TW202327599A - 具有增強的ｓｎ－３８溶解度及經口吸收的調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係具有增強的 SN-38 溶解度及經口吸收的調配物。一具體例中，係調配物或醫藥組成物包含(a) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(SN-38)；以及(b) 醫藥上可接受的賦形劑混合物，包含 (i) N-甲基吡咯烷酮；及(ii) 維生素 E TPGS 或共聚物，該共聚物為 50/50 聚(乳酸-共-乙醇酸)或 75/25 聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；限制條件為若VitE TPGS存在，則賦形劑的混合物進一步包含選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯的聚合物； 其中醫藥組成物不含水，係呈液體或凝膠形式，以及該SN-38係溶於賦形劑混合物且無沉澱。

Description

具有增強的SN-38溶解度及經口吸收的調配物
本發明總體上關於SN-28，更具體地關於具有增強的SN-38溶解度及經口吸收的調配物。
SN-38或7-乙基-10-羥基-喜樹鹼係抗贅瘤藥。其為CPT-11(伊立替康)的活性代謝物。CPT-11係水溶性的。其為靜脈用藥。CPT-11 (HCl鹽)水溶解度據說在載水中為25 mM (~15至16 mg/mL)。相對的，SN-38為極難水溶的 (S ＜ 10 μg/mL)。伊立替康至SN-38的生物轉化基本上為物種依賴性的。於人類，生物轉化至形成SN-38係緩慢且受限的(~5%)；約33-66%的伊立替康在24小時輸注的終點仍保留為未水解(Rowinsky et al., CANCER RESEARCH 54, 427-436, January 15, 1994)。
已發現SN-38較CPT-11為200–2000倍更多細胞毒性，但SN-38尚未被使用作為抗癌藥係因其於醫藥上可接受溶劑中的非常難溶性以及對於脂質膜的低親和性。SN-38已顯示其針對人類癌症之各種腫瘤細胞株及動物模型之體外及體內的抗腫瘤功效，如卵巢癌(Zhang et al., J. Controlled Release 166 (2013) 147-158)、乳癌(Sapra et al., Clin Cancer Res 2008; 14(6): 1888-1895)、結直腸癌(Ibid)、胃癌(Tanaka et al., ONCOLOGY REPORTS 14:683-688, 2005)及胰臟癌(Basel et al., Small.2012; 8(6):913-920)異種移植體。SN-38記本上係難溶於水(＜ 40 μg/mL)及所有其他的醫藥上核准的溶劑(Zhang et al., Intl J. Pharmacol. 270 (2004) 93-107)。雖然SN-38以其優異的抗腫瘤能力而聞名，但SN-38的極難溶解度嚴重地有礙於其經由靜脈或經口途徑之投藥的發展。
一態樣中，本發明關於醫藥組成物，包含: a) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼 (SN-38)；以及b) 醫藥上可接受的賦形劑混合物，包含: (i) N-甲基吡咯烷酮(NMP)；及(ii) 維生素E TPGS (VitE TPGS)或共聚物，該共聚物為 50/50 聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25 聚(乳酸-共-乙醇酸) (PLGA)；限制條件為若VitE TPGS係存在的，則賦形劑混合物進一步包含自羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯所成群組選擇之聚合物；其中，該醫藥組成物不含水，係呈液體或凝膠形式，以及該SN-38係溶於賦形劑混合物且無沉澱。
一態樣中，本發明醫藥組成物中之賦形劑混合物包含: (i) NMP；(ii) VitE TPGS；及(iii) 自HPC、HPMC、VP/VAc 共聚物 60/40、泊洛沙姆 407及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯所成群組選擇之聚合物。
另一態樣中，賦形劑混合物係選自: (i) NMP、VitE TPGS及HPC之重量比自 50:20:1至50:20:2.0；(ii) NMP、VitE TPGS及HPMC之重量比自50:20:1至50:20:2.0；(iii)NMP、VitE TPGS及VP/VAc共聚物60/40的重量比為50:20:20.0；(iv) NMP、VitE TPGS及泊洛沙姆 407的重量比為50:20:20.0；或(v) NMP、VitE TPGS及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯的重量比為50:20:20.0。
另一態樣中，NMP、VitE TPGS及HPC之重量比自50:20:1.0至50:20:2.5。另一態樣中，NMP、VitE TPGS及該共聚物之重量比自 50:20:2.5至50:20:5.0。NMP、VitE TPGS及HPC之重量比自50:20:2.0 to 50:20:5.0。
另一方面，本發明關於醫藥組成物，該醫藥組成物包含: a) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼 (SN-38)；以及b) 醫藥上可接受的賦形劑混合物，包含:  (i) N-甲基吡咯烷酮(NMP)；及(ii) 維生素 E TPGS (VitE TPGS)或選自50/50 聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25 聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)之共聚物；其中該醫藥組成物不含水，係呈液體或凝膠形式，以及該SN-38係溶於賦形劑混合物且無沉澱。
一態樣中，賦形劑混合物包含: (i) NMP；(ii) VitE TPGS；及(iii) 自HPC、HPMC、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆 407、月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯及50/50 PLGA或75/25 PLGA之共聚物所成群組選擇之聚合物。
另一態樣中，賦形劑混合物包含NMP、及選自50/50 PLGA或75/25 PLGA之共聚物；以及進一步其中，該醫藥組成物係凝膠形式。
另一態樣中，50/50 PLGA相對於NMP係呈重量比為1:3，以及75/25 PLGA相對於NMP係呈重量比1:2。
另一態樣中，該聚合物係選自HPC或VP/VAc共聚物60/40。
另一態樣中，醫藥組成物係呈經口用藥形式。另一態樣中，該聚合物係HPC，以及該醫藥組成物係呈經口用藥形式。另一態樣中，該組成物係膠囊形式或注射器內液體形式。組成物可調配為膠囊形式、液體經口用藥形式或注射器內液體形式。
另一態樣中，醫藥組成物可為凝膠形式或濃稠液體。
另一態樣中，賦形劑混合物形成溶液。
另一態樣中， SN-38於20℃的溶解度係高於9 mg/g且低於19 mg/g，於20℃含有泊洛沙姆 407之賦形劑混合物除外。
另一態樣中，聚合物係選自HPC或HPMC，且SN-38於20℃的溶解度係高於9 mg/g 且較低於15 mg/g。
另一態樣中，賦形劑混合物包含該共聚物且SN-38之溶解度於20℃不低於10 mg/g。
進一步的另一態樣中，本發明關於醫藥組成物的用途，用於製造於有其需要的個體治療癌症之醫藥。.
本發明也關於治療癌症的方法，包含向有其需要之個體投藥治療有效量之根據本發明之醫藥組成物以治療癌症。
一態樣中，該癌症係選自肝臟、胰臟、結腸、卵巢、***、胃及結直腸之癌症所成群組之至少一者。.
在本說明書中使用的術語通常具有在其所屬技術領域中、在本發明的上下文中以及在使用每個術語的特定上下文中的普通含義。用於描述本發明的某些術語將在下文或說明書的其他地方進行討論，以為實施者提供關於本發明描述的額外指導。為方便起見，可以突出顯示某些術語，例如使用斜體及/或引號。突出顯示的使用對術語的範圍及含義沒有影響；一個術語的範圍及含義是相同的，在相同的上下文中，無論它是否被突出顯示。可以理解的是，同樣的事情可以用不止一種方式來表達。
因此，替代語言及同義詞可用於本文討論的任何一個或多個術語，對於本文是否詳細闡述或討論的術語亦無任何特殊意義。提供某些術語的同義詞。一個或多個同義詞的陳述不排除使用其他同義詞。本說明書中任何地方的實例的使用，包括這裡討論的任何術語的實例，僅係說明性的。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者理解的相同含義。在發生衝突的情況下，以當前文件(包括定義)為準。
術語「溶液」係定義為一種或多種物質(溶質)以分子形式經分散於足量的溶解介質(溶劑)之均質混合物。
如使用於本文，術語「調配物」、「組成物」、「醫藥混合物」、「醫藥組成物」係可互換的。
如使用於本文，「調配物」意指「根據特別配方所製備之任何混合物或物質」及/或「經調配為特定形式之醫藥製劑，如但不限於膠囊」。
術語「組成物」意指所得狀態或產物；及/或由二種或更多種物質所形成之集合材料。
如使用於本文，「製備」意指正製備的狀態；及/或「某物已製備、製造」。
如使用於本文， 術語「除外」係定義為「排除」、「不包括」。
凝膠或凝膠形式係比溶液更固體的膠體。有時，其等也稱為「半固體」或「非水性液體」形式，最常根據其等之黏度。
「有效量」意指對於所治療的個體賦予治療功效所需之活性劑的量。如同所述技術領域中具有通常知識者所知，有效劑量將隨著投藥途徑、賦形劑使用及與其他治療處置的共同使用可能性而變化。
術語「處置」或「治療」意指對個體之治療劑有效量之投藥，該個體具有疾病或該疾病的症狀或傾向，目的是減輕、緩解、補救或改善該疾病、該疾病的症狀或該疾病的傾向。
術語「C 24」意指用藥後24小時所記錄之測量藥物濃度。
由美國食品及藥物管理署衛生及公共服務部所發布之「健康成人自願者於治療品之臨床試驗中估計安全起始劑量的產業及審核者的準則」揭示「人類相當劑量」可藉由下式計算而獲得: HED = 動物劑量 mg/kg x (動物重量 kg/人類重量kg) 0.33. 使用於體內試驗之動物的體重範圍係自19.4至24.7 g。平均重量係約22.5 g。
同義詞 :GELUCIRE® 50/13: 硬脂醯基聚乙二醇-32甘油酯；硬脂醯基聚乙二醇/聚乙烯二醇 32甘油酯。 GELUCIRE® 48/16: 聚伸乙二醇單硬脂酯；PEG-32硬脂酯。 GELUCIRE® 44/14: 月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；月桂醯基聚乙二醇/聚乙烯二醇 32甘油酯；月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯；月桂醯基 PEG-32甘油酯。 KOLLIDON® VA 64: VP/Vac共聚物60/40，其係60% VP (乙烯基吡咯烷酮) / 40% VA (乙酸乙烯酯)，也命名為共聚維酮(copovidone、Copolyvidone)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、1-乙烯基-2-吡咯烷酮及乙酸乙烯酯之質量比6:4之共聚物。 TPGS、 維生素 E聚伸乙二醇琥珀酸酯、維生素 E-TPGS、D-α-生育酚聚伸乙二醇琥珀酸酯、D-α-生育酚聚伸乙二醇 1000琥珀酸酯為同義詞。 LUTROL® F 127 係泊洛沙姆 407，其係聚(乙二醇)- 嵌段-聚(丙二醇)- 嵌段-聚(乙二醇)。
縮寫。NMP: N-甲基吡咯烷酮；VitE TPGS: D-α-生育酚聚伸乙二醇 1000 琥珀酸酯；VP/Vac共聚物60/40: 1-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40； HPC: 羥基丙基纖維素；HPMC: 羥基丙基甲基纖維素；PO: 經口；PEG: 聚伸乙二醇；QD: 每日一次；SEM: 平均的標準偏差。
發明 :本發明涉及伊立替康的活性代謝物 SN-38 的創新的經口調配物。經口抗腫瘤或抗癌症之調配物或醫藥組成物係揭示用於治療結直腸、肝臟及胰臟等之癌症。相較於商業注射產品伊立替康，該醫藥組成物具有減低的全身副作用。根據本發明之醫藥組成物的其他優點包括使用方便及更好的患者醫囑性(經口相對於靜脈注射)。本發明之組成物或調配物排除任何脂質體條配物及任何固體形式。換言之，本發明之組成物不包括任何脂質體或任何固體形式。其可為半固體或液體調配物。如使用於本文，本發明之組成物係呈半固體或液體形式。
伊立替康及SN-38二者皆為喜樹鹼之衍生物。其等非為新化學體((NCE))。伊立替康，自SN-38藉由添加水溶性部分合成，由於SN-38的水溶解度極低而被認為是SN-38的前藥。SN-38 干擾拓撲異構酶(拓撲異構酶 I)，其調控複製所需的 DNA 結構的操作。
伊立替康已上市為 CAMPTOSAR®(輝瑞)經由靜脈輸注且使用作強效抗癌藥物產品，而目前 SN-38 的醫藥產品，無論是經口或靜脈給藥，尚未獲准或商業可取得而行銷全球。
SN-38 的經口調配物應減低使用伊立替康的藥物負擔至少 20 倍，而其不應損害治療癌症患者的整體治療益處。相較於靜脈給藥的伊立替康相比，申請人已經證明在包括肝臟、胰臟及結腸的幾個器官組織，若不是更大的話，為相等吸收。本發明之組成物產品對靶向腫瘤組織提供足夠的SN-38以及低的全身血漿量級。
伊立替康已獲准用於結直腸癌及胰臟癌。申請人在此顯示臨床前數據建議 SN-38 (「TRX-920」) 的經口調配物也可能具有治療肝癌及胰臟癌的潛力。藥物動力學研究顯示，長的半衰期導致 SN-38 在血漿及靶向組織的持續釋放曲線(圖 6A)。經口給藥由於增加的便利性應導致較佳的患者醫囑性。經口調配物A或C於肝臟組織顯示持續的SN-38濃度，意味SN-38經口調配物的半衰期較靜脈用藥的CPT-11更長(圖 6A)。經口調配物A或C於結腸組織較CPT-11(iv)顯示更高的SN-38濃度及藥物暴露AUC 0-24至少20倍。總體而言，我們認為藥物分佈數據將支持使用經口 SN-38 調配物治療結腸癌比傳統靜脈注射 CPT-11 治療上更有效(圖 6C)。由根據本發明之SN-38經調配物所提供的其他潛在益處包括: (1) 允許具有伊立替康-相關的「遺傳性果糖耐受不良」的癌症患者受益於經口SN-38。 (2) 當相較於靜脈給藥伊立替康，減少低抗原性、嘔吐或骨髓抑制。此藉由減低的抗原性而明顯，乃因為 SN-38 在豚鼠展現無抗原潛力，而伊立替康在豚鼠及兔已顯示抗原潛力；以及 (3) 在動物研究中使用 SN-38 治療減低嘔吐作用。在 20 mg/kg (i.v.)伊立替康，六隻犬的五隻在藥物給藥的 1 至 2 分鐘內出現嘔吐。在40mg/kg伊立替康，1分鐘誘發嘔吐，兩隻犬在3及6分鐘後死亡。當SN-38 (11.6 mg/kg, i.v.) 給藥至犬時，注意到無嘔吐或乾嘔(PRODUCT MONOGRAPH, Pr Irinotecan Hydrochloride Injection, by Auro Pharma Inc. Ontario, CANADA, Submission Control Number: 216121, June 2020, page 44.)。 實施例 (A) 調配物設計及開發 I. 賦形劑篩選
我們對於其增強SN-38溶解度的能力，篩選各種類型的經口賦形劑及賦形劑組合，目的是鑑定經口可接受的半固體或液體調配物，如可以填充至經口用途之軟殼或硬殼膠囊或與填充注射器之黏性乳液或凝膠。測試 SN-38 與不同溶劑和賦形劑的各種組合。該等初步原型調配物將用於動物實驗，以評估經口用藥後 SN-38 經口生物可利用性及胃腸道(GI-tract)局部耐受性。
本研究的第一步驟是調配物篩選，以鑑定最能溶解 SN-38 化合物的媒劑(群)。濃度50 mg/mL為目標。第二步驟中，以 20 mg/mL 的新(較低)目標測試賦形劑混合物。 II. 材料及方法 II.1 化合物 .表 1呈示測試化合物。
表 1
化合物名稱 化合物批次 化合物編碼 樣品編碼
SN-38 JH1312 DA144002 EX2503
II.2 反應物及賦形劑
表 2 呈示用於研究之最佳賦形劑及反應物之參考品的列表。
表 2
反應物/賦形劑 其他名稱 參考品及批次
Cremophor EL Cremophor BASF ref. 51635553 – 批次 73483816KO
丙二醇 PG SIGMA ALDRICH® ref. 16033-1L – 批次 SZBC0820V
Capmul MCM Capmul Abitec corporation - 批次 120105-6
Labrafil 1944CS / Gattefosse ref. 3063BAZ – 批次 154428
N-甲基吡咯烷酮 NMP VWR Chemicals Ref. 26211.298 –批次 13F280503
聚山梨醇酯 20 Tween 20 Fluka ref. 44112 批次 BCBJ3350V
維生素 E TPGS VitE TPGS Isochem 批次 1301040011
肉豆蔻酸異丙酯 IPM Fluka ref. 70120 批次 1216171
Miglyol 812N \ Sasol 批次 100804
Labrafac 親脂性WL1349 \ Gattefosse ref. 3139JV1 批次 156244
Lauroglycol 90 \ Gattefosse ref. 3244BAZ 批次 140723
Noveon AA1 聚卡波非(Polycarbophil) \ Lubrizol ref. NOV1001 批次 0101331066
Carbopol 971P \ Lubrizol ref. CBP1052 批次 0101249012
Carbopol 974P \ Lubrizol 批次 0100655877
羥基丙基 甲基纖維素 Methocel E4M HPMC E4M Colorcon ref. ID34516 批次 DT372097   
羥基丙基 甲基纖維素 Methocel E10M HPMC E10M Colorcon ref. ID3172 批次 DT349011   
甲基纖維素 Methocel A15C MC A15C Colorcon ref. ID3178 批次 DT353985
羥基丙基纖維素Klucel MF Pharm HPC Ashland ref. 414377 lot 53470
GELUCIRE® 44/14 (月桂醯基 聚乙烯二醇-32甘油酯) GELUCIRE®    Gattefosse ref. 3051PP1 批次 136981
KOLLIDON® VA64 \ BASF ref. 50347977 批次 39936956P0
LUTROL® F127 \ BASF ref. 51632903 批次 WPMF542B
PVP K90 \ BASF ref. 50000784 批次 25749156P0
乙腈 CH3CN SIGMA ALDRICH® ref. 34851 批次 STBF0788V
50/50 聚(D, L-丙交酯-共-乙醇酸)，酸-終端化， IV 0.4 dl/g, Mw 35000 50/50 PLGA    Polysciences Europe GmbH ref. 26270-10 lot 691544
75/25聚(D, L-丙交酯-共-乙醇酸)，酸-終端化，IV 0.2 dl/g, Mw 15000 75/25 PLGA    Polysciences Europe GmbH ref. 26268-10 lot 691542
二甲亞碸 DMSO SIGMA ALDRICH® ref. 34869 批次 STBF3447V
乙醇 EtOH Carlo Erba ref. 412522 批次 P013A3721
去離子水 H2O /
II.3 調配物篩選
藉由向給定體積的測試培養基中逐漸加入過量的活性成分(極大目標為 50 mg/mL)以獲得飽和度。當樣品似乎飽和時，將其藉由磁力攪拌在 20°C攪拌 24 小時，避光。
然後分離上清部分，在溶劑混合物中稀釋以使其注射至色層系統。各培養基的溶液濃度藉由 HPLC(外標準化)測定。 II.4  HPLC.表 3呈示HPLC方法。
表 3
HPLC系統 注射器 /泵: Alliance 2695 Waters 偵測器: Photo Diode Array 996 Waters 軟體: Millennium32 (version 3.20 or 4.0) Water
管柱 Waters Symmetry shield RP18 150 mm x 4.6 mm (d), size = 5 μm
移動相 A: H 2O/TFA 0.05% B: CH 3CN/TFA 0.05%
時間 (分鐘) A % B %
0 95 5
1 95 5
9 10 90
12 10 90
12.1 95 5
15 95 5
流速 1 mL/min
管柱溫度 室溫
偵測 UV: l = 365 nm
標準溶液 自 1 μg/mL 至 100 μg/mL 於 H 2O/CH 3CN 20/80 (v/v)
測試溶液 以H 2O/CH 3CN 20/80 (v/v) 或合適溶劑適當稀釋
注射體積 10 μL
注射溫度 20°C
滯留時間 ≈ 7.2 min
III 結果 III.1 經口溶液篩選 III.1.1 調配物篩選。首先以 5 mg/mL 的濃度為目標，如果 5 mg/mL 是可溶的，則必須添加大量。除 NMP 樣品需要 50 mg 大量/mL 飽和外，所有測試介質均未達到 5 mg/mL。磁力攪拌24小時後，確認所有樣品飽和並進行分析。 下表呈示6種最佳賦形劑或賦形劑溶液(自10種測試賦形劑的列表)之所得溶解度量級(HPLC結果)。表 4呈示調配物篩選結果。
表 4
介質 SN-38 溶解度 (mg/g)
NMP 42
丙二醇 1.15
Capmul MCM 0.32
Labrafil M1944CS 0.054
Cremophor EL以30% 於水中 0.017
VitE TPGS以20%於水中 ≈ 0.01
如所預期，SN-38 在大多數測試介質中似乎溶解度非常差，且溶解度結果與 50 mg/mL 目標相差甚遠，除了 NMP，SN-38 在其中的溶解度達到 42 mg/g。 在丙二醇和Capmul MCM中，SN-38分別溶解於1.15 mg/g及0.054 mg/g。在所有其他測試介質中，SN-38 溶解度低於 0.054 mg/g。 III.1.2 暫行調配物優化。
為了嘗試可在動物測試的調配物中增加 SN-38 的濃度，現在考慮組合最佳賦形劑。基於 NMP 是 SN-38 的最佳增溶劑的事實，且設定 20 mg/mL 是新目標，然後選擇下述混合物: (i) NMP/VitE TPGS/Capmul MCM/Tween 20 (50/20/10/20 - w/w) (ii) NMP/VitE TPGS/IPM/Solutol HS15 (50/20/10/20 - w/w) (iii) NMP/VitE TPGS/Mygliol 812/丙二醇(50/20/10/20 - w/w) (iv) NMP/VitE TPGS/Labrafac 親脂性 WL1349/Lauroglycol (50/20/10/20 - w/w)
表 5呈示於不同混合物中脂SN-38溶解度(HPLC結果)。 i
表 5
混合物 (%w) SN-38溶解度(mg/g)
NMP (50) VitE TPGS (20) Capmul MCM (10) Tween 20 (20 7.57
NMP (50) VitE TPGS (20) 肉豆蔻酸異丙酯 (10) Solutol HS15 (20) 9.04
NMP (50) VitE TPGS (20) Mygliol 812 (10) 丙二醇 (20) 5.95
NMP (50) VitE TPGS (20) Labrafac 親脂性 WL1349 (10) Lauroglycol 90 (20) 2.76
儘管有殘餘量的 NMP(該等4種新介質各佔 50%)，但該等混合物均無法以20 mg/g溶解 SN-38。
在混合物「NMP/Vit E TPGS/IPM /Solutol HS15 (50/20/10/20 - w/w)」中，SN-38溶解度達到9.04 mg/g。 註 1：無論何種混合物，當分離的飽和上清部分臨時加水稀釋 2 倍時，立即觀察到明顯的沉澱。 III.1.3 中間的結論。
在任何測試的液體賦形劑或高負載的界面活性劑水溶液都沒有達到 50 mg/mL 可溶性 SN-38 的目標。NMP 中的溶解度非常高(42 mg/mL)，但此賦形劑很稀少地給藥至患者(一種經鑑定的可注射藥物產品)且不會以純形式但可能以混合物的形式給藥，仍有待確定。
然後測試四種賦形劑組合，包含 50% 的 NMP(以盡量保持 SN-38 的 20 mg/mL 目標溶解度)且引入中等長度脂質鏈賦形劑及界面活性劑。測試的混合物均未達到 10 mg/mL(在「NMP / Vit E TPGS / IPM / Solutol HS15 (50/20/10/20 - w/w)」混合物獲得 9 mg/mL。 註: 在水中稀釋 2 倍後，4 種經分離的飽和賦形劑混合物均未阻止 SN-38 的再沉澱。 III.2 經口生物可利用性增強研究除了先前的結果，藉由在含有 NMP(SN-38 溶解)及VitE TPGS(抑制 P-糖蛋白及肝前細胞色素 P450)的介質中添加聚合物以進行額外的實驗。 聚合物可能會緩和水中稀釋後SN-38 的沉澱。 在第二步驟，在含聚合物的 NMP/VitE TPGS介質中進行額外的 SN-38 溶解度測量。 III.2.1 聚合物 ( 第三種賦形劑 ) 在 NMP 中的表觀溶解度。測試九種聚合物及1 種 GELUCIRE® 在 NMP 中的溶解度，目的是選擇「NMP+VitE TPGS+聚合物」媒劑組成物。 相對於 NMP 相比，目標第 3 種賦形劑百分比為 10% (w/w)，且如果在 10% 時不溶，則為 5%。表 6呈示NMP 中聚合物溶解度。
表 6
聚合物 相對於NMP之聚合物% 於20℃一夜後的目視觀察 估計黏度
PVP K90 10 澄清 類似蜂蜜
KOLLIDON® VA64 10 澄清 類似水
LUTROL® F127 10 澄清 類似水
GELUCIRE® 10 澄清 類似水
Noveon AA1 5 混濁 非流動凝膠
Carbopol 971P 5 混濁 非流動凝膠
Carbopol 974P 5 混濁 非流動凝膠
HPMC Methocel E4M 5 澄清 非流動凝膠
HPMC Methocel E10M 5 澄清 非流動凝膠
MC Methocel A15C 5 稍微混濁 非流動凝膠
四種經過測試的聚合物9PVP K90、KOLLIDON® VA64、LUTROL® F127及 GELUCIRE®)以 10% 的 NMP 引入液體混合物。對於 KOLLIDON® VA64 及LUTROL® F127，考慮到 NMP 中 10% 的低黏度，可以將 NMP 中的黏度提高到 20%，以進行下一次黏度增加的測試。
其他測試的聚合物(Carbopol 971P、Carbopol 974P、Noveon AA1、Methocel E4M、Methocel E10M、Methocel A15C)係不可溶的或是有趣地導致凝膠(非流動凝膠/透明或混濁)。 III.2.2 在混合物中引入 VitE TPGS 及 SN-38 溶解度測量 III.2.2.1 所選賦形劑在 NMP/VitE TPGS 混合物的溶解度。然後將上述 3 種選擇的聚合物加上 1 種 GELUCIRE® 以下述兩種組成物引入 NMP/VitE TPGS 混合物：NMP/VitE TPGS/聚合物，50/20/10 (w/w/w) 或 50/20/20 (w/w/w)。 表 7 呈示在 NMP/VitE TPGS 混合物中的聚合物溶解度。
表 7
可溶的聚合物    X (g)的聚合物混合至 5g 的NMP + 2g 的VitE TPGS 於20℃一夜後混合物的目視觀察 (1)
PVP K90 1 不可溶且異質(液體/凝膠)
KOLLIDON® VA64 2 澄清
LUTROL® F127  2 澄清
GELUCIRE® 2 澄清
(1) 或對於含有LUTROL® F127之混合物為25°C 以避免凝膠化 III.2.2.2 於 NMP/VitE TPGS/ 賦形劑混合物中的 SN-38 溶解度。
然後測量在其他三種 NMP/VitE TPGS/聚合物混合物以及 NMP/VitE TPGS 混合物中的SN-38溶解度以進行比較。 表 8 呈示 在 NMP/VitE TPGS/聚合物混合物中的SN-38溶解度(HPLC 結果)。
表 8
混合物 (%w)    SN-38 溶解度 (2)(mg/g)
NMP (50) VitE TPGS (20) 18.51
NMP (50) VitE TPGS (20) KOLLIDON® VA64 (20) 15.65
NMP (50) VitE TPGS (20) LUTROL® F127 (20) 10.02
NMP (50) VitE TPGS (20) GELUCIRE® (20) 9.25   
(2)於20°C，除了含有LUTROL® F127之混合物(25°C) 在混合物NMP/VitE TPGS 50/20 w/w中達到SN-38 的最大溶解度，甚至非常接近初始目標濃度 (20 mg/g)。向該混合物添加測試的賦形劑不改良 SN-38 溶解度。 註：無論上述測試的新混合物為何，當小體積的經分離飽和上清部分藉由加入水臨時稀釋 2 倍時，立即再次觀察到明顯的沉澱。 III.2.3   SN-38 調配為凝膠當溶解在 NMP 中時，數種聚合物導致凝膠形成。 如果可行，可以在動物藥物動力學研究中測試導致凝膠的 SN-38 調配物，以觀察藉由這種形式對 SN-38 的修正釋放是否可改良SN-38 經口吸收及生物可利用性。 第一種測試方案使用 SN-38 在 NMP/VitE TPGS 混合物(使 SN-38 具有最佳溶解度的混合物)中的溶液，嘗試藉由添加各種感興趣的聚合物以形成凝膠，同時檢查SN-38 在各最終混合物中是否保持可溶性。在使用 SN-38 之前，對於各測試的聚合物，首先在 NMP/VitE TPGS 50/20 w/w 中驗證其溶解度以及形成凝膠的能力。表 9 呈示在 NMP/VitE TPGS 混合物中的膠凝/增稠聚合物視覺溶解度檢查。
表 9
測試的聚合物 聚合物%相對於 NMP/VitE (50/20) 混合物中存在的NMP 於20℃攪拌一夜 估計黏度
Noveon AA1 3 不可溶 N/A
Carbopol 971P 3 不可溶 N/A
Carbopol 974P 5 不可溶 N/A
HPMC Methocel E4M 2 可溶 類似蜂蜜
HPMC Methocel E4M 5 不完全可溶 流動凝膠
HPMC Methocel E10M 2 可溶 類似蜂蜜
HPMC Methocel E10M 5 不完全可溶 非流動凝膠
MC Methocel A15C 3 混濁 類似水
HPC Klucel 2 可溶 流動凝膠
HPC Klucel 5 非常稍微混濁 非流動凝膠
四種被測試的聚合物(Novem AA1、Carbopol 971P、Carbopol 974P 及甲基纖維素 A15C)不溶於 N/VitE TPGS (50/20) 混合物。其他三種測試的聚合物導致凝膠(或增稠液體)。 於測試混合物的表觀黏度，以及殘餘的未溶解聚合物部分的存在，HPMC E4M及HPMC E10M 的選擇百分比將為 4%(%w相對於NMP)，用於進一步的 SN 測試 -38。
對於HPC，以上測試百分比(2%及5%)將以SN-38進一步測試。 鑑於之前測量的在 NMP/VitE TPGS 50/20 混合物中的SN-38飽和溶解度(≈18.5 mg/g)，將測試 15 mg/g 的 SN-38 溶液。該起始溶液藉由在 20°C 過度攪拌 24 小時，然後在用於聚合物溶解之前過濾而製備。
將感興趣的三種聚合物(HPMC E4M、HPMC E10M 及 HPC Klucel)稱重(根據上述選擇的百分比)並在攪拌下添加到 NMP/VitE TPGS 50/20混合物中的 SN-38 溶液中以溶解。在 20°C 攪拌 24 小時後，目視觀察 3 個樣品，並通藉由 HPLC 評估它們的 SN-38 含量(在適當的溶劑中稀釋後)。 SN-38 調配樣品於NMP / VitE TPGS / HPC (50w:20w: 5%w 相對於NMP)中。
賦形劑:  N-甲基-吡咯烷酮(NMP)；維生素 E TPGS (VitE TPGS)；羥基丙基纖維素(HPC)。 用於溶解SN-38之介質組成物 介質: NMP / VitE TPGS 50w:20w 組成物: 用於製備 70g的媒劑: (1) 使 VitE TPGS(在室溫為固體)在 60°C 熔化，(2) 將 50 g NMPru620 g VitE TPGS 引入適當的瓶中，(3) 藉由有效的磁力攪拌，混合媒劑組分直到混合物看起來均質。 在 NMP / VitE TPGS / HPC 中製備 3.75 mg/g SN-38 調配物樣品的方案 SN-38增溶介質的製造：首先藉由簡單混合(如上所述)製備「NMP / VitE TPGS 50w:20w」媒劑。 SN-38 溶液的製備： 將所需量的 SN-38 準確稱量在適當體積的玻璃容器中。 然後將所需體積的先前製備的媒劑(NMP / VitE TPGS 50w:20w) 添加到 SN-38 API 粉末中，以獲得 3.89 mg/g* 的濃度(*：考慮最終添加 5% HPC(5%w 相對於NMP)後的最終小稀釋的濃度)。然後攪拌製劑、避光、過夜或直至觀察到完全溶解。註：SN-38 溶液是黃色的，如同最終的「凝膠」一樣。
SN-38溶液的增稠 所需的 HPC 量(對應於 5% w/w 與 NMP 中存在的質量樣品)在適當的燒瓶中準確稱重。然後將 HPC(快速但不形成附聚物)噴灑到先前製備的 NMP/VitE TPGS 中的 SN-38 溶液(同時將該溶液保持在劇烈的磁力攪拌)。保持磁力攪拌gj4分鐘，直到(增稠幾乎完全)調配物的黏度阻止磁棒繼續攪拌。然後將玻璃燒瓶轉移到定軌振盪器再攪拌一天(或至少一夜)以完成 HPC 的溶解及最終樣品的均質化。SN-38 增稠完成後，即可使用調配物，並可分裝。 *註：整個過程在室溫(約20-25°C)進行。表 10 呈示 SN-38「凝膠」的宏觀觀察結果。表 11 呈示SN-38 凝膠的 HPLC 結果。
表 10
聚合物的百分比 (1) 目視觀察 目視估計黏度
無聚合物於NMP/VitE TPGS (50w/20w) 中 均質黃色溶液 類似水
5% HPC (相對於NMP)於 NMP/VitE TPGS (50w/20w) 中 均質黃色凝膠 不流動凝膠
2% HPC (相對於 NMP) 於 NMP/VitE TPGS (50w/20w)中 均質黃色凝膠 類似蜂蜜
4% HPMC E4M (相對於 NMP)於NMP/VitE TPGS (50w/20w) 中 均質黃色凝膠 稍微流動溶液
4% HPMC E10M (相對於NMP) 於NMP/VitE TPGS (50w/20w)中 均質黃色凝膠 稍微流動溶液
(1)相對於 NMP/VitE 混合物中存在的 NMP 含量所計算之指定聚合物百分比。
表 11
調配物 (1) 調配物中的理論SN-38含量(mg/g) 藉由HPLC所計算的SN-38含量(mg/g)
無聚合物於NMP/VitE TPGS (50w/20w) 中 \ 14.47
5% HPC (相對於NMP)於 NMP/VitE TPGS (50w/20w) 中 13.98 13.95
2% HPC (相對於 NMP) 於 NMP/VitE TPGS (50w/20w)中 14.26 14.32
4% HPMC E4M (相對於NMP)於NMP/VitE TPGS (50w/20w) 中 14.07 14.03
4% HPMC E10M (相對於NMP) 於NMP/VitE TPGS (50w/20w)中 14.07 14.00
(1)相對於 NMP/VitE (5w/2w) 混合物中存在的 NMP 含量所計算之指定聚合物百分比。 當將聚合物添加到 SN-38/NMP/VitE TPGS 溶液中進行膠凝化時，沒有觀察到 SN-38 沉澱。不同的所得最終 SN-38 調配物是均勻的「凝膠」(或多或少黏稠的澄清黃色溶液)。註：將 1 體積的水加入 1 體積的該等(SN-38 飽和)凝膠之各者導致顯著的 SN-38 沉澱。 III.2.4 以 PLGA 調配 SN-38
在將選擇的 PLGA 用於暫行 SN-38 調配物之前，首先在 NMP 中以 1:2 (w: w) 的起始質量比 (即 1g PLGA 對於 2g NMP) 目視驗證兩種聚合物的溶解度 。50/50 PLGA 聚合物在這些條件下不能完全溶解，因此以 1:3 的質量比再次測試(參見表 120。表 12呈示 PLGA 在 NMP 中的目視溶解度檢查。
表 12
測試的PLGA 相對於NMP之比例 於20℃攪拌一夜之目視觀察 估計黏度
50/50 PLGA 1:2 不完全可溶 N/A
50/50 PLGA  1:3 可溶 類似蜂蜜
75/25 PLGA 1:2 可溶 類似蜂蜜
註: 稍微加熱(於約 40°C)有助於PLGA溶離。
在這兩種 PLGA/NMP 溶液混合物中的SN-38溶解度隨後以 20 mg/g 的 SN-38 起始濃度進行測試，然後根據需要降低測試濃度。表 13 呈示 PLGA/NMP 混合物中暫行 SN-38 溶解的宏觀觀察結果。
表 13
測試的PLGA/NMP 混合物 SN-38 濃度(mg/g) 目視觀察
PLGA (50:50): NMP質量比1:3 (1g 的50/50 PLGA對於3g的NMP) 20 不完全可溶
15 可溶
PLGA (75:25): NMP質量比1:2 (1g的50/50 PLGA 對於2g 的NMP) 20 不可溶
15 不完全可溶
10 可溶
在質量比為 1:2的 PLGA (75:25): NMP 混合物中的SN-38溶解度為 10 mg/g 在質量比為 1:3 的 PLGA (50:50): NMP 混合物中觀察到更好的 SN-38 溶解度，這可能主要是由於測試樣品中 NMP 的部分較高。註：當這兩種 SN-38 溶液(在 NMP+PLGA 中)藉由添加水臨時稀釋 2 倍時，立即觀察到白色沉澱(參見圖 2)。Ru,4u.6用水稀釋安慰劑 PLGA/NMP 混合物(無SN-38)也觀察到非常相似的沉澱(很難目視區別安慰劑及含有 SN-38 調配物的沉澱)。 III.3 結論
