TW202302857A

TW202302857A - 多臂黏液瘤(myxoma)病毒

Info

Publication number: TW202302857A
Application number: TW111107329A
Authority: TW
Inventors: 萊斯里林恩夏普; 李娜法藍蔻雅秋禮; 多明戈斯里諾托瑞斯
Original assignee: 美商昂科美醫藥公司
Priority date: 2021-03-01
Filing date: 2022-03-01
Publication date: 2023-01-16
Also published as: EP4301387A2; CA3210350A1; US20240092852A1; AU2022229726A1; CN117651562A; WO2022187148A2; JP2024508920A; WO2022187148A3

Abstract

在某些實施例中，本文揭示重組黏液瘤病毒(myxoma virus；MYXV)及編碼該重組溶瘤病毒基因體之核酸構築體及其部分。在一些實施例中，核酸構築體包括黏液瘤病毒(MYXV)基因體之至少一部分及由痘病毒P11晚期啟動子驅動之轉殖基因(例如IL-12)。該轉殖基因***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因之表現。

Description

多臂黏液瘤(MYXOMA)病毒

本文揭示重組溶瘤病毒，亦即黏液瘤病毒(MYXV)，適用於製造重組溶瘤病毒之核酸構築體及其使用方法。

用於治療各種類型之癌症的當前治療往往藉由毒化或殺滅癌細胞來起作用，但對癌細胞有毒之治療通常亦傾向於對健康細胞具有毒性。此外，腫瘤之非均質性為仍然難以實現有效治療癌症之主要原因之一。諸如化學療法及放射線療法之當前主流療法傾向於在狹窄的治療毒性窗口內使用。此等類型療法因腫瘤細胞之變化類型及此等治療可投與之窗口有限而具有有限適用性。

在一些態樣中，本文揭示一種重組核酸，該重組核酸包含：黏液瘤病毒(MYXV)基因體之至少一部分及編碼介白素-12次單元β (IL-12β)之第一核酸；其中該第一核酸***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因之表現；且其中該IL-12β之表現由第一痘病毒P11晚期啟動子驅動。

在一些實施例中，IL-12β為人類IL-12β。在一些實施例中，重組核酸進一步包含編碼介白素-12次單元α (IL-12α)之第二核酸。在一些實施例中，IL-12α為人類IL-12α。在一些實施例中，第二核酸之5'末端偶合至第一核酸之3'-末端。在一些實施例中，第一核酸及第二核酸經由編碼彈性蛋白連接子之第三核酸偶合。在一些實施例中，重組核酸進一步包含編碼核心蛋白聚糖之第四核酸。在一些實施例中，核心蛋白聚糖為人類核心蛋白聚糖。在一些實施例中，核心蛋白聚糖之表現由第一sE/L啟動子驅動。在一些實施例中，第四核酸之5'末端偶合至第二核酸之3'-末端。在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼IL-12β之第一核酸；(c)編碼彈性蛋白連接子之第三核酸；(d)編碼IL-12α之第二核酸；(e)第一sE/L啟動子；及(f)編碼核心蛋白聚糖之第四核酸。在一些實施例中，重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖表現卡匣、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸進一步包含編碼報導標籤之第五核酸。在一些實施例中，報導標籤包含綠色螢光蛋白(GFP)。在一些實施例中，報導標籤之表現由第二sE/L啟動子驅動。在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼IL-12β之第一核酸；(c)編碼彈性蛋白連接子之第三核酸；(d)編碼IL-12α之第二核酸；(e)第一sE/L啟動子；(f)編碼核心蛋白聚糖之第四核酸；(g)第二sE/L啟動子；及(h)編碼報導標籤之第五核酸。在一些實施例中，重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-GFP表現卡匣、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸進一步包含編碼腫瘤壞死因子α (TNF-α)之第六核酸。在一些實施例中，TNF-α為人類TNF-α。在一些實施例中，TNF-α為可溶性多肽。在一些實施例中，TNF-α之表現由第二痘病毒P11晚期啟動子驅動。在一些實施例中，第六核酸位於編碼IL-12α之第二核酸與編碼核心蛋白聚糖之第四核酸之間。在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼IL-12β之第一核酸；(c)編碼彈性蛋白連接子之第三核酸；(d)編碼IL-12α之第二核酸；(e)第二痘病毒P11晚期啟動子；(f)編碼TNF-α之第六核酸；(g)第一sE/L啟動子；(h)編碼核心蛋白聚糖之第四核酸；(i)視情況，第二sE/L啟動子；及(j)視情況，編碼報導標籤之第五核酸。在一些實施例中，重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-P11晚期啟動子-TNF-α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖表現卡匣、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，重組核酸包含與SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-P11晚期啟動子-TNF-α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-GFP表現卡匣或由其組成。在一些實施例中，重組核酸包含與SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 21具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 21之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

在一些態樣中，本文揭示一種重組核酸，其包含黏液瘤病毒(MYXV)基因體之至少一部分及***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因之表現的核酸表現卡匣，其中核酸表現卡匣自5'至3'包含：sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-hIL-12β-IRES-hIL-12α-sE/L啟動子-GFP。

在一些實施例中，重組核酸包含與SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

在一些態樣中，本文揭示一種經基因工程改造之MYXV，其具有增強之免疫調節或抗腫瘤活性，其中剔除MYXV基因體中至少80%之編碼M153蛋白之核酸，其中該經基因工程改造之MYXV包含前述實施例中之任一例的重組核酸。

在一些實施例中，與感染IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染經基因工程改造之MYXV之非癌細胞中IL-12β之表現減少。在一些實施例中，與感染IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染經基因工程改造之MYXV之周邊血液單核細胞(PBMC)中IL-12β之表現減少。在一些實施例中，與感染IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染經基因工程改造之MYXV之細胞在感染後四小時對IL-12β之表現減少。

在一些態樣中，本文揭示一種經基因工程改造之MYXV，其包含編碼細胞介素之核酸，其中該細胞介素之表現由痘病毒p11晚期啟動子驅動，其中該MYXV經基因工程改造以減弱M153之表現或活性。

在一些實施例中，細胞介素包含IL-12β、IL-12α或其組合。在一些實施例中，細胞介素包含TNF-α。在一些實施例中，在經基因工程改造之MYXV之基因體中至少80%之編碼M153之核酸缺失。在一些實施例中，與感染細胞介素之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染經基因工程改造之MYXV之非癌細胞中細胞介素之表現減少。在一些實施例中，其中與感染細胞介素之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的PBMC相比，感染經基因工程改造之MYXV之PBMC中細胞介素之表現減少。在一些實施例中，與感染細胞介素之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的細胞相比，感染經基因工程改造之MYXV之細胞在感染後四小時對細胞介素之表現減少。在一些實施例中，MYXV包含如下核酸序列，該核酸序列包含與SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 11、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，MYXV包含如下核酸序列，該核酸序列包含SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 11、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，MYXV為經基因工程改造之洛桑病毒株(Lausanne strain) MYXV。在一些實施例中，痘病毒p11晚期啟動子包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。在一些實施例中，痘病毒p11晚期啟動子包含SEQ ID NO: 2之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

在一些態樣中，本文揭示一種哺乳動物細胞，其於離體下經前述實施例中之任一例的重組核酸或經基因工程改造之MYXV處理。

在一些實施例中，哺乳動物細胞為腫瘤細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為周邊血液單核細胞(PBMC)或骨髓(BM)細胞。

在一些態樣中，本文揭示一種組合物，其包含前述實施例中之任一例的重組核酸、經基因工程改造之MYXV或哺乳動物細胞。

在一些實施例中，組合物經調配用於全身投與。在一些實施例中，組合物經調配用於局部投與。

在一些態樣中，本文揭示一種增加有需要之個體中針對腫瘤之免疫反應之方法，其包含向該個體投與前述實施例中之任一例的組合物。

在一些實施例中，個體具有、懷疑具有腫瘤。在一些實施例中，投與係全身投與。在一些實施例中，投與係靜脈內的。在一些實施例中，投與係局部的。在一些實施例中，投與係瘤內的。在一些實施例中，腫瘤包含實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為肺癌、大腸癌、胃癌、肝癌、乳癌或黑色素瘤。在一些實施例中，投與提高個體之存活率。在一些實施例中，投與降低癌細胞活力，或活化癌症中之免疫原性細胞死亡。在一些實施例中，投與以有效增加個體之腫瘤中至少兩種細胞介素之表現的劑量及時程進行。在一些實施例中，投與以有效減少腫瘤之體積達至少10%的劑量及時程進行。在一些實施例中，投與以有效減少腫瘤之生長達至少10%的劑量及時程進行。在一些實施例中，個體存活比投與高十倍劑量之表現M153、缺乏重組核酸或其組合的對應對照黏液瘤病毒的個體長至少10%。

交叉引用

本申請案主張2021年3月1日申請的美國臨時專利申請案第63/155,195號的優先權及權益，該美國臨時專利申請案以全文引用的方式併入本文中。

本文中描述溶瘤病毒，尤其溶瘤痘病毒，諸如經工程改造之溶瘤黏液瘤病毒。黏液瘤病毒在本文中可稱為MYXV或vMyx。

一些實施例係關於雙轉殖基因臂或三轉殖基因臂溶瘤病毒，諸如MYXV，及其用於治療癌症、諸如實體及/或轉移性癌症之方法。一些實施例包括一種重組MYXV構築體，該重組MYXV構築體表現2種人類轉殖基因：人類IL-12 (hIL-12)，其可增強抗腫瘤免疫反應；及人類核心蛋白聚糖(人類核心蛋白聚糖)，其阻斷腫瘤床內之TGF-β信號傳導，或表現三種人類轉殖基因：提高轉移至肺部或身體其他部分之癌症之治療功效的人類細胞介素(hTNF)、hIL-12及人類核心蛋白聚糖。

在一些實施例中，MYXV經基因工程改造以使M153基因或蛋白質不活化、破壞或減弱其表現，例如經基因工程改造以減弱M153基因或蛋白質之活性程度或表現量。與未修飾之MYXV、含有完整野生型M153基因之MYXV或在另一基因座具有修飾之MYXV相比較，如本文所述之對黏液瘤病毒之修飾意外地提高MYXV之溶瘤活性。除M153基因座處之修飾之外，MYXV亦可包括編碼非病毒分子，諸如TNF-α、IL-12及/或核心蛋白聚糖之一或多種轉殖基因，以進一步增強溶瘤活性、增加抗腫瘤免疫反應或減少MYXV之不良副作用。

一些實施例係關於重組核酸構築體，諸如編碼轉殖基因且可整合至MYXV基因體中，例如M153基因座之病毒雙轉殖基因或三轉殖基因構築體。在一些實施例中，轉殖基因及對MYXV之其他修飾提高癌症治療功效。定義

本文使用之章節標題僅出於組織目的且不應被視為限制所述主題。

以下對術語之解釋僅出於描述特定實施例及實例之目的而提供，且不意欲限制。

除非上下文另外清楚指示，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」意欲亦包括複數形式。

如本文所用，術語「及/或」係指及涵蓋相關聯之所列項目中之一或多者的任何及所有可能組合，以及當替代性(「或」)解釋時缺乏組合。

如本文所用，「一或多個」或至少一個可意謂一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個直至任何數目。

「有效量」或「治療有效量」係指本發明之化合物或組合物足以產生所需效果之量，該效果可為治療效果及/或有益效果。

「有需要之個體(subject in need thereof)」或「有需要之個體(a subject in need of)」為已知患有或疑似患有疾病或病狀(諸如癌症)之個體。

如本文所用，術語「抑制」或「治療」疾病、諸如癌症係指抑制疾病或病狀之發展或進展。「治療」係指在疾病或病理性病狀開始發展之後改善其病徵或症狀的治療性干預。關於疾病或病理性病狀之術語「改善」係指治療之任何可觀測或可偵測的有益效果。有利效果可例如藉由以下來證明：例如相較於對照個體或個體隊列，或與治療之前相比，延遲易患病個體中疾病之臨床症狀發作、疾病之一些或所有臨床症狀之嚴重程度降低、疾病進展(諸如癌轉移)較慢、改善個體之總體健康狀況或健康或此項技術中熟知的為特定疾病所特有的其他參數。「預防性」治療係出於降低產生病變或疾病進展，例如轉移性癌症之風險的目的，向未展現疾病之病徵或僅展現疾病之早期病徵的個體投與治療。

MYXV可感染具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞。如本文所用，具有「缺陷型先天性抗病毒反應」係指細胞在暴露於病毒時或當經病毒侵襲時不誘發、實質上不誘發或展現出減輕之抗病毒防禦機制，此可包括抑制病毒複製、產生干擾素、誘發干擾素反應路徑及細胞凋亡。該術語包括諸如癌細胞之細胞，其在暴露於病毒或感染病毒後與正常細胞，例如未感染細胞或非癌細胞相比具有減少或缺陷型先天性抗病毒反應。此包括對干擾素無反應之細胞及具有減少或缺陷型細胞凋亡反應或誘發細胞凋亡路徑之細胞。該缺陷可由各種原因引起，包括感染、遺傳或表觀遺傳缺陷或環境應力。然而，應理解，當缺陷由預先存在之感染引起時，可不包括MYXV之重複感染且熟習此項技術者可容易地識別此類情況。熟習此項技術者可在不進行過度實驗之情況下容易地確定任何既定細胞類型是否具有缺陷型先天性抗病毒反應且因此容易經MYXV感染。因此，在某些實施例中，MYXV能夠感染具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞。在某些實施例中，細胞對干擾素無反應。在特定實施例中，細胞為哺乳動物癌細胞。在某些實施例中，細胞為包括人類實體腫瘤細胞之人類癌細胞。在某些實施例中，具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞包含癌細胞。 經工程改造之黏液瘤病毒

在某些實施例中，本文揭示黏液瘤病毒(MYXV)。MYXV可為MYXV之野生型病毒株或其可包含MYXV之經基因修飾之病毒株。在一些實施例中，MYXV包含洛桑病毒株。在一些實施例中，MYXV包含洛桑病毒株或自洛桑病毒株工程改造，諸如ATCC VR-1829；GenBank: GCF_000843685.1或GenBank寄存編號AF170726.2，2019年7月11日公開。野生型洛桑病毒株具有尺寸為161.8 kb之基因體，其中在兩個方向上基因體中具有171個基因(主要股及互補股)。自此171個基因中，已發現159個基因具有預測開放閱讀框架(ORF)。視轉錄方向而定，所有ORF均已指定具有字母R或L之名稱。

在一些情況下，MYXV包含在森林兔( Sylvilagus brasiliensis)中循環之南美MYXV病毒株。在一些情況下，MYXV包含在叢毛棉尾兔( Sylvilagus bachmani)中循環之加州MYXV病毒株。在一些情況下，MYXV包含6918，一種減毒西班牙域病毒株，其包含基因M009L、M036L、M135R及M148R (例如Genbank寄存編號EU552530，2019年7月11日公開)之修飾。在一些情況下，MYXV包含6918VP60-T2 (GenBank寄存編號EU552531，2019年7月11日公開)。在一些情況下，MYXV包含標準實驗室病毒株(Standard laboratory Strain，SLS)。在一些實施例中，MYXV包含如本文所述之核酸構築體或MYXV基因體。

在一些情況下，MYXV不為在森林兔中循環之南美MYXV病毒株，或不為其衍生物。在一些情況下，MYXV不為在叢毛棉尾兔中循環之加州MYXV病毒株，或不為其衍生物。在一些情況下，MYXV不為6918，一種減毒西班牙域病毒株，其包含基因M009L、M036L、M135R及M148R (例如Genbank寄存編號EU552530，2019年7月11日公開)之修飾；或不為其衍生物。在一些情況下，MYXV不為6918VP60-T2 (GenBank寄存編號EU552531，2019年7月11日公開)，或不為其衍生物。在一些情況下，MYXV不為標準實驗室病毒株(SLS)或其衍生物。在一些實施例中，MYXV不為SG33病毒株、CNCMI-1594病毒株、Toulouse 1病毒株或其衍生物。

在一些實施例中，MYXV包含完整或功能M001基因。在一些實施例中，MYXV包含完整或功能M151基因。在一些實施例中，MYXV包含完整或功能M152基因。在一些實施例中，MYXV包含完整或功能M153基因。在一些實施例中，MYXV包含完整或功能M154基因。在一些實施例中，MYXV包含完整或功能M156基因。在一些實施例中，MYXV包含M008.1基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M008基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M007基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M006基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M005基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M004.1基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M004基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M003.2基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M003.1基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M002基因之兩個完整或功能複本。在一些實施例中，MYXV包含M11L基因之完整或功能。

在一些情況下，MYXV或本文揭示之經工程改造之MYXV的親本病毒株與以下中揭示之序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%，諸如95%與98%之間、95%與99%之間，包括90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%核酸序列一致性：Cameron等人, 「The complete DNA sequence of Myxoma Virus」, Virology 264: 298-318 (1999)，此類揭示內容以引用的方式併入本文中。在一些情況下，MYXV包含在Cameron等人, 「The complete DNA sequence of Myxoma Virus,」 Virology 264: 298-318 (1999)中所揭示之序列。

如本文所揭示之兩個序列之間的序列一致性程度可例如藉由使用出於此目的而通常採用之電腦程式，諸如全局或局部比對演算法比較兩個序列來確定。非限制性實例包括BLASTp、BLASTn、Clustal W、MAFFT、Clustal Omega、AlignMe、Praline、GAP、BESTFIT、Needle (EMBOSS)、Stretcher (EMBOSS)、GGEARCH2SEQ、Water (EMBOSS)、Matcher (EMBOSS)、LALIGN、SSEARCH2SEQ或另一適合方法或演算法。Needleman及Wunsch全局比對演算法可用於將兩個序列在其整個長度上進行比對，最大化匹配之數目且最小化間隙之數目。可使用內定設置。

在一些實施例中，MYXV經工程改造以使病毒基因或蛋白質不活化或減弱其活性程度或表現量。在一些實施例中，病毒基因或蛋白質為M153。在一些實施例中，病毒基因或蛋白質之不活化或活性程度或表現量減弱引起MYXV相對於野生型MYXV或相對於未使病毒基因或蛋白質不活化或未減弱其活性程度或表現量的MYXV (例如，包含野生型M153基因及/或表現野生型(例如功能)M153蛋白之MYXV)展現增強之抗癌活性。在一些實施例中，MYXV經工程改造以使超過一種病毒基因或蛋白質不活化或減弱其活性程度或表現量。

在一些實施例中，MYXV包含編碼非病毒分子之重組核酸，例如編碼非MYXV天然之蛋白質，諸如細胞介素或細胞外基質蛋白的轉殖基因。在一些實施例中，MYXV包括轉殖基因，諸如本文所述之轉殖基因。在一些實施例中，轉殖基因編碼腫瘤壞死因子(TNF，例如TNF-α)、介白素-12 (IL-12)或核心蛋白聚糖。在一些實施例中，MYXV包括兩種、三種、四種、五種或更多種轉殖基因。在一些實施例中，兩種或更多種轉殖基因嵌入MYXV基因體中。在一些實施例中，轉殖基因破壞MYXV基因體中之基因，例如，轉殖基因***MYXV基因體中之部分或所有基因內或替換部分或所有基因，藉此破壞其編碼之基因及/或蛋白質之表現。此類破壞可稱作基因剔除(KO)。在一些實施例中，兩種或更多種轉殖基因串聯排列。轉殖基因可存在於本文揭示之表現卡匣中。

MYXV可經修飾以產生增強MYXV之抗癌作用之任何非病毒分子(例如經修飾以攜帶任何轉殖基因)。此類非病毒分子可參與觸發細胞凋亡，或靶向受感染細胞以進行免疫破壞，諸如刺激對干擾素之反應(例如修復對干擾素之反應之缺乏)的非病毒分子，或引起刺激抗體反應之細胞表面標記物，諸如病原體相關分子模式，例如細菌細胞表面抗原之表現的非病毒分子。MYXV亦可經修飾以產生參與關閉贅生性或癌細胞增殖及生長，藉此防止細胞***之非病毒分子。在一些實施例中，MYXV經修飾以產生治療性非病毒分子，諸如參與化學治療劑合成之分子，或其可經修飾以在有待抑制或殺死之細胞所源自的特定物種之細胞，例如人類細胞中具有增加之複製位準。

在一些實施例中，MYXV包括編碼或表現兩種或三種獨立非病毒分子，例如人類轉殖基因(例如人類TNF、人類核心蛋白聚糖及/或人類IL-12)及/或非人哺乳動物轉殖基因(例如小鼠TNF、小鼠核心蛋白聚糖及/或小鼠IL-12)之重組構築體。在一些實施例中，重組構築體進一步編碼或表現一或多種報導標籤，例如螢光蛋白，諸如eGFP及dsRed。

在一些實施例中，MYXV經基因工程改造以減弱其M153基因及/或蛋白之活性程度或表現量，例如，包含對病毒M153基因之破壞(剔除M153，M153KO)。在一些實施例中，減弱M153之活性程度或表現量提高針對病毒感染之癌細胞的MHC依賴性抗腫瘤免疫反應，例如，提高針對病毒感染之癌細胞的CD4+ T細胞及/或CD8+ T細胞反應。在一些實施例中，MYXV為一種用於治療癌症之溶瘤病毒。一些實施例將M153KO主鏈與本文揭示之轉殖基因之免疫增強特性組合，以增強MYXV之溶瘤特性。

在一些實施例中，MYXV編碼TNF (例如TNF-α)轉殖基因、IL-12轉殖基因、核心蛋白聚糖轉殖基因或彼等轉殖基因中之兩者或更多者之任何組合。在一些實施例中，MYXV包括TNF (例如TNF-α)轉殖基因、IL-12轉殖基因及核心蛋白聚糖轉殖基因。在一些實施例中，MYXV包括TNF-α轉殖基因及IL-12轉殖基因。在一些實施例中，MYXV包括TNF-α轉殖基因及核心蛋白聚糖轉殖基因。在一些實施例中，MYXV包括IL-12轉殖基因及核心蛋白聚糖轉殖基因。

在一些實施例中，在向表現TNF之個體投與MYXV之後，TNF活化且跳躍式啟動抗腫瘤免疫系統之先天性及適應性臂且以旁觀者旁分泌樣方式促進癌細胞死亡。在一些實施例中，IL-12放大所得抗癌先天性及適應性免疫反應。在一些實施例中，核心蛋白聚糖中斷TGF-β介導之局部免疫抑制作用，因此增強TNF與IL-12之作用且促進抗癌免疫反應。在一些實施例中，三種轉殖基因之協同作用加MYXV在腫瘤微環境(TME)中之作用增加溶瘤MYXV載體之免疫治療潛能。在一些實施例中，編碼非病毒分子(hTNF、hIL-12及/或人類核心蛋白聚糖)之人類轉殖基因添加至MYXV基因體提高MYXV在腫瘤微環境(TME)中觸發穩固抗腫瘤免疫反應之能力。

在一些實施例中，MYXV經修飾以增強偵測該病毒或感染該病毒之細胞的便利性。舉例而言，MYXV可經基因修飾以表現可容易藉由相差顯微法、螢光顯微法或藉由放射成像偵測之標記物，諸如報導標籤。標記物可為參與比色或放射性標記反應之表現螢光蛋白或表現酶。在一些實施例中，標記物包括中斷或抑制所測試細胞之特定功能之基因產物。

在一些實施例中，經工程改造之MYXV包含螢光蛋白。例示性螢光蛋白包括藍色/UV蛋白，諸如TagBFP、Azurite、Sirus或Sapphire；青色蛋白，諸如ECFP、cerulean或mTurquoise；綠色蛋白，諸如綠色螢光蛋白(GFP)、Emerald、mUKG、mWasabi或Clover；黃色蛋白，諸如EYFP、citrine、venus或SYFP2；橙色蛋白，諸如單體Kusabira-橙、mKO2或mOrange；紅色蛋白，諸如dsRed、mRaspberrym mCherry、mStrawberry、mTangerine、tdTomato、mApple或mRuby；光活化蛋白，諸如PA-GFP、PAmCherry1或PATagRFP；及光控開關蛋白，諸如Dropna。在一些實施例中，MYXV包括超過一種螢光蛋白。在一些實施例中，經工程改造之MYXV不編碼螢光蛋白。

在一些實施例中，MYXV包含編碼核心蛋白聚糖、IL-12及視情況GFP之轉殖基因，其中轉殖基因中之一或多者***M153基因座(例如從而破壞或剔除M153)。在一些實施例中，MYXV包含編碼TNF-α、核心蛋白聚糖、IL-12及視情況GFP之轉殖基因，其中轉殖基因中之一或多者***M153基因座(例如從而破壞或剔除M153)。在一些實施例中，本文揭示之包含TNF-α、核心蛋白聚糖、IL-12及/或GFP之重組核酸引入至M153基因座中以產生本發明之MYXV (例如從而破壞或剔除M153)。

在一些實施例中，MYXV包含在一或多種與兔細胞向性相關聯之基因處或附近之修飾。在一些情況下，一或多種與兔細胞向性相關聯之基因包含M11L、M063、M135R、M136R、M-T2、M-T4、M-T5或M-T7。在一些情況下，一或多種與兔細胞向性相關之基因包含M135R、M136R或其組合。

MYXV可使用此項技術中已知之標準技術製備。舉例而言，病毒可藉由以下來製備：用待使用之MYXV病毒株感染經培養之兔細胞或永生化容許人類或靈長類動物細胞，從而使感染進展，使得病毒在經培養之細胞中複製，且可藉由此項技術中已知之用於破壞細胞表面且藉此釋放病毒粒子以供收穫之標準方法釋放。一旦收穫，則可藉由感染容許(例如兔)細胞匯合菌苔及進行斑塊分析法來測定病毒效價。 M153 修飾

MYXV M153基因產物為一種E3-泛素連接酶，其可參與多種細胞受體及蛋白質之下調，例如，在人類細胞中降解I類MHC及CD4。在一些實施例中，本發明之MYXV具有減弱之M153蛋白活性及/或表現量。在一些實施例中，減弱之M153蛋白活性及/或表現量可增強免疫抗原決定基之呈遞，例如病毒及/或癌症免疫肽之MHC依賴性呈遞。經感染之癌細胞對免疫抗原決定基之呈遞增強可引發更強的免疫反應，包括抗癌T細胞反應，諸如抗癌CD8+ T細胞反應。在一些實施例中，減弱之M153蛋白活性及/或表現量增加MHC-I自M153KO病毒感染之腫瘤細胞直接呈遞抗原，且增強由MYXV介導之免疫活化。在一些實施例中，減弱之M153蛋白活性及/或表現量增加CD4表現或活性，藉此增強T細胞活化及抗癌免疫反應。

在一些實施例中，MYXV包含M153基因之修飾。在一些情況下，修飾為減弱由M153基因編碼之蛋白質之活性程度或表現量(例如削弱由M153基因編碼之蛋白質之功能)的突變。

在一些情況下，突變為缺失，例如，減弱由M153基因編碼之蛋白質之活性程度或表現量的缺失。在一些實施例中，突變為至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之M153基因之核酸序列缺失。在一些實施例中，突變為整個M153基因缺失。在一些情況下，修飾為部分缺失，例如，約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%之M153基因之核酸序列缺失。在一些實施例中，缺失為缺失至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少7個、至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少100個、至少200個、至少300個、至少400個、至少750個、至少500個、至少550個或至少600個核酸。在一些實施例中，缺失破壞啟動子(例如驅動野生型MYXV中M153之表現的啟動子)。在一些實施例中，缺失將終止密碼子引入至M153基因序列中，例如防止全長M153轉錄本及/或蛋白表現之提前終止密碼子。

在一些情況下，突變為***，例如，減弱由M153基因編碼之蛋白質之活性程度或表現量的***。在一些實施例中，***包含編碼非病毒分子之轉殖基因，例如，編碼TNF、核心蛋白聚糖、IL-12、報導標籤或其組合之轉殖基因。在一些實施例中，***包含兩種轉殖基因。在一些實施例中，***包含三種轉殖基因。在一些實施例中，***包含四種轉殖基因。在一些實施例中，***包含五種轉殖基因。轉殖基因可破壞(例如中斷)病毒M153基因且減弱M153轉錄本及/或蛋白之活性程度或表現量。在一些實施例中，***包含編碼TNF之轉殖基因。在一些實施例中，***包含編碼IL-12之轉殖基因及編碼核心蛋白聚糖之轉殖基因。在一些實施例中，***包含編碼TNF之轉殖基因及編碼IL-12之轉殖基因。在一些實施例中，***包含編碼TNF之轉殖基因及編碼核心蛋白聚糖之轉殖基因。在一些實施例中，***包含編碼TNF之轉殖基因、編碼IL-12之轉殖基因及編碼核心蛋白聚糖之轉殖基因。在一些實施例中，***包含驅動一或多種轉殖基因之表現的一或多種啟動子。在一些實施例中，***包含一或多種啟動子，例如p11啟動子及/或sE/L啟動子。在一些實施例中，***破壞啟動子(例如驅動野生型MYXV中M153之表現的啟動子)。在一些實施例中，M153基因破壞與轉殖基因表現組合可提高所得重組病毒之抗腫瘤性。

在一些實施例中，***為***至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少7個、至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少100個、至少200個、至少300個、至少400個、至少500個、至少600個、至少700個、至少800個、至少900個、至少1000個、至少1500個或至少2000個核酸。

在一些實施例中，突變包含***及缺失，例如缺失M153之一或多個核苷酸及***本文揭示之一或多種轉殖基因。

在一些實施例中，***將終止密碼子引入至M153基因序列中，例如防止全長M153轉錄本及/或蛋白表現之提前終止密碼子。在一些實施例中，***改變M153基因序列之閱讀框架，藉此破壞M153轉錄本及/或蛋白之表現。

在一些情況下，突變為取代，例如，減弱由M153基因編碼之蛋白質之活性程度或表現量的取代。在一些實施例中，取代至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少7個、至少10個、至少20個、至少30個核酸。在一些實施例中，取代將終止密碼子引入至M153基因序列中，例如防止全長M153轉錄本及/或蛋白表現之提前終止密碼子。在一些實施例中，取代破壞啟動子(例如驅動野生型MYXV中M153之表現的啟動子)。

在一些實施例中，本文揭示之修飾或突變使M153基因及/或蛋白之活性程度相對於野生型MYXV或編碼功能野生型M153之對應MYXV減弱至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%。

在一些實施例中，本文揭示之修飾或突變使M153基因及/或蛋白之表現量相對於野生型MYXV或編碼功能野生型M153之對應MYXV減弱至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%。

在一些實施例中，本文揭示之MYXV具有相對於野生型MYXV或編碼功能野生型M153之對應MYXV減弱至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%的M153蛋白之活性程度。

在一些實施例中，本文揭示之MYXV具有相對於野生型MYXV或編碼功能野生型M153之對應MYXV減弱至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%的M153基因及/或蛋白之表現量。

在一些實施例中，例如，如藉由量測T細胞增殖或活化標記物表現之流動式細胞測量術分析法所測定，減弱之M153基因及/或蛋白之活性及/或表現量使T細胞回應於感染MYXV之細胞的活化(例如對病毒或癌症抗原具有特異性之CD4+或CD8+ T細胞之活化)增加至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍或至少約100倍。 TNF

在一些實施例中，MYXV包含編碼腫瘤壞死因子(TNF)蛋白之轉殖基因。在一些實施例中，TNF蛋白為TNF-α蛋白。在一些實施例中，TNF-α蛋白為人類TNF-α蛋白。在一些實施例中，TNF-α蛋白為可溶的。在一些實施例中，TNF-α蛋白為膜結合或表面結合的。在一些實施例中，TNF-α蛋白藉由活化抗腫瘤免疫細胞或誘導癌細胞死亡來增強MYXV之抗癌活性。

TNF為一種細胞介素，其為先天性發炎免疫反應之一部分。在一些實施例中，TNF參與擴大後天性(例如適應性)免疫反應。TNF可表現為細胞表面免疫配位體且當在表現催化可溶配位體裂解及釋放，例如在骨髓譜系細胞中高表現量之轉化蛋白水解酶(諸如TACE)的特定細胞中產生時其亦可作為裂解之可溶三聚細胞介素分泌。一種TNF效應路徑係經由TNF受體-1 (TNFR1)路徑誘導細胞死亡。在一些實施例中，TNF對TNFR1路徑之誘導導致細胞凋亡或壞死性凋亡。在一些實施例中，TNF例如藉由活化抗腫瘤CD8 ⁺T細胞及NK細胞活化先天性及適應性免疫反應。

儘管早期希望全身投與可溶TNF可在人類中起強力抗腫瘤藥物之作用，但一些臨床試驗顯示分泌之細胞介素引起用可溶配位體全身治療之患者中的嚴重全身毒性。另外，全身性TNF治療在臨床前報導之患者中未誘發顯著抗腫瘤作用。由感染本文揭示之MYXV之細胞表現的TNF，例如TNF之分泌或細胞表面膜形式，可藉由引發腫瘤微環境中更大程度之旁觀者細胞殺滅來提高局部癌細胞死亡，且亦刺激同一腫瘤床內存在之各種類別免疫細胞之抗癌活性，同時使TNF介導之全身不良毒作用最少。

在一些實施例中，TNF-α由替換MYXV基因體之M135R基因或與其相鄰之基因編碼。在一些實施例中，TNF-α基因***在MYXV基因體之M135R基因與M136R基因之間。在一些實施例中，TNF-α基因***在MYXV基因體之M135R基因與M136R基因之間的基因間區域中。在一些實施例中，TNF-α由***在MYXV基因體之M152基因與M154基因之間的基因編碼。在一些實施例中，TNF-α由替換或破壞MYXV基因體之M153基因之基因編碼。在一些實施例中，TNF-α基因替換或破壞MYXV基因體之M153基因，例如作為本文揭示之重組核酸之***一部分。

在一些實施例中，TNF-α基因之表現由諸如痘病毒合成早期/晚期(sE/L)啟動子之啟動子驅動。在一些實施例中，TNF-α基因之表現由內部核糖體進入位點(IRES)驅動。

在一些實施例中，TNF-α之表現由P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子)驅動。在一些實施例中，晚期啟動子p11之使用將TNF-α之表現限制或實質上限制於容許病毒之癌細胞，且減少其他細胞類型，諸如周邊血液單核細胞中病毒流產性感染中TNF-α之表現。在一些實施例中，由於在非癌細胞中，例如在感染之後早期時間點之表現減少，晚期啟動子p11之使用限制與自其他啟動子之TNF-α表現相關聯之毒性。TNF-α表現量可如藉由本文揭示之實例測定。

在一些實施例中，本發明之MYXV包含促進TNF-α在細胞感染期望階段表現的重組核酸。在一些實施例中，本發明之MYXV包含促進TNF-α在細胞感染早期表現，例如可量測含量之TNF-α，或在感染後不到18小時、不到12小時、不到6小時、不到4小時或不到2小時內在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量的重組核酸。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，重組核酸促進TNF-α在細胞經包含該重組核酸之MYXV感染後期表現，例如以產生可量測含量之TNF-α (例如超過偵測極限)，或在感染後約6小時、約12小時、約18小時、約20小時、約24小時、約30小時、約36小時或約48小時在感染細胞(例如癌細胞或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞)之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約6小時在感染細胞(例如癌細胞或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞)之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL TNF-α之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約12小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL TNF-α之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約18小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL TNF-α之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約24小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL TNF-α之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約32小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL TNF-α之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約48小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL TNF-α之表現。在一些實施例中，TNF-α直至感染後至少約6小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，TNF-α直至感染後至少約12小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，TNF-α直至感染後至少約18小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，TNF-α直至感染後至少約24小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，TNF-α直至感染後至少約32小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，TNF-α直至感染後至少約48小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，在所述時間點，TNF-α含量低於偵測極限。感染細胞可為癌細胞，例如實體腫瘤細胞、血液癌細胞、肺癌細胞、大腸直腸癌細胞、黑色素瘤細胞、多發性骨髓瘤細胞、NCI-N87 (胃癌)、SK-MEL-1 (黑色素瘤)、COLO205 (大腸癌)、LoVo (大腸直腸癌)、HCC1806 (皮膚棘層鬆解性鱗狀細胞癌/乳癌)、HCC1599 (乳癌)、HT1080 (纖維肉瘤)、SW620 (大腸直腸癌)、HEP3B (肝細胞癌)、MKN-45 (轉移性胃腺癌)、SJSA-1 (骨肉瘤)、HUH-7 (肝細胞癌)、A673 (尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma))、MDA-MB-435 (轉移性黑色素瘤)、H1975 (肺腺癌/非小細胞肺癌)、SK-MEL-28 (黑色素瘤)、HT-29 (大腸直腸腺癌)、A204 (橫紋肌肉瘤)、A549 (肺腺癌)、DLD-1 (大腸直腸腺癌)、A375 (黑色素瘤)、MDA-MB-231 (轉移性乳腺癌)、SK-MES-1 (肺鱗狀細胞癌)、H358 (細支氣管肺泡癌/非小細胞肺癌)、HEP-G2 (肝母細胞瘤/肝細胞癌)、MDA-MB-157 (轉移性乳癌)、KMS-34(r)、LP-1、RMPI-8226、L363、NCI-H929、MM1.s、U266、KMS-34或ANBL-6細胞。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞(例如PBMC)在感染後3小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000或小於10000 pg/mL TNF-α。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞(例如PBMC)在感染後6小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000或小於10000 pg/mL TNF-α。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞(例如PBMC)在感染後12小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000或小於10000 pg/mL TNF-α。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞(例如PBMC)在感染後18小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000或小於10000 pg/mL TNF-α。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞(例如PBMC)在感染後24小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000或小於10000 pg/mL TNF-α。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞(例如PBMC)在感染後36小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000或小於10000 pg/mL TNF-α。在一些實施例中，在所述所述時間點，TNF-α含量低於偵測極限。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。在一些實施例中，引發之TNF-α含量低於偵測極限。

在一些實施例中，例如，當在感染後6小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之TNF-α含量比由暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞群體產生的TNF-α含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後12小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之TNF-α含量比由暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的TNF-α含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後18小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之TNF-α含量比由暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的TNF-α含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後24小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之TNF-α含量比由暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的TNF-α含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後36小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之TNF-α含量比由暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的TNF-α含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後48小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之TNF-α含量比由暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的TNF-α含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，對於非癌細胞(例如PBMC)，TNF-α表現低於偵測極限且對於癌細胞，高於偵測極限。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後6小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後12小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後18小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後24小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後36小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後48小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，在所述時間點，在p11啟動子之調控控制下產生的TNF-α含量低於偵測極限，且若由sE/L啟動子驅動則高於偵測極限。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後6小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後12小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後18小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後24小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後36小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現TNF-α之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後48小時，感染細胞群體表現之TNF-α含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現TNF-α之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些情況下，TNF蛋白與2019年7月3日公開(入門版247)之UniProtKB-P01375中所示之序列包含至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。在一些情況下，TNF蛋白與2019年7月3日公開(入門版247)之UniProtKB-P01375中所示之序列包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性。在一些情況下，TNF蛋白與2019年7月3日公開(入門版247)之UniProtKB-P01375中所示之序列包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性。在一些實施例中，TNF蛋白包含2019年7月3日公開(入門版247)之UniProtKB-P01375中所示之序列。

在一些情況下，TNF蛋白與UniProtKB-P01375之殘基77-233包含至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。在一些情況下，TNF蛋白與UniProtKB-P01375之殘基77-233包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性。在一些情況下，TNF蛋白與UniProtKB-P01375之殘基77-233包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性。在一些實施例中，TNF蛋白包含UniProtKB-P01375之殘基77-233。

在一些情況下，TNF蛋白由與SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 41包含至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的基因編碼。在一些情況下，TNF蛋白由與SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 41包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的基因編碼。在一些情況下，TNF蛋白由與SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 41包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性的基因編碼。在一些實施例中，TNF蛋白由包含SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 41、基本上由其組成或由其組成之基因編碼。在一些實施例中，TNF由包含SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 41之序列的基因編碼。在一些實施例中，編碼TNF之基因包含與SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 41之序列70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或由任兩個上述百分比界定之百分比範圍一致的序列。

在一些情況下，由本發明之MYXV或重組核酸編碼之TNF蛋白與SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 35之殘基77-233或SEQ ID NO: 43包含至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性、基本上由其組成或由其組成。在一些情況下，TNF蛋白與SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 35之殘基77-233或SEQ ID NO: 43包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性、基本上由其組成或由其組成。在一些情況下，TNF蛋白與SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 35之殘基77-233或SEQ ID NO: 43包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性、基本上由其組成或由其組成。在一些實施例中，TNF蛋白包含SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 35之殘基77-233或SEQ ID NO: 43、基本上由其組成或由其組成。

在一些實施例中，MYXV不編碼腫瘤壞死因子(TNF)蛋白。 IL-12

在一些實施例中，MYXV包含(例如編碼)非病毒分子，例如，包含編碼介白素-12 (IL-12)蛋白之一或多種轉殖基因。在一些實施例中，IL-12蛋白為人類IL-12蛋白。在一些實施例中，IL-12蛋白為可溶的。在一些實施例中，IL-12蛋白為膜結合或表面結合的。在一些實施例中，IL-12蛋白藉由促進免疫細胞分化或引發免疫細胞之細胞毒性進一步增強MYXV之抗癌活性。

IL-12為一種細胞介素。在一些實施例中，IL-12促進T輔助1型(Th1)分化，且增強自然殺手(NK)細胞及細胞毒性T淋巴球(CTL)之細胞毒性。在一些實施例中，此IL-12之作用在先天性及適應性免疫之要素之間建立一種提高之互連以促進抗癌免疫反應。在一些實施例中，由於此對先天性及適應性免疫之橋樑作用，IL-12增強MYXV之抗腫瘤作用。在一些實施例中，IL-12有力地刺激IFN-γ (協調抗癌防禦機制之細胞介素)之產生，藉此增強MYXV之抗腫瘤作用。

由於毒性事件、全身投與之IL-12之短暫性及腫瘤誘發之免疫抑制，重組IL-12細胞介素療法之全身遞送之臨床試驗在癌症患者中尚未引發令人滿意的結果。然而，例如在IL-12表現由適當啟動子驅動下，在腫瘤微環境(TME)內局部表現IL-12之病毒可產生有效抗腫瘤功效。在一些實施例中，IL-12自溶瘤病毒之表現減少與全身遞送此細胞介素相關聯之毒性作用，該溶瘤病毒限於腫瘤床，從而轉殖基因在TME內局部表現。因此，在一些實施例中，MYXV對IL-12之兩個次單元之共表現提高由多臂MYXV針對一或多種類型癌症誘發的抗腫瘤免疫。

在一些實施例中，IL-12包含IL-12α (p35)次單元。在一些實施例中，IL-12α次單元由IL-12α基因編碼。在一些實施例中，IL-12α基因為人類IL-12α基因。在一些實施例中，IL-12α基因由IRES驅動。在一些實施例中，IL-12α基因由諸如sE/L啟動子之啟動子驅動。在一些實施例中，IL-12α基因之表現由諸如P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子、痘瘡病毒晚期啟動子P11)之啟動子驅動。在一些實施例中，晚期啟動子P11之使用將IL-12α之表現限制或實質上限制於容許病毒的癌細胞或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞，且減少其他細胞類型，諸如周邊血液單核細胞中病毒流產性感染中IL-12α之表現。在一些實施例中，晚期啟動子P11之使用限制或減少與IL-12α自其他啟動子(例如早期啟動子或sE/L啟動子)表現相關聯之毒性。

在一些實施例中，IL-12α基因介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間，例如具有M153缺失或破壞之MYXV中。在一些實施例中，IL-12α基因替換或破壞M153基因或其一部分。在一些實施例中，IL-12α基因***在MYXV基因體之M135R基因與M136R基因之間的基因間區域中。

在一些實施例中，IL-12包含IL-12β (p40)次單元。在一些實施例中，IL-12β次單元由IL-12β基因編碼。在一些實施例中，IL-12β基因為人類IL-12β基因。在一些實施例中，IL-12β基因之表現由IRES驅動。在一些實施例中，IL-12β基因之表現由諸如sE/L啟動子之啟動子驅動。在一些實施例中，IL-12β基因之表現由P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子、痘瘡病毒晚期啟動子P11)驅動。在一些實施例中，晚期啟動子P11之使用將IL-12β之表現限制或實質上限制於容許病毒的癌細胞或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞，且減少其他細胞類型，諸如周邊血液單核細胞中病毒流產性感染中IL-12β之表現。在一些實施例中，晚期啟動子p11之使用限制或減少與IL-12β自其他啟動子之表現相關聯之毒性。

在一些實施例中，IL-12β基因介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間，例如具有M153缺失或破壞之MYXV中。在一些實施例中，IL-12β基因替換或破壞MYXV M153基因。在一些實施例中，IL-12β基因***在MYXV基因體之M135R基因與M136R基因之間的基因間區域中。

在一些實施例中，IL-12包含IL-12α次單元及IL-12β次單元。在一些實施例中，IL-12α次單元及IL-12β次單元共價連接。在一些實施例中，IL-12α次單元及IL-12β次單元不共價連接。在一些實施例中，IL-12α次單元及IL-12β次單元表現為一個轉錄本。在一些實施例中，IL-12α次單元及IL-12β次單元表現為不同轉錄本，例如由獨立啟動子驅動。在一些實施例中，IL-12α次單元及IL-12β次單元表現為一種多肽，例如其中肽連接子接合兩個次單元。連接子序列之長度可為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個胺基酸殘基。連接子長度可為至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個胺基酸殘基。連接子長度可為最多4個、最多5個、最多6個、最多7個、最多8個、最多9個、最多10個、最多15個、最多20個、最多25個、最多30個、最多40個或最多50個胺基酸殘基。可撓性連接子可具有含有甘胺酸及絲胺酸殘基之伸長段的序列。小尺寸之甘胺酸及絲胺酸殘基提供可撓性，且允許經連接之功能域的移動性。絲胺酸或蘇胺酸之併入可藉由與水分子形成氫鍵，從而減少連接子與蛋白質部分之間的不利相互作用來維持連接子在水溶液中之穩定性。可撓性連接子亦可含有額外胺基酸，諸如蘇胺酸及丙胺酸，以維持可撓性，以及極性胺基酸，諸如離胺酸及麩醯胺酸，以改良溶解性。剛性連接子可具有例如α螺旋結構。α螺旋剛性連接子可充當蛋白質結構域之間的間隔子。連接子可包含SEQ ID NO: 31或51-60之任一序列或其重複序列。SEQ ID NO: 51-56提供示例可撓性連接子序列。SEQ ID NO: 57 -60提供剛性連接子序列之實例。連接子可為彈性蛋白或彈性蛋白樣連接子，例如，SEQ ID NO: 31中提供之連接子(由例如SEQ ID NO: 6編碼)或相對於SEQ ID NO: 31具有1、2、3、4或5個胺基酸***、缺失或取代的連接子。連接子可為自裂解連接子，例如，2A肽連接子，例如以促進適當比率之IL-12次單元的產生。

在一些實施例中，MYXV表現相對低含量之IL-12。可例如藉由在編碼IL-12次單元之序列之間使用IRES序列實現相對降低之IL-12表現。在一些實施例中，MYXV表現相對高含量之IL-12。可例如藉由使用在單一多肽中接合IL-12之次單元的適合連接子，例如彈性蛋白連接子，諸如SEQ ID NO: 31之連接子實現相對降低之IL-12表現。

在一些實施例中，IL-12表現量可如藉由本文揭示之實例，例如實例2之分析法來測定。例如，Vero細胞可用本發明之MYXV以MOI 1感染，可在感染後24小時收穫上清液，且可藉由ELISA量測IL-12之量。在一些實施例中，如藉由實例2之ELISA分析所測定，低IL-12表現量小於500、小於400、小於300、小於200、小於100、小於50、小於40、小於30、小於20、小於10或小於5 ng/mL IL-12。在一些實施例中，如藉由實例2之分析所測定，高IL-12表現量大於20、大於30、大於40、大於50、大於60、大於70、大於80、大於90、大於100、大於150、大於200、大於250、大於300、大於400或大於500 ng/mL IL-12。在一些實施例中，高IL-12表現量大150 ng/mL IL-12，且低IL-12表現量小於150 ng/mL IL-12。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，本發明之MYXV包含促進IL-12在細胞感染期望階段表現的重組核酸。在一些實施例中，本發明之MYXV包含促進IL-12在細胞感染早期表現，例如產生可量測含量之IL-12 (例如超過偵測極限)，或在感染後不到18小時、不到12小時、不到6小時、不到4小時或不到2小時內在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000或至少10000 pg/mL之含量的重組核酸。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，重組核酸促進IL-12在細胞經包含該重組核酸之MYXV感染後期表現，例如以產生可量測含量之IL-12 (例如超過偵測極限)，或在感染後約6小時、約12小時、約18小時、約20小時、約24小時、約30小時、約36小時或約48小時在感染細胞(例如癌細胞或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞)之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約6小時在感染細胞(例如癌細胞或具有缺陷型先天性抗病毒反應之細胞)之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL IL-12之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約12小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL IL-12之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約18小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL IL-12之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約24小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL IL-12之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約32小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL IL-12之表現。在一些實施例中，重組核酸促進在感染後約48小時在感染細胞之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL IL-12之表現。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，IL-12直至感染後至少約6小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，IL-12直至感染後至少約12小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，IL-12直至感染後至少約18小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，IL-12直至感染後至少約24小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，IL-12直至感染後至少約32小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，IL-12直至感染後至少約48小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。在一些實施例中，在所述時間點，IL-12低於偵測極限。感染細胞可為癌細胞，例如實體腫瘤細胞、血液癌細胞、肺癌細胞、大腸直腸癌細胞、黑色素瘤細胞、多發性骨髓瘤細胞、NCI-N87 (胃癌)、SK-MEL-1 (黑色素瘤)、COLO205 (大腸癌)、LoVo (大腸直腸癌)、HCC1806 (皮膚棘層鬆解性鱗狀細胞癌/乳癌)、HCC1599 (乳癌)、HT1080 (纖維肉瘤)、SW620 (大腸直腸癌)、HEP3B (肝細胞癌)、MKN-45 (轉移性胃腺癌)、SJSA-1 (骨肉瘤)、HUH-7 (肝細胞癌)、A673 (尤文氏肉瘤)、MDA-MB-435 (轉移性黑色素瘤)、H1975 (肺腺癌/非小細胞肺癌)、SK-MEL-28 (黑色素瘤)、HT-29 (大腸直腸腺癌)、A204 (橫紋肌肉瘤)、A549 (肺腺癌)、DLD-1 (大腸直腸腺癌)、A375 (黑色素瘤)、MDA-MB-231 (轉移性乳腺癌)、SK-MES-1 (肺鱗狀細胞癌)、H358 (細支氣管肺泡癌/非小細胞肺癌)、HEP-G2 (肝母細胞瘤/肝細胞癌)、MDA-MB-157 (轉移性乳癌)、KMS-34(r)、LP-1、RMPI-8226、L363、NCI-H929、MM1.s、U266、KMS-34或ANBL-6細胞。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後6小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL IL-12。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後12小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL IL-12。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後18小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL IL-12。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後24小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL IL-12。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後36小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL IL-12。在一些實施例中，IL-12低於偵測極限。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，例如，當在感染後6小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之IL-12含量比由已感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的IL-12含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後12小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之IL-12含量比由已感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的IL-12含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後18小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之IL-12含量比由已感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的IL-12含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後24小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之IL-12含量比由已感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的IL-12含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後36小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之IL-12含量比由已感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的IL-12含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後48小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之IL-12含量比由已暴露於或感染相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的IL-12含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，由非癌細胞(例如PBMC)產生之IL-12含量低於偵測極限。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後6小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後12小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後18小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後24小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後36小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後48小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，在所述時間點在p11啟動子之調控控制下產生的IL-12含量低於偵測極限，且若由sE/L啟動子驅動則高於偵測極限。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後6小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後12小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後18小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後24小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後36小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，當以在p11啟動子之調控控制下表現IL-12之MYXV感染細胞群體(例如非癌、PBMC或本文揭示之癌細胞群體)之後，在感染後48小時，感染細胞群體表現之IL-12含量比用在sE/L啟動子之調控控制下表現IL-12之對應MYXV感染的細胞群體高至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，IL-12次單元中之一或兩者可經截短。具有截短次單元之IL-12之實例提供於SEQ ID NO: 36中，其包含小鼠IL-12β (SEQ ID NO: 37)、彈性蛋白連接子(SEQ ID NO: 31)及經截短之小鼠IL-12α (SEQ ID NO: 38)。

在一些情況下，IL-12α次單元包含與SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 29之殘基35-253、SEQ ID NO: 29之殘基57-253、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49或SEQ ID NO: 50具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成。

在一些情況下，IL-12α次單元包含與SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 29之殘基35-253、SEQ ID NO: 29之殘基57-253、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49或SEQ ID NO: 50具有95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成。在一些情況下，IL-12α次單元與SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 29之殘基35-253、SEQ ID NO: 29之殘基57-253、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49或SEQ ID NO: 50包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性。在一些實施例中，IL-12α次單元包含SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 29之殘基35-253、SEQ ID NO: 29之殘基57-253、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49或SEQ ID NO: 50、基本上由其組成或由其組成。

在一些情況下，IL-12β次單元包含與SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 28之殘基23-328或SEQ ID NO: 37具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成。在一些情況下，IL-12β次單元包含與SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 28之殘基23-328或SEQ ID NO: 37具有95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成。在一些情況下，IL-12β次單元與SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 28之殘基23-328或SEQ ID NO: 37包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性。在一些實施例中，IL-12β次單元包含SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 28之殘基23-328或SEQ ID NO: 37、基本上由其組成或由其組成。

在一些情況下，IL-12與SEQ ID NO: 34包含至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。在一些情況下，IL-12與SEQ ID NO: 34包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性。在一些情況下，IL-12與SEQ ID NO: 34包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性。在一些實施例中，IL-12包含SEQ ID NO: 34、基本上由其組成或由其組成。

在一些情況下，IL-12α次單元由與SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5包含至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的基因編碼。在一些情況下，IL-12α次單元由與SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的基因編碼。在一些情況下，IL-12α次單元由與SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性的基因編碼。在一些實施例中，IL-12α次單元由包含SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5、基本上由其組成或由其組成的基因編碼。在一些實施例中，IL-12α次單元由包含SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5之序列的基因編碼。在一些實施例中，編碼IL-12α次單元之基因包含與SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5之序列70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或由任兩個上述百分比界定之百分比範圍一致的序列。

在一些情況下，IL-12β次單元由與SEQ ID NO: 3包含至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的基因編碼。在一些情況下，IL-12β次單元由與SEQ ID NO: 3包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的基因編碼。在一些情況下，IL-12β次單元由與SEQ ID NO: 3包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性的基因編碼。在一些實施例中，IL-12β次單元由包含SEQ ID NO: 3、基本上由其組成或由其組成的基因編碼。在一些實施例中，IL-12β次單元由包含SEQ ID NO: 3之序列的基因編碼。在一些實施例中，編碼IL-12β次單元之基因包含與SEQ ID NO: 3之序列70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或由任兩個上述百分比界定之百分比範圍一致的序列。

在一些情況下，IL-12由與SEQ ID NO: 9包含至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的基因編碼。在一些情況下，IL-12由與SEQ ID NO: 9包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的基因編碼。在一些情況下，IL-12由與SEQ ID NO: 9包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性的基因編碼。在一些實施例中，IL-12由包含SEQ ID NO: 9、基本上由其組成或由其組成的基因編碼。在一些實施例中，IL-12由包含SEQ ID NO: 9之序列的基因編碼。在一些實施例中，編碼IL-12之基因包含與SEQ ID NO: 9之序列70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或由任兩個上述百分比界定之百分比範圍一致的序列。 核心蛋白聚糖

在一些實施例中，MYXV包含編碼核心蛋白聚糖之轉殖基因。在一些實施例中，核心蛋白聚糖蛋白為人類核心蛋白聚糖蛋白。在一些實施例中，核心蛋白聚糖蛋白為可溶的。在一些實施例中，核心蛋白聚糖蛋白為膜結合或表面結合的。在一些實施例中，核心蛋白聚糖蛋白藉由阻斷或減少TGF-β信號傳導來增強MYXV之抗癌活性。

核心蛋白聚糖為細胞外基質蛋白聚醣家族之一員，該家族在基質組織及上皮細胞中存在及起作用。在一些實施例中，核心蛋白聚糖藉由直接或間接靶向參與細胞生長、存活、癌轉移及/或血管生成之信號傳導分子來影響不同類型癌症之生物學。在一些實施例中，核心蛋白聚糖阻斷TGF-β誘發之信號傳導。在一些實施例中，TGF-β為在一些腫瘤微環境(TME)中有助於免疫抑制之細胞介素。在一些情況下，TGF-β將效應T細胞(否則可識別及侵襲癌細胞)轉化成調控(抑制) T細胞，調控T細胞實際上切斷或減少識別及消除癌細胞所需要之先天性發炎反應及後天性免疫路徑。在多種類型癌症中，TGF-β信號傳導路徑之一部分發生突變，且此細胞介素不再控制至少一些細胞目標。此等癌細胞可增殖及增加其TGF-β之內源性產生，此可能對周圍基質細胞、免疫細胞、內皮及平滑肌起作用，引起癌組織內之局部免疫抑制及腫瘤床血管生成，使得癌症更具侵襲性。因此，在一些實施例中，表現核心蛋白聚糖之溶瘤MYXV載體直接在TME內阻斷TGF-β且藉此誘導比不表現核心蛋白聚糖之MYXV更強的抗腫瘤免疫反應。

另外，核心蛋白聚糖可抑制腫瘤細胞生長及增殖。核心蛋白聚糖經病毒遞送至各種實體腫瘤中可直接抵制腫瘤形成。在一些實施例中，核心蛋白聚糖用作藉由TGF-β局部過度表現而保護之至少一些類型癌症的抗癌目標。

在一些實施例中，核心蛋白聚糖蛋白由核心蛋白聚糖基因編碼。在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因為人類核心蛋白聚糖基因。在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因由IRES驅動。在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因由諸如sE/L啟動子之啟動子驅動，以例如在感染週期多個階段表現。在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因之表現由諸如P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子、痘瘡病毒晚期啟動子P11)之啟動子驅動。在一些實施例中，晚期啟動子P11之使用將核心蛋白聚糖之表現限制或實質上限制於容許病毒之癌細胞，且減少其他細胞類型，諸如周邊血液單核細胞中病毒流產性感染中核心蛋白聚糖之表現。在一些實施例中，晚期啟動子P11之使用限制與核心蛋白聚糖自其他啟動子之表現相關聯之毒性。

在一些實施例中，本發明之MYXV包含促進核心蛋白聚糖在細胞感染期望階段表現的重組核酸。在一些實施例中，本發明之MYXV包含促進核心蛋白聚糖在細胞感染早期表現，例如產生可量測含量之核心蛋白聚糖，或在感染後不到18小時、不到12小時、不到6小時、不到4小時或不到2小時內在感染細胞之培養上清液中至少10、至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量的重組核酸。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，重組核酸促進核心蛋白聚糖在細胞經包含該重組核酸之MYXV感染後期表現，例如以產生可量測含量之核心蛋白聚糖(例如超過偵測極限)，或在感染後約6小時、約12小時、約18小時、約20小時、約24小時、約30小時、約36小時或約48小時在感染細胞(例如癌細胞)之培養上清液中至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，核心蛋白聚糖直至感染後至少約6小時、至少約12小時、至少約18小時、至少約24小時、至少約26小時或至少約48小時才以至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL之含量表現。感染細胞可為癌細胞，例如實體腫瘤細胞、血液癌細胞、肺癌細胞、大腸直腸癌細胞、黑色素瘤細胞、多發性骨髓瘤細胞或本文揭示之另一細胞類型。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如癌細胞、非癌細胞、PBMC)在感染後6小時產生至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如癌細胞、非癌細胞、PBMC)在感染後12小時產生至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如癌細胞、非癌細胞、PBMC)在感染後18小時產生至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如癌細胞、非癌細胞、PBMC)在感染後24小時產生至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如癌細胞、非癌細胞、PBMC)在感染後36小時產生至少100、至少500、至少1000、至少5000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後6小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後12小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後18小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後24小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，本文揭示之黏液瘤病毒引發細胞(例如非癌細胞、PBMC)在感染後36小時產生小於100、小於500、小於1000、小於5000、小於10,000、小於50,000、小於100,000、小於500,000或小於1,000,000 pg/mL核心蛋白聚糖。在一些實施例中，在所述時間點，核心蛋白聚糖含量低於偵測極限。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，例如，當在感染後6小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之核心蛋白聚糖含量比由感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的核心蛋白聚糖含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後12小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之核心蛋白聚糖含量比由感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的核心蛋白聚糖含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後18小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之核心蛋白聚糖含量比由感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的核心蛋白聚糖含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後24小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之核心蛋白聚糖含量比由感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的核心蛋白聚糖含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後36小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之核心蛋白聚糖含量比由感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的核心蛋白聚糖含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，例如，當在感染後48小時評估時，本文揭示之黏液瘤病毒引發非癌細胞群體(例如PBMC)產生之核心蛋白聚糖含量比由感染或暴露於相同病毒的本文揭示之癌細胞群體產生的核心蛋白聚糖含量低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，對於非癌細胞(例如PBMC)，核心蛋白聚糖產生含量低於偵測極限且對於癌細胞，高於偵測極限。細胞可藉由用MYXV以感染倍率1處理來感染。細胞可以每次複製大約1-1.5×10 ⁵個細胞塗鋪及/或在大約70%匯合或至少70%匯合下感染。

在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間，例如具有M153缺失或破壞之MYXV中。在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因替換或破壞M153基因。在一些實施例中，核心蛋白聚糖基因***在MYXV基因體之M135R基因與M136R基因之間的基因間區域中。

在一些實施例中，核心蛋白聚糖由包含SEQ ID NO: 7之序列、基本上由其組成或由其組成之基因編碼。在一些實施例中，編碼核心蛋白聚糖之基因包含與SEQ ID NO: 7之序列70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或由任兩個上述百分比界定之百分比範圍一致的序列。在一些情況下，核心蛋白聚糖由與SEQ ID NO: 7包含至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性之基因編碼。在一些情況下，核心蛋白聚糖由與SEQ ID NO: 7包含95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性之基因編碼。在一些情況下，核心蛋白聚糖由與SEQ ID NO: 7包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性的基因編碼。

在一些情況下，核心蛋白聚糖蛋白與SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 32之殘基31-359或SEQ ID NO: 40或44-47中之任一者包含至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性。在一些情況下，核心蛋白聚糖蛋白與SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 32之殘基31-359或SEQ ID NO: 40或44-47中之任一者包含95%與98%或95%與99%之間的序列一致性。在一些情況下，核心蛋白聚糖蛋白與SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 32之殘基31-359或SEQ ID NO: 40或44-47中之任一者包含約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性。在一些實施例中，核心蛋白聚糖蛋白包含殘基SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 32之殘基31-359或SEQ ID NO: 40或44-47中之任一者。 重組核酸

在某些實施例中，本文揭示重組核酸。一些實施例係關於一種包含MYXV基因體之至少一部分的重組核酸。在一些實施例中，重組核酸包含DNA。在一些實施例中，MYXV基因體或MYXV基因體之該部分經修飾以減少M153基因之表現。在一些實施例中，M153基因經修飾以缺失或剔除MYXV基因體中M153基因之至少一部分。

在一些實施例中，重組核酸經工程改造以將突變引入至M153基因。突變可包含例如***、缺失、取代或其組合。在一些實施例中，重組核酸包含破壞M153基因之基因敲入。

在一些實施例中，重組核酸包含編碼非病毒分子之核酸。在一些實施例中，重組核酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個各自編碼非病毒分子或其組分之核酸，例如編碼蛋白質之轉殖基因。

在一些實施例中，重組核酸包含編碼腫瘤壞死因子α (TNF-α)之核酸。在一些實施例中，TNF-α為人類TNF-α。在一些實施例中，編碼TNF-α之核酸替換MYXV基因體之M135R基因或與其相鄰。在一些實施例中，編碼TNF-α之核酸***在MYXV基因體之M135R基因與M136R基因之間。在一些實施例中，TNF-α之表現由痘病毒合成早期/晚期(sE/L)啟動子驅動。在一些實施例中，TNF-α之表現由諸如P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子)之啟動子驅動。在一些實施例中，編碼TNF-α之核酸破壞、替換MYXV基因體之M153基因，或與其相鄰，及/或介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間。

在一些實施例中，重組核酸包含編碼介白素-12次單元α (IL-12α)之核酸。在一些實施例中，IL-12α為人類IL-12α。在一些實施例中，IL-12α之表現由內部核糖體進入位點(IRES)驅動。在一些實施例中，IL-12α之表現由sE/L啟動子驅動。在一些實施例中，IL-12α之表現由諸如P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子)之啟動子驅動。在一些實施例中，編碼IL-12α之核酸破壞MYXV基因體之M153基因之表現，及/或介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間。

在一些實施例中，重組核酸包含編碼介白素-12次單元β (IL-12β)之核酸。在一些實施例中，IL-12β為人類IL-12β基因。在一些實施例中，IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動。在一些實施例中，IL-12β之表現由諸如P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子)之啟動子驅動。在一些實施例中，IL-12β之表現由內部核糖體進入位點(IRES)驅動。在一些實施例中，編碼IL-12β之核酸破壞MYXV基因體之M153基因之表現，及/或介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間。在一些實施例中，編碼IL-12β之核酸及編碼IL-12α之核酸均破壞MYXV基因體之M153基因之表現，及/或介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間。

在一些實施例中，重組核酸包含編碼核心蛋白聚糖之核酸。在一些實施例中，核心蛋白聚糖為人類核心蛋白聚糖。在一些實施例中，核心蛋白聚糖之表現由sE/L啟動子驅動。在一些實施例中，核心蛋白聚糖之表現由諸如P11啟動子(例如痘病毒P11晚期啟動子)之啟動子驅動。在一些實施例中，核心蛋白聚糖之表現由內部核糖體進入位點(IRES)驅動。在一些實施例中，重組核酸包含編碼核心蛋白聚糖之核酸，該核酸破壞MYXV基因體之M153基因之表現，及/或介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間。

在一些實施例中，重組核酸包含編碼報導標籤，例如螢光蛋白之核酸。在一些實施例中，報導標籤包含綠色螢光蛋白(GFP)。在一些實施例中，報導標籤之表現由sE/L啟動子驅動。在一些實施例中，重組核酸進一步包含編碼第二報導標籤之核酸。在一些實施例中，第二報導標籤包含紅色螢光蛋白(RFP)，例如dsRed。在一些實施例中，第二報導標籤之表現由痘病毒P11晚期啟動子驅動。在一些實施例中，編碼第二報導標籤之核酸破壞MYXV基因體之M153基因之表現，及/或介於MYXV基因體中之M152基因與M154基因之間。

在一些實施例中，本文揭示之重組核酸中驅動第一轉殖基因(例如IL-12)之表現之p11啟動子的使用引起驚人及意外之作用，例如與驅動第二轉殖基因之表現之啟動子無關的改變及有利的第二轉殖基因(例如核心蛋白聚糖)之產生概況。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) p11啟動子，其可操作地連接於包含IL-12β次單元、連接子(例如彈性蛋白連接子或本發明之另一連接子)及IL-12α次單元之IL-12轉殖基因；(ii) sE/L啟動子，其可操作地連接於核心蛋白聚糖轉殖基因；及視情況(iii) sE/L啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如GFP)。此類重組核酸之非限制性實例提供於圖 1A及SEQ ID NO: 10中。額外非限制性實例提供於圖 4F中。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(ii)或(iii)之3'末端的3'重組臂，例如如SEQ ID NO: 11中所提供。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) p11啟動子，其可操作地連接於包含IL-12β次單元、連接子(例如彈性蛋白連接子或本發明之另一連接子)及IL-12α次單元之IL-12轉殖基因；(ii) p11啟動子，其可操作地連接於TNF-α轉殖基因；(iii) sE/L啟動子，其可操作地連接於核心蛋白聚糖轉殖基因；及視情況(iv) sE/L啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如GFP)。此類重組核酸之非限制性實例提供於圖 2A及SEQ ID NO: 20中。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(iii)或(iv)之3'末端的3'重組臂，例如如SEQ ID NO: 21中所提供。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) sE/L啟動子，其可操作地連接於核心蛋白聚糖轉殖基因；(ii) sE/L啟動子，其可操作地連接於包含IL-12β次單元、IRES及IL-12α次單元之IL-12轉殖基因；及視情況(iii) sE/L啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如GFP)。此類重組核酸之非限制性實例提供於圖 3A及SEQ ID NO: 25中。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(ii)或(iii)之3'末端的3'重組臂，例如如SEQ ID NO: 26中所提供。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) p11啟動子，其可操作地連接於包含IL-12β次單元、IRES及IL-12α次單元之IL-12轉殖基因；(ii) sE/L啟動子，其可操作地連接於核心蛋白聚糖轉殖基因；及視情況(iii) sE/L啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如GFP)。此類重組核酸之非限制性實例提供於圖 4A中。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(ii)或(iii)之3'末端的3'重組臂。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) p11啟動子，其可操作地連接於包含IL-12β次單元、IRES及IL-12α次單元之IL-12轉殖基因；(ii) p11啟動子，其可操作地連接於TNF-α轉殖基因；(iii) sE/L啟動子，其可操作地連接於核心蛋白聚糖轉殖基因；及視情況(iv) sE/L啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如GFP)。此類重組核酸之非限制性實例提供於圖 4B中。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(iii)或(iv)之3'末端的3'重組臂。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) sE/L啟動子，其可操作地連接於核心蛋白聚糖轉殖基因；(ii) sE/L啟動子，其可操作地連接於包含IL-12β次單元、連接子(諸如彈性蛋白連接子或本發明之另一連接子)及IL-12α次單元之IL-12轉殖基因；及視情況(iii) sE/L啟動子或p11啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如dsRed)。此類重組核酸之非限制性實例提供於圖 4C中。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(ii)或(iii)之3'末端的3'重組臂。

在一些實施例中，重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i) sE/L啟動子，其可操作地連接於TNF-α轉殖基因；及(ii)視情況sE/L啟動子，其可操作地連接於報導轉殖基因(例如GFP)。重組核酸可視情況含有重組臂，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以靶向整合至黏液瘤病毒基因體中及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失，例如其進一步包含整合至(i)之5'末端的5'重組臂且進一步包含整合至(i)或(i)之3'末端的3'重組臂(例如M135與M136之間的基因間區域，如圖 4D及圖 4E中所示)。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10、11、20、21、25、26、63中之任一者、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10、11、20、21、25、26、63中之任一者、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有95%與98%之間或95%與99%之間的序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10、11、20、21、25、26、63中之任一者、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 10、11、20、21、25或26之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10、11、20、21、25、26、63中之任一者、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534 70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或由任兩個上述百分比界定之百分比範圍一致之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 10之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 11具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 11之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 20具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 20之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 21具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 21之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 25具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 25之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 26具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 26之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 63具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 63之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

在一些情況下，重組核酸包含與SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。在一些實施例中，重組核酸包含SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

重組核酸可含有重組臂(例如一或兩個重組臂)，該等重組臂與黏液瘤病毒基因體之區域同源，以例如藉由同源重組靶向整合黏液瘤病毒基因體及/或使黏液瘤病毒基因體之一部分缺失。在一些實施例中，重組核酸包含5'重組臂。在一些實施例中，重組核酸包含3'重組臂。在一些實施例中，重組核酸包含5'重組臂及3'重組臂。重組臂核苷酸序列在整合重組核酸之後可保持存在於MYXV之基因體中。

5'重組臂可包含與SEQ ID NO: 65具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。5'重組臂可包含與SEQ ID NO: 65之至少200個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。5'重組臂可包含與SEQ ID NO: 65之至少300個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。5'重組臂可包含與SEQ ID NO: 65之至少400個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。5'重組臂可包含與SEQ ID NO: 65之至少500個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少50個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少100個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少150個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少200個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少300個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少400個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之至少500個連續核苷酸。5'重組臂可包含SEQ ID NO: 65之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

3'重組臂可包含與SEQ ID NO: 66具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。3'重組臂可包含與SEQ ID NO: 66之至少200個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。3'重組臂可包含與SEQ ID NO: 66之至少300個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。3'重組臂可包含與SEQ ID NO: 66之至少400個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。3'重組臂可包含與SEQ ID NO: 66之至少500個連續核苷酸具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少50個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少100個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少150個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少200個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少300個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少400個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之至少500個連續核苷酸。3'重組臂可包含SEQ ID NO: 66之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

在某些實施例中，本發明之重組核酸、轉殖基因或蛋白質相對於SEQ ID NO: 1-66中提供之任一序列包含一或多個取代、缺失或***。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或蛋白質包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個，至多約100、90、80、70、60、50、45、40、35、30、25、20、15個取代、缺失或***。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或蛋白質包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、或至少50個取代、缺失或***。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或蛋白質包含最多1個、至多2個、至多3個、至多4個、至多5個、至多6個、至多7個、至多8個、至多9個、至多10個、至多11個、至多12個、至多13個、至多14個、至多15個、至多16個、至多17個、至多18個、至多19個、至多20個、至多25個、至多30個、至多35個、至多40個、至多45個或最多50個取代、缺失或***。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或蛋白質包含1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-7個、1-8個、1-9個、1-10個、1-15個、1-20個、1-30個、1-40個、2-3個、2-4個、2-5個、2-6個、2-7個、2-8個、2-9個、2-10個、2-15個、2-20個、2-30個、2-40個、3-3個、3-4個、3-5個、3-6個、3-7個、3-8個、3-9個、3-10個、3-15個、3-20個、3-30個、3-40個、5-6個、5-7個、5-8個、5-9個、5-10個、5-15個、5-20個、5-30個、5-40個、10-15個、15-20個或20-25個取代、缺失或***。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或蛋白質包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個取代、缺失或***。取代可為保守或非保守取代。一或多個取代、缺失或***可在N端、C端、5'末端、3'末端、序列內或其組合。取代、缺失或***可為相連、非相連或其組合。

在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或自其編碼之蛋白質包含或編碼信號序列。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或自其編碼之蛋白質缺乏或不編碼信號序列，例如相對於本文所提供之序列移除信號序列。在一些實施例中，重組核酸、轉殖基因或自其編碼之蛋白質包含與本文揭示之信號序列不同的信號序列。 組合物及投藥

在某些實施例中，本文揭示包含如本文所述之MYXV之組合物。在一些實施例中，組合物為或包含醫藥組合物。在一些實施例中，組合物包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含可注射流體，諸如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、右旋糖水溶液、甘油或其類似物。在一些實施例中，組合物包含固體組合物，諸如散劑、丸劑、錠劑或膠囊。在諸如包括固體組合物之實施例的一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含甘露糖醇、乳糖、澱粉或硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含生物學上中性載劑。在一些實施例中，組合物包含潤濕劑或乳化劑、防腐劑及pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之特性或比例係基於投與途徑、與活病毒之相容性及標準醫藥實踐來確定。在一些實施例中，用不顯著削弱MYXV之生物特性的組分調配醫藥組合物。醫藥組合物可藉由用於製備適合於向個體投與之醫藥學上可接受之組合物的已知方法製備，以使得有效量之一或多種活性物質與醫藥學上可接受之媒劑組合形成混合物。在一些實施例中，組合物包括MYXV與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、媒劑或稀釋劑結合之溶液，且含於具有適合pH及與生理流體等滲透性之緩衝溶液中。

在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於投與個體。如熟習此項技術者將理解，醫藥組合物可視所選投與途徑而定以多種形式投與個體。在一些情況下，醫藥組合物全身性投與，或經調配以用於全身性投與。在一些實施例中，醫藥組合物局部投與，或經調配以用於局部投與。

在一些實施例中，醫藥組合物非經腸投與，經調配以用於非經腸投與。非經腸投與之實例包括靜脈內、瘤內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。可藉由在所選時間段內連續輸注來非經腸投與。可藉由推注注射來非經腸投與。

在一些實施例中，醫藥組合物經口投與，或經調配以用於經口投與。醫藥組合物可例如與惰性稀釋劑一起或與載劑一起經口投與，或其可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，或其可壓縮成錠劑。對於經口治療性投與，可將MYXV與賦形劑合併且以可吸收性錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似形式使用。

MYXV溶液可在生理學上適合之緩衝液中製備。在一些實施例中，在正常儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長，但不會使活病毒失活。在一些實施例中，待使用之醫藥組合物之劑量視以下而變：所治療之特定病狀、病狀嚴重程度、個別個體參數(包括年齡、身體狀況、體型及體重)、治療持續時間、並行療法(若存在)之性質、特定投藥途徑及健康從業者之知識及專長範圍內的其他類似因素。在某些實施例中，可冷凍乾燥治療性病毒以便在室溫下儲存。

醫藥組合物可另外含有額外治療劑，諸如額外抗癌劑。在一些實施例中，組合物包括化學治療劑。化學治療劑例如可為實質上任何藥劑，其展現針對個體之癌細胞或贅生性細胞之溶瘤效應且不抑制或減少MYXV之腫瘤殺死效應。舉例而言，化學治療劑可為(但不限於)蒽環黴素(anthracycline)、烷化劑、烷基磺酸鹽、氮丙啶、乙烯亞胺、甲基亞胺、氮芥子氣、亞硝基脲、抗生素、抗代謝物、葉酸類似物、嘌呤類似物、嘧啶類似物、酶、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、含鉑藥劑或細胞介素。化學治療劑較佳為已知對癌性或贅生性特定細胞類型有效的藥劑。在一些實施例中，額外治療劑包含免疫檢查點調節劑。

在一些實施例中，組合物包含藉由如本文所述之MYXV離體處理之周邊血液單核細胞(PBMC)、骨髓(BM)細胞或其組合。在一些實施例中，PBMC、BM細胞或其組合包含自體細胞。在一些實施例中，PBMC、BM細胞或其組合自同種異體供體獲得。在一些實施例中，PBMC、BM細胞或其組合自異源供體獲得。 使用方法

在某些實施例中，本文揭示抑制、緩解、治療、減輕或預防有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與如本文所述之組合物或醫藥組合物。在某些實施例中，該方法包括向個體、諸如人類個體投與如本文所述之MYXV，藉此治療及/或抑制有需要之個體之癌症。‎

一些實施例包括利用MYXV進行預防性治療。在一些實施例中，個體患有癌症、懷疑患有癌症或處於患癌風險下。一些實施例包括選擇懷疑患有癌症之個體。一些實施例包括選擇處於患癌風險下之個體。在一些實施例中，個體患有癌症。在一些實施例中，方法包括選擇患有癌症之個體。

在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為患者。在一些實施例中，個體為動物或非人類動物。非人類動物之實例包括脊椎動物，諸如哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之一些實例包括非人類靈長類動物、綿羊、犬、貓、馬、牛及嚙齒動物，諸如小鼠及大鼠。

在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。諸如肉瘤及癌瘤之實體腫瘤之實例包括但不限於纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、骨性肉瘤及其他肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、大腸癌、淋巴惡性疾病、胰臟癌、乳癌、轉移性乳癌/腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢癌、***癌、肝細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、肝母細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、威耳姆氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睪丸腫瘤、膀胱癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、大腸直腸癌、大腸直腸腺癌、胃癌、胃腺癌、胃腸癌、腺樣囊性癌、神經內分泌腫瘤、皮膚棘層鬆解性鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌及CNS腫瘤(諸如神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。在一些實施例中，癌症包含骨肉瘤、三陰性乳癌或黑色素瘤。

在一些實施例中，癌症已轉移至個體中之第二位置。在一些實施例中，第二位置包含個體之肺、腦、肝臟及/或淋巴結。

在一些實施例中，癌症包含血液癌。血液癌之非限制性實例包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞或T細胞血液癌、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、混合表型白血病、骨髓纖維化、高危骨髓發育不良症候群、極高危骨髓發育不良症候群。

在一些實施例中，組合物降低癌細胞活力，及/或活化癌症中之免疫原性細胞死亡。在一些實施例中，在投與組合物後，抑制、緩解或預防癌症。在一些實施例中，投與提高個體之存活率。

‎ MYXV或包含MYXV之組合物可使用標準投與方法投與個體。在一些實施例中，病毒或包含病毒之組合物全身性投與(例如IV注射)。在一些實施例中，病毒或包含病毒之組合物藉由在疾病部位(例如瘤內)注射來投與。在一些實施例中，病毒或包含病毒之組合物經口或非經腸投與，或藉由此項技術中已知之任何標準方法投與。在某些實施例中，MYXV或包含MYXV之組合物在腫瘤及/或轉移部位投與。

可視個體之臨床反應而定，最初可以適合量投與MYXV，視需要可進行調整。病毒之有效量可憑經驗確定且視可安全投與之MYXV的最大量及產生所需結果之病毒的最少量而定。

待投與之病毒濃度可視待投與之特定MYXV病毒株之毒性及所靶向之細胞之性質而變化。在一個實施例中，將小於約3×10 ¹⁰個病灶形成單位(focus forming unit，「ffu」) (亦稱為「感染單位」)之劑量投與人類個體，在各種實施例中，可投與約10 ²至約10 ⁹pfu之間、約10 ²至約10 ⁷pfu之間、約10 ³至約10 ⁶pfu之間或約10 ⁴至約10 ⁵pfu之間的單次劑量。

在一些實施例中，MYXV以有效增加個體中免疫細胞(例如PBMC)表現細胞介素之劑量及時程投與。免疫細胞表現細胞介素可增加例如至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，細胞介素之表現自低於偵測極限增加至可偵測含量。在一些實施例中，MYXV以有效增加個體中免疫細胞表現兩種、三種、四種、五種、六種或更多種細胞介素之劑量及時程投與。在一些實施例中，MYXV以有效增加個體中免疫細胞表現至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種或更多種細胞介素之劑量及時程投與。細胞介素可包含例如IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α或其任何組合。在一些實施例中，增加TNF-α之表現。在一些實施例中，增加IL-12之表現。在一些實施例中，增加核心蛋白聚糖之表現。在一些實施例中，增加IFN-γ之表現。

在一些實施例中，MYXV以有效增加個體中癌細胞表現細胞介素之劑量及時程投與。癌細胞表現細胞介素可增加例如至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約1000倍或至少約5000倍。在一些實施例中，細胞介素之表現自低於偵測極限增加至可偵測含量。在一些實施例中，MYXV以有效增加個體中癌細胞表現兩種、三種、四種、五種、六種或更多種細胞介素之劑量及時程投與。在一些實施例中，MYXV以有效增加個體中癌細胞表現至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種或更多種細胞介素之劑量及時程投與。細胞介素可包含例如IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α或其任何組合。在一些實施例中，增加TNF-α之表現。在一些實施例中，增加IL-12之表現。在一些實施例中，增加核心蛋白聚糖之表現。在一些實施例中，增加IFN-γ之表現。

相比於例如表現功能M153蛋白、缺乏一或多種轉殖基因、含有不同重組核酸及/或利用不同啟動子進行轉殖基因表現的對照黏液瘤病毒，本文揭示之黏液瘤病毒可展現有利特性。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之活體外分析，包含本文揭示之重組核酸的具有減少之M153活性或表現的MYXV展現的殺滅癌症(例如癌細胞株)或抑制其生長之EC50比表現功能M153蛋白之對照黏液瘤病毒展現的EC50低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。分析可例如在大約70%匯合或至少70%匯合之細胞下進行。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之活體外分析，包含本文揭示之重組核酸且表現轉殖基因之MYXV展現的殺滅癌症(例如癌細胞株)或抑制其生長之EC50比缺乏該轉殖基因之對照黏液瘤病毒展現的EC50低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。分析可例如在大約70%匯合或至少70%匯合之細胞下進行。

在一些實施例中，包含本文揭示之重組核酸且自p11啟動子表現轉殖基因(例如IL-12、TNF-α或核心蛋白聚糖)之MYXV展現的殺滅癌症(例如癌細胞株)或抑制其生長之EC50比自不同啟動子(例如sE/L啟動子)表現該轉殖基因之對應對照黏液瘤病毒展現的EC50低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。

EC50可計算為與對照相比最大反應抑制之50%，例如由細胞效價發光活力分析中在感染後72小時的發光信號確定。細胞存活分數可藉由將測試試劑之平均發光值除以未經處理之對照之平均發光值來確定。測試試劑及對照之有效濃度值可使用Prism 8軟體(GraphPad Software, Inc.)藉由使用非線性回歸分析對正規化反應資料進行曲線擬合來估計。

相比於例如表現功能M153蛋白、缺乏一或多種轉殖基因、含有不同重組核酸及/或利用不同啟動子進行轉殖基因表現的對照黏液瘤病毒，本文揭示之黏液瘤病毒可在癌症治療中展現有利特性。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之分析，具有減少之M153活性或表現的本文揭示之MYXV減小的腫瘤體積比表現功能M153蛋白之對照黏液瘤病毒多至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之分析，包含本文揭示之重組核酸且表現轉殖基因之MYXV減小的腫瘤體積比缺乏該轉殖基因之對照黏液瘤病毒多至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，包含本文揭示之重組核酸且自p11啟動子表現轉殖基因(例如IL-12、TNF-α或核心蛋白聚糖)之MYXV減小的腫瘤體積比自不同啟動子(例如sE/L啟動子)表現該轉殖基因之對應對照黏液瘤病毒多至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之分析，相較於表現功能M153蛋白之對照黏液瘤病毒，具有減少之M153活性或表現的本文揭示之MYXV使患有癌症之個體之存活率提高至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之分析，相較於缺乏該轉殖基因之對照黏液瘤病毒，包含本文揭示之重組核酸且表現轉殖基因的MYXV使患有癌症之個體之存活率提高至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，相較於自不同啟動子(例如sE/L啟動子)表現該轉殖基因之對應對照黏液瘤病毒，包含本文揭示之重組核酸且自p11啟動子表現轉殖基因(例如IL-12、TNF-α或核心蛋白聚糖)之MYXV使患有癌症之個體之存活率提高至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之分析，相較於表現功能M153蛋白之對照黏液瘤病毒，本文揭示之具有減少之M153活性或表現的MYXV使平均存活時間延長至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，例如，根據本文揭示之分析，包含本文揭示之重組核酸且表現轉殖基因之MYXV延長的平均存活時間比缺乏該轉殖基因之對照黏液瘤病毒多至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，包含本文揭示之重組核酸且自p11啟動子表現轉殖基因(例如IL-12、TNF-α或核心蛋白聚糖)之MYXV延長的平均存活時間比自不同啟動子(例如sE/L啟動子)表現該轉殖基因之對應對照黏液瘤病毒多至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍或至少約1000倍。在一些實施例中，即使與較高劑量，例如高兩倍、五倍或十倍劑量之對照黏液瘤病毒相比，亦實現該作用。

在一些實施例中，MYXV以有效減小個體中之腫瘤體積的劑量及時程投與。例如相對於投與之前、相對於未治療之個體或相對於投與對照MYXV之個體，腫瘤體積可減小例如至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

在一些實施例中，MYXV以有效降低個體中之腫瘤或癌細胞生長速率的劑量及時程投與。例如相對於投與之前、相對於未治療之個體或相對於用對照MYXV治療之個體，腫瘤或癌細胞生長速率可降低例如至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

在一些實施例中，MYXV以有效增加用MYXV治療之患有癌症之個體的存活率的劑量及時程投與。例如相對於未治療或用對照MYXV治療之個體，存活率可增加例如至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。

在一些實施例中，MYXV以有效增加患有癌症之個體之存活時間(例如平均死亡時間的劑量及時程投與。例如相較於未治療之個體或用對照MYXV治療之個體，存活時間可增加例如至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約2倍、至少約5倍或至少約10倍。

在一些實施例中，相較於進一步表現TNF-α之對應病毒，包含編碼IL-12及核心蛋白聚糖之本發明之重組核酸的黏液瘤病毒展現驚人且意外增強之抗腫瘤功效，例如投與包含重組核酸且表現IL-12及核心蛋白聚糖之MYXV的個體與進一步表現TNF-α之對應對照MYXV相比，實現更大之腫瘤體積減小，增加存活率，或延長存活時間(例如平均死亡時間)。

MYXV可作為唯一療法投與或可與包括化學療法、免疫療法及/或放射線療法之其他療法組合投與。舉例而言，MYXV可在原發性腫瘤之手術移除之前或之後，或在諸如投與放射線療法或習知化學治療藥物之治療之前、同時或之後投與。在一些實施例中，MYXV可在其他療法之前至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1.5週、2週或3週投與。在一些實施例中，MYXV可在其他療法之後至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1.5週、2週或3週投與。在一些實施例中，MYXV可在其他療法之1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天內投與。在一些實施例中，MYXV可與其他療法同時投與。

一些實施例進一步包含向個體投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為免疫檢查點調節劑。在一些實施例中，在投與組合物之前向個體投與額外治療劑。在一些實施例中，在投與組合物之後向個體投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑與組合物組合投與個體。

在一些實施例中，額外治療劑包含免疫調節劑，例如免疫活化調節劑、免疫檢查點調節劑或免疫檢查點抑制劑。示例性免疫檢查點調節劑包括但不限於PD-L1抑制劑或活化調節劑，諸如來自AstraZeneca之德瓦魯單抗(durvalumab，Imfinzi)、來自Genentech之阿特珠單抗(atezolizumab，MPDL3280A)、來自EMD Serono/Pfizer之阿維魯單抗(avelumab)、來自CytomX Therapeutics之CX-072、來自Novartis Pharmaceuticals之FAZ053、來自3D Medicine/Alphamab之KN035、來自Eli Lilly之LY3300054或來自EMD Serono之M7824 (抗PD-L1/TGFβ捕獲劑)；PD-L2抑制劑或活化調節劑，諸如GlaxoSmithKline之AMP-224 (Amplimmune)及rHIgM12B7；PD-1抑制劑或活化調節劑，諸如來自Bristol-Myers Squibb之納武單抗(nivolumab，Opdivo)、來自Merck之派姆單抗(pembrolizumab，Keytruda)、來自Agenus之AGEN 2034、來自BeiGene之BGB-A317、來自Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals之Bl-754091、來自CBT Pharmaceuticals之CBT-501 (傑諾珠單抗(genolimzumab))、來自Incyte之INCSHR1210、來自Janssen Research & Development之JNJ-63723283、來自MedImmune之MEDI0680、來自MacroGenics之MGA 012、來自Novartis Pharmaceuticals之PDR001、來自Pfizer之PF-06801591、來自Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi之REGN2810 (SAR439684)或來自TESARO之TSR-042；CTLA-4抑制劑或活化調節劑，諸如來自Bristol Meyers Squibb之伊派利單抗(ipilimumab) (亦稱為Yervoy®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、來自Pfizer之曲美木單抗(tremelimumab) (CP-675,206、替西單抗(ticilimumab))或來自Agenus之AGEN 1884；LAG3抑制劑或活化調節劑，諸如來自Bristol-Myers Squibb之BMS-986016、來自Novartis Pharmaceuticals之IMP701、來自Novartis Pharmaceuticals之LAG525或來自Regeneron Pharmaceuticals之REGN3767；B7-H3抑制劑或活化調節劑，諸如來自MacroGenics之伊諾貝利圖珠單抗(enoblituzumab，MGA271)；KIR抑制劑或活化調節劑，諸如來自Innate Pharma之利瑞路單抗(Lirilumab，IPH2101；BMS-986015)；CD137活化調節劑，諸如烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)、PF-05082566 (抗-4-1BB、PF-2566，Pfizer)或XmAb-5592 (Xencor)；PS抑制劑或活化調節劑，諸如巴維昔單抗(Bavituximab)；及免疫活化調節劑，諸如抗體或其片段(例如單株抗體、人類、人類化或嵌合抗體)、RNAi分子或靶向、調節、抑制、活化或結合於TIM3、CD40、CD52、CD30、CD20、CD33、CD27、OX40、GITR、ICOS、BTLA (CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM之小分子。

進一步揭示一種遞送策略，其中在細胞輸注至個體中之前治療性MYXV病毒首先離體吸附至細胞。在此策略中，MYXV可經由離體與病毒接觸之細胞之遷移遞送至癌症部位(例如原發性及/或轉移性部位)。此全身遞送方法有時稱為「離體毒療法」或EVV (亦稱為EV2)，因為病毒在輸注至個體中之前首先遞送至分離之細胞。MYXV構築體及此遞送策略可在有需要之個體中顯著降低腫瘤負荷且增加存活率。

在一些實施例中，細胞為白血球。在一些實施例中，細胞為周邊血液單核細胞(PBMC)。在一些實施例中，細胞為骨髓源性細胞。在一些實施例中，細胞為初級細胞。在一些實施例中，細胞不為初級細胞，例如為細胞株。在一些實施例中，細胞為經工程改造之細胞，例如經工程改造以表現或過度表現免疫受體，諸如嵌合抗原受體(CAR)、T細胞受體、細胞介素受體、趨化介素受體或NK受體之細胞。在一些實施例中，細胞為幹細胞。在一些實施例中，細胞為作為自體或同種異體造血幹細胞移植之一部分投與的造血幹細胞。在一些實施例中，細胞為經誘導之多潛能幹細胞(iPSC)。在一些實施例中，細胞為間葉幹細胞(MSC)。在一些實施例中，細胞為部分分化或終末分化幹細胞。

在一些實施例中，細胞離體吸附MYXV構築體一小時，且接著裝載MYXV之細胞輸注回接受者中。在一些實施例中，細胞離體吸附MYXV構造體至少或約30分鐘、一小時、兩小時、三小時、四小時、六小時或更多，且接著裝載MYXV之細胞輸注回接受者中。

在某些實施例中，自個體獲得細胞，例如作為自體細胞。‎在一些實施例中，自一或多個同種異體供體，例如至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個HLA對偶基因(諸如HLA-A、HLA-B、HLA-A及/或HLA-DR對偶基因之一個或兩個複本)與接受者匹配之供體獲得細胞。可例如使用基於DNA之方法將HLA對偶基因分型。‎在一些實施例中，自一或多個單倍體相合供體獲得單核周邊血液細胞及/或骨髓細胞。 實施例

實施例1. 一種重組核酸，其包含：黏液瘤病毒(MYXV)基因體之至少一部分及編碼介白素-12次單元β (IL-12β)之第一核酸；其中該第一核酸***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因之表現；且其中該IL-12β之表現由第一痘病毒P11晚期啟動子驅動。

實施例2. 實施例1之重組核酸，其中該IL-12β為人類IL-12β。

實施例3. 實施例1或實施例2之重組核酸，其進一步包含編碼介白素-12次單元α (IL-12α)之第二核酸。

實施例4. 實施例3之重組核酸，其中該IL-12α為人類IL-12α。

實施例5. 實施例3或4之重組核酸，其中該第二核酸之5'末端偶合至該第一核酸之3'-末端。

實施例6. 實施例3至5中任一項之重組核酸，其中該第一核酸及該第二核酸經由編碼彈性蛋白連接子之第三核酸偶合。

實施例7. 前述實施例中任一項之重組核酸，其進一步包含編碼核心蛋白聚糖之第四核酸。

實施例8. 實施例7之重組核酸，其中該核心蛋白聚糖為人類核心蛋白聚糖。

實施例9. 實施例7或實施例8之重組核酸，其中該核心蛋白聚糖之表現由第一sE/L啟動子驅動。

實施例10. 實施例7至9中任一項之重組核酸，其中該第四核酸之5'末端偶合至該第二核酸之3'-末端。

實施例11. 實施例9或實施例10之重組核酸，其中該重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)該第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼該IL-12β之該第一核酸；(c)編碼該彈性蛋白連接子之該第三核酸；(d)編碼該IL-12α之該第二核酸；(e)該第一sE/L啟動子；及(f)編碼該核心蛋白聚糖之該第四核酸。

實施例12. 前述實施例中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖表現卡匣、基本上由其組成或由其組成。

實施例13. 前述實施例中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含與SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例14. 前述實施例中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例15. 前述實施例中任一項之重組核酸，其進一步包含編碼報導標籤之第五核酸。

實施例16. 實施例15之重組核酸，其中該報導標籤包含綠色螢光蛋白(GFP)。

實施例17. 實施例15或實施例16之重組核酸，其中該報導標籤之表現由第二sE/L啟動子驅動。

實施例18. 實施例15至17中任一項之重組核酸，其中該重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)該第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼該IL-12β之該第一核酸；(c)編碼該彈性蛋白連接子之該第三核酸；(d)編碼該IL-12α之該第二核酸；(e)該第一sE/L啟動子；(f)編碼該核心蛋白聚糖之該第四核酸；(g)該第二sE/L啟動子；及(h)編碼該報導標籤之該第五核酸。

實施例19. 實施例15至17中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-GFP表現卡匣、基本上由其組成或由其組成。

實施例20. 前述實施例中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含與SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例21. 前述實施例中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例22. 實施例1至21中任一項之重組核酸，其進一步包含編碼腫瘤壞死因子α (TNF-α)之第六核酸。

實施例23. 實施例22之重組核酸，其中該TNF-α為人類TNF-α。

實施例24. 實施例22或實施例23之重組核酸，其中該TNF-α為可溶性多肽。

實施例25. 實施例22至24中任一項之重組核酸，其中該TNF-α之表現由第二痘病毒P11晚期啟動子驅動。

實施例26. 實施例22至25中任一項之重組核酸，其中該第六核酸位於該編碼IL-12α之第二核酸與該編碼核心蛋白聚糖之第四核酸之間。

實施例27. 實施例22至26中任一項之重組核酸，其中該重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)該第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼該IL-12β之該第一核酸；(c)編碼該彈性蛋白連接子之該第三核酸；(d)編碼該IL-12α之該第二核酸；(e)該第二痘病毒P11晚期啟動子；(f)該編碼TNF-α之第六核酸；(g)該第一sE/L啟動子；(h)編碼該核心蛋白聚糖之該第四核酸；(i)視情況，該第二sE/L啟動子；及(j)視情況，編碼該報導標籤之該第五核酸。

實施例28. 實施例22至27中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-P11晚期啟動子-TNF-α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖表現卡匣、基本上由其組成或由其組成。

實施例29. 實施例22至28中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含與SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例30. 實施例22至28中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例31. 實施例22至28中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-P11晚期啟動子-TNF-α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-GFP表現卡匣或由其組成。

實施例32. 實施例22至28中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含與SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 21具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例33. 實施例22至28中任一項之重組核酸，其中該重組核酸包含SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 21之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例34. 一種重組核酸，其包含黏液瘤病毒(MYXV)基因體之至少一部分及***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因之表現的核酸表現卡匣，其中核酸表現卡匣自5'至3'包含：sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-hIL-12β-IRES-hIL-12α-sE/L啟動子-GFP。

實施例35. 實施例34之重組核酸，其中該重組核酸包含與SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之序列、基本上由該序列組成或由該序列組成。

實施例36. 實施例34之重組核酸，其中該重組核酸包含SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例37. 一種經基因工程改造之MYXV，其具有增強之免疫調節或抗腫瘤活性，其中剔除MYXV基因體中至少80%之編碼M153蛋白之核酸，其中該經基因工程改造之MYXV包含實施例1至36中任一項之重組核酸。

實施例38. 實施例37之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之非癌細胞中該IL-12β之表現減少。

實施例39. 實施例37或實施例38之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之周邊血液單核細胞(PBMC)中該IL-12β之表現減少。

實施例40. 實施例37之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該IL-12β之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之細胞在感染後四小時對該IL-12β之表現減少。

實施例41. 一種經基因工程改造之MYXV，其包含編碼細胞介素之核酸，其中該細胞介素之表現由痘病毒p11晚期啟動子驅動，其中該MYXV經基因工程改造以減弱M153之表現或活性。

實施例42. 實施例41之經基因工程改造之MYXV，其中該細胞介素包含IL-12β、IL-12α或其組合。

實施例43. 實施例41或實施例42之經基因工程改造之MYXV，其中該細胞介素包含TNF-α。

實施例44. 實施例41至43中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中在該經基因工程改造之MYXV之基因體中至少80%之編碼該M153之核酸缺失。

實施例45. 實施例41至44中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該細胞介素之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之非癌細胞中該細胞介素之表現減少。

實施例46. 實施例41至44中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該細胞介素之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的PBMC相比，感染該經基因工程改造之MYXV之PBMC中該細胞介素之表現減少。

實施例47. 實施例41至44中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該細胞介素之表現由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之細胞在感染後四小時對該細胞介素之表現減少。

實施例48. 實施例41至47中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中該MYXV包含如下核酸序列，該核酸序列包含與SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 11、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性的核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例49. 實施例41至47中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中該MYXV包含如下核酸序列，該核酸序列包含SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 11、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 10之核苷酸1-2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1-3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1-3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1-3534、基本上由其組成或由其組成。

實施例50. 實施例37至49中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中該MYXV為經基因工程改造之洛桑病毒株MYXV。

實施例51. 實施例37至50中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中該p11啟動子包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%序列一致性之核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例52. 實施例37至50中任一項之經基因工程改造之MYXV，其中該p11啟動子包含SEQ ID NO: 2之該核苷酸序列、基本上由該核苷酸序列組成或由該核苷酸序列組成。

實施例53. 一種哺乳動物細胞，其用實施例1至36中任一項之重組核酸或實施例37至52中任一項之經基因工程改造之MYXV離體處理。

實施例54. 實施例53之哺乳動物細胞，其中該哺乳動物細胞為腫瘤細胞。

實施例55. 實施例53之哺乳動物細胞，其中該哺乳動物細胞為周邊血液單核細胞(PBMC)或骨髓(BM)細胞。

實施例56. 一種組合物，其包含實施例1至36中任一項之重組核酸、實施例37至52中任一項之經基因工程改造之MYXV或實施例53至55中任一項之哺乳動物細胞。

實施例57. 實施例56之組合物，其經調配用於全身投與。

實施例58. 實施例56之組合物，其經調配用於局部投與。

實施例59. 一種增加有需要之個體中針對腫瘤之免疫反應之方法，其包含向該個體投與實施例56至58中任一項之組合物。

實施例60. 實施例59之方法，其中該個體具有、懷疑具有該腫瘤。

實施例61. 實施例59或實施例60之方法，其中該投與係全身投與。

實施例62. 實施例59至61中任一項之方法，其中該投與係靜脈內的。

實施例63. 實施例59或實施例60之方法，其中該投與係局部的。

實施例64. 實施例59、60及63中任一項之方法，其中該投與係瘤內的。

實施例65. 實施例59至64中任一項之方法，其中該腫瘤包含實體腫瘤。

實施例66. 實施例59至65中任一項之方法，其中該腫瘤為肺癌、大腸癌、胃癌、肝癌、乳癌或黑色素瘤。

實施例67. 實施例59至66中任一項之方法，其中該投與提高該個體之存活率。

實施例68. 實施例59至67中任一項之方法，其中該投與降低癌細胞活力，或活化該癌症中之免疫原性細胞死亡。

實施例69. 實施例59至68中任一項之方法，其中該投與以有效增加該個體之該腫瘤中至少兩種細胞介素之表現的劑量及時程進行。

實施例70. 實施例59至69中任一項之方法，其中該投與以有效減小該腫瘤之體積達至少10%的劑量及時程進行。

實施例71. 實施例59至70中任一項之方法，其中該投與以有效減少該腫瘤之生長達至少10%的劑量及時程進行。

實施例72. 實施例59至71中任一項之方法，其中該個體存活比投與高十倍劑量之表現M153、缺乏該重組核酸或其組合之對應對照黏液瘤病毒的個體長至少10%。實例

此等實例僅為了說明目的而提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。實例 1- 病毒構築

此實例描述剔除M153且將編碼IL-12、核心蛋白聚糖、TNF-α、GFP及/或dsRed之轉殖基因引入至病毒基因體中的新穎經工程改造之黏液瘤病毒的設計及產生。黏液瘤病毒洛桑病毒株(ATCC VR-1829；GenBank: GCF_000843685.1)為用於產生此等經工程改造之病毒的親本病毒。

HV11 黏液瘤病毒

溶瘤黏液瘤病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、核心蛋白聚糖及GFP轉殖基因，且剔除M153。如圖 1A中所示，p11啟動子驅動由彈性蛋白連接子接合之人類IL-12Α及IL-12B之表現；合成早期/晚期(sE/L)啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；且sE/L啟動子驅動作為報導體之GFP之表現。

為產生期望轉殖基因及啟動子***於M153基因座中之新重組病毒，設計一種重組質體載體。該重組質體包括***序列，及含有與M153上游及下游之區域同源之序列的0.5-1 kb側接重組臂，如圖 1B中所示。

使用之sE/L啟動子為 SEQ ID NO: 1。使用之p11啟動子為 SEQ ID NO: 2。IL-12自5'至3'含有排除終止密碼子之人類IL-12Β ( SEQ ID NO: 3之核苷酸1-984)、彈性蛋白連接子( SEQ ID NO: 6)及缺乏信號肽之人類IL-12Α (SEQ ID NO: 5)。編碼IL-12B-彈性蛋白-IL-12Α融合蛋白之序列提供於 SEQ ID NO: 9中。核心蛋白聚糖基因具有 SEQ ID NO: 7之序列。GFP基因具有 SEQ ID NO: 8之序列。含有啟動子及轉殖基因之組合***序列提供於 SEQ ID NO: 10中。包括上游及下游側接序列以在基因體之黏液瘤病毒之M153基因座直接重組的***序列展示在 SEQ ID NO: 11中。完整重組質體序列提供於 SEQ ID NO: 12中。

單層Vero細胞以感染倍率(MOI) 1感染親本黏液瘤病毒洛桑病毒株。在添加病毒一小時之後，將 SEQ ID NO: 12之重組質體轉染至Vero細胞中。基於GFP之表現鑑別重組病毒焦點，且進行四輪純系選擇以分離含有***序列之重組黏液瘤病毒。藉由PCR利用靶向M153上游及下游之序列的引子證實***，引起親本病毒大約0.7 kb之譜帶及具有***物( SEQ ID NO: 13及 SEQ ID NO: 14之引子)之重組病毒4.5 kb之譜帶。

經由經感染之細胞培養上清液之ELISA測試純系之IL-12及核心蛋白聚糖表現。選擇經證實表現IL-12及核心蛋白聚糖之純系用於後續使用。

藉由PCR，利用p11特異性正向引子( SEQ ID NO: 15)及IL-12特異性反向引子( SEQ ID NO: 16)且藉由定序來證實IL-12上游之p11啟動子之存在。產生HV11之主要儲備液用於後續實驗。

HV14 黏液瘤病毒

溶瘤黏液瘤病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、TNF-α、核心蛋白聚糖及GFP轉殖基因，且剔除M153。如圖 2A中所示，p11啟動子驅動由彈性蛋白連接子接合之人類IL-12Α及IL-12B之表現；p11啟動子驅動人類TNF-α之表現；合成早期/晚期(sE/L)啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；且sE/L啟動子驅動作為報導體之GFP之表現。

為產生期望轉殖基因及啟動子***於M153基因座中之新重組病毒，設計一種重組質體載體。該重組質體包括***序列，及含有與M153上游及下游之區域同源之序列的0.5-1 kb側接重組臂，如圖 2B中所示。

使用之sE/L啟動子為 SEQ ID NO: 1。使用之p11啟動子為 SEQ ID NO: 2。IL-12自5'至3'含有排除終止密碼子之人類IL-12Β ( SEQ ID NO: 3之核苷酸1-984)、彈性蛋白連接子(SEQ ID NO: 6)及缺乏信號肽之人類IL-12Α ( SEQ ID NO: 5)。編碼IL-12B-彈性蛋白-IL-12Α融合蛋白之序列提供於 SEQ ID NO: 9中。六鹼基對間隔子***IL-12Α基因與驅動TNF-α之表現的p11啟動子( SEQ ID NO: 17)之間。TNF-α基因具有 SEQ ID NO: 18之序列。六鹼基對間隔子( SEQ ID NO: 19)***TNF-α基因與驅動核心蛋白聚糖之表現的sE/L啟動子之間。核心蛋白聚糖基因具有 SEQ ID NO: 7之序列。GFP基因具有 SEQ ID NO: 8之序列。含有啟動子及轉殖基因之組合***序列提供於 SEQ ID NO: 20中。包括上游及下游側接序列以在基因體之黏液瘤病毒之M153基因座直接重組的***序列展示在 SEQ ID NO: 21中。完整重組質體序列提供於 SEQ ID NO: 22中。

單層Vero細胞以感染倍率(MOI) 1感染親本黏液瘤病毒洛桑病毒株。在添加病毒一小時之後，將 SEQ ID NO: 22之重組質體轉染至Vero細胞中。基於GFP之表現鑑別重組病毒焦點，且進行四輪純系選擇以分離含有***序列之重組黏液瘤病毒。藉由PCR利用靶向M153上游及下游之序列的引子證實***，引起親本病毒大約0.7 kb之譜帶及具有***物( SEQ ID NO: 13及 SEQ ID NO: 14之引子)之重組病毒5.5 kb之譜帶。

經由經感染之細胞培養上清液之ELISA測試純系之IL-12、TNF-α及核心蛋白聚糖表現。選擇經證實表現IL-12、TNF-α及核心蛋白聚糖之純系用於後續使用。

藉由PCR，利用p11特異性正向引子( SEQ ID NO: 15)及IL-12特異性反向引子( SEQ ID NO: 16)或TNF-α特異性反向引子( SEQ ID NO: 23)且藉由定序來證實IL-12及TNF-α上游之p11啟動子之存在。產生HV14之主要儲備液用於後續實驗。

HV12 黏液瘤病毒

溶瘤黏液瘤病毒經構築以在M153基因座含有核心蛋白聚糖、IL-12及GFP轉殖基因，且剔除M153。如圖 3A中所示，合成早期/晚期(sE/L)啟動子驅動每一轉殖基因之表現。

為產生期望轉殖基因及啟動子***於M153基因座中之新重組病毒，設計一種重組質體載體。該重組質體包括***序列，及含有與M153上游及下游之區域同源之序列的0.5-1 kb側接重組臂，如圖 3B中所示。

使用之sE/L啟動子為 SEQ ID NO: 1或 SEQ ID NO: 61。核心蛋白聚糖基因具有 SEQ ID NO: 7或 SEQ ID NO: 62之序列。IL-12自5'至3'含有人類IL-12Β ( SEQ ID NO: 3)、內部核糖體進入位點(IRES； SEQ ID NO: 24或 SEQ ID NO: 42)及人類IL-12Α ( SEQ ID NO: 4)。GFP基因具有 SEQ ID NO: 8之序列。含有啟動子及轉殖基因之組合***序列提供於 SEQ ID NO: 25中；替代序列提供於 SEQ ID NO: 63中。包括上游及下游側接序列以在基因體之黏液瘤病毒之M153基因座直接重組的***序列展示在 SEQ ID NO: 26中。完整重組質體序列提供於 SEQ ID NO: 27中。

單層Vero細胞以感染倍率(MOI) 1感染親本黏液瘤病毒洛桑病毒株。在添加病毒一小時之後，將 SEQ ID NO: 27之重組質體轉染至Vero細胞中。基於GFP之表現鑑別重組病毒焦點，且進行五輪純系選擇以分離含有***序列之重組黏液瘤病毒。藉由PCR利用靶向M153上游及下游之序列的引子證實***，引起親本病毒大約0.7 kb之譜帶及具有***物( SEQ ID NO: 13及 SEQ ID NO: 14之引子)之重組病毒4.5 kb之譜帶。

產生HV12之主要儲備液用於後續實驗。

MV1 、 MV2 、 MV3 、 MV4 及 HV13 黏液瘤病毒

使用類似技術產生具有如下轉殖基因***之額外黏液瘤病毒。

MV2病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、核心蛋白聚糖及GFP轉殖基因，且剔除M153。如圖 4A中所示，p11啟動子驅動由IRES分隔開之鼠類IL-12Α及IL-12B之表現；sE/L啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；且sE/L啟動子驅動作為報導體之GFP之表現。

MV4病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、TNF-α、核心蛋白聚糖及GFP轉殖基因，且剔除M153。如圖 4B中所示，p11啟動子驅動由IRES分隔開之鼠類IL-12Α及IL-12B之表現；p11啟動子驅動人類TNF-α之表現；sE/L啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；且sE/L啟動子驅動作為報導體之GFP之表現。

MV1病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、核心蛋白聚糖及dsRed轉殖基因，且剔除M153。如圖 4C中所示，sE/L啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；sE/L啟動子驅動由彈性蛋白連接子接合之小鼠IL-12Α及IL-12B之表現；且p11啟動子驅動作為報導體之dsRed之表現。

MV3病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、核心蛋白聚糖及dsRed轉殖基因，且剔除M153，且在M135與M136之間的基因間區域中存在TNF-α及GFP轉殖基因。如圖 4D中所示，sE/L啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；sE/L啟動子驅動由彈性蛋白連接子接合之小鼠IL-12Α及IL-12B之表現；p11啟動子驅動作為報導體之dsRed之表現；sE/L啟動子驅動人類TNF-α之表現，且sE/L啟動子驅動GFP之表現。

HV13病毒經構築以在M153基因座含有IL-12及核心蛋白聚糖轉殖基因，且剔除M153，且在M135與M136之間的基因間區域中存在TNF-α及GFP轉殖基因。如圖 4E中所示，sE/L啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；sE/L啟動子驅動由IRES分隔開之人類IL-12Β及IL-12Α之表現；sE/L啟動子驅動TNF-α之表現，且sE/L啟動子驅動GFP之表現。

MV5病毒經構築以在M153基因座含有IL-12、核心蛋白聚糖及GFP轉殖基因，且剔除M153。如圖 4F中所示，p11啟動子驅動由彈性蛋白連接子接合之小鼠IL-12Α及IL-12B之表現；sE/L啟動子驅動人類核心蛋白聚糖之表現；且sE/L啟動子驅動GFP之表現。實例 2- 感染細胞之轉殖基因表現

此實例證明感染本發明之黏液瘤病毒的細胞分泌TNF、核心蛋白聚糖及/或IL-12。

將Vero細胞以大約1.5×10 ⁵個細胞/孔塗鋪於24孔盤中且使其黏附隔夜。細胞(至少70%匯合)以感染倍率(MOI) 1感染HV11、HV12、HV13及HV14黏液瘤病毒。在24小時之後，收穫細胞培養上清液，且進行ELISA以量測IL-12、核心蛋白聚糖及TNF-α之產生。對於所有經工程改造之病毒，在上清液中均偵測到IL-12及核心蛋白聚糖，分別如圖 5A及圖 5B中所示，此表明病毒能夠誘導感染細胞表現及分泌IL-12及核心蛋白聚糖。對於具有接合IL-12Α及IL-12Β次單元之彈性蛋白連接子的HV11及HV14病毒偵測到相對較高含量之IL-12。亦在HV13及HV14感染之Vero細胞之上清液中偵測到TNF-α，如圖 5C中所示。

當利用0.1至3之不同MOI條件重複實驗時，觀測到MOI對轉殖基因表現之取決性效果，偵測到感染較高濃度病毒之培養物的TNF-α、IL-12及核心蛋白聚糖之產生較高，分別如圖 6A、圖 6B及圖 6C中所示。在感染缺乏TNF-α、IL-12及核心蛋白聚糖轉殖基因(MYXV-GFP)且含有完整M153基因之「空」黏液瘤病毒之培養物中未偵測到TNF-α、IL-12及核心蛋白聚糖。

進行時程實驗以量測經感染之Vero細胞在感染後2、4、6、8及24小時之細胞介素及核心蛋白聚糖之產生。觀測到取決於時間作用，在24小時偵測到最高濃度之IL-12、核心蛋白聚糖及TNF-α，分別如圖 7A、圖 7B及圖 7C中所示。對於感染具有接合IL-12Α及IL-12Β次單元之彈性蛋白連接子之HV11及HV14的培養物，在比其他經工程改造之病毒更早的時間點偵測到IL-12 ( 圖 7A)。

進行分析以量測由感染HV11、HV12、HV13及HV14之Vero細胞產生之IL-12的生物功能性。在感染後24小時收集感染經工程改造之病毒的Vero細胞培養物之上清液，且使用IL-12反應性報導細胞株(例如HEK-Blue IL-12細胞，其產生對IL-12信號傳導起反應之鹼性磷酸酶，隨後可量測鹼性磷酸酶以定量IL-12活性)來量測上清液之功能IL-12活性。在源自感染所有四種經工程改造之黏液瘤病毒之培養物的上清液中偵測生物活性IL-12，如圖 8中所示。

針對人類癌細胞株評估IL-12、核心蛋白聚糖及TNF之產生。A549 (肺癌)及HeLa (子宮頸腺癌)細胞感染HV11、HV12、HV13及HV14經工程改造之黏液瘤病毒，各以MOI 1進行感染。在感染後24小時收穫培養上清液，且藉由ELISA評估轉殖基因之產生。表 1展示偵測到之蛋白質濃度，以pg/mL為單位。此等結果顯示，經工程改造之黏液瘤病毒引發人類癌細胞中細胞介素及核心蛋白聚糖轉殖基因之產生。表 1

	hIL-12	人類核心蛋白聚糖	hTNF
細胞株	HV11	HV12	HV13	HV14	HV11	HV12	HV13	HV14	HV13	HV14
A549	133786	6281	9249	68247	272442	378194	329307	331043	14858	19806
HeLa	154280	67377	0	199847	348917	387028	278565	300694	7393	11265

亦測試MV1、MV2、MV3及MV4經工程改造之病毒引發感染細胞產生編碼之轉殖基因之能力。

將Vero細胞以大約1.5×10 ⁵個細胞/孔塗鋪於24孔盤中且使其黏附隔夜。細胞(至少70%匯合)以感染倍率0.1、0.3、1或3感染MV1、MV2、MV3及MV4黏液瘤病毒。在24小時之後，收穫細胞培養上清液且進行ELISA以量測IL-12、核心蛋白聚糖及TNF-α之產生。觀測到MOI對轉殖基因表現之取決性效果，偵測到感染較高濃度病毒之培養物的TNF-α、IL-12及核心蛋白聚糖之產生較高，分別如圖 10A、圖 10B及圖 10C中所示。

進行時程實驗以量測經感染之Vero細胞在感染後2、4、6、8及24小時之TNF-α、IL-12及核心蛋白聚糖之產生。觀測到取決於時間作用，在24小時偵測到最高濃度之IL-12、核心蛋白聚糖及TNF-α，分別如圖 11A、圖 11B及圖 11C中所展示。與TNF-α表現由p11啟動子驅動之MV4相比，對於TNF-α表現由sE/L啟動子驅動之MV3，在更早時間點偵測到TNF-α ( 圖 11C)；亦對於感染IL-12表現由sE/L啟動子驅動且具有接合IL-12Α及IL-12Β次單元之彈性蛋白連接子之MV1及MV3的培養物，在更早時間點偵測到IL-12 ( 圖 11A)。

進行分析以量測由感染MV1、MV2、MV3及MV4之Vero細胞產生之IL-12的生物功能性。在感染後24小時收集感染經工程改造之病毒之Vero細胞培養物的上清液，且使用IL-12反應性報導細胞來量測上清液之功能IL-12活性。在源自感染所有四種經工程改造之黏液瘤病毒之培養物的上清液中偵測生物活性IL-12，如圖 12中所示。

針對經感染之癌細胞株評估IL-12、核心蛋白聚糖及TNF之產生。B16-F10 (黑色素瘤)、K7M2 (轉移性骨肉瘤)及CT-26 (大腸癌)細胞感染MV1、MV2、MV3及MV4經工程改造之黏液瘤病毒，各以MOI 1感染。在感染後24小時收穫培養上清液，且藉由ELISA評估轉殖基因之產生。表 2展示偵測到之蛋白質濃度，以pg/mL為單位。此等結果顯示，經工程改造之黏液瘤病毒引發小鼠癌細胞中細胞介素及核心蛋白聚糖轉殖基因之產生。表 2

	mIL-12	人類核心蛋白聚糖	hTNF
細胞株	MV1	MV2	MV3	MV4	MV1	MV2	MV3	MV4	MV3	MV4
B16-F10	496265	236311	105888	149017	606288	666382	268845	693668	13737	76533
K7M2	82366	5000	3956	10132	133835	93828	24879	151672	2000	2250
CT-26	72042	5000	5000	5000	93588	47454	34550	113429	2062	1432

實例 3- 在活體內感染細胞之轉殖基因表現

此實例證明HV11及HV12經工程改造之黏液瘤病毒引發活體內癌症模型中IL-12之產生。

免疫缺陷小鼠在側腹皮下植入5×10 ⁶個A549人類非小細胞肺癌細胞。當平均腫瘤體積為100-150 mm ³時，將負載腫瘤之動物隨機化，且在第1天經由瘤內(IT)注射2×10 ⁷病灶形成單位(FFU)/劑或靜脈內(IV)注射1×10 ⁸FFU/劑(n=3隻動物/組)進行處理。在病毒注射之後4、24或72小時收集血清及腫瘤樣品，且經加工以用於細胞介素定量。使用MesoScale Discovery (MSD) U-Plex 6分析96孔SECTOR盤進行細胞介素分析。符號表示個別動物，直線表示平均值。結果顯示HV11及HV12病毒引發經處理之負載腫瘤之小鼠的血清( 圖 9A)及腫瘤( 圖 9B)中IL-12之產生。實例 4- 重組黏液瘤病毒在活體外對癌細胞株生長之抑制

為進一步表徵HV11、HV12、HV13及HV14在活體外抑制癌細胞株生長之能力，14種人類癌細胞株以9種不同感染倍率感染(MOI=0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100)，且使用細胞活力分析測定生長抑制。黏附細胞在大約70%匯合下感染。表 3展示針對該等細胞株計算之EC50值。對於展示相對於對照小於50%總生長抑制但展現≤50%之生長抑制平台期的細胞株，括號中之值為針對各病毒觀測到之最大生長抑制。資料顯示，在許多情況下，HV11、HV12、HV13及HV14在比缺乏轉殖基因之黏液瘤病毒(MYXV-GFP)更低的MOI下實現生長抑制。資料亦提供展現尤其強之對癌細胞之抑制的本文揭示之黏液瘤病毒之實例，其對癌細胞之抑制可視例如轉殖基因之組合、哪些啟動子驅動轉殖基因之表現、IL-12A與IL12B次單元之間的連接子之存在/不存在、轉殖基因取向及/或癌細胞類型而定。表 3

人類細胞株之 EC ₅₀ 結果
	MYXV-GFP	HV11	HV12	HV13	HV14
肺
A549	51.6	52.24	51.94	52.31	6.937 (49.11)
H358	1.06 (34.035)	2.693 (39.45)	9.845 (38.14)	4.2445 (32.89)	1.498 (45.34)
H1975	53.02	10.175 (51.275)	10.856 (49.795)	10.7	7.3
SK-MES-1	1.422 (33.7)	2.113 (34.98)	2.3745 (28.855)	1.715 (31.9)	1.336 (45.395)
結腸、胃及肝臟
DLD-1	15.28	20.53	20.7 (51.54)	59.11	57.15
COLO205	33.9	63.53	7.06	5.75	3.52
MKN-45	55.475 (58.085)	113.725 (63.745)	52.45	50.56	18.62
HEP-G2	＞100	0.893 (1.4585)	32.66 (24.55)	29.03 (24.5)	5.63 (38.55)
NCI-N87	13.03	11.24	0.8	0.99	1.51
Hep3B	58.94	58.25	14.85	21.23	7.43
黑色素瘤
A375	11.66 (46.38)	10.02 (47.78)	54.56	55.9	17.15 (34.115)
MDA-MB-435	1.48	1.57	1.69	1.19	0.9
*******
MDA-MB-157	22.28 (23.29)	12.19 (25.47)	370.47 (66.82)	34.39 (16.6)	46.13 (56.47)
MDA-MB-231	20.31 (36.8)	33.1 (47.1)	18.29 (47.81)	24.76 (54.9)	7.75

實例 5- 重組黏液瘤病毒在小鼠乳癌模型中之抗癌活性

在小鼠乳癌模型中測試MV1及MV3之抗腫瘤功效。Balb/c小鼠在右側腹皮下植入1×10 ⁶個EMT-6細胞。將負載腫瘤之動物隨機分為8隻動物/組之處理組，平均腫瘤體積為79 mm ³(範圍64-99) mm ³。在隨機化之後，每四天一次，經由瘤內(IT)注射2×10 ⁷FFU/劑共四劑，用MV1、MV3或缺乏TNF-α、IL-12及核心蛋白聚糖轉殖基因之黏液瘤病毒(MYXV-GFP)來處理動物。如圖 13A中所示，黏液瘤病毒處理降低腫瘤負荷，其中針對經MV1處理之動物觀測到最低腫瘤體積。監測動物隨著時間推移之存活率；當個別動物之腫瘤體積≥ 1500 mm ³時，或當滿足終末期處死之IACUC準則時，達到存活終點。如圖 13B中所示，用黏液瘤病毒處理增加存活率，其中經MV1處理之組的存活率最高。將在初始黏液瘤病毒給藥之後存活至第59天的動物用皮下植入左側腹之1×10 ⁶個EMT-6細胞再攻擊，且每週記錄腫瘤體積量測三次。預先用黏液瘤病毒處理之動物對腫瘤再攻擊具有抗性，如圖 13C中所示。實例 6- 重組黏液瘤病毒在小鼠黑色素瘤模型中之抗癌活性

在小鼠黑色素瘤模型中測試MV1、MV2、MV3及MV4之抗腫瘤功效。C57BL/6小鼠皮下植入1×10 ⁶個B16-F10黑色素瘤細胞。將負載腫瘤之動物隨機分為8隻動物/組之處理組，平均腫瘤體積為75-100 mm ³。

在第一實驗中，在隨機化之後第1天及第8天經由瘤內(IT)注射2×10 ⁷FFU/劑，用MV1、MV2、MV3或MV4來處理動物。如圖 14A中所示，與經媒劑處理之對照動物相比，黏液瘤病毒處理降低腫瘤負荷。監測動物隨著時間推移之存活率；當個別動物之腫瘤體積≥ 1500 mm ³時，或當滿足終末期處死之IACUC準則時，達到存活終點。如圖 14B中所示，用黏液瘤病毒處理增加平均存活時間。

在第二實驗中，每4天一次，經由靜脈內(IV)注射2×10 ⁷FFU/劑共4劑，用MV1、MV2、MV3或MV4來處理動物。圖 14C中繪製隨著時間推移之腫瘤體積，且圖 14D中繪製存活資料。用黏液瘤病毒處理減小腫瘤體積且增加平均存活時長。

在第三實驗中，在隨機化之後第1天及第8天經由IT注射所指示劑量(2×10 ⁵、5×10 ⁵、2×10 ⁶或2×10 ⁷FFU/劑)之MV1來處理動物。如圖 15A及圖 15B中所示，觀測到經MV1處理之小鼠的腫瘤負荷及存活率的劑量依賴性改善，且與用缺乏核心蛋白聚糖及IL-12轉殖基因之黏液瘤病毒處理的小鼠相比，即使在降低劑量之溶瘤病毒下，存活(例如存活率及/或平均存活時間)亦提高。

在第四實驗中，在隨機化之後，每四天一次經由IT注射所指示劑量(2×10 ⁵、2×10 ⁶、2×10 ⁷或1×10 ⁸FFU/劑)之MV1共四劑來處理動物。如圖 15C及圖 15D中所示，對於經MV1處理之小鼠，觀測到腫瘤負荷及存活之劑量依賴性改善。實例 7- 重組黏液瘤病毒在小鼠轉移性黑色素瘤模型中之抗癌活性

在小鼠轉移性黑色素瘤模型中測試MV1、MV2、MV3及MV4之抗腫瘤功效。經由靜脈內注射在尾部靜脈中，白化C57BL/6小鼠植入0.33×10 ⁶個B16-F10-Luc黑色素瘤細胞。

在第一實驗中，在注射腫瘤細胞之後第3天開始，每四天一次，經由靜脈內(IV)注射2×10 ⁷FFU/劑之MV1、MV2、MV3或MV4共四劑來處理動物。量測作為黑色素瘤負荷之指示物的螢光素酶生物發光強度信號(BLI)。如圖 16A中，與經媒劑處理之動物相比，且與用缺乏IL-12、核心蛋白聚糖及/或TNF-α轉殖基因之黏液瘤病毒(MYXV-GFP)處理之動物相比，接受MV1、MV2、MV3或MV4黏液瘤病毒之動物中黑色素瘤負荷降低。監測動物隨著時間推移之存活率；當符合終末期處死之IACUC準則時，達到存活終點。如圖 16B中所示，用黏液瘤病毒處理增加一些動物/組之平均死亡時間或存活時間。

在第二實驗中，在注射腫瘤細胞之後第3天開始，每四天一次，經由靜脈內(IV)注射所指示劑量(0.3×10 ⁶、1×10 ⁶、1×10 ⁷或1×10 ⁸) FFU/劑之MV1或MV2共四劑來處理動物。如圖 17A及圖 17B中所示，對於用MV1或MV2處理之一些組，尤其接受較高劑量之彼等組，觀測到黑色素瘤負荷降低及存活率增加。實例 8- 重組黏液瘤病毒在小鼠轉移性骨肉瘤模型中之抗癌活性

在小鼠轉移性骨肉瘤模型中測試MV1、MV2、MV3及MV4之抗腫瘤功效。經由靜脈內注射在尾部靜脈中，Balb/c小鼠植入2×10 ⁶個K7M2-Luc骨肉瘤細胞。監測動物隨著時間推移之存活率；當符合終末期處死之IACUC準則時，達到存活終點。

在第一實驗中，在注射腫瘤細胞之後第3天，經由單次靜脈內(IV)注射2×10 ⁷FFU MV1或MV2來處理動物。如圖 18A中所示，用MV1或MV2處理之動物的死亡時間延遲。

在第二實驗中，在注射腫瘤細胞之後第3天開始，每四天一次，經由IV注射2×10 ⁷FFU/劑之MV1、MV2、MV3或MV4共四劑來處理動物。如圖 18B中所示，與經媒劑處理之動物相比，且與用缺乏IL-12、核心蛋白聚糖及/或TNF-α轉殖基因之黏液瘤病毒(MYXV-GFP)處理之動物相比，對於用MV1、MV2、MV3或MV4處理之小鼠，四種給藥方案均增加存活時間。實例 9- 感染細胞之轉殖基因表現

此實例證明感染本發明之黏液瘤病毒之細胞分泌核心蛋白聚糖及IL-12，且可基於利用何種啟動子來調節轉殖基因產生之時程。

將Vero細胞或B16-F10黑色素瘤細胞以大約1.5×10 ⁵個細胞/孔塗鋪於24孔盤中且使其黏附隔夜。細胞(至少70%匯合)以感染倍率(MOI) 0.1、0.3、1或3感染MV1、MV2、MV5或HV11黏液瘤病毒。在感染之後4小時及24小時，收穫細胞培養上清液且進行ELISA以量測IL-12及核心蛋白聚糖之產生。

在感染之後24小時，觀測到MOI對轉殖基因表現之取決性作用，偵測到感染較高濃度病毒之培養物的IL-12及核心蛋白聚糖之產生較高( 圖 19A-Vero細胞之IL-12產生；圖 19B-B16-F10細胞之IL-12產生；圖 19C-Vero細胞之核心蛋白聚糖產生；圖 19D-B16-F10細胞之核心蛋白聚糖產生)。通常針對表現IL-12且具有接合IL-12Α及IL-12Β次單元之彈性蛋白連接子的病毒偵測到相對較高含量之IL-12。

對於以MOI 1感染之細胞，觀測到取決於時間作用，與感染後4小時相比在24小時偵測到之IL-12及核心蛋白聚糖濃度較高( 圖 20A-Vero細胞之IL-12產生；圖 20B-B16-F10細胞之IL-12產生；圖 20C-Vero細胞之核心蛋白聚糖產生；圖 20D-B16-F10細胞之核心蛋白聚糖產生)。

在感染之後早期時間點(4小時)，與各者自p11啟動子表現彈性蛋白連接之IL-12的MV5及HV11病毒相比，對於自sE/L啟動子表現彈性蛋白連接之IL-12的MV1病毒，觀測到IL-12濃度增加。此等資料證明可基於利用哪種啟動子調節轉殖基因產生之時程。例如，可利用p11啟動子減少轉殖基因在感染早期產生及/或將轉殖基因表現限制於發生較高病毒複製之癌細胞，在一些實施例中，此減少與自諸如sE/L啟動子之替代啟動子的較高轉殖基因表現相關聯之毒性。實例 10- 重組黏液瘤病毒在活體外對實體腫瘤細胞株生長之抑制

為進一步表徵HV11、HV12、HV13及HV14抑制人類癌症生長之能力，人類實體腫瘤細胞株以9種不同感染倍率感染(MOI=0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100)，且在感染後72小時使用細胞效價發光活力分析測定生長抑制。黏附細胞株在大約70%匯合下感染。

測試細胞株包括NCI-N87 (胃癌)、SK-MEL-1 (黑色素瘤)、COLO205 (大腸癌)、LoVo (大腸直腸癌)、HCC1806 (皮膚棘層鬆解性鱗狀細胞癌/乳癌)、HCC1599 (乳癌)、HT1080 (纖維肉瘤)、SW620 (大腸直腸癌)、HEP3B (肝細胞癌)、MKN-45 (轉移性胃腺癌)、SJSA-1 (骨肉瘤)、HUH-7 (肝細胞癌)、A673 (尤文氏肉瘤)、MDA-MB-435 (轉移性黑色素瘤)、H1975 (肺腺癌/非小細胞肺癌)、SK-MEL-28 (黑色素瘤)、HT-29 (大腸直腸腺癌)、A204 (橫紋肌肉瘤)、A549 (肺腺癌)、DLD-1 (大腸直腸腺癌)、A375 (黑色素瘤)、MDA-MB-231 (轉移性乳腺癌)、SK-MES-1 (肺鱗狀細胞癌)、H358 (細支氣管肺泡癌/非小細胞肺癌)、HEP-G2 (肝母細胞瘤/肝細胞癌)及MDA-MB-157 (轉移性乳癌)。

計算EC50值且針對最大生長抑制百分比繪製，此允許目測各病毒可如何有效力地抑制癌細胞株之生長( 圖 21A-HV11；圖 21B-HV12；圖 21C-HV13；圖 21D-HV14)。與自發光信號測定之對照相比，EC50值計算為最大反應抑制之50%。細胞存活分數藉由將測試試劑之平均發光值除以未經處理之對照之平均發光值來確定。測試試劑及對照之有效濃度值使用Prism 8軟體(GraphPad Software, Inc.)藉由使用非線性回歸分析對正規化反應資料進行曲線擬合來估計。

此等資料亦提供展現對癌細胞之強力抑制的本文揭示之黏液瘤病毒之實例，其對癌細胞之抑制可視例如轉殖基因之組合、哪些啟動子驅動轉殖基因之表現、IL-12A與IL-12B次單元之間的連接子之存在/不存在、轉殖基因取向、癌細胞類型、癌細胞特徵或其組合而定。實例 11-HV11 在活體外對多發性骨髓瘤細胞株之抑制

為進一步表徵HV11抑制多發性骨髓瘤生長之能力，細胞株以大約1×10 ⁵個細胞/孔塗鋪，以9種不同感染倍率感染(MOI=0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100)，且在感染之後24及72小時使用細胞效價發光活力分析測定生長抑制。

測試細胞株包括KMS-34(r)、LP-1、RMPI-8226、L363、NCI-H929、MM1.s、U266、KMS-34及ANBL-6。

計算EC50值且針對最大生長抑制百分比繪製，此允許目測各病毒如何有效力地抑制多發性骨髓瘤細胞株之生長( 圖 22A-24小時；圖 22B-72小時)。與自發光信號測定之對照相比，EC50值計算為最大反應抑制之50%。細胞存活分數藉由將測試試劑之平均發光值除以未經處理之對照之平均發光值來確定。測試試劑及對照之有效濃度值使用Prism 8軟體(GraphPad Software, Inc.)藉由使用非線性回歸分析對正規化反應資料進行曲線擬合來估計。實例 12- 在活體外感染重組黏液瘤病毒之實體腫瘤細胞株的核心蛋白聚糖、 IL-12 及 TNF- α 產生

為進一步表徵在感染癌細胞之後本文揭示之黏液瘤病毒引發核心蛋白聚糖、IL-12及/或TNF-α產生之能力，人類實體腫瘤細胞株以感染倍率1感染HV11、HV12、HV13或HV14，且在感染之後24小時定量上清液中各蛋白質之濃度。黏附細胞在大約70%匯合下感染。作為對照，細胞經不編碼核心蛋白聚糖、IL-12或TNF-α且含有完整M153基因之「空」黏液瘤病毒(MYXV-GFP)感染。

HV11、HV12、HV13及HV14引發實體腫瘤細胞產生核心蛋白聚糖( 圖 23A 及圖 24A-F)，而MYXV-GFP引發較少核心蛋白聚糖，不引發核心蛋白聚糖或實質上不引發核心蛋白聚糖( 圖 23A)。在許多情況下，觀測到響應於HV11及HV14之較高核心蛋白聚糖( 圖 23A)，儘管在所有病毒中核心蛋白聚糖表現均由sE/L啟動子驅動。

HV11、HV12、HV13及HV14引發實體腫瘤細胞產生IL-12 ( 圖 23B 及圖 24A-D)，而MYXV-GFP不引發或實質上不引起IL-12 ( 圖 23B)。感染HV11或HV14之細胞產生較高IL-12 ( 圖 23B)。

HV13及HV14引發實體腫瘤細胞產生TNF-α ( 圖 23C 及圖 24E-F)，而MYXV-GFP引發較少TNF-α，不引發TNF-α或實質上不引發TNF-α ( 圖 23C)。在許多情況下，感染HV13之細胞產生較高TNF-α ( 圖 23C)，其中TNF-α由sE/L啟動子而非p11啟動子驅動。實例 13- 在活體外感染 HV11 之多發性骨髓瘤細胞株的核心蛋白聚糖及 IL-12 產生

為進一步表徵在感染癌細胞後，本文揭示之黏液瘤病毒引發核心蛋白聚糖及IL-12產生之能力，將人類多發性骨髓瘤細胞株以大約1×10 ⁵個細胞/孔塗鋪，以感染倍率1感染HV11，且在感染之後24小時定量核心蛋白聚糖及IL-12之濃度。作為對照，細胞經不編碼核心蛋白聚糖或IL-12且含有完整M153基因之「空」黏液瘤病毒(MYXV-GFP)感染。

在多個測試細胞株中，HV11引發IL-12及核心蛋白聚糖，而MYXV-GFP引發較少或基本上不引發核心蛋白聚糖( 圖 25A)及/或IL-12 ( 圖 25B)。 額外序列

對應於本文所述之組合物及方法的示例性序列展示於表 4中。

表 4
SEQ ID NO	名稱	序列
1	合成早期/晚期啟動子	AAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATA
2	P11 (啟動子)	GAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAA
3	hu IL-12B (p40)	ATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTTAG
4	hu IL-12A (p35)	ATGTGGCCCCCTGGGTCAGCCTCCCAGCCACCGCCCTCACCTGCCGCGGCCACAGGTCTGCATCCAGCGGCTCGCCCTGTGTCCCTGCAGTGCCGGCTCAGCATGTGTCCAGCGCGCAGCCTCCTCCTTGTGGCTACCCTGGTCCTCCTGGACCACCTCAGTTTGGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTTCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAA
5	hu IL-12A (p35)-截短，缺乏信號肽	GCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAA
6	彈性蛋白連接子	GTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGC
7	人類核心蛋白聚糖	ATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAA
8	GFP	ATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAA
9	IL-12B-彈性蛋白-IL-12A	ATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAA
10	HV11***物	GAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAA
11	HV11***物，包括重組臂	GATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAATTATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCAT
12	用於產生HV11之完整重組質體序列	GACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTATTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTTCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGGCAGTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGCTATGACCATGATTACGCCAAGCTTGCATGCAGGCCTCTGCAGTCGACGGGCCCGGGATCCGATATCTAGATGCATTCGCGAGGTACCGAGCTCGAATTCGATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAATTATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCATGAATTCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGAAAACCCTGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGCAGCACATCCCCCTTTCGCCAGCTGGCGTAATAGCGAAGAGGCCCGCACCGATCGCCCTTCCCAACAGTTGCGCAGCCTGAATGGCGAATGGCGCCTGATGCGGTATTTTCTCCTTACGCATCTGTGCGGTATTTCACACCGCATATGGTGCACTCTCAGTACAATCTGCTCTGATGCCGCATAGTTAAGCCAGCCCCGACACCCGCCAACACCCGCTGACGCGCCCTGACGGGCTTGTCTGCTCCCGGCATCCGCTTACAGACAAGCTGTGACCGTCTCCGGGAGCTGCATGTGTCAGAGGTTTTCACCGTCATCACCGAAACGCGCGA
13	***篩選引子	GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTCGTAGACGCGGTGTTTCTATCC
14	***篩選引子	GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTAAACGTAACACCGTAACTGCC
15	P11正向引子	GAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAA
16	IL-12反向引子	GGGGACAACTTTATTATACAAAGTTGTTTAGGAAGCATTCAGATAGCTCATC
17	間隔子	ATGTCT
18	人類TNF-α	ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGA
19	間隔子	AGCTTG
20	HV14***物	GAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAATGTCTGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGAAGCTTGAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAA
21	HV14***物加重組臂	GATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAATGTCTGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGAAGCTTGAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAATTATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCAT
22	用於產生HV14之完整重組質體序列	GACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTATTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTTCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGGCAGTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGCTATGACCATGATTACGCCAAGCTTGCATGCAGGCCTCTGCAGTCGACGGGCCCGGGATCCGATATCTAGATGCATTCGCGAGGTACCGAGCTCGAATTCGATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGGGTGGGCGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTGCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAATGTCTGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGAAGCTTGAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAATTATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCATGAATTCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGAAAACCCTGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGCAGCACATCCCCCTTTCGCCAGCTGGCGTAATAGCGAAGAGGCCCGCACCGATCGCCCTTCCCAACAGTTGCGCAGCCTGAATGGCGAATGGCGCCTGATGCGGTATTTTCTCCTTACGCATCTGTGCGGTATTTCACACCGCATATGGTGCACTCTCAGTACAATCTGCTCTGATGCCGCATAGTTAAGCCAGCCCCGACACCCGCCAACACCCGCTGACGCGCCCTGACGGGCTTGTCTGCTCCCGGCATCCGCTTACAGACAAGCTGTGACCGTCTCCGGGAGCTGCATGTGTCAGAGGTTTTCACCGTCATCACCGAAACGCGCGA
23	TNF特異性引子	GAAGAGGACCTGGGAGTAGATG
24	IRES	TATGCTAGTACGTCTCTCAAGGATAAGTAAGTAATATTAAGGTACGGGAGGTATTGGACAGGCCGCAATAAAATATCTTTATTTTCATTACATCTGTGTGTTGGTTTTTTGTGTGAATCGATAGTACTAACATACGCTCTCCATCAAAACAAAACGAAACAAAACAAACTAGCAAAATAGGCTGTCCCCAGTGCAAGTGCAGGTGCCAGAACATTTCTCTGGCCTAACTGGCCGGTACCTGAGCTCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCCTCGAGGATATCAAGATCTGGCCTCGGCGGCCAG
25	HV12***序列	AAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTcGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAGCTTGGACTCCTGTTGATAGATCCAGAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTTAGTATGCTAGTACGTCTCTCAAGGATAAGTAAGTAATATTAAGGTACGGGAGGTATTGGACAGGCCGCAATAAAATATCTTTATTTTCATTACATCTGTGTGTTGGTTTTTTGTGTGAATCGATAGTACTAACATACGCTCTCCATCAAAACAAAACGAAACAAAACAAACTAGCAAAATAGGCTGTCCCCAGTGCAAGTGCAGGTGCCAGAACATTTCTCTGGCCTAACTGGCCGGTACCTGAGCTCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCCTCGAGGATATCAAGATCTGGCCTCGGCGGCCAGATGTGGCCCCCTGGGTCAGCCTCCCAGCCACCGCCCTCACCTGCCGCGGCCACAGGTCTGCATCCAGCGGCTCGCCCTGTGTCCCTGCAGTGCCGGCTCAGCATGTGTCCAGCGCGCAGCCTCCTCCTTGTGGCTACCCTGGTCCTCCTGGACCACCTCAGTTTGGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTTCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAGGGGACAACTTTGTATAATAAAGTTGCTAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAA
26	HV12***序列加重組臂	GATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGACAACTTTTCTATACAAAGTTGCCAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTcGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAGCTTGGACTCCTGTTGATAGATCCAGAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTTAGTATGCTAGTACGTCTCTCAAGGATAAGTAAGTAATATTAAGGTACGGGAGGTATTGGACAGGCCGCAATAAAATATCTTTATTTTCATTACATCTGTGTGTTGGTTTTTTGTGTGAATCGATAGTACTAACATACGCTCTCCATCAAAACAAAACGAAACAAAACAAACTAGCAAAATAGGCTGTCCCCAGTGCAAGTGCAGGTGCCAGAACATTTCTCTGGCCTAACTGGCCGGTACCTGAGCTCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCCTCGAGGATATCAAGATCTGGCCTCGGCGGCCAGATGTGGCCCCCTGGGTCAGCCTCCCAGCCACCGCCCTCACCTGCCGCGGCCACAGGTCTGCATCCAGCGGCTCGCCCTGTGTCCCTGCAGTGCCGGCTCAGCATGTGTCCAGCGCGCAGCCTCCTCCTTGTGGCTACCCTGGTCCTCCTGGACCACCTCAGTTTGGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTTCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAGGGGACAACTTTGTATAATAAAGTTGCTAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAATTATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCAT
27	用於產生HV12之完整質體序列	CTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCTGGCTAACTAGAGAACCCACTGCTTACTGGCTTATCGAAATTAATACGACTCACTATAGGGAGACCCAAGCTGGCTAGTTAAGCTATCAACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTCGATGGATATCTTTAATCATTTAAATAGCATTAACCCACGCACACGTTTTTGTTTTTCTCCTGTATCCGTTAGCTATGCATTATCTGTATGTTGTACGGGTAATGTTCCGTCGGATTACGTATCCTCCACAGTCGTTGTAAAAAACAAAGTATACATAAACGCGTTTAAACAGTCCCCCGTACGCGGTACATCGTACGCACACTTCACTAACGATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGACAACTTTTCTATACAAAGTTGCCAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTcGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAGCTTGGACTCCTGTTGATAGATCCAGAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTTAGTATGCTAGTACGTCTCTCAAGGATAAGTAAGTAATATTAAGGTACGGGAGGTATTGGACAGGCCGCAATAAAATATCTTTATTTTCATTACATCTGTGTGTTGGTTTTTTGTGTGAATCGATAGTACTAACATACGCTCTCCATCAAAACAAAACGAAACAAAACAAACTAGCAAAATAGGCTGTCCCCAGTGCAAGTGCAGGTGCCAGAACATTTCTCTGGCCTAACTGGCCGGTACCTGAGCTCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCTAGTTTCACTTTCCCCTCGAGGATATCAAGATCTGGCCTCGGCGGCCAGATGTGGCCCCCTGGGTCAGCCTCCCAGCCACCGCCCTCACCTGCCGCGGCCACAGGTCTGCATCCAGCGGCTCGCCCTGTGTCCCTGCAGTGCCGGCTCAGCATGTGTCCAGCGCGCAGCCTCCTCCTTGTGGCTACCCTGGTCCTCCTGGACCACCTCAGTTTGGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTTCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAGGGGACAACTTTGTATAATAAAGTTGCTAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAATTATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCATTACCCAGCTTTCTTGTACAAAGTGGTTGATCTAGAGGGCCCGCGGTTCGAAGGTAAGCCTATCCCTAACCCTCTCCTCGGTCTCGATTCTACGCGTACCGGTCATCATCACCATCACCATTGAGTTTAAACCCGCTGATCAGCCTCGACTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCTTCTGAGGCGGAAAGAACCAGCTGGGGCTCTAGGGGGTATCCCCACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTAATTCTGTGGAATGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTCCCGGGAGCTTGTATATCCATTTTCGGATCTGATCAAGAGACAGGATGAGGATCGTTTCGCATGATTGAACAAGATGGATTGCACGCAGGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACAGACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGCCCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGACGAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTGTGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTGCCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATCATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATTCGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCGGTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCCGAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGTGACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTCTGGATTCATCGACTGTGGCCGGCTGGGTGTGGCGGACCGCTATCAGGACATAGCGTTGGCTACCCGTGATATTGCTGAAGAGCTTGGCGGCGAATGGGCTGACCGCTTCCTCGTGCTTTACGGTATCGCCGCTCCCGATTCGCAGCGCATCGCCTTCTATCGCCTTCTTGACGAGTTCTTCTGAGCGGGACTCTGGGGTTCGCGAAATGACCGACCAAGCGACGCCCAACCTGCCATCACGAGATTTCGATTCCACCGCCGCCTTCTATGAAAGGTTGGGCTTCGGAATCGTTTTCCGGGACGCCGGCTGGATGATCCTCCAGCGCGGGGATCTCATGCTGGAGTTCTTCGCCCACCCCAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGTATACCGTCGACCTCTAGCTAGAGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTTTGCGTATTGGGCGCTCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGTCGACGGATCGGGAGATCTCCCGATCCCCTATGGTGCACTCTCAGTACAATCTGCTCTGATGCCGCATAGTTAAGCCAGTATCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGGAGGTCGCTGAGTAGTGCGCGAGCAAAATTTAAGCTACAACAAGGCAAGGCTTGACCGACAATTGCATGAAGAATCTGCTTAGGGTTAGGCGTTTTGCGCTGCTTCGCGATGTACGGGCCAGATATACGCGTTGACATTGATTATTGA
28	hu IL-12B (p40)；SEQ ID NO: 3之轉譯	MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCS
29	hu IL-12A (p35)；SEQ ID NO: 4之轉譯	MWPPGSASQPPPSPAAATGLHPAARPVSLQCRLSMCPARSLLLVATLVLLDHLSLARNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
30	hu IL-12A (p35) -截短，缺乏信號肽；SEQ ID NO: 5之轉譯	ARNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
31	彈性蛋白連接子，SEQ ID NO: 6之轉譯	VPGVGVPGVG
32	人類核心蛋白聚糖，SEQ ID NO: 7之轉譯	MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLGLDKVPKDLPPDTTLLDLQNNKITEIKDGDFKNLKNLHALILVNNKISKVSPGAFTPLVKLERLYLSKNQLKELPEKMPKTLQELRAHENEITKVRKVTFNGLNQMIVIELGTNPLKSSGIENGAFQGMKKLSYIRIADTNITSIPQGLPPSLTELHLDGNKISRVDAASLKGLNNLAKLGLSFNSISAVDNGSLANTPHLRELHLDNNKLTRVPGGLAEHKYIQVVYLHNNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK
33	GFP，SEQ ID NO: 8之轉譯	MVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFSRYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
34	IL-12B-彈性蛋白-IL-12A，SEQ ID NO: 9之轉譯	MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSVPGVGVPGVGARNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
35	人類TNFa，SEQ ID NO: 18之轉譯	MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLISPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL
36	小鼠IL-12單一多肽(mIL12B-彈性蛋白連接子-截短mIL12A)	MCPQKLTISWFAIVLLVSPLMAMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSVPGVGVPGVGMVSVPTASPSASSSSSQCRSSMCQSRYLLFLATLALLNHLSLARVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHED
64	小鼠IL-12單一多肽(mIL12B-彈性蛋白連接子-mIL12A)	MCPQKLTISWFAIVLLVSPLMAMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSVPGVGVPGVGMVSVPTASPSASSSSSQCRSSMCQSRYLLFLATLALLNHLSLARVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
37	小鼠IL-12B (p40)	MCPQKLTISWFAIVLLVSPLMAMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRS
38	截短小鼠IL-12A (p35)	MVSVPTASPSASSSSSQCRSSMCQSRYLLFLATLALLNHLSLARVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHED
39	小鼠IL-12A (p35)	MVSVPTASPSASSSSSQCRSSMCQSRYLLFLATLALLNHLSLARVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
40	小鼠核心蛋白聚糖	MKATLIFFLLAQVSWAGPFEQRGLFDFMLEDEASGIIPYDPDNPLISMCPYRCQCHLRVVQCSDLGLDKVPWDFPPDTTLLDLQNNKITEIKEGAFKNLKDLHTLILVNNKISKISPEAFKPLVKLERLYLSKNQLKELPEKMPRTLQELRVHENEITKLRKSDFNGLNNVLVIELGGNPLKNSGIENGAFQGLKSLSYIRISDTNITAIPQGLPTSLTEVHLDGNKITKVDAPSLKGLINLSKLGLSFNSITVMENGSLANVPHLRELHLDNNKLLRVPAGLAQHKYIQVVYLHNNNISAVGQNDFCRAGHPSRKASYSAVSLYGNPVRYWEIFPNTFRCVYVRSAIQLGNYK
41	膜結合hu TNF-a	ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGATGAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTAG
42	替代IRES	CTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTAATTCCGGTTATTTTCCACCATATTGCCGTCTTTTGGCAATGTGAGGGCCCGGAAACCTGGCCCTGTCTTCTTGACGAGCATTCCTAGGGGTCTTTCCCCTCTCGCCAAAGGAATGCAAGGTCTGTTGAATGTCGTGAAGGAAGCAGTTCCTCTGGAAGCTTCTTGAAGACAAACAACGTCTGTAGCGACCCTTTGCAGGCAGCGGAACCCCCCACCTGGCGACAGGTGCCTCTGCGGCCAAAAGCCACGTGTATAAGATACACCTGCAAAGGCGGCACAACCCCAGTGCCACGTTGTGAGTTGGATAGTTTGTGGAAAGAGTCAAATGGCTCTCCTCAAGCGTATTCAACAAGGGGCTGAAGGATGCCCAGAAGGTACCCCATTGTATGGGATCTGATCTGGGGCCTCGGTGCACATGCTTTACATGTGTTTAGTCGAGGTTAAAAAAACGTCTAGGCCCCCCGAACCACGGGGACGTGGTTTTCCTTTGAAAAACACGATGATA
43	膜結合hu TNF-a	MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLISPLAQADEPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL
44	人類核心蛋白聚糖，同功異型物B	MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLELGTNPLKSSGIENGAFQGMKKLSYIRIADTNITSIPQGLPPSLTELHLDGNKISRVDAASLKGLNNLAKLGLSFNSISAVDNGSLANTPHLRELHLDNNKLTRVPGGLAEHKYIQVVYLHNNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK
45	人類核心蛋白聚糖，同功異型物C	MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLGLPPSLTELHLDGNKISRVDAASLKGLNNLAKLGLSFNSISAVDNGSLANTPHLRELHLDNNKLTRVPGGLAEHKYIQVVYLHNNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK
46	人類核心蛋白聚糖，同功異型物D	MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLGLDKVPKDLPPDTTLLDLQNNKITEIKDGDFKNLKNLHVVYLHNNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK
47	人類核心蛋白聚糖，同功異型物E	MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLGCLPS
48	IL-12A同功異型物P29459	MCPARSLLLVATLVLLDHLSLARNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
49	IL-12A同功異型物E9PGR3	MWPPGSASQPPPSPAAATGLHPAARPVSLQCRLSMCPARSLLLVATLVLLDHLSLARNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
50	IL-12A同功異型物E7ENE1	MWPPGSASQPPPSPAAATGLHPAARPVSLQCRLSMCPARSLLLVATLVLLDHLSLARNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
51	連接子	GGGGS
52	連接子	GGGS
53	連接子	GG
54	連接子	KESGSVSSEQLAQFRSLD
55	連接子	EGKSSGSGSESKST
56	連接子	GSAGSAAGSGEF
57	連接子	EAAAK
58	連接子	EAAAR
59	連接子	PAPAP
60	連接子	AEAAAKEAAAKA
61	替代sE/L啟動子	AAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATA
62	替代人類核心蛋白聚糖	ATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTcGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAA
63	替代HV12***序列	AAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGAAGGCCACTATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTATTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGCGACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTGGTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACTCTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTGAAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCATTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTGCCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAAGTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAATCCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTACATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACGGAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTGAATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCTCTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTACCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATCTCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTATTCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTCAGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGTGTCACCAGCAGTTGGTCATCTCTTGGTTTTCCCTGGTTTTTCTGGCATCTCCCCTCGTGGCCATATGGGAACTGAAGAAAGATGTTTATGTCGTAGAATTGGATTGGTATCCGGATGCCCCTGGAGAAATGGTGGTCCTCACCTGTGACACCCCTGAAGAAGATGGTATCACCTGGACCTTGGACCAGAGCAGTGAGGTCTTAGGCTCTGGCAAAACCCTGACCATCCAAGTCAAAGAGTTTGGAGATGCTGGCCAGTACACCTGTCACAAAGGAGGCGAGGTTCTAAGCCATTCGCTCCTGCTGCTTCACAAAAAGGAAGATGGAATTTGGTCCACTGATATTTTAAAGGACCAGAAAGAACCCAAAAATAAGACCTTTCTAAGATGCGAGGCCAAGAATTATTCTGGACGTTTCACCTGCTGGTGGCTGACGACAATCAGTACTGATTTGACATTCAGTGTCAAAAGCAGCAGAGGCTCTTCTGACCCCCAAGGGGTGACGTGCGGAGCTGCTACACTCTCTGCAGAGAGAGTCAGAGGGGACAACAAGGAGTATGAGTACTCAGTGGAGTGCCAGGAGGACAGTGCCTGCCCAGCTGCTGAGGAGAGTCTGCCCATTGAGGTCATGGTGGATGCCGTTCACAAGCTCAAGTATGAAAACTACACCAGCAGCTTCTTCATCAGGGACATCATCAAACCTGACCCACCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCATTAAAGAATTCTCGGCAGGTGGAGGTCAGCTGGGAGTACCCTGACACCTGGAGTACTCCACATTCCTACTTCTCCCTGACATTCTGCGTTCAGGTCCAGGGCAAGAGCAAGAGAGAAAAGAAAGATAGAGTCTTCACGGACAAGACCTCAGCCACGGTCATCTGCCGCAAAAATGCCAGCATTAGCGTGCGGGCCCAGGACCGCTACTATAGCTCATCTTGGAGCGAATGGGCATCTGTGCCCTGCAGTTAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTAATTCCGGTTATTTTCCACCATATTGCCGTCTTTTGGCAATGTGAGGGCCCGGAAACCTGGCCCTGTCTTCTTGACGAGCATTCCTAGGGGTCTTTCCCCTCTCGCCAAAGGAATGCAAGGTCTGTTGAATGTCGTGAAGGAAGCAGTTCCTCTGGAAGCTTCTTGAAGACAAACAACGTCTGTAGCGACCCTTTGCAGGCAGCGGAACCCCCCACCTGGCGACAGGTGCCTCTGCGGCCAAAAGCCACGTGTATAAGATACACCTGCAAAGGCGGCACAACCCCAGTGCCACGTTGTGAGTTGGATAGTTTGTGGAAAGAGTCAAATGGCTCTCCTCAAGCGTATTCAACAAGGGGCTGAAGGATGCCCAGAAGGTACCCCATTGTATGGGATCTGATCTGGGGCCTCGGTGCACATGCTTTACATGTGTTTAGTCGAGGTTAAAAAAACGTCTAGGCCCCCCGAACCACGGGGACGTGGTTTTCCTTTGAAAAACACGATGATAATGTGGCCCCCTGGGTCAGCCTCCCAGCCACCGCCCTCACCTGCCGCGGCCACAGGTCTGCATCCAGCGGCTCGCCCTGTGTCCCTGCAGTGCCGGCTCAGCATGTGTCCAGCGCGCAGCCTCCTCCTTGTGGCTACCCTGGTCCTCCTGGACCACCTCAGTTTGGCCAGAAACCTCCCCGTGGCCACTCCAGACCCAGGAATGTTCCCATGCCTTCACCACTCCCAAAACCTGCTGAGGGCCGTCAGCAACATGCTCCAGAAGGCCAGACAAACTCTAGAATTTTACCCTTGCACTTCTGAAGAGATTGATCATGAAGATATCACAAAAGATAAAACCAGCACAGTGGAGGCCTGTTTACCATTGGAATTAACCAAGAATGAGAGTTGCCTAAATTCCAGAGAGACCTCTTTCATAACTAATGGGAGTTGCCTGGCCTCCAGAAAGACCTCTTTTATGATGGCCCTGTGCCTTAGTAGTATTTATGAAGACTTGAAGATGTACCAGGTGGAGTTCAAGACCATGAATGCAAAGCTTCTGATGGATCCTAAGAGGCAGATCTTTCTAGATCAAAACATGCTGGCAGTTATTGATGAGCTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACAGTGAGACTGTGCCACAAAAATCCTCCCTTGAAGAACCGGATTTTTATAAAACTAAAATCAAGCTCTGCATACTTCTTCATGCTTTCAGAATTCGGGCAGTGACTATTGATAGAGTGATGAGCTATCTGAATGCTTCCTAAAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGATCACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAA
65	5′重組臂	GATGTCGTACATCGATTACACAAAGAAGTAGAGTCATACGACGTACGTTTCCCTATAAAATCGGTAAACCTAGACGCGGTGTTTCTATCCATAAACGTAACACGTGTACGTCTACGTTGGAAGATACCCTTGACCGAACACAATCCTTATCAGACGGCCTACGGATGTTCTAACGACAGATTATACAGCTACAACGAGTACGCTTTTTCTCATTTAAAACAAGACCGTGTAAAGATCATAGAACTCCCATGTGACGACGATTACAGCGTCGTGTTAATCACACACGATAGCCGTTCGACTATTACACCGGATAAAGTGACCGGGTGGCTGCGCACGACCCGTCTACGTTACGTAAACGTATCCCTACCCAAGGGTTCCACGGAAACGGGACACAACGTAACGTGTCTAACTCCCACACACGTCAATCTATGTCATCGTTGTCGTATAACGATTACCAAAACGGGCGTGGACGCAACCGCGTTCTCATGCGTCGACGGCGATACATGCACCGAACACGACACGACCGCGTCAACGTGTACGATTATTATAAAAACGACGGGTCTAGACTTTTTGTTTATGGGGAAACTCTAAGA
66	3′重組臂	TATATAAGGTATCTCGTTTGTCTATAACAAAGATCGTAACTGACCTTTTTTATATCGAGAAAACATACGTTTAGTTCATCCTCAAACGTAACACCGTAACTGCCTCGGACATCCTCCTTGTTGTCGTACACAAACATACTAATCGGATGCGTGAAATGAGGATTCACTTTAATCGGATTGGTTTCTAGGTTAACACATGTTACACAGGATCCTAAGATGGTTATGGACACATCCTTGTTGTGATGTAACGAGTCGGGAAGTTGATTGCCGTAGTTGCCCACGTCGCCCTCCGGTTCCAGACACGTAATGGTTAGGTATATATCCGAATACTTCGTCAACGGATGAGTCGTAAATAACATGATGGATAGCTTGTTCCCATCTCCTGCACCAGCACTGGCCGCCACAAATCGTTGTACCACGTTAGTAATCGTAATGTTTATCATAAGCCCGTACCCGGTTAATATGAGCGTGGACGTTTTATGATCGTATCGTTCCTTCATGTGACATTCTCCCATAACCGTTTCGACGTACCGATTTAACCCGATGGTTAGCTCGGCGGCTAAGTGCCAGTACTTTTTTGGATACGTCGCACATGTTGAGGTTGCGACGAGGCAGGCGAGCACGATGATAATATACCGCGCCAT

雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者在不脫離本發明下現將想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其同等物之範疇內的方法及結構。

本發明之某些實施例之新穎特徵在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其隨附圖式的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解：

圖 1A為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(HV11)之重組核酸的示意圖。

圖 1B為展示重組核酸及包含重組核酸之重組黏液瘤病毒(HV11)之產生的示意圖。

圖 2A為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(HV14)之重組核酸的示意圖。

圖 2B為展示重組核酸及包含重組核酸之重組黏液瘤病毒(HV14)之產生的示意圖。

圖 3A為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(HV12)之重組核酸的示意圖。

圖 3B為展示重組核酸及包含重組核酸之黏液瘤病毒(HV12)之產生的示意圖。

圖 4A為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(MV2)之重組核酸的示意圖。

圖 4B為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(MV4)之重組核酸的示意圖。

圖 4C為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(MV1)之重組核酸的示意圖。

圖 4D為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(MV3)之重組核酸的示意圖。

圖 4E為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(HV13)之重組核酸的示意圖。

圖 4F為展示可用於產生本文揭示之重組黏液瘤病毒(MV5)之重組核酸的示意圖。

圖 5A為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞之IL-12釋放的圖。

圖 5B為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 5C為顯示感染HV13或HV14之Vero細胞之TNF-α釋放的圖

圖 6A為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之TNF-α釋放的圖。

圖 6B為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 6C為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 7A為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞以時間反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 7B為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞以時間反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 7C為顯示感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞以時間反應性方式之TNF-α釋放的圖。

圖 8為顯示如藉由報導體細胞株所量測，感染HV11、HV12、HV13或HV14之Vero細胞之雙功能IL-12表現量的圖。

圖 9A為顯示在經由靜脈內(IV)或瘤內(IT)注射感染HV11或HV12之免疫缺陷A549腫瘤負載小鼠之血清樣品中偵測到的IL-12的圖。

圖 9B為顯示在經由靜脈內(IV)或瘤內(IT)注射感染HV11或HV12之免疫缺陷A549腫瘤負載小鼠之腫瘤樣品中偵測到的IL-12的圖。

圖 10A為顯示感染MV1、MV2、MV3或MV4之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之TNF-α釋放的圖

圖 10B為顯示感染MV1、MV2、MV3或MV4之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 10C為顯示感染MV1、MV2、MV3或MV4之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖

圖 11A為顯示感染MV1、MV2、MV3或MV4之Vero細胞以時間反應性方式之IL-12釋放的圖

圖 11B為顯示感染MV1、MV2、MV3或MV4之Vero細胞以時間反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖

圖 11C為顯示感染MV3或MV4之Vero細胞以時間反應性方式之TNF-α釋放的圖。

圖 12為顯示如藉由報導體細胞分析所測定，感染MV1、MV2、MV3或MV4之Vero細胞產生之雙功能IL-12的含量的圖。

圖 13A為顯示EMT-6乳癌小鼠模型中在用MV1或MV3處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 13B為EMT-6乳癌小鼠模型在用MV1或MV3處理後之存活率曲線。

圖 13C為顯示EMT-6小鼠乳癌中在初始用所指示之黏液瘤病毒處理之後再激發59天後腫瘤體積變化的圖。

圖 14A為顯示B16-F10小鼠黑色素瘤模型中在藉由瘤內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 14B為B16-F10小鼠黑色素瘤模型在藉由瘤內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之存活率曲線。

圖 14C為顯示B16-F10小鼠黑色素瘤中在藉由靜脈內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 14D為B16-F10小鼠黑色素瘤動物在藉由靜脈內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之存活率曲線。

圖 15A為顯示B16-F10小鼠黑色素瘤模型中在藉由瘤內注射用MV1處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 15B為B16-F10小鼠黑色素瘤動物在藉由瘤內注射用MV1處理後之存活率曲線。

圖 15C為顯示B16-F10小鼠黑色素瘤中在藉由靜脈內注射用MV1處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 15D為B16-F10小鼠黑色素瘤動物在藉由靜脈內注射用MV1處理後之存活率曲線。

圖 16A為顯示B16-F10-Luc散播性黑色素瘤小鼠模型中在藉由靜脈內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 16B為B16-F10-Luc散播性黑色素瘤小鼠模型在藉由靜脈內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之存活率曲線。

圖 17A為顯示B16-F10-Luc散播性黑色素瘤小鼠模型中在藉由靜脈內注射用MV1或MV2處理後之腫瘤體積變化的圖。

圖 17B為B16-F10-Luc散播性黑色素瘤小鼠模型在藉由靜脈內注射用MV1或MV2處理後之存活率曲線。

圖 18A為K7M2-Luc散播性骨肉瘤小鼠模型在藉由靜脈內注射用MV1或MV2處理後之存活率曲線。

圖 18B為K7M2-Luc散播性骨肉瘤小鼠模型在藉由靜脈內注射用MV1、MV2、MV3或MV4處理後之存活率曲線。

圖 19A為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 19B為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之B16-F10細胞以劑量(MOI)反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 19C為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之Vero細胞以劑量(MOI)反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 19D為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之B16-F10細胞以劑量(MOI)反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 20A為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之Vero細胞以時間反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 20B為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之B16-F10細胞以時間反應性方式之IL-12釋放的圖。

圖 20C為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之Vero細胞以時間反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 20D為顯示感染MV1、MV2、MV5或HV11之B16-F10細胞以時間反應性方式之核心蛋白聚糖釋放的圖。

圖 21A為繪製出感染HV11之人類實體腫瘤細胞株之最大生長抑制%對比EC50的圖。

圖 21B為繪製出感染HV12之人類實體腫瘤細胞株之最大生長抑制%對比EC50的圖。

圖 21C為繪製出感染HV13之人類實體腫瘤細胞株之最大生長抑制%對比EC50的圖。

圖 21D為繪製出感染HV14之人類實體腫瘤細胞株之最大生長抑制%對比EC50的圖。

圖 22A為繪製出感染HV11之人類多發性骨髓瘤細胞株之在感染後24小時最大生長抑制%對比EC50的圖。

圖 22B為繪製出感染HV11之人類多發性骨髓瘤細胞株之在感染後72小時最大生長抑制%對比EC50的圖。

圖 23A為顯示在感染MYXV-GFP、HV11、HV12、HV13或HV14之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖產生的圖。

圖 23B為顯示在感染MYXV-GFP、HV11、HV12、HV13或HV14之後24小時人類實體腫瘤細胞株之IL-12產生的圖。

圖 23C為顯示在感染MYXV-GFP、HV13或HV14之後24小時人類實體腫瘤細胞株之TNF-α產生的圖。

圖 24A為顯示在感染HV11之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖及IL-12產生的圖。

圖 24B為顯示在感染HV12之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖及IL-12產生的圖。

圖 24C為顯示在感染HV13之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖及IL-12產生的圖。

圖 24D為顯示在感染HV14之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖及IL-12產生的圖。

圖 24E為顯示在感染HV13之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖及TNF-α產生的圖。

圖 24F為顯示在感染HV14之後24小時人類實體腫瘤細胞株之核心蛋白聚糖及TNF-α產生的圖。

圖 25A為顯示在感染MYXV-GFP或HV11之後24小時人類多發性骨髓瘤細胞株之核心蛋白聚糖產生的圖。

圖 25B為顯示在感染MYXV-GFP或HV11之後24小時人類多發性骨髓瘤細胞株之IL-12產生的圖。


          <![CDATA[<110> 美商昂科美醫藥公司(ONCOMYX THERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 多臂黏液瘤(MYXOMA)病毒]]>
          <![CDATA[<130> 55842-708.601]]>
          <![CDATA[<140> TW 111107329]]>
          <![CDATA[<141> 2022-03-01]]>
          <![CDATA[<150> US 63/155,195]]>
          <![CDATA[<151> 2021-03-01]]>
          <![CDATA[<160> 66    ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸]]>
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          aaaaattgaa attttatttt ttttttttgg aatataaata                             40
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          atgtgtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg tttttctggc atctcccctc       60
          gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag aattggattg gtatccggat      120
          gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg aagaagatgg tatcacctgg      180
          accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa ccctgaccat ccaagtcaaa      240
          gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag gcgaggttct aagccattcg      300
          ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca ctgatatttt aaaggaccag      360
          aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca agaattattc tggacgtttc      420
          acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat tcagtgtcaa aagcagcaga      480
          ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta cactctctgc agagagagtc      540
          agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc aggaggacag tgcctgccca      600
          gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg ccgttcacaa gctcaagtat      660
          gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca aacctgaccc acccaagaac      720
          ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg tcagctggga gtaccctgac      780
          acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct gcgttcaggt ccagggcaag      840
          agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga cctcagccac ggtcatctgc      900
          cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct actatagctc atcttggagc      960
          gaatgggcat ctgtgccctg cagttag                                          987
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 762]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          atgtggcccc ctgggtcagc ctcccagcca ccgccctcac ctgccgcggc cacaggtctg       60
          catccagcgg ctcgccctgt gtccctgcag tgccggctca gcatgtgtcc agcgcgcagc      120
          ctcctccttg tggctaccct ggtcctcctg gaccacctca gtttggccag aaacctcccc      180
          gtggccactc cagacccagg aatgttccca tgccttcacc actcccaaaa cctgctgagg      240
          gccgtcagca acatgctcca gaaggccaga caaactctag aattttaccc ttgcacttct      300
          gaagagattg atcatgaaga tatcacaaaa gataaaacca gcacagtgga ggcctgttta      360
          ccattggaat taaccaagaa tgagagttgc ctaaattcca gagagacctc tttcataact      420
          aatgggagtt gcctggcctc cagaaagacc tcttttatga tggccctgtg ccttagtagt      480
          atttatgaag acttgaagat gtaccaggtg gagttcaaga ccatgaatgc aaagcttctg      540
          atggatccta agaggcagat ctttctagat caaaacatgc tggcagttat tgatgagctg      600
          atgcaggccc tgaatttcaa cagtgagact gtgccacaaa aatcctccct tgaagaaccg      660
          gatttttata aaactaaaat caagctctgc atacttcttc atgctttcag aattcgggca      720
          gtgactattg atagagtgat gagctatctg aatgcttcct aa                         762
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 597]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          gccagaaacc tccccgtggc cactccagac ccaggaatgt tcccatgcct tcaccactcc       60
          caaaacctgc tgagggccgt cagcaacatg ctccagaagg ccagacaaac tctagaattt      120
          tacccttgca cttctgaaga gattgatcat gaagatatca caaaagataa aaccagcaca      180
          gtggaggcct gtttaccatt ggaattaacc aagaatgaga gttgcctaaa ttccagagag      240
          acctctttca taactaatgg gagttgcctg gcctccagaa agacctcttt tatgatggcc      300
          ctgtgcctta gtagtattta tgaagacttg aagatgtacc aggtggagtt caagaccatg      360
          aatgcaaagc tgctgatgga tcctaagagg cagatctttc tagatcaaaa catgctggca      420
          gttattgatg agctgatgca ggccctgaat ttcaacagtg agactgtgcc acaaaaatcc      480
          tcccttgaag aaccggattt ttataaaact aaaatcaagc tctgcatact tcttcatgct      540
          ttcagaattc gggcagtgac tattgataga gtgatgagct atctgaatgc ttcctaa         597
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          gttcctggag taggggtacc tggggtgggc                                        30
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 1080]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          atgaaggcca ctatcatcct ccttctgctt gcacaagttt cctgggctgg accgtttcaa       60
          cagagaggct tatttgactt tatgctagaa gatgaggctt ctgggatagg cccagaagtt      120
          cctgatgacc gcgacttcga gccctcccta ggcccagtgt gccccttccg ctgtcaatgc      180
          catcttcgag tggtccagtg ttctgatttg ggtctggaca aagtgccaaa ggatcttccc      240
          cctgacacaa ctctgctaga cctgcaaaac aacaaaataa ccgaaatcaa agatggagac      300
          tttaagaacc tgaagaacct tcacgcattg attcttgtca acaataaaat tagcaaagtt      360
          agtcctggag catttacacc tttggtgaag ttggaacgac tttatctgtc caagaatcag      420
          ctgaaggaat tgccagaaaa aatgcccaaa actcttcagg agctgcgtgc ccatgagaat      480
          gagatcacca aagtgcgaaa agttactttc aatggactga accagatgat tgtcatagaa      540
          ctgggcacca atccgctgaa gagctcagga attgaaaatg gggctttcca gggaatgaag      600
          aagctctcct acatccgcat tgctgatacc aatatcacca gcattcctca aggtcttcct      660
          ccttccctta cggaattaca tcttgatggc aacaaaatca gcagagttga tgcagctagc      720
          ctgaaaggac tgaataattt ggctaagttg ggattgagtt tcaacagcat ctctgctgtt      780
          gacaatggct ctctggccaa cacgcctcat ctgagggagc ttcacttgga caacaacaag      840
          cttaccagag tacctggtgg gctggcagag cataagtaca tccaggttgt ctaccttcat      900
          aacaacaata tctctgtagt tggatcaagt gacttctgcc cacctggaca caacaccaaa      960
          aaggcttctt attcgggtgt gagtcttttc agcaacccgg tccagtactg ggagatacag     1020
          ccatccacct tcagatgtgt ctacgtgcgc tctgccattc aactcggaaa ctataagtaa     1080
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 720]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac       60
          ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac      120
          ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc      180
          ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc gctaccccga ccacatgaag      240
          cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc      300
          ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg      360
          gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac      420
          aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca tggccgacaa gcagaagaac      480
          ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc      540
          gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg tgctgctgcc cgacaaccac      600
          tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg agaagcgcga tcacatggtc      660
          ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca tggacgagct gtacaagtaa      720
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 1611]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          atgtgtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg tttttctggc atctcccctc       60
          gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag aattggattg gtatccggat      120
          gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg aagaagatgg tatcacctgg      180
          accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa ccctgaccat ccaagtcaaa      240
          gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag gcgaggttct aagccattcg      300
          ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca ctgatatttt aaaggaccag      360
          aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca agaattattc tggacgtttc      420
          acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat tcagtgtcaa aagcagcaga      480
          ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta cactctctgc agagagagtc      540
          agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc aggaggacag tgcctgccca      600
          gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg ccgttcacaa gctcaagtat      660
          gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca aacctgaccc acccaagaac      720
          ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg tcagctggga gtaccctgac      780
          acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct gcgttcaggt ccagggcaag      840
          agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga cctcagccac ggtcatctgc      900
          cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct actatagctc atcttggagc      960
          gaatgggcat ctgtgccctg cagtgttcct ggagtagggg tacctggggt gggcgccaga     1020
          aacctccccg tggccactcc agacccagga atgttcccat gccttcacca ctcccaaaac     1080
          ctgctgaggg ccgtcagcaa catgctccag aaggccagac aaactctaga attttaccct     1140
          tgcacttctg aagagattga tcatgaagat atcacaaaag ataaaaccag cacagtggag     1200
          gcctgtttac cattggaatt aaccaagaat gagagttgcc taaattccag agagacctct     1260
          ttcataacta atgggagttg cctggcctcc agaaagacct cttttatgat ggccctgtgc     1320
          cttagtagta tttatgaaga cttgaagatg taccaggtgg agttcaagac catgaatgca     1380
          aagctgctga tggatcctaa gaggcagatc tttctagatc aaaacatgct ggcagttatt     1440
          gatgagctga tgcaggccct gaatttcaac agtgagactg tgccacaaaa atcctccctt     1500
          gaagaaccgg atttttataa aactaaaatc aagctctgca tacttcttca tgctttcaga     1560
          attcgggcag tgactattga tagagtgatg agctatctga atgcttccta a              1611
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 3522]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          gaatttcatt ttgttttttt ctatgctata aatgtgtcac cagcagttgg tcatctcttg       60
          gttttccctg gtttttctgg catctcccct cgtggccata tgggaactga agaaagatgt      120
          ttatgtcgta gaattggatt ggtatccgga tgcccctgga gaaatggtgg tcctcacctg      180
          tgacacccct gaagaagatg gtatcacctg gaccttggac cagagcagtg aggtcttagg      240
          ctctggcaaa accctgacca tccaagtcaa agagtttgga gatgctggcc agtacacctg      300
          tcacaaagga ggcgaggttc taagccattc gctcctgctg cttcacaaaa aggaagatgg      360
          aatttggtcc actgatattt taaaggacca gaaagaaccc aaaaataaga cctttctaag      420
          atgcgaggcc aagaattatt ctggacgttt cacctgctgg tggctgacga caatcagtac      480
          tgatttgaca ttcagtgtca aaagcagcag aggctcttct gacccccaag gggtgacgtg      540
          cggagctgct acactctctg cagagagagt cagaggggac aacaaggagt atgagtactc      600
          agtggagtgc caggaggaca gtgcctgccc agctgctgag gagagtctgc ccattgaggt      660
          catggtggat gccgttcaca agctcaagta tgaaaactac accagcagct tcttcatcag      720
          ggacatcatc aaacctgacc cacccaagaa cttgcagctg aagccattaa agaattctcg      780
          gcaggtggag gtcagctggg agtaccctga cacctggagt actccacatt cctacttctc      840
          cctgacattc tgcgttcagg tccagggcaa gagcaagaga gaaaagaaag atagagtctt      900
          cacggacaag acctcagcca cggtcatctg ccgcaaaaat gccagcatta gcgtgcgggc      960
          ccaggaccgc tactatagct catcttggag cgaatgggca tctgtgccct gcagtgttcc     1020
          tggagtaggg gtacctgggg tgggcgccag aaacctcccc gtggccactc cagacccagg     1080
          aatgttccca tgccttcacc actcccaaaa cctgctgagg gccgtcagca acatgctcca     1140
          gaaggccaga caaactctag aattttaccc ttgcacttct gaagagattg atcatgaaga     1200
          tatcacaaaa gataaaacca gcacagtgga ggcctgttta ccattggaat taaccaagaa     1260
          tgagagttgc ctaaattcca gagagacctc tttcataact aatgggagtt gcctggcctc     1320
          cagaaagacc tcttttatga tggccctgtg ccttagtagt atttatgaag acttgaagat     1380
          gtaccaggtg gagttcaaga ccatgaatgc aaagctgctg atggatccta agaggcagat     1440
          ctttctagat caaaacatgc tggcagttat tgatgagctg atgcaggccc tgaatttcaa     1500
          cagtgagact gtgccacaaa aatcctccct tgaagaaccg gatttttata aaactaaaat     1560
          caagctctgc atacttcttc atgctttcag aattcgggca gtgactattg atagagtgat     1620
          gagctatctg aatgcttcct aaaaaaattg aaattttatt tttttttttt ggaatataaa     1680
          taatgaaggc cactatcatc ctccttctgc ttgcacaagt ttcctgggct ggaccgtttc     1740
          aacagagagg cttatttgac tttatgctag aagatgaggc ttctgggata ggcccagaag     1800
          ttcctgatga ccgcgacttc gagccctccc taggcccagt gtgccccttc cgctgtcaat     1860
          gccatcttcg agtggtccag tgttctgatt tgggtctgga caaagtgcca aaggatcttc     1920
          cccctgacac aactctgcta gacctgcaaa acaacaaaat aaccgaaatc aaagatggag     1980
          actttaagaa cctgaagaac cttcacgcat tgattcttgt caacaataaa attagcaaag     2040
          ttagtcctgg agcatttaca cctttggtga agttggaacg actttatctg tccaagaatc     2100
          agctgaagga attgccagaa aaaatgccca aaactcttca ggagctgcgt gcccatgaga     2160
          atgagatcac caaagtgcga aaagttactt tcaatggact gaaccagatg attgtcatag     2220
          aactgggcac caatccgctg aagagctcag gaattgaaaa tggggctttc cagggaatga     2280
          agaagctctc ctacatccgc attgctgata ccaatatcac cagcattcct caaggtcttc     2340
          ctccttccct tacggaatta catcttgatg gcaacaaaat cagcagagtt gatgcagcta     2400
          gcctgaaagg actgaataat ttggctaagt tgggattgag tttcaacagc atctctgctg     2460
          ttgacaatgg ctctctggcc aacacgcctc atctgaggga gcttcacttg gacaacaaca     2520
          agcttaccag agtacctggt gggctggcag agcataagta catccaggtt gtctaccttc     2580
          ataacaacaa tatctctgta gttggatcaa gtgacttctg cccacctgga cacaacacca     2640
          aaaaggcttc ttattcgggt gtgagtcttt tcagcaaccc ggtccagtac tgggagatac     2700
          agccatccac cttcagatgt gtctacgtgc gctctgccat tcaactcgga aactataagt     2760
          aaaaaaattg aaattttatt tttttttttt ggaatataaa taatggtgag caagggcgag     2820
          gagctgttca ccggggtggt gcccatcctg gtcgagctgg acggcgacgt aaacggccac     2880
          aagttcagcg tgtccggcga gggcgagggc gatgccacct acggcaagct gaccctgaag     2940
          ttcatctgca ccaccggcaa gctgcccgtg ccctggccca ccctcgtgac caccctgacc     3000
          tacggcgtgc agtgcttcag ccgctacccc gaccacatga agcagcacga cttcttcaag     3060
          tccgccatgc ccgaaggcta cgtccaggag cgcaccatct tcttcaagga cgacggcaac     3120
          tacaagaccc gcgccgaggt gaagttcgag ggcgacaccc tggtgaaccg catcgagctg     3180
          aagggcatcg acttcaagga ggacggcaac atcctggggc acaagctgga gtacaactac     3240
          aacagccaca acgtctatat catggccgac aagcagaaga acggcatcaa ggtgaacttc     3300
          aagatccgcc acaacatcga ggacggcagc gtgcagctcg ccgaccacta ccagcagaac     3360
          acccccatcg gcgacggccc cgtgctgctg cccgacaacc actacctgag cacccagtcc     3420
          gccctgagca aagaccccaa cgagaagcgc gatcacatgg tcctgctgga gttcgtgacc     3480
          gccgccggga tcactctcgg catggacgag ctgtacaagt aa                        3522
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          gatgtcgtac atcgattaca caaagaagta gagtcatacg acgtacgttt ccctataaaa       60
          tcggtaaacc tagacgcggt gtttctatcc ataaacgtaa cacgtgtacg tctacgttgg      120
          aagataccct tgaccgaaca caatccttat cagacggcct acggatgttc taacgacaga      180
          ttatacagct acaacgagta cgctttttct catttaaaac aagaccgtgt aaagatcata      240
          gaactcccat gtgacgacga ttacagcgtc gtgttaatca cacacgatag ccgttcgact      300
          attacaccgg ataaagtgac cgggtggctg cgcacgaccc gtctacgtta cgtaaacgta      360
          tccctaccca agggttccac ggaaacggga cacaacgtaa cgtgtctaac tcccacacac      420
          gtcaatctat gtcatcgttg tcgtataacg attaccaaaa cgggcgtgga cgcaaccgcg      480
          ttctcatgcg tcgacggcga tacatgcacc gaacacgaca cgaccgcgtc aacgtgtacg      540
          attattataa aaacgacggg tctagacttt ttgtttatgg ggaaactcta agaatttcat      600
          tttgtttttt tctatgctat aaatgtgtca ccagcagttg gtcatctctt ggttttccct      660
          ggtttttctg gcatctcccc tcgtggccat atgggaactg aagaaagatg tttatgtcgt      720
          agaattggat tggtatccgg atgcccctgg agaaatggtg gtcctcacct gtgacacccc      780
          tgaagaagat ggtatcacct ggaccttgga ccagagcagt gaggtcttag gctctggcaa      840
          aaccctgacc atccaagtca aagagtttgg agatgctggc cagtacacct gtcacaaagg      900
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          cactgatatt ttaaaggacc agaaagaacc caaaaataag acctttctaa gatgcgaggc     1020
          caagaattat tctggacgtt tcacctgctg gtggctgacg acaatcagta ctgatttgac     1080
          attcagtgtc aaaagcagca gaggctcttc tgacccccaa ggggtgacgt gcggagctgc     1140
          tacactctct gcagagagag tcagagggga caacaaggag tatgagtact cagtggagtg     1200
          ccaggaggac agtgcctgcc cagctgctga ggagagtctg cccattgagg tcatggtgga     1260
          tgccgttcac aagctcaagt atgaaaacta caccagcagc ttcttcatca gggacatcat     1320
          caaacctgac ccacccaaga acttgcagct gaagccatta aagaattctc ggcaggtgga     1380
          ggtcagctgg gagtaccctg acacctggag tactccacat tcctacttct ccctgacatt     1440
          ctgcgttcag gtccagggca agagcaagag agaaaagaaa gatagagtct tcacggacaa     1500
          gacctcagcc acggtcatct gccgcaaaaa tgccagcatt agcgtgcggg cccaggaccg     1560
          ctactatagc tcatcttgga gcgaatgggc atctgtgccc tgcagtgttc ctggagtagg     1620
          ggtacctggg gtgggcgcca gaaacctccc cgtggccact ccagacccag gaatgttccc     1680
          atgccttcac cactcccaaa acctgctgag ggccgtcagc aacatgctcc agaaggccag     1740
          acaaactcta gaattttacc cttgcacttc tgaagagatt gatcatgaag atatcacaaa     1800
          agataaaacc agcacagtgg aggcctgttt accattggaa ttaaccaaga atgagagttg     1860
          cctaaattcc agagagacct ctttcataac taatgggagt tgcctggcct ccagaaagac     1920
          ctcttttatg atggccctgt gccttagtag tatttatgaa gacttgaaga tgtaccaggt     1980
          ggagttcaag accatgaatg caaagctgct gatggatcct aagaggcaga tctttctaga     2040
          tcaaaacatg ctggcagtta ttgatgagct gatgcaggcc ctgaatttca acagtgagac     2100
          tgtgccacaa aaatcctccc ttgaagaacc ggatttttat aaaactaaaa tcaagctctg     2160
          catacttctt catgctttca gaattcgggc agtgactatt gatagagtga tgagctatct     2220
          gaatgcttcc taaaaaaatt gaaattttat tttttttttt tggaatataa ataatgaagg     2280
          ccactatcat cctccttctg cttgcacaag tttcctgggc tggaccgttt caacagagag     2340
          gcttatttga ctttatgcta gaagatgagg cttctgggat aggcccagaa gttcctgatg     2400
          accgcgactt cgagccctcc ctaggcccag tgtgcccctt ccgctgtcaa tgccatcttc     2460
          gagtggtcca gtgttctgat ttgggtctgg acaaagtgcc aaaggatctt ccccctgaca     2520
          caactctgct agacctgcaa aacaacaaaa taaccgaaat caaagatgga gactttaaga     2580
          acctgaagaa ccttcacgca ttgattcttg tcaacaataa aattagcaaa gttagtcctg     2640
          gagcatttac acctttggtg aagttggaac gactttatct gtccaagaat cagctgaagg     2700
          aattgccaga aaaaatgccc aaaactcttc aggagctgcg tgcccatgag aatgagatca     2760
          ccaaagtgcg aaaagttact ttcaatggac tgaaccagat gattgtcata gaactgggca     2820
          ccaatccgct gaagagctca ggaattgaaa atggggcttt ccagggaatg aagaagctct     2880
          cctacatccg cattgctgat accaatatca ccagcattcc tcaaggtctt cctccttccc     2940
          ttacggaatt acatcttgat ggcaacaaaa tcagcagagt tgatgcagct agcctgaaag     3000
          gactgaataa tttggctaag ttgggattga gtttcaacag catctctgct gttgacaatg     3060
          gctctctggc caacacgcct catctgaggg agcttcactt ggacaacaac aagcttacca     3120
          gagtacctgg tgggctggca gagcataagt acatccaggt tgtctacctt cataacaaca     3180
          atatctctgt agttggatca agtgacttct gcccacctgg acacaacacc aaaaaggctt     3240
          cttattcggg tgtgagtctt ttcagcaacc cggtccagta ctgggagata cagccatcca     3300
          ccttcagatg tgtctacgtg cgctctgcca ttcaactcgg aaactataag taaaaaaatt     3360
          gaaattttat tttttttttt tggaatataa ataatggtga gcaagggcga ggagctgttc     3420
          accggggtgg tgcccatcct ggtcgagctg gacggcgacg taaacggcca caagttcagc     3480
          gtgtccggcg agggcgaggg cgatgccacc tacggcaagc tgaccctgaa gttcatctgc     3540
          accaccggca agctgcccgt gccctggccc accctcgtga ccaccctgac ctacggcgtg     3600
          cagtgcttca gccgctaccc cgaccacatg aagcagcacg acttcttcaa gtccgccatg     3660
          cccgaaggct acgtccagga gcgcaccatc ttcttcaagg acgacggcaa ctacaagacc     3720
          cgcgccgagg tgaagttcga gggcgacacc ctggtgaacc gcatcgagct gaagggcatc     3780
          gacttcaagg aggacggcaa catcctgggg cacaagctgg agtacaacta caacagccac     3840
          aacgtctata tcatggccga caagcagaag aacggcatca aggtgaactt caagatccgc     3900
          cacaacatcg aggacggcag cgtgcagctc gccgaccact accagcagaa cacccccatc     3960
          ggcgacggcc ccgtgctgct gcccgacaac cactacctga gcacccagtc cgccctgagc     4020
          aaagacccca acgagaagcg cgatcacatg gtcctgctgg agttcgtgac cgccgccggg     4080
          atcactctcg gcatggacga gctgtacaag taattatata aggtatctcg tttgtctata     4140
          acaaagatcg taactgacct tttttatatc gagaaaacat acgtttagtt catcctcaaa     4200
          cgtaacaccg taactgcctc ggacatcctc cttgttgtcg tacacaaaca tactaatcgg     4260
          atgcgtgaaa tgaggattca ctttaatcgg attggtttct aggttaacac atgttacaca     4320
          ggatcctaag atggttatgg acacatcctt gttgtgatgt aacgagtcgg gaagttgatt     4380
          gccgtagttg cccacgtcgc cctccggttc cagacacgta atggttaggt atatatccga     4440
          atacttcgtc aacggatgag tcgtaaataa catgatggat agcttgttcc catctcctgc     4500
          accagcactg gccgccacaa atcgttgtac cacgttagta atcgtaatgt ttatcataag     4560
          cccgtacccg gttaatatga gcgtggacgt tttatgatcg tatcgttcct tcatgtgaca     4620
          ttctcccata accgtttcga cgtaccgatt taacccgatg gttagctcgg cggctaagtg     4680
          ccagtacttt tttggatacg tcgcacatgt tgaggttgcg acgaggcagg cgagcacgat     4740
          gataatatac cgcgccat                                                   4758
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          gacgaaaggg cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata ataatggttt       60
          cttagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt      120
          tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat      180
          aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt      240
          ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg      300
          ctgaagatca gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga      360
          tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc      420
          tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac      480
          actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg      540
          gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca      600
          acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg      660
          gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg      720
          acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg      780
          gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag      840
          ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg      900
          gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct      960
          cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac     1020
          agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact     1080
          catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga     1140
          tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt     1200
          cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct     1260
          gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc     1320
          taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc     1380
          ttctagtgta gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc     1440
          tcgctctgct aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg     1500
          ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt     1560
          cgtgcacaca gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg     1620
          agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg     1680
          gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt     1740
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          gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt     1860
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          accatgatta cgccaagctt gcatgcaggc ctctgcagtc gacgggcccg ggatccgata     2280
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          cttatcagac ggcctacgga tgttctaacg acagattata cagctacaac gagtacgctt     2520
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          tcttctgacc cccaaggggt gacgtgcgga gctgctacac tctctgcaga gagagtcaga     3480
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          aactacacca gcagcttctt catcagggac atcatcaaac ctgacccacc caagaacttg     3660
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          tggagtactc cacattccta cttctccctg acattctgcg ttcaggtcca gggcaagagc     3780
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          tgggcatctg tgccctgcag tgttcctgga gtaggggtac ctggggtggg cgccagaaac     3960
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          gagctgatgc aggccctgaa tttcaacagt gagactgtgc cacaaaaatc ctcccttgaa     4440
          gaaccggatt tttataaaac taaaatcaag ctctgcatac ttcttcatgc tttcagaatt     4500
          cgggcagtga ctattgatag agtgatgagc tatctgaatg cttcctaaaa aaattgaaat     4560
          tttatttttt ttttttggaa tataaataat gaaggccact atcatcctcc ttctgcttgc     4620
          acaagtttcc tgggctggac cgtttcaaca gagaggctta tttgacttta tgctagaaga     4680
          tgaggcttct gggataggcc cagaagttcc tgatgaccgc gacttcgagc cctccctagg     4740
          cccagtgtgc cccttccgct gtcaatgcca tcttcgagtg gtccagtgtt ctgatttggg     4800
          tctggacaaa gtgccaaagg atcttccccc tgacacaact ctgctagacc tgcaaaacaa     4860
          caaaataacc gaaatcaaag atggagactt taagaacctg aagaaccttc acgcattgat     4920
          tcttgtcaac aataaaatta gcaaagttag tcctggagca tttacacctt tggtgaagtt     4980
          ggaacgactt tatctgtcca agaatcagct gaaggaattg ccagaaaaaa tgcccaaaac     5040
          tcttcaggag ctgcgtgccc atgagaatga gatcaccaaa gtgcgaaaag ttactttcaa     5100
          tggactgaac cagatgattg tcatagaact gggcaccaat ccgctgaaga gctcaggaat     5160
          tgaaaatggg gctttccagg gaatgaagaa gctctcctac atccgcattg ctgataccaa     5220
          tatcaccagc attcctcaag gtcttcctcc ttcccttacg gaattacatc ttgatggcaa     5280
          caaaatcagc agagttgatg cagctagcct gaaaggactg aataatttgg ctaagttggg     5340
          attgagtttc aacagcatct ctgctgttga caatggctct ctggccaaca cgcctcatct     5400
          gagggagctt cacttggaca acaacaagct taccagagta cctggtgggc tggcagagca     5460
          taagtacatc caggttgtct accttcataa caacaatatc tctgtagttg gatcaagtga     5520
          cttctgccca cctggacaca acaccaaaaa ggcttcttat tcgggtgtga gtcttttcag     5580
          caacccggtc cagtactggg agatacagcc atccaccttc agatgtgtct acgtgcgctc     5640
          tgccattcaa ctcggaaact ataagtaaaa aaattgaaat tttatttttt ttttttggaa     5700
          tataaataat ggtgagcaag ggcgaggagc tgttcaccgg ggtggtgccc atcctggtcg     5760
          agctggacgg cgacgtaaac ggccacaagt tcagcgtgtc cggcgagggc gagggcgatg     5820
          ccacctacgg caagctgacc ctgaagttca tctgcaccac cggcaagctg cccgtgccct     5880
          ggcccaccct cgtgaccacc ctgacctacg gcgtgcagtg cttcagccgc taccccgacc     5940
          acatgaagca gcacgacttc ttcaagtccg ccatgcccga aggctacgtc caggagcgca     6000
          ccatcttctt caaggacgac ggcaactaca agacccgcgc cgaggtgaag ttcgagggcg     6060
          acaccctggt gaaccgcatc gagctgaagg gcatcgactt caaggaggac ggcaacatcc     6120
          tggggcacaa gctggagtac aactacaaca gccacaacgt ctatatcatg gccgacaagc     6180
          agaagaacgg catcaaggtg aacttcaaga tccgccacaa catcgaggac ggcagcgtgc     6240
          agctcgccga ccactaccag cagaacaccc ccatcggcga cggccccgtg ctgctgcccg     6300
          acaaccacta cctgagcacc cagtccgccc tgagcaaaga ccccaacgag aagcgcgatc     6360
          acatggtcct gctggagttc gtgaccgccg ccgggatcac tctcggcatg gacgagctgt     6420
          acaagtaatt atataaggta tctcgtttgt ctataacaaa gatcgtaact gacctttttt     6480
          atatcgagaa aacatacgtt tagttcatcc tcaaacgtaa caccgtaact gcctcggaca     6540
          tcctccttgt tgtcgtacac aaacatacta atcggatgcg tgaaatgagg attcacttta     6600
          atcggattgg tttctaggtt aacacatgtt acacaggatc ctaagatggt tatggacaca     6660
          tccttgttgt gatgtaacga gtcgggaagt tgattgccgt agttgcccac gtcgccctcc     6720
          ggttccagac acgtaatggt taggtatata tccgaatact tcgtcaacgg atgagtcgta     6780
          aataacatga tggatagctt gttcccatct cctgcaccag cactggccgc cacaaatcgt     6840
          tgtaccacgt tagtaatcgt aatgtttatc ataagcccgt acccggttaa tatgagcgtg     6900
          gacgttttat gatcgtatcg ttccttcatg tgacattctc ccataaccgt ttcgacgtac     6960
          cgatttaacc cgatggttag ctcggcggct aagtgccagt acttttttgg atacgtcgca     7020
          catgttgagg ttgcgacgag gcaggcgagc acgatgataa tataccgcgc catgaattca     7080
          ctggccgtcg ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc     7140
          cttgcagcac atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc     7200
          ccttcccaac agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt     7260
          acgcatctgt gcggtatttc acaccgcata tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat     7320
          gccgcatagt taagccagcc ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgcc ctgacgggct     7380
          tgtctgctcc cggcatccgc ttacagacaa gctgtgaccg tctccgggag ctgcatgtgt     7440
          cagaggtttt caccgtcatc accgaaacgc gcga                                 7474
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成引子]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          ggggacaagt ttgtacaaaa aagcaggctc gtagacgcgg tgtttctatc c                51
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 50]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成引子]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          ggggaccact ttgtacaaga aagctgggta aacgtaacac cgtaactgcc                  50
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 31]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成引子]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          gaatttcatt ttgttttttt ctatgctata a                                      31
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 52]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成引子]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          ggggacaact ttattataca aagttgttta ggaagcattc agatagctca tc               52
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          atgtct                                                                   6
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 702]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          atgagcactg aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag       60
          acaggggggc cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc      120
          gtggcaggcg ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg      180
          gaagagttcc ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcagt cagatcatct      240
          tctcgaaccc cgagtgacaa gcctgtagcc catgttgtag caaaccctca agctgagggg      300
          cagctccagt ggctgaaccg ccgggccaat gccctcctgg ccaatggcgt ggagctgaga      360
          gataaccagc tggtggtgcc atcagagggc ctgtacctca tctactccca ggtcctcttc      420
          aagggccaag gctgcccctc cacccatgtg ctcctcaccc acaccatcag ccgcatcgcc      480
          gtctcctacc agaccaaggt caacctcctc tctgccatca agagcccctg ccagagggag      540
          accccagagg gggctgaggc caagccctgg tatgagccca tctatctggg aggggtcttc      600
          cagctggaga agggtgaccg actcagcgct gagatcaatc ggcccgacta tctcgacttt      660
          gccgagtctg ggcaggtcta ctttgggatc attgccctgt ga                         702
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          agcttg                                                                   6
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 4267]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          gaatttcatt ttgttttttt ctatgctata aatgtgtcac cagcagttgg tcatctcttg       60
          gttttccctg gtttttctgg catctcccct cgtggccata tgggaactga agaaagatgt      120
          ttatgtcgta gaattggatt ggtatccgga tgcccctgga gaaatggtgg tcctcacctg      180
          tgacacccct gaagaagatg gtatcacctg gaccttggac cagagcagtg aggtcttagg      240
          ctctggcaaa accctgacca tccaagtcaa agagtttgga gatgctggcc agtacacctg      300
          tcacaaagga ggcgaggttc taagccattc gctcctgctg cttcacaaaa aggaagatgg      360
          aatttggtcc actgatattt taaaggacca gaaagaaccc aaaaataaga cctttctaag      420
          atgcgaggcc aagaattatt ctggacgttt cacctgctgg tggctgacga caatcagtac      480
          tgatttgaca ttcagtgtca aaagcagcag aggctcttct gacccccaag gggtgacgtg      540
          cggagctgct acactctctg cagagagagt cagaggggac aacaaggagt atgagtactc      600
          agtggagtgc caggaggaca gtgcctgccc agctgctgag gagagtctgc ccattgaggt      660
          catggtggat gccgttcaca agctcaagta tgaaaactac accagcagct tcttcatcag      720
          ggacatcatc aaacctgacc cacccaagaa cttgcagctg aagccattaa agaattctcg      780
          gcaggtggag gtcagctggg agtaccctga cacctggagt actccacatt cctacttctc      840
          cctgacattc tgcgttcagg tccagggcaa gagcaagaga gaaaagaaag atagagtctt      900
          cacggacaag acctcagcca cggtcatctg ccgcaaaaat gccagcatta gcgtgcgggc      960
          ccaggaccgc tactatagct catcttggag cgaatgggca tctgtgccct gcagtgttcc     1020
          tggagtaggg gtacctgggg tgggcgccag aaacctcccc gtggccactc cagacccagg     1080
          aatgttccca tgccttcacc actcccaaaa cctgctgagg gccgtcagca acatgctcca     1140
          gaaggccaga caaactctag aattttaccc ttgcacttct gaagagattg atcatgaaga     1200
          tatcacaaaa gataaaacca gcacagtgga ggcctgttta ccattggaat taaccaagaa     1260
          tgagagttgc ctaaattcca gagagacctc tttcataact aatgggagtt gcctggcctc     1320
          cagaaagacc tcttttatga tggccctgtg ccttagtagt atttatgaag acttgaagat     1380
          gtaccaggtg gagttcaaga ccatgaatgc aaagctgctg atggatccta agaggcagat     1440
          ctttctagat caaaacatgc tggcagttat tgatgagctg atgcaggccc tgaatttcaa     1500
          cagtgagact gtgccacaaa aatcctccct tgaagaaccg gatttttata aaactaaaat     1560
          caagctctgc atacttcttc atgctttcag aattcgggca gtgactattg atagagtgat     1620
          gagctatctg aatgcttcct aaatgtctga atttcatttt gtttttttct atgctataaa     1680
          tgagcactga aagcatgatc cgggacgtgg agctggccga ggaggcgctc cccaagaaga     1740
          caggggggcc ccagggctcc aggcggtgct tgttcctcag cctcttctcc ttcctgatcg     1800
          tggcaggcgc caccacgctc ttctgcctgc tgcactttgg agtgatcggc ccccagaggg     1860
          aagagttccc cagggacctc tctctaatca gccctctggc ccaggcagtc agatcatctt     1920
          ctcgaacccc gagtgacaag cctgtagccc atgttgtagc aaaccctcaa gctgaggggc     1980
          agctccagtg gctgaaccgc cgggccaatg ccctcctggc caatggcgtg gagctgagag     2040
          ataaccagct ggtggtgcca tcagagggcc tgtacctcat ctactcccag gtcctcttca     2100
          agggccaagg ctgcccctcc acccatgtgc tcctcaccca caccatcagc cgcatcgccg     2160
          tctcctacca gaccaaggtc aacctcctct ctgccatcaa gagcccctgc cagagggaga     2220
          ccccagaggg ggctgaggcc aagccctggt atgagcccat ctatctggga ggggtcttcc     2280
          agctggagaa gggtgaccga ctcagcgctg agatcaatcg gcccgactat ctcgactttg     2340
          ccgagtctgg gcaggtctac tttgggatca ttgccctgtg aagcttgaaa aattgaaatt     2400
          ttattttttt tttttggaat ataaataatg aaggccacta tcatcctcct tctgcttgca     2460
          caagtttcct gggctggacc gtttcaacag agaggcttat ttgactttat gctagaagat     2520
          gaggcttctg ggataggccc agaagttcct gatgaccgcg acttcgagcc ctccctaggc     2580
          ccagtgtgcc ccttccgctg tcaatgccat cttcgagtgg tccagtgttc tgatttgggt     2640
          ctggacaaag tgccaaagga tcttccccct gacacaactc tgctagacct gcaaaacaac     2700
          aaaataaccg aaatcaaaga tggagacttt aagaacctga agaaccttca cgcattgatt     2760
          cttgtcaaca ataaaattag caaagttagt cctggagcat ttacaccttt ggtgaagttg     2820
          gaacgacttt atctgtccaa gaatcagctg aaggaattgc cagaaaaaat gcccaaaact     2880
          cttcaggagc tgcgtgccca tgagaatgag atcaccaaag tgcgaaaagt tactttcaat     2940
          ggactgaacc agatgattgt catagaactg ggcaccaatc cgctgaagag ctcaggaatt     3000
          gaaaatgggg ctttccaggg aatgaagaag ctctcctaca tccgcattgc tgataccaat     3060
          atcaccagca ttcctcaagg tcttcctcct tcccttacgg aattacatct tgatggcaac     3120
          aaaatcagca gagttgatgc agctagcctg aaaggactga ataatttggc taagttggga     3180
          ttgagtttca acagcatctc tgctgttgac aatggctctc tggccaacac gcctcatctg     3240
          agggagcttc acttggacaa caacaagctt accagagtac ctggtgggct ggcagagcat     3300
          aagtacatcc aggttgtcta ccttcataac aacaatatct ctgtagttgg atcaagtgac     3360
          ttctgcccac ctggacacaa caccaaaaag gcttcttatt cgggtgtgag tcttttcagc     3420
          aacccggtcc agtactggga gatacagcca tccaccttca gatgtgtcta cgtgcgctct     3480
          gccattcaac tcggaaacta taagtaaaaa aattgaaatt ttattttttt tttttggaat     3540
          ataaataatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg gtggtgccca tcctggtcga     3600
          gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc ggcgagggcg agggcgatgc     3660
          cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc ggcaagctgc ccgtgccctg     3720
          gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgcagtgc ttcagccgct accccgacca     3780
          catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa ggctacgtcc aggagcgcac     3840
          catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc gaggtgaagt tcgagggcga     3900
          caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc aaggaggacg gcaacatcct     3960
          ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc tatatcatgg ccgacaagca     4020
          gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac atcgaggacg gcagcgtgca     4080
          gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac ggccccgtgc tgctgcccga     4140
          caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac cccaacgaga agcgcgatca     4200
          catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact ctcggcatgg acgagctgta     4260
          caagtaa                                                               4267
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 5503]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          gatgtcgtac atcgattaca caaagaagta gagtcatacg acgtacgttt ccctataaaa       60
          tcggtaaacc tagacgcggt gtttctatcc ataaacgtaa cacgtgtacg tctacgttgg      120
          aagataccct tgaccgaaca caatccttat cagacggcct acggatgttc taacgacaga      180
          ttatacagct acaacgagta cgctttttct catttaaaac aagaccgtgt aaagatcata      240
          gaactcccat gtgacgacga ttacagcgtc gtgttaatca cacacgatag ccgttcgact      300
          attacaccgg ataaagtgac cgggtggctg cgcacgaccc gtctacgtta cgtaaacgta      360
          tccctaccca agggttccac ggaaacggga cacaacgtaa cgtgtctaac tcccacacac      420
          gtcaatctat gtcatcgttg tcgtataacg attaccaaaa cgggcgtgga cgcaaccgcg      480
          ttctcatgcg tcgacggcga tacatgcacc gaacacgaca cgaccgcgtc aacgtgtacg      540
          attattataa aaacgacggg tctagacttt ttgtttatgg ggaaactcta agaatttcat      600
          tttgtttttt tctatgctat aaatgtgtca ccagcagttg gtcatctctt ggttttccct      660
          ggtttttctg gcatctcccc tcgtggccat atgggaactg aagaaagatg tttatgtcgt      720
          agaattggat tggtatccgg atgcccctgg agaaatggtg gtcctcacct gtgacacccc      780
          tgaagaagat ggtatcacct ggaccttgga ccagagcagt gaggtcttag gctctggcaa      840
          aaccctgacc atccaagtca aagagtttgg agatgctggc cagtacacct gtcacaaagg      900
          aggcgaggtt ctaagccatt cgctcctgct gcttcacaaa aaggaagatg gaatttggtc      960
          cactgatatt ttaaaggacc agaaagaacc caaaaataag acctttctaa gatgcgaggc     1020
          caagaattat tctggacgtt tcacctgctg gtggctgacg acaatcagta ctgatttgac     1080
          attcagtgtc aaaagcagca gaggctcttc tgacccccaa ggggtgacgt gcggagctgc     1140
          tacactctct gcagagagag tcagagggga caacaaggag tatgagtact cagtggagtg     1200
          ccaggaggac agtgcctgcc cagctgctga ggagagtctg cccattgagg tcatggtgga     1260
          tgccgttcac aagctcaagt atgaaaacta caccagcagc ttcttcatca gggacatcat     1320
          caaacctgac ccacccaaga acttgcagct gaagccatta aagaattctc ggcaggtgga     1380
          ggtcagctgg gagtaccctg acacctggag tactccacat tcctacttct ccctgacatt     1440
          ctgcgttcag gtccagggca agagcaagag agaaaagaaa gatagagtct tcacggacaa     1500
          gacctcagcc acggtcatct gccgcaaaaa tgccagcatt agcgtgcggg cccaggaccg     1560
          ctactatagc tcatcttgga gcgaatgggc atctgtgccc tgcagtgttc ctggagtagg     1620
          ggtacctggg gtgggcgcca gaaacctccc cgtggccact ccagacccag gaatgttccc     1680
          atgccttcac cactcccaaa acctgctgag ggccgtcagc aacatgctcc agaaggccag     1740
          acaaactcta gaattttacc cttgcacttc tgaagagatt gatcatgaag atatcacaaa     1800
          agataaaacc agcacagtgg aggcctgttt accattggaa ttaaccaaga atgagagttg     1860
          cctaaattcc agagagacct ctttcataac taatgggagt tgcctggcct ccagaaagac     1920
          ctcttttatg atggccctgt gccttagtag tatttatgaa gacttgaaga tgtaccaggt     1980
          ggagttcaag accatgaatg caaagctgct gatggatcct aagaggcaga tctttctaga     2040
          tcaaaacatg ctggcagtta ttgatgagct gatgcaggcc ctgaatttca acagtgagac     2100
          tgtgccacaa aaatcctccc ttgaagaacc ggatttttat aaaactaaaa tcaagctctg     2160
          catacttctt catgctttca gaattcgggc agtgactatt gatagagtga tgagctatct     2220
          gaatgcttcc taaatgtctg aatttcattt tgtttttttc tatgctataa atgagcactg     2280
          aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag acaggggggc     2340
          cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc gtggcaggcg     2400
          ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg gaagagttcc     2460
          ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcagt cagatcatct tctcgaaccc     2520
          cgagtgacaa gcctgtagcc catgttgtag caaaccctca agctgagggg cagctccagt     2580
          ggctgaaccg ccgggccaat gccctcctgg ccaatggcgt ggagctgaga gataaccagc     2640
          tggtggtgcc atcagagggc ctgtacctca tctactccca ggtcctcttc aagggccaag     2700
          gctgcccctc cacccatgtg ctcctcaccc acaccatcag ccgcatcgcc gtctcctacc     2760
          agaccaaggt caacctcctc tctgccatca agagcccctg ccagagggag accccagagg     2820
          gggctgaggc caagccctgg tatgagccca tctatctggg aggggtcttc cagctggaga     2880
          agggtgaccg actcagcgct gagatcaatc ggcccgacta tctcgacttt gccgagtctg     2940
          ggcaggtcta ctttgggatc attgccctgt gaagcttgaa aaattgaaat tttatttttt     3000
          ttttttggaa tataaataat gaaggccact atcatcctcc ttctgcttgc acaagtttcc     3060
          tgggctggac cgtttcaaca gagaggctta tttgacttta tgctagaaga tgaggcttct     3120
          gggataggcc cagaagttcc tgatgaccgc gacttcgagc cctccctagg cccagtgtgc     3180
          cccttccgct gtcaatgcca tcttcgagtg gtccagtgtt ctgatttggg tctggacaaa     3240
          gtgccaaagg atcttccccc tgacacaact ctgctagacc tgcaaaacaa caaaataacc     3300
          gaaatcaaag atggagactt taagaacctg aagaaccttc acgcattgat tcttgtcaac     3360
          aataaaatta gcaaagttag tcctggagca tttacacctt tggtgaagtt ggaacgactt     3420
          tatctgtcca agaatcagct gaaggaattg ccagaaaaaa tgcccaaaac tcttcaggag     3480
          ctgcgtgccc atgagaatga gatcaccaaa gtgcgaaaag ttactttcaa tggactgaac     3540
          cagatgattg tcatagaact gggcaccaat ccgctgaaga gctcaggaat tgaaaatggg     3600
          gctttccagg gaatgaagaa gctctcctac atccgcattg ctgataccaa tatcaccagc     3660
          attcctcaag gtcttcctcc ttcccttacg gaattacatc ttgatggcaa caaaatcagc     3720
          agagttgatg cagctagcct gaaaggactg aataatttgg ctaagttggg attgagtttc     3780
          aacagcatct ctgctgttga caatggctct ctggccaaca cgcctcatct gagggagctt     3840
          cacttggaca acaacaagct taccagagta cctggtgggc tggcagagca taagtacatc     3900
          caggttgtct accttcataa caacaatatc tctgtagttg gatcaagtga cttctgccca     3960
          cctggacaca acaccaaaaa ggcttcttat tcgggtgtga gtcttttcag caacccggtc     4020
          cagtactggg agatacagcc atccaccttc agatgtgtct acgtgcgctc tgccattcaa     4080
          ctcggaaact ataagtaaaa aaattgaaat tttatttttt ttttttggaa tataaataat     4140
          ggtgagcaag ggcgaggagc tgttcaccgg ggtggtgccc atcctggtcg agctggacgg     4200
          cgacgtaaac ggccacaagt tcagcgtgtc cggcgagggc gagggcgatg ccacctacgg     4260
          caagctgacc ctgaagttca tctgcaccac cggcaagctg cccgtgccct ggcccaccct     4320
          cgtgaccacc ctgacctacg gcgtgcagtg cttcagccgc taccccgacc acatgaagca     4380
          gcacgacttc ttcaagtccg ccatgcccga aggctacgtc caggagcgca ccatcttctt     4440
          caaggacgac ggcaactaca agacccgcgc cgaggtgaag ttcgagggcg acaccctggt     4500
          gaaccgcatc gagctgaagg gcatcgactt caaggaggac ggcaacatcc tggggcacaa     4560
          gctggagtac aactacaaca gccacaacgt ctatatcatg gccgacaagc agaagaacgg     4620
          catcaaggtg aacttcaaga tccgccacaa catcgaggac ggcagcgtgc agctcgccga     4680
          ccactaccag cagaacaccc ccatcggcga cggccccgtg ctgctgcccg acaaccacta     4740
          cctgagcacc cagtccgccc tgagcaaaga ccccaacgag aagcgcgatc acatggtcct     4800
          gctggagttc gtgaccgccg ccgggatcac tctcggcatg gacgagctgt acaagtaatt     4860
          atataaggta tctcgtttgt ctataacaaa gatcgtaact gacctttttt atatcgagaa     4920
          aacatacgtt tagttcatcc tcaaacgtaa caccgtaact gcctcggaca tcctccttgt     4980
          tgtcgtacac aaacatacta atcggatgcg tgaaatgagg attcacttta atcggattgg     5040
          tttctaggtt aacacatgtt acacaggatc ctaagatggt tatggacaca tccttgttgt     5100
          gatgtaacga gtcgggaagt tgattgccgt agttgcccac gtcgccctcc ggttccagac     5160
          acgtaatggt taggtatata tccgaatact tcgtcaacgg atgagtcgta aataacatga     5220
          tggatagctt gttcccatct cctgcaccag cactggccgc cacaaatcgt tgtaccacgt     5280
          tagtaatcgt aatgtttatc ataagcccgt acccggttaa tatgagcgtg gacgttttat     5340
          gatcgtatcg ttccttcatg tgacattctc ccataaccgt ttcgacgtac cgatttaacc     5400
          cgatggttag ctcggcggct aagtgccagt acttttttgg atacgtcgca catgttgagg     5460
          ttgcgacgag gcaggcgagc acgatgataa tataccgcgc cat                       5503
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 8219]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          gacgaaaggg cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata ataatggttt       60
          cttagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt      120
          tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat      180
          aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt      240
          ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg      300
          ctgaagatca gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga      360
          tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc      420
          tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac      480
          actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg      540
          gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca      600
          acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg      660
          gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg      720
          acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg      780
          gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag      840
          ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg      900
          gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct      960
          cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac     1020
          agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact     1080
          catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga     1140
          tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt     1200
          cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct     1260
          gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc     1320
          taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc     1380
          ttctagtgta gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc     1440
          tcgctctgct aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg     1500
          ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt     1560
          cgtgcacaca gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg     1620
          agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg     1680
          gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt     1740
          atagtcctgt cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag     1800
          gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt     1860
          gctggccttt tgctcacatg ttctttcctg cgttatcccc tgattctgtg gataaccgta     1920
          ttaccgcctt tgagtgagct gataccgctc gccgcagccg aacgaccgag cgcagcgagt     1980
          cagtgagcga ggaagcggaa gagcgcccaa tacgcaaacc gcctctcccc gcgcgttggc     2040
          cgattcatta atgcagctgg cacgacaggt ttcccgactg gaaagcgggc agtgagcgca     2100
          acgcaattaa tgtgagttag ctcactcatt aggcacccca ggctttacac tttatgcttc     2160
          cggctcgtat gttgtgtgga attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg     2220
          accatgatta cgccaagctt gcatgcaggc ctctgcagtc gacgggcccg ggatccgata     2280
          tctagatgca ttcgcgaggt accgagctcg aattcgatgt cgtacatcga ttacacaaag     2340
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          cttatcagac ggcctacgga tgttctaacg acagattata cagctacaac gagtacgctt     2520
          tttctcattt aaaacaagac cgtgtaaaga tcatagaact cccatgtgac gacgattaca     2580
          gcgtcgtgtt aatcacacac gatagccgtt cgactattac accggataaa gtgaccgggt     2640
          ggctgcgcac gacccgtcta cgttacgtaa acgtatccct acccaagggt tccacggaaa     2700
          cgggacacaa cgtaacgtgt ctaactccca cacacgtcaa tctatgtcat cgttgtcgta     2760
          taacgattac caaaacgggc gtggacgcaa ccgcgttctc atgcgtcgac ggcgatacat     2820
          gcaccgaaca cgacacgacc gcgtcaacgt gtacgattat tataaaaacg acgggtctag     2880
          actttttgtt tatggggaaa ctctaagaat ttcattttgt ttttttctat gctataaatg     2940
          tgtcaccagc agttggtcat ctcttggttt tccctggttt ttctggcatc tcccctcgtg     3000
          gccatatggg aactgaagaa agatgtttat gtcgtagaat tggattggta tccggatgcc     3060
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          ttggaccaga gcagtgaggt cttaggctct ggcaaaaccc tgaccatcca agtcaaagag     3180
          tttggagatg ctggccagta cacctgtcac aaaggaggcg aggttctaag ccattcgctc     3240
          ctgctgcttc acaaaaagga agatggaatt tggtccactg atattttaaa ggaccagaaa     3300
          gaacccaaaa ataagacctt tctaagatgc gaggccaaga attattctgg acgtttcacc     3360
          tgctggtggc tgacgacaat cagtactgat ttgacattca gtgtcaaaag cagcagaggc     3420
          tcttctgacc cccaaggggt gacgtgcgga gctgctacac tctctgcaga gagagtcaga     3480
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          acttctgaag agattgatca tgaagatatc acaaaagata aaaccagcac agtggaggcc     4140
          tgtttaccat tggaattaac caagaatgag agttgcctaa attccagaga gacctctttc     4200
          ataactaatg ggagttgcct ggcctccaga aagacctctt ttatgatggc cctgtgcctt     4260
          agtagtattt atgaagactt gaagatgtac caggtggagt tcaagaccat gaatgcaaag     4320
          ctgctgatgg atcctaagag gcagatcttt ctagatcaaa acatgctggc agttattgat     4380
          gagctgatgc aggccctgaa tttcaacagt gagactgtgc cacaaaaatc ctcccttgaa     4440
          gaaccggatt tttataaaac taaaatcaag ctctgcatac ttcttcatgc tttcagaatt     4500
          cgggcagtga ctattgatag agtgatgagc tatctgaatg cttcctaaat gtctgaattt     4560
          cattttgttt ttttctatgc tataaatgag cactgaaagc atgatccggg acgtggagct     4620
          ggccgaggag gcgctcccca agaagacagg ggggccccag ggctccaggc ggtgcttgtt     4680
          cctcagcctc ttctccttcc tgatcgtggc aggcgccacc acgctcttct gcctgctgca     4740
          ctttggagtg atcggccccc agagggaaga gttccccagg gacctctctc taatcagccc     4800
          tctggcccag gcagtcagat catcttctcg aaccccgagt gacaagcctg tagcccatgt     4860
          tgtagcaaac cctcaagctg aggggcagct ccagtggctg aaccgccggg ccaatgccct     4920
          cctggccaat ggcgtggagc tgagagataa ccagctggtg gtgccatcag agggcctgta     4980
          cctcatctac tcccaggtcc tcttcaaggg ccaaggctgc ccctccaccc atgtgctcct     5040
          cacccacacc atcagccgca tcgccgtctc ctaccagacc aaggtcaacc tcctctctgc     5100
          catcaagagc ccctgccaga gggagacccc agagggggct gaggccaagc cctggtatga     5160
          gcccatctat ctgggagggg tcttccagct ggagaagggt gaccgactca gcgctgagat     5220
          caatcggccc gactatctcg actttgccga gtctgggcag gtctactttg ggatcattgc     5280
          cctgtgaagc ttgaaaaatt gaaattttat tttttttttt tggaatataa ataatgaagg     5340
          ccactatcat cctccttctg cttgcacaag tttcctgggc tggaccgttt caacagagag     5400
          gcttatttga ctttatgcta gaagatgagg cttctgggat aggcccagaa gttcctgatg     5460
          accgcgactt cgagccctcc ctaggcccag tgtgcccctt ccgctgtcaa tgccatcttc     5520
          gagtggtcca gtgttctgat ttgggtctgg acaaagtgcc aaaggatctt ccccctgaca     5580
          caactctgct agacctgcaa aacaacaaaa taaccgaaat caaagatgga gactttaaga     5640
          acctgaagaa ccttcacgca ttgattcttg tcaacaataa aattagcaaa gttagtcctg     5700
          gagcatttac acctttggtg aagttggaac gactttatct gtccaagaat cagctgaagg     5760
          aattgccaga aaaaatgccc aaaactcttc aggagctgcg tgcccatgag aatgagatca     5820
          ccaaagtgcg aaaagttact ttcaatggac tgaaccagat gattgtcata gaactgggca     5880
          ccaatccgct gaagagctca ggaattgaaa atggggcttt ccagggaatg aagaagctct     5940
          cctacatccg cattgctgat accaatatca ccagcattcc tcaaggtctt cctccttccc     6000
          ttacggaatt acatcttgat ggcaacaaaa tcagcagagt tgatgcagct agcctgaaag     6060
          gactgaataa tttggctaag ttgggattga gtttcaacag catctctgct gttgacaatg     6120
          gctctctggc caacacgcct catctgaggg agcttcactt ggacaacaac aagcttacca     6180
          gagtacctgg tgggctggca gagcataagt acatccaggt tgtctacctt cataacaaca     6240
          atatctctgt agttggatca agtgacttct gcccacctgg acacaacacc aaaaaggctt     6300
          cttattcggg tgtgagtctt ttcagcaacc cggtccagta ctgggagata cagccatcca     6360
          ccttcagatg tgtctacgtg cgctctgcca ttcaactcgg aaactataag taaaaaaatt     6420
          gaaattttat tttttttttt tggaatataa ataatggtga gcaagggcga ggagctgttc     6480
          accggggtgg tgcccatcct ggtcgagctg gacggcgacg taaacggcca caagttcagc     6540
          gtgtccggcg agggcgaggg cgatgccacc tacggcaagc tgaccctgaa gttcatctgc     6600
          accaccggca agctgcccgt gccctggccc accctcgtga ccaccctgac ctacggcgtg     6660
          cagtgcttca gccgctaccc cgaccacatg aagcagcacg acttcttcaa gtccgccatg     6720
          cccgaaggct acgtccagga gcgcaccatc ttcttcaagg acgacggcaa ctacaagacc     6780
          cgcgccgagg tgaagttcga gggcgacacc ctggtgaacc gcatcgagct gaagggcatc     6840
          gacttcaagg aggacggcaa catcctgggg cacaagctgg agtacaacta caacagccac     6900
          aacgtctata tcatggccga caagcagaag aacggcatca aggtgaactt caagatccgc     6960
          cacaacatcg aggacggcag cgtgcagctc gccgaccact accagcagaa cacccccatc     7020
          ggcgacggcc ccgtgctgct gcccgacaac cactacctga gcacccagtc cgccctgagc     7080
          aaagacccca acgagaagcg cgatcacatg gtcctgctgg agttcgtgac cgccgccggg     7140
          atcactctcg gcatggacga gctgtacaag taattatata aggtatctcg tttgtctata     7200
          acaaagatcg taactgacct tttttatatc gagaaaacat acgtttagtt catcctcaaa     7260
          cgtaacaccg taactgcctc ggacatcctc cttgttgtcg tacacaaaca tactaatcgg     7320
          atgcgtgaaa tgaggattca ctttaatcgg attggtttct aggttaacac atgttacaca     7380
          ggatcctaag atggttatgg acacatcctt gttgtgatgt aacgagtcgg gaagttgatt     7440
          gccgtagttg cccacgtcgc cctccggttc cagacacgta atggttaggt atatatccga     7500
          atacttcgtc aacggatgag tcgtaaataa catgatggat agcttgttcc catctcctgc     7560
          accagcactg gccgccacaa atcgttgtac cacgttagta atcgtaatgt ttatcataag     7620
          cccgtacccg gttaatatga gcgtggacgt tttatgatcg tatcgttcct tcatgtgaca     7680
          ttctcccata accgtttcga cgtaccgatt taacccgatg gttagctcgg cggctaagtg     7740
          ccagtacttt tttggatacg tcgcacatgt tgaggttgcg acgaggcagg cgagcacgat     7800
          gataatatac cgcgccatga attcactggc cgtcgtttta caacgtcgtg actgggaaaa     7860
          ccctggcgtt acccaactta atcgccttgc agcacatccc cctttcgcca gctggcgtaa     7920
          tagcgaagag gcccgcaccg atcgcccttc ccaacagttg cgcagcctga atggcgaatg     7980
          gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt atttcacacc gcatatggtg     8040
          cactctcagt acaatctgct ctgatgccgc atagttaagc cagccccgac acccgccaac     8100
          acccgctgac gcgccctgac gggcttgtct gctcccggca tccgcttaca gacaagctgt     8160
          gaccgtctcc gggagctgca tgtgtcagag gttttcaccg tcatcaccga aacgcgcga      8219
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成引子]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          gaagaggacc tgggagtaga tg                                                22
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 355]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          tatgctagta cgtctctcaa ggataagtaa gtaatattaa ggtacgggag gtattggaca       60
          ggccgcaata aaatatcttt attttcatta catctgtgtg ttggtttttt gtgtgaatcg      120
          atagtactaa catacgctct ccatcaaaac aaaacgaaac aaaacaaact agcaaaatag      180
          gctgtcccca gtgcaagtgc aggtgccaga acatttctct ggcctaactg gccggtacct      240
          gagctctagt ttcactttcc ctagtttcac tttccctagt ttcactttcc ctagtttcac      300
          tttccctagt ttcactttcc cctcgaggat atcaagatct ggcctcggcg gccag           355
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 4077]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          aaaattgaaa ttttattttt tttttttgga atataaataa tgaaggccac tatcatcctc       60
          cttctgcttg cacaagtttc ctgggctgga ccgtttcaac agagaggctt atttgacttt      120
          atgctagaag atgaggcttc tgggataggc ccagaagttc ctgatgaccg cgacttcgag      180
          ccctccctag gcccagtgtg ccccttccgc tgtcaatgcc atcttcgagt ggtccagtgt      240
          tctgatttgg gtctggacaa agtgccaaag gatcttcccc ctgacacaac tctgctagac      300
          ctgcaaaaca acaaaataac cgaaatcaaa gatggagact ttaagaacct gaagaacctt      360
          cacgcattga ttcttgtcaa caataaaatt agcaaagtta gtcctggagc atttacacct      420
          ttggtgaagt tggaacgact ttatctgtcc aagaatcagc tgaaggaatt gccagaaaaa      480
          atgcccaaaa ctcttcagga gctgcgtgcc catgagaatg agatcaccaa agtgcgaaaa      540
          gttactttca atggactgaa ccagatgatt gtcatagaac tgggcaccaa tccgctgaag      600
          agctcaggaa ttgaaaatgg ggctttccag ggaatgaaga agctctccta catccgcatt      660
          gctgatacca atatcaccag cattcctcaa ggtcttcctc cttcccttac ggaattacat      720
          ctcgatggca acaaaatcag cagagttgat gcagctagcc tgaaaggact gaataatttg      780
          gctaagttgg gattgagttt caacagcatc tctgctgttg acaatggctc tctggccaac      840
          acgcctcatc tgagggagct tcacttggac aacaacaagc ttaccagagt acctggtggg      900
          ctggcagagc ataagtacat ccaggttgtc taccttcata acaacaatat ctctgtagtt      960
          ggatcaagtg acttctgccc acctggacac aacaccaaaa aggcttctta ttcgggtgtg     1020
          agtcttttca gcaacccggt ccagtactgg gagatacagc catccacctt cagatgtgtc     1080
          tacgtgcgct ctgccattca actcggaaac tataagtaag cttggactcc tgttgataga     1140
          tccagaaaaa ttgaaatttt attttttttt tttggaatat aaataatgtg tcaccagcag     1200
          ttggtcatct cttggttttc cctggttttt ctggcatctc ccctcgtggc catatgggaa     1260
          ctgaagaaag atgtttatgt cgtagaattg gattggtatc cggatgcccc tggagaaatg     1320
          gtggtcctca cctgtgacac ccctgaagaa gatggtatca cctggacctt ggaccagagc     1380
          agtgaggtct taggctctgg caaaaccctg accatccaag tcaaagagtt tggagatgct     1440
          ggccagtaca cctgtcacaa aggaggcgag gttctaagcc attcgctcct gctgcttcac     1500
          aaaaaggaag atggaatttg gtccactgat attttaaagg accagaaaga acccaaaaat     1560
          aagacctttc taagatgcga ggccaagaat tattctggac gtttcacctg ctggtggctg     1620
          acgacaatca gtactgattt gacattcagt gtcaaaagca gcagaggctc ttctgacccc     1680
          caaggggtga cgtgcggagc tgctacactc tctgcagaga gagtcagagg ggacaacaag     1740
          gagtatgagt actcagtgga gtgccaggag gacagtgcct gcccagctgc tgaggagagt     1800
          ctgcccattg aggtcatggt ggatgccgtt cacaagctca agtatgaaaa ctacaccagc     1860
          agcttcttca tcagggacat catcaaacct gacccaccca agaacttgca gctgaagcca     1920
          ttaaagaatt ctcggcaggt ggaggtcagc tgggagtacc ctgacacctg gagtactcca     1980
          cattcctact tctccctgac attctgcgtt caggtccagg gcaagagcaa gagagaaaag     2040
          aaagatagag tcttcacgga caagacctca gccacggtca tctgccgcaa aaatgccagc     2100
          attagcgtgc gggcccagga ccgctactat agctcatctt ggagcgaatg ggcatctgtg     2160
          ccctgcagtt agtatgctag tacgtctctc aaggataagt aagtaatatt aaggtacggg     2220
          aggtattgga caggccgcaa taaaatatct ttattttcat tacatctgtg tgttggtttt     2280
          ttgtgtgaat cgatagtact aacatacgct ctccatcaaa acaaaacgaa acaaaacaaa     2340
          ctagcaaaat aggctgtccc cagtgcaagt gcaggtgcca gaacatttct ctggcctaac     2400
          tggccggtac ctgagctcta gtttcacttt ccctagtttc actttcccta gtttcacttt     2460
          ccctagtttc actttcccta gtttcacttt cccctcgagg atatcaagat ctggcctcgg     2520
          cggccagatg tggccccctg ggtcagcctc ccagccaccg ccctcacctg ccgcggccac     2580
          aggtctgcat ccagcggctc gccctgtgtc cctgcagtgc cggctcagca tgtgtccagc     2640
          gcgcagcctc ctccttgtgg ctaccctggt cctcctggac cacctcagtt tggccagaaa     2700
          cctccccgtg gccactccag acccaggaat gttcccatgc cttcaccact cccaaaacct     2760
          gctgagggcc gtcagcaaca tgctccagaa ggccagacaa actctagaat tttacccttg     2820
          cacttctgaa gagattgatc atgaagatat cacaaaagat aaaaccagca cagtggaggc     2880
          ctgtttacca ttggaattaa ccaagaatga gagttgccta aattccagag agacctcttt     2940
          cataactaat gggagttgcc tggcctccag aaagacctct tttatgatgg ccctgtgcct     3000
          tagtagtatt tatgaagact tgaagatgta ccaggtggag ttcaagacca tgaatgcaaa     3060
          gcttctgatg gatcctaaga ggcagatctt tctagatcaa aacatgctgg cagttattga     3120
          tgagctgatg caggccctga atttcaacag tgagactgtg ccacaaaaat cctcccttga     3180
          agaaccggat ttttataaaa ctaaaatcaa gctctgcata cttcttcatg ctttcagaat     3240
          tcgggcagtg actattgata gagtgatgag ctatctgaat gcttcctaag gggacaactt     3300
          tgtataataa agttgctaaa aattgaaatt ttattttttt tttttggaat ataaataatg     3360
          gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg gtggtgccca tcctggtcga gctggacggc     3420
          gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc ggcgagggcg agggcgatgc cacctacggc     3480
          aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc ggcaagctgc ccgtgccctg gcccaccctc     3540
          gtgaccaccc tgacctacgg cgtgcagtgc ttcagccgct accccgacca catgaagcag     3600
          cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa ggctacgtcc aggagcgcac catcttcttc     3660
          aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc gaggtgaagt tcgagggcga caccctggtg     3720
          aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc aaggaggacg gcaacatcct ggggcacaag     3780
          ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc tatatcatgg ccgacaagca gaagaacggc     3840
          atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac atcgaggacg gcagcgtgca gctcgccgac     3900
          cactaccagc agaacacccc catcggcgac ggccccgtgc tgctgcccga caaccactac     3960
          ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac cccaacgaga agcgcgatca catggtcctg     4020
          ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact ctcggcatgg acgagctgta caagtaa        4077
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 5338]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          gatgtcgtac atcgattaca caaagaagta gagtcatacg acgtacgttt ccctataaaa       60
          tcggtaaacc tagacgcggt gtttctatcc ataaacgtaa cacgtgtacg tctacgttgg      120
          aagataccct tgaccgaaca caatccttat cagacggcct acggatgttc taacgacaga      180
          ttatacagct acaacgagta cgctttttct catttaaaac aagaccgtgt aaagatcata      240
          gaactcccat gtgacgacga ttacagcgtc gtgttaatca cacacgatag ccgttcgact      300
          attacaccgg ataaagtgac cgggtggctg cgcacgaccc gtctacgtta cgtaaacgta      360
          tccctaccca agggttccac ggaaacggga cacaacgtaa cgtgtctaac tcccacacac      420
          gtcaatctat gtcatcgttg tcgtataacg attaccaaaa cgggcgtgga cgcaaccgcg      480
          ttctcatgcg tcgacggcga tacatgcacc gaacacgaca cgaccgcgtc aacgtgtacg      540
          attattataa aaacgacggg tctagacttt ttgtttatgg ggaaactcta agacaacttt      600
          tctatacaaa gttgccaaaa ttgaaatttt attttttttt tttggaatat aaataatgaa      660
          ggccactatc atcctccttc tgcttgcaca agtttcctgg gctggaccgt ttcaacagag      720
          aggcttattt gactttatgc tagaagatga ggcttctggg ataggcccag aagttcctga      780
          tgaccgcgac ttcgagccct ccctaggccc agtgtgcccc ttccgctgtc aatgccatct      840
          tcgagtggtc cagtgttctg atttgggtct ggacaaagtg ccaaaggatc ttccccctga      900
          cacaactctg ctagacctgc aaaacaacaa aataaccgaa atcaaagatg gagactttaa      960
          gaacctgaag aaccttcacg cattgattct tgtcaacaat aaaattagca aagttagtcc     1020
          tggagcattt acacctttgg tgaagttgga acgactttat ctgtccaaga atcagctgaa     1080
          ggaattgcca gaaaaaatgc ccaaaactct tcaggagctg cgtgcccatg agaatgagat     1140
          caccaaagtg cgaaaagtta ctttcaatgg actgaaccag atgattgtca tagaactggg     1200
          caccaatccg ctgaagagct caggaattga aaatggggct ttccagggaa tgaagaagct     1260
          ctcctacatc cgcattgctg ataccaatat caccagcatt cctcaaggtc ttcctccttc     1320
          ccttacggaa ttacatctcg atggcaacaa aatcagcaga gttgatgcag ctagcctgaa     1380
          aggactgaat aatttggcta agttgggatt gagtttcaac agcatctctg ctgttgacaa     1440
          tggctctctg gccaacacgc ctcatctgag ggagcttcac ttggacaaca acaagcttac     1500
          cagagtacct ggtgggctgg cagagcataa gtacatccag gttgtctacc ttcataacaa     1560
          caatatctct gtagttggat caagtgactt ctgcccacct ggacacaaca ccaaaaaggc     1620
          ttcttattcg ggtgtgagtc ttttcagcaa cccggtccag tactgggaga tacagccatc     1680
          caccttcaga tgtgtctacg tgcgctctgc cattcaactc ggaaactata agtaagcttg     1740
          gactcctgtt gatagatcca gaaaaattga aattttattt tttttttttg gaatataaat     1800
          aatgtgtcac cagcagttgg tcatctcttg gttttccctg gtttttctgg catctcccct     1860
          cgtggccata tgggaactga agaaagatgt ttatgtcgta gaattggatt ggtatccgga     1920
          tgcccctgga gaaatggtgg tcctcacctg tgacacccct gaagaagatg gtatcacctg     1980
          gaccttggac cagagcagtg aggtcttagg ctctggcaaa accctgacca tccaagtcaa     2040
          agagtttgga gatgctggcc agtacacctg tcacaaagga ggcgaggttc taagccattc     2100
          gctcctgctg cttcacaaaa aggaagatgg aatttggtcc actgatattt taaaggacca     2160
          gaaagaaccc aaaaataaga cctttctaag atgcgaggcc aagaattatt ctggacgttt     2220
          cacctgctgg tggctgacga caatcagtac tgatttgaca ttcagtgtca aaagcagcag     2280
          aggctcttct gacccccaag gggtgacgtg cggagctgct acactctctg cagagagagt     2340
          cagaggggac aacaaggagt atgagtactc agtggagtgc caggaggaca gtgcctgccc     2400
          agctgctgag gagagtctgc ccattgaggt catggtggat gccgttcaca agctcaagta     2460
          tgaaaactac accagcagct tcttcatcag ggacatcatc aaacctgacc cacccaagaa     2520
          cttgcagctg aagccattaa agaattctcg gcaggtggag gtcagctggg agtaccctga     2580
          cacctggagt actccacatt cctacttctc cctgacattc tgcgttcagg tccagggcaa     2640
          gagcaagaga gaaaagaaag atagagtctt cacggacaag acctcagcca cggtcatctg     2700
          ccgcaaaaat gccagcatta gcgtgcgggc ccaggaccgc tactatagct catcttggag     2760
          cgaatgggca tctgtgccct gcagttagta tgctagtacg tctctcaagg ataagtaagt     2820
          aatattaagg tacgggaggt attggacagg ccgcaataaa atatctttat tttcattaca     2880
          tctgtgtgtt ggttttttgt gtgaatcgat agtactaaca tacgctctcc atcaaaacaa     2940
          aacgaaacaa aacaaactag caaaataggc tgtccccagt gcaagtgcag gtgccagaac     3000
          atttctctgg cctaactggc cggtacctga gctctagttt cactttccct agtttcactt     3060
          tccctagttt cactttccct agtttcactt tccctagttt cactttcccc tcgaggatat     3120
          caagatctgg cctcggcggc cagatgtggc cccctgggtc agcctcccag ccaccgccct     3180
          cacctgccgc ggccacaggt ctgcatccag cggctcgccc tgtgtccctg cagtgccggc     3240
          tcagcatgtg tccagcgcgc agcctcctcc ttgtggctac cctggtcctc ctggaccacc     3300
          tcagtttggc cagaaacctc cccgtggcca ctccagaccc aggaatgttc ccatgccttc     3360
          accactccca aaacctgctg agggccgtca gcaacatgct ccagaaggcc agacaaactc     3420
          tagaatttta cccttgcact tctgaagaga ttgatcatga agatatcaca aaagataaaa     3480
          ccagcacagt ggaggcctgt ttaccattgg aattaaccaa gaatgagagt tgcctaaatt     3540
          ccagagagac ctctttcata actaatggga gttgcctggc ctccagaaag acctctttta     3600
          tgatggccct gtgccttagt agtatttatg aagacttgaa gatgtaccag gtggagttca     3660
          agaccatgaa tgcaaagctt ctgatggatc ctaagaggca gatctttcta gatcaaaaca     3720
          tgctggcagt tattgatgag ctgatgcagg ccctgaattt caacagtgag actgtgccac     3780
          aaaaatcctc ccttgaagaa ccggattttt ataaaactaa aatcaagctc tgcatacttc     3840
          ttcatgcttt cagaattcgg gcagtgacta ttgatagagt gatgagctat ctgaatgctt     3900
          cctaagggga caactttgta taataaagtt gctaaaaatt gaaattttat tttttttttt     3960
          tggaatataa ataatggtga gcaagggcga ggagctgttc accggggtgg tgcccatcct     4020
          ggtcgagctg gacggcgacg taaacggcca caagttcagc gtgtccggcg agggcgaggg     4080
          cgatgccacc tacggcaagc tgaccctgaa gttcatctgc accaccggca agctgcccgt     4140
          gccctggccc accctcgtga ccaccctgac ctacggcgtg cagtgcttca gccgctaccc     4200
          cgaccacatg aagcagcacg acttcttcaa gtccgccatg cccgaaggct acgtccagga     4260
          gcgcaccatc ttcttcaagg acgacggcaa ctacaagacc cgcgccgagg tgaagttcga     4320
          gggcgacacc ctggtgaacc gcatcgagct gaagggcatc gacttcaagg aggacggcaa     4380
          catcctgggg cacaagctgg agtacaacta caacagccac aacgtctata tcatggccga     4440
          caagcagaag aacggcatca aggtgaactt caagatccgc cacaacatcg aggacggcag     4500
          cgtgcagctc gccgaccact accagcagaa cacccccatc ggcgacggcc ccgtgctgct     4560
          gcccgacaac cactacctga gcacccagtc cgccctgagc aaagacccca acgagaagcg     4620
          cgatcacatg gtcctgctgg agttcgtgac cgccgccggg atcactctcg gcatggacga     4680
          gctgtacaag taattatata aggtatctcg tttgtctata acaaagatcg taactgacct     4740
          tttttatatc gagaaaacat acgtttagtt catcctcaaa cgtaacaccg taactgcctc     4800
          ggacatcctc cttgttgtcg tacacaaaca tactaatcgg atgcgtgaaa tgaggattca     4860
          ctttaatcgg attggtttct aggttaacac atgttacaca ggatcctaag atggttatgg     4920
          acacatcctt gttgtgatgt aacgagtcgg gaagttgatt gccgtagttg cccacgtcgc     4980
          cctccggttc cagacacgta atggttaggt atatatccga atacttcgtc aacggatgag     5040
          tcgtaaataa catgatggat agcttgttcc catctcctgc accagcactg gccgccacaa     5100
          atcgttgtac cacgttagta atcgtaatgt ttatcataag cccgtacccg gttaatatga     5160
          gcgtggacgt tttatgatcg tatcgttcct tcatgtgaca ttctcccata accgtttcga     5220
          cgtaccgatt taacccgatg gttagctcgg cggctaagtg ccagtacttt tttggatacg     5280
          tcgcacatgt tgaggttgcg acgaggcagg cgagcacgat gataatatac cgcgccat       5338
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 11039]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc       60
          gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat      120
          tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc      180
          aatgggtgga gtatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc      240
          caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt      300
          acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta      360
          ccatggtgat gcggttttgg cagtacatca atgggcgtgg atagcggttt gactcacggg      420
          gatttccaag tctccacccc attgacgtca atgggagttt gttttggcac caaaatcaac      480
          gggactttcc aaaatgtcgt aacaactccg ccccattgac gcaaatgggc ggtaggcgtg      540
          tacggtggga ggtctatata agcagagctc tctggctaac tagagaaccc actgcttact      600
          ggcttatcga aattaatacg actcactata gggagaccca agctggctag ttaagctatc      660
          aacaagtttg tacaaaaaag caggctcgat ggatatcttt aatcatttaa atagcattaa      720
          cccacgcaca cgtttttgtt tttctcctgt atccgttagc tatgcattat ctgtatgttg      780
          tacgggtaat gttccgtcgg attacgtatc ctccacagtc gttgtaaaaa acaaagtata      840
          cataaacgcg tttaaacagt cccccgtacg cggtacatcg tacgcacact tcactaacga      900
          tgtcgtacat cgattacaca aagaagtaga gtcatacgac gtacgtttcc ctataaaatc      960
          ggtaaaccta gacgcggtgt ttctatccat aaacgtaaca cgtgtacgtc tacgttggaa     1020
          gatacccttg accgaacaca atccttatca gacggcctac ggatgttcta acgacagatt     1080
          atacagctac aacgagtacg ctttttctca tttaaaacaa gaccgtgtaa agatcataga     1140
          actcccatgt gacgacgatt acagcgtcgt gttaatcaca cacgatagcc gttcgactat     1200
          tacaccggat aaagtgaccg ggtggctgcg cacgacccgt ctacgttacg taaacgtatc     1260
          cctacccaag ggttccacgg aaacgggaca caacgtaacg tgtctaactc ccacacacgt     1320
          caatctatgt catcgttgtc gtataacgat taccaaaacg ggcgtggacg caaccgcgtt     1380
          ctcatgcgtc gacggcgata catgcaccga acacgacacg accgcgtcaa cgtgtacgat     1440
          tattataaaa acgacgggtc tagacttttt gtttatgggg aaactctaag acaacttttc     1500
          tatacaaagt tgccaaaatt gaaattttat tttttttttt tggaatataa ataatgaagg     1560
          ccactatcat cctccttctg cttgcacaag tttcctgggc tggaccgttt caacagagag     1620
          gcttatttga ctttatgcta gaagatgagg cttctgggat aggcccagaa gttcctgatg     1680
          accgcgactt cgagccctcc ctaggcccag tgtgcccctt ccgctgtcaa tgccatcttc     1740
          gagtggtcca gtgttctgat ttgggtctgg acaaagtgcc aaaggatctt ccccctgaca     1800
          caactctgct agacctgcaa aacaacaaaa taaccgaaat caaagatgga gactttaaga     1860
          acctgaagaa ccttcacgca ttgattcttg tcaacaataa aattagcaaa gttagtcctg     1920
          gagcatttac acctttggtg aagttggaac gactttatct gtccaagaat cagctgaagg     1980
          aattgccaga aaaaatgccc aaaactcttc aggagctgcg tgcccatgag aatgagatca     2040
          ccaaagtgcg aaaagttact ttcaatggac tgaaccagat gattgtcata gaactgggca     2100
          ccaatccgct gaagagctca ggaattgaaa atggggcttt ccagggaatg aagaagctct     2160
          cctacatccg cattgctgat accaatatca ccagcattcc tcaaggtctt cctccttccc     2220
          ttacggaatt acatctcgat ggcaacaaaa tcagcagagt tgatgcagct agcctgaaag     2280
          gactgaataa tttggctaag ttgggattga gtttcaacag catctctgct gttgacaatg     2340
          gctctctggc caacacgcct catctgaggg agcttcactt ggacaacaac aagcttacca     2400
          gagtacctgg tgggctggca gagcataagt acatccaggt tgtctacctt cataacaaca     2460
          atatctctgt agttggatca agtgacttct gcccacctgg acacaacacc aaaaaggctt     2520
          cttattcggg tgtgagtctt ttcagcaacc cggtccagta ctgggagata cagccatcca     2580
          ccttcagatg tgtctacgtg cgctctgcca ttcaactcgg aaactataag taagcttgga     2640
          ctcctgttga tagatccaga aaaattgaaa ttttattttt tttttttgga atataaataa     2700
          tgtgtcacca gcagttggtc atctcttggt tttccctggt ttttctggca tctcccctcg     2760
          tggccatatg ggaactgaag aaagatgttt atgtcgtaga attggattgg tatccggatg     2820
          cccctggaga aatggtggtc ctcacctgtg acacccctga agaagatggt atcacctgga     2880
          ccttggacca gagcagtgag gtcttaggct ctggcaaaac cctgaccatc caagtcaaag     2940
          agtttggaga tgctggccag tacacctgtc acaaaggagg cgaggttcta agccattcgc     3000
          tcctgctgct tcacaaaaag gaagatggaa tttggtccac tgatatttta aaggaccaga     3060
          aagaacccaa aaataagacc tttctaagat gcgaggccaa gaattattct ggacgtttca     3120
          cctgctggtg gctgacgaca atcagtactg atttgacatt cagtgtcaaa agcagcagag     3180
          gctcttctga cccccaaggg gtgacgtgcg gagctgctac actctctgca gagagagtca     3240
          gaggggacaa caaggagtat gagtactcag tggagtgcca ggaggacagt gcctgcccag     3300
          ctgctgagga gagtctgccc attgaggtca tggtggatgc cgttcacaag ctcaagtatg     3360
          aaaactacac cagcagcttc ttcatcaggg acatcatcaa acctgaccca cccaagaact     3420
          tgcagctgaa gccattaaag aattctcggc aggtggaggt cagctgggag taccctgaca     3480
          cctggagtac tccacattcc tacttctccc tgacattctg cgttcaggtc cagggcaaga     3540
          gcaagagaga aaagaaagat agagtcttca cggacaagac ctcagccacg gtcatctgcc     3600
          gcaaaaatgc cagcattagc gtgcgggccc aggaccgcta ctatagctca tcttggagcg     3660
          aatgggcatc tgtgccctgc agttagtatg ctagtacgtc tctcaaggat aagtaagtaa     3720
          tattaaggta cgggaggtat tggacaggcc gcaataaaat atctttattt tcattacatc     3780
          tgtgtgttgg ttttttgtgt gaatcgatag tactaacata cgctctccat caaaacaaaa     3840
          cgaaacaaaa caaactagca aaataggctg tccccagtgc aagtgcaggt gccagaacat     3900
          ttctctggcc taactggccg gtacctgagc tctagtttca ctttccctag tttcactttc     3960
          cctagtttca ctttccctag tttcactttc cctagtttca ctttcccctc gaggatatca     4020
          agatctggcc tcggcggcca gatgtggccc cctgggtcag cctcccagcc accgccctca     4080
          cctgccgcgg ccacaggtct gcatccagcg gctcgccctg tgtccctgca gtgccggctc     4140
          agcatgtgtc cagcgcgcag cctcctcctt gtggctaccc tggtcctcct ggaccacctc     4200
          agtttggcca gaaacctccc cgtggccact ccagacccag gaatgttccc atgccttcac     4260
          cactcccaaa acctgctgag ggccgtcagc aacatgctcc agaaggccag acaaactcta     4320
          gaattttacc cttgcacttc tgaagagatt gatcatgaag atatcacaaa agataaaacc     4380
          agcacagtgg aggcctgttt accattggaa ttaaccaaga atgagagttg cctaaattcc     4440
          agagagacct ctttcataac taatgggagt tgcctggcct ccagaaagac ctcttttatg     4500
          atggccctgt gccttagtag tatttatgaa gacttgaaga tgtaccaggt ggagttcaag     4560
          accatgaatg caaagcttct gatggatcct aagaggcaga tctttctaga tcaaaacatg     4620
          ctggcagtta ttgatgagct gatgcaggcc ctgaatttca acagtgagac tgtgccacaa     4680
          aaatcctccc ttgaagaacc ggatttttat aaaactaaaa tcaagctctg catacttctt     4740
          catgctttca gaattcgggc agtgactatt gatagagtga tgagctatct gaatgcttcc     4800
          taaggggaca actttgtata ataaagttgc taaaaattga aattttattt tttttttttg     4860
          gaatataaat aatggtgagc aagggcgagg agctgttcac cggggtggtg cccatcctgg     4920
          tcgagctgga cggcgacgta aacggccaca agttcagcgt gtccggcgag ggcgagggcg     4980
          atgccaccta cggcaagctg accctgaagt tcatctgcac caccggcaag ctgcccgtgc     5040
          cctggcccac cctcgtgacc accctgacct acggcgtgca gtgcttcagc cgctaccccg     5100
          accacatgaa gcagcacgac ttcttcaagt ccgccatgcc cgaaggctac gtccaggagc     5160
          gcaccatctt cttcaaggac gacggcaact acaagacccg cgccgaggtg aagttcgagg     5220
          gcgacaccct ggtgaaccgc atcgagctga agggcatcga cttcaaggag gacggcaaca     5280
          tcctggggca caagctggag tacaactaca acagccacaa cgtctatatc atggccgaca     5340
          agcagaagaa cggcatcaag gtgaacttca agatccgcca caacatcgag gacggcagcg     5400
          tgcagctcgc cgaccactac cagcagaaca cccccatcgg cgacggcccc gtgctgctgc     5460
          ccgacaacca ctacctgagc acccagtccg ccctgagcaa agaccccaac gagaagcgcg     5520
          atcacatggt cctgctggag ttcgtgaccg ccgccgggat cactctcggc atggacgagc     5580
          tgtacaagta attatataag gtatctcgtt tgtctataac aaagatcgta actgaccttt     5640
          tttatatcga gaaaacatac gtttagttca tcctcaaacg taacaccgta actgcctcgg     5700
          acatcctcct tgttgtcgta cacaaacata ctaatcggat gcgtgaaatg aggattcact     5760
          ttaatcggat tggtttctag gttaacacat gttacacagg atcctaagat ggttatggac     5820
          acatccttgt tgtgatgtaa cgagtcggga agttgattgc cgtagttgcc cacgtcgccc     5880
          tccggttcca gacacgtaat ggttaggtat atatccgaat acttcgtcaa cggatgagtc     5940
          gtaaataaca tgatggatag cttgttccca tctcctgcac cagcactggc cgccacaaat     6000
          cgttgtacca cgttagtaat cgtaatgttt atcataagcc cgtacccggt taatatgagc     6060
          gtggacgttt tatgatcgta tcgttccttc atgtgacatt ctcccataac cgtttcgacg     6120
          taccgattta acccgatggt tagctcggcg gctaagtgcc agtacttttt tggatacgtc     6180
          gcacatgttg aggttgcgac gaggcaggcg agcacgatga taatataccg cgccattacc     6240
          cagctttctt gtacaaagtg gttgatctag agggcccgcg gttcgaaggt aagcctatcc     6300
          ctaaccctct cctcggtctc gattctacgc gtaccggtca tcatcaccat caccattgag     6360
          tttaaacccg ctgatcagcc tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc     6420
          cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa     6480
          atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg     6540
          ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag gcatgctggg gatgcggtgg     6600
          gctctatggc ttctgaggcg gaaagaacca gctggggctc tagggggtat ccccacgcgc     6660
          cctgtagcgg cgcattaagc gcggcgggtg tggtggttac gcgcagcgtg accgctacac     6720
          ttgccagcgc cctagcgccc gctcctttcg ctttcttccc ttcctttctc gccacgttcg     6780
          ccggctttcc ccgtcaagct ctaaatcggg ggctcccttt agggttccga tttagtgctt     6840
          tacggcacct cgaccccaaa aaacttgatt agggtgatgg ttcacgtagt gggccatcgc     6900
          cctgatagac ggtttttcgc cctttgacgt tggagtccac gttctttaat agtggactct     6960
          tgttccaaac tggaacaaca ctcaacccta tctcggtcta ttcttttgat ttataaggga     7020
          ttttgccgat ttcggcctat tggttaaaaa atgagctgat ttaacaaaaa tttaacgcga     7080
          attaattctg tggaatgtgt gtcagttagg gtgtggaaag tccccaggct ccccagcagg     7140
          cagaagtatg caaagcatgc atctcaatta gtcagcaacc aggtgtggaa agtccccagg     7200
          ctccccagca ggcagaagta tgcaaagcat gcatctcaat tagtcagcaa ccatagtccc     7260
          gcccctaact ccgcccatcc cgcccctaac tccgcccagt tccgcccatt ctccgcccca     7320
          tggctgacta atttttttta tttatgcaga ggccgaggcc gcctctgcct ctgagctatt     7380
          ccagaagtag tgaggaggct tttttggagg cctaggcttt tgcaaaaagc tcccgggagc     7440
          ttgtatatcc attttcggat ctgatcaaga gacaggatga ggatcgtttc gcatgattga     7500
          acaagatgga ttgcacgcag gttctccggc cgcttgggtg gagaggctat tcggctatga     7560
          ctgggcacaa cagacaatcg gctgctctga tgccgccgtg ttccggctgt cagcgcaggg     7620
          gcgcccggtt ctttttgtca agaccgacct gtccggtgcc ctgaatgaac tgcaggacga     7680
          ggcagcgcgg ctatcgtggc tggccacgac gggcgttcct tgcgcagctg tgctcgacgt     7740
          tgtcactgaa gcgggaaggg actggctgct attgggcgaa gtgccggggc aggatctcct     7800
          gtcatctcac cttgctcctg ccgagaaagt atccatcatg gctgatgcaa tgcggcggct     7860
          gcatacgctt gatccggcta cctgcccatt cgaccaccaa gcgaaacatc gcatcgagcg     7920
          agcacgtact cggatggaag ccggtcttgt cgatcaggat gatctggacg aagagcatca     7980
          ggggctcgcg ccagccgaac tgttcgccag gctcaaggcg cgcatgcccg acggcgagga     8040
          tctcgtcgtg acccatggcg atgcctgctt gccgaatatc atggtggaaa atggccgctt     8100
          ttctggattc atcgactgtg gccggctggg tgtggcggac cgctatcagg acatagcgtt     8160
          ggctacccgt gatattgctg aagagcttgg cggcgaatgg gctgaccgct tcctcgtgct     8220
          ttacggtatc gccgctcccg attcgcagcg catcgccttc tatcgccttc ttgacgagtt     8280
          cttctgagcg ggactctggg gttcgcgaaa tgaccgacca agcgacgccc aacctgccat     8340
          cacgagattt cgattccacc gccgccttct atgaaaggtt gggcttcgga atcgttttcc     8400
          gggacgccgg ctggatgatc ctccagcgcg gggatctcat gctggagttc ttcgcccacc     8460
          ccaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag caatagcatc acaaatttca     8520
          caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt gtccaaactc atcaatgtat     8580
          cttatcatgt ctgtataccg tcgacctcta gctagagctt ggcgtaatca tggtcatagc     8640
          tgtttcctgt gtgaaattgt tatccgctca caattccaca caacatacga gccggaagca     8700
          taaagtgtaa agcctggggt gcctaatgag tgagctaact cacattaatt gcgttgcgct     8760
          cactgcccgc tttccagtcg ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga atcggccaac     8820
          gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc     8880
          tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt     8940
          tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg     9000
          ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg     9060
          agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat     9120
          accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta     9180
          ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct     9240
          gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc     9300
          ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa     9360
          gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg     9420
          taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag     9480
          tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt     9540
          gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta     9600
          cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc     9660
          agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca     9720
          cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa     9780
          cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat     9840
          ttcgttcatc catagttgcc tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct     9900
          taccatctgg ccccagtgct gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt     9960
          tatcagcaat aaaccagcca gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat    10020
          ccgcctccat ccagtctatt aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta    10080
          atagtttgcg caacgttgtt gccattgcta caggcatcgt ggtgtcacgc tcgtcgtttg    10140
          gtatggcttc attcagctcc ggttcccaac gatcaaggcg agttacatga tcccccatgt    10200
          tgtgcaaaaa agcggttagc tccttcggtc ctccgatcgt tgtcagaagt aagttggccg    10260
          cagtgttatc actcatggtt atggcagcac tgcataattc tcttactgtc atgccatccg    10320
          taagatgctt ttctgtgact ggtgagtact caaccaagtc attctgagaa tagtgtatgc    10380
          ggcgaccgag ttgctcttgc ccggcgtcaa tacgggataa taccgcgcca catagcagaa    10440
          ctttaaaagt gctcatcatt ggaaaacgtt cttcggggcg aaaactctca aggatcttac    10500
          cgctgttgag atccagttcg atgtaaccca ctcgtgcacc caactgatct tcagcatctt    10560
          ttactttcac cagcgtttct gggtgagcaa aaacaggaag gcaaaatgcc gcaaaaaagg    10620
          gaataagggc gacacggaaa tgttgaatac tcatactctt cctttttcaa tattattgaa    10680
          gcatttatca gggttattgt ctcatgagcg gatacatatt tgaatgtatt tagaaaaata    10740
          aacaaatagg ggttccgcgc acatttcccc gaaaagtgcc acctgacgtc gacggatcgg    10800
          gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg ccgcatagtt    10860
          aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg cgagcaaaat    10920
          ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc ttagggttag    10980
          gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt gattattga     11039
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 328]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
                          245                 250                 255     
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser 
                          325             
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 253]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Met Trp Pro Pro Gly Ser Ala Ser Gln Pro Pro Pro Ser Pro Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Gly Leu His Pro Ala Ala Arg Pro Val Ser Leu Gln Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu 
                  115                 120                 125             
          Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn 
                          165                 170                 175     
          Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn 
                      180                 185                 190         
          Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                          245                 250             
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 198]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys 
          1               5                   10                  15      
          Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile 
                  35                  40                  45              
          Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys 
              50                  55                  60                  
          Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met 
                      100                 105                 110         
          Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu 
              130                 135                 140                 
          Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  195             
          <![CDATA[<210> 31]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 359]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Met Lys Ala Thr Ile Ile Leu Leu Leu Leu Ala Gln Val Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Phe Gln Gln Arg Gly Leu Phe Asp Phe Met Leu Glu Asp Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Gly Ile Gly Pro Glu Val Pro Asp Asp Arg Asp Phe Glu Pro 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Gly Pro Val Cys Pro Phe Arg Cys Gln Cys His Leu Arg Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Cys Ser Asp Leu Gly Leu Asp Lys Val Pro Lys Asp Leu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Asp Thr Thr Leu Leu Asp Leu Gln Asn Asn Lys Ile Thr Glu Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Gly Asp Phe Lys Asn Leu Lys Asn Leu His Ala Leu Ile Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Asn Lys Ile Ser Lys Val Ser Pro Gly Ala Phe Thr Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Lys Leu Glu Arg Leu Tyr Leu Ser Lys Asn Gln Leu Lys Glu Leu 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Lys Met Pro Lys Thr Leu Gln Glu Leu Arg Ala His Glu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Thr Lys Val Arg Lys Val Thr Phe Asn Gly Leu Asn Gln Met 
                          165                 170                 175     
          Ile Val Ile Glu Leu Gly Thr Asn Pro Leu Lys Ser Ser Gly Ile Glu 
                      180                 185                 190         
          Asn Gly Ala Phe Gln Gly Met Lys Lys Leu Ser Tyr Ile Arg Ile Ala 
                  195                 200                 205             
          Asp Thr Asn Ile Thr Ser Ile Pro Gln Gly Leu Pro Pro Ser Leu Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Leu His Leu Asp Gly Asn Lys Ile Ser Arg Val Asp Ala Ala Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Lys Gly Leu Asn Asn Leu Ala Lys Leu Gly Leu Ser Phe Asn Ser 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Ala Val Asp Asn Gly Ser Leu Ala Asn Thr Pro His Leu Arg 
                      260                 265                 270         
          Glu Leu His Leu Asp Asn Asn Lys Leu Thr Arg Val Pro Gly Gly Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Glu His Lys Tyr Ile Gln Val Val Tyr Leu His Asn Asn Asn Ile 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Val Gly Ser Ser Asp Phe Cys Pro Pro Gly His Asn Thr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Ala Ser Tyr Ser Gly Val Ser Leu Phe Ser Asn Pro Val Gln Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Glu Ile Gln Pro Ser Thr Phe Arg Cys Val Tyr Val Arg Ser Ala 
                      340                 345                 350         
          Ile Gln Leu Gly Asn Tyr Lys 
                  355                 
          <![CDATA[<210> 33]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu 
                          85                  90                  95      
          Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr 
              130                 135                 140                 
          Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser 
                          165                 170                 175     
          Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly 
                      180                 185                 190         
          Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe 
              210                 215                 220                 
          Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys 
          225                 230                 235                 
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 536]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
                          245                 250                 255     
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly 
                          325                 330                 335     
          Val Gly Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe 
                      340                 345                 350         
          Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met 
                  355                 360                 365             
          Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu 
                  435                 440                 445             
          Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met 
              450                 455                 460                 
          Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu 
                      500                 505                 510         
          Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg 
                  515                 520                 525             
          Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
              530                 535     
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 233]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr Thr Leu Phe 
                  35                  40                  45              
          Cys Leu Leu His Phