TW202317183A - 藉由併用ｃｄ４７抑制物質、免疫檢查點抑制物質及標準療法之癌症治療法 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為提供有效的癌症治療法。本發明提供將CD47抑制物質、免疫檢查點抑制物質(例如抗PD-1抗體等)及標準療法(例如對無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗(Bevacizumab)或西妥昔單抗(Cetuximab)之併用療法，對具有遠端轉移之胰臟癌之FOLFIRINOX療法或其減量方案)組合之癌症治療法。本發明之治療法可用於癌症治療。

Description

藉由併用CD47抑制物質、免疫檢查點抑制物質及標準療法之癌症治療法
本揭示係有關藉由併用CD47抑制物質、免疫檢查點抑制物質及標準療法之癌症治療法(亦簡稱為本發明之治療法)等。
CD47為5次跨膜型之糖蛋白，癌細胞表現之CD47與於巨噬細胞或樹狀細胞表現之信號調節蛋白α(signal regulatory protein alpha(SIRP α))結合，於巨噬細胞傳達”不要吃我”(“don’t eat me”)信號，參予抑制藉由巨噬細胞之癌細胞之吞噬。CD47抑制物質與癌細胞膜上之CD47之結合，抑制”不要吃我”信號傳達到巨噬細胞，促進藉由巨噬細胞之癌細胞之吞噬，認為可用於癌症治療(參照非專利文獻1至4)。
於專利文獻1揭示CD47抑制物質促進藉由巨噬細胞之癌細胞之吞噬，可使用作為癌症治療藥(參照專利文獻1)。
另一方面，於癌細胞或癌症之微小環境中存在對癌症之免疫反應的干擾之各種免疫檢查點分子。免疫檢查點抑制物質為釋放免疫抑制 機構，活化對癌症之免疫反應之新穎治療法，作為免疫檢查點抑制物質，抗CTLA-4(細胞毒性T淋巴球相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4))抗體之伊匹單抗(ipilimumab)或抗PD-1(程序性細胞死亡-1(programmed cell death-1)抗體之納武單抗(nivolumab)及帕博利珠單抗(pembrolizumab)等己於國內外獲得承認，於癌症治療使用。
對無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌應用藥物療法，作為標準療法係於併用氟尿嘧啶(Fluorouracil)(5-FU)、左旋亞葉酸鹽(Levofolinate)及奧沙利鉑(Oxaliplatin)之FOLFOX療法中加入對血管內皮細胞生長因子(VEGF)為分子標靶治療藥之貝伐珠單抗或對上皮生長因子受體(EGFR)為分子標靶治療藥之西妥昔單抗或帕尼單抗(Panitumumab)之併用療法。
對於具有遠端轉移的無法切除之胰臟癌之主要治療為藥物療法，作為標準療法係有將含有氟尿嘧啶(5-FU)之方案與奧沙利鉑及伊立替康(Irinotecan)併用之FOLFIRINOX療法(以下，亦簡稱為「FFX療法」)、期待從FFX療法減輕毒性，省略氟尿嘧啶之急速投予，將伊立替康減量之改良FOLFIRINOX療法(以下，亦簡稱為「mFFX療法」)。
於此等治療法，雖然看到一定之效果，惟對於帶來延長生存期間之治療有未滿足的需求存在。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO2009/091601
[非專利文獻]
[非專利文獻1]細胞生物學趨勢(Trends in Cell Biology)，第11卷(3),130-135頁，2001年
[非專利文獻2]實驗醫學雜誌(Journal of Experimental Medicine)，第194卷(4),541-549頁，2001年
[非專利文獻3]免疫學雜誌(Journal of Immunology)，第174卷(4),2004-2011頁，2005年
[非專利文獻4]細胞(Cell)，第138卷(2),286-299頁，2009年
本發明之課題為提供癌症(例如大腸癌、胰臟癌)之新穎治療法。
本發明人等為了解決前述課題進行深入研究之結果發現於標準療法中併用CD47抑制物質及免疫檢查點抑制物質，可獲得有效之癌症治療法。
因此，於某一態樣提供
[1]一種包含CD47抑制物質作為有效成分之固形癌之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，係將標準療法及免疫檢查點抑制物質組合投予。
[2]一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分之固形癌之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，係將標準療法及CD47抑制物質組合投予。
本發明之治療法有用於癌症治療。
圖1表示將無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌病患為對象，評估於後述記載之莫洛利單抗(Magrolimab)、納武單抗與於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法併用時之耐受性、安全性及有效性之多中心開放標籤隨機對照試驗之概要。
圖2表示將具有遠端轉移之胰臟癌病患為對象，評估於後述記載之莫洛利單抗、納武單抗與mFFX療法併用時之耐受性、安全性及有效性之多中心開放標籤隨機對照試驗之概要。
(1)CD47抑制物質
於本發明，CD47抑制物質如果具有CD47抑制作用之化合物則無特別限定，於一實施形態中，為抑制CD47與SIRP α結合之藥劑(較佳為抗體，更佳為單克隆抗體)，可列舉抗CD47抗體、抗SIRP α抗體等，亦可為前述抗體之抗原結合片段(例如Fv、Fab、Fab’、(Fab’)2、scFv、scFv-Fc)。抗CD47抗體之例可列舉莫洛利單抗(Hu5F9-G4)、CC-90002、STI- 6643、ZL-1201、TAY-018、SGN-CD47M、GenSci-059、來佐利單抗(lemzoparlimab)、利達單抗(letaplimab)、IMC-002、SHR-1603、AO-176、AVI-105、MIL-95、AK-117、HLX-24、SG-404、SY-102、IMM-01、KD-015、BAT-6004、ALX-148、SRF-231、TJ-011133、利達單抗、TQB-2928、AL-008、JMT-601及DSP-107。抗SIRP α抗體之例可列舉ES-004、CTX-5861、ADU-1805、BI-765063、BYON-4228、FSI-189及CC-95251。CD47抑制物質可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。CD47抑制物質較佳為抗CD47抗體，抗CD47抗體較佳為莫洛利單抗(CAS編號：2169232-81-7)。又，含有上述己知之抗體之重鏈及輕鏈互補決定區(CDRs)或可變區(VR)之抗體或其抗原結合片段亦為CD47抑制物質之一態樣。例如抗CD47抗體之另一態樣可列舉例如含有莫洛利單抗之重鏈及輕鏈互補決定區(CDRs)或可變區(VR)之抗體或其抗原結合片段。又，作為抗CD47抗體之一態樣可列舉對於在CD47的結合為與莫洛利單抗競爭之抗體或與莫洛利單抗結合於相同CD47抗原決定區之抗體或此等之抗原結合片段。
於本發明，CD47抑制物質可依照公知之方法製造，例如莫洛利單抗可依據WO2011/143624中記載之方法製造。
本發明之治療法中使用之CD47抑制物質之投予量係根據年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，惟可調整以達到最佳之預期效果。
例如抗CD47抗體(例如莫洛利單抗)之治療上有效用量(治療用量)於一實施形態中為約15mg/kg至約60mg/kg(較佳為約15mg/kg至約45mg/kg，又更佳為約15mg/kg至約30mg/kg，作為較佳實施形 態為約15mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約45mg/kg)。又，投予間隔可列舉例如半週(3日或4日)、1週或2週，1次之投予時間可列舉例如約60分鐘以上、約90分鐘以上、約120分鐘以上或約2小時(±30分鐘)。當然，如前所述，投予量可依據各種條件而變動，有比上述投予量少之量即充分之情況，亦有需要超過範圍投予之情況。又，於一實施形態中，由於將安全性及有效性最優化，可逐漸增加治療用量。
於一實施形態中，可於治療上有效用量之抗CD47抗體(例如莫洛利單抗)投予前投予誘發劑。適當之誘發劑包含紅血球新生刺激劑(ESA)及/或抗CD47抗體(例如莫洛利單抗)之初次投予用量。誘發劑投予後於網狀紅血球產生之增大給予有效之期間後(例如誘發劑投予後至少約3日後(例如至少約4日後、至少約5日後、至少約6日後、至少約7日後、至少約8日後、至少約9日後或至少約10日後))投予治療用量之抗CD47抗體(例如莫洛利單抗)。抗CD47抗體(例如莫洛利單抗)特定之適當初次投予用量等於一實施形態中為約0.5mg/kg至約5mg/kg(較佳為約1mg/kg)，以約2.5小時至約6小時(例如約3小時至約4小時或約3小時(±30分鐘))靜脈內投予。於一實施形態中，抗CD47抗體(例如莫洛利單抗)初次投予時將約1mg/kg於靜脈內投予，第2次投予之後將1次約15mg/kg至約30mg/kg(較佳約20mg/kg或約30mg/kg)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。
(2)免疫檢查點抑制物質
於本發明，免疫檢查點分子係指傳達抑制性共信號，發揮免疫抑制機能之分子。免疫檢查點分子己知有CTLA-4、PD-1、PD-L1(細胞 程式死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1))、PD-L2(細胞程式死亡-配體2)、LAG-3(淋巴細胞-激活基因3(Lymphocyte activation gene 3))、TIM3(T細胞免疫球蛋白和黏蛋白-3(T cell immunoglobulin and mucin-3))、BTLA(B和T淋巴細胞衰減劑(B and T lymphocyte attenuator))、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR(腺苷A2a受體(adenosine A2a receptor))、KIR(殺手抑制性受體(killer inhibitory receptor))、VISTA(含有V免疫球蛋白結構域的T細胞活化抑制因子(V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation))、IDO1(吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase))、精胺酸酶(Arginase)I、TIGIT(T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域(T cell immunoglobulin and ITIM domain))、CD115等(參照Nature Reviews Cancer,12,252-264頁，2012年，Cancer,Cell,27,450-461頁2015年)，如果為具有於定義一致作用之分子則無特別限定。
於本發明，免疫檢查點抑制物質為抑制免疫檢查點分子之機能之物質。作為免疫檢查點抑制物質，如果為可抑制免疫檢查點分子之機能(信號)之物質則無特別限定。免疫檢查點抑制物質可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。免疫檢查點抑制物質較佳為抗體(較佳為單克隆抗體)或其抗原結合片段(例如Fv、Fab、Fab’、(Fab’)2、scFv、scFv-Fc)。
免疫檢查點抑制物質為例如抗PD-1抗體(例如納武單抗、西米普利單抗(Cemiplimab)(REGN-2810)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)(MK-3475)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)(PDR-001)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、德斯達利單抗(Dostarlimab)(ANB011/TSR-042)、特瑞普利單抗(Toripalimab)(JS001)、 卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)(SHR-1210)、杰諾單抗(Genolimzumab)(CBT-501)、信迪利單抗(Sintilimab)(IBI308)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、瑞迪弗利單抗(Retifanlimab)(MGA012)、巴斯替利單抗(Balstilimab)(AGEN2034)、CS1003、塞普利單抗(Serplulimab)(HLX10)、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、杰他洛利單抗(Geptanolimab)(GB226)、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、布迪格利單抗(Budigalimab)(ABBV181)、普格利單抗(Prolgolimab)(BCD-100)、薩善利單抗(Sasanlimab)(PF-06801591)、CX-188、席特利單抗(Cetrelimab)(JNJ-63723283)及賽帕利單抗(Zimberelimab)(AB122)等)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(Atezolizumab)(RG7446/MPDL3280A)、阿維魯單抗(Avelumab)(PF-06834635/MSB0010718C)、德魯單抗(Durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559、STI-1014、恩弗利單抗(Envafolimab)(KN035)、洛達普利單抗(Lodapolimab)(LY3300054)、HLX20、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)、JS003及CX-072等)或抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗(Ipilimumab)(MDX-010)、札利費單抗(Zalifrelimab)(AGEN1884)及曲美利木單抗(Tremelimumab)等)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如AMP-224)、抗Tim-3抗體(例如MBG453)、抗LAG-3抗體(例如BMS-986016、LAG525)、抗KIR抗體(例如利瑞路單抗(Lirilumab))等。又，上述已知之含有抗體之重鏈及輕鏈互補決定區(CDRs)或可變區(VR)之抗體或其抗原結合片段亦為免疫檢查點抑 制物質之一態樣。例如抗PD-1抗體之另一態樣可列舉例如含有納武單抗之重鏈及輕鏈互補決定區(CDRs)或可變區(VR)之抗體或其抗原結合片段。又，作為抗PD-1抗體之一態樣可列舉對於在PD-1的結合為與納武單抗之競爭抗體或與納武單抗相同於PD-1結合之抗體或此等之抗原結合片段。
