TW202315629A - 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明有關作為蛋白激酶抑制劑(特別是RON抑制劑)之新穎化合物。

Description

作為ＲＯＮ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
相關申請案之交叉參照
本申請案主張於2021年6月24日提交的韓國專利申請案第10-2021-0082699號的優先權之權益，該申請案之揭示內容係藉由引用方式整體納入本文。
本發明有關作為蛋白激酶抑制劑之新穎化合物。具體而言，本發明有關作為RON抑制劑之新穎化合物。
已知至少400種催化腺苷三磷酸(ATP)至蛋白基質之磷醯基(phosphoryl)轉移反應之蛋白激酶。在轉移了磷醯基的目標蛋白中，特定的胺基酸是酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸，致使蛋白激酶通常被稱為蛋白質酪胺酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)或絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase，STK)。
蛋白激酶構成一大家族的結構相關的酶，其負責控制細胞內的多種訊號傳遞路徑。訊號傳遞路徑包括藉由將磷醯基轉移到目標蛋白的許多其他訊號傳遞路徑。此等磷酸化事件充當分子開/關之開關，其可調節目標蛋白或蛋白質複合物的生物功能。訊號傳遞路徑中的合適的蛋白激酶功能是活化或不活化代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道和泵、轉錄因子等。蛋白質磷酸化之控制缺陷導致的不受控制的訊號傳遞已與許多疾病有關，包括發炎、癌症、過敏/哮喘、免疫系統疾病、中樞神經系統疾病、血管新生等。
幾乎所有激酶都含有相似的250至300個胺基酸催化結構域。激酶可藉由其磷酸化的基質而分類，並且已經辨識了通常對應此等激酶家族中的各者的序列基序。
同時，作為酪胺酸蛋白激酶受體之一的源自南特之受體(receptor oriented from nantes，RON)亦被稱為巨噬細胞刺激1受體(macrophage stimulating 1 receptor，MST1R)，且業經報導其促進癌細胞的侵襲和轉移。亦已知多種腫瘤類型中出現RON的過度表現。
酪胺酸蛋白激酶(諸如，腫瘤細胞中之RON)的活化增加了腫瘤細胞的增殖、侵襲以及轉移，並且亦增加了腫瘤細胞對細胞凋亡和細胞毒性治療的抵抗力。因此，預期靶向酪胺酸蛋白激酶(諸如，RON)的選擇性小分子激酶調節劑具有治療其中RON受體等之活化之癌症的治療潛力和在原發性腫瘤及繼發性轉移癌症的發展和進展中扮演關鍵角色。據此，正在對用於選擇性地抑制RON(其為酪胺酸蛋白之一)中的激酶活性的各種抑制劑進行持續研究。
技術問題
本發明的一個態樣提供了一種具有蛋白激酶抑制活性之新穎化合物。
本發明的另一個態樣提供了一種用於預防或治療癌症之化合物。
本發明的又一個態樣提供了一種用於預防或治療免疫相關疾病之化合物。
本發明的再一個態樣提供了一種用作RON抑制劑之化合物。 技術方案
為了實現上述目的，根據本發明的一個態樣，提供了一種下式1之吡啶衍生物化合物或其醫藥上可接受之鹽。
Figure 02_image001
在上式1中，
以上W係N或CH，
以上X係O，
以上Y係從氫、鹵素、C 1-C 6烷基以及C 3-C 6環烷基中選擇，
以上Z係從氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、脲、巰基以及NR 2R 3中選擇之至少一者，
以上R 1係氫或C 1-C 6烷基，
以上A表示含有一至四個選自由氮、硫以及氧所組成之群組之雜環原子之經取代或未經取代之5員雜芳基，其中該經取代之5員雜芳基之取代基係鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、脲、巰基或NR 2R 3，
以上B係氫、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、經取代之C 2-C 6雜環烷基、C 6-C 10芳基、或經取代之C 6-C 10芳基，其中取代基係鹵素、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 6-C 10芳基，
以上R 2和R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基、C(O)R 4、或C(O)OR 5，
以上R 4係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 3-C 7環烷基，以及
以上R 5係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 3-C 7環烷基，
其中該等鹵素各自獨立地選自由F、Cl、Br以及I所組成之群組。
根據本發明的另一個態樣，提供了一種醫藥組成物，其包括上式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、以及醫藥上可接受之載劑。 有利功效
本發明可提供一種新穎化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物或其醫藥上可接受之鹽可作為藉由抑制蛋白激酶(特別是RON受體)的活性之抗癌藥物，而有效地用於治療各種免疫相關疾病，但本發明之作用不限於此。
根據一個態樣，本發明提供一種如上定義之式1之新穎吡啶衍生物化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明中，除非另有說明，否則該化合物旨在包括式1之化合物、立體異構體(諸如，其鏡相異構物和非鏡相異構物)、溶劑化物、前藥等。
Figure 02_image003
在上式1中，
以上W係N或CH，
以上X係O，
以上Y係從氫、鹵素、C 1-C 6烷基以及C 3-C 6環烷基中選擇，
以上Z係從氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、脲、巰基以及NR 2R 3中選擇之至少一者，
以上R 1係氫或C 1-C 6烷基，
以上A表示含有一至四個選自由氮、硫以及氧所組成之群組之雜環原子之經取代或未經取代之5員雜芳基，其中該經取代之5員雜芳基之取代基係鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、脲、巰基或NR 2R 3，
以上B係氫、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、經取代之C 2-C 6雜環烷基、C 6-C 10芳基、或經取代之C 6-C 10芳基，其中取代基係鹵素、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 6-C 10芳基，
以上R 2和R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基、C(O)R 4、或C(O)OR 5，
以上R 4係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 3-C 7環烷基，以及
以上R 5係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 3-C 7環烷基，
其中該等鹵素各自獨立地選自由F、Cl、Br以及I所組成之群組。
在本說明書中，術語「取代」是指與結構中的碳原子鍵結之氫原子經另一個取代基替換，並且經取代之位置不受限制，只要其為氫原子經取代之位置即可，亦即，取代基可經取代之位置，並且當氫原子在二或更多個位置經取代時，二或更多個取代基可為彼此相同的或不同的。
在本說明書中，除非另有說明，「取代基」可以是選自由氘、鹵素、羥基、C 1-C 10烷基、C 3-C 12環烷基、C 1-C 10烷氧基、C 5-C 12芳氧基、C 1-C 10烷基硫氧基、C 5-C 12芳基硫氧基、C 1-C 10烷基亞碸基、C 5-C 12芳基亞碸基、C 1-C 10鹵烷基、C 2-C 20烯基、C 0-C 10胺、腈、硝基、亞醯胺、醯胺、側氧基、羰基、羧酸、胺甲醯基、酯、C 5-C 12芳基以及C 5-C 12雜芳基所組成之群組之一或多者。
在本說明書中，「烷基」可以是直鏈或支鏈的，並且較佳具有1至20個碳原子，除非另有定義。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、1-甲基丁基、乙基丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、己基、正己基、甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、正庚基、1-甲基己基、環戊基甲基、環己基甲基、辛基、正辛基、三級辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、正壬基、2,2-二甲基庚基、1-乙基丙基、二甲基丙基、異己基、2-甲基戊基、4-甲基己基、5-甲基己基等，但不限於此。
在本說明書中，「環烷基」可以指環狀飽和烴，並且較佳具有3至20個碳原子，除非另有定義。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、3-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、2,3-二甲基環己基、3,4,5-三甲基環己基、4-三級丁基環己基、環庚基、環辛基等，但不限於此。
在本說明書中，「烷氧基」可以是直鏈、支鏈或環狀的，並且較佳具有1至20個碳原子，除非另有定義。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、正己氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、苯甲氧基、對甲基苯甲氧基等，但不限於此。
在本說明書中，「烯基」可以是直鏈或支鏈的，並且較佳具有2至20個碳原子，除非另有定義。烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1,3-丁二烯基、烯丙基、1-苯基乙烯基-1-基、2-苯基乙烯基-1-基、2,2-二苯基乙烯基-1-基、2-苯基-2-(萘基-1-基)乙烯基-1-基、2,2-雙(二苯基-1-基)乙烯基-1-基、均二苯乙烯基(stylbenyl)、苯乙烯基等，但不限於此。
在本說明書中，「芳基」可以是具有三或更多環的單芳基、聯芳基或多環芳基，並且當芳基包括二或更多個環狀結構時，各環可經稠合或以螺環形式包括，並且芳基較佳具有5至12個碳原子，除非另有定義。芳基的實例包括苯基、聯苯基、聯三苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、苝基等，但不限於此。
在本說明書中，「雜環原子」是指環中所含的非碳原子。除非另有定義，雜環原子可包括從氧、氮、硒以及硫中選擇的一或多種原子。
在本說明書中，「雜環烷基」可指含有雜環原子的環狀飽和烴，並且較佳具有2至20個碳原子，除非另有定義。
在本說明書中，「雜芳基」可指含有雜環原子的芳香族烴。雜芳基可以是單環或多環，並且當雜芳基包括二或更多個環狀結構時，各環可經稠合或以螺環形式包括，並且雜芳基較佳具有5至12個碳原子，除非另有說明。雜芳基的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡啶基、聯吡啶基、嘧啶基、三
Figure 111123536-A0304-1
基、***基、吖啶基、嗒
Figure 111123536-A0304-1
基、吡
Figure 111123536-A0304-1
基、喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、呔
Figure 111123536-A0304-1
基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡
Figure 111123536-A0304-1
基、吡
Figure 111123536-A0304-1
并吡
Figure 111123536-A0304-1
基、異喹啉基、吲哚基、咔唑基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等，但不限於此。
根據一個具體例，本發明提供了一種新穎的下式2之吡啶衍生物化合物或其醫藥上可接受之鹽。
Figure 02_image005
其中以上W係N或CH，Z係選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基以及NR 2R 3中之至少一者，其中以上R 2和R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基，且其餘取代基與式1中定義的相同。
根據一個具體例，以上A可包括選自由吡唑、咪唑、***、㗁唑、異㗁唑、噻唑以及噻吩所組成之群組之雜芳基，其中該雜芳基可以是經取代的或未經取代的，並且該經取代之雜芳基的該取代基可以是鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基。
根據一個具體例，在上式1中，上式B可包括C 3-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、苯基、經鹵素取代之苯基、經C 1-C 3烷氧基取代之苯基、經C 1-C 6烷基取代之苯基、苯甲基、甲苯基、經C 1-C 3烷基取代之哌啶或四氫吡喃基。
根據一個具體例，在上式1中，以上Y係氟。
根據一個具體例，在上式1中，以上Z係存在於二或更多個位置。
根據一個具體例，在上式1中，以上Z係存在於兩個位置。
根據一個具體例，在上式1中，以上R 1係氫。
根據一個具體例，上式1之化合物可選自由N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺、5-胺基-N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,5-二苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-丙烯醯胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-(N-丙烯基丙烯醯胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((3-氯-2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-苯基噻唑-2-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺、(2-胺基-4-(2-氟-4-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯、(2-胺基-4-(4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)(異丙基)胺基甲酸乙酯、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-苯基-4-(三氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-5-乙基-1-苯基-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-四氫哌喃-3-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-環己基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-***-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-甲基-1-苯基-***-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(2-氟苯基)-5-甲基-***-4-甲醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-三級丁基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1,5-二苯基-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(1-甲基-3-哌啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲醯胺、N-(4-((5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、以及N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-5-(三氟甲基)咪唑-4-甲醯胺所組成之群組，並且其結構如下表1所示。
[表1]
   結構 IUPAC 名稱
實施例1
Figure 02_image007
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例2
Figure 02_image009
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例3
Figure 02_image011
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例4
Figure 02_image013
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例5
Figure 02_image015
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例6
Figure 02_image017
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例7
Figure 02_image019
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例8
Figure 02_image021
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例9
Figure 02_image023
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例10
Figure 02_image025
 5-胺基-N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例11
Figure 02_image027
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例12
Figure 02_image029
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例13
Figure 02_image031
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例14
Figure 02_image033
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例15
Figure 02_image035
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例16
Figure 02_image037
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例17
Figure 02_image039
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例18
Figure 02_image041
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例19
Figure 02_image043
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,5-二苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例20
Figure 02_image045
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例21
Figure 02_image047
 N-(4-((2-丙烯醯胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例22
Figure 02_image049
 N-(4-((2-(N-丙烯基丙烯醯胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例23
Figure 02_image051
 N-(4-((3-氯-2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例24
Figure 02_image053
 N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例25
Figure 02_image055
 N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例26
Figure 02_image057
 N-(4-((2-環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例27
Figure 02_image059
 N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例28
Figure 02_image061
 N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例29
Figure 02_image063
 N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
實施例30
Figure 02_image065
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺
實施例31
Figure 02_image067
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲醯胺
實施例32
Figure 02_image069
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-苯基噻唑-2-甲醯胺
實施例33
Figure 02_image071
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
實施例34
Figure 02_image073
 (2-胺基-4-(2-氟-4-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯
實施例35
Figure 02_image075
 (2-胺基-4-(4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)(異丙基)胺基甲酸乙酯
實施例36
Figure 02_image077
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例37
Figure 02_image079
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例38
Figure 02_image081
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-苯基-4-(三氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺
實施例39
Figure 02_image083
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
實施例40
Figure 02_image085
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺
實施例41
Figure 02_image087
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺
實施例42
Figure 02_image089
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺
實施例43
Figure 02_image091
 N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例44
Figure 02_image093
 N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例45
Figure 02_image095
 N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例46
Figure 02_image097
 N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例47
Figure 02_image099
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-5-乙基-1-苯基-吡唑-4-甲醯胺
實施例48
Figure 02_image101
 N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例49
Figure 02_image103
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
實施例50
Figure 02_image105
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-四氫哌喃-3-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
實施例51
Figure 02_image107
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-環己基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
實施例52
Figure 02_image109
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
實施例53
Figure 02_image111
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺
實施例54
Figure 02_image113
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-***-4-甲醯胺
實施例55
Figure 02_image115
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-甲基-1-苯基-***-4-甲醯胺
實施例56
Figure 02_image117
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(2-氟苯基)-5-甲基-***-4-甲醯胺
實施例57
Figure 02_image119
 N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例58
Figure 02_image121
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-三級丁基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
實施例59
Figure 02_image123
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1,5-二苯基-吡唑-4-甲醯胺
實施例60
Figure 02_image125
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(1-甲基-3-哌啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
實施例61
Figure 02_image127
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲醯胺
實施例62
Figure 02_image129
 N-(4-((5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例63
Figure 02_image131
 N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-5-(三氟甲基)咪唑-4-甲醯胺
在揭示內容中，「醫藥上可接受之鹽」包括通常用以形成鹼金屬鹽和形成游離酸或游離鹼的加成鹽之鹽。此等鹽之性質並不重要，但應該是醫藥上可接受的。式1之化合物的合適的醫藥上可接受的酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。此類無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。合適的有機酸可選自有機酸的脂肪族、脂環族、芳香族、芳基脂族、雜環、羧基以及磺酸基，並且有機酸之實例包括甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(embonic acid)(撲酸(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對胺苯磺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸酸、二葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羥基乙磺酸、菸酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸(palmoic acid)、果膠酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳醣二酸以及半乳醣醛酸。式1之化合物的合適的醫藥上可接受之鹼加成鹽包括金屬鹽，諸如，由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉以及鋅製成之鹽，或由包括一級胺、二級胺以及三級胺的有機鹼製成之鹽，經取代之胺(包括，環狀胺，諸如，咖啡因、精胺酸、二乙胺、N-乙基哌啶、組胺酸、葡糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌
Figure 111123536-A0304-1
、哌啶、三乙胺以及三甲胺)。所有此等鹽皆可藉由傳統方式由相應的本發明之化合物以，例如，適當的酸或鹼與式1之化合物反應而製備。當鹼性基團和酸性基團存在於同一分子中時，式1之化合物亦可形成內鹽。
在本發明中，「溶劑化物」可包括水合物，以及與有機溶劑(諸如，甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇、1,4-丁二醇、三級丁醇、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、甲乙酮、2-戊酮、四氫呋喃、乙腈、氯仿、甲苯以及其混合物)形成之溶劑化物。
根據另一個態樣，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含以上定義之式1之新穎化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。
醫藥組成物可用於預防或治療蛋白激酶介導之疾病，但本發明的用途不限於此等疾病。
在一個具體例中，醫藥組成物可用於預防或治療RON介導之疾病。
根據本發明之醫藥組成物包括治療有效量的以上式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個具體例中，疾病可以是選自由肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臟癌、胰臟癌、頭癌、頸癌、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、小兒肝細胞癌以及胃癌所組成之群組，但不限於此。
在另一個具體例中，疾病可以是選自由炎性病症、心血管疾病、病毒誘導之疾病、循環系統疾病、纖維增殖性疾病以及疼痛致敏所組成群組之免疫疾病，但不是僅限於此。
對於上述疾病的治療，可以對需要預防或治療上述疾病的受試者投予醫藥組成物。
在本說明書中，術語「預防」是指降低發展疾病或病症的風險，並且是指藉由預防受試者的疾病的一或多種臨床症狀的進展而抑制或延遲該疾病發作的任何作用，該受試者易暴露於或易患該疾病，但尚未經歷該疾病或表現出該疾病之症狀。
在本說明書中，術語「治療」是指減輕疾病或病症，並且意指藉由阻止或減少疾病的進展或其一或多種臨床症狀而改善或有益地改變該疾病之症狀的任何作用。
在本說明書中，術語「載劑」是指促進化合物引入細胞或組織的化合物。醫藥組成物可藉由使用醫藥上可接受之載劑調配而製備單位劑量形式，或者可藉由摻入多劑量容器而製備。在這種情況下，調配物可以是溶液、懸浮液或在油或水性介質中的乳劑的形式，或者可以是提取物、粉劑、粒劑、片劑、膠囊劑的形式，或凝膠(例如，水凝膠)，並且可另外包括分散劑或安定劑。
此外，醫藥組成物中所包括之式1所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以醫藥上可接受之載劑(諸如，膠體懸浮液、粉劑、鹽水、脂質、脂質體、微球或奈米球粒子)遞送。此等可以與媒劑複合或結合，並且可以使用發明所屬技術領域中已知的遞送系統(諸如，脂質、脂質體、微粒子、金、奈米粒子、聚合物、縮合試劑、多醣、聚胺基酸、樹枝狀聚合物、皂苷、吸附增強物質或脂肪酸)在體內遞送。
此外，醫藥上可接受之載劑可包括通常用於調配物之乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、橡膠、磷酸鈣、藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油等，但不限於此。另外，除上述成分以外，還可進一步包括潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑等。
根據本發明之醫藥組成物可在臨床投藥時口服或非腸道投予，並且可以以一般醫藥調配物的形式使用。亦即，本發明之醫藥組成物可在實際臨床投藥時以口服和非腸道投予的各種調配物投予，並且在調配時，使用常用的稀釋劑或賦形劑(諸如，填充劑、延展劑、黏合劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑以及界面活性劑)來製備。用於口服投藥的固體調配物包括片劑、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊劑等，並且此類固體調配物係藉由將草藥提取物或草藥發酵產物與至少一種賦形劑(例如，澱粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖、明膠等)混合而製備。除了簡單的賦形劑外，還使用潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂和滑石粉等。用於口服投藥的液體調配物包括懸浮液、口服液體、乳劑、糖漿劑等，並且除了常用作稀釋液之簡單水和液體石蠟外，還可包括各種賦形劑(諸如，潤濕劑、甜味劑、香料、防腐劑等)。用於腸胃外投藥的調配物包括無菌水溶液、非水溶劑、懸浮液、乳劑、凍乾調配物以及栓劑。對於非水溶液和懸浮液，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如，橄欖油)、注射用酯(諸如，油酸乙酯)等。作為栓劑的基質，可使用Witepsol™、Macrogol、Tween™ 61、可可脂、月桂脂、甘油明膠等。
當醫藥組成物用於臨床目的時，以上式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽的有效劑量可取決於諸如調配方法、投藥方法、患者年齡、體重、性別、條件以及飲食、投藥時間、投藥途徑、***率、藥物組合以及反應敏感性等因素，但通常對於成年患者之每1 kg體重而言，可為0.01 mg/天至20 mg/天，較佳為1 mg/天至10 mg/天，並可根據醫生或藥劑師的決定，以分次劑量一天數次投藥，較佳為以固定的時間間隔一天數次(較佳為一天2至3次)投藥。
在另一個態樣中，本發明提供了一種用於治療蛋白激酶介導之疾病(特別是RON介導之疾病)之方法，該方法包括向受試者投予治療有效量的以上式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供了一種用於抑制RON受體活性之方法，該方法包括向受試者投予治療有效量的以上式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本說明書中，術語「治療有效量」是指各調配物本身在治療過程中達到降低疾病之嚴重程度和其發病頻率的目的，但避免通常與其他療法相關之不良反應的量。例如，有效的腫瘤治療劑表現出延長患者生存期、抑制與腫瘤相關的細胞增殖或使腫瘤消退的效果。
在後文中，本發明之實施例化合物可根據以下方法製備，但本發明之化合物不限於該製備方法。
製備例 1. 4- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 羧酸
Figure 02_image133
在後文中，根據以下反應圖1製備製備例1之化合物。
Figure 02_image135
步驟1)N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺
Figure 02_image137
將2,3-二氯吡啶(21 g, 142 mmol)溶於甲基三級丁基醚(MTBE)，接著在其中加入Pd(OAc) 2(318 mg, 1.42 mmol)、rac-BINAP(1.4 g, 2.13 mmol)、Cs 2CO 3(0.9 g, 2.84 mmol)以及二苯甲酮亞胺(26 g，142 mmol)。於70℃下，將反應混合物在迴流下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且用矽藻土所得固體過濾以濃縮溶劑。將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(20 g, 產率：48%)。
Figure 02_image139
步驟2)N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺
Figure 02_image141
將以上步驟1中獲得之化合物N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(20 g, 68.3 mmol)溶於THF(100 ml)，並且在其中加入硼酸三異丙酯(19.3 g, 102 mmol)，隨後著冷卻至0℃。於0℃下，在反應混合物中緩慢加入二異丙基胺化鋰(11 mL, 88.8 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，在其中加入水(100 ml)，接著在其中加入過碳酸鈉(16 g, 102 mmol)，隨後於室溫下進一步攪拌3小時。在反應混合物中緩慢加入飽和NaHCO 3水溶液(50 ml)，並且用乙酸乙酯萃取混合物3次。將有機層濃縮，並且無需純化程序而用於以下步驟3。
Figure 02_image143
步驟3)N-(3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基-1,1-二苯基甲亞胺
Figure 02_image145
將化合物N-(3-氯吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(20 g, 65 mmol)溶於DMF，接著在其中加入3,4-二氟硝基苯(9.3 ml, 84.5 mmol)和Cs 2CO 3(27.5 g, 84.5 mmol)，隨後於90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，以及用乙酸乙酯萃取三次。將有機溶液用鹽水洗滌並濃縮。將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(21 g, 產率：72%)。
Figure 02_image147
步驟4)4-((3-氯-2-(二苯基亞甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯胺
Figure 02_image149
將以上步驟3中獲得之化合物N-(3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基-1,1-二苯基甲亞胺(20 g, 44.6 mmol)溶於異丙醇，在其中加入硫化銨(30.4 ml, 446 mmol)，隨後於室溫下攪拌1小時。之後，將反應混合物於70℃下再次攪拌3小時。在反應完成之後，在其中加入水，並且將反應液冷卻至室溫。過濾而獲得所得固體，在其中加入乙酸丁酯，以及於80℃下加熱溶解，在其中加入庚烷，以及將反應液冷卻至室溫。將反應混合物冷卻至室溫之後，過濾並乾燥所得固體以獲得標題化合物(14 g, 75%)。
Figure 02_image151
步驟5)4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺
Figure 02_image153
將以上步驟4中獲得之化合物4-((3-氯-2-(二苯基亞甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯胺(14 g, 33 mmol)溶於THF，在其中加入1 M HCl(14 ml)，隨後於室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，接著在其中加入飽和NaHCO 3，並且將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機溶液用鹽水洗滌並濃縮。將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(7.1 g, 產率：84%)。
Figure 02_image155
製備例 2. 1-(2- 氟苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸
Figure 02_image157
在後文中，根據以下反應圖2製備製備例2之化合物。
Figure 02_image159
步驟1)2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯
Figure 02_image161
將4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(2.0 g, 10.9 mmol)和三乙氧基甲烷(2.0 g, 14.1 mmol)溶於乙酸酐(3.3 g, 32.6 mmol)，隨後於130℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，以獲得標題化合物(2.0 g, 產率：77%)。
Figure 02_image163
步驟2)1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure 02_image165
將以上步驟1中獲得之化合物2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(0.5 g, 2.1 mmol)和(2-氟苯基)肼(0.263 g, 2.1 mmol)溶於7 ml的乙醇，接著將反應混合物於70℃下攪拌4小時，接著用乙酸乙酯和水萃取。將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(0.38 g, 產率：60%)。
Figure 02_image167
步驟3)1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure 02_image169
將以上步驟2中獲得之化合物1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.38 g, 1.3 mmol)溶於4 ml乙醇，接著於室溫下在其中加入2 ml的6N氫氧化鈉溶液，隨後攪拌1小時。在反應產物中加入冰水，並且過濾所得固體，以獲得標題化合物(0.18 g, 產率：52%)。
Figure 02_image171
實施例 1. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image173
在後文中，根據以下反應圖3製備實施例1之化合物。
Figure 02_image175
將製備例1中獲得之化合物4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺(50 mg, 0.20 mmol)溶於3 ml的THF，接著在其中加入1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(61 mg, 0.24 mmol)、HATU(114 mg, 0.3 mmol)以及DIPEA(52 μl, 0.3 mmol)，隨後於室溫下攪拌12小時。將反應溶液用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取三次並濃縮。將殘留物用製備型HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈)純化，以獲得標題化合物(72 mg, 產率：74%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.81(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.06(m, 1H), 7.85(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.57(m, 4H), 7.41(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.18(d, 1H)；MS m/z ：492[M+H]
實施例 2. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image177
將1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(4 mg, 產率：36%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.16(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.29(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.07(d, 1H)；MS m/z ：492[M+H]
實施例 3. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image179
將5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(7 mg, 產率：50%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.14(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.59(m, 5H), 7.53(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.41(brs, 2H), 5.96(d, 1H), 2.56(s, 3H)；MS m/z ：438[M+H]
實施例 4. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-3 , 5- 二甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image181
將3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(11 mg, 產率：60%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.14(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.52(m, 4H), 7.32(m, 1H), 6.41(brs, 2H), 5.95(d, 1H), 2.42(s, 3H), 2.38(s, 3H)；MS m/z ：452[M+H]
實施例 5. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 乙基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image183
將5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(8 mg, 產率：55%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.13(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.62(m, 4H), 7.52(m, 2H), 7.34(t, 1H), 6.42(brs, 2H), 5.96(d, 1H), 2.97(q, 2H), 1.08(t, 3H)；MS m/z ：452[M+H]
實施例 6. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-( 二氟甲基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image185
將5-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(51 mg, 產率：68%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.55(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.61(m, 6H), 7.39(m, 1H), 6.45(brs, 2H), 5,97(d, 1H)；MS m/z ：474 [M+H]
實施例 7. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image187
將1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(51 mg, 產率：77%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.26(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.95(m, 2H), 7.78(d, 1H), 7.58(m, 3H), 7.41(m, 2H), 6.48(brs, 2H), 5,98(d, 1H)；MS m/z ：424 [M+H]
實施例 8. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-( 四氫 -2H- 吡喃 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image189
將1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(46 mg, 產率：58%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.77(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.38(m, 1H), 6.54(brs, 2H), 5.98(d, 1H), 4.43(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.81(m, 2H)；MS m/z ：500[M+H]
實施例 9. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image191
將5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(54 mg, 產率：83%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.41(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.65(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.39(m, 1H), 6.67(brs, 2H), 6.01(d, 1H), 4.04(s, 3H)；MS m/z ：412[M+H]
實施例 10. 5- 胺基 -N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image193
將5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(29 mg, 產率：42%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.85(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(m, 5H), 7.44(m, 1H), 7. 36(m, 1H), 6.67(brs, 2H), 6.55(brs, 2H), 6.02(d, 1H)；MS m/z ：439[M+H]
實施例 11. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(4- 氟苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image195
將1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(40 mg, 產率：50%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.83(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.39(m, 1H), 6.49(brs, 2H), 5.98(d, 1H)；MS m/z ：510[M+H]
實施例 12. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(2- 氟苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image197
將製備例2中獲得之1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：33%)。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d 4)δ 10.86(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.47(t, 1H), 7.38(t, 1H), 6.44(s, 2H), 5.96(d, 1H)；MS m/z ：510[M+H]
實施例 13. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image199
將1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(38 mg, 產率：48%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.70(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.51(m, 1H), 7.41(m, 4H), 7.21(m, 2H), 6.43(brs, 2H), 5.95(d, 1H), 5.61(s, 2H)；MS m/z ：506[M+H]
實施例 14. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-2,5- 二甲基 -1- 苯基 -1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image201
將2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(21 mg, 產率：30%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.18(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.79(m, 2H), 7.64(m, 3H), 7.48(m, 2H), 7.31(m, 1H), 6.41(brs, 2H), 5.93(d, 1H), 2.31(s, 3H), 2.19(s, 3H)；MS m/z ：452[M+H]
實施例 15. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image203
將1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(51 mg, 產率：51%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.83(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.76(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.44-7.35(m, 5H), 6.43(s, 2H), 5.95(d, 1H)；MS m/z ：506[M+H]
實施例 16. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image205
將1-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(58 mg, 產率：56%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.77(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.37(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.43(s, 2H), 5.95(d, 1H)；MS m/z ：522[M+H]
實施例 17. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(三級 丁基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image207
將1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(69 mg, 產率：74%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.81(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.35(t, 1H), 6.42(s, 2H), 5.94(d, 1H)；MS m/z ：472[M+H]
實施例 18. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 氯 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image209
將5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(18 mg, 產率：20%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.40(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.62-7.55(m, 6H), 7.36(t, 1H), 6.43(s, 2H), 5.95(d, 1H)；MS m/z ：458[M+H]
實施例 19. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1 , 5- 二苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image211
將1,5-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(27 mg, 產率：34%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.22(s, 1H), 8.34(s,1H), 7.82(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.38 - 7.26(m, 9H), 7.18(m, 2H), 6.36(brs, 2H), 5.88(d, 1H)；MS m/z ：500[M+H]
實施例 20. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 氟 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image213
將5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(3.0 mg, 產率：3%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ10.60(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.36(dd, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.48-7.41(m, 6H), 7.30(t, 1H), 6.41(s, 2H), 5.90(d, 1H)；MS m/z ：442[M+H]
實施例 21. N-(4-((2- 丙烯醯胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image215
在後文中，根據以下反應圖4製備實施例21之化合物。
Figure 02_image217
將實施例1之化合物N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(100 mg, 0.20 mmol)溶於DCM，並且在其中加入DIPEA(43 μl, 0.24 mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃，並且在其中加入丙烯醯氯(17 μl, 0.24 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘，用DCM稀釋，以及用鹽水洗滌。將有機層濃縮，接著將殘留物用製備型HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈)純化，以獲得標題化合物(23 mg, 產率：21%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.82(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7.64(m, 5H), 7.48(t, 1H), 6.74(d, 1H), 6.54(m, 1H), 6.33(m, 1H), 5.84(d, 1H)；MS m/z ：546[M+H]
實施例 22. N-(4-((2-(N- 丙烯基丙烯醯胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image219
獲得標題化合物(9 mg, 產率：8%)作為實施例21之副產物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.85(s, 1H), 8.39(m, 2H), 8.12(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.64(m, 5H), 7.54(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.51(m, 4H), 5.96(m, 2H)；MS m/z ：600[M+H]
實施例 23. N-(4-((3- 氯 -2-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image221
在後文中，根據以下反應圖5製備實施例23之化合物。
Figure 02_image223
將實施例1之化合物N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(40 mg, 0.08 mmol)溶於吡啶，於0℃下緩慢加入環丙烷氯化碳(9 μl, 0.09mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，以及用鹽水洗滌。將有機層濃縮，接著用製備型HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈)純化殘留物，以獲得標題化合物(16 mg, 產率：34%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.78(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.17(d, 1H), 8.06(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.59(m, 5H), 7.40(t, 1H), 6.66(d, 1H), 1.87(m, 1H), 0.80(m, 4H)；MS m/z ：560[M+H]
實施例 24. N-(4-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image225
在後文中，根據以下反應圖6製備實施例24之化合物。
Figure 02_image227
步驟1)4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯胺
Figure 02_image229
將4-胺基-2-氟苯酚(400 mg, 3.15 mmol)溶於DMF，接著在其中加入NaH(140 mg，3.46 mmol)，隨後於室溫下攪拌30分鐘。在其中加入2-氯-4-硝基吡啶(500 mg, 3.15 mmol)，隨後於90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，以及用乙酸乙酯萃取三次。將有機層濃縮，接著將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(690 mg, 產率：92%)。
Figure 02_image231
步驟2)N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
Figure 02_image233
使用以上步驟1中獲得之化合物4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯胺(100 mg, 0.42 mmol)和1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(130 mg, 0.50 mmol)，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(180 mg, 產率：90%)。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4)δ 8.28(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.63(m, 4H), 7.53(m, 2H), 7.36(t, 1H), 7.01(d, 1H), 6.96(m, 1H)；MS m/z ：477[M+H]
實施例 25. N-(4-((2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image235
在後文中，根據以下反應圖7製備實施例25之化合物。
Figure 02_image237
將實施例24之化合物N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(100 mg, 0.21 mmol)溶於1,4-二㗁烷，在其中加入胺基甲酸三級丁酯(74 mg, 0.63 mmol)、Cs 2CO 3(137 mg, 0.42 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(12 mg, 0.02 mmol)以及Pd 2dba 3(20 mg, 0.02 mmol)，以及將反應混合物進行氮氣吹拂10分鐘。將反應混合物於100℃下攪拌12小時。在反應混合物中加入水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。將有機層濃縮，接著將殘留物用製備型HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈)純化，以獲得標題化合物(10 mg, 產率：11%)。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4)δ 8.06(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.56(m, 3H), 7.28(t, 1H), 6.29(d, 1H), 6.02(brs, 1H)；MS m/z ：458[M+H]
實施例 26. N-(4-((2- 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image239
將N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(實施例25)用以代替根據實施例23之化合物N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺，以與實施例23類似之方式獲得標題化合物(2 mg, 產率：23%)。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4)δ 8.16(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.63(m, 4H), 7.53(m, 2H), 7.29(t, 1H), 6.72(d, 1H), 1.86(m, 1H), 0.96(m, 2H), 0.89(m, 2H)；MS m/z ：526[M+H]
實施例 27. N-(4-((2,3- 二胺基吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image241
在後文中，根據以下反應圖8製備實施例27之化合物。
Figure 02_image243
步驟1)4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺
Figure 02_image245
將4-胺基-2-氟苯酚(1.6 g, 12.6 mmol)溶於DMF，接著在其中加入三級丁醇鉀(140 mg, 3.46 mmol)和4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(2 g, 11.5 mmol)，隨後於80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，以及用乙酸乙酯萃取三次。將有機層濃縮，接著將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(1.9 g, 產率：62%)。
Figure 02_image247
步驟2)N-(4-胺基-3-硝基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image249
使用以上步驟1中獲得之化合物4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(100 mg, 0.38 mmol)和1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(116 mg, 0.45 mmol)，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(120 mg, 產率：63%)。
Figure 02_image251
步驟3)N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
Figure 02_image253
將以上步驟2中獲得之化合物N-(4-胺基-3-硝基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(120 mg, 0.24 mmol)溶於甲醇，在其中加入Pd/C(25 mg, 0.24 mmol)，隨後在氫氣中攪拌12小時。通過矽藻土過濾器除去催化劑，將反應混合物濃縮，接著將殘留物用管柱層析術純化以獲得標題化合物(83 mg, 產率：74%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.68(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.67(m, 6H), 7.23(m, 1H), 7.17(t, 1H), 5.93(d, 1H), 5.59(brs, 2H), 4.58(brs, 2H)；MS m/z ：473[M+H]
實施例 28. N-(4-((2,3- 二胺基吡啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image255
將1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例27之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例27類似之方式獲得標題化合物(90 mg, 產率：80%)。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4)δ 8.41(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.62(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.29(m, 2H), 6.29(d, 1H)；MS m/z ：473[M+H]
實施例 29. N-(4-((2- 胺基 -3- 碘吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image257
將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-碘吡啶-2-胺用以代替根據實施例1之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(700 mg, 產率：77%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.72(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.54(m, 5H), 7.29(t, 1H), 6.17(brs, 2H), 5.78(d, 1H)；MS m/z ：584[M+H]
實施例 30. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image259
將2-苯基噻唑-5-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(35 mg, 產率：51%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.74(s, 1H), 8.69(d, 1H), 8.06(m, 2H), 7.93(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.57(m, 4H), 7.40(m, 1H), 6.44(brs, 2H), 5.97(d, 1H)；MS m/z ：441[M+H]
實施例 31. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 苯基噻唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image261
將4-甲基-2-苯基噻唑-5-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(24 mg, 產率：34%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.55(s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.56(m, 4H), 7.38(t, 1H), 6.43(brs, 2H), 5.96(d, 1H), 2.67(s, 3H)；MS m/z ：455[M+H]
實施例 32. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 苯基噻唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image263
將5-苯基噻唑-2-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(30 mg, 產率：35%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.16(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.85-7.77(m, 4H), 7.52(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.38(t, 1H), 6.43(s, 2H), 5.95(d, 1H)；MS m/z ：441[M+H]
實施例 33. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 苯基噻吩 -2- 甲醯胺
Figure 02_image265
將5-苯基噻吩-2-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(35 mg, 產率：40%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.52(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.78-7.76(m, 3H), 7.66(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.42-7.35(m, 2H), 6.43(s, 2H), 5.96(d, 1H)；MS m/z ：440[M+H]
實施例 34. (2- 胺基 -4-(2- 氟 -4-(1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸乙酯
Figure 02_image267
在後文中，根據以下反應圖9製備實施例34之化合物。
Figure 02_image269
步驟1)(4-((2-胺基-3-硝基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image271
將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.6 g, 4.5 mmol)溶於THF，接著在其中加入boc-酸酐(1.9 g, 9.0 mmol)，隨後於室溫下攪拌12小時。將有機層濃縮，接著將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(1.6 g，產率：98%)。
Figure 02_image273
步驟2)(4-((2,3-胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image275
將以上步驟1中獲得之化合物(4-((2-胺基-3-硝基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.6 g, 4.4 mmol)溶於甲醇，在其中加入Pd/ C(0.46 g, 4.4 mmol)，隨後在氫氣中攪拌12小時。通過矽藻土過濾器除去催化劑，將反應混合物濃縮，接著將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(1.3 g, 產率：89%)。
Figure 02_image277
步驟3)(4-((2-胺基-3-((乙氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image279
將以上步驟2中獲得之(4-((2,3-胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg, 2.7 mmol)溶於THF，並且在其中加入吡啶(430 μl, 5.4 mmol)，隨後冷卻至0℃。在其中加入氯甲酸乙酯(320 mg, 2.9 mmol)，並且將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，並且升溫至室溫，隨後攪拌12小時。將反應液濃縮，用DCM稀釋，以及用Na 2CO 3及隨後的鹽水洗滌。將有機層濃縮，並且將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(800 mg, 產率：73%)。
Figure 02_image281
步驟4)(2-胺基-4-(4-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯
Figure 02_image283
將以上步驟3中獲得之化合物(4-((2-胺基-3-((乙氧基羰基)胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg, 2.0 mmol)溶於7 ml的DCM，在其中加入3.5 ml的TFA，隨後於室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮，接著用乙酸乙酯稀釋，以及用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層用鹽水再次洗滌並濃縮，接著將殘留物用管柱層析術純化，以獲得標題化合物(540 mg, 產率：90%)。
Figure 02_image285
步驟5)(2-胺基-4-(2-氟-4-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯
Figure 02_image287
使用以上步驟4中獲得之(2-胺基-4-(4-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(500 mg, 1.6 mmol)和1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(500 mg, 產率：56%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.85(s, 1H), 8.67(brs, 1H), 8.34(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.81(t, 1H), 7.64(m, 3H), 7.56(m, 3H), 7.30(t, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.18(d, 1H), 4.10(q, 2H), 1.25(t, 3H)；MS m/z ：545[M+H]
實施例 35. (2- 胺基 -4-(4-(5- 乙基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-2- 氟苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 )( 異丙基 ) 胺基甲酸乙酯
Figure 02_image289
在後文中，根據以下反應圖10製備實施例35之化合物。
Figure 02_image291
步驟1)(2-胺基-4-(4-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)(異丙基)胺基甲酸乙酯
Figure 02_image293
將(2-胺基-4-(4-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(280 mg, 0.91 mmol)溶於DMF，並且於0℃下在其中加入NaH(46 mg, 1.14 mmol)，隨後攪拌30分鐘。於0℃下在其中緩慢加入2-溴丙烷(103 μl, 1.1 mmol)，隨後於室溫下攪拌12小時。將反應混合物用DCM稀釋並且用水和鹽水洗滌。將有機層濃縮，並且將殘留物用管柱層析術純化以獲得標題化合物(260 mg，產率：82%)。
Figure 02_image295
步驟2)(2-胺基-4-(4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)(異丙基)胺基甲酸乙酯
Figure 02_image297
使用以上步驟1中獲得之(2-胺基-4-(4-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)(異丙基)胺基甲酸乙酯(30 mg, 0.086 mmol)和5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(26 mg, 產率：64%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.11(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.62(m, 6H), 7.19(t, 1H), 5.98(brs, 2H), 5.85(d, 1H), 4.28(m, 1H), 4.06(m, 2H), 2.98(m, 2H), 1.24(m, 6H), 1.09(m, 6H)；MS m/z ：547[M+H]
實施例 36. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(2- 氯苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image299
將1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸代替用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式製備標題化合物(35 mg, 產率：56%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.82(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.61(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.38(t, 1H), 6.43(s, 2H), 5.96(d, 1H)；MS m/z：527[M+H]
實施例 37. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(2,6- 二氟苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image301
將1-(2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(34 mg, 產率：55%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.92(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.7(d, 1H), 7.52(m, 3H), 7.38(t, 1H), 6.43(s, 2H), 5.96(d, 1H)；MS m/z：528[M+H]
實施例 38. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-3- 苯基 -4-( 三氟甲基 ) 異㗁唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image303
將3-苯基-4-(三氟甲基)異㗁唑-5-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(29 mg, 產率：91%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 11.68(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.65(m, 6H), 7.40(t, 1H), 6.44(s, 2H), 6.00(d, 1H)。
實施例 39. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
Figure 02_image305
將1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(11 mg, 產率：16%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.46(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.74(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.07(s. 1H), 6.41(s, 2H), 5.96(d, 1H)。
實施例 40. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -1H-1,2,3- *** -4- 甲醯胺
Figure 02_image307
將1-苯基-1H-1,2,3-***-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(45 mg, 產率：64%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.96(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.03(m, 3H), 7.82(m, 2H), 7.67(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.41(s, 2H), 5.96(d, 1H)。
實施例 41. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5- 甲基 -1- 苯基 -1H-1,2,3- *** -4- 甲醯胺
Figure 02_image309
將5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(50 mg, 產率：68%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.89(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.81(m, 2H), 7.76(m, 5H), 7.33(t, 1H), 6.41(s, 2H), 5.96(d, 1H), 2.59(s, 3H)。
實施例 42. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1-(2- 氟苯基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- *** -4- 甲醯胺
Figure 02_image311
將1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-羧酸用以代替根據實施例1之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例1類似之方式獲得標題化合物(20 mg, 產率：26%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.92(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.80(m, 4H), 7.66(m, 1H), 7.53(t, 1H), 7.34(t, 1H), 6.41(s, 2H), 5.96(d, 1H), 2.59(s, 3H)。
實施例 43. N-(4-((2- 胺基 -3- 碘吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image313
將1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例29之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例29類似之方式獲得標題化合物(300 mg, 產率：89%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.92(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.87(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63(m, 3H), 7.53(m, 3H), 7.32(t, 1H), 6.22(s, 2H), 5.83(d, 1H)。
實施例 44. N-(4-((2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image315
將1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例25之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例25類似之方式獲得標題化合物(5 mg, 產率：13%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.83(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.64(m, 3H), 7.56(m, 3H), 7.36(m, 1H), 6.19(d, 1H), 5.96(s, 2H), 5.81(s, 1H)。
實施例 45. N-(4-((2- 胺基 -3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image317
使用4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺代替根據實施例2之4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶-2-胺，以與實施例2類似之方式獲得標題化合物(32 mg, 產率：71%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.62(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.46(brs, 2H), 6.13(d, 1H)；MS m/z ：492[M+H]
實施例 46. N-(4-((6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image319
將6-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5-氯嘧啶-4-胺(40 mg, 0.16 mmol)溶於3 ml的THF，接著在其中加入1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(45 mg, 0.18 mmol)、HATU(90 mg, 0.24 mmol)以及DIPEA(41 μl, 0.24 mmol)，隨後於室溫下攪拌12小時。將反應溶液用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取三次並濃縮。將殘留物用製備型HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈)純化以獲得標題化合物(32 mg, 產率：44%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.78(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.64(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.48(t, 1H), 7.36(m, 3H)；MS m/z ：493[M+H]
實施例 47. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ]-5- 乙基 -1- 苯基 - 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image321
將5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(33 mg, 產率：37%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.08(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.62(m, 3H), 7.52(m, 3H), 7.34(m, 3H), 2.99(q, 2H), 1.07(t, 3H)；MS m/z ：453[M+H]
實施例 48. N-(4-((6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-3,5- 二甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image323
將3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(40 mg, 產率：57%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.08(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.46(m, 4H), 7.32(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.38(s, 3H)；MS m/z ：453[M+H]
實施例 49. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ]-1-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image325
將1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(32 mg, 產率：40%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.73(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.37(m, 4H), 7.32(t, 1H)2.38(s, 3H)；MS m/z ：507[M+H]
實施例 50. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ]-1- 四氫吡喃 -3- 基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image327
將1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(47 mg, 產率：60%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.73(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.44(m, 1H), 7.36(m, 3H), 4.43(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.69(t, 1H), 3.43(m, 1H), 2.21(m, 2H), 1.81(m, 2H)；MS m/z ：501[M+H]
實施例 51. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ]-1- 環己基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image329
將1-環己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(38 mg, 產率：49%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.68(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.49(m, 1H), 7.33(m, 3H), 4.30(m, 1H), 1.94(m, 3H), 1.89(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.46(m, 2H), 1.25(m, 1H)；MS m/z ：499[M+H]
實施例 52. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1-(2- 氟苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image331
將製備例2中獲得之化合物1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(31 mg, 產率：39%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.80(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.37(m, 3H)；MS m/z ：511[M+H]
實施例 53. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1- 苯基 - 吡唑 -3- 甲醯胺
Figure 02_image333
將1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(33 mg, 產率：66%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.41(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.95(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.33(m, 3H), 7.07(s, 1H)。
實施例 54. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1- 苯基 - *** -4- 甲醯胺
Figure 02_image335
將1-苯基-1H-1,2,3-***-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(30 mg, 產率：58%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.90(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.97(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.34(m, 2H)。
實施例 55. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5- 甲基 -1- 苯基 - *** -4- 甲醯胺
Figure 02_image337
將5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(45 mg, 產率：87%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.83(s, 1H), 7.97(d, 2H), 7.64(m, 6H), 7.66(m, 2H), 7.32(m, 2H), 2.59(s, 3H)。
實施例 56. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1-(2- 氟苯基 )-5- 甲基 - *** -4- 甲醯胺
Figure 02_image339
將1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(285 mg, 產率：52%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.83(s, 1H), 7.97(d, 2H), 7.78(m, 3H), 7.66(m, 1H), 7.32(m, 3H), 2.50(s, 3H)。
實施例 57. N-(4-((6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image341
將1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(32 mg, 產率：48%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.23(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.90(m, 2H), 7.88(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.30(m, 3H)；MS m/z ：425[M+H]
實施例 58. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1- 三級丁基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image343
將1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(53 mg, 產率：72%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.74(s, 1H), 7.95(s, 2H), 7.77(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.33(m, 2H), 1.67(s, 9H)；MS m/z ：473[M+H]
實施例 59. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1 , 5- 二苯基 - 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image345
將1,5-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(39 mg, 產率：50%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.20(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.43-7.33(m, 8H), 7.29-7.20(m, 6H)；MS m/z ：501[M+H]
實施例 60. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1-(1- 甲基 -3- 哌啶基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image347
將1-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(35 mg, 產率：44%)。
Figure 02_image349
實施例 61. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image351
將4-甲基-2-苯基噻唑-5-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(22 mg, 產率：30%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.50(s, 1H), 8.00(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.56(m, 3H), 7.49(m, 1H), 7.34(m, 3H), 2.68(s, 3H)；MS m/z ：456[M+H]
實施例 62. N-(4-((5- 氯 -6-( 環丙基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image353
將6-(4-胺基-2-氟苯氧基)-5-氯-N-氯嘧啶-4-胺(40 mg, 0.14 mmol)溶於3 ml的THF，接著在其中加入1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(42 mg, 0.16 mmol)、HATU(77 mg, 0.24 mmol)以及DIPEA(47 μl, 0.27 mmol)，接著於室溫下攪拌12小時。將反應溶液用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取三次並濃縮。將殘餘物用製備型HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈)純化，以獲得標題化合物(30 mg, 產率：42%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.75(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.58(m, 3H), 7.52(m, 3H), 7.51(m, 1H), 7.31(t, 1H), 2.85(m, 1H), 0.68(m, 2H), 0.61(m, 2H)。
實施例 63. N-[4-(6- 胺基 -5- 氯 - 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1- 苯基 -5-( 三氟甲基 ) 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image355
將1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸用以代替根據實施例46之1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸以與實施例46類似之方式獲得標題化合物(40 mg, 產率：51%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.70(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.59(m, 5H), 7.36(m, 3H)；MS m/z ：493[M+H]
實驗例 1. 對 RON 和 MET 之抑制活性之評估
[1-1] 對 RON 之抑制活性之評估
為了測量各實施例之化合物對RON之抑制活性，使用時間解析之螢光能量轉移(time-resolved fluorescence energy transfer，TR-FRET)測量各化合物之IC 50。
具體而言，將化合物於100% DMSO中製備成1 mM的濃度，並通過3倍稀釋以逐步之方式方式稀釋10倍。在含有48 ul的1x激酶反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、0.01% Tween-20、5 mM DTT、0.5 mM Na 3VO 4、2 mM EGTA、10 mM MgCl 2)之96孔盤中加入以逐步之方式加入稀釋之化合物(2 ul)。
將RON蛋白於RON儲存緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、0.5 mM EDTA、0.02% Triton X-100)中稀釋成49.3 nM之濃度，接著再次於1x激酶反應緩衝液中稀釋至0.4 nM之濃度。作為基質混合物，製備濃度為最終反應濃度2倍的RON特異性基質混合溶液(40 uM的經ULight標記之Poly GT, 100 nM ATP)。
此後，製備384孔盤，並且在實驗組孔的相應孔中加入2.5 μl的稀釋之各實施例之化合物，並將2.5 μl的4% DMSO溶液分配到高對照孔和低對照孔。
此後，將2.5 μL的0.4 nM RON分配到高對照孔和實驗組孔，並且在低對照孔中加入2.5 μL的1x激酶反應緩衝液，以及將所有孔以1,000 RPM於室溫下離心40秒，接著於室溫下培養20至30分鐘。接著，將5 uL的基質混合物(2x)分配到各孔，並且將所有孔於室溫下以1,000 RPM離心40秒，接著於室溫下培養60分鐘。此後，在各孔中加入5 uL的30 mM EDTA以終止反應，接著將所有孔再次於室溫下培養5分鐘。此後，在各孔中加入5 uL的含有銪之4x磷酸酪胺酸抗體(Perkin Elmer)，接著將所有孔於室溫下培養60分鐘。培養之後，用Vision讀盤器讀取384孔盤。在這種情況下，激發波長為340 nm，而且發射波長為620 nm和665 nm。使用GraphPd Prism7程序導出各實施例之化合物之IC 50值。
[1-2] 對 MET 之抑制活性之評估
另外，為了測定cMET之酶活性抑制，以與RON之酶活性抑制測定實驗相同之方式進行評估。
具體地，將化合物於100% DMSO中製備成1 mM的濃度，並且通過3倍稀釋以逐步之方式稀釋10倍。在含有48 ul的1x激酶反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、0.05% BSA、0.005% Tween-20、1 mM DTT、0.5 mM MnCl 2、20 mM MgCl 2)的96孔盤中，將以逐步之方式加入稀釋之化合物(2 ul)。
將cMET蛋白於cMET儲存緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、0.05% Brij35、1 mM DTT、10%甘油)中稀釋成263 nM的濃度，接著在1x激酶反應緩衝液中再次稀釋以達到2 nM的濃度。作為基質混合物，製備濃度為最終反應濃度2倍的MET特異性基質混合溶液(5 uM TK肽，10 mM ATP)。
此後，製備384孔盤，在實驗組孔的相應孔中加入2.5 μl的各實施例之稀釋的化合物，並且將2.5 μl的4% DMSO溶液分配到高對照井和低控制井中。
此後，將2.5 μL的2 nM cMET分配到各高對照孔和實驗組孔，並且在低對照孔中加入2.5 μL的1x激酶反應緩衝液，並將且所有孔於室溫下以1,000 RPM離心40秒，接著於室溫下培養20至30分鐘。接著，將5 uL的基質混合物(2x)分配到每個孔，並且將所有孔於室溫下以1,000 RPM離心40秒，接著於室溫下培養60分鐘。此後，在各孔中加入5 uL的90 mM EDTA以終止反應，接著將所有孔再次於室溫下培養5分鐘。此後，在各孔中加入5 uL的含有銪之4x磷酸酪胺酸抗體(Perkin Elmer)，接著將所有孔於室溫下培養60分鐘。培養之後，用Vison讀盤器讀取384孔盤。在這種情況下，激發波長為340 nm，並且發射波長為 620 nm和665 nm。使用GraphPd Prism7程序導出各實施例之化合物之IC 50值。
評估實施例之化合物對RON或cMET之抑制活性之結果示於下表2。
(A：＜50 nM，B：50至500 nM，C：500至5,000 nM，D：＞5,000 nM)
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 111123536-A0101-11-0002-1

Claims (8)

  1. 一種下式1之吡啶衍生物化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    其中在上式1中， 以上W係N或CH， 以上X係O， 以上Y係從氫、鹵素、C 1-C 6烷基以及C 3-C 6環烷基中選擇， 以上Z係從氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、脲、巰基以及NR 2R 3中選擇之至少一者， 以上R 1係氫或C 1-C 6烷基， 以上A表示含一至四個選自由氮、硫以及氧所組成之群組之雜環原子之經取代或未經取代之5員雜芳基，其中該經取代之5員雜芳基之取代基係鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、羥基、羧酸、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基氧基、硝基、氰基、胺甲醯基、脲、巰基或NR 2R 3， 以上B係氫、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、經取代之C 2-C 6雜環烷基、C 6-C 10芳基、或經取代之C 6-C 10芳基，其中取代基係鹵素、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 6-C 10芳基， 以上R 2和R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基、C(O)R 4、或C(O)OR 5， 以上R 4係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 3-C 7環烷基，以及 以上R 5係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 3-C 7環烷基， 其中該等鹵素各自獨立地選自由F、Cl、Br以及I所組成之群組。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係由下式2所示：
    Figure 03_image003
    其中以上W係N或CH，Z係選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基以及NR 2R 3中之至少一者，其中以上R 2和R 3各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、經取代之C 3-C 6環烷基，且其餘取代基與式1中定義的相同。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以上A包括選自由吡唑、咪唑、***、㗁唑、異㗁唑、噻唑以及噻吩所組成之群組之雜芳基，其中該雜芳基是未經取代的或經取代基取代的，並且其中該經取代之雜芳基的該取代基是鹵素、胺、C 1-C 6烷基、經鹵素取代之C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以上B係C 3-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、苯基、經鹵素取代之苯基、經C 1-C 6烷基取代之苯基、經C 1-C 3烷氧基取代之苯基、苯甲基、甲苯基、經C 1-C 3烷基取代之哌啶或四氫哌喃基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以上Y係氟。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中以上R 1係氫。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺、5-胺基-N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,5-二苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-丙烯醯胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-(N-丙烯基丙烯醯胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((3-氯-2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2,3-二胺基吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-苯基噻唑-2-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-苯基噻吩-2-甲醯胺、(2-胺基-4-(2-氟-4-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯、(2-胺基-4-(4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)(異丙基)胺基甲酸乙酯、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-苯基-4-(三氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-***-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-碘吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-5-乙基-1-苯基-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-四氫哌喃-3-基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基]-1-環己基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-吡唑-3-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-***-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-甲基-1-苯基-***-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(2-氟苯基)-5-甲基-***-4-甲醯胺、N-(4-((6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-三級丁基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1,5-二苯基-吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(1-甲基-3-哌啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺、N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲醯胺、N-(4-((5-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、以及N-[4-(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-苯基-5-(三氟甲基)咪唑-4-甲醯胺所組成之群組。
  8. 一種醫藥組成物，其包含：如請求項1至7中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽；以及醫藥上可接受之載劑。
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