旁路途徑。雖然3條補體啟動途徑的啟動機制和啟動順序不同，但是它們具有共同的末端通路。其中，旁路途徑的啟動不依賴抗原抗體複合物，通常是沉積於細胞表面的C3b與B因子結合，成為易於被血清中D因子分解的狀態，在這個過程中B因子被分解成Ba和Bb；然後C3b和Bb組成複合物，成為旁路途徑中的C3轉化酶C3bBb；在該過程中，補體因子B在補體級聯的旁路途徑啟動中起著早期和核心的作用。這裡，C3b既是C3轉化酶分解C3之後出現的產物，也是旁路途徑C3轉化酶的組成部分，由此形成了經典途徑和旁路途徑相互影響的一種回饋放大機制。當前研究發現血液性、自身免疫性、炎症性和神經變性等多種疾病和補體系統功能異常相關。
陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)是一種持續溶血的慢性疾病，病因是由於1個或幾個造血幹細胞經獲得性體細胞PIG-A基因突變造成的非惡性的克隆性疾病，屬於超罕見血液疾病(Medicine (Baltimore) 1997, 76(2):63-93)。該疾病的病程可表現為不同程度的溶血加重(陣發性)，慢性或反復急性血管內溶血或隨後的靜脈/動脈血栓形成，最終導致進展性終末器官損傷和死亡，大多數患者常不典型，發病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。
紅細胞表面有十餘種抑制補體通路活化的蛋白，均通過糖基化磷脂醯肌醇(GPI)錨定在其細胞膜上，統稱為GPI-錨定蛋白(AP)，目前認為，PNH的發病機制首先是造血幹細胞在一定條件下發生突變並產生糖基磷脂醯肌醇(GPI)缺陷的PNH克隆；然後，由於某些因素(現多認為是免疫因素)，發生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優勢，超過正常克隆。GPI接連的多種抗原也造成對PNH細胞生物學行為解釋的複雜性，其中最重要的是抑制補體通路活化的蛋白C3轉化酶衰變加速因子CD55和膜攻擊複合物(MAC)抑制因子CD59與PNH在發病機制、臨床表現、診斷和治療方面關係密切(Frontiers in Immunology 2019, 10, 1157)。CD59可以阻止C9摻入C5b-8複合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達到抑制補體終末攻擊反應的作用。目前認為，PNH的典型表現-血管內溶血和血栓是由於CD59缺乏所致。據報導先天性CD59缺乏症患者，其表現出眾多PNH的典型症狀，如血管內溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓等。在PNH患者中，由於GPI合成缺陷導致CD59不能結合到紅細胞的細胞膜上，導致其抑制補體通路活化的功能喪失；因此補體通路異常活化的發生並對紅細胞進行攻擊，導致血管內溶血、血紅蛋白尿，以及平滑肌功能障礙等多種臨床表現。當前，臨床除通過造血幹細胞移植重建正常造血功能的治療方案可治癒PNH外，尚無其它有效的治癒手段。由於造血幹細胞移植存在一定風險，並且PNH為良性克隆性疾病，因此控制溶血發作仍然是臨床治療該病的主要策略。目前，僅有依庫珠單抗(Eculizumab)被批准用於治療PNH。然而，許多患者經用依庫珠單抗治療後仍然出現貧血現象，並且許多患者依然需要持續的輸血。此外，在用藥方式上依庫珠單抗需要靜脈注射。因此，開發補體途徑的新型抑制劑用於PNH的治療意義重大。
IgAN是一種最常見的原發性腎小球腎炎，該疾病的特點是免疫螢光顯示系膜區有IgA沉積。該疾病的臨床表現多樣，通常表現為反復發作的鏡下或者肉眼血尿。現有資料表明，IgAN的發生與先天或者獲得性免疫調節異常有關。由於病毒、細菌和食物蛋白等對呼吸道或消化道的刺激作用，黏膜IgA1合成增多，或含IgA1的免疫複合物沉積於系膜區，並啟動補體旁路途徑，引起腎小球損傷。人類的IgA分子分為IgA1和IgA2這2種亞型，其中IgA1是健康個體血液迴圈的主要形式（約占85%），也是IgAN患者腎小球系膜區沉積的主要成分。IgA分子能夠以單體和多聚體2種形式存在。IgA1分子在第一和第二恒定區之間具有獨特的重鏈鉸鏈區，可作為O-連接聚糖基團連接位元點的結構域。近年研究發現，IgAN患者血清中及腎小球系膜區沉積的IgA分子主要為糖基化缺陷的IgA1(gd-IgA1)。目前認為，IgAN發病機制的啟動環節為gd-IgA1產生異常增多。
超過90%的IgAN患者腎小球系膜區伴有補體C3的沉積。75%-100%的IgAN患者腎組織記憶體在備解素和IgA、C3的共同沉積，30%-90%的IgAN患者腎組織存在補體因子H、IgA、C3的共同沉積。除腎組織內的沉積外，一些研究還發現IgAN患者的血漿中補體旁路途徑的標誌物水準也與IgAN的活動度有關(J Nephrol 2013, 26(4): 708-715)。研究證實，腎組織和尿液中C3a以及腎組織中C3a受體與腎臟損害的活動性和嚴重程度顯著相關(J clin Immunol 2014, 34(2): 224-232)。另有研究證實，在體外條件下IgA能夠啟動補體旁路途徑。在這一過程中，IgA鉸鏈區異常並不起到決定性的作用，而IgA多聚體的形成則是其關鍵環節(Eur J Immunol 1987, 17(3): 321-326)。當前，補體C3沉積於腎小球系膜區已經成為IgAN的一項輔助診斷標誌。有研究對163例IgAN患者腎組織進行C3c和C3d免疫螢光檢測，結果顯示C3c沉積強度高於C3d沉積強度的IgAN患者表現為腎小球濾過率更低、腎小球毛細血管內增生的發生率更高、血尿也更嚴重，說明腎小球C3c沉積與IgAN的活動性病變有關(Am J Nephrol. 2000, 20(2):122-128)。當前臨床上並沒有特效藥物治療IgAN，主要為通用性藥物如腎素-血管緊張素抑制劑（ACEI或ARB）、糖皮質激素和各種免疫抑制劑等。此外，這類藥物的安全性也是一個不可忽視的問題，例如雖然糖皮質激素有降蛋白尿的作用，但STOP-IgAN試驗和TESTING-I試驗清楚地證實了糖皮質激素潛在的副作用(IgA nephropathy 2019, 95, 4, 750-756)。
關節炎是一種常見的慢性疾病，由炎症、感染、退化、創傷或其他因素引起的炎性疾病，臨床表現為關節的紅、腫、熱、痛、功能障礙及關節畸形，常會使人感到劇痛、行動受限及身體變形，嚴重時可致殘，影響患者生活品質。研究發現，K/BxN的小鼠血清並不能誘導補體B因子缺陷的小鼠產生關節炎，而野生型小鼠在K/BxN的小鼠血清誘導下產生了關節炎疾病(Immunity, 2002, 16, 157-168)。這表明補體系統在K/BxN的小鼠血清誘導關節炎模型中起著重要的致病作用，而補體B因子是治療關節炎的潛在靶點。
與補體級聯相關的其它疾病還包括膜性腎病(MN)、C3腎小球腎炎(C3G)、年齡相關性黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮(GA)、非典型溶血尿毒癥綜合症(aHUS)、溶血尿毒癥綜合症(HUS)、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析、神經脊髓炎(NMO)、肝臟類炎症、炎症性腸病、皮肌炎和肌萎縮性側索硬化、重症肌無力(MG)、呼吸系統疾病和心血管等疾病。
目前，還沒有用於臨床治療的補體因子B抑制劑的小分子藥物，目前已知的和在研的專案有：IONIS Pharmaceuticals Inc .開發的寡核苷酸類藥物作為補體因子B (CFB)特異性抑制劑來治療、預防或緩解與補體旁路途徑失調相關的疾病(WO2015038939)。Novartis AG公司開發的小分子補體因子B抑制劑用於治療年齡相關性黃斑變性(AMD)等疾病(WO2013164802、WO2013192345、WO2014143638、WO2015009616、WO2015066241)，或用於治療C3G和IgAN等疾病(WO2019043609A1)。Achillion Pharmaceuticals Inc. 開發的小分子補體因子B抑制劑用於治療年齡相關性黃斑變性(AMD)等疾病(WO2018005552)。
炎症和免疫性相關的疾病具有多樣性、難治癒的特點；PNH疾病上市的藥物僅有依庫珠單抗，但是由於價格，給患者帶來了沉重的負擔；同時，許多患者經用依庫珠單抗治療後仍然出現貧血現象，並且許多患者依然需要持續的輸血；此外，在用藥方式上依庫珠單抗需要靜脈注射。而一些疾病截至目前並沒有特效的治療藥物，比如IgAN等。在這些領域有尚未滿足的臨床需求，需要開發新的小分子藥物用於醫學治療。
因此，目前需要開發一種高效、低毒和/或長效的藥學上可接受的活性成分，以改善上述技術問題。
為了改善上述技術問題，本發明提供一種式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽： (I) 所述藥學上可接受的鹽為式Ⅰ化合物與酸或鹼形成的鹽，較佳選自式Ⅰ化合物與酸形成的鹽。
根據本發明的實施方案，所述酸可以選自無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、L-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。作為實例，所述酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、L-酒石酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一種。
根據本發明的實施方案，所述鹼可以選自無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬的氫氧化物，較佳選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。
根據本發明較佳的實施方案，所述式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽選自其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽和草酸鹽中的一種。
根據本發明更佳的實施方案，所述式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽是式Ⅰ化合物與鹽酸形成的鹽，即式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，較佳為式Ⅰ化合物的單鹽酸鹽。
根據本發明的實施方案，所述式I化合物藥學上可接受的鹽中，式I化合物與所述的酸或鹼的莫耳比可以獨立地選自1：1、2：1或3：1，條件是所述鹽中式I化合物的離子與酸或鹼的離子電荷平衡。例如，當所述的酸（如鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸）中可電離的氫原子數為1時，式I化合物與所述的酸的莫耳比為1：1；當所述的酸（如硫酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、L-酒石酸、草酸）中可電離的氫原子數為2時，式I化合物與所述的酸的莫耳比可以為1：1或2：1；當所述的酸（如磷酸）中可電離的氫原子數為3時，式I化合物與所述的酸的莫耳比為1：1、2：1或3：1。
本發明還提供一種式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的製備方法，所述製備方法包括將式Ⅰ化合物與所述酸或鹼反應，製備得到式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽。
根據本發明的實施方案，所述製備方法包括將式Ⅰ化合物與所述酸或鹼在溶劑中反應，製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽。
根據本發明的實施方案，所述酸或鹼彼此獨立地具有上文所述的定義。
根據本發明的實施方案，所述溶劑可以選自醇類、酮類、酯類、醚類，所述溶劑中兩種以上的組合，或上述溶劑或組合分別與水的混合物。
根據本發明的實施方案，所述醇類可以選自具有1-8個碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇或其中兩種以上的組合；所述酮類可以選自具有3-10個碳原子的酮，例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮或其中兩種以上的組合；所述酯類可以選自有機羧酸酯，例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙丙酯或其中兩種以上的組合；所述醚類可以為直鏈或支鏈烷基醚或環醚類化合物，例如甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃或其中兩種以上的組合。
根據本發明的實施方案，所述式Ⅰ化合物與所述酸或鹼的莫耳比可以為1：0.8~1：1.5，較佳為1：0.9~1：1.3，更佳為1：1.0~1：1.1。
根據本發明的實施方案，所述製備方法中，反應的溫度可以在較寬的範圍內選擇，例如為20 ℃~80 ℃，較佳為30 ℃~60 ℃。
根據本發明的實施方案，所述製備方法還包括反應結束後，進行過濾和/或乾燥的步驟，以製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽。
根據本發明的實施方案，所述製備方法中，乾燥的溫度可以在較寬的範圍內選擇，例如可以為20 ℃~80 ℃，較佳為30 ℃~60 ℃。
根據本發明的實施方案，所述製備方法中，乾燥的壓力可以為0~20 KPa，較佳為0~10 KPa，更佳為5~10 KPa。
本發明還提供式I化合物單鹽酸鹽的晶體，較佳為單晶。其中，所述單晶的晶胞參數如下：
正交晶系，空間群 P2 12 12 1； a= 9.4704 (18) Å； b= 15.324 (4) Å； c= 17.437 (4) Å； V= 2530.5 (10) Å 3； Z= 4。
本發明還提供所述式I化合物單鹽酸鹽的晶體，尤其是其單晶的製備方法，包括將式I化合物單鹽酸鹽溶解於溶劑A然後置於溶劑B的氣氛中擴散。
所述溶劑A可以為醇類溶劑，例如甲醇、乙醇等中兩種以上的組合。
所述溶劑B可以為酯類溶劑、醚類溶劑或其中兩種以上的組合。所述酯類溶劑可以選自有機羧酸酯，例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙丙酯或其中兩種以上的組合；所述醚類溶劑可以為直鏈或支鏈烷基醚、環醚類化合物或其中兩種以上的組合，例如甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃或其中兩種以上的組合。
本發明還提供式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的晶體形式，其選自下文所述的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E。
一種式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、16.08±0.20°、23.46±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、16.08±0.20°、18.10±0.20°、21.30±0.20°、21.68±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、11.62±0.20°、16.08±0.20°、18.10±0.20°、21.30±0.20°、21.68±0.20°、23.40±0.20°、25.42±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、11.62±0.20°、16.08±0.20°、16.84±0.20°、18.10±0.20°、19.64±0.20°、21.30±0.20°、21.68±0.20°、23.40±0.20°、24.96±0.20°、25.42±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如表1所示的特徵峰，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表1 晶型A的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 8.02 19.6 16 26.78 11.9
2 9.66 100 17 27.66 25.6
3 11.62 38.2 18 28.44 7.2
4 12.78 13.9 19 28.70 7.7
5 14.32 13.1 20 29.04 9.5
6 16.08 84.5 21 29.70 13.9
7 16.84 24 22 30.14 14.6
8 18.10 64.7 23 32.38 10.9
9 19.64 32 24 33.82 6.4
10 21.30 53.5 25 35.41 7.3
11 21.68 42.8 26 36.89 5.4
12 23.46 93.7 27 37.92 9.3
13 24.96 19 28 38.14 8.7
14 25.42 37.6 29 39.58 5
15 26.10 11.7
較佳地，所述晶型A具有基本如圖1所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型A為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的無水物。
根據本發明的實施方案，所述晶型A的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度192.73 ℃附近出現第一個吸熱峰，峰值溫度201.78 ℃附近出現第一個放熱峰。
較佳地，所述晶型A具有基本如圖2所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型A的熱重分析(TGA)顯示在90 ℃至180 ℃區間內具有約1.41%的失重。
較佳地，所述晶型A具有基本如圖3所示的TGA圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型A為不規則形貌晶體。較佳地，所述晶型A的粒徑不超過20 μm。
較佳地，所述晶型A具有基本如圖4所示的PLM圖譜。
一種式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的晶型B，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在18.10±0.20°、19.80±0.20°、22.10±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.48±0.20°、15.44±0.20°、18.10±0.20°、19.80±0.20°、22.10±0.20°、30.92±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.48±0.20°、10.78±0.20°、15.44±0.20°、18.10±0.20°、19.18±0.20°、19.80±0.20°、22.10±0.20°、30.92±0.20°、處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如表2所示的特徵峰，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表2 晶型B的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 9.48 32.4 13 23.40 8.2
2 10.78 22.6 14 24.10 13.3
3 12.08 7.1 15 25.41 7.8
4 14.68 14.5 16 26.22 9
5 15.44 27.8 17 28.16 14.4
6 18.10 51.2 18 29.18 8
7 19.18 20.7 19 29.58 5.5
8 19.80 49.9 20 30.13 5.2
9 20.60 17.9 21 30.92 24.4
10 21.34 12.4 22 33.02 4.6
11 22.10 100 23 35.50 8.7
12 22.94 9.3 24 41.28 4.8
較佳地，所述晶型B具有基本如圖5所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型B為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的水合物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一水合物。
根據本發明的實施方案，所述晶型B的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度85.87 ℃附近出現第一個吸熱峰，峰值溫度為197.54 ℃附近出現第二個吸熱峰，峰值溫度為205.68 ℃附近出現第一個放熱峰。
較佳地，所述晶型B具有基本如圖6所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型B的熱重分析(TGA)顯示在21.49 ℃至120 ℃具有約3.42%的失重，179.88 ℃至207.94 ℃具有約0.49%的失重。
較佳地，所述晶型B具有基本如圖7所示的TGA圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型B為不規則形貌晶體。較佳地，所述晶型B的粒徑不超過20 μm。
較佳地，所述晶型B具有基本如圖8所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型A在高濕條件下得到晶型B。所述高濕條件較佳在40 ℃，75%~95%的相對濕度。
根據本發明的實施方案，所述晶型B在乾燥條件下得到晶型A。所述乾燥條件較佳在40 ℃真空乾燥下。
一種式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的晶型C，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在14.74±0.20°、17.80±0.20°、20.08±0.20°、21.98±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在14.74±0.20°、17.80±0.20°、19.58±0.20°、20.08±0.20°、21.98±0.20°、22.94±0.20°、25.92±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在14.74±0.20°、17.80±0.20°、19.58±0.20°、20.08±0.20°、21.98±0.20°、22.94±0.20°、25.92±0.20°、33.48±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如表3所示的特徵峰，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表3 晶型C的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 10.00 15.7 14 21.98 69.7
2 10.52 12.7 15 22.94 36.2
3 11.96 21 16 24.80 17.1
4 12.48 12.7 17 25.92 40.4
5 13.62 13.2 18 27.46 22.7
6 14.74 100 19 29.06 27.8
7 15.58 10.9 20 30.30 16.3
8 17.80 70.2 21 31.54 6.1
9 18.58 17.7 22 32.10 13.2
10 18.90 14.9 23 33.48 29.3
11 19.58 43.8 24 33.94 7.5
12 20.08 88.8 25 36.16 6.8
13 21.06 20 26 42.06 9.5
較佳地，所述晶型C具有基本如圖9所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型C為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的無水物。
根據本發明的實施方案，所述晶型C的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度為209.93 ℃附近出現第一個吸熱峰，峰值溫度215.80 ℃附近出現第一個放熱峰。
較佳地，所述晶型C具有基本如圖10所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型C的熱重分析(TGA)顯示在21.62 ℃至120 ℃區間內具有約0.29%的失重，在173.94 ℃至216.60 ℃區間內具有約0.52%的失重。
較佳地，所述晶型C具有基本如圖11所示的TGA圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型C為不規則形貌晶體。較佳地，所述晶型C的粒徑不超過20 μm。
較佳地，所述晶型C具有基本如圖12所示的PLM圖譜。
一種式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的晶型D，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在15.74±0.20°、16.58±0.20°、21.98±0.20°、23.82±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在10.16±0.20°、11.90±0.20°、15.74±0.20°、16.58±0.20°、19.22±0.20°、20.24±0.20°、21.98±0.20°、23.82±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在10.16±0.20°、11.90±0.20°、12.60±0.20°、15.74±0.20°、16.58±0.20°、19.22±0.20°、19.80±0.20°、21.98±0.20°、22.66±0.20°、23.18±0.20°、23.82±0.20°、24.94±0.20°、26.24±0.20°、26.80±0.20°、27.50±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如表4所示的特徵峰，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表4 晶型D的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 10.16 37.6 13 23.82 43.9
2 11.90 25.6 14 24.94 11.8
3 12.60 14.6 15 25.60 9.8
4 15.74 100 16 26.24 23.3
5 16.58 43.5 17 26.80 11.7
6 19.22 40.1 18 27.50 12.9
7 19.80 13.9 19 29.36 7
8 20.24 26.4 20 29.88 13.6
9 21.12 9.8 21 31.00 6.6
10 21.98 41.1 22 32.48 4.8
11 22.66 10.4 23 36.20 6.3
12 23.18 14.4 24 36.76 4.4
較佳地，所述晶型D具有基本如圖13所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型D為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的溶劑化物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的二氯甲烷溶劑化物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一二氯甲烷溶劑化物（或稱為單二氯甲烷溶劑化物）。
根據本發明的實施方案，所述晶型D的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度196.53 ℃附近出現第一個放熱峰。
較佳地，所述晶型D具有基本如圖14所示的DSC圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型D的熱重分析(TGA)顯示在22.07 ℃至120 ℃區間內具有約6.31%的失重。
較佳地，所述晶型D具有基本如圖15所示的TGA圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型D為不規則形貌晶體。較佳地，所述晶型C的粒徑不超過10 μm。
較佳地，所述晶型D具有基本如圖16所示的PLM圖譜。
一種式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的晶型E，所述晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.36±0.20°、15.22±0.20°、16.88±0.20°、22.10±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.20±0.20°、9.36±0.20°、15.22±0.20°、16.88±0.20°、21.10±0.20°、22.10±0.20°、23.68±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.20±0.20°、9.36±0.20°、15.22±0.20°、16.88±0.20°、18.78±0.20°、21.10±0.20°、22.10±0.20°、23.68±0.20°、26.04±0.20°、27.86±0.20°處具有特徵峰。
較佳地，所述晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如表5所示的特徵峰，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表5 晶型E的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 7.20 35.5 12 22.10 64.1
2 9.36 100 13 22.70 13.1
3 11.32 14.4 14 23.68 34.4
4 12.98 8 15 26.04 24.2
5 15.22 58.7 16 26.90 9.7
6 16.88 59 17 27.86 27.3
7 17.90 9.5 18 29.38 11.5
8 18.78 27.7 19 30.56 10
9 19.18 23.1 20 33.28 14.8
10 19.92 20 21 37.54 8.4
11 21.10 40.3
較佳地，所述晶型E具有基本如圖17所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型E為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的溶劑化物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一異丙醇溶劑化物。
本發明還提供式Ⅰ化合物單鹽酸鹽上述晶型的製備方法。
晶型A的製備方法一，包括：將式Ⅰ化合物溶於醇類溶劑，加入HCl在醇類溶劑中的溶液成鹽，再加入正烷烴結晶，得到所述晶型A。
所述醇類溶劑選自乙醇和/或異丙醇，較佳為異丙醇。
所述正烷烴選自正己烷和/或正庚烷，較佳為正庚烷。
所述式Ⅰ化合物、醇類溶劑和正烷烴的重量體積比為1 g：(10-30) mL：(10-30) mL，較佳為1 g：(15-25) mL：(15-25) mL。
所述HCl在醇類溶劑中的溶液的濃度為1-3 mol/L，例如2 mol/L。
所述加熱的溫度為45-75 ℃，較佳48-60 ℃。
晶型A的製備方法二，包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽在醇類溶劑和正烷烴下加熱攪拌至溶清後結晶，得到所述晶型A。
所述醇類溶劑選自乙醇和/或異丙醇，較佳為異丙醇。
所述正烷烴選自正己烷和/或正庚烷，較佳為正庚烷。
所述式Ⅰ化合物單鹽酸鹽、醇類溶劑和正烷烴的重量體積比為1 g：(10-30) mL：(10-30) mL，較佳為1 g：(15-25) mL：(15-25) mL，例如1 g：20 mL：20 mL。
所述加熱的溫度為45-75 ℃，較佳48-60 ℃。
根據本發明的實施方案，晶型A的製備方法一或二中還包括降溫、過濾、乾燥的步驟。
根據本發明較佳的實施方案，所述晶型A的製備方法包括：將式Ⅰ化合物溶於異丙醇中，加入HCl的異丙醇溶液，混溶後，再加入正庚烷攪拌，過濾，乾燥，得到所述晶型A。
根據本發明較佳的實施方案，所述晶型A的製備方法包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽加入異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，加熱攪拌，降溫至常溫，過濾、真空乾燥，得到所述晶型A。
所述式Ⅰ化合物單鹽酸鹽、異丙醇和正庚烷的重量體積比為1 g：(10-30) mL：(10-30) mL，例如1 g：20 mL：20 mL。
晶型B的製備方法，包括：將所述晶型A置於高濕條件下得到晶型B。
根據本發明的實施方案，所述高濕條件的溫度為30-50 ℃，濕度為60%-98%。
所述高濕條件為較佳在40 ℃，75%~95%的濕度。
晶型C的製備方法，包括：將式Ⅰ化合物溶於醇類溶劑，再加入HCl在醇類溶劑中的溶液成鹽，再加入醚類溶劑或酯類溶劑結晶，得到晶型C。
根據本發明的實施方案，晶型C的製備方法包括：將式Ⅰ化合物溶於醇類溶劑，加入HCl在醇類溶劑中的溶液，攪拌，過濾，向濾液中滴加醚類溶劑或酯類溶劑，攪拌，過濾，乾燥得到晶型C。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，較佳為甲醇。
所述醚類溶劑選自甲醚、***、丙醚或甲基叔丁基醚，較佳甲基叔丁基醚。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
所述式Ⅰ化合物、醇類溶劑和醚類溶劑的重量體積比為1 g：(2-8) mL：(20-40) mL，較佳為1 g：(3-6) mL：(20-30) mL，例如1 g：4 mL：25 mL。
所述HCl在醇類溶劑中的溶液的濃度為1-3 mol/L，例如1.5-2.5 mol/L，示例性為1.8 mol/L；所述式Ⅰ化合物和HCl在醇類溶劑中的溶液的重量比為1 g：(0.5-1.5) g，例如1 g：(0.8-1.2) g。
根據本發明較佳的實施方案，所述晶型C的製備方法包括：將式Ⅰ化合物溶於甲醇後，加入HCl的甲醇溶液，攪拌，過濾後，向濾液中加入甲基叔丁基醚，過濾，乾燥，得到晶型C。
晶型D的製備方法，包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽在鹵代烷烴中室溫懸浮攪拌結晶，得到晶型D。
根據本發明的實施方案，晶型D的製備方法包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽加入到鹵代烷烴，攪拌，所得混懸液進行分離，分離後的固體進行乾燥，所得固體為晶型D。
所述鹵代烷烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，較佳為二氯甲烷。
所述式Ⅰ化合物單鹽酸鹽與鹵代烷烴的重量體積比為1 g：(15-35) mL，較佳為1 g： (18-25) mL，例如為1 g：20 mL。
所述分離採用已知的分離方式進行分離，較佳採用離心的方式進行分離。
所述乾燥是在加熱的條件下減壓真空乾燥，較佳在40 ℃下減壓真空乾燥。
根據本發明較佳的實施方案，所述晶型D的製備方法包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，室溫攪拌後，分離固體得到晶型D。
晶型E的製備方法，包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽在醇類溶劑中室溫懸浮攪拌結晶，得到晶型E。
根據本發明的實施方案，將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽加入到醇類溶劑，攪拌，所得混懸液進行分離，分離後的固體進行乾燥，所得固體為晶型E。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，較佳為異丙醇。
所述式Ⅰ化合物單鹽酸鹽與醇類溶劑的重量體積比為1 g：(15-35) mL，較佳為1 g： (18-25) mL，例如為1 g：20 mL。
所述分離採用已知的分離方式進行分離，較佳採用離心的方式進行分離。
所述乾燥是在加熱的條件下減壓真空乾燥，較佳在40 ℃下減壓真空乾燥。
根據本發明較佳的實施方案，所述晶型E的製備方法包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽加入到異丙醇中，室溫攪拌後，分離固體得到晶型E。
本發明還提供一種藥物組合物，包含所述式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽(例如所述鹽酸鹽，如所述鹽酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E)中的至少一種，以及任選存在的藥學上可接受的輔料。較佳地，所述藥物組合物為製劑形式。
本發明還提供一種製劑，包含所述式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E中的至少一種，以及任選存在的藥學上可接受的輔料。
本發明還提供如上所述式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽(例如所述鹽酸鹽，如所述鹽酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E)或所述藥物組合物中的至少一種在製備用於預防和/或治療補體因子B介導的疾病或病症的藥物中的用途。
根據本發明的實施方案，所述補體因子B介導的疾病或病症選自下列中的至少一種：陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、原發性腎小球腎炎(IgAN)、膜性腎病(MN)、C3腎小球腎炎(C3G)、年齡相關性黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮(GA)、非典型溶血尿毒癥綜合症(aHUS)、溶血尿毒癥綜合症(HUS)、糖尿病性視網膜病變(DR)、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析、神經脊髓炎(NMO)、關節炎、類風濕性關節炎、肝臟類炎症、皮肌炎和肌萎縮性側索硬化、重症肌無力(MG)、呼吸系統疾病和心血管等疾病。
本發明還提供一種與補體因子B抑制劑相關疾病的預防和/或治療方法，包括向有此需要的個體施用治療有效量的如上所述Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽(例如所述鹽酸鹽，如所述鹽酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E)或所述藥物組合物中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述與補體因子B抑制劑相關的疾病或病症選自下列中的至少一種：陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、原發性腎小球腎炎(IgAN)、膜性腎病(MN)、C3腎小球腎炎(C3G)、年齡相關性黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮(GA)、非典型溶血尿毒癥綜合症(aHUS)、溶血尿毒癥綜合症(HUS)、糖尿病性視網膜病變(DR)、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析、神經脊髓炎(NMO)、關節炎、類風濕性關節炎、肝臟類炎症、皮肌炎和肌萎縮性側索硬化、重症肌無力(MG)、呼吸系統疾病和心血管等疾病。
本發明的治療方法可包括單獨給予本發明式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽(例如所述鹽酸鹽，如所述鹽酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E)或所述藥物組合物，以及將本發明式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽(例如所述鹽酸鹽，如所述鹽酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E)或所述藥物組合物的一種、兩種或更多種與一種、兩種或更多種其它化學治療劑組合給藥。多種藥物的給藥可以同時或相繼進行。
本說明書的上下文中，「以上」、「以下」、「以內」應當被理解為包括本數。作為實例，「至少一種」應當被理解為「一種、兩種或更多種」。又如，「兩種以上」應當被理解為「兩種或更多種」，例如「兩種、三種、四種或更多種」。
本發明式Ⅰ化合物的鹽(尤其是鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽)的穩定性高，水溶解度高，顯著增強口服給藥時的吸收能力和提高生物的利用度。並且，本發明式Ⅰ化合物鹽酸鹽晶型的穩定性高，溶解度好，吸濕性低，具有良好的成藥前景。此外，本發明式Ⅰ化合物的鹽及晶型的製備方法操作便捷，容易控制，重現性好，反應條件溫和，產品收率高，有利於工業化生產。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
實驗儀器參數
X- 射線粉末繞射 (XRPD)設備為Shimadzu XRD-6000，按以下參數掃描樣品： 射線源為Cu~Kα靶(1.54056 Å)。 光管的最小操作電壓與電流分別為40 kV和30 mA， 樣品掃描範圍的2-Theta值從2 o到50 o。掃描速度為5 deg/min。
熱重分析 (TGA)稱取大約5 mg樣品於坩堝中，氮氣保護，從30 ℃升溫至300 ℃，升溫速率為20 ℃/min，300 ℃保持1 min。
差示掃描量熱儀 (DSC)稱取大約1~5 mg粉末樣品放置在一個封閉的鋁坩堝中，坩堝蓋上扎一針孔。氮氣保護，從30 ℃升溫到300 ℃進行差示熱量掃描，300 ℃保持1分鐘。升溫速率為20 ℃/min。
偏光顯微鏡 (PLM)樣品分散在介質中(矽油)，使用10X目鏡、10X物鏡觀察樣品，用照相機電腦系統記錄圖像。
動態水分吸附 (DVS)在0%~95%~0%相對濕度(RH)迴圈下，稱取10 mg左右的樣品在25 ℃條件下進行吸濕/解吸特性測試，參數如下：
設置 參數
樣品室溫度 25 °C
平衡條件 dm/dt： 0.01%/min
濕度範圍，RH (%) 0%~95%~0% RH
測量步長，RH (%) 5% RH
樣品量 10-20 mg
吸濕性分類：
吸濕性分級 水分吸附標準*
潮解 吸收足量的水分形成液體
極易吸濕的 W≥15%
吸濕的 2%≤W＜15%
輕微吸濕的 0.2%≤W＜2%
不易吸濕的 W＜0.2%
「*」：在25 ± 1 °C 和80 ± 2%RH條件下 (歐洲藥典 10.0) 「W」：在80%RH時的吸濕增重.
單晶測試儀器和條件儀器型號：D8 Venture 儀器參數： 光源：Mo靶                         X射線：Mo-K　(= 0.71073 Å) 探測器：CMOS面探測器              解析度：0.80 Å 電流電壓：50 kV，1.4 mA               曝光時間：10 s 面探測器至樣品距離：40 mm          測試溫度：170(2) K
簡稱用語說明40℃/75%RH是指在40 ℃下，75%濕度的條件。 40℃/75%RH-closed是指在在40 ℃下，75%濕度的條件下密閉放置。 40℃/75%RH-open是在40 ℃下，75%濕度的條件下敞開放置。 60℃-closed是指在60 ℃下密閉放置。 40℃/75%RH-closed-2wks是指在40 ℃下，75%濕度的條件下密閉放置2周。 40℃/75%RH-open-2wks是指在40 ℃下，75%濕度的條件下敞開放置2周。 60℃-closed-2wks是指在60 ℃下密閉放置2周。 Initial是指初始狀態。 SGF是指模擬胃液。 FaSSIF是指禁食狀態類比腸液。 FeSSIF是指進食狀態類比腸液。 1d是指1天；3d是指3天。
製備例 1 ：式 I 化合物的製備
式 Ⅰ 化合物和中間體 b 的合成的反應式
中間體 b 的製備
在250 mL單口瓶中，依次加入二氯甲烷(50 mL)、5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚(3 g)、Boc酸酐(5.68 g)、4-二甲胺基吡啶(227 mg)和三乙胺(2.26 g)，反應在室溫下進行16小時。反應結束後，反應液加入飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20 mL)三次，合併的有機相用水洗滌(5 mL)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮，殘餘物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到中間體a(4.6 g，收率：94%)。MS m/z (ESI)： 262.0[M+1]。
在250 mL單口瓶中，依次加入二氯甲烷(80 mL)、 N-甲基甲醯苯胺(3.8 g)和草醯氯(3.6 g)，反應在室溫下攪拌3小時。然後將反應溫度降至-14 ℃，加入中間體a(2.5 g)，反應體系自然升溫到室溫並在室溫下攪拌1小時。反應結束後，反應液倒入冰水(100 mL)中，用二氯甲烷萃取(100 mL)三次，合併的有機相用水(10 mL)洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮，殘餘物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化得到中間體b(1.3 g，收率：47%)。
MS m/z (ESI): 290.0[M+1]。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ10.65 (s, 1H), 7.65 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
式 I 化合物的製備
第一步：
在3L的三口瓶中，依次加入四氫呋喃(150 mL)和4-溴苯腈(50 g)，在氮氣保護下將異丙基氯化鎂氯化鋰絡合物(1.3 M，210 mL)緩慢加到反應體系中，反應在室溫下進行2小時。然後反應體系加入無水四氫呋喃(500 mL)進行稀釋並降溫至-5 ℃，加入4-甲氧基吡啶(25 mL)，緩慢滴加氯甲酸苄酯(35 mL)(維持體系溫度在0 ℃以下)，滴加完畢後反應在0 ℃攪拌2小時，然後升至室溫並在室溫下繼續反應16小時。反應結束後，加入6 M鹽酸(150 mL)攪拌半小時並加水(1000 mL)稀釋，用乙酸乙酯(500 mL)進行萃取兩次，合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液濃縮後獲得的粗品經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1-1：1)純化得到化合物1(23 g，收率：23%)。
MS m/z (ESI)： 333.0[M+1]。
第二步：
將第一步二批次製備得到的46 g化合物1取出(28 g)、鋅粉(55 g)和乙酸(200 mL)依次加入到500 mL單口瓶中，反應加熱到100 ℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後過濾，濾液加水(500 mL)稀釋，用乙酸乙酯(500 mL)進行萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)洗滌兩次，飽和食鹽水(100 mL)洗滌一次，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮獲得化合物2(26 g，收率：73%)。
MS m/z (ESI)： 334.8[M+1]。
第三步：
在500 mL單口瓶中，依次加入四氫呋喃(100 mL)、乙醇(100 mL)和化合物2(26 g)，然後分批加入硼氫化鈉(2 g)，反應在室溫下進行2小時。反應結束後，將體系降溫至0 ℃，加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)至不再升溫，加水(500 mL)稀釋，用乙酸乙酯(200 mL)萃取兩次；合併的有機相用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮得到化合物3(25 g，收率：76%)。
MS m/z (ESI)： 336.9[M+1]。
第四步：
將二氯甲烷(200 mL)加入到500 mL單口瓶中，然後依次加入化合物3(25 g)、咪唑(6.6 g)和叔丁基二苯基氯矽烷(25 g)，室溫反應2小時。反應結束後，反應液用水(500 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到化合物4(5.7 g，收率：13%，Rf = 0.55；順式異構物Rf = 0.50)。
MS m/z (ESI)：597.0[M+23]。
第五步：
在250 mL單口瓶中，依次加入化合物4(5 g)和四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1 M，30 mL)，反應在室溫下進行2小時。反應結束後，加水(100 mL)稀釋，乙酸乙酯(50 mL)萃取三次，合併的有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1-0：1)純化得到消旋體，該消旋體體經過SFC(Apparatus：SFC Thar prep 80；Column：CHIRALPAK AD-H，250 mm×20 mm，5 μm；Modifier：35%甲醇(0.2%氨水)；柱溫：40 ℃；柱壓：60 bar；波長：214/254 nm；流速：40 g/min；Rt = 4.78 min)進行掌性分離得到化合物5(1.2 g，收率：41%)。
MS m/z (ESI)： 358.8[M+23]。
第六步：
向化合物5(1200 mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，加入咪唑(486 mg)和叔丁基二甲基氯矽烷(593 mg)，反應在室溫攪拌2小時。反應結束後，反應混合物加水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液直接濃縮得到化合物6(600 mg，收率：90%)。
MS m/z (ESI)： 472.8[M+23]。
第七步：
室溫下將第六步二批次的1.2g化合物6取出化合物6(700 mg)加入到二氯甲烷(10 mL)中，在氮氣保護和-78 ℃條件下，向反應液中加入環丙基甲醛(110 mg)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(35 mg)，反應體系維持-78 ℃並攪拌一個小時，然後加入三乙基矽烷(180 mg)，反應自然升溫至室溫並在該溫度下繼續攪拌16小時。反應結束後，反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅，加水(10 mL)稀釋，用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相用水(10 mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液濃縮，殘餘物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化得到化合物7(400 mg，收率：46%)。
MS m/z (ESI)： 390.9[M+1]。
第八步：
向50 mL單口瓶中依次加入化合物7(400 mg)、異丙醇(2 mL)、水(3 mL)，和氫氧化鈉(400 mg)，反應混合物加熱到100 ℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，反應液在冰浴下加入稀鹽酸(1 M)調節pH至5-6，加水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(5 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(5 mL)洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液在45 ℃濃縮得到化合物8(200 mg，收率：33%)。
MS m/z (ESI)： 431.8[M+23]。
第九步：
將碳酸鉀(135 mg)和碘甲烷(140 mg)加入到化合物8(200 mg)的乙腈(5 mL)溶液中，反應液加熱到50 ℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，反應液直接濃縮，殘餘物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化得到化合物9(180 mg，收率：40%)。
MS m/z (ESI)： 445.8[M+23]。
第十步：
向化合物9(180 mg)的四氫呋喃(3 mL)溶液中加入鈀/炭(50 mg)，反應液在氫氣氣氛和室溫下進行催化氫化反應2小時。反應結束後，反應液過濾，濾液直接濃縮得到化合物10(120 mg，收率：54%)。
MS m/z (ESI)： 290.0[M+1]。
第十一步：
將化合物10(120 mg)加入到中間體b(119 mg)的1，2-二氯乙烷(5 mL)溶液中，反應在室溫下攪拌8小時，然後加入醋酸硼氫化鈉(261 mg)並在室溫下繼續攪拌16小時。反應結束後，反應液直接濃縮，殘餘物經管柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化得到化合物11(200 mg，收率：26%)。
MS m/z (ESI)： 562.8[M+1]。
第十二步
向50 mL單口瓶中，依次加入甲醇(2 mL)、水(2 mL)、化合物11(200 mg)和氫氧化鈉(150 mg)，反應混合物加熱到75 ℃並在該溫度下攪拌3小時。反應結束後，反應液在冰浴下加入稀鹽酸(1 M)調節pH至7，然後直接減壓濃縮並通過Prep-HPLC純化(管柱層析柱：Gemini-C18，150 x 21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1% 甲酸)；梯度：20-40%)得到式Ⅰ化合物(30.6 mg，收率：18%；含0.5當量的甲酸)。
MS m/z (ESI)： 448.9[M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD)： δ8.18 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.88-4.61 (m, 1H), 4.44-4.07 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 2H), 1.23-1.04 (m, 1H), 0.58 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 0.28 (d, J= 3.8 Hz, 2H)
除非另有說明，否則下文提到的式I化合物均為通過上述方法或重複上述方法製備得到的式I化合物。
實施例 1 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽的製備方法
式Ⅰ化合物進行多批次製備後，取400 mg式Ⅰ化合物，加入8 mL的異丙醇，在50 ℃下加熱溶解。然後緩慢滴加460 μL的氯化氫異丙醇溶液(濃度為2 mol/L)，攪拌半小時，再加入8 mL的正庚烷，繼續攪拌2小時。過濾，濾餅在50 ℃減壓真空乾燥，得到390 mg的式Ⅰ化合物單鹽酸鹽I-1，收率為90%。
取出50 mg的式Ⅰ化合物單鹽酸鹽I-1至4 mL的樣品瓶中，加入0.5 mL的甲醇使化合物溶解。然後將樣品敞口置於盛有5 mL乙酸乙酯的40 mL樣品瓶中，40 mL樣品瓶保持密閉。靜置使兩種溶劑緩慢擴散得到單晶，單晶結構圖見圖24。將所述單晶進行測試，得到式Ⅰ化合物單鹽酸鹽I-1的單晶資料如下：
Cl·C 27H 33N 2O 4 D x= 1.273 Mg m -3
M r = 485.00 Mo Kα輻射， λ = 0.71073 Å
正交晶系(Orthorhombic)， 空間群 P2 12 12 1 晶胞參數，3954個反射點
a= 9.4704 (18) Å 　= 2.5–23.7°
b= 15.324 (4) Å 　 = 0.19 mm -1
c= 17.437 (4) Å T= 170 K
V= 2530.5 (10) Å 3 塊狀，無色        
Z= 4 0.15 × 0.08 × 0.05 mm
F(000) = 1032
實施例 2 式 Ⅰ 化合物磷酸鹽的製備方法
式Ⅰ化合物進行多批次製備，取440 mg的式Ⅰ化合物，加入5 mL的丙酮，加熱至40 ℃並超音波溶解。然後緩慢滴加460 μL的2 mol/L的磷酸甲醇溶液。發現有黏稠的固體，再加5 mL的丙酮，在室溫下攪拌4小時。過濾，洗滌，濾餅在50 ℃減壓真空乾燥，得到462 mg的式Ⅰ化合物磷酸鹽，收率為87 %。
實施例 3 式 Ⅰ 化合物馬來酸鹽的製備方法
將式Ⅰ化合物進行多批次製備，取400 mg的式Ⅰ化合物，加入15 mL的乙酸乙酯， 加熱至50 ℃並使化合物溶解。然後加入馬來酸粉末109 mg，室溫下攪拌2~3小時。過濾，濾餅在50 ℃減壓真空乾燥，得到470 mg的式Ⅰ化合物馬來酸鹽，收率為91%。
實施例 4 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽穩定性測試
對式Ⅰ化合物、實施例1的式Ⅰ化合物單鹽酸鹽、實施例2的式Ⅰ化合物磷酸鹽、實施例3的式Ⅰ化合物馬來酸鹽進行穩定性考察。
穩定性考察條件：40 ℃/75%RH-closed，40 ℃/75%RH-open， 60 ℃-closed；穩定性考察內容：有關物質和晶型變化情況。
有關物質檢測：分別稱取大約6~7 mg的樣品於10 mL的容量瓶中，加入50%乙腈水溶液溶解並稀釋至刻度，進樣10 μL。管柱層析條件見表6。
式Ⅰ化合物及其鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽穩定性考察實驗結果如表7所示。
表 6 式 I 化合物及其單鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽測試管柱層析條件
液相設備 安捷倫1260
管柱層析柱 Agilent Eclipse Plus C18(4.6*250 mm，5μm)
流動相 A：0.1%的TFA水溶液；B：0.1%的TFA乙腈溶液
梯度洗脫
檢測波長(nm) 230
進樣體積(μL) 10
樣品濃度(mg/mL) 0.5
柱溫( oC) 25
流速(mL/min) 1.0
稀釋劑 50%乙腈水溶液
執行時間 (min) 30
表 7 式 I 化合物及其單鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽穩定性考察實驗結果
鹽型 穩定性條件 外觀 純度 % 總雜 % 最大單雜 %
式Ⅰ化合物 Initial 類白色粉末 99.28 0.72 0.10
40 ℃/75%RH-closed-2wks 類白色粉末 99.23 0.77 0.16
40 ℃/75%RH-open-2wks 類白色粉末 99.24 0.76 0.17
60 ℃-closed-2wks 類白色粉末 98.95 1.05 0.33
式Ⅰ化合物 單鹽酸鹽 Initial 白色粉末 99.59 0.41 0.14
40 ℃/75%RH-closed-2wks 白色粉末 99.57 0.43 0.11
40 ℃/75%RH-open-2wks 白色粉末 99.59 0.41 0.10
60 ℃-closed-2wks 白色粉末 99.59 0.41 0.13
式Ⅰ化合物 磷酸鹽 Initial 白色粉末 99.75 0.25 0.07
40 ℃/75%RH-closed-2wks 白色粉末 99.63 0.37 0.09
40 ℃/75%RH-open-2wks 白色粉末 99.64 0.36 0.09
60 ℃-closed-2wks 白色粉末 99.62 0.38 0.08
式Ⅰ化合物 馬來酸鹽 Initial 白色粉末 99.80 0.20 0.08
40 ℃/75%RH-closed-2wks 白色粉末 99.78 0.22 0.08
40 ℃/75%RH-open-2wks 發黃，有結塊 99.64 0.36 0.09
60 ℃-closed-2wks 白色粉末 99.69 0.31 0.09
從表7的結果可以看出，式Ⅰ化合物及其單鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽都很穩定，尤其是式Ⅰ化合物的單鹽酸鹽的穩定性更為優異。
實施例 5 式 Ⅰ 化合物及其鹽酸鹽、磷酸鹽的溶解度測試
考察式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物單鹽酸鹽、式Ⅰ化合物磷酸鹽在水、SGF、FaSSIF、FeSSIF中，37 ℃條件下的溶解度。
實驗方法：稱取30 mg(水中)或者15 mg 的樣品於4 mL的小瓶中，加入3 mL的待測介質(水、SGF、FaSSIF、FeSSIF)，於37 ℃條件下持續攪拌，於1 h，24 h分別取樣0.5 mL，12000 rpm，離心10 min，上清液用50 %乙腈水溶液稀釋適當倍數後測定其濃度。溶解度測試管柱層析條件見表8。
對照品與線性：稱取10 mg的式Ⅰ化合物於50 mL的容量瓶中，加入50 %乙腈水溶液溶解，並稀釋至刻度，平行配製兩份。取式Ⅰ化合物的對照品，用50 %乙腈水溶液稀釋至100 μg/mL，50 μg/mL，10 μg/mL，進樣5 μL，繪製標準曲線。
式Ⅰ化合物及其鹽酸鹽、磷酸鹽的溶解度測試結果如表9所示。
表 8 式 Ⅰ 化合物溶解度測試管柱層析條件
液相設備 安捷倫1260
管柱層析柱 Waters Sunfire C18(4.6*150 mm，5μm)
流動相 A：0.1 %TFA水溶液；B：0.1 %TFA乙腈溶液
等度洗脫 A：B = 60：40
檢測波長(nm) 230
進樣體積(μL) 5
樣品濃度(mg/mL) 0.5
柱溫( oC) 40
流速(mL/min) 1.0
稀釋劑 50 %乙腈水溶液
執行時間 (min) 30
表 9 式 Ⅰ 化合物及其鹽酸鹽、磷酸鹽的溶解度測試結果
樣品 介質 樣品量 (mg) 介質體積 (mL) 溶解度 (mg/mL)(1h) 溶解度 (mg/mL)(24h) 樣品外觀 最終 pH
式Ⅰ化合物 水 31.89 3 0.37 0.31 白色混懸液 8.73
SGF 15.73 3 5.51 5.48 淡紫色溶液 1.74
FaSSIF 16.35 3 0.22 0.19 白色混懸液 6.44
FeSSIF 16.45 3 0.37 0.35 白色混懸液 5.03
式Ⅰ化合物 鹽酸鹽 水 33.71 3 11.74 11.14 淺灰色混懸液 2.49
SGF 16.29 3 5.90 5.97 淡紫色溶液 1.52
FaSSIF 16.73 3 0.64 0.39 白色混懸液 3.83
FeSSIF 15.82 3 0.74 0.44 白色混懸液 4.85
式Ⅰ化合物 磷酸鹽 水 34.27 3 8.07 6.24 淺灰色混懸液 2.53
SGF 17.56 3 5.35 5.55 淡紫色溶液 1.61
FaSSIF 17.33 3 0.45 0.27 白色混懸液 4.76
FeSSIF 17.69 3 0.64 0.40 白色混懸液 4.84
從表9可以看出，式Ⅰ化合物成鹽後，水中的溶解度提高。
對照化合物
向50 mL單口瓶中加入甲醇(3 mL)、水(1 mL)、中間體1(160 mg)和氫氧化鈉(230 mg)。反應在室溫下進行16小時。反應結束後，加入水(10 mL)稀釋，用稀鹽酸溶液(1 M)調節pH = 7-8，減壓除去溶劑(水浴：45 ℃)，殘餘物經高壓液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150 x 21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水 (0.1% 甲酸)；梯度：15-30 %)純化得到對照化合物(29 mg，收率：24%)。MS m/z (ESI): 423.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.82 – 4.67 (m, 1H), 4.40 – 4.17 (m, 2H), 3.90 – 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 – 3.50 (m, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 – 2.22 (m, 2H), 2.14 – 1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
生物學實施例 1
1. 光學表面等離子共振 (SPR) 結合力檢測
SPR實驗在25℃條件下，以補充有0.05% (v/v) P20和5%DMSO的PBS緩衝液作為運行緩衝液，採用的分析儀器為GE Healthcare的Biacore 8K。400 mM EDC 和 100 mM NHS以30 μL/min的流速活化CM7晶片(GE Healthcare) 420 s。補體B因子用10 mM醋酸鈉(pH 4.0)稀釋到50 μg/mL，然後以10 μL/min的流速偶聯1200 s，使補體B因子共價固定到檢測晶片上(蛋白固化水準為25000 RU)；然後檢測晶片用1 M鹽酸乙醇胺以10 μL/min的流速作用300 s進行晶片封閉。待測化合物濃度為500 µM，結合時間120 s，解離時間300 s。資料分析採用的是1：1 binding結合模型進行分析(Biacore Insight Evalution Software，Version2.0.15.12933)。
實驗結果：
實驗結果如表10所示。在500 µM濃度下，式I化合物和靶蛋白具有更顯著的結合能力，顯著優於對照化合物，顯示式I化合物與靶蛋白有較好的結合能力。
表 10
樣品 Rmax (RU)
式I化合物 274.2
對照化合物 33.7
2. TR-FRET 結合力檢測
以Cy5螢光標記的小分子抑制劑作為探針的競爭性結合實驗來篩選化合物對人補體因子B的抑制活性。補體因子B與EZ-Link TMSulfo-NHS-LC-LC-Biotin以1：2比例在冰上孵育1小時後加入1 M Tris (pH 7.5) 終止反應。隨後用2 mL Zeba TMdesalt spin column純化兩次獲得生物素標記的補體因子B (EZ-LinkTM Sulfo-NHS-LC-Biotin說明書)。實驗時，取終濃度為10 nM生物素標記的補體因子B與不同濃度的化合物在緩衝液中室溫預孵育1小時。加入終濃度分別為75 nM和5 nM的Cy5螢光標記的探針和銪螯合物標記的鏈黴親和素(石油醚rkin Elmer，#AD0060)，啟動反應。在酶標儀上(337 nm激發光，665 nm發射光，70 μs time-gated)進行動力學讀數，讀取時間依賴的螢光能量轉移(TR-FRET)的資料，確定IC 50。
3. 補體系統水解 C3 活性檢測
受試化合物測試濃度為10 μM起始，3倍稀釋，7個濃度點，單孔檢測。在96孔板用DMSO將受試化合物稀釋成1000倍終濃度的溶液，再用Diluent(WIESLAB ®OMPLEMENT SYSTEM ALTERNATIVE  PATHWAY  AP330)稀釋成5倍終濃度的溶液。轉移30 μL到96孔板中，加入120 μL的備用血清，室溫孵育15分鐘。陽性對照孔加30 μL的5 ‰ DMSO和120 μL的備用血清，陰性對照孔加30 μL的5 ‰ DMSO和120μL的Diluent。 (3) 取100 μL加入反應板中，37 ℃孵育60分鐘。棄去孔中液體，每孔用300 μL洗滌液洗滌3次。每孔加入100 μL Conjugate(WIESLAB ®MPLEMENT SYSTEM ALTERNATIVE PATHWAY AP330)，室溫孵育30分鐘。去孔中液體，每孔用300 μL洗滌液洗滌3次。然後每孔加入100 μL底物，室溫孵育30分鐘。使用酶標儀(Perkin Elmer，EnSight)檢測，讀取OD405值。
4. 補體溶血活性檢測
溶血實驗參考文獻Xuan Yuan等，Haematologica, (2017)102: 466-475的描述，在實驗之前，實現兔紅細胞(RE)的100%裂解所需的正常人血清(NHS)的最佳濃度通過滴定測試獲得。在該實驗中，NHS在含10 mM Mg-EGTA的GVB0緩衝液(0.1%明膠，5 mM Veronal，145 mM NaCl，0.025% NaN 3，pH 7.3，Complement technology)中稀釋並與各種濃度梯度的測試化合物在37 ℃孵育15分鐘。新懸浮在含10 mM Mg-EGTA的GVB0緩衝液中的RE(取自健康日本大耳白兔)添加達到1×10 8細胞/mL的終濃度且在37 ℃下孵育30分鐘。陽性對照組(100%裂解)由具有NHS和RE但沒有測試化合物的含10 mM Mg-EGTA的GVB0緩衝液組成；陰性對照組(0%裂解)由具有滅活的NHS(56 ℃加熱30分鐘或65 ℃加熱5分鐘)和RE但沒有測試化合物的含10 mM Mg-EGTA的GVB0緩衝液組成。樣品以2000 g離心5分鐘後收集上清液。415 nm的吸光度(A415)使用酶標儀(Molecular Devices，SpectraMax i3X)檢測。IC 50值通過非線性回歸從作為測試化合物濃度的函數的溶血百分比計算。
實驗結果：
實驗結果如表11所示，其中式I化合物對人血清中補體B因子的抑制活性顯著優於對照化合物，顯示本發明化合物能較好的抑制人血清中補體B因子活性，阻止其對兔紅細胞的攻擊而產生的溶血。
表 11
樣品 溶血IC 50(nM)
式I化合物 87.9
對照化合物 379.4
5. 肝微粒體穩定性實驗
(1) 緩衝液的配製
取0.1 M的磷酸氫二鉀蒸餾水溶液(含1 mM的乙二胺四乙酸)，然後用0.1 M的磷酸二氫鉀蒸餾水溶液(含1 mM的乙二胺四乙酸)調節pH至7.4。
(2) 微粒體來源和工作液的配製
微粒體來源：
大鼠：SD Rat Liver Microsomes, Cat.No.: LM-DS-02M，RILD瑞德肝臟疾病研究(上海)有限公司。
猴子：Cynomolgus Monkey Liver Microsomes, Cat.No.: LM-SXH-02M，RILD瑞德肝臟疾病研究(上海)有限公司。
人：Pooled Human Liver Microsomes(Mongolian), Cat.No.: LM-R-02M，RILD瑞德肝臟疾病研究(上海)有限公司。
工作液的配製
將對照化合物和測試化合物分別用DMSO配成10 mM的溶液，然後取10 μL加入到190 μL乙腈中配製程0.5 mM的母液。取1.5 μL的0.5 mM的化合物母液、加18.75 μM的20 mg/mL肝微粒體和479.75 μL的緩衝液。(實際配製量可根據使用情況進行調整)。
(3) 實驗過程
用緩衝液配製10 mg/mL的還原型輔酶II(NADPH)。取一塊96孔板置於冰上，每個化合物設置不同時間點的對應孔(0、10、30、60、90分鐘、Non-NADPH)，每孔加入30 μL工作液。對於0 min孔先加155 μL冰乙腈溶液(內標濃度為1 μM)、用移液槍混勻後加入15 μL的NADPH(10 mg/mL)。反應啟動前，96孔板在恒溫微孔板震盪儀上(37 ℃)預孵育5分鐘，然後每孔加入15 μL NADPH (10 mg/mL)啟動代謝反應。反應進行10、30、60、90分鐘後在對應孔中分別加入155 μL冰乙腈溶液(內標濃度為1 μM)終止反應。Non-NADPH體系在90分鐘後，加入155 μL冰乙腈溶液(內標濃度為1 μM)終止反應。反應結束後，96孔板用微孔板震盪儀(600 rpm)震盪10分鐘，然後在4 ℃和4000 g下離心15分鐘，取上清50 μL加到一新的2 mL的96孔板中，再加入300 μL去離子水，用AB SCIEX ExionLC-Triple Quad 5500 高效液相管柱層析-質譜聯用儀分析，軟體採用的是Analyst 1.6.3。測試結果見表12。
表 12
樣品 MMS(大鼠) MMS(猴子) MMS(人)
T 1/2(min) Remaining (T=90min) T 1/2(min) Remaining (T=90min) T 1/2(min) Remaining (T=90min)
式I化合物 547.65 89.14% 770.376 93.32% 672.513 91.04%
實驗結果：資料顯示，式I化合物具有顯著的肝微粒體穩定性。
6. 大鼠單次灌胃給藥 PK 實驗
實驗方法：
採用6-9周齡Wistar han雄性大鼠(上海西普爾-必凱實驗動物有限公司)，過夜禁食，每組3隻，灌胃給藥，分別給予對照化合物、式I化合物各3 mg/kg，給藥體積10 mL/kg，通過頸靜脈採血，每時間點0.2 mL，EDTA-K2抗凝，立即在4000 rpm*5min，4 ℃條件下離心，取上清，樣品凍存於-80 ℃冰箱直至檢測。採血時間點：給藥前，5min、15min、30min、1h、2h、4h、 7h、24h。給藥後隨時觀察動物狀態，完成所有時間點血液採集後，對動物進行安樂死。血漿樣品採用LC-MS/MS進行測定，資料採用WinNonlin軟體進行動力學參數計算(Tmax，Cmax，T1/2，AUC)。
實驗結果：
測試結果見表13。
表 13
樣品 Tmax (hr) Cmax (ng/mL) T1/2 (hr) AUC0-t (hr*ng/mL) AUCinf (hr*ng/mL) 
式I化合物 Mean 0.25 1923.36 1.58 3120.14 3282.35
S.D. 0.00 602.66 0.21 721.79 692.86
對照化合物 Mean 0.33 783.97 2.42 2533.81 2726.42
S.D. 0.14 166.87 0.69 260.00 104.81
7. 食蟹猴單次灌胃給藥 PK/PD 實驗
實驗方法：
採用食蟹猴，每組3隻給予對照化合物3 mpk、對照化合物30 mpk、式I化合物3 mpk、式I化合物30 mpk，灌胃給藥，不同時間點採血，用於藥物濃分析和補體活性檢測，血漿化合物濃度採用LC-MS/MS進行測定，血清補體活性採用wieslab assay(Svar Life Science AB, COMPL AP330 RUO)試劑盒進行檢測，其中Normal Human Serum(Complement Technology, NHS)。
實驗結果：
在所檢測的濃度和時間範圍內，同等劑量下，式I化合物的血藥濃度平均值明顯高於對照化合物。食蟹猴血藥濃度曲線見圖21，食蟹猴血清AP活性抑制見圖22。圖22表明式I化合物能夠有效的抑制食蟹猴血清AP活性。
8. 鏈球菌誘導的大鼠類風濕性關節炎 (RA) 模型
實驗方法：
實驗採用6-9周齡Lewis雌性大鼠(北京維通利華)，每組6隻大鼠，D1腹腔注射給予鏈球菌及其他幾種細菌的細胞壁肽聚糖複合物(2-3mg每隻大鼠)，每天灌胃給藥對照化合物(15 mpk)和式I化合物(15mpk)，持續25天，在不同時期對大鼠進行關節炎評分。評分標準如下：根據病變的不同程度(紅腫)按照0 - 4分的標準進行評分，每個肢體的最高評分為4分，每隻動物四肢總和最高評分為16分。評分標準如下： 0分，無紅腫；1分，1~2個指間關節紅腫；2分，3~4個指間關節紅腫；3分，4個以上指間關節紅腫；4分，腳趾或手指到踝關節或腕關節嚴重紅腫。
實驗結果：
實驗結果見圖23，資料表明式I化合物能夠改善關節炎評分，且其效果顯著優於對照化合物，證明式I化合物能夠更有效地改善鏈球菌誘導的大鼠類風濕性關節炎。
實施例 6 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽晶型 A 的製備方法
取400 mg式Ⅰ化合物，加入8 mL的異丙醇，在50 ℃下加熱溶解。然後緩慢滴加460 μL的氯化氫異丙醇溶液(濃度為2 mol/L)，攪拌半小時，再加入8 mL的正庚烷，繼續攪拌2小時。過濾，濾餅在50 ℃減壓真空乾燥，得到390 mg的式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型A，收率為90%。
對晶型A進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
所述晶型A為無水物。XRPD特徵峰位置和強度如表1，XRPD圖譜如圖1所示。
DSC顯示在加熱至峰值溫度192.73 ℃附近出現第一個吸熱峰，峰值溫度201.78 ℃附近出現第一個放熱峰，如圖2所示。
TGA顯示在90 ℃至180 ℃區間內具有約1.41%的失重，如圖3所示。
PLM圖顯示樣品為20 μm以下的不規則形貌晶體，如圖4所示。
晶型A的XRPD圖譜其以2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖中，繞射峰的2θ角度及相對強度如表A所示，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表 A 晶型 A 的 XRPD 解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 8.02 19.6 16 26.78 11.9
2 9.66 100 17 27.66 25.6
3 11.62 38.2 18 28.44 7.2
4 12.78 13.9 19 28.70 7.7
5 14.32 13.1 20 29.04 9.5
6 16.08 84.5 21 29.70 13.9
7 16.84 24 22 30.14 14.6
8 18.10 64.7 23 32.38 10.9
9 19.64 32 24 33.82 6.4
10 21.30 53.5 25 35.41 7.3
11 21.68 42.8 26 36.89 5.4
12 23.46 93.7 27 37.92 9.3
13 24.96 19 28 38.14 8.7
14 25.42 37.6 29 39.58 5
15 26.10 11.7
實施例 7 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽晶型 B 的製備方法
晶型A在加速條件下(40 ℃/75%RH)敞口放置72 h，會轉變成晶型B。該晶型B為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一水合物。
對晶型B進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
XRPD特徵峰位置和強度如表2，XRPD圖譜如圖5所示。
DSC顯示在加熱至峰值溫度85.87 ℃附近出現第一個吸熱峰，峰值溫度197.54 ℃附近出現第二個吸熱峰，峰值溫度為205.68 ℃附近出現第一個放熱峰，如圖6所示。
TGA顯示在21.49 ℃至120 ℃區間內具有約3.42%的失重，179.88 ℃至207.94 ℃區間內具有約0.49%的失重，如圖7所示。
PLM圖顯示樣品為20 μm以下的不規則形貌晶體，如圖8所示。
晶型B的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，繞射峰的2θ角度及相對強度如表B所示，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.20°：
表 B 晶型 B 的 XRPD 解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 9.48 32.4 13 23.40 8.2
2 10.78 22.6 14 24.10 13.3
3 12.08 7.1 15 25.41 7.8
4 14.68 14.5 16 26.22 9
5 15.44 27.8 17 28.16 14.4
6 18.10 51.2 18 29.18 8
7 19.18 20.7 19 29.58 5.5
8 19.80 49.9 20 30.13 5.2
9 20.60 17.9 21 30.92 24.4
10 21.34 12.4 22 33.02 4.6
11 22.10 100 23 35.50 8.7
12 22.94 9.3 24 41.28 4.8
實施例 8 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽晶型 C 的製備方法
將式Ⅰ化合物(3.15 g)加到三口燒瓶中，加入甲醇(12.6 mL)攪拌，完全溶解。在常溫下滴加1.8 N HCl的甲醇溶液(3.05 g)，攪拌10分鐘後過濾。將濾液加入到三口燒瓶中，在常溫下滴加甲基叔丁基醚(78.75 mL)，攪拌2小時，過濾，濾餅乾燥得到晶型C(3.06 g)，收率為90%。
晶型C為無水物，對晶型C進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
XRPD特徵峰位置和強度如表3，XRPD圖譜如圖9所示。
DSC顯示在加熱至峰值溫度209.93 ℃附近出現第一個吸熱峰，峰值溫度215.80 ℃附近出現第一個放熱峰，如圖10所示。
TGA顯示在21.62 ℃至120 ℃區間內具有約0.29%的失重，在173.94 ℃至216.60 ℃區間內具有約0.52%的失重，如圖11所示。
PLM圖顯示樣品為20 μm以下的不規則形貌晶體，如圖12所示。
晶型C的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，繞射峰的2θ角度及相對強度如表C所示：
表 C 晶型 C 的 XRPD 解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 10.00 15.7 14 21.98 69.7
2 10.52 12.7 15 22.94 36.2
3 11.96 21 16 24.80 17.1
4 12.48 12.7 17 25.92 40.4
5 13.62 13.2 18 27.46 22.7
6 14.74 100 19 29.06 27.8
7 15.58 10.9 20 30.30 16.3
8 17.80 70.2 21 31.54 6.1
9 18.58 17.7 22 32.10 13.2
10 18.90 14.9 23 33.48 29.3
11 19.58 43.8 24 33.94 7.5
12 20.08 88.8 25 36.16 6.8
13 21.06 20 26 42.06 9.5
實施例 9 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽晶型 D 的製備方法
取400 mg式Ⅰ化合物單鹽酸鹽，加入8 mL二氯甲烷，在常溫下攪拌24小時。所得混懸液採用離心進行分離，固體在40 ℃下減壓真空乾燥，所述固體為晶型D。
所述晶型D為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一二氯甲烷溶劑化物(或稱為單二氯甲烷溶劑化物)。
對晶型D進行XRPD、DSC、TGA和PLM表徵。
XRPD特徵峰位置和強度如表4，XRPD圖譜如圖13所示。
DSC顯示在加熱至峰值溫度196.53 ℃附近出現第一個放熱峰，如圖14所示。
TGA顯示在22.07 ℃至120 ℃區間內具有約6.31%的失重，如圖15所示。
PLM圖顯示樣品為10 μm以下的不規則形貌晶體，如圖16所示。
晶型D的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，繞射峰的2θ角度及相對強度如表D所示：
表 D 晶型 D 的 XRPD 解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 10.16 37.6 13 23.82 43.9
2 11.90 25.6 14 24.94 11.8
3 12.60 14.6 15 25.60 9.8
4 15.74 100 16 26.24 23.3
5 16.58 43.5 17 26.80 11.7
6 19.22 40.1 18 27.50 12.9
7 19.80 13.9 19 29.36 7
8 20.24 26.4 20 29.88 13.6
9 21.12 9.8 21 31.00 6.6
10 21.98 41.1 22 32.48 4.8
11 22.66 10.4 23 36.20 6.3
12 23.18 14.4 24 36.76 4.4
實施例 10 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽晶型 E 的製備方法
取400 mg式Ⅰ化合物單鹽酸鹽，加入8 mL異丙醇，在常溫下攪拌72小時。所得混懸液採用離心進行分離，固體在40 ℃下減壓真空乾燥，所述固體為晶型E。
所述晶型E為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一異丙醇溶劑化物。
對晶型E進行XRPD表徵，XRPD圖譜如圖17所示。
晶型E的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，繞射峰的2θ角度及相對強度如表E所示：
表 E 晶型 E 的 XRPD 解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 7.20 35.5 12 22.10 64.1
2 9.36 100 13 22.70 13.1
3 11.32 14.4 14 23.68 34.4
4 12.98 8 15 26.04 24.2
5 15.22 58.7 16 26.90 9.7
6 16.88 59 17 27.86 27.3
7 17.90 9.5 18 29.38 11.5
8 18.78 27.7 19 30.56 10
9 19.18 23.1 20 33.28 14.8
10 19.92 20 21 37.54 8.4
11 21.10 40.3
實施例 11 式 Ⅰ 化合物單鹽酸鹽晶型 C 的穩定性考察
將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C放置在40 ℃/75%RH-closed(密閉)，40 ℃/75%RH-open(敞口)，60 ℃-open(敞口)條件下，於1個月時取出，對其晶型的穩定性進行考察。
管柱層析條件測試如表14所示。
穩定性樣品有關物質檢測方法：稱取大約6 mg的樣品於40 mL的潔淨玻璃瓶中，加入10 mL的50%乙腈水溶液，超聲使完全溶解，進樣10 μL進行有關物質測試，如表15所示。XRPD圖如圖18所示，其中HCl-salt Form 3-initial(下稱initial)代表實施例8製備的晶型C的XRPD圖。
表 14 管柱層析條件測試
液相設備 安捷倫1260
管柱層析柱 Agilent Eclipse Plus C18(4.6*250 mm，5 μm)
流動相 A：0.1%TFA水溶液；B：0.1%TFA乙腈溶液
梯度洗脫
檢測波長(nm) 230
進樣體積(μL) 10
樣品濃度(mg/mL) 0.5
柱溫( oC) 25
流速(mL/min) 1.0
稀釋劑 50%乙腈水溶液
執行時間 (min) 30
表 15 式 Ⅰ 化合物單 鹽酸鹽晶型 C 的穩定性測試結果 (1M)
鹽型 穩定性條件 外觀 純度 % 總雜 % 最大單雜 %
式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C Initial 白色粉末 98.88 1.12 0.96
式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C Initial 白色粉末 99.17 0.83 0.65
40 ℃/75%RH-closed-1M 類白色粉末 99.58 0.42 0.29
40 ℃75%RH-open-1M 類白色粉末 99.60 0.40 0.27
60 ℃-closed-1M 類白色粉末 99.56 0.44 0.32
註：1M代表放置1個月。
從以上資料可以看出，式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C在40 ℃/75%RH，60 ℃放置1月，其化學穩定性良好。另外，從圖18可見，式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C的晶型未發生變化。
實施例 12 高溫、高濕對晶型 C 的影響
將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C敞口放置於60 ℃、80%RH、92.5%RH條件下，評估晶型是否發生明顯變化。分別於1 d、3 d取樣測試其XRPD。XRPD如圖19、20所示。
從圖19、圖20可以看出，式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C在高溫、高濕的條件下暴露1天和3天後，晶型C都未發生變化。
實施例 13 式 Ⅰ 化合物、晶型 A 和 B 的混合物、晶型 C 的溶解度測試
稱取適量的受試樣品於小瓶中，加入3 mL的介質(水、SGF、FaSSIF、FeSSIF等)，於37 ℃下，進行攪拌，分別於1 h、24 h取適量樣品，12000 rpm，離心10 min，上清液用50%乙腈水溶液稀釋適當倍數後測定其濃度。溶解度測試管柱層析條件見表16。
對照品與線性：稱取10 mg的式Ⅰ化合物於50 mL的容量瓶中，加入50%乙腈水溶液溶解，並稀釋至刻度，平行配製兩份。取對照品，用50%乙腈水溶液稀釋至100 μg/mL，50 μg/mL，10 μg/mL，進樣5 μL，繪製標準曲線。
測試結果示於表17。
表 16 式 Ⅰ 化合物單 鹽酸鹽溶解度測試管柱層析條件
液相設備 安捷倫1260
管柱層析柱 Waters Sunfire C18(4.6*150 mm，5 μm)
流動相 A：0.1%TFA水溶液；B：0.1%TFA乙腈溶液
等度洗脫 A：B=60：40
檢測波長(nm) 230
進樣體積(μL) 5
樣品濃度(mg/mL) 0.5
柱溫( oC) 40
流速(mL/min) 1.0
稀釋劑 50%乙腈水溶液
執行時間 (min) 30
表 17 式 Ⅰ 化合物、晶型 A 和 B 的混合物、晶型 C 的溶解度結果 (37℃)
樣品 介質 樣品量 (mg) 介質體積 (mL) 溶解度 1h (mg/mL) 溶解度 24h (mg/mL) 樣品外觀 -24h 最終 pH
式Ⅰ化合物 水 31.89 3 0.37 0.31 白色混懸液 8.73
SGF 15.73 3 5.51 5.48 淡紫色溶液 1.74
FassIF 16.35 3 0.22 0.19 白色混懸液 6.44
FessIF 16.45 3 0.37 0.35 白色混懸液 5.03
晶型A和晶型B的混合物 水 33.71 3 11.74 11.14 淺灰色混懸液 2.49
SGF 16.29 3 5.90 5.97 淡紫色溶液 1.52
FassIF 16.73 3 0.64 0.39 白色混懸液 3.83
FessIF 15.82 3 0.74 0.44 白色混懸液 4.85
晶型C 水 31.34 3 8.32 7.54 白色混懸液 2.49
SGF 17.36 3 0.94 0.79 白色混懸液 1.26
FassIF 15.94 3 1.16 0.88 白色混懸液 3.27
FessIF 15.35 3 0.64 0.42 白色混懸液 4.83
晶型C pH6.8 10.45 5 0.56(1h) N\A 白色混懸液 6.65
pH7.4 10.30 5 0.45(1h) N\A 白色混懸液 7.23
pH6.8 10.45 5 N\A 0.21(48h) 白色混懸液 6.82
pH7.4 10.30 5 N\A 0.24(48h) 白色混懸液 7.42
註：在 pH6.8 、 pH7.4 中的 pH 值經過了氫氧化鈉溶液調節，因此最終 pH 值與初始值接近。
從上述實驗結果可以看出，晶型C相比晶型A和B的混合物，在水中的溶解度降低。
以上對本發明示例性的實施方式進行了說明。但是，本申請的保護範圍不侷限於上述示例性的實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所屬技術領域中具有通常知識者所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本申請專利範圍限定的保護範圍之內。
無
圖1為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型A的XRPD圖譜。 圖2為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型A的DSC圖譜。 圖3為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型A的TGA圖譜。 圖4為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型A的PLM圖譜。 圖5為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型B的XRPD圖譜。 圖6為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型B的DSC圖譜。 圖7為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型B的TGA圖譜。 圖8為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型B的PLM圖譜。 圖9為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C的XRPD圖譜。 圖10為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C的DSC圖譜。 圖11為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C的TGA圖譜。 圖12為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C的PLM圖譜。 圖13為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型D的XRPD圖譜。 圖14為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型D的DSC圖譜。 圖15為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型D的TGA圖譜。 圖16為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型D的PLM圖譜。 圖17為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型E的XRPD圖譜。 圖18為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C在加速、高溫條件下放置1月後的XRPD結果圖。 圖19為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C經高溫、高濕暴露1天後的XRPD結果圖。 圖20為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽晶型C經高溫、高濕暴露3天後的XRPD結果圖。 圖21為生物學實施例中的食蟹猴血藥濃度曲線實驗資料(ng/mL)。 圖22為生物學實施例中的食蟹猴血清AP活性曲線實驗資料(%相對0h)。 圖23為生物學實施例中的鏈球菌誘導的大鼠類風濕性關節炎的實驗資料。 圖24為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的單晶圖。

Claims (11)

  1. 一種式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽： (I) 該藥學上可接受的鹽為式Ⅰ化合物與酸或鹼形成的鹽； 該酸選自鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、L-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸中的一種；較佳選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、L-酒石酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一種； 該鹼選自鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬的氫氧化物，較佳選自氫氧化鈉或氫氧化鉀； 較佳地，該式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽選自其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽和草酸鹽中的一種； 更佳地，該式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽是式Ⅰ化合物與鹽酸形成的鹽；更佳地，該式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽是式Ⅰ化合物與鹽酸形成的單鹽酸鹽。
  2. 一種如請求項1所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於，該製備方法包括將式Ⅰ化合物與該酸或鹼反應，製備得到式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽； 較佳地，該製備方法包括將式Ⅰ化合物與該酸或鹼在溶劑中反應，製備得到式I化合物藥學上可接受的鹽； 較佳地，該溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類，該溶劑中兩種以上的組合，或上述溶劑或組合分別與水的混合物； 較佳地，該醇類選自具有1-8個碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、新戊醇或其中兩種以上的組合；該酮類可以選自具有3-10個碳原子的酮，例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮或其中兩種以上的組合；該酯類可以選自有機羧酸酯，例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙丙酯或其中兩種以上的組合；該醚類可以為直鏈或支鏈烷基醚或環醚類化合物，例如甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃或其中兩種以上的組合； 較佳地，該式Ⅰ化合物與該酸或鹼的莫耳比為1：0.8~1：1.5； 該酸或鹼彼此獨立地具有如請求項1所述的定義。
  3. 一種請求項1所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的單鹽酸鹽的單晶，其特徵在於，該單晶的晶胞參數如下： 正交晶系，空間群 P2 12 12 1； a= 9.4704 (18) Å； b= 15.324 (4) Å； c= 17.437 (4) Å； V= 2530.5 (10) Å 3； Z= 4。
  4. 一種請求項1所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的單鹽酸鹽的晶型A，其特徵在於，該晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、16.08±0.20°、23.46±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、16.08±0.20°、18.10±0.20°、21.30±0.20°、21.68±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、11.62±0.20°、16.08±0.20°、18.10±0.20°、21.30±0.20°、21.68±0.20°、23.40±0.20°、25.42±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.66±0.20°、11.62±0.20°、16.08±0.20°、16.84±0.20°、18.10±0.20°、19.64±0.20°、21.30±0.20°、21.68±0.20°、23.40±0.20°、24.96±0.20°、25.42±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如下特徵峰，其中該2θ角度的誤差範圍為±0.20°： 峰編號 2θ [ °] 峰編號 2θ [ °] 1 8.02 16 26.78 2 9.66 17 27.66 3 11.62 18 28.44 4 12.78 19 28.70 5 14.32 20 29.04 6 16.08 21 29.70 7 16.84 22 30.14 8 18.10 23 32.38 9 19.64 24 33.82 10 21.30 25 35.41 11 21.68 26 36.89 12 23.46 27 37.92 13 24.96 28 38.14 14 25.42 29 39.58 15 26.10
    較佳地，該晶型A具有基本如圖1所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，該晶型A為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的無水物； 較佳地，該晶型A具有基本如圖2所示的DSC圖； 較佳地，該晶型A具有基本如圖3所示的TGA圖； 較佳地，該晶型A為不規則形貌晶體；較佳地，該晶型A的粒徑不超過20μm； 較佳地，該晶型A具有基本如圖4所示的PLM圖譜。
  5. 一種請求項1所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的單鹽酸鹽的晶型B，其特徵在於，該晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在18.10±0.20°、19.80±0.20°、22.10±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.48±0.20°、15.44±0.20°、18.10±0.20°、19.80±0.20°、22.10±0.20°、30.92±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.48±0.20°、10.78±0.20°、15.44±0.20°、18.10±0.20°、19.18±0.20°、19.80±0.20°、22.10±0.20°、30.92±0.20°、處具有特徵峰； 較佳地，該晶型B使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如下特徵峰，其中該2θ角度的誤差範圍為±0.20°： 峰編號 2θ [ °] 峰編號 2θ [ °] 1 9.48 13 23.40 2 10.78 14 24.10 3 12.08 15 25.41 4 14.68 16 26.22 5 15.44 17 28.16 6 18.10 18 29.18 7 19.18 19 29.58 8 19.80 20 30.13 9 20.60 21 30.92 10 21.34 22 33.02 11 22.10 23 35.50 12 22.94 24 41.28
    較佳地，該晶型B具有基本如圖5所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，該晶型B為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的水合物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一水合物； 較佳地，該晶型B具有基本如圖6所示的DSC圖； 較佳地，該晶型B具有基本如圖7所示的TGA圖； 較佳地，該晶型B為不規則形貌晶體；較佳地，該晶型B的粒徑不超過20μm； 較佳地，該晶型B具有基本如圖8所示的PLM圖譜。
  6. 一種請求項1所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的單鹽酸鹽的晶型C，其特徵在於，該晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在14.74±0.20°、17.80±0.20°、20.08±0.20°、21.98±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在14.74±0.20°、17.80±0.20°、19.58±0.20°、20.08±0.20°、21.98±0.20°、22.94±0.20°、25.92±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在14.74±0.20°、17.80±0.20°、19.58±0.20°、20.08±0.20°、21.98±0.20°、22.94±0.20°、25.92±0.20°、33.48±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型C使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如下特徵峰，其中該2θ角度的誤差範圍為±0.20°： 峰編號 2θ [ °] 峰編號 2θ [ °] 1 10.00 14 21.98 2 10.52 15 22.94 3 11.96 16 24.80 4 12.48 17 25.92 5 13.62 18 27.46 6 14.74 19 29.06 7 15.58 20 30.30 8 17.80 21 31.54 9 18.58 22 32.10 10 18.90 23 33.48 11 19.58 24 33.94 12 20.08 25 36.16 13 21.06 26 42.06
    較佳地，該晶型C具有基本如圖9所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，該晶型C為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的無水物； 較佳地，該晶型C具有基本如圖10所示的DSC圖； 較佳地，該晶型C具有基本如圖11所示的TGA圖； 較佳地，該晶型C為不規則形貌晶體；較佳地，該晶型C的粒徑不超過20μm； 較佳地，該晶型C具有基本如圖12所示的PLM圖譜。
  7. 一種請求項1所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的單鹽酸鹽的晶型D，其特徵在於，該晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在15.74±0.20°、16.58±0.20°、21.98±0.20°、23.82±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在10.16±0.20°、11.90±0.20°、15.74±0.20°、16.58±0.20°、19.22±0.20°、20.24±0.20°、21.98±0.20°、23.82±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在10.16±0.20°、11.90±0.20°、12.60±0.20°、15.74±0.20°、16.58±0.20°、19.22±0.20°、19.80±0.20°、21.98±0.20°、22.66±0.20°、23.18±0.20°、23.82±0.20°、24.94±0.20°、26.24±0.20°、26.80±0.20°、27.50±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型D使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如下特徵峰，其中該2θ角度的誤差範圍為±0.20°： 峰編號 2θ [ °] 峰編號 2θ [ °] 1 10.16 13 23.82 2 11.90 14 24.94 3 12.60 15 25.60 4 15.74 16 26.24 5 16.58 17 26.80 6 19.22 18 27.50 7 19.80 19 29.36 8 20.24 20 29.88 9 21.12 21 31.00 10 21.98 22 32.48 11 22.66 23 36.20 12 23.18 24 36.76
    較佳地，該晶型D具有基本如圖13所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，該晶型D為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的溶劑化物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的二氯甲烷溶劑化物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的單二氯甲烷溶劑化物； 較佳地，該晶型D具有基本如圖14所示的DSC圖； 較佳地，該晶型D具有基本如圖15所示的TGA圖； 較佳地，該晶型D為不規則形貌晶體；較佳地，該晶型C的粒徑不超過10μm； 較佳地，該晶型D具有基本如圖16所示的PLM圖譜。
  8. 一種請求項1所述式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽的單鹽酸鹽的晶型E，其特徵在於，該晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在9.36±0.20°、15.22±0.20°、16.88±0.20°、22.10±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.20±0.20°、9.36±0.20°、15.22±0.20°、16.88±0.20°、21.10±0.20°、22.10±0.20°、23.68±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.20±0.20°、9.36±0.20°、15.22±0.20°、16.88±0.20°、18.78±0.20°、21.10±0.20°、22.10±0.20°、23.68±0.20°、26.04±0.20°、27.86±0.20°處具有特徵峰； 較佳地，該晶型E使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射具有如下特徵峰，其中該2θ角度的誤差範圍為±0.20°： 峰編號 2θ [ °] 峰編號 2θ [ °] 1 7.20 12 22.10 2 9.36 13 22.70 3 11.32 14 23.68 4 12.98 15 26.04 5 15.22 16 26.90 6 16.88 17 27.86 7 17.90 18 29.38 8 18.78 19 30.56 9 19.18 20 33.28 10 19.92 21 37.54 11 21.10
    較佳地，該晶型E具有基本如圖17所示的粉末X射線繞射圖； 較佳地，該晶型E為式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的溶劑化物，如式Ⅰ化合物單鹽酸鹽的一異丙醇溶劑化物。
  9. 一種請求項4至8中任一項所述之晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E的製備方法，其特徵在於： 該晶型A的製備方法包括選自下列方法中的一種： 方法一，包括：將式Ⅰ化合物溶於醇類溶劑，加入HCl在醇類溶劑中的溶液成鹽，再加入正烷烴結晶，得到該晶型A； 較佳地，該醇類溶劑選自乙醇和/或異丙醇； 較佳地，該正烷烴選自正己烷和/或正庚烷； 較佳地，該式Ⅰ化合物、醇類溶劑和正烷烴的重量體積比為1 g：(10-30) mL：(10-30) mL； 較佳地，該HCl在醇類溶劑中的溶液的濃度為1-3 mol/L； 方法二，包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽在醇類溶劑和正烷烴下加熱攪拌至溶清後結晶，得到該晶型A； 較佳地，該醇類溶劑選自乙醇和/或異丙醇； 較佳地，該正烷烴選自正己烷和/或正庚烷； 較佳地，該式Ⅰ化合物單鹽酸鹽、醇類溶劑和正烷烴的重量體積比為1 g：(10-30) mL：(10-30) mL； 較佳地，該加熱的溫度為45-75 ℃； 該晶型B的製備方法包括：將請求項4該晶型A置於高濕條件下得到晶型B； 較佳地，該高濕條件的溫度為30-50 ℃，濕度為60%-98%； 較佳地，該高濕條件的溫度為40 ℃，濕度75%~95%； 該晶型C的製備方法包括：將式Ⅰ化合物溶於醇類溶劑，再加入HCl在醇類溶劑中的溶液成鹽，再加入醚類溶劑或酯類溶劑結晶，得到晶型C； 較佳地，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇； 較佳地，該醚類溶劑選自甲醚、***、丙醚或甲基叔丁基醚； 較佳地，該酯類溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯； 較佳地，該式Ⅰ化合物、醇類溶劑和醚類溶劑的重量體積比為1 g：(2-8) mL：(20-40) mL； 較佳地，該HCl在醇類溶劑中的溶液的濃度為1-3 mol/L；該式Ⅰ化合物和HCl在醇類溶劑中的溶液的重量比為1 g：(0.5-1.5) g； 該晶型D的製備方法包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽在鹵代烷烴中室溫懸浮攪拌結晶，得到晶型D； 較佳地，該鹵代烷烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳； 較佳地，該式Ⅰ化合物單鹽酸鹽與鹵代烷烴的重量體積比為1 g：(15-35) mL； 該晶型E的製備方法包括：將式Ⅰ化合物單鹽酸鹽在醇類溶劑中室溫懸浮攪拌結晶，得到晶型E； 較佳地，該醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇； 較佳地，該式Ⅰ化合物單鹽酸鹽與醇類溶劑的重量體積比為1 g：(15-35) mL。
  10. 一種藥物組合物，包含請求項1至8中任一項所述之式I化合物藥學上可接受的鹽、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E中的至少一種，以及任選存在的藥學上可接受的輔料； 較佳地，該藥物組合物為製劑形式。
  11. 一種請求項1至8中任一項所述之式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或請求項10該藥物組合物中的至少一種在製備用於預防和/或治療補體因子B介導的疾病或病症的藥物中的用途； 較佳地，該補體因子B介導的疾病或病症選自下列中的至少一種：陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、原發性腎小球腎炎(IgAN)、膜性腎病(MN)、C3腎小球腎炎(C3G)、年齡相關性黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮(GA)、非典型溶血尿毒癥綜合症(aHUS)、溶血尿毒癥綜合症(HUS)、糖尿病性視網膜病變(DR)、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析、神經脊髓炎(NMO)、關節炎、類風濕性關節炎、肝臟類炎症、皮肌炎和肌萎縮性側索硬化、重症肌無力(MG)、呼吸系統疾病和心血管等疾病。
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