在不同的測試賦形劑組合中， 在 NMP/VitE TPGS 50/20 (w/w) 混合物 (18.5 mg/g) 中的SN-38溶解度最高。 可以將 KOLLIDON® VA64 (2w)、LUTROL® F127 (2w) 或 GELUCIRE® (2w) 添加到 NMP/VitE TPGS (5w/2w) 中並且混合物保持液態，從而可以測量 SN-38 溶解度量級(分別為15.6 mg/g、10.0 mg/g及9.2 mg/g)。 添加 HPMC(E4M 或 E10M)或 HPC Klucel 允許藉由在 NMP/VitE TPGS (5w/2w) 混合物中藉由 15 mg/g SN-38 溶液直接溶解該等聚合物之各者以形成「凝膠」而無SN -38沉澱。 在 質量比為 1:2的PLGA (75:25): NMP 混合物中的SN-38溶解度為 10 mg/g，在質量比為 1:3的 PLGA (50:50): NMP 混合物中的SN-38溶解度為15 mg/mL。 向所有樣品加入水導致顯著沉澱。 (B) 動物經口藥物動力學及組織分布的研究
進行了囓齒動物(大鼠)及非囓齒動物(比格犬)研究，以檢測 SN-38 的藥物動力學 (PK) 及以選定調配物經口給藥後的組織分佈。 1.    對比格犬單次靜脈用藥或單次經口用藥CPT-11/SN-38後之CPT-11/SN-38藥物動力學。 (1)      研究設計: 根據表4所示之方案以CPT-11及SN-38處置六隻雄性及三隻雌性非幼犬比格犬。
表 14
相 化合物 用藥途徑/調配物 用藥量級 分析物
mg/kg mL/kg
1 SN-38 經口 - 調配物 A NMP/VitE TPGS/ KOLLIDON® VA64 (14.8 mg/mL) 26 1.8 SN-38
1 SN-38 經口- 調配物 B NMP/VitE TPGS/HPMC E4M (13.3 mg/mL) 26 2 SN-38
1 SN-38 經口- 調配物 C NMP/VitE TPGS/HPC (13.1 mg/mL) 26 2 SN-38
2* SN-38 經口35% PEG-400/5% 乙醇/水 3 1 SN-38
2 CPT-11 IV 山梨醇/乳酸溶液 4 1 CPT-11 & SN-38
*犬因化合物於調配物中的不容幸而沒有用藥。 (2)   結果。 PK 數據:
表 15
PK 參數 單位 SN-38 Oral A a SN-38 Oral B b SN-38 Oral C c CPT-11 IV 4 mg/kg CPT-11 IV 4 mg/kg
SN-38 SN-38 SN-38 SN-38 CPT-11
T max h 0.25 1.50 0.417 0.417 NA
C max ng/ml 29.2 14.2 24.9 10.0 NA
AUC 0-t ng h/ml 48.3 68.7 114 55.6 10102
AUC 0-∞ ng h/ml 52.4 56.8 247 63.8 10344
t 1/2 h 2.25 3.16 5.71 7.70 6.47
                    
a: 調配物 A: NMP : VitE TPGS : KOLLIDON® VA64 b: 調配物 B: NMP : VitE TPGS : HPMC E4M c: 調配物 C: NMP : VitE TPGS : HPC 2.    對Sprague-Dawley 大鼠單次靜脈用藥CPT-11或單次經口用藥SN-38經口調配物後CPT-11/SN-38之藥物動力學及組織分布。 二種(2)選擇的候選調配物用於進一步評估動物藥物動力學研究: 調配物AT (TRX-920A): 可溶至最大濃度~15 mg/g及調配物C (TRX-920B): 可溶至最大濃度 ~15 mg/g。 外觀係不同。調配物 A (TRX-920AH)似乎是黃色黏性溶液及調配物 C (TRX-920BH)似乎是黃色凝膠溶液(圖4A及4B)。 (1)   研究設計:
表 16
相 化合物 用藥途徑/媒劑 用藥量及 分析物
mg/kg mL/kg
1 CPT-11 IV 山梨醇/乳酸溶液 5 1.0 CPT-11 & SN-38
2 SN-38 PO 調配物 A (14.8 mg/mL) 25 2.1 SN-38
3 SN-38 PO 調配物 C (13.1 mg/mL) 25 2.4 SN-38
表 17
PK 參數 單位 調配物 A (經口 25 mg/kg) 調配物 C (經口 25 mg/kg) CPT-11 (IV 5 mg/kg)
SN-38 SN-38 SN-38 CPT-11
T max h 0.417 2.06 0.222 NA
C max ng/ml 0.496 0.432 438 NA
AUC 0-t ng·h/ml 4.94 3.89 676 129
AUC 0- ∞ ng·h/ml NA NA 678 132
t 1/2 h NA NA 4.19 0.271
調配物 A: SN-38於NMP中: VitE TPGS: KOLLIDON® VA64 (50:20:20, w/w)。 調配物 C: SN-38於NMP中: VitE TPGS: HPC (50:20:5, w/w)。 圖5A及5B顯示靜脈CPT-11及SN-38經口調配物之血漿濃度相對於時間的曲線。 相較於IV注射伊立替康 (CPT-11)，經口調配物A 或 C 的低血漿 SN-38 濃度預期會導致更少的全身副作用。
選擇組織中的藥物分布 :表 18及圖6A至圖6C顯示肝臟、胰臟及結腸中的藥物分布。
表 18
   T max C max C24 AUC 0-t AUC 0-∞ t 1/2
調配物 A
血漿 2.0 2 ＜0.1 8 8 3.5
肝臟 0.25 16 1.5 78 97 9.3
胰臟 0.25 6 2.5 40 62 5.8
Colon 12.0 507 249 6320 12586 17.5
調配物 C
血漿 0.25 1 0.1 8 9 4.6
肝臟 0.25 10 1.3 73 116 22.8
胰臟 0.25 6 1.4 33 61 13.4
結腸 12.0 2002 218 15578 16762 3.8
CPT-11*
血漿 0.25 60 ＜0.1 105 105 4.2
肝臟 0.25 29 ＜0.1 113 113 2.5
胰臟 0.25 10 0.4 36 56 6.9
結腸 12.0 25 0.5 216 228 3.5
* 常態化至人類暴露(亦即，5%轉化至SN-38 於人類相對於83.7% 於大鼠)。 對於調配物 A，SN-38 於結腸之AUC 0-24為6320，遠大於CPT-11(216) 之AUC 0-24為29.3倍。類似地，對於調配物 C，SN-38 於結腸之AUC 0-24為15578，遠大於CPT-11(216) 之AUC 0-24為 ~72-倍。
結果表明，相較於 CPT-11 IV 用藥，經口 SN-38 調配物在結腸中的 SN-38 組織濃度提高超過30-倍，確保用於治療結直腸癌的足夠藥物暴露。
經口SN-38 調配物在該等組織提供持續釋放的 SN-38 量級，建議癌症患者經口用藥的良好 PK 曲線。
相較於CPT-11 IV 用藥，經口 SN-38調配物無 CPT-11 暴露且 SN-38 血漿量級降低~ 10-30 倍，確保卓越的安全性及更少的全身副作用。
經口SN-38 調配物在肝臟及胰臟的 SN-38 (AUC) 與 CPT-11 IV 用藥相當，且因而變成有潛力於用以治療肝臟/胰臟的腫瘤。
該等動物 PK 研究展現，選擇的經口 SN-38調配物對靶腫瘤組織提供足夠的 SN-38，例如肝臟及結腸等，具有長的半衰期 (T1/2)，且導致血漿及靶組織的持續釋放曲線。總之，在動物 PK 研究結果評估後，選擇下述二種含有~15 mg/g SN-38 溶解度的候選調配物用於異種移植模型中的動物藥理(藥效)研究： 1) 調配物 A: SN-38 於NMP中: VitE TPGS: KOLLIDON® VA64 (50:20:20, w/w) 2) 調配物 C: SN-38 於NMP中: VitE TPGS: HPC (50:20:5, w/w)
動物藥理(藥效)研究 基於之前的溶解度測試及藥物動力學評估，選擇的 SN-38經口調配物被選擇用於在具有特定用藥方案的類人類腫瘤(例如，HCT-116 結腸癌細胞)原位異種移植小鼠模型中進一步評估，以展現所需的抗-腫瘤活性。在經由經口途徑 (p.o.) 進行排定的重複給藥後，相較於作為陽性對照之伊立替康的靜脈(i.v.)或腹膜(i.p.)注射，個別經口SN-38 調配物的藥理功效藉由腫瘤生長抑制 (TGI%) 測定。
研究 #1- 使用原位 HCT-116 異種移植模型作為單一劑給藥之TRX-920經口調配物之藥效評估的高等分析 使用原位 HCT-116 異種移植模型作為單一劑給藥。 調配物A及調配物C 在原位人結腸癌異種移植小鼠模型進行評估，以展現該等的藥理功效。該等研究中，調配物A及調配物C 均顯示出藥理活性，其中調配物 C 較調配物A 更有效。總體而言，SN-38 的經口調配物在治療結腸癌顯示為有效，如原位 HCT- 116人結腸癌細胞小鼠異種移植模型瑣事。下表總結實驗設計及結果：: (1)   研究設計:
表 19
組 處置 途徑 用藥 (mg/kg) 用藥體積(μL/g) 用藥排程 動物數
1 對照(無處置) - - - - 10
2 調配物 A-H p.o. 12.0 5 BIW x 3wks 10
3 調配物 A-L p.o. 2.4 5 BIW x 3wks 10
4 調配物 C-H p.o. 12.0 5 BIW x 3wks 10
5 調配物 C-L p.o. 2.4 5 BIW x 3wks 10
6 伊立替康HCL三水合物 i.v. 20.8 5 BIW x 3wks 10
7 伊立替康 i.p. 50 5 Q4D x 3wks 10
調配物 A-H及調配物 A-L係調配物 A 以高及低的用藥量級；調配物 C-H及調配物 C-L 係調配物C以高及低的用藥量級。 用藥處置頻率及時間: BIW (biw或b.i.w.): 一週之每第1日及第4日 (一週二次)；Q4D: 每4日一次。 (2)   結果:
表 20
組 第34日之腫瘤重量 第34日之腫瘤體積
幾何平均 (mg) TGI % 幾何平均(mm 3) TGI %
組-1 (對照) 781.0 - 752.6 -
調配物 A-H 927.4 -19 807.8 -7
調配物 A-L 650.7 17 493.1 34
調配物 C-H 653.6 16 509.0 32
調配物 C-L 655.4 16 518.1 31
伊立替康HCL三水合物 171.0 78 132.0 82
伊立替康 24.9 85 16.4 88
結果: 當以 2.4 mg/kg 的低劑量用藥調配物 A 以及以12mg/kg的高劑量與2.4 mg/kg的低劑量用藥調配物 C 時，觀察到類似的抗腫瘤活性(第 34 日腫瘤重量及腫瘤體積的 TGI 分別為 16-17% 及31-34%)。總而言之，調配物A及C 均具有藥理活性，其中調配物 C 較調配物A 更有效。
研究#2- 使用原位 HCT-116 異種移植模型在雌性 BALB/c 裸鼠中評估作為單一劑的 TRX-920經口給藥之藥效評估的後續研究的高等分析。 進行後續研究以進一步評估在相同異種移植小鼠模型中具有用藥頻率增加的經口 SN-38 調配物(調配物 C)。實驗設計及結果總結在下表中。簡而言之，藉由QD x 4日、4日休息、BIW x 3劑量將調配物C以2.5、7.5及15.0 mg/kg SN-38劑量經口用藥至動物。相較於未處置對照，於第 32 日從腫瘤重量及腫瘤體積測量對腫瘤生長抑制 (TGI%) 的功效。 (1)   研究設計:
表 21
組 處置 途徑 用藥 (mg/kg) 用藥體積(μL/g) 用藥排程 動物數
1 對照(無處置) - - - - 10
2 調配物 C-H p.o. 15.0 5 QD x 4 日，4 日休息， BIW x 3 用藥 10
3 調配物 C-M p.o. 7.5 5 10
4 調配物 C-L p.o. 2.5 5 10
5 伊立替康HCL三水合物 i.v. 25.9 5 BIW x 6 用藥 10
調配物 C-H、調配物 C-M 及調配物 C-L係調配物 C以高、中及低的用藥量級。 BIW: 一週之每第1日及第4日; QD: 每日一次(每日)。 (2)   結果:
表 22
組 第32日之腫瘤重量 第32日之腫瘤體積
幾何平均 (mg) TGI % 劑和平均 (mm 3) TGI %
組-1 (對照) 851.9 - 936.8 -
調配物 C-H 694.6 18 793.2 7
調配物 C-M 386.5 55 387.3 55
調配物 C-L 429.5 50 349.8 59
伊立替康HCL三水合物 134.0 84 111.8 87
調配物C-H、-M 及-L 組的 TGI% 值分別為 7-18%、55% 及50-59%。調配物 C-M組及 -L 組顯示相當且顯著的抗腫瘤功效，而調配物 C-H 導致較低的 TGI%，可能受到經口用藥後 SN-38 固有的 GI 毒性回應的影響。本研究再次展現經口SN-3調配物(例如本研究中的調配物 C)對已建立的抗腫瘤異種移植小鼠模型的顯著藥理功效。
研究 #3- 使用原位 HCT-116 異種移植小鼠模型評估TRX-920 經口給藥的體內藥效 進行本研究以測定相同異種移植小鼠模型中經口SN-38 調配物(亦即，本研究中的調配物C 或表示為 TRX-920)的最小有效劑量。簡而言之，藉由 BIW x 3 週以 0.09 – 7.5 mg/kg 的 SN-38 的用藥範圍向動物經口給藥調配物 C。相較於未處置對照，於第 34 日從腫瘤重量及腫瘤體積測量對腫瘤生長抑制 (TGI%) 的功效。實驗設計和結果總結在表23及24。 (1)   研究設計 (調配物 C，表示為 TRX-920):
表 23
組 處置 途徑 用藥 (mg/kg) 用藥體積(μL/g) 用藥排程 動物數
1 對照 (無處置) - - - - 10
2 TRX-920_7.5 p.o. 7.5 5 BIW x 3wks 10
3 TRX-920_2.5 p.o. 2.5 5 BIW x 3wks 10
4 TRX-920_0.8 p.o. 0.8 5 BIW x 3wks 10
5 TRX-920_0.27 p.o. 0.27 5 BIW x 3wks 10
6 TRX-920_0.09 p.o. 0.09 5 BIW x 3wks 10
7 伊立替康 HCL 三水合物 i.v. 25.9 5 Q4D x 3wks 10
衛星實驗組 - - - - - 3
(2)   結果:
表 24
組 第34日之腫瘤重量 第34日之腫瘤體積
幾何平均 (mg) TGI % 幾何平均(mm 3) TGI %
組-1 (對照) 1061.1 - 1026.1 -
TRX-920_7.5 509.2 52 409.7 60
TRX-920_2.5 660.5 38 658.5 36
TRX-920_0.8 754.8 29 815.7 21
TRX-920_0.27 922.8 13 897.4 13
TRX-920_0.09 605.3 43 561.9 45
伊立替康 HCL 三水合物 428.6 60 418.9 59
調配物 C，表示為 TRX-920。
圖7A及7B係顯示各用藥組於地34日的腫瘤重量及腫瘤體積的點狀圖。在這些異種移植動物中，藉由BIW x 3週以範圍0.09 -7.5 mg/kg的調配物C經口劑量通常很好地耐受。研究結果顯示，在 0.27 mg/kg 至 7.5 mg/kg 的劑量範圍，對減低腫瘤尺寸的回應與劑量成比例，其中調配物 C 以7.5 mg/kg 劑量導致 TGI 顯著的抗腫瘤功效：60.1% 腫瘤體積及腫瘤重量的 52.0%( p值 ≤ 0.025)。然而，最低劑量 (0.09 mg/kg) 在該疾病模型中也顯示無法預期但良好的抗腫瘤回應 (43-45%)。再次地，此劑量回應研究展現經口 SN-38 調配物(即本研究中的調配物C)對原位 HCT-116 異種移植小鼠模型的顯著抗腫瘤功效。
總結，所有這3種動物藥理學研究均展現，經口SN-38調配物，特別是調配物C，在已建立的原位HCT-116人結腸癌細胞小鼠異種移植模型中具有顯著的抗腫瘤功效，因此 SN-38 於治療結直腸癌症患者的新型經口調配物具有潛力。
在本說明書中引用及討論的所有參考文獻均以引用的方式整體併入本文，其程度與各參考文獻單獨以引用的方式併入的程度相同。
無
圖 1係SN-38標準溶液之HPLC層析圖。
圖 2顯示於水中稀釋後所得樣品的圖。上圖:  PLGA (50:50) : NMP呈質量比 1:3；下圖: PLGA (75:25) : NMP呈質量比1:2。樣品 #1: 賦形劑(PLGA/NMP)混合物與SN-38；樣品#2: 賦形劑(PLGA/NMP)混合物單獨 (無SN-38)。
圖3A及圖3B係顯示血漿濃度相對於時間關係的圖。
圖4A及圖4B係顯示調配物A及調配物C之外觀的相片。
圖5A及圖5B係顯示血漿濃度相對於時間之曲線圖。
圖6A至圖6C係顯示組織濃度相對於時間之曲線圖。
圖7A及圖7B係顯示第34日於對照及試驗群中之腫瘤重量級腫瘤體積的點狀圖。

Claims (20)

  1. 一種醫藥組成物，其包含: a) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(SN-38)；以及 b) 醫藥上可接受的賦形劑混合物，包含: (i) N-甲基吡咯烷酮；及 (ii) 維生素 E TPGS 或共聚物，該共聚物為 50/50 聚(乳酸-共-乙醇酸)或 75/25 聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)； 限制條件為若該VitE TPGS存在，則該賦形劑的混合物進一步包含選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯的聚合物； 其中，該醫藥組成物不含水，係呈液體或凝膠形式，以及該SN-38係溶於賦形劑混合物且無沉澱
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該賦形劑混合物包含: (i)            NMP； (ii)          (ii) VitE TPGS；及 (iii)        (iii) 自HPC、HPMC、VP/VAc 共聚物 60/40、泊洛沙姆 407及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯所成群組選擇之聚合物。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該賦形劑混合物係選自: (i)      NMP、VitE TPGS及HPC之重量比自 50:20:1至50:20:2.0； (ii)      NMP、VitE TPGS及HPMC之重量比自50:20:1至50:20:2.0； (iii)    NMP、VitE TPGS及VP/VAc共聚物60/40的重量比為50:20:20.0； (iv) NMP、VitE TPGS及泊洛沙姆 407的重量比為50:20:20.0；或 (v) NMP、VitE TPGS及月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯的重量比為50:20:20.0。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中，NMP、VitE TPGS及HPC之重量比自50:20:2.0至50:20:5.0。
  5. 如請求項1之醫藥組成物，其中，NMP、VitE TPGS及該共聚物之重量比自 50:20:2.0至50:20:5.0。
  6. 如請求項1之醫藥組成物，其係呈經口用藥形式。
  7. 一種醫藥組成物，其包含: a) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼 (SN-38)；以及 b) 醫藥上可接受的賦形劑混合物，包含: (i) N-甲基吡咯烷酮(NMP)；及 (ii) 維生素 E TPGS (VitE TPGS)或選自50/50 聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25 聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)之共聚物； 其中，該醫藥組成物不含水，係呈液體或凝膠形式，以及該SN-38係溶於賦形劑混合物且無沉澱。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中，賦形劑混合物包含 NMP及VitE TPGS；以及進一步包含 (iii) 自HPC、HPMC、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆 407、月桂醯聚乙烯二醇-32甘油酯及50/50 PLGA或75/25 PLGA之共聚物所成群組選擇之聚合物。
  9. 如請求項7之醫藥組成物，其中，該賦形劑混合物包含NMP、及選自50/50 PLGA或75/25 PLGA之共聚物；以及進一步其中，該醫藥組成物係凝膠形式。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中，50/50 PLGA相對於NMP係呈重量比為1:3，以及75/25 PLGA相對於NMP係呈重量比1:2。
  11. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該聚合物係選自HPC或VP/VAc共聚物60/40。
  12. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該聚合物係HPC，以及該醫藥組成物係呈經口用藥形式。
  13. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該膠囊形式係濃稠液體。
  14. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係膠囊形式或注射器內液體形式。
  15. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該賦形劑混合物形成溶液。
  16. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該SN-38於20℃的溶解度係高於9 mg/g且低於19 mg/g，於20℃含有泊洛沙姆 407之賦形劑混合物除外。
  17. 如請求項1之醫藥組成物，其中，該聚合物係選自HPC或HPMC，以及該SN-38於20℃的溶解度係高於9 mg/g 且低於15 mg/g。
  18. 如請求項1或7之醫藥組成物，其中，該賦形劑混合物包含該共聚物且該SN-38於20℃的溶解度於20℃不低於10 mg/g。
  19. 一種請求項1至17中任一項之醫藥組成物的用途，係用於製造於有需要之個體治療癌症之醫藥。
  20. 如請求項19之用途，其中，該癌症係自肝臟、胰臟、結腸、卵巢、***、胃及結直腸之癌症所群組選擇之至少一者。
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