於本發明，免疫檢查點抑制物質較佳為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體，更佳為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。作為抗PD-1抗體較佳為至少一種選自由納武單抗、西米普利單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗構成之群組者，作為抗PD-L1抗體較佳為至少一種選自由阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗及BMS-936559構成之群組者，作為抗CTLA-4抗體較佳為至少一種選自由伊匹單抗及曲美利木單抗構成之群組者。再者，作為抗PD-1抗體更佳為至少一種選自由納武單抗、西米普利單抗及帕博利珠單抗構成之群組者，又更佳為納武單抗。於本發明，作為免疫檢查點抑制物質較佳為抗PD-1抗體，更佳為納武單抗。
於本發明，免疫檢查點抑制物質可以公知方法製造。例如納武單抗可依據WO2006/121168中記載之方法製造，帕博利珠單抗可依據WO2008/156712中記載之方法製造，BMS-936559可依據WO2007/005874中記載之方法製造，伊匹單抗可依據WO2001/014424中記載之方法製造。
於本發明，可將此等免疫檢查點抑制物質中之任一種或任意之複數種與本發明中使用之化合物組合使用。
於本發明之治療法中使用之免疫檢查點抑制物質之投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，惟可調整以達到最佳之預期效果。
例如作為免疫檢查點抑制物質之有效成分可以1次約1mg/kg(體重)至約10mg/kg(體重)或1次約200mg至約1200mg以2至4週間隔，以約30分鐘至約60分鐘或約60分鐘以上靜脈內投予(例如靜脈點滴)。此處，作為每投予1次之體重換算之投予量可列舉例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg，另一方面，作為每投予1次之投予量可列舉例如200mg、240mg、250mg、280mg、300mg、320mg、350mg、360mg、400mg、420mg、450mg、480mg、500mg、540mg、560mg、600mg、640mg、700mg、720mg、750mg、800mg、840mg、900mg、1000mg、1080mg、1100mg、1120mg或1200mg。又，投予間隔可列舉例如2週、3週或4週，1次之投予時間可列舉例如約30分鐘至約60分鐘或約60分鐘以上。
其有效成分為屬於抗PD-1抗體之納武單抗時，以下述之用法/用量投予。亦即，於惡性黑色素瘤病患，作為納武單抗將1次3mg/kg(體重)以2週間隔或將1次2mg/kg(體重)以3週間隔靜脈點滴投予或將1次240mg以2週間隔或將1次480mg以4週間隔靜脈點滴。於非小細胞肺癌、腎細胞癌、典型何杰金氏淋巴瘤、頭頸部癌、胃癌及惡性胸膜間皮瘤各病患，作為納武單抗將1次3mg/kg(體重)以2週間隔靜脈點滴投予。又，作為其他之用法/用量，例如於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、典型何杰金氏淋巴瘤、頭頸部癌、泌尿道上皮癌、MSI-H或 dMMR陽性大腸癌(亦包含12歲以上之兒童病患)、胃癌、食道癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及惡性胸膜間皮瘤各病患，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔或將1次480mg以4週間隔靜脈點滴投予。再者，作為其他之用法/用量例如對於惡性黑色素瘤病患，在與伊匹單抗脂併用時，係有作為納武單抗將1次1mg/kg(體重)以3週間隔，以4次靜脈點滴，之後作為納武單抗將1次3mg/kg(體重)以2週間隔靜脈點滴或是作為納武單抗將1次80mg以3週間隔，以4次靜脈點滴之後作為納武單抗將1次240mg以2週間隔或將1次480mg以4週間隔靜脈點滴之情況。又，對於例如腎細胞癌病患或大腸癌病患，在與伊匹單抗脂併用時，會有作為納武單抗將1次240mg以3週間隔，以4次靜脈點滴之後作為納武單抗將1次240mg以2週間隔或將1次480mg以4週間隔靜脈點滴之情況。
又，於屬於相同抗PD-1抗體之西米普利單抗時，將1次350mg以3週間隔投予。
又，於屬於相同抗PD-1抗體之帕博利珠單抗時，以下述之用法/用量投予。亦即，於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、典型何杰金氏淋巴瘤、頭頸部癌、MSI-H或dMMR陽性固形癌或大腸癌、泌尿道上皮癌、子宮頸癌、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、肝細胞癌、胃癌及默克爾細胞(Merkel cells)癌各病患，作為帕博利珠單抗，將1次200mg以3週間隔或將1次400mg以6週間隔靜脈點滴投予。又，作為其他之用法/用量，例如於2歲以上之兒童典型何杰金氏淋巴瘤、MSI-H或dMMR陽性固形癌或大腸癌及原發性縱隔B細胞淋巴瘤各病患，作為帕博利珠單抗將1次2mg/kg(體重)(至1次200mg為止)以3週間隔靜脈點滴投予。
又，其他有效成分為屬於PD-L1抗體之阿維魯單抗時，於默克爾細胞癌及泌尿道上皮癌各病患，作為阿維魯單抗將1次10mg/kg(體重)以2週間隔靜脈點滴投予。屬於相同PD-L1抗體之阿特珠單抗，於非小細胞肺癌、泌尿道上皮癌及肝細胞癌各病患，作為阿特珠單抗將1次1200mg以3週間隔靜脈點滴投予，於三陰性乳癌病患，在與紫杉醇之併用時，作為阿特珠單抗將1次840mg以2週間隔靜脈點滴投予。再者，屬於相同PD-L1抗體之德魯單抗，於非小細胞肺癌及泌尿道上皮癌各病患，作為德魯單抗將1次10mg/kg(體重)以2週間隔靜脈點滴，於擴散型小細胞肺癌病患，作為德魯單抗將1次1500mg以4週間隔靜脈點滴投予。
又，在屬於抗CTLA-4抗體之伊匹單抗時，對於惡性黑色素瘤病患，在單獨或與納武單抗併用時，作為伊匹單抗將1日1次3mg/kg(體重)以3週間隔以4次靜脈點滴，於腎細胞癌及MSI-H或dMMR陽性大腸癌各病患，與納武單抗併用時，作為伊匹單抗將1日1次1mg/kg(體重)以3週間隔，以4次靜脈點滴，於非小細胞肺癌病患，作為伊匹單抗將1次1mg/kg(體重)以6週間隔靜脈點滴投予。
於本發明，上述用法用量亦可於本發明之治療法中使用。
作為本發明之免疫檢查點抑制物質靜脈內投予之投予形態較佳為靜脈點滴。
(3)於FOLFOX療法中加入分子標靶藥(例如貝伐珠單抗、西妥昔單抗)之併用療法(標準療法之一例)
本發明之「標準療法」係，藉由多數試驗結果，證實治療效果及安全性。基於科學證據為最推薦之治療法。本發明之「FOLFOX療法」為藉 由將奧沙利鉑、左旋亞葉酸鈣(以下，簡稱為「左旋亞葉酸鹽」)及氟尿嘧啶3劑併用之癌症治療法，於一實施形態中，包含(1a)奧沙利鉑85mg/m2至130mg/m2之靜脈內投予、(1b)左旋亞葉酸鹽100mg/m2至200mg/m2之靜脈內投予、(1c)氟尿嘧啶400mg/m2之急速靜脈內投予及(1d)氟尿嘧啶600mg/m2至2400mg/m2靜脈內投予，將該(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予，以2週間隔實施之治療法。該治療法之投予量為於所有每投予1次之體表面積換算之投予量。FOLFOX療法已知依據所投予之3劑之投予量及投予方法的複數之處方，作為其態樣，例如可不實施該(1c)之氟尿嘧啶之急速靜脈內投予，該(1a)之奧沙利鉑投予量可為85mg/m2、100mg/m2、130mg/m2或85mg/m2至130mg/m2間之任意投予量，該(1b)之左旋亞葉酸鹽之投予量可為100mg/m2、200mg/m2或100mg/m2至200mg/m2間之任意投予量，該(1d)之靜脈內持續投予之氟尿嘧啶之投予量可為600mg/m2、1500mg/m2、2400mg/m2或600mg/m2至2400mg/m2間之任意投予量。
於一實施形態中，急速靜脈內投予為藥劑於15分鐘之內投予。
於一實施形態中，例如稱為FOLFOX4療法之FOLFOX療法包含將(1a)奧沙利鉑85mg/m2及(1b)左旋亞葉酸鹽100mg/m2以2小時靜脈內投予、(1c)於該(1a)之奧沙利鉑及該(1b)之左旋亞葉酸鹽投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2急速靜脈內投予、(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶600mg/m2以22小時靜脈內投予，之後(1e)再將左旋亞葉酸鹽100mg/m2以2小時靜脈內投予、(1f)於該(1e)之左旋亞葉酸鹽 投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2急速靜脈內投予及(1g)於該(1f)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶600mg/m2以22小時靜脈內投予，將該(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)及(1g)之一連串投予，以2週間隔實施之治療法。於該治療法之投予量為於所有每投予1次之體表面積換算之投予量。
又，作為其他之實施形態，稱為mFOLFOX6療法之FOLFOX療法包含將(1a)之奧沙利鉑85mg/m2及(1b)之左旋亞葉酸鹽200mg/m2以2小時靜脈內投予、(1c)於該(1a)之奧沙利鉑及該(1b)之左旋亞葉酸鹽投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2急速靜脈內投予及(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2以46小時靜脈內投予，將該(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施之治療法。於該治療法之投予量為於所有每投予1次之體表面積換算之投予量。
於本說明書，FOLFOX療法為根據各藥劑之投予方法適當使用之方法，例如FOLFOX4療法及mFOLFOX6療法等方法全都包含。
又，於該FOLFOX療法中加入分子標靶藥之併用療法之一連串投予之間隔可設定為2週間隔，對應病患副作用表現之程度，可暫時或持續的設定為3週間隔以上(例如3週間隔或4週間隔)。於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之停藥/減量/重新開始可參考最新之說明書，以試驗主持人(Principal Investigator)或試驗協同主持人(Sub-Investigator)之判斷實施。
作為分子標靶藥可列舉例如抗EGFR抗體(例如西妥昔單抗、帕尼單抗)及抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)。分子標靶藥可單獨使用1種， 亦可將2種以上組合使用。分子標靶藥於一實施形態中，經過考慮有無RAS基因(KRAS/NRAS基因)突變，選擇合適的病患。抗EGFR抗體(例如西妥昔單抗、帕尼單抗)於一實施形態中，於RAS基因野生型之大腸癌使用。抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)於一實施形態中，於RAS基因突變型之大腸癌使用。
於一實施形態中，對於RAS基因突變型之病患，貝伐珠單抗之開始時用量為5mg/kg(體重)，以90分鐘靜脈內點滴。初次投予時之耐受性若良好，則第2次投予可作成60分鐘。又，於第2次投予時耐受性若仍良好，則於其後之投予可作成30分鐘。投予間隔可作成2週以上(例如2週、3週、4週)。
於一實施形態中，對於RAS基因野生型之病患，西妥昔單抗之開始時用量為400mg/m2(體表面積)，以2小時靜脈點滴。第2次之後以週1次或2週間隔，將250mg/m2以1小時靜脈點滴。必要時作為西妥昔單抗亦可2週1次，將500mg/m2以2小時靜脈點滴，以2週間隔投予，根據病患之狀態適當減量。
於一實施形態中，對於RAS基因野生型之病患，作為帕尼單抗，以2週1次，將1次6mg/kg(體重)以60分鐘以上靜脈點滴。又，對應病患之狀態適當減量。
(4)與於FOLFOX療法中加入分子標靶藥(例如貝伐珠單抗、西妥昔單抗)之併用療法之併用
與於FOLFOX療法中加入分子標靶藥(例如貝伐珠單抗、西妥昔單抗)之併用療法併用之CD47抑制物質於一實施形態中，以前述 (1)CD47抑制物質中記載之用法用量投予。作為CD47抑制物質之一例之莫洛利單抗於一實施形態中，作為初次投予，將1mg/kg以3小時(±30分鐘)靜脈內投予，之後將1次20mg/kg或30mg/kg以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。於一實施形態中，於第1循環之第1日，作為莫洛利單抗之初次投予，將1mg/kg以3小時(±30分鐘)靜脈內投予，之後，第1循環以1週間隔，第2循環之後以2週間隔，以2小時(±30分鐘)將1次20mg/kg或30mg/kg靜脈內投予。對應病患副作用表現之程度，可將莫洛利單抗之投予量於每1階段減量或中止投予。又，若達到重新開始的基準，可重新開始莫洛利單抗之投予，重新開始時，藉由試驗主持人或試驗協同主持人之判斷，可將莫洛利單抗之用量減量並重新開始。於一實施形態中，於將作為CD47抑制物質之莫洛利單抗以投予開始用量30mg/kg投予時，1階段減量後為20mg/kg，2階段減量後為15mg/kg。將作為CD47抑制物質之莫洛利單抗以投予開始用量20mg/kg投予時，減量後為15mg/kg。
於與FOLFOX療法中加入分子標靶藥(例如貝伐珠單抗、西妥昔單抗)之併用療法併用之免疫檢查點抑制劑，作為一實施形態，係以前述(2)免疫檢查點抑制物質中記載之用法用量投予。作為免疫檢查點抑制劑之納武單抗，於一實施形態中，作為納武單抗以將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔、將1次480mg以4週間隔靜脈點滴投予。較佳為作為納武單抗將1次480mg以4週間隔靜脈點滴投予。又更佳為作為納武單抗將1次480mg以4週間隔，以約30分鐘靜脈點滴投予。對應 病患副作用表現之程度，可中止納武單抗本身之投予。又，若達到重新開始之基準，可將納武單抗之投予重新開始。
於本發明之治療法中，將CD47抑制物質(較佳為莫洛利單抗)及免疫檢查點抑制劑(較佳為抗PD-1抗體(較佳為納武單抗))與於FOLFOX療法中加入分子標靶藥(較佳為貝伐珠單抗或西妥昔單抗)之併用療法組合投予(例如於同日投予或於同日開始投予)時，於一實施形態中，先投予CD47抑制物質及免疫檢查點抑制劑。於一實施形態中，投予CD47抑制物質及免疫檢查點抑制劑後實施於FOLFOX療法中加入有貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法。
(5)FFX療法或其減量方案(標準療法之其他例)
本發明中之「FFX療法」為藉由將奧沙利鉑、鹽酸伊立替康水合物(以下，簡稱為「伊立替康」)、左旋亞葉酸鈣(以下，簡稱為「左旋亞葉酸鹽」)及氟尿嘧啶4劑併用之癌症治療法，作為推薦的用法用量，例如包含(2a)將奧沙利鉑85mg/m2以2小時靜脈內投予、之後，(2b)將左旋亞葉酸鹽200mg/m2以2小時靜脈內投予、(2c)從該(2b)之左旋亞葉酸鹽從投予開始30分鐘後將伊立替康180mg/m2以1.5小時靜脈內投予、(2d)再於該(2b)之左旋亞葉酸鹽投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2急速靜脈內投予及(2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2以46小時靜脈內投予，將該(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施之治療法。於該治療法之投予量為於所有每投予1次之體表面積換算之投予量。
該FFX療法之「減量方案」為於該FFX療法中投予之4劑之任一種之投予量從最初之投予減量或將其投予本身中止或對應第1循環之後的任一種投予觀察到的副作用表現之程度，於之後的第2循環後之任一種投予減量或將4劑之任一種投予中止之處方。作為其態樣，例如從最初之投予，即使未實施該(2d)之氟尿嘧啶之急速靜脈內投予，該(2a)之奧沙利鉑之投予量可為50mg/m2、65mg/m2或50至85mg/m2間之任意投予量，該(2c)之伊立替康之投予量可為於90mg/m2、120mg/m2、150mg/m2或90至180mg/m2間之任意投予量，該(2e)之經靜脈內持續投予之氟尿嘧啶之投予量可為於1200mg/m2、1800mg/m2或1200至2400mg/m2間之任意投予量。
又，作為該減量方案之另一態樣，於該FFX療法中第2循環之後的任一種投予，對應病患副作用表現之程度，可中止該(2d)之氟尿嘧啶之急速靜脈內投予，對應病患副作用表現之程度，可將該(2a)之奧沙利鉑之投予量於50mg/m2、65mg/m2或50至85mg/m2間之任意投予量減量或中止奧沙利鉑之投予，對應病患副作用表現之程度，可將該(2c)之伊立替康之投予量於90mg/m2、120mg/m2、150mg/m2或90至180mg/m2間之任意投予量減量或中止伊立替康之投予，將該(2e)之經靜脈內持續投予之氟尿嘧啶投予量，對應病患副作用表現之程度，於1200mg/m2、1800mg/m2或1200至2400mg/m2間之任意投予量減量或中止該氟尿嘧啶之投予。
又，作為改良FOLFIRINOX療法(mFFX療法)所認知之該減量方案之其他態樣，作為推薦之用法用量例如包含將(2a)奧沙利鉑85mg/ m2以2小時靜脈內投予、之後，將(2b)左旋亞葉酸鹽200mg/m2以2小時靜脈內投予、(2c)從該(2b)之左旋亞葉酸鹽投予開始30分鐘後將伊立替康150mg/m2以1.5小時靜脈內投予及(2e)再於該(2b)之左旋亞葉酸鹽投予完成後將氟尿嘧啶2400mg/m2以46小時靜脈內投予，將該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施之治療法。於該治療法之投予量，為於所有每投予1次之體表面積換算之投予量。
作為該mFFX療法進一步之減量方案，例如從最初之投予，該(2a)之奧沙利鉑之投予量可為50mg/m2、65mg/m2或50至85mg/m2間之任意之投予量，該(2c)之伊立替康之投予量可為120mg/m2、140mg/m2或120至140mg/m2間之任意投予量，該(2e)之經靜脈內持續投予之氟尿嘧啶之投予量可為1200mg/m2、1800mg/m2、2400mg/m2或1200至2400mg/m2間之任意投予量。
又，於該mFFX療法之第2循環之後的任一種投予，對應病患副作用表現之程度，可將該(2a)之奧沙利鉑之投予量以50mg/m2、65mg/m2或50至85mg/m2間之任意投予量減量或中止該奧沙利鉑之投予，對應病患副作用表現之程度，可將該(2c)之伊立替康之投予量以90mg/m2、120mg/m2或90至150mg/m2間之任意投予量減量或中止該伊立替康之投予，對應病患副作用表現之程度，可將該(2e)之經靜脈內持續投予之氟尿嘧啶之投予量，於1200mg/m2、1800mg/m2或1200至2400mg/m2間之任意投予量減量或中止該氟尿嘧啶之投予。
又，該FFX療法或其減量方案(例如mFFX療法)之一連串投予之間隔對應病患副作用表現之程度，可為暫時性或持續的設定為3週間 隔或4週間隔。FFX療法或其減量方案(例如mFFX療法)之停藥/減量/重新開始可參考最新之說明書，以試驗主持人或試驗協同主持人之判斷實施。
(6)與FFX療法或其減量方案之併用
與FFX療法或其減量方案(例如mFFX療法)併用之CD47抑制物質於一實施形態中，以前述(1)CD47抑制物質中記載之用法用量投予。作為CD47抑制物質之一例之莫洛利單抗，於一實施形態中，作為初次投予，將1mg/kg以3小時(±30分鐘)靜脈內投予，之後，將1次20mg/kg或30mg/kg以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。於一實施形態中，於第1循環之第1日，作為莫洛利單抗之初次投予，將1mg/kg以3小時(±30分鐘)靜脈內投予，之後，第1循環以1週間隔，第2循環之後以2週間隔，以2小時(±30分鐘)將1次20mg/kg或30mg/kg靜脈內投予。對應病患副作用表現之程度，莫洛利單抗之投予量可於每1階段減量或將本身中止投予。又，如果滿足重新開始之基準，可將莫洛利單抗之投予重新開始，重新開始時，藉由試驗主持人或試驗協同主持人之判斷，可將莫洛利單抗之用量減量並重新開始。於一實施形態中，將作為CD47抑制物質之莫洛利單抗以投予開始用量30mg/kg投予時，1階段減量後為20mg/kg，2階段減量後為15mg/kg。將作為CD47抑制物質之莫洛利單抗以投予開始用量20mg/kg投予時，減量後為15mg/kg。
與FFX療法或其減量方案併用之免疫檢查點抑制劑於一實施形態中，以前述(2)免疫檢查點抑制物質中記載之用法用量投予。作為免疫檢查點抑制劑之納武單抗，於一實施形態中，作為納武單抗，將1次240mg 以2週間隔、將1次360mg以3週間隔、將1次480mg以4週間隔靜脈點滴投予。較佳為作為納武單抗將1次480mg以4週間隔靜脈點滴投予。更佳為作為納武單抗將1次480mg以4週間隔，以約30分鐘靜脈點滴投予。對應病患副作用表現之程度，可將納武單抗本身中止投予。又，如果滿足重新開始之基準，可將納武單抗之投予重新開始。
於本發明之治療法中，將CD47抑制物質(較佳為莫洛利單抗)及免疫檢查點抑制劑(較佳為抗PD-1抗體(較佳為納武單抗))與FFX療法或其減量方案(例如mFFX療法)組合投予(例如於同日投予或於同日開始投予)時，於一實施形態中，係先投予CD47抑制物質及免疫檢查點抑制劑。於一實施形態中，於CD47抑制物質及免疫檢查點抑制劑投予後實施FFX療法或其減量方案(例如mFFX療法)。
[應用疾病及病患]
本發明治療法適用之疾病為癌症。
更具體而言，癌症可列舉例如白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病)、惡性淋巴瘤(何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(例如成人T細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤))、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、十二指腸癌、大腸癌(例如結腸/直腸癌)、肝臟癌(例如肝細胞癌)、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臟癌(例如胰管癌、胰島素瘤、胰管內乳頭黏液性腫瘤、具有遠端轉移之胰臟癌、具有遠端轉移之胰管癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(例如扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌)、小細 胞肺癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌)、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、***癌、外陰部癌、腎癌(例如腎細胞癌)、腎盂/輸尿管癌、泌尿道上皮癌(例如膀胱癌、上部泌尿道癌)、陰莖癌、***癌、睾丸癌(例如胚細胞腫瘤)、骨/軟組織肉瘤、惡性骨腫瘤、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤、惡性黑色素瘤、默克爾細胞癌)、胸腺瘤、間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、膠質母細胞瘤、血癌及原發性不明癌等。
作為藉由本發明之治療法經治療之疾病之一態樣可列舉固形癌。固形癌可列舉例如頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、十二指腸癌、大腸癌(例如結腸/直腸癌)、肝臟癌(例如肝細胞癌)、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臟癌(例如胰管癌、胰島素瘤、胰管內乳頭黏液性腫瘤、具有遠端轉移之胰臟癌、具有遠端轉移之胰管癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(例如扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌)、小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌)、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、***癌、外陰部癌、腎癌(例如腎細胞癌)、腎盂/輸尿管癌、泌尿道上皮癌(例如膀胱癌、上部泌尿道癌)、陰莖癌、***癌、睾丸癌(例如胚細胞腫瘤)、骨/軟組織肉瘤、惡性骨腫瘤、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤、惡性黑色素瘤、默克爾細胞癌)、胸腺瘤、間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、膠質母細胞瘤及原發性不明癌。
作為本發明之治療法應用之疾病較佳為大腸癌或胰臟癌，更佳為無法根治切除之進行性或復發性大腸癌或具有遠端轉移之胰臟癌。又更佳為無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌或具有遠端轉移之胰管癌。
本說明書中癌症之「治療」例如包含(i)減少腫瘤細胞之增殖、(ii)減少癌症所引起之症狀、(iii)提昇癌症病患之生活品質、(iv)降低己投予之其他抗癌藥或癌症治療輔助藥之用量及/或(v)為了延長癌症病患生存而進行之治療，癌症之「進行抑制」係指延緩癌症之進行、將癌症相關之症狀安定化及逆轉症狀之進行。又，癌症之「復發抑制」係指通過癌症治療或切除手術使癌症病變已完全或實質上消失或切除的患者的癌症復發進行預防性抑制者
本發明之治療法於下述之癌症病患，亦即，(a)藉由抗癌藥之治療效果不充分或不足之病患或藉由抗癌藥治療後而惡化之病患、(b)無法根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠端轉移性之癌症病患、(c)TPS(腫瘤比率分數(Tumor Proportion Score))為50%以上、25%以上、10%以上、5%以上或1%以上之癌症病患、(d)CPS(綜合陽性分數(Combined Positive Score))為20%以上、10%以上、5%以上或1%以上之癌症病患、(e)具有dMMR(錯配修復缺陷(deficient mismatch repair)及/或MSI-H(微衛星不穩定性高(Microsatellite instability-High))之癌症病患或(f)TMB(腫瘤突變負擔(Tumor Mutational Burden)為高頻率之癌症病患的處方。另一方面，可能更需要對下述癌症病患開具本發明之治療法，亦即，(g)未接受過抗癌藥治療之病患、(h)TPS未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%之癌症病患、(i)CPS未達20%、未達10%、未達5%或未達1%之癌症病患、(j)未具有dMMR及/或MSI-H或具有MSI-L(微衛星不穩定性低(Microsatellite instability-Low)之癌症病患或(k)TMB為低頻率之癌症病患。尤其是作為尋求本發明治療法之處方之癌症病患可 列舉未接受過抗癌藥治療及/或無法根治切除之進行性或復發性癌症病患，尤其是大腸癌或胰臟癌病患。於一實施形態中，可列舉未接受過大腸癌治療之病患或未接受過胰臟癌治療之病患。較佳可列舉未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療大腸癌之病患或未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療胰臟癌之病患。更佳為未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療無法根治切除之進行性或復發性大腸癌之病患或未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療具有遠端轉移之胰臟癌之病患。
本發明之治療法作為一態樣，係對未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療無法根治切除之進行性或復發性大腸癌之病患作為第一線治療使用。
本發明之治療法作為一態樣，係對未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療具有遠端轉移之胰臟癌之病患作為第一線治療(first line treatment)使用。
本發明之治療法作為一態樣，亦可應用在轉移性癌症之治療或癌轉移之抑制。
本發明之治療法作為一態樣為抑制復發。
於本發明中，治療作為一態樣係指發生降低腫瘤大小、抑制腫瘤生長(遲緩或中止)、抑制腫瘤轉移(遲緩或中止)、抑制復發(防止或遲緩)及至少緩和與癌症相關之一種或複數症狀中之一種。
本發明之治療法作為一態樣，係為了(1)治療效果之補齊及/或增強、(2)動態/吸收改善、投予量減低及/或(3)減輕副作用，可與其他藥物(例如公知之抗癌藥、止吐藥)組合使用。
於本說明書，「約」係指所表示之數值在低於或高於10%以內之範圍內變化。
本發明提供例如下述實施態樣。
[1]一種包含CD47抑制物質作為有效成分之固形癌之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，係將標準療法及免疫檢查點抑制物質組合投予。
[2]一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分之固形癌之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，係將標準療法及CD47抑制物質組合投予。
[3]如前述[1]或[2]所述之劑，其中，標準療法為於FOLFOX療法中加入分子標靶藥(較佳為VEGF抑制劑(較佳為貝伐珠單抗)或EGFR抑制劑(較佳為西妥昔單抗或帕尼單抗))之併用療法。
[4]如前述[1]至[3]中任一項所述之劑，其中，標準療法為於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法。
[5]如前述[1]至[4]中任一項所述之劑，其中，固形癌為大腸癌。
[6]如前述[5]所述之劑，其中，大腸癌為結腸/直腸癌。
[7]如前述[6]所述之劑，其中，結腸/直腸癌為無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌。
[8]如前述[1]至[7]中任一項所述之劑，其中，其係用以治療未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌之病患作為第一線治療而投予者。
[9]如前述[1]至[8]中任一項所述之劑，其中，CD47抑制物質為抗CD47抗體。
[10]如前述[9]所述之劑，其中，抗CD47抗體為莫洛利單抗。
[11]如前述[10]所述之劑，其中，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。
[12]如前述[10]或[11]所述之劑，其中，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次20mg/kg(體重)，以1週間隔或2週間隔靜脈內投予(較佳係作為莫洛利單抗，在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次20mg/kg(體重)於第1循環以1週間隔、第2循環之後以2週間隔投予)。
[13]如前述[10]或[11]所述之劑，其中，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予(較佳係作為莫洛利單抗，在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次30mg/kg(體重)於第1循環以1週間隔、第2循環之後以2週間隔投予)。
[14]如前述[1]至[13]中任一項所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
[15]如前述[14]所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-1抗體。
[16]如前述[14]或[15]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗、西米普利單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、AMP- 514、德斯達利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單、CS1003、塞普利單抗、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、杰他洛利單抗、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、CX-188、席特利單抗或賽帕利單抗。
[17]如前述[14]所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-L1抗體，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗、BMS-936559、STI-1014、恩弗利單抗、洛達普利單抗、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。
[18]如前述[14]所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗CTLA-4抗體，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、AGEN1884或曲美利木單抗。
[19]如前述[15]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗。
[20]如前述[15]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
[21]如前述[15]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。
[22]如前述[17]所述之劑，其中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。
[23]如前述[17]所述之劑，其中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
[24]如前述[17]所述之劑，其中，抗PD-L1抗體為德魯單抗。
[25]如前述[18]所述之劑，其中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。
[26]前述[19]所述之劑，其中，作為納武單抗係將1次3mg/kg(體重)或將1次240mg以2週間隔，將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次240mg以2週間隔，將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔)投予。
[27]如前述[19]所述之劑，其中，作為納武單抗係將1次480mg以4週間隔靜脈內投予。
[28]如前述[19]所述之劑，其中，作為納武單抗係將1次480mg以4週間隔，以約30分鐘靜脈內投予。
[29]如前述[20]所述之劑，其中，作為帕博利珠單抗係將1次2mg/kg(體重)或1次200mg以3週間隔或將1次400mg以6週間隔投予。
[30]如前述[21]所述之劑，其中，作為西米普利單抗係將1次350mg以3週間隔投予。
[31]如前述[22]所述之劑，其中，作為阿維魯單抗係將1次10mg/kg(體重)以2週間隔投予。
[32]如前述[23]所述之劑，其中，作為阿特珠單抗係將1次1200mg以3週間隔投予。
[33]如前述[24]所述之劑，其中，作為德魯單抗係將1次10mg/kg(體重)以2週間隔投予或將1次1500mg以4週間隔，以4次靜脈內投予。
[34]如前述[25]所述之劑，其中，作為伊匹單抗係將1次3mg/kg(體重)或1次1mg/kg(體重)以3週間隔，以4次靜脈內投予或將1次1mg/kg(體重)以6週間隔投予。
[35]如前述[4]至[34]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法係將(1A-1)貝伐珠單抗或(1A-2)西妥昔單抗、(1B)奧沙利鉑、(1C)左旋亞葉酸鈣及(1D)氟尿嘧啶組合投予之療法。
[36]如前述[4]至[35]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法係將(1A-1)貝伐珠單抗、(1B)奧沙利鉑、(1C)左旋亞葉酸鈣及(1D)氟尿嘧啶組合投予之療法。
[37]如前述[4]至[35]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為將(1A-2)西妥昔單抗、(1B)奧沙利鉑、(1C)左旋亞葉酸鈣及(1D)氟尿嘧啶組合投予之療法。
[38]如前述[4]至[35]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)靜脈內投予或將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1c)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予。
[39]如前述[4]至[36]及[38]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1c)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予。
[40]如前述[4]至[35]、[37]及[38]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(1c)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予。
[41]如前述[4]至[35]及[38]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)以90分鐘靜脈內投予或將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)以2小時，第2次之後將250mg/m2(體表面積)以1小時靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[42]如前述[4]至[36]、[38]、[39]及[41]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)以90分鐘靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[43]如前述[4]至[35]、[37]、[38]、[40]及[41]中任一項所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將西妥昔單抗於尸第1次將400mg/m2(體表面積)以2小時，第2次之後將250mg/m2(體表面積)以1小時靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[44]如前述[4]至[43]中任一項所述之劑，其中，療法為於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法、將免疫檢查點抑制物質及CD47抑制物質之投予於同日開始之療法。
[45]一種包含CD47抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法及與免疫檢查點抑制物質組合投予，包含
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)於該FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)(較佳為以90分鐘)靜脈內投予或將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)(較佳為以1小時)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[46]一種包含CD47抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法及與免疫檢查點抑制物質組合投予
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)於該FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)(較佳為以90分鐘)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1c)再者於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[47]一種包含CD47抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法及與免疫檢查點抑制物質組合投予
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)於該FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)(較佳為以1小時)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[48]一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法及與CD47抑制物質組合投予
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)於該FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)(較佳為以90分鐘)靜脈內投予或將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)(較佳為以1小時)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[49]一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法及與CD47抑制物質組合投予
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)於該FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)(較佳為以90分鐘)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1c)再者，於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[50]一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法及與CD47抑制物質組合投予
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)於該FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法為包含下述(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之療法：
(1x)將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)(較佳為以1小時)靜脈內投予、
(1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1b)於與該(1a)之奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(1c)再於該(1b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。
[51]如前述[36]、[39]、[42]、[46]及[49]中任一項所述之劑，其中，癌為RAS基因突變型之癌。
[52]如前述[37]、[40]、[43]、[47]及[50]中任一項所述之劑，其中，癌為RAS基因野生型之癌。
[53]如前述[45]至[52]中任一項所述之劑，其中，癌為無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌。
[54]如前述[53]所述之劑，其係對未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌之病患作為第一線治療投予者。
[55]如前述[45]至[54]中任一項所述之劑，其中，療法為於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法、將莫洛利單抗及納武單抗之投予於同日開始之療法。
[56]如前述[1]或[2]所述之劑，其中，標準療法為FOLFIRINOX療法或其減量方案。
[57]如前述[1]、[2]及[56]中任一項所述之劑，其中，固形癌為胰臟癌。
[58]如前述[57]所述之劑，其中，胰臟癌為具有遠端轉移之胰臟癌。
[59]如前述[1]、[2]、[56]、[57]及[58]中任一項所述之劑，其係對未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療具有遠端轉移之胰臟癌之病患作為第一線治療投予者。
[60]如前述[1]、[2]及[56]至[59]中任一項所述之劑，其中，CD47抑制物質為抗CD47抗體。
[61]如前述[60]所述之劑，其中，抗CD47抗體為莫洛利單抗。
[62]如前述[61]所述之劑，其係作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。
[63]如前述[61]或[62]所述之劑，其係作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次20mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予(較佳係作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次20mg/kg(體重)於第1循環以1週間隔，於第2循環之後以2週間隔投予)。
[64]如前述[61]或[62]所述之劑，其係作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予(較佳係作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次30mg/kg(體重)於第1循環以1週間隔，於第2循環之後以2週間隔投予)。
[65]如前述[1]、[2]及[56]至[64]中任一項所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
[66]如前述[65]所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-1抗體。
[67]如前述[65]或[66]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗、西米普利單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、德斯達利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、瑞迪弗利單抗、巴斯替利單、CS1003、塞普利單抗、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、杰他洛利單抗、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、布迪格利單抗、普格利單抗、薩善利單抗、CX-188、席特利單抗或賽帕利單抗。
[68]如前述[67]所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-L1抗體，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德魯單抗、BMS-936559、STI-1014、恩弗利單抗、洛達普利單抗、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。
[69]如前述[65]所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗CTLA-4抗體，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、AGEN1884或曲美利木單抗。
[70]如前述[66]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗。
[71]如前述[66]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
[72]如前述[66]所述之劑，其中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。
[73]如前述[68]所述之劑，其中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。
[74]如前述[68]所述之劑，其中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
[75]如前述[68]所述之劑，其中，抗PD-L1抗體為德魯單抗。
[76]如前述[69]所述之劑，其中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。
[77]如前述[70]所述之劑，其係作為納武單抗將1次3mg/kg(體重)或1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔)投予者。
[78]如前述[70]所述之劑，其係作為納武單抗將1次480mg以4週間隔靜脈內投予者。
[79]如前述[70]所述之劑，其係作為納武單抗將1次480mg以4週間隔，以約30分鐘靜脈內投予者。
[80]如前述[71]所述之劑，其係作為帕博利珠單抗將1次2mg/kg(體重)或將1次200mg以3週間隔或將1次400mg以6週間隔投予者。
[81]如前述[72]所述之劑，其係作為西米普利單抗將1次350mg以3週間隔投予者。
[82]如前述[73]所述之劑，其係作為阿維魯單抗將1次10mg/kg(體重)以2週間隔投予者。
[83]如前述[74]所述之劑，其係作為阿特珠單抗將1次1200mg以3週間隔投予者。
[84]如前述[75]所述之劑，其係作為德魯單抗將1次10mg/kg(體重)以2週間隔投予或將1次1500mg以4週間隔，以4次靜脈內投予者。
[85]如前述[76]所述之劑，其係作為伊匹單抗將1次3mg/kg(體重)或1次1mg/kg(體重)以3週間隔，以4次靜脈內投予或將1次1mg/kg(體重)以6週間隔投予者。
[86]如前述[56]至[85]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法或其減量方案為將(2A)奧沙利鉑、(2B)左旋亞葉酸鈣、(2C)鹽酸伊立替康水合物及(2D)氟尿嘧啶組合投予之療法。
[87]如前述[56]至[86]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法為包含下述(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑50至85mg/m2(體表面積)(較佳為50mg/m2(體表面積)、65mg/m2(體表面積)、85mg/m2(體表面積)，更佳為85mg/m2(體表面積))靜脈內投予、
(2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2c)將鹽酸伊立替康水合物90至180mg/m2(體表面積)(較佳為90mg/m2(體表面積)、120mg/m2(體表面積)、150mg/m2(體表面積)、180mg/m2(體表面積)，更佳為180mg/m2(體表面積))靜脈內投予、
(2d)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶1200至2400mg/m2(體表面積)(較佳為1200mg/m2(體表面積)、1800mg/m2(體表面積)、 2400mg/m2(體表面積)，更佳為2400mg/m2(體表面積))靜脈內持續投予。
[88]如前述[56]至[86]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法之減量方案為包含下述(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑50至85mg/m2(體表面積)(較佳為50mg/m2(體表面積)、65mg/m2(體表面積)、85mg/m2(體表面積)，更佳為85mg/m2(體表面積))靜脈內投予、
(2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2c)將鹽酸伊立替康水合物120至150mg/m2(體表面積)(較佳為150mg/m2(體表面積))靜脈內投予及
(2e)將氟尿嘧啶1200至2400mg/m2(體表面積)(較佳為1200mg/m2(體表面積)、1800mg/m2(體表面積)、2400mg/m2(體表面積)，更佳為2400mg/m2(體表面積))靜脈內持續投予。
[89]如前述[56]至[88]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法或其減量方案為將一連串投予以2至4週間隔(較佳為2週間隔、3週隔或4週間隔，更佳為2週間隔)實施之療法。
[90]如前述[56]至[87]及[89]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法為包含下述(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2c)將鹽酸伊立替康水合物180mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2d)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。
[91]如前述[56]至[86]、[88]及[89]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法之減量方案為包含下述(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
(2c)將鹽酸伊立替康水合物150mg/m2(體表面積)靜脈內投予及
(2e)將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。
[92]如前述[56]至[87]、[89]及[90]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法為包含下述(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(2b)(較佳為於該(2a)之奧沙利鉑投予完成後)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(2c)從該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後將鹽酸伊立替康水合物180mg/m2(體表面積)以1.5小時靜脈內投予、
(2d)再於該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。
[93]如前述[56]至[86]、[88]、[89]及[91]中任一項所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法之減量方案為包含下述(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(2b)(較佳為於該(2a)之奧沙利鉑投予完成後)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予、
(2c)從該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後將鹽酸伊立替康水合物150mg/m2(體表面積)以1.5小時靜脈內投予及
(2e)再於該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。
[94]如前述[56]至[93]中任一項所述之劑，其中，療法為將FOLFIRINOX療法或其減量方案、免疫檢查點抑制物質及CD47抑制物質之投予於同日開始。
[95]一種包含CD47抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係FOLFIRINOX療法或其減量方案及與免疫檢查點抑制物質組合投予，
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)該FOLFIRINOX療法為包含下述(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2b)(較佳為於該(2a)之奧沙利鉑投予完成後)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2c)(較佳為從該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後)將鹽酸伊立替康水合物180mg/m2(體表面積)(較佳為以1.5小時)靜脈內投予、
(2d)再於該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施或
該FOLFIRINOX療法之減量方案為包含下述(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2b)(較佳為於該(2a)之奧沙利鉑投予完成後)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2c)(較佳為從該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後)將鹽酸伊立替康水合物150mg/m2(體表面積)(較佳為以1.5小時)靜脈內投予及
(2e)再於該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。
[96]一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分的癌症之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，其係FOLFIRINOX療法或其減量方案及與CD47抑制物質組合投予，
(i)CD47抑制物質為莫洛利單抗，作為莫洛利單抗在初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予、
(ii)免疫檢查點抑制物質為納武單抗，作為納武單抗將1次240mg以2週間隔、將1次360mg以3週間隔或將1次480mg以4週間隔(較佳為將1次480mg以4週間隔)投予、
(iii)該FOLFIRINOX療法為包含下述(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2b)(較佳為於該(2a)之奧沙利鉑投予完成後)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2c)(較佳為從該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後)將鹽酸伊立替康水合物180mg/m2(體表面積)(較佳為以1.5小時)靜脈內投予、
(2d)再於該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
(2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施或
該FOLFIRINOX療法之減量方案為包含下述(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之療法：
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2b)(較佳為於該(2a)之奧沙利鉑投予完成後)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)(較佳為以2小時)靜脈內投予、
(2c)(較佳為從該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後)將鹽酸伊立替康水合物150mg/m2(體表面積)(較佳為以1.5小時)靜脈內投予及
(2e)再於該(2b)之左旋亞葉酸鈣投予完成後將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)(較佳為以46小時)靜脈內持續投予，
該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。
[97]如前述[95]或[96]所述之劑，其中，癌為具有遠端轉移之胰臟癌。
[98]如前述[97]所述之劑，其係對未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療具有遠端轉移之胰臟癌之病患作為第一線治療投予者。
[99]如前述[95]至[98]中任一項所述之劑，其中，療法為將FOLFIRINOX療法或其減量方案、莫洛利單抗及納武單抗之投予於同日開始之療法。
若無其他之定義，於本說明書中使用之所有技術性、科學用語及簡稱具有與於本發明所屬技術領域中具有通常知識者可理解者為相同之意義。
又，於本說明書，明確引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容可作為本說明書之一部分並於此引用。
[實施例]
以下，藉由實施例將本發明加以詳細敍述，惟，本發明不限定於此等例。
實施例1：以無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌病患為對象，作為第一線治療併用莫洛利單抗、納武單抗及屬於標準療法之FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之開放標籤隨機對照試驗
本試驗之目的係檢討於以無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌病患為對象，作為第一線治療併用莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法時之耐受性、安全性及有效性。藉由該試驗可評估莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之併用效果。
(1)對象病患
無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌病患
(2)病患選擇基準
於登錄時選擇滿足下述所有基準之病患。又，在試驗藥初次投予前為止顯示未滿足下述基準時，不開始投予試驗藥而中止試驗。
1.性別：不拘。
2.年齡(取得同意時)：20歲以上。
3.從試驗藥投予開始前日到至少於試驗藥投予開始第15日之檢查完成時可住院的病患(僅耐受性評估部分)。
4.病理學診斷為組織性結腸或直腸腺癌(闌尾癌、肛門管癌除外)，不適合根治切除之病患。
5.於試驗藥投予前28日以內之影像診斷，具有RECIST指南1.1版中定義之可測量病變之病患。
‧對於接受放射線療法之可測量病變的病患於放射線療法施行後經影像診斷確認進行。
6.對未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌之病患。
‧與根治性手術(確認R0切除)合併，實施術前/術後輔助療法時，輔助療法完成後6個月以內未看到復發。
7.可提供用於生物標誌檢測之腫瘤組織檢體之病患。
‧腫瘤組織檢體於篩選期取得。新的腫瘤生檢有困難時，可利用保存檢體。惟，保存檢體為於試驗藥投予前180日以內且於最近的全身性抗癌療法的最終投予後採集。
8.於RAS突變型預定實施FOLFOX(氟尿嘧啶、左旋亞葉酸鹽、奧沙利鉑)與貝伐珠單抗之併用療法之病患(同組群1)或RAS野生型且原發腫瘤佔據部位於左側(降結腸、乙狀結腸、直腸)，預定施行FOLFOX(氟 尿嘧啶、左旋亞葉酸鹽、奧沙利鉑)與西妥昔單抗之併用療法之病患(同組群2)。
9.ECOG體能狀態(ECOG Performance Status)為0至1之病患。
10.登錄時期待可生存3個月以上之病患。
11.有可能懷孕之女性(亦包含因化學停經等醫學性理由而無月經之病患)時，從取得同意時起，於試驗藥最終投予後5個月間及標準治療藥最終投予後，於各藥劑規定之避孕期間同意進行雙重避孕之病患。又，從取得同意後起於試驗藥最終投予後5個月間及標準治療藥最終投予後於各藥劑限制哺乳期間同意不哺乳之病患。此處，有可能懷孕的女性包含所有有初潮經驗，未接受絕育手術(子宮摘除術、兩側輸卵管結紮或兩側卵巢摘除術等)，未停經之女性。停經之定義儘管無需特別提及，但為連續12個月以上無月經者。使用口服避孕藥或子宮內避孕器及子宮托之女性視為有可能懷孕者。
12.男性的情況下，從試驗藥投予開始時起，於試驗藥最終投予後4個月間及標準治療藥的最終投予後於各藥劑規定之避孕期間同意進行雙重避孕之病患。此處，避孕為需經由進行男性病患或男性伴侶之輸精管切除或避孕套，女性病患或女性伴侶之輸卵管結紮、子宮托、子宮內避孕器或口服避孕藥中之任2種雙重避孕。
13.於試驗藥投予開始前14日以內實施之最新檢測值滿足下述基準之病患。又，於檢查前14日以內未接受顆粒性白血球聚落刺激因子(G-CSF)等造血因子製劑之投予或輸血者。
‧嗜中性白血球數為1,500/mm3以上。
‧血小板數為100,000/mm3以上。
‧血紅素為11.0g/dL以上。
‧AST(GOT)及ALT(GPT)為設施基準值上限之3.0倍以下(惟，有肝轉移時，為設施基準值上限之5.0倍以下)。
‧總膽紅素為設施基準值上限之1.5倍以下(惟，為吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome)病患時，總膽紅素為設施基準值上限之3.0倍以下)。
‧血清肌酸酐為設施基準值上限之1.5倍以下或肌酸酐清除率(實測值或經由Cockcroft/Gault公式之估計值)為40mL/min以上。
‧白蛋白為3.0g/dL以上。
‧[只為同組群1]尿蛋白為1+以下。惟，於尿檢查或尿試驗紙檢查，尿蛋白為2+以上之病患於24小時蓄尿，尿蛋白為1g/24小時以下時，或尿蛋白‧肌酸酐比(UPCR)未達1g/gCr時可登錄。
14.接受經由試驗主持人或試驗協同主持人對於本試驗之內容使用同意文書及說明文書充分說明，經由自由意思以文書同意參加本試驗之病患。
(3)病患除外基準
於登錄時，符合下述任一基準之病患除外。又，至試驗藥初次投予前抵觸下述任一基準時，不開始試驗藥的投予而中止試驗。
1.原發腫瘤佔據部位於右側(盲腸、升結腸、橫結腸)之RAS/BRAF野生型之病患。
2.具有BRAF突變型病患及高頻率微衛星不穩定性(MSI-High)或錯配修復機制缺陷(dMMR)之病患。
3.具有接受抗凝固療法或需接受此等之疾病之病患。
4.持續性看到Grade2以上之消化道出血之病患。
5.合併消化道穿孔、嚴重瘻管、支氣管食管瘺之病患。
6.無法以藥物療法控制之心包膜積水、胸腔積水或腹部積水之病患。
7.對抗體製劑具有嚴重過敏史之病患。
8.對各同組群使用之標準療法之任一種藥劑之投予為禁忌之病患。
[同組群1]氟尿嘧啶、左旋亞葉酸鹽、奧沙利鉑及貝伐珠單抗。
[同組群2]氟尿嘧啶、左旋亞葉酸鹽、奧沙利鉑及西妥昔單抗。
9.具有Grade2以上之周圍神經病變之病患。
10.具有自體免疫疾病之合併、慢性或復發性之自體免疫疾病史之病患。惟，合併不需全身療法之皮膚疾病(白斑、乾癬、脫毛症等)或於外在誘因不存在下認為不會復發之疾病的病患可登錄。
11.由於手術療法之影響，試驗主持人或試驗協同主持人判斷會影響試驗藥之安全性及有效性評估之病患。
12.具有多種癌症之病患。惟，具有己完全切除之基底細胞癌、第1期之鱗狀細胞癌、原位癌、黏膜內癌或淺表性膀胱癌或3年以上未看到復發之其他癌症之病患可登錄。
13.於腦或腦膜具有轉移性病變之病患。惟，無症狀且不需治療之病患可登錄。
14.具有藉由影像診斷或臨床表現診斷之間質性肺疾病或肺纖維症之合併或病史之病患。
15.腫瘤相關之疼痛無法安定地控制之病患。
16.於登錄前90日以內具有溶血性貧血病歷之病患。
17.於登錄前180日以內具有暫時性腦缺血、腦血管病變、血栓症或血栓性栓塞(肺塞栓或深層靜脈栓塞)之病史，血栓症或血栓性栓塞之控制不佳之病患。惟，允許中心靜脈導管相關之靜脈血栓。
18.具有下述無法控制或重大心血管疾病之病患。
‧登錄前6個月以內之急性心肌梗塞。
‧不安定狹心症或需治療之狹心症。
‧紐約心臟學會(NYHA(New York Heart Association))心機能分類III度至IV度之充血性心衰竭。
‧僅管適當治療仍無法管控之高血壓(收縮壓150mmHg以上或舒張壓100mmHg以上持續24小時以上等)。
‧無法控制或嚴重的心律不整。
19.合併無法控制之糖尿病之病患。
20.具有需治療之全身性感染症之病患。
21.需移植治療之病患或有移植治療史之病患(自體移植除外)。
22.HIV-1抗體及HIV-2抗體檢查、HTLV-1抗體檢查、HBs抗原檢查、HCV抗體檢查中任一種為陽性之病患。又，HBs抗原檢查雖為陰性，HBs抗體檢查或HBc抗體檢查中任一種為陽性且HBV-DNA定量為檢測靈敏度以上之病患。又，即使HCV抗體檢查為陽性，HCV-RNA為陰性時允許登錄。
23.同意取得前及試驗藥投予前接受以下治療之病患。
‧過去具有將莫洛利單抗、CD47-SIRP α路徑作為標靶之藥劑之治療史之病患。
‧過去未接受過抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體或將其他T細胞控制作為目的之抗體療法或癌症疫苗之治療史之病患。
‧於同意取得前28日以內接受超過2單位紅血球輸血之病患。
‧於試驗藥投予前14日以內接受伴隨局部麻醉之手術療法之病患。
‧於試驗藥投予前14日以內接受胸膜或心包膜等之黏連手術之病患。
‧於試驗藥投予前14日以內接受超過10mg/日之潑尼松龍(prednisolone)相當量之全身性副腎皮質荷爾蒙(以檢查、局部投予、造影劑過敏反應之治療及預防或減輕放射線療法伴隨之浮腫等為目的之暫時性使用除外)或免疫抑制劑投予之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受緩和性局部放射線療法之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受伴隨全身麻醉之手術療法之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受活性疫苗或弱毒化疫苗接種之病患。
‧於試驗藥投予前56日以內接受放射性醫藥品(以檢查及診斷為目的使用放射性醫藥品除外)投予之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受其他未承認藥(亦包含藉由研究之投予或未承認之組合藥、新劑型藥)投予之病患。
24.懷孕中、哺乳中或有可能懷孕之病患。
25.因失智之併發症等而判斷為缺乏同意能力狀態之病患。
26.其他之試驗主持人或試驗協同主持人判斷為不適合作為本試驗對象之病患。
(4)用法/用量及投予期間
[莫洛利單抗]
將莫洛利單抗於第1循環之第1日，作為初次投予將1mg/kg以3小時(±30分鐘)靜脈內投予，之後，於第1循環將1次20mg/kg或30mg/kg以1週間隔，以2小時(±30分鐘)靜脈內投予，於第2循環之後將1次20mg/kg或30mg/kg以2週間隔，以2小時(±30分鐘)靜脈內投予，持續投予至達到莫洛利單抗規定之投予中止基準。又，將莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法於同日投予時，以莫洛利單抗、納武單抗、於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之順序開始投予。
[納武單抗]
將納武單抗480mg以4週間隔，以30分鐘靜脈內投予，持續投予至達到納武單抗規定之投予中止基準。又，納武單抗之投予從前次投予至少間隔24日以上，於第25日之後實施。
[於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法]
對於貝伐珠單抗或西妥昔單抗之選擇，對於RAS突變型之病患使用貝伐珠單抗，對於RAS野生型之病患使用西妥昔單抗。
貝伐珠單抗開始時之用量為5mg/kg(體重)，以90分鐘靜脈內點滴。如果初次投予時之耐受性良好，第2次之投予可設為60分鐘。又，如果於第2次之投予耐受性亦良好，則其之後的投予可設為30分鐘。投予間隔為2週以上。
西妥昔單抗之開始時用量為400mg/m2(體表面積)，以2小時靜脈點滴。第2次之後以週1次或2週間隔，將250mg/m2以1小時靜脈點滴。必要時亦可2週1次，作為西妥昔單抗將500mg/m2以2小時靜脈點滴，以2週間隔投予。又，根據病患的狀態可適當減量。
(1x)貝伐珠單抗或西妥昔單抗投予後將(1a)奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予。於(1b)奧沙利鉑投予之同時將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予。(1c)氟尿嘧啶於左旋亞葉酸鈣靜脈內投予完成後將400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予、(1d)之後將2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內投予。該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施。又，貝伐珠單抗、西妥昔單抗、奧沙利鉑、左旋亞葉酸鈣及氟尿嘧啶各個使用市售品。
[試驗時間表]
本試驗由篩選期、治療期及後觀察期組成。圖1表示試驗時間表之概要。
篩選期為試驗藥投予前28日以內，試驗主持人或試驗協同主持人招募滿足上述選擇基準且未抵觸上述除外基準，判斷作為本試驗之合格對象之病患。
治療期為1循環28日，將初次試驗藥投予日作為循環1之第1日。第2循環之後各循環之第1日作為[28×(循環數-1)+1]日。對於莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法各個依照上述用法/用量開始投予，依照莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之投予基準、減量基準及減量時之投予量持續投予。莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法投予完成(中止)時之評估將完成之時間點作為治療期完成。所有投予試驗藥之被驗者中，中止或完成莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法投予之被驗者實施投予完成(中止)時之評估，轉移到後觀察期。後觀察期完成後實施追蹤調查。
[莫洛利單抗及納武單抗之投予基準]
被驗者於每次投予開始時，關於莫洛利單抗及納武單抗，必需完全符合考慮至此所實施之試驗中之投予基準所決定之規定之投予基準。於不符合任何之該基準時將所預定之莫洛利單抗及納武單抗之投予停藥。被停藥之被驗者以週1次或上必要時以1次以上之頻率實施檢查，判斷是否可重新開始投予。
[莫洛利單抗之投予中止基準]
於治療期，關於莫洛利單抗，適用於任一考慮至此所實施之試驗中之投予中止基準所決定之規定之投予中止基準之被驗者中止莫洛利單抗之投予。
[納武單抗之投予中止基準]
於治療期，關於納武單抗，適用於任一考慮至此所實施之試驗中之投予中止基準所決定之規定之投予中止基準之被驗者中止納武單抗之投予。
[於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之投予基準]
被驗者於每次投予開始時，關於於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法必需完全符合考慮最新之說明書所決定之規定之投予基準。將投予延期至投予預定日之臨床檢查值回復到滿足該基準條件之狀態為止，於確認不適用各藥劑之禁忌下投予。
[於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之減量及減量基準]
以最新之說明書為基準，實施減量。
[於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之中止基準]
於治療期，關於在FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法，適用於任一考慮最新之說明書所決定之規定之任何投予中止基準之被驗者將於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法之投予中止。
[有效性之評估基準]
(影像診斷)
實施胸部、腹部及骨盆之CT/核磁共振影像(MRI)撮影等。
試驗主持人或試驗協同主持人以RECIST指南1.1版為基準，計測標靶病變之腫瘤直徑，判定抗腫瘤效果。
(評估項目)
(1)客觀反應率(ORR)、(2)疾病控制率(DCR)、(3)總生存期(OS)、(4)無惡化存活期(PFS)、(5)反應持續時間(DOR)、(6)反應時間(TTR)、(7)最佳整體效果(BOR)、(8)標靶病變之腫瘤直徑總和之變化率、(9)標靶病變之腫瘤直徑總和之最大變化率、(10)腫瘤標誌物之變化(CEA及CA19-9)
(標靶病變之評估)
完全反應(complete response：CR)
係指所有非淋巴節標靶病變的消失，作為標靶病變選擇之所有淋巴節病變之短徑縮小至未達10mm之情況。
部分反應(partial response：PR)
係指與基線直徑的總和相比，標靶病變之直徑總和減少30%以上之情況。
病況惡化(progressive disease：PD)
係指與進行中的最小直徑總和相比，標靶病變之直徑總和增加20%以上且直徑總和之絕對值亦增加5mm以上之情況。
病況穩定(stable disease：SD)
係指與進行中的最小直徑總和相比，對應PR無縮小，對應PD無增大之情況。
無法評估(Not Evaluable：NE)
因某種理由而無法進行檢查之情況或CR、PR、PD或SD之任一者均無法判定之情況。
(1)反應率
反應率表示最佳整體效果判定為CR或PR之被驗者之比率。
(2)疾病控制率
疾病控制率表示最佳整體效果判定為CR、PR或SD之被驗者之比率。
(3)總生存期
總生存期從以下之公式算出。
總生存期(天)=「因任何原因死亡之天數」-「試驗藥投予開始日」+1
又，無法追蹤或至數據截止日未死亡之被驗者將最終生存確認日作為截止日。
(4)無惡化存活期
無惡化存活期從以下之公式算出。
無惡化生存期(日)=「整體效果判定為PD之日或因任何原因死亡之天數中之最早日」-「試驗藥投予開始日」+1
又，整體效果未判定為PD且亦未死亡的被驗者將進行之可評估之影像診斷之日作為截止日。未進行可評估之影像診斷且亦未死亡之 被驗者將試驗藥投予開始日作為截止日。整體效果判定為PD或死亡之前接受對癌症之後治療之被驗者將進行對癌症之後治療開始前之最後可評估之影像診斷之日作為截止日。
(5)反應持續時間
反應持續時間從以下之公式算出。
反應持續時間(日)=「反應確定後第一次整體效果判定為PD之日或因任何原因死亡之天數中之最早日」-「經確定之CR或PR之最初判定日」+1
又，評估對象為顯示通過試驗確定之CR或PR之被驗者。
(6)反應時間
反應時間從以下之公式算出。
反應時間(日)=「經確定之CR或PR之最初判定日」-「試驗藥投予開始日」+1
(7)最佳整體效果
從至本試驗完成為止判定之整體效果判定為最佳整體效果。惟，CR及PR需經過4週(28日)以上間隔，藉由連續評估而確定，依照表1之基準而判定。
[表1]
Figure 111121390-A0202-12-0064-1
(8)標靶病變之腫瘤直徑總和之變化率
將具有標靶病變之被驗者作為對象，使用以下之計算式算出標靶病變之腫瘤直徑總和之變化率。惟，進行後治療之後之標靶病變之腫瘤直徑總和變化率未算出。
[數1]變化率(%)=(「各評估時間點之腫瘤直徑總和-投予前之腫瘤直徑總和」)/「投予前之腫瘤直徑總和」×100
(9)標靶病變之腫瘤直徑總和之最大變化率
標靶病變之腫瘤直徑總和之最大變化率為標靶病變之腫瘤直徑總和成為最小之時間點之變化率。惟，整體效果判定為PD之後或進行後治療之後之標靶病變之腫瘤直徑總和未於算出最大變化率使用。
[數1]最大變化率(%)=(「投予後之最小腫瘤直徑總和-投予前之腫瘤直徑總和」)/「投予前之腫瘤直徑總和」×100
(10)腫瘤標誌物之變化率之變化(CEA及CA19-9)
使用以下之計算式算出腫瘤標誌物之變化率。惟，進行後治療之後之腫瘤標誌物之變化率未算出。
[數1]變化率(%)=(「各評估時間點之腫瘤標誌物-投予前之腫瘤標誌物」)/「投予前之腫瘤標誌物」×100
[安全性之評估項目]
對於以下之項目經由試驗主持人等於既定之時期實施測定、檢查及調查。
(1)劑量限制毒性(DLT)、(2)不良事件、(3)臨床檢查(血液學的檢查、血液生化學的檢查、免疫學的檢查、荷爾蒙調查、血液凝固系檢查、尿定性檢查)、末梢血塗抹標本、(4)生命體徵(收縮壓/舒張壓、脈搏數、體溫、呼吸數)、經皮氧飽和度(SpO2)、體重、(5)12導聯心電圖、(6)ECOG體能狀態及(7)胸部X光
[有效性評估結果]
對於莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗之併用療法，於從第1例被驗者登錄起經過8個月之時間點判定為PR之症例為2例。
對於莫洛利單抗、納武單抗及於FOLFOX療法中加入西妥昔單抗之併用療法，於從第1例被驗者登錄起經過8個月之時間點判定為PR之症例為3例。
實施例2：以具有遠端轉移之胰臟癌病患為對象，作為第一線治療併用莫洛利單抗、納武單抗及屬於標準療法之mFFX療法之開放標籤隨機對照試驗
本試驗以檢討於具有遠端轉移之胰臟癌病患，作為第一線治療併用莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法時之耐受性、安全性及有效性為目的。藉由該試驗可評估莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法之併用效果。
(1)對象病患
具有遠端轉移之胰臟癌病患
(2)病患選擇基準
於登錄時選擇滿足下述所有基準之病患。又，從登錄至試驗藥初次投予前為止顯示未滿足下述基準時，不開始投予試驗藥而中止試驗。
1.性別：不拘。
2.年齡(取得同意時)：20歲以上。
3.從試驗藥投予開始前日到至少於試驗藥投予開始第15日之檢查完成時可住院的病患(僅耐受性評估部分)。
4.藉由組織學或細胞學診斷為腺癌之浸潤性胰管癌之病患。
5.未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療具有遠端轉移之胰臟癌之病患。惟，接受過化學放射線治療、術後輔助化學治療或術前輔助化學治療之病患，從抗惡性腫瘤劑投予完成經過180日以上復發時允許登錄。
6.於試驗藥投予前14日以內之影像診斷，具有於RECIST指南1.1版中定義之可測量之病變之病患。惟，於只具有有放射線照射之治療史之可測量之病變時，只限於在放射線治療施行後之影像診斷中確認惡化之病變。
7.美國東岸癌症研究合作組織表現狀態(Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Status)為0或1之病患。
8.預期可生存90日以上之病患。
9.可提供用於生物標記檢查之腫瘤組織檢體之病患。
‧腫瘤組織檢體於篩選期取得。新的腫瘤生檢為困難時，可利用保存檢體。惟，保存檢體為於試驗藥投予前180日以內採集。
10.可能有懷孕之女性(亦包含經由化學停經等醫學性理由無月經之病患)時，從取得同意時起，於試驗藥最終投予後5個月間及標準治療藥最終投予後，於各藥劑規定之避孕期間同意進行雙重避孕之病患。又，從取得同意後起於試驗藥最終投予後5個月間及標準治療藥最終投予後於各藥劑限制哺乳期間同意不哺乳之病患。此處，有可能懷孕的女性包含所有有初潮經驗，未接受絕育手術(子宮摘除術、兩側輸卵管結紮或兩側卵巢摘除術等)，未停經之女性。停經之定義儘管無需特別提及，但為連續12個 月以上無月經者。服用口服避孕藥或使用子宮內避孕器或子宮托之女性視為有可能懷孕者。
11.於男性的情況下，於從試驗藥投予開始時起，於試驗藥最終投予後4個月間及標準治療藥最終投予後於各藥劑規定之避孕期間同意進行雙重避孕之病患。此處，避孕需經由進行男性病患或男性伴侶之輸精管切除或避孕套，女性病患或女性伴侶之輸卵管結紮、避孕子宮托、子宮內避孕器或口服避孕藥中任何2種之雙重避孕。
12.於試驗藥投予開始前14日以內實施之最新臨床檢查值滿足下述基準之病患。又，於檢查前14日以內未接受顆粒性白血球聚落刺激因子(G-CSF)等造血因子製劑之投予或輸血者。
‧嗜中性白血球數為2,000/mm3以上。
‧血小板數為100,000/mm3以上。
‧血紅素為11.0g/dL以上。
‧AST(GOT)及ALT(GPT)為設施基準值上限之3.0倍以下(惟，有肝轉移時，為設施基準值上限之5.0倍以下)。
‧總膽紅素為設施基準值上限之1.5倍以下。
‧白蛋白為3.0g/dL以上。
‧血清肌酸酐為設施基準值上限之1.5倍以下或肌酸酐清除率(實測值或經由Cockcroft/Gault公式之估計值)為40mL/min以上。
13.接受經由試驗主持人或試驗協同主持人對於本試驗之內容使用同意文書及說明文書充分說明，經由自由意思以文書同意參加本試驗之病患。
(3)病患除外基準
於登錄時，符合下述任一基準之病患除外。又，從登錄至試驗藥初次投予前抵觸下述任一基準時，不開始投予試驗藥而中止試驗。
1.奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶或左旋亞葉酸鈣之投予為禁忌之病患。
2.臨床上成為問題之下痢(包含水便)之病患。
3.患有末梢性運動神經病變或末梢性感覺神經病變之病患。
4.具有UDP葡萄醣醛酸轉移酶1A1(UGT1A1)基因多態型；純合子(UGT1A1＊6/＊6、UGT1A1＊28/＊28)或雜合子(複合雜合子：UGT1A1＊6/＊28)之病患。
5.具有合併對抗體製劑嚴重過敏反應史之病患。
6.由於手術治療之影響，試驗主持人或試驗協同主持人判斷會影響試驗藥之有效性及安全性評估之病患。
7.具有合併自體免疫疾病、慢性或復發性之自體免疫疾病病史之病患。惟，合併1型糖尿病、藉由荷爾蒙補充療法可應對之甲狀腺機能低下症或不需全身療法之皮膚疾病(白斑、乾癬、脫毛症等)之病患可登錄。
8.具有多種癌症之病患(具有己完全切除之基底細胞癌、第1期之鱗狀細胞癌、原位癌、黏膜內癌或淺表性膀胱癌或3年以上未看到復發之其他癌症之病患可登錄)。
9.於腦或腦膜具有轉移性病變之病患。惟，無症狀且不需治療之病患可登錄。
10.具有藉由影像診斷或臨床表現診斷之間質性肺疾病或肺纖維症之合併或病史之病患。
11.合併憩室炎或症候性消化道潰瘍疾病之病患。
12.無法以藥物療法控制之心包膜積水、胸腔積水或腹腔積水之病患。
13.合併無法控制之癌性疼痛之病患。
14.骨盆腔外持續積蓄的腹水等嚴重腹膜腔轉移之病患。
15.需要移植治療之病患或有移植治療史之病患(自體移植除外)。
16.於登錄前90日以內具有溶血性貧血病史之病患。
17.於登錄前180日以內具有暫時性腦缺血、腦血管病變、血栓症或血栓性栓塞(肺塞栓或深層靜脈栓塞)之病史之病患。
18.具有下述無法控制或嚴重心血管疾病之病患。
‧登錄前180日以內發生心肌梗塞。
‧登錄前180日以內無法控制之心絞痛。
‧紐約心臟學會(NYHA(New York Heart Association))心功能分類III度至IV度之充血性心衰竭。
‧僅管進行適當的治療仍無法控制之高血壓(收縮壓150mmHg以上或舒張壓90mmHg以上持續24小時以上等)。
‧需要治療之心律不整。
19.合併無法控制之糖尿病之病患。
20.具有需治療之全身性感染症之病患。
21.於篩選時之檢查，HIV-1抗體及HIV-2抗體檢查、HTLV-1抗體檢查、HBs抗原檢查、HCV抗體檢查(HCV-RNA陰性除外)之任一者為陽性之病患。又，即使HCV抗體檢查為陽性，HCV-RNA為陰性時允許登錄。
22.於篩選時之檢查，HBs抗原檢查雖為陰性，HBs抗體檢查或HBc抗體檢查之任一者為陽性且HBV-DNA定量為檢測靈敏度以上之病患。
23.同意取得前及試驗藥投予前接受以下治療之病患。
‧包含於過去具有將莫洛利單抗或CD47-SIRP α路徑作為標靶之藥劑、納武單抗、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CD137抗體、抗CTLA-4抗體或將其他T細胞控制作為目的之抗體治療或癌症疫苗之藥物治療之治療史之病患。
‧於同意取得前28日以內接受超過2單位紅血球輸血之病患。
‧於試驗藥投予前14日以內接受伴隨局部麻醉之手術治療之病患。
‧於試驗藥投予前14日以內接受胸膜或心包膜等之黏連手術之病患。
‧於試驗藥投予前14日以內接受超過10mg/日之潑尼松龍(prednisolone)相當量之全身性副腎皮質荷爾蒙(以檢查、局部投予、造影劑過敏反應之治療及預防或減輕放射線療法伴隨之浮腫等為目的之暫時性使用除外)或免疫抑制劑投予之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受以緩和為目的之放射線照射之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受伴隨全身麻醉之手術治療之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內接受活性疫苗或弱毒性疫苗接種之病患。
‧於試驗藥投予前28日以內(為抗體製劑時為90日以內)接受其他未承認藥(亦包含藉由臨床研究投予或未承認之組合藥、新劑型藥)投予之病患。
‧於試驗藥投予前56日以內接受放射性醫藥品(以檢查及診斷為目的使用放射性醫藥品除外)投予之病患。
24.判定具有生殖細胞系列之BRCA基因突變(致病變異或疑似致病變異)之病患
25.懷孕中、哺乳中或有可能己懷孕之病患(哺乳中之病患即使中斷哺乳亦無法登錄)。
26.藉由合併失智症等，判斷為缺乏同意能力狀態之病患。
27.其他之試驗主持人或試驗協同主持人判斷為不適合作為本試驗對象之病患。
(4)用法/用量及投予期間
[莫洛利單抗]
將莫洛利單抗於第1循環之第1日，作為初次投予將1mg/kg以3小時(±30分鐘)靜脈內投予，之後，於第1循環將1次20mg/kg或30mg/kg以1週間隔，以2小時(±30分鐘)靜脈內投予，於第2循環之後將1次20mg/kg或30mg/kg以2週間隔，以2小時(±30分鐘)靜脈內投予，持續投予至達到莫洛利單抗規定之投予中止基準。又，將莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法於同日投予時，以莫洛利單抗、納武單抗、mFFX療法之順序開始投予。
[納武單抗]
將納武單抗480mg以4週間隔，以30分鐘靜脈內投予，持續投予至達到納武單抗規定之投予中止基準。又，納武單抗之投予從前次投予至少間隔24日以上，於第25日之後實施。
[mFFX療法]
(2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予。(2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)以2小時靜脈內投予。(2c)從左旋亞葉酸鈣投予開始30分鐘後將鹽酸伊立替康水合物150mg/m2(體表面積)以1.5小時靜脈內投予。(2e)將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)以46小時靜脈內投予。該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施。又，奧沙利鉑、鹽酸伊立替康水合物、左旋亞葉酸鈣及氟尿嘧啶各個使用市售品。
[試驗時間表]
本試驗由篩選期、治療期及後觀察期組成。圖2表示試驗時間表之概要。
篩選期為試驗藥投予前28日以內，試驗主持人或試驗協同主持人招募滿足上述選擇基準且未抵觸上述除外基準，判斷作為本試驗之合格對象之病患。
治療期為1循環28日，將初次試驗藥投予日作為循環1之第1日。第2循環之後各循環之第1日作為[28×(循環數-1)+1]日。對於莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法各個依照上述用法/用量開始投予，依照莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法之投予基準、減量基準及減量時之投予量持續投予。莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法投予完成(中止)時之 評估將完成之時間點作為治療期完成。所有投予試驗藥之被驗者中，中止或完成莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法投予之被驗者實施投予完成(中止)時之評估，轉移到後觀察期。後觀察期完成後實施追蹤調查。
[莫洛利單抗及納武單抗之投予基準]
被驗者於每次投予開始時，關於莫洛利單抗及納武單抗，必需完全符合考慮至此所實施之試驗中之投予基準所決定之規定之投予基準。於不符合任何之該基準時將所預定之莫洛利單抗及納武單抗之投予停藥。被停藥之被驗者週1次或臨床上必要時以1次以上之頻率實施檢查，判斷是否可重新開始投予。
[莫洛利單抗之投予中止基準]
於治療期，關於莫洛利單抗，適用於任一考慮至此所實施之試驗中之投予中止基準所決定之規定之投予中止基準之被驗者中止莫洛利單抗之投予。
[納武單抗之投予中止基準]
於治療期，關於納武單抗，適用於任一考慮至此所實施之試驗中之投予中止基準所決定之規定之投予中止基準之被驗者中止納武單抗之投予。
[mFFX療法之投予基準]
被驗者於每次投予開始時，關於mFFX療法，必需完全符合考慮最新之說明書所決定之規定之投予基準。將投予延期至投予預定日之臨床檢查值回復到滿足該基準條件之狀態為止，於確認不適用各藥劑之禁忌下投予。
[mFFX療法之減量及減量基準]
以最新之說明書為基準，實施減量。
[mFFX療法之中止基準]
於治療期，關於mFFX療法，適用於任一考慮最新之說明書所決定之規定之投予基準之病患中止mFFX療法之投予。
[有效性之評估基準]
(影像診斷)
實施胸部、腹部及骨盆之CT/核磁共振影像(MRI)撮影等。
試驗主持人或試驗協同主持人以RECIST指南1.1版為基準，計測標靶病變之腫瘤直徑，判定抗腫瘤效果。
(評估項目)
(1)客觀反應率(ORR)、(2)疾病控制率(DCR)、(3)總生存期(OS)、(4)無惡化存活期(PFS)、(5)反應持續時間(DOR)、(6)反應時間(TTR)、(7)最佳整體效果(BOR)、(8)標靶病變之腫瘤直徑總和之變化率、(9)標靶病變之腫瘤直徑總和之最大變化率、(10)腫瘤標誌物之變化(CEA及CA19-9)
(標靶病變之評估)
完全反應(complete response：CR)
係指所有非淋巴節標靶病變的消失，作為標靶病變選擇之所有淋巴節病變之短徑縮小至未達10mm之情況。
部分反應(partial response：PR)
係指與基線直徑的總和相比，標靶病變之直徑總和減少30%以上之情況。
病況惡化(progressive disease：PD)
係指與進行中的最小直徑總和相比，標靶病變之直徑總和增加20%以上且直徑總和之絕對值亦增加5mm以上之情況。
病況穩定(stable disease：SD)
係指與進行中的最小直徑總和相比，對應PR無縮小，對應PD無增大之情況。
無法評估(Not Evaluable：NE)
因某種理由而無法進行檢查之情況或CR、PR、PD或SD之任一者均無法判定之情況。
(1)反應率
反應率表示最佳整體效果判定為CR或PR之被驗者之比率。
(2)疾病控制率
疾病控制率表示最佳整體效果判定為CR、PR或SD之被驗者之比率。
(3)總生存期
總生存期從以下之公式算出。
總生存期(天)=「因任何原因死亡之天數」-「試驗藥投予開始日」+1
又，無法追蹤或至數據截止日未死亡之被驗者將最終生存確認日作為截止日。
(4)無惡化存活期
無惡化存活期從以下之公式算出。
無惡化存活期(天)=「整體效果判定為PD之日或因任何原因死亡之天數中之最早日」-「試驗藥投予開始日」+1
又，整體效果未判定為PD且亦未死亡的被驗者將進行最後之可評估之影像診斷之日作為截止日。未進行可評估之影像診斷且亦未死亡之被驗者將試驗藥投予開始日作為截止日。整體效果判定為PD或死亡之前接受對癌症之後治療之被驗者將進行對癌症之後治療開始前之最後可評估之影像診斷之日作為截止日。
(5)反應持續時間
反應持續時間從以下之公式算出。
反應持續時間(天)=「反應確定後第一次整體效果判定為PD之日或因任何原因死亡之天數中之最早日」-「經確定之CR或PR之最初判定日」+1
又，評估對象為顯示通過試驗確定之CR或PR之被驗者。
(6)反應時間
反應時間從以下之公式算出。
反應時間(天)=「經確定之CR或PR之最初判定日」-「試驗藥投予開始日」+1
(7)最佳整體效果
從至本試驗完成為止判定之整體效果判定為最佳整體效果。惟，CR及PR需經過4週(28日)以上間隔，藉由連續評估而確定，依照表2之基準而判定。
[表2]
Figure 111121390-A0202-12-0078-2
(8)標靶病變之腫瘤直徑總和之變化率
將具有標靶病變之被驗者作為對象，使用以下之計算式算出標靶病變之腫瘤直徑總和之變化率。惟，進行後治療之後之標靶病變之腫瘤直徑總和變化率未算出。
[數1]變化率(%)=(「各評估時間點之腫瘤直徑總和-投予前之腫瘤直徑總和」)/「投予前之腫瘤直徑總和」×100
(9)標靶病變之腫瘤直徑總和之最大變化率
標靶病變之腫瘤直徑總和之最大變化率為標靶病變之腫瘤直徑總和成為最小之時間點之變化率。惟，整體效果判定為PD之後或進行後治療之後之標靶病變之腫瘤直徑總和未於算出最大變化率使用。
[數1]最大變化率(%)=(「投予後之最小腫瘤直徑總和-投予前之腫瘤直徑總和」)/「投予前之腫瘤直徑總和」×100
(10)腫瘤標誌物之變化率之變化(CEA及CA19-9)
使用以下之計算式算出腫瘤標誌物之變化率。惟，進行後治療之後之腫瘤標誌物之變化率未算出。
[數1]變化率(%)=(「各評估時間點之腫瘤標誌物-投予前之腫瘤標誌物」)/「投予前之腫瘤標誌物」×100
[安全性之評估項目]
對於以下之項目經由試驗主持人等於既定之時期實施測定、檢查及調查。
(1)劑量限制毒性(DLT)、(2)不良事件、(3)檢查(血液學的檢查、血液生化學的檢查、免疫學的檢查、荷爾蒙調查、血液凝固系檢查、尿定性檢查)、末梢血塗抹標本、(4)生命體徵(收縮壓/舒張壓、脈搏數、體溫、呼吸數)、經皮氧飽和度(SpO2)、體重、(5)12導聯心電圖、(6)ECOG體能狀態及(7)胸部X光
[有效性評估結果]
對於莫洛利單抗、納武單抗及mFFX療法，於從第1例被驗者登錄起經過10個月之時間點判定為PR之症例為1例。
[產業上之可利用性]
本發明提供一種可用為新穎之癌症治療法。

Claims (23)

  1. 一種包含CD47抑制物質作為有效成分之固形癌之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，係將標準療法及免疫檢查點抑制物質組合投予。
  2. 一種包含免疫檢查點抑制物質作為有效成分之固形癌之進行抑制、復發抑制及/或治療劑，係將標準療法及CD47抑制物質組合投予。
  3. 如請求項1或請求項2所述之劑，其中，標準療法為於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗(Bevacizumab)或西妥昔單抗(Cetuximab)之併用療法。
  4. 如請求項3所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法包含
    (1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)靜脈內投予或將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1a)將奧沙利鉑(Oxaliplatin)85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1b)將左旋亞葉酸鈣(Levofolinate calcium)200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1c)將氟尿嘧啶(Fluorouracil)400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
    (1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
    該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施之療法。
  5. 如請求項4所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法包含
    (1x)將貝伐珠單抗5mg/kg(體重)靜脈內投予、
    (1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1c)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
    (1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
    該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施之療法。
  6. 如請求項4所述之劑，其中，於FOLFOX療法中加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗之併用療法包含
    (1x)將西妥昔單抗於第1次將400mg/m2(體表面積)，第2次之後將250mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (1c)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
    (1d)於該(1c)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
    該(1x)、(1a)、(1b)、(1c)及(1d)之一連串投予以2週間隔實施之療法。
  7. 請求項1至6中任一項所述之劑，其中，固形癌為結腸/直腸癌。
  8. 如請求項7所述之劑，其中，結腸/直腸癌為無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之劑，其係用以治療未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療無法根治切除之進行性或復發性結腸/直腸癌之病患作為第一線治療而投予者進行性。
  10. 如請求項1或請求項2所述之劑，其中，標準療法為FOLFIRINOX療法或其減量方案。
  11. 如請求項10所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法包含
    (2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (2c)將鹽酸伊立替康水合物180mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (2d)將氟尿嘧啶400mg/m2(體表面積)急速靜脈內投予及
    (2e)於該(2d)之氟尿嘧啶投予完成後再將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
    該(2a)、(2b)、(2c)、(2d)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施之療法。
  12. 如請求項10所述之劑，其中，FOLFIRINOX療法之減量方案包含
    (2a)將奧沙利鉑85mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (2b)將左旋亞葉酸鈣200mg/m2(體表面積)靜脈內投予、
    (2c)將鹽酸伊立替康水合物150mg/m2(體表面積)靜脈內投予及
    (2e)將氟尿嘧啶2400mg/m2(體表面積)靜脈內持續投予，
    該(2a)、(2b)、(2c)及(2e)之一連串投予以2週間隔實施之療法。
  13. 如請求項1、2、10、11及12中任一項所述之劑，其中，固形癌為具有遠端轉移之胰臟癌。
  14. 如請求項1、2、10、11、12及13中任一項所述之劑其係用以治療未接受過以全身性抗惡性腫瘤劑治療具有遠端轉移之胰臟癌之病患作為第一線治療而投予者。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之劑，其中，CD47抑制物質為抗CD47抗體。
  16. 如請求項15所述之劑，其中，抗CD47抗體為莫洛利單抗。
  17. 如請求項16所述之劑，其中，作為莫洛利單抗以初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次15mg/kg(體重)至30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。
  18. 如請求項16或請求項17所述之劑，其中，作為莫洛利單抗以初次投予時將1mg/kg(體重)靜脈內投予，第2次投予之後將1次30mg/kg(體重)以1週間隔或2週間隔靜脈內投予。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之劑，其中，免疫檢查點抑制物質為抗PD-1抗體。
  21. 如請求項19或請求項20所述之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)、替雷利珠單抗 (Tislelizumab)、AMP-514、德斯達利單抗(Dostarlimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、杰諾單抗(Genolimzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、瑞迪弗利單抗(Retifanlimab)、巴斯替利單抗(Balstilimab)、CS1003、塞普利單抗(Serplulimab)、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、杰他洛利單抗(Geptanolimab)、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、布迪格利單抗(Budigalimab)、普格利單抗(Prolgolimab)、薩善利單抗(Sasanlimab)、CX-188、席特利單抗(Cetrelimab)或賽帕利單抗(Zimberelimab)。
  22. 如請求項21所述之劑，其中，抗PD-1抗體為納武單抗。
  23. 如請求項22所述之劑，其中，作為納武單抗而將1次480mg以4週間隔靜脈內投予。
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