KR20220137019A - 도세탁셀의 제형 - Google Patents

도세탁셀의 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20220137019A
KR20220137019A KR1020227027123A KR20227027123A KR20220137019A KR 20220137019 A KR20220137019 A KR 20220137019A KR 1020227027123 A KR1020227027123 A KR 1020227027123A KR 20227027123 A KR20227027123 A KR 20227027123A KR 20220137019 A KR20220137019 A KR 20220137019A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solution
docetaxel
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
infusion
Prior art date
Application number
KR1020227027123A
Other languages
English (en)
Inventor
췬 쑨
Original Assignee
주하이 베이하이 바이오테크 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주하이 베이하이 바이오테크 컴퍼니 리미티드 filed Critical 주하이 베이하이 바이오테크 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20220137019A publication Critical patent/KR20220137019A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

본 명세서는 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형에 관한 것으로, (a) 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 제형은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는다.

Description

도세탁셀의 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 4일에 출원된 미국 특허 출원 제62/970,055호; 2020년 3월 3일에 출원된 미국 특허 출원 제62/984,465호; 및 2021년 1월 28일에 출원된 미국 특허 출원 제63/142,811호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원 각각의 전문은 본 명세서에 참조로 통합된다.
기술분야
본 명세서는 증식성 질환의 치료를 위한 제형, 보다 구체적으로 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 제형, 보다 구체적으로 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 인간 혈청 알부민, 및 에탄올을 포함하는 제형에 관한 것이다.
비경구 사용을 위한 많은 약물은 물에 불용성이고, 그에 따라 환자에게 투여할 때 자극적이거나, 알레르기를 유발하거나, 독성이 있는 가용화제, 계면활성제, 용매, 및/또는 유화제와 함께 제형화된다. 예를 들어, 다음 문헌 참조: Briggs et al., Anesthesis 37, 1099 (1982), 및 Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48, 1520 (1991)). 또한, 이들 약물 중 다수, 특히 정맥내로 투여되는 것들은, 정맥 자극, 정맥염, 주사 시 작열감 및 통증, 정맥 혈전증, 혈관외유출, 및 기타 투여 관련 부작용과 같은 바람직하지 않은 부작용을 야기한다. 또한, 제형에 존재하는 유리 약물은 종종 투여 시 통증이나 자극을 유발한다.
탁세인(taxanes)은 다양한 고형 종양의 치료에 중요한 역할을 한다. 2세대 반합성 탁세인 유도체인 도세탁셀은 미세소관 해중합(depolymerization)을 억제하는 데 파클리탁셀보다 약 2배 더 강력하며, 현재 임상에서 사용되는 대부분의 방추제 저해제(spindle poisons)와는 달리, 특정 부류의 미세소관을 변경할 수 있는 독특한 활성을 가지고 있다. 그러나, 도세탁셀은 물에 대한 용해도가 매우 낮다. 시중에서 입수가능한 도세탁셀(Taxotere®)의 임상 정맥내 투여는 ㎖당 40 ㎎의 도세탁셀 및 1040 ㎎의 폴리소르베이트 80을 함유하는 고농축 용액으로 제형화된다. 이 농축 용액은 투여 전에 식염수 중에 13% 에탄올을 함유하는 용매로 조심스럽게 희석되어야 하며, 안정성에 한계가 있으므로 4시간 이내에 사용되어야 한다. 이러한 속성은 도세탁셀의 투여를 제한한다. 또한, 도세탁셀 투여는 예측할 수 없는 (급성) 과민 반응 및 누적 체액 저류(fluid retention)의 발생과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 다음 문헌 참조: Trudeau ME et al., J Clin Oncol 1996; 14:422-8, Piccart MJ et al., J Natl Cancer Inst 1995; 87:676-81, Bruno R et al., J Clin Oncol 1998; 16:187-96. 이러한 부작용은, 부분적으로, 폴리소르베이트 80의 존재에 기인한다.
US 2005/0282734는 파클리탁셀과 알부민의 복합체를 기술하고 있다. 이 문헌에 기술된 성공적인 제형은 산성 pH를 필요로 한다. WO 2014/121033은 캄프토테신 및 알부민의 복합체를 기술하고 있다. US 2012/0076862는 탁세인 및 알부민의 나노입자를 기술하고 있다. US 2010/0076008은 인간 혈청 알부민에 비공유적으로 결합된 파클리탁셀을 기술하고 있다. WO 2016/187147은 도세탁셀 및 인간 혈청 알부민의 복합체 및 조성물을 기술하고 있다. WO 2018/081520은 도세탁셀 및 인간 혈청 알부민의 중성 pH 조성물을 기술하고 있다. WO 2018/204386은 도세탁셀 및 인간 혈청 알부민의 제형 및 조성물을 기술하고 있다. WO 2019/200084는 도세탁셀, 인간 혈청 알부민, 및 아미노산의 제형 및 조성물을 기술하고 있다.
더 나은 안전성 프로파일을 갖고 임상에서 사용하기에 더 편리한 도세탁셀의 제형에 대한 당업계의 추가적인 요구가 존재한다. 본 출원에 기술된 조성물 및 방법은 이러한 요구를 충족시키는 데 기여할 수 있다.
현재 시판되고 있는 탁소테레(Taxotere) 제형은 1-바이알 제형 또는 2-바이알 제형(주사제 및 희석제) 중 어느 하나로 구성된다. 1-바이알 제형은 폴리소르베이트 80 및 에탄올 중의 도세탁셀 용액을 함유한다. 2-바이알 제형은 폴리소르베이트 80 중의 도세탁셀 용액 및 에탄올 수용액을 함유하는 용매 바이알을 포함한다.
2-바이알 제형은 환자에게 제공하기 전에 2회 희석을 필요로 한다. 2-바이알 제형에서, 약물 바이알은 사용 전에 용매 바이알로 재구성하여 폴리소르베이트 80이 상당한 기포형성 없이 적절하게 재구성되도록 하여야 한다. 재구성된 용액은 적절한 양의 용액을 주입 백에 주입하여 추가로 희석된다. 1-바이알 제형은 알려진 농도의 단일 바이알 내에 약물 용액을 포함한다. 약물 용액은 바이알로부터 꺼내서 사용 전에 주입 백에 주입된다. 이 바이알은 사용 전에 재구성하고 균질화할 필요가 없다. 따라서, 1-바이알 제형의 경우, 기포형성의 위험이 없고 사용하기 더 편리하다.
그러나, 현재 시판되는 탁소테레의 2-바이알 및 1-바이알 제형 둘 모두 폴리소르베이트 80을 함유하고 있으며, 이는 일부 환자에게 심각한 과민 반응을 일으킬 수 있다. 폴리소르베이트 80을 함유하지 않지만 임상에서 사용하기 편리한 대안적인 도세탁셀 제형을 개발하는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 출원인은 이제 놀랍게도 약물 용액을 주입 백에 주입하기 전에 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용가능한 비히클(예를 들어, 일반적인 식염수 용액, 덱스트로스 용액 등)이 있는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써, 본 개시의 도세탁셀 제형에 폴리소르베이트 80을 사용할 필요가 없으며, 현재 시판되고 있는 탁소테레의 1-바이알 제형을 사용하는 방식과 유사하게 임상에서 편리하게 사용할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에서, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형이 본 명세서에 제공되며, 상기 제형은 (a) 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하고, 여기서 상기 약제학적 제형은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물의 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 8시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 4시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 1시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입된다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올/프로필렌 글리콜 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1, 또는 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유기산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산은 상기 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탈수된 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 탈수된 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 탈수된 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산은 상기 탈수된 에탄올에 용해된다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 알코올(예를 들어, 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜) 중의 도세탁셀의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 알코올(예를 들어, 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜) 중의 도세탁셀의 농도는 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 또는 약 30 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 1% 내지 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 2g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
또한, 인간 혈청 알부민 및 상기 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 침전물이 없는, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투명한 비경구 주입 조성물이 본 명세서에 제공되며, 비경구적으로 허용가능한 비히클 중의 도세탁셀의 농도는 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖ 이고, 여기서 상기 비경구 주입 용액은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클 중에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 얻어지고, 상기 주입 과정에서 혼합 또는 진탕(agitation)이 필요하지 않고, 상기 도세탁셀 주입 용액은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 8시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 6시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 4시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 1시간 이내에 제조된다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.8 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.2 ㎎/㎖ 내지 약 0.4 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.25 ㎎/㎖ 내지 약 0.35 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 20:1 내지 약 200:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 20:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 약 80:1, 약 90:1, 약 95:1, 약 100:1, 또는 약 150:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀 및 시트르산을 함유하는 에탄올/프로필렌 글리콜 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1, 또는 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 1% 내지 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 2g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
제1 액체 조성물의 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 주입은 신속하다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 60초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 30초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 15초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 10초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 5초 이하이다.
제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에서, 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합하여(예를 들어, 조성물을 함유하는 백을 손으로 부드럽게 뒤집음) 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병은 주입 과정에서 정지 상태로 유지된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 주입 과정에서 제2 수성 조성물의 액체 표면 아래에 주입된다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물이 잘 혼합되도록 반복적으로 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 침전물이 없는 투명한 용액이 얻어질 때까지 주입 백 또는 병을 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 5초 내지 약 10분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 10초 내지 약 5분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 0.5분 내지 약 3분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물을 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 수득될 때까지 잘 혼합한다.
제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합한 다음, 이어서 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병에 주입하면, 비경구적으로 허용가능한 비히클 중에 인간 혈청 알부민, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 얻어진다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 2시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 3시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 4시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 8시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 20-25℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 2-8℃에서 유지될 때, 투명한 용액은 적어도 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 또는 12시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다.
또한, 본 명세서에는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 함유하는 제1 용기; 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함하는 비경구 주입 용액의 제조를 위한 키트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300 등)를 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 포함하는 액체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 에탄올 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올/프로필렌 글리콜 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 20 ㎎, 약 40 ㎎, 약 60 ㎎, 약 80 ㎎, 약 100 ㎎, 약 120 ㎎, 또는 약 160 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 80 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 100 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 0.5 ㎖ 내지 약 50 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1 ㎖ 내지 약 20 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 3 ㎖ 내지 약 6 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 20 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 알코올 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 알코올 중의 도세탁셀의 농도는 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 또는 약 30 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유기산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도가 약 1% 내지 약 25%(w/v)인 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도가 약 5% 내지 약 25%(w/v)인 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 30g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 2g, 약 4g, 약 6g, 약 8g, 약 10g, 약 12g, 또는 약 16g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물에 첨가하기 위한 지침서(instructions)를 추가로 포함한다.
또한, 본 명세서에는 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 비경구 약제학적 제형이 제공되며, (a) 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하고, 여기서 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 비경구 약제학적 제형의 API(활성 약제학적 성분)이다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
도 1a는 도세탁셀 주입 용액의 DLS 시험 결과를 나타내는 선 그래프(line plot)이다.
도 1b는 알부민 식염수 용액의 DLS 시험 결과를 나타내는 선 그래프이다.
본 명세서에는 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 조성물을 포함하는, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형이 제공되며, 이 제형은 (a) 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알코올(예를 들어, 에탄올)을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용되는 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하고, 상기 약제학적 제형은 폴리소르베이트 80을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 알코올(예를 들어, 에탄올)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물의 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 12시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 8시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 4시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 1시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로 주입된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물 둘 모두는 멸균 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 멸균 용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 멸균 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합은 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 병원 또는 클리닉에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합은 2단계를 포함한다. 제1 단계에서, 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입된다. 주입 과정에서, 주입 백이나 병은 정지 상태로 유지되고, 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 제2 단계에서, 주입 직후, 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 얻어질 때까지 주입 백이나 병을 뒤집는다.
제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에서, 주입 백 또는 병은 정지 상태로 유지되고 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 본 발명자들은 놀랍게도 주입 후 주입 백 또는 병을 반복적으로(예를 들어, 5-30회) 뒤집음으로써 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻을 수 있음을 발견했다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합 후 제형 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합 후 제형 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합 후 제형 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.15 ㎎/㎖ 내지 약 0.4 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합 후 제형 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.2 ㎎/㎖ 내지 약 0.3 ㎎/㎖이다.
본 개시에 있어서, 상기 제1 액상 조성물과 제2 수성 조성물을 혼합한 후 얻어지는 제형은, 나노입자 현탁액이 아닌 투명한 주입 용액이다. 일부 실시형태에서, 제형(투명한 주입 용액) 중의 적어도 30%의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제형(투명 주입 용액) 중의 적어도 40% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제형(투명한 주입 용액) 중의 적어도 50% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제형(투명한 주입 용액) 중의 60% 이상의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제형(투명한 주입 용액) 중의 적어도 70% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 유리(비결합) 도세탁셀은 인간 혈청 알부민에 결합되지 않은 주입 조성물(용액) 중 도세탁셀의 분획을 의미한다. 비경구 주입 조성물(용액)에서 유리(비결합) 도세탁셀의 농도는 30-kDa 막을 통한 한외여과에 의해 측정된다. 유리(비결합) 도세탁셀 측정에 대한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형은, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하며, (a) 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해된, 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클 중에 약 0.5g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형은, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하며, (a) 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해된 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클에 약 0.5g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형은 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하며, (a) 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해된 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클에 약 1g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형은 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하며, (a) 알코올(예를 들어, 에탄올)에 용해된 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클에 약 1g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 에탄올은 탈수된 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300 등과 같은 알코올)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 바람직하게는, 유기산은 시트르산, 아세트산, 포름산, 아스코르브산, 벤조산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 및 숙신산으로 이루어진 군에서 선택되거나, 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 유기산은 아스파르트산과 글루탐산을 제외한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 시트르산은 무수 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올/프로필렌 글리콜 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 탈수된 에탄올 용액이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 20 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 또는 약 30 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유기산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산은 상기 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 탈수된 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 탈수된 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 탈수된 에탄올을 포함하고, 여기서 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산은 탈수된 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유) 또는 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 비경구적으로 허용되는 비히클에 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 15%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 1% 내지 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 2g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 100 ㎖ 내지 약 1L이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 250 ㎖ 내지 약 1L이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 250 ㎖ 내지 약 500 ㎖이다.
본 명세서에 사용된 용어 "도세탁셀"은 CAS 번호 114977-28-5를 갖고 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다:
Figure pct00001
도세탁셀은 백색 내지 거의 백색 가까운 분말이다. 이것은 고도로 친유성이며 실제로 수불용성이다.
또한, 도세탁셀은 유방암, 비소세포폐암, 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 위선암(gastric adenocarcinoma), 및 두경부암의 편평세포암에 적응증이 있는 미세소관 억제제이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 원하지 않는 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 지칭한다. 이들 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서(in situ), 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 유리 염기 또는 유리 산보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이러한 염이 분자에 더 큰 안정성 또는 용해도를 부여하여 투여 형태(dosage form)로의 제형화를 촉진하기 때문이다. 염기성 화합물은 일반적으로 적합한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 약제학적으로 허용가능한 무기산 및 약제학적으로 허용가능한 유기산을 포함한다.
대표적인 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 하이드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발러레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포름에이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), p-아미노벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 나프탈렌-2-설포네이트, 에탄디설포네이트, 하이드로젠 바이설파이드, 바이타르트레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 파라-브로모페닐설포네이트, 카보네이트, 피로설페이트, 설파이트(sulfite), 바이설파이트, 모노하이드로젠 포스페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 데카노에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 프로피올레이트, 수버레이트, 세바케이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌 1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 2,5-디하이드록시벤조에이트를 포함한다. 적합한 염기는 약제학적으로 허용가능한 무기 염기 및 약제학적으로 허용가능한 유기 염기를 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함하는 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 비치환 또는 하이드록실-치환 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민과 같은 유기 아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1, 2 또는 3 당량의 물 용매화물을 갖는 도세탁셀일 수 있다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3당량의 물 용매화물을 갖는 도세탁셀일 수 있다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀은 도세탁셀 삼수화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀은 도세탁셀 일수화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀은 도세탁셀 무수물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀은 1당량의 아세톤 용매화물을 갖는 도세탁셀일 수 있다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀은, 예를 들어, WO2010091650 또는 US2012007167에 개시된 도세탁셀 용매화물 중 임의의 하나일 수 있으며, 상기 문헌의 개시는 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정성(crystalline)이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, WO2012115402, US8410294, US20100197944, US20100099897, US8357811, US20100160653, 또는 US20070142457에 개시된 결정성 형태 중 어느 하나이며, 상기 문헌들의 개시는 이들 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 무정형이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀은, 예를 들어, WO2008102374에 개시된 무정형 형태 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 상기 문헌의 개시는 그 전문이 본 명세서에 참조로 통합된다.
본 명세서에 사용된 용어 "인간 혈청 알부민"은 천연 및 재조합 인간 혈청 알부민을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민은 천연 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민은 재조합 인간 혈청 알부민이다.
적합한 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민의 상업적으로 입수가능한 용액을 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다. 주입용 인간 혈청 알부민의 상업적으로 입수가능한 용액은 소듐 N-아세틸트립토판, 소듐 카프릴레이트, 소듐 클로라이드, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 또는 아세트산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 상업적으로 입수가능한 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클로 희석함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 인간 혈청 알부민 용액은 상업적으로 이용가능한 알부민 제품에서 이용가능한 바와 같이 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)와 함께 물에서 인간 혈청 알부민 분말을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액이다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액이 인간 혈청 알부민 용액의 공급원으로서 사용된다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 인간 혈청 알부민 USP의 5% 용액(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 인간 혈청 알부민 USP의 20% 용액(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 인간 혈청 알부민 USP의 25% 용액(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 상업적으로 입수가능한 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 희석함으로써 제조된 수용액이다.
용어 "비경구"는 피하(SC), 정맥내(IV), 근육내(IM), 피내(ID), 복강내(IP) 등으로부터 선택된 경로를 지칭한다.
또한, 본 명세서에는 침전물이 없는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투명한 비경구 주입 조성물이 제공되며, 인간 혈청 알부민 및 상기 도세탁셀, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀의 농도는 약 0.05 ㎎/㎖에서 약 1 ㎎/㎖이고, 여기서 상기 비경구 주입 용액은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 수득되고, 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않고, 상기 주입 용액은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
본 개시에서, 도세탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물은, 나노입자 현탁액이 아닌 투명한 용액이다. 동적 광산란(DLS)에 의해 측정된, 비경구 주입 조성물(용액)은 관련된 인간 혈청 알부민 식염수 용액과 비교하여 DLS에서 거의 동일한 프로파일을 갖는다. 자세한 DLS 데이터는 실시예 섹션에 설명되어 있다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물(용액) 중 적어도 30%의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물(용액) 중의 적어도 40% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물(용액) 중의 50% 이상의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물(용액) 중의 적어도 60%의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물(용액) 중의 적어도 70%의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 유리(비결합) 도세탁셀은 인간 혈청 알부민에 결합되지 않은 비경구 주입 조성물(용액) 중의 도세탁셀의 분획을 의미한다. 비경구 주입 조성물(용액) 중의 유리(비결합) 도세탁셀의 농도는 30-kDa 막을 통한 한외여과에 의해 측정된다. 유리(비결합) 도세탁셀 측정에 관한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 10%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 5%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 2%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 1.75%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 1.6%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 1.5%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 1.4%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 30 ㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 20 ㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 15 ㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 10 ㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 8 ㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 조성물 중의 에탄올의 양은 5 ㎖ 이하이다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 24시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 12시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 8시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 6시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 4시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 1시간 이내에 제조된다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9.5이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 주입 조성물은 약 6.5 내지 약 7.5이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8.5이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 7.5이다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자를 50개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자를 100개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자를 150개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자를 200개 이하로 포함한다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 25 ㎛보다 큰 입자를 5개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 25 ㎛보다 큰 입자를 10개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 15 ㎛보다 큰 입자를 5개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1 ㎖는 크기가 25 ㎛보다 큰 입자를 20개 이하로 포함한다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.8 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.15 ㎎/㎖ 내지 약 0.4 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.2 ㎎/㎖ 내지 약 0.35 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.3 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.2 ㎎/㎖ 내지 약 0.3 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.25 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 20:1 내지 약 200:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 20:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 20:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 약 60, 약 70, 약 80:1, 약 90:1, 약 95:1, 약 100:1, 또는 약 150:1이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 3%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 에탄올은 탈수된 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 시트르산은 무수 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 에탄올은 탈수된 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올/프로필렌 글리콜 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1, 또는 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 20 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 또는 약 30 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜에 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 비경구적으로 허용되는 비히클에 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도는 1% 내지 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 2g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
제1 액체 조성물의 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 주입은 신속하다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 60초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 30초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 15초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 10초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 5초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 3초 이하이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에서, 혼합(예를 들어, 교반기(stirrer)와 같은 수동 혼합) 또는 진탕이 필요하지 않다. 주입 백 또는 병에 제1 액체 조성물의 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합하여(예를 들어, 조성물을 포함하는 백을 손으로 부드럽게 뒤집음) 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병은 주입 과정에서 정지 상태로 유지된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 주입 과정에서 제2 수성 조성물의 액체 표면 아래에 주입된다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물이 잘 혼합되도록 주입 백 또는 병을 반복적으로 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 침전물이 없는 투명한 용액이 수득될 때까지 주입 백 또는 병을 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 5초 내지 약 10분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 10초 내지 약 5분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 0.5분 내지 약 3분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물은 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 수득될 때까지 잘 혼합된다.
제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물을 잘 혼합한 다음 이어서 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병에 주입하면, 비경구적으로 허용되는 비히클 중에 인간 혈청 알부민, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 얻어진다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 2시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 3시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 4시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 8시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 18℃ 내지 약 25℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 20℃ 내지 약 25℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 2-8℃에서 유지될 때 투명한 용액은 적어도 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 또는 12시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 본 명세서에 기술된 바와 같은 침전물이 없는 도세탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 비제한적인 바람직한 방법은 다음과 같다.
1) 도세탁셀과 산(예를 들어, 시트르산)을 에탄올 또는 에탄올을 포함하는 혼합 용매(예를 들어, 에탄올과 PEG300, 또는 에탄올과 PEG400의 혼합 용매)에 녹여 제1 액체 조성물을 제조하는 단계;
2) 인간 혈청 알부민 용액(예를 들어, 임상적으로 사용되는 주입용 인간 혈청 알부민의 20%, 25%, 또는 5% 용액(w/v))을 비경구적으로 허용가능한 비히클(예를 들어, 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액)을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가하여 제2 수성 조성물을 제조하는 단계;
3) 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 단계; 상기 주입 과정에서 주입 백 또는 병은 정지 상태로 유지되고, 혼합 또는 진탕은 필요하지 않음;
4) 제1 액체 조성물의 주입 백 또는 병으로의 주입을 완료한 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합하여(예를 들어, 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병을 손으로 부드럽게 뒤집음) 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는 단계.
본 방법의 한 실시형태는 다음과 같으며, 예를 들어, 본 방법은 다음을 포함한다:
1) 도세탁셀과 산(예를 들어, 시트르산)을 에탄올 또는 에탄올을 포함하는 혼합 용매(예를 들어, 에탄올과 PEG300의 혼합 용매, 또는 에탄올과 PEG400의 혼합 용매)에 용해시켜 제1 액체 조성물을 제조하는 단계(예를 들어, 방법은 에탄올 또는 에탄올을 포함하는 혼합 용매 중에 도세탁셀 및 산의 용액을 포함하는 제1 액체 조성물을 얻는 단계를 포함함);
2) 인간 혈청 알부민 용액(예를 들어, 임상적으로 사용되는 주입용 인간 혈청 알부민의 20%, 25%, 또는 5% 용액(w/v))을 비경구적으로 허용가능한 비히클(예를 들어, 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액)을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가하여 제2 수성 조성물을 제조하는 단계(예를 들어, 이 방법은 HSA 및 비경구적으로 허용가능한 비히클의 용액을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병을 얻는 단계를 포함함);
3) 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 단계; 상기 주입 과정에서, 주입 백 또는 병은 정지 상태로 유지되고, 혼합 또는 진탕은 필요하지 않음(예를 들어, 이 방법은 조성물의 혼합 없이 및/또는 주입 백 또는 병의 진탕 없이(예를 들어, 주입 백 또는 병을 정지 상태로 유지함으로써) 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 합하는 단계를 포함함);
4) 제1 액체 조성물의 주입 백 또는 병으로의 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합(예를 들어, 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병을 손으로 부드럽게 뒤집음)하여 침전물이 없는 투명한 주입액을 얻는 단계(예를 들어, 이 방법은 투명한 주입 용액을 얻기 위해 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병을 진탕시키는 것을 포함함).
제조의 제1 단계와 제2 단계는 병렬적으로 또는 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
또한, 본 명세서에서는 비경구 주입 용액의 제조를 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 제1 용기; 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 탈수된 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 주입용 인간 혈청 알부민 용액(예를 들어, 20%, 25%, 또는 5%(w/v))을 함유하는 제2 용기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올은 탈수된 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 등과 같은 알코올)를 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 및 탈수된 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 에탄올은 탈수된 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 에탄올 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 탈수된 에탄올 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 함유하는 에탄올/프로필렌 글리콜 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1, 또는 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.005 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 시트르산의 농도는 약 0.02 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 20 ㎎, 약 40 ㎎, 약 60 ㎎, 약 80 ㎎, 약 100 ㎎, 약 120 ㎎, 또는 약 160 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양은 약 80 ㎎ 또는 약 100 ㎎의 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 0.5 ㎖ 내지 약 50 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1 ㎖ 내지 약 20 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1 ㎖ 내지 약 10 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 3 ㎖ 내지 약 6 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1 ㎖ 내지 약 5 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 5 ㎖ 내지 약 10 ㎖의 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 20 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 도세탁셀의 농도는 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 또는 약 30 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유기산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시트르산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도가 약 1% 내지 약 25%(w/v)인 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도가 약 5% 내지 약 25%(w/v)인 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 30g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 2g 내지 약 6g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 2g, 약 4g, 약 6g, 약 8g, 약 10g, 약 12g, 또는 약 16g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 약 80 ㎎의 도세탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 약 4 ㎖의 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 약 80 ㎎ 도세탁셀 및 약 4 ㎖ 에탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 약 80 ㎎의 도세탁셀을 포함하는 제1 용기 및 약 2g 내지 약 8g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 약 80 ㎎의 도세탁셀을 포함하는 제1 용기 및 약 3g 내지 약 6g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 약 80 ㎎의 도세탁셀을 포함하는 제1 용기 및 약 4g 내지 약 5g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 용기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물에 첨가하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
현재 시판되고 있는 탁소테레 제형은 폴리소르베이트 80과 에탄올을 포함하고 있다. 현재 미국에서 판매되고 있는 다른 모든 도세탁셀 주사제는 또한 폴리소르베이트 80과 에탄올을 함유하고 있다. 미국에서 도세탁셀(Doceteaxel) 주사제를 판매하는 회사에는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, HOSPIRA INC., SUN PHARMA, ACCORD HLTHCARE, SANDOZ, JIANGSU HENGRUI MED, ACTAVIS LLC, DR. REDDYS LABS LTD, TEIKOKU PHARMA, DFB ONCOLOGY LTD, INGENUS PHAMS LLC, MYLAN LABS INC, SHILPA MEDCARE LTD, 및 AMNEAL 등이 포함된다. 본 출원인은 놀랍게도 본 발명에 개시된 기술적 방법을 사용(예를 들어, 도세탁셀 주사액을 주입 용액 제조용 주입 백/병에 첨가(주입)하기 전에 임상적으로 사용되는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수와 함께 주입 백/병에 첨가/혼합)하여, 실제로 도세탁셀 주사 제형에 폴리소르베이트 80을 첨가할 필요가 없다는 것을 발견했다. 현재 시판되고 있는 도세탁셀 주사제의 임상적 사용에서, 다량의 폴리소르베이트 80(약 3-5g)이 각 주입 시 환자에게 제공되었다. 폴리소르베이트 80은 일부 환자에게 치명적인 아나필락시스를 포함하는 심각한 과민 반응을 유발한다. 따라서 폴리소르베이트 80이 없는 도세탁셀 주사제는 현재 시판되고 있는 폴리소르베이트 80으로 제형화된 도세탁셀 주사제에 비해 안전성에 있어 주요한 임상적 이점을 제공한다.
또한, 본 명세서에는 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 에탄올을 포함하는 주사가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 주사가능한 약제학적 조성물은 약 5㎎ 내지 500 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 상기 주사가능한 약제학적 조성물은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않고, 상기 주사가능한 약제학적 조성물은 환자에게 주입되거나 투여되기 전에 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물과 추가로 혼합되어 비경구 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물과 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물의 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물과 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물의 혼합은 2단계를 포함한다. 제1 단계에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입된다. 주입 과정에서 주입 백이나 병은 정지 상태로 유지되고 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 제2 단계에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 주입 백 또는 병으로의 주입이 완료된 후, 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻기 위해 주사가능한 약제학적 조성물과 수성 조성물을 잘 혼합한다(예를 들어, 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병을 손으로 부드럽게 뒤집는다).
주사가능한 약제학적 조성물을 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에서, 주입 백 또는 병은 정지 상태로 유지되고 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 본 발명자들은 놀랍게도 단순히 주입 백이나 병을 부드럽게 뒤집음으로써(예를 들어, 5-30회) 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 얻어진다는 것을 발견했다.
일부 실시형태에서, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 주입 용액은, 나노입자 현탁액이 아닌 투명한 용액이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 용액 중의 적어도 30%의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 용액 중의 적어도 40% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 용액 중의 적어도 50% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 용액 중의 적어도 60%의 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 용액 중의 적어도 70% 도세탁셀은 유리(비결합) 도세탁셀이다. 유리(비결합) 도세탁셀은 인간 혈청 알부민에 결합되지 않은 비경구 주입 용액 중의 도세탁셀의 분획을 의미한다. 비경구 주입 용액에서 유리(비결합) 도세탁셀의 농도는 30-kDa 막을 통한 한외여과에 의해 측정된다. 유리(비결합) 도세탁셀 측정에 관한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 도세탁셀 및 에탄올을 포함하는 폴리소르베이트 80이 없는 도세탁셀 주사제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 도세탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 폴리소르베이트 80이 없는 도세탁셀 주사제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 도세탁셀, 시트르산, 및 에탄올로 본질적으로 이루어진 폴리소르베이트 80이 없는 도세탁셀 주사제가 제공된다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎, 또는 160 ㎎ 도세탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 20 ㎎, 약 40 ㎎, 약 80 ㎎, 약 120 ㎎, 또는 약 160 ㎎ 도세탁셀을 포함한다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 에탄올 이외에 하나 이상의 다른 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 등)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 50% 초과의 에탄올(v/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 70% 초과의 에탄올(v/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 80% 초과의 에탄올(v/v)을 함유한다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 또는 약 20 ㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 유기산이다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3 내지 약 7이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3 내지 약 6.5이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3.5 내지 약 6.5이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3.5 내지 약 6이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3.5 내지 약 5.5이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 5이다. 주사가능한 약제학적 투여형의 pH 값을 측정하기 위해, 주사가능한 약제학적 투여형은 1:1 비(v/v)로 일반적인 식염수와 혼합되어 수용액을 얻은 다음, 수용액의 pH 값을 테스트한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 도세탁셀의 주사가능한 약제학적 조성물은 주사가능한 약제학적 투여형(dosage form)으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 20 ㎎, 약 40 ㎎, 약 80 ㎎, 약 120 ㎎, 또는 약 160 ㎎의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시트르산 및 에탄올을 포함하고, 여기서 주사가능한 약제학적 투여형 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 5 ㎎/㎖ 내지 40 ㎎/㎖(예를 들어, 약 20 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖)이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 3 내지 약 6.5의 pH 값을 갖는다. 주사가능한 약제학적 투여형의 바람직한 pH는 약 3.5 내지 약 5.5이다.
또한, 본 명세서에는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 임의의 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 액체 주입 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 위장관암, 비뇨생식기암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 육종, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종, 점액종, 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종, 지방종, 기형종, 비소세포폐암(NSCLC), 기관지암 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 폐포세기관지암종, 기관지선종, 육종, 림프종, 연골종과종, 중피종, 위장관암, 식도의 암, 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종, 위의 암, 암종, 림프종, 평활근육종, 췌장의 암, 관샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종(gastrinoma), 카르시노이드 종양, 비포마(vipoma), 소장의 암, 선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 대장 또는 결장의 암, 세뇨관 선종(tubular adenoma), 융모 선종, 과종(hamartoma), 평활근종, 비뇨생식기암(genitourinary tract cancer), 신장의 암 선암종, 빌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병, 방광의 암, 요도의 암, 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 전립선의 암, 고환의 암, 정액종(seminoma), 기형종(teratoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 기형 암종(teratocarcinoma), 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종 종양, 지방종, 간암, 간암 간세포 암종(hepatoma hepatocellular carcinoma), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 골암, 골육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상세포종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양, 척색종, 골연골종(골연골성 외골), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골성 골종 거대세포종, 신경계암, 두개골의 암, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 기형 골염(osteitis deformans), 수막의 암(cancer of the meninges) 수막종(meningioma), 수막육종, 신경교종증(gliomatosis), 뇌의 암, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 생식세포종(송과체종), 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수의 암, 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종, 부인과암, 자궁의 암, 자궁내막암종, 자궁경부의 암, 자궁경부암종, 종양전 자궁경부 이형성증, 난소의 암, 난소암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 분류되지 않은 암종, 과립난포막세포종양(granulosa-theca cell tumor), 세르톨리 레이디히 세포 종양(Sertoli Leydig cell tumor), 이질생식종(dysgerminoma), 악성 기형종, 외음부의 암, 편평상피내암, 선암, 섬유육종, 흑색종, 질의 암, 투명세포암, 편평세포암종, 포도상형 육종(botryoid sarcoma), 배아 횡문근육종, 나팔관의 암, 혈액성 암, 혈액의 암, 급성골수성백혈병(AML), 만성골수성백혈병(CML), 급성림프모구백혈병(ALL), 만성림프모구성백혈병(chronic lymphoblastic leukemia), 만성림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성질환, 다발성골수종, 골수이형성증후군, 호지킨림프종, 비호지킨림프종(악성림프종), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 피부암, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종(angioma), 피부 섬유종, 켈로이드, 건선, 부신암, 및 신경모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암, 비-소세포 폐암, 호르몬 불응성 전립선암, 위 선암종, 및 두경부암의 편평 세포 암종으로부터 선택된다.
또한, 본 명세서에는 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 비경구 약제학적 제형이 제공되며, (a) 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용되는 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하고, 또한 상기 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제는 상기 비경구 약제학적 제형의 API(활성 약제학적 성분)이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유기 용매(예를 들어, 알코올 또는 DMSO와 같은 임의의 다른 적합한 용매)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 작용제 및 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로 주입된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물의 혼합은 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 병원 또는 클리닉에서 수행된다.
본 명세서에 사용된 용어 "수불용성"은 수용액(예컨대, 물, 생리 식염수, 주사가능한 덱스트로스 용액 등)에서 약리학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제한된 용해도를 지칭한다. 미국 약전/국가 처방집(USP/NF)은 일반적으로 특정 온도에서 약리학적 활성제 1g(예를 들어, 25℃에서 물 300 ㎖ 또는 에탄올 5 ㎖에 아스피린 1g)을 용해하는 데 필요한 용매의 부피로 용해도를 나타낸다. 다른 참고 문헌은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., by Joseph Remington and Alfonso Gennaro: Mack Publishing, 1995]의 다음 표에 제공된 것과 같이 용해도를 설명하기 위해 보다 주관적인 용어를 사용할 수 있다.
표 1
Figure pct00002
본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제"는 상기 표 1에 제공된 용해도에 대한 정의에 따라 희박, 약간, 또는 매우 약간 용해성이거나, 또는 실질적으로 불용성 또는 불용성인 그러한 작용제, 또는 물에 대한 용해도가 1 ㎎/㎖ 미만인 그러한 작용제를 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제는 도세탁셀 또는 파클리탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
일부 실시형태에서, 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 ㎎/㎖ 미만, 약 0.9 ㎎/㎖, 약 0.8 ㎎/㎖, 약 0.7 ㎎/㎖, 약 0.6 ㎎/㎖, 약 0.5 ㎎/㎖, 약 0.4 ㎎/㎖, 약 0.3 ㎎/㎖, 약 0.2 ㎎/㎖, 약 0.1 ㎎/㎖, 약 0.09 ㎎/㎖, 약 0.08 ㎎/㎖, 약 0.07 ㎎/㎖, 약 0.06 ㎎/㎖, 약 0.05 ㎎/㎖, 약 0.04 ㎎/㎖, 약 0.03 ㎎/㎖, 약 0.02 ㎎/㎖, 또는 약 0.01 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
실시예
실시예 1:
도세탁셀 300.8 mg과 시트르산 60.9 mg을 탈수된 에탄올 15 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 25 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 150 ㎖를 함유하는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수 용액을 잘 혼합한 후, 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 2.5 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.78이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 44개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 3개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 2시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 2시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 30 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 180 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수 용액을 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 3 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.77이다. 투명한 용액의 미립자 물질 1 ㎖도 측정했다. 투명한 용액에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 86개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 5개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분은 2시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 2시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 2:
도세탁셀 300.8 ㎎과 시트르산 59.6 ㎎을 탈수된 에탄올 15 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 20 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 96개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 6개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 2시간 동안 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 15 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 90 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 1 ㎖를 측정했다. 투명한 용액에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 49개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 4시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 2시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 2시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 3:
도세탁셀 1.0005g과 시트르산 199.8 ㎎을 탈수된 에탄올 50 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 인간 혈청 알부민의 20% 주입용 용액 50 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 300 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 5 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 39개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 4시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 7시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분을 2℃ 내지 8℃에서 4시간 동안 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 2.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 4:
도세탁셀 300 ㎎과 시트르산 59.5 ㎎을 탈수된 에탄올 15 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 65 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 390 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 6.5 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.78이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 53개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 5개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 2시간 동안 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 3시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 3시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분을 2℃ 내지 8℃에서 4시간 동안 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 5:
도세탁셀 300.2 mg 및 시트르산 30.1 mg을 탈수된 에탄올 15 ㎖에 용해시켜 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 19 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 64개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 18 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 1 ㎖를 측정했다. 투명한 용액에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 102개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 65 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 390 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 6.5 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 51개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가로 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분을 2℃ 내지 8℃에서 6시간 동안 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 6:
도세탁셀 100.3 ㎎과 시트르산 5.1 ㎎을 탈수된 에탄올 5 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 20 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 병에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 63개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 4.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 6시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 7:
시트르산 20 ㎎을 탈수된 에탄올 20 ㎖에 녹여 시트르산 용액(1 ㎎/㎖)을 얻었다. 도세탁셀 100.4 ㎎을 탈수된 에탄올 3 ㎖에 녹인 후 시트르산 용액(1 ㎎/㎖) 2 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 19 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 7.05이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 66개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 초기에는 투명한 용액으로 유지되다가 약 1시간 경과시 침전되면서 백탁되었다.
실시예 8:
시트르산 19.8 ㎎을 20 ㎖의 탈수된 에탄올에 용해시켜 시트르산 용액을 얻었다. 도세탁셀 200 ㎎을 탈수된 에탄올 9 ㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 1 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 65 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 390 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 6.5 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.95이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 29개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 0.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분을 6시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
도세탁셀 100.1 ㎎을 탈수된 에탄올 2.5 ㎖에 녹인 다음, 이어서 제조한 시트르산 용액 0.5 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 20 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 1.2 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.99이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 64개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 4시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 6시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 초기에는 투명한 용액으로 유지되었다가 약 0.5시간 경과시 침전되면서 백탁되었다.
도세탁셀 100.4 ㎎을 탈수된 에탄올 3.5 ㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.5 ㎖와 프로필렌글리콜 1 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 20 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 32개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 6시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 2시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 9:
시트르산 20 ㎎을 탈수된 에탄올 20 ㎖에 녹여 시트르산 용액을 얻었다. 도세탁셀 300.9 ㎎을 탈수된 에탄올 14.4 ㎖에 녹인 후, 제조된 시트르산 용액 0.6 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 18 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 49개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 6개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물 없이 4.5시간 동안 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분은 6시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 20 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 120 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 2 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 55개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 3개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 4시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 6시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 초기에는 투명한 용액으로 유지되었다가 약 0.5시간 후에 침전되면서 백탁되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 35 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 210 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주액 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 3.5 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 83개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 7개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 한 부분을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 3.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분을 2℃ 내지 8℃에서 6시간 동안 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 50 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 300 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 5 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 95개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 3개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 4시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분은 2℃ 내지 8℃에서 6시간 동안 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 6시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 10:
시트르산 19.8㎎을 탈수된 에탄올 20 ㎖에 용해시켜 시트르산 용액을 얻었다. 도세탁셀 299.5 ㎎을 탈수된 에탄올 14.4 ㎖에 녹인 후, 제조된 시트르산 용액 0.6 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 17.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 105 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 1.75 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 57개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 4.5시간 동안 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 30 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 180 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 3 ㎖를 주입 백에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.97이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 29개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 0개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 3.5시간 동안 유지되었다.
실시예 11:
시트르산 20.9 ㎎을 탈수된 에탄올 20 ㎖에 용해시켜 시트르산 용액을 얻었다. 도세탁셀 100.3 ㎎을 탈수된 에탄올 4.5 ㎖에 녹인 다음, 이어서 제조한 시트르산 용액 0.5 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 9.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 60 ㎖가 들어 있는 100 ㎖ 바이알에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1 ㎖를 바이알에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 42개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 4시간 동안 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 9 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 60 ㎖가 들어 있는 100 ㎖ 바이알에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 1 ㎖를 바이알에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.96이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 101개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 3개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 2.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 8.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 60 ㎖가 들어 있는 100 ㎖ 바이알에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 1 ㎖를 바이알에 신속하게 주입했다. 그런 다음 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.95이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 17개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 2시간 동안 유지되었다.
실시예 12:
시트르산 19.4 ㎎을 탈수된 에탄올 20 ㎖에 용해시켜 시트르산 용액을 얻었다. 도세탁셀 200.5 ㎎을 탈수된 에탄올 9.6 ㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.4 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 25 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 150 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 2.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 백에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 1-2초 소요되었음). 그런 다음 주입 백을 즉시 약 20-30회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 투명한 용액의 pH는 6.98이다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 161개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 13개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 2시간 동안 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분을 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 17.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 105 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 1.75 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 백에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 주입 백을 즉시 약 20-30회 부드럽게 뒤집고 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정하였다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 81개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 1개 있다. 그런 다음 용액을 두 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 다른 부분은 4시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 4시간 후 용액을 20℃ 내지 25℃로 유지하였고, 이것은 초기에는 투명한 용액으로 유지되다가 약 0.5시간 후에 백탁되었다.
실시예 13:
도세탁셀 100.3 ㎎을 탈수된 에탄올 5 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 50 ㎖ 바이알에 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 35 ㎖를 첨가한 후, 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 0.5 ㎖를 식염수 용액의 액면 아래에 주입하여 바이알에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 바이알을 즉시 약 10회 부드럽게 뒤집었고, 투명한 용액을 처음에 얻었다. 침전물은 약 10분 내에 용액에 나타났다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 30 ㎖가 들어 있는 50 ㎖ 바이알에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 0.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 바이알에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 바이알을 약 10회 동안 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 용액은 4.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 4 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 31 ㎖가 들어 있는 50 ㎖ 바이알에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 0.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 바이알에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 바이알을 약 10회 동안 부드럽게 뒤집고 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 용액은 4.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 2.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 32.5 ㎖가 들어 있는 50 ㎖ 바이알에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 바이알을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 도세탁셀 API 용액 0.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 바이알에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 바이알을 약 10회 동안 부드럽게 뒤집고 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 용액은 3.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 14:
도세탁셀 100.3 ㎎을 탈수된 에탄올 5 ㎖에 녹여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 15 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 90 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 백에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 3초 소요되었음). 그런 다음 주입 백을 즉시 약 20회 부드럽게 뒤집고 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정하였다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 78개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 3개 있다. 용액은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 12 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 93 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 백에 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 3초 소요되었음). 그런 다음 주입 백을 즉시 약 20회 동안 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 90개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 4개 있다. 용액은 3.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 7.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 97.5 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 백에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 백을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 백에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 3초 소요되었음). 그런 다음 주입 백을 즉시 약 20회 동안 부드럽게 뒤집고 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정하였다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 약 63개의 입자와 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 용액은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 15:
시트르산 20.1mg을 탈수된 에탄올 20 ㎖에 녹여 시트르산 용액을 얻었다. 도세탁셀 300.7mg을 탈수된 에탄올 14.4 ㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.6 ㎖를 첨가하여 도세탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 7.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 97.5 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 주입 병을 즉시 약 20회 동안 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 88개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 8개 있다. 용액은 2.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 6 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 99 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후, 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 신속하게 주입했다(주입 과정은 약 2초 소요되었음). 그런 다음 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 37개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 0개 있다. 용액은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 4.5 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 100.5 ㎖가 들어 있는 250 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 1.5 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초). 그 후 즉시 주입병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 65개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 2개 있다. 용액은 3시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 30 ㎖를 일반적인 식염수 용액(0.5% NaCl 용액) 390 ㎖가 들어 있는 500 ㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 도세탁셀 API 용액 6 ㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그런 다음 주입 병을 즉시 약 20-30회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질을 측정했다. 투명한 용액 1 ㎖에는 크기가 10 ㎛보다 큰 입자가 약 60개 그리고 크기가 25 ㎛보다 큰 입자가 약 4개 있다. 그런 다음 용액을 세 부분으로 나누었다. 투명한 용액의 일부를 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 5.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 2번째 부분을 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 7시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 투명한 용액의 3번째 부분을 5시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 유지하였고, 이것은 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다. 5시간 후, 용액을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였고, 이것은 추가 1.5시간 동안 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 16:
도세탁셀 44.84g을 칭량하여 2리터 비이커에 탈수된 에탄올 671.98g에 녹이고, 그런 다음 도세탁셀 용액을 5리터 비이커로 옮겼다. 2리터 비이커를 822.63g의 탈수된 에탄올을 세 부분으로 나누어 헹구고 헹구어진 에탄올도 5리터 비이커로 옮겼다. 87.7 ㎎의 시트르산을 100 ㎖ 비이커에서 42.05 g의 탈수된 에탄올에 용해시켰다. 그런 다음 5리터 비이커 중의 도세탁셀 용액을 교반할 때 시트르산 용액을 5리터 비이커로 옮겼다. 그런 다음 100 ㎖ 비이커를 92.56g의 탈수된 에탄올을 세 부분으로 나누어 헹구고, 헹구어진 에탄올도 5리터 비이커로 옮겼다. 5리터 비이커 중의 생성된 도세탁셀 용액을 추가로 약 1분 동안 교반한 후, 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 여과된 도세탁셀 용액을 자동 충진기를 사용하여 10 ㎖ 유리 바이알에 채웠다. 10 ㎖ 바이알에 4.4 ㎖ 도세탁셀 용액(10% 오버-필)이 포함된 총 470개의 바이알 배치를 얻었다. 얻어진 도세탁셀 용액(도세탁셀 제품)의 안정성 테스트를 장기 조건(2℃ 내지 8℃) 및 가속 조건(25±2℃/60%±5%RH) 하에서 진행했다. 안정성 테스트 결과를 표 1 및 표 2에 나타냈다. 안정성 테스트 데이터는 얻어진 도세탁셀 용액이 장기 조건 및 가속 조건에서 안정적임을 나타낸다.
2-8℃에서 안정성 테스트 결과
테스트 테스트 시점 (월)
0 3 6
에세이 (㎎/㎖) 20.5 20.48 20.48
총 불순물 (%) 0.12 0.16 0.12
pH 4.4 4.5 4.4
25±2℃/60%±5%RH에서의 안정성 시험 결과
테스트 테스트 시점 (월)
0 1 2 3 6
에세이 (㎎/㎖) 20.5 20.64 20.56 20.38 20.52
총 불순물 (%) 0.12 0.22 0.16 0.21 0.53
pH 4.4 4.4 4.3 4.5 4.4
실시예 17:
도세탁셀과 시트르산을 탈수된 에탄올에 용해시켜 4가지 상이한 제형의 도세탁셀 용액을 제조하였다. 4가지 제형의 조성은 다음과 같다: 제형 A(20 ㎎/㎖ 도세탁셀 및 O.O1 ㎎/㎖ 시트르산), 제형 B(20 ㎎/㎖ 도세탁셀 및 0.02 ㎎/㎖ 시트르산), 제형 C(20 ㎎/㎖ 도세탁셀) 및 0.1 ㎎/㎖ 시트르산), 및 제형 D(20 ㎎/㎖ 도세탁셀 및 0.2 ㎎/㎖ 시트르산). 실시예 16에서 얻은 도세탁셀 용액(제형 E: 20 ㎎/㎖ 도세탁셀 및 0.04 ㎎/㎖ 시트르산)과 함께 도세탁셀 용액의 4가지 제형의 pH 값을 측정했다. pH 시험 결과를 표 3에 나타냈다.
도세탁셀 용액 제형의 pH 값
제형 A B C D E
도세탁셀과 시트르산의 중량비 2000:1 1000:1 200:1 100:1 500:1
pH 4.86 4.5 3.95 3.72 4.36
실시예 18:
탈수된 에탄올(4.4 ㎖) 중의 도세탁셀(88 ㎎) 및 시트르산(0.176 ㎎)을 포함하는 도세탁셀 주사제(88 ㎎/4.4 ㎖) 배치를 실시예 16에 기재된 것과 동일한 제조 공정 및 절차에 따라 얻었다. 도세탁셀의 재구성된 비경구 주입 용액(160 ㎖)을 하기 절차에 따라 제조했다. 20% 인간 알부민 주입 용액 15 ㎖를 제일 먼저 주입병에서 주입용 0.9% 염화나트륨 143 ㎖와 혼합한 다음, 이어서 주입병의 알부민 식염수 용액에 도세탁셀 주사액 2 ㎖(40 ㎎/도세탁셀)를 신속하게 주입하고 알부민 식염수 용액과 잘 혼합하여 맑은(clear) 용액인 도세탁셀의 주입 용액을 얻었다. 얻어진 도세탁셀 주입 용액의 입자 크기 분포를 DLS(Dynamic Light Scattering)를 사용하여 테스트했다. 비교를 위해, 알부민 식염수 용액을 또한 DLS를 사용하여 입자 크기 분포를 테스트했다. 알부민 식염수 용액의 제조를 위해, 제조 마지막 단계에서 도세탁셀 주사액 2 ㎖ 대신에 무수 에탄올을 동량(2 ㎖) 사용한 것을 제외하고는, 도세탁셀 주입 용액의 제조법과 동일한 제조법을 사용하였다. 도세탁셀 주입 용액과 알부민 식염수 용액의 DLS 테스트 결과는 도 1에 나타나 있다. 도세탁셀 주입 용액은 알부민 식염수 용액과 거의 동일한 입자 크기 분포 프로파일을 가지고 있다. DLS 데이터는 도세탁셀 주입 용액이 알부민 식염수 용액과 동일한 심플한 용액임을 입증했다. 도 1A 및 1B를 참조.
실시예 19:
실시예 16에서 얻은 도세탁셀 주사액(88 ㎎/4.4 ㎖)을 사용하여 제조된 재구성된 도세탁셀 주입 용액 중 유리(비결합) 도세탁셀의 백분율을 테스트했다. 도세탁셀 주입 용액은 실시예 18에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조했다. 도세탁셀 주입 용액 중 유리(비결합) 도세탁셀의 백분율은 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정했다. 도세탁셀 주입 용액 중의 유리(비결합) 도세탁셀의 비율은 62.8% - 67% 범위이다. 재구성된 도세탁셀 주입 용액에서 유리(비결합) 도세탁셀의 백분율 결과는 표 4에 제공되어 있다.
재구성된 도세탁셀 주입 용액 중의 유리(비결합) 도세탁셀 및 알부민 결합 도세탁셀
테스트 용액 유리 도세탁셀 알부민 결합 도세탁셀 평균
유리 도세탁셀 알부민 결합
도세탁셀
도세탁셀 주입 용액 67.0% 33.0% 64.5% 35.5%
62.8% 37.2%
63.6% 36.4%
실시예 20:
2개의 재구성된 도세탁셀 주입 용액 중의 유리(비결합) 도세탁셀의 백분율을 도세탁셀 주입 용액에서 인간 혈청 알부민의 양을 변화시켜 연구했다. 실시예 19의 도세탁셀 주입 용액에 비해 알부민의 양이 적은 도세탁셀 주입 용액-A와 알부민의 양이 많은 도세탁셀 주입 용액-B를 제조했다.
도세탁셀 주입 용액-A의 제조: 먼저 20% 인간 알부민 용액 5 ㎖를 주입병에서 주입용 0.9% 염화나트륨 74 ㎖와 혼합한 다음, 이어서 도세탁셀 주입 용액(실시예 16에서 제조) 1 ㎖(20 ㎎)를 주입 병 중의 알부민 식염수 용액에 신속하게 주입하고 알부민 식염수 용액과 잘 혼합하여 투명한 용액인 도세탁셀 주입 용액-A를 얻었다.
도세탁셀 주입 용액-B의 제조: 먼저 20% 인간 알부민 주입 용액 10 ㎖를 주입 병에서 0.9% 주입용 염화나트륨 69 ㎖와 혼합한 다음, 이어서 도세탁셀 주입 용액(실시예 16에서 제조) 1 ㎖(20 ㎎)를 주입 병 중의 알부민 식염수 용액에 신속하게 주입하고 알부민 식염수 용액과 잘 혼합하여 투명한 용액인 도세탁셀 주입 용액-B를 얻었다.
도세탁셀 주입 용액-A 및 도세탁셀 주입 용액-B 중의 유리(비결합) 도세탁셀의 백분율을 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정한다. 재구성된 도세탁셀 주입 용액에서 유리(비결합) 도세탁셀의 백분율 결과는 표 5에 제공되어 있다.
재구성된 도세탁셀 주입 용액-A 및 -B 중의 유리(비결합) 도세탁셀 및 알부민 결합 도세탁셀
테스트 용액 유리 도세탁셀 알부민 결합 도세탁셀
도세탁셀 주입 용액-A 66.8% 33.2%
도세탁셀 주입 용액-B 61.2% 38.8%
실시예 21:
먼저 20% 인간 알부민 용액 10 ㎖를 250 ㎖ 주입 병 중의 0.9% 주입용 염화나트륨 148 ㎖와 혼합한 다음, 이어서 도세탁셀 주사액(실시예 16에서 제조) 2 ㎖(40 ㎎)를 주입 병 중의 알부민 식염수 용액에 신속하게 주입하고, 주입 병을 뒤집어 알부민 식염수 용액과 잘 혼합하여 투명한 용액을 얻었다. 이 주입 용액은 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지되었다.
실시예 22:
폴리소르베이트 80을 함유하는 도세탁셀 주사액의 제조: 도세탁셀 201.5 ㎎을 무수에탄올 5 ㎖에 용해시킨 다음, 이어서 5 ㎖의 폴리소르베이트 80을 상기 용액에 첨가하여 투명한 용액으로서 폴리소르베이트 80으로 제형화된 도세탁셀 주사액을 얻었다. 먼저 0.9% 주사용 염화나트륨 295.5 ㎖를 500 ㎖ 주입 병에 준비한 다음, 폴리소르베이트 80과 에탄올(1:1, v/v)로 제형화된 도세탁셀 주사액 4.5 ㎖(위에서 제조)를 주입 병 중의 식염수 용액에 신속하게 주입하고, 주입 병을 뒤집고 식염수 용액과 잘 혼합하여 맑은 주입 용액을 얻었다. 이 주입 용액은 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지되었다.
실시예 23:
탈수된 에탄올(4.4 ㎖) 중의 도세탁셀(88 ㎎) 및 시트르산(0.176 ㎎)을 포함하는 도세탁셀 주사액(88 ㎎/4.4 ㎖)의 배치를 실시예 16에 기재된 동일한 제조 과정 및 절차에 따라 얻었다.
먼저 20% 인간 알부민 주입 용액 37.5 ㎖를 500 ㎖ 주입 병 중의 0.9% 주사용 염화나트륨 357.5 ㎖와 혼합한 후, 주입 병을 정지 상태로 유지하면서, 도세탁셀 주사액(위에서 제조) 5 ㎖를 주입 병 중의 알부민 식염수 용액에 신속하게 주입했다. 주입 병을 약 20회 뒤집어서 잘 혼합하여, 맑은 용액을 얻었다. 이 주입 용액은 7시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지되었다.
먼저 20% 인간 알부민 주입액 22.5 ㎖를 250 ㎖ 주입 병 중의 0.9% 주사용 염화나트륨 214.5 ㎖와 혼합하여 주입한 다음, 주입 병을 정지 상태로 유지하면서, 이어서 주입 병 중의 알부민 식염수 용액에 도세탁셀 주사액(위에서 제조) 3 ㎖를 신속하게 주입했다. 주입 병을 약 30회 뒤집고 용액을 잘 혼합하여, 맑은 용액을 얻었다. 이 주입 용액은 8시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지되었다.
기타 실시형태
본 발명을 상세한 설명과 관련하여 설명하였으나, 전술한 설명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명하기 위한 것임을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 이하의 청구범위 내에 있다.

Claims (20)

  1. 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 도세탁셀의 약제학적 제형으로서, (a) 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 제형은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는 것인, 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 2개의 조성물이 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 미만 내에 혼합되고, 상기 2개의 조성물의 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행되는 것인, 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1 액체 조성물이 도세탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에탄올, 및 산을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1 액체 조성물이 도세탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에탄올, 및 시트르산을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제2 수성 조성물은 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민 용액을 첨가하여 제조되는 것인, 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제2 수성 조성물 중의 인간 혈청 알부민의 농도가 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)인, 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제2 수성 조성물이 약 2 g 내지 약 50 g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
  8. 침전물이 없는, 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투명한 비경구 주입 조성물로서, 인간 혈청 알부민 및 상기 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 비경구적으로 허용가능한 비히클 중의 도세탁셀의 농도는 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖이며, 상기 주입 용액은 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클 중에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 얻어지고, 상기 주입 과정에서 혼합 또는 진탕은 필요하지 않고, 상기 주입 용액은 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는 것인, 투명한 비경구 주입 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 제1 액상 조성물이 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에탄올 및 시트르산을 포함하고, 상기 제1 액상 조성물 중의 상기 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1인, 도세탁셀의 비경구 주입 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 제2 수성 조성물이 인간 혈청 알부민 주입용 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가하여 제조된 것인, 도세탁셀의 비경구 주입 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병이 상기 주입 과정에서 정지 상태로 유지되는, 도세탁셀의 비경구 주입 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 투명한 주입 용액이 적어도 2시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지되는, 도세탁셀의 비경구 주입 조성물.
  13. 도세탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물을 포함하는 제1 용기; 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함하는, 비경구 주입 용액 제조용 키트.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제1 용기가 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에탄올을 포함하는 액상 조성물을 포함하는 것인, 키트.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 제1 용기에 함유된 도세탁셀의 양이 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 도세탁셀인, 키트.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 제1 용기 중의 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도가 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖인, 키트.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 제2 용기가 상기 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도가 약 1% 내지 약 25%(w/v)인 인간 혈청 알부민 용액을 함유하는 것인, 키트.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 제2 용기가 약 1 g 내지 약 50 g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 것인, 키트.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물에 상기 도세탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 첨가하기 위한 지침서를 추가로 포함하는, 키트.
  20. 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물이 있는 비경구 약제학적 제형으로서, (a) 수-난용성(poorly water-soluble) 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하는 것인, 비경구 약제학적 제형.
KR1020227027123A 2020-02-04 2021-02-03 도세탁셀의 제형 KR20220137019A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062970055P 2020-02-04 2020-02-04
US62/970,055 2020-02-04
US202062984465P 2020-03-03 2020-03-03
US62/984,465 2020-03-03
US202163142811P 2021-01-28 2021-01-28
US63/142,811 2021-01-28
PCT/US2021/016375 WO2021158632A1 (en) 2020-02-04 2021-02-03 Formulations of docetaxel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220137019A true KR20220137019A (ko) 2022-10-11

Family

ID=77200531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227027123A KR20220137019A (ko) 2020-02-04 2021-02-03 도세탁셀의 제형

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230190699A1 (ko)
EP (1) EP4099999A4 (ko)
JP (1) JP2023513524A (ko)
KR (1) KR20220137019A (ko)
CN (1) CN115297857A (ko)
AU (1) AU2021215858B2 (ko)
CA (1) CA3166973A1 (ko)
WO (1) WO2021158632A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110062622B (zh) 2016-10-27 2022-10-14 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物
WO2023159491A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛组合物和方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102343094A (zh) * 2002-12-09 2012-02-08 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
HUE042678T2 (hu) * 2005-08-31 2019-07-29 Abraxis Bioscience Llc Vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagok és antimikrobiális szerek
AU2008269179A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80
EP2173732A4 (en) * 2007-07-04 2011-09-07 Reddys Lab Ltd Dr PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DOCETAXEL AND POLYMORPHIC
EP2222281B1 (en) * 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20110166214A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Innopharma, Llc Methods and compositions for delivery of taxanes in stable oil-in-water emulsions
WO2012051220A1 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 Wichita State University Composite magnetic nanoparticle drug delivery system
CN106137969B (zh) * 2015-04-03 2020-05-15 四川科伦药物研究院有限公司 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用
WO2016187147A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Fl Therapeutics Llc Docetaxel and human serum albumin complexes
AU2016270559B2 (en) * 2015-06-04 2020-12-10 Crititech, Inc. Collection device and methods for use
CN110062622B (zh) * 2016-10-27 2022-10-14 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物
US20200061020A1 (en) * 2017-05-01 2020-02-27 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations and compositions of docetaxel
US20210023041A1 (en) * 2018-04-11 2021-01-28 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations and compositions of docetaxel
CN108578369B (zh) * 2018-05-21 2021-05-04 天津科技大学 表面双修饰的靶向人血清白蛋白纳米药物载体的制备与应用
JP2023541265A (ja) * 2020-09-14 2023-09-29 珠海貝海生物技術有限公司 カバジタキセル製剤
CN115025053A (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种稳定的多西他赛白蛋白纳米粒组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021158632A1 (en) 2021-08-12
JP2023513524A (ja) 2023-03-31
CA3166973A1 (en) 2021-08-12
EP4099999A4 (en) 2023-07-12
AU2021215858A1 (en) 2022-09-15
CN115297857A (zh) 2022-11-04
EP4099999A1 (en) 2022-12-14
US20230190699A1 (en) 2023-06-22
AU2021215858B2 (en) 2024-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9339553B2 (en) Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof
JP2022009013A (ja) 安定なニモジピン非経口製剤
KR20220137019A (ko) 도세탁셀의 제형
CN107810000B (zh) 来氟米林的可注射药物组合物
JP2018515484A (ja) カバジタキセル脂肪乳剤注射剤、その調製方法およびその使用
US11439586B2 (en) Intratumour injection formulation
AU702519B2 (en) Parenteral pharmaceutical compositions containing GF120918A
US20240042038A1 (en) Formulations of cabazitaxel
US20190336467A1 (en) Neutral ph compositions of docetaxel and human serum albumin
ES2344674B1 (es) Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
WO2023159491A1 (zh) 多西他赛组合物和方法
CN116472062A (zh) 卡巴他赛制剂
US20180280295A1 (en) Single vial ready to use cabazitaxel formulations with increased stability and methods of preparations
WO2017045603A1 (zh) 一种含喜树碱衍生物的注射制剂、其注射液、制备和应用
TW202327599A (zh) 具有增強的ｓｎ－３８溶解度及經口吸收的調配物
KR20140147336A (ko) 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물
JP2024522892A (ja) 薬学的組成物
US20190307734A1 (en) Formulations of rolapitant

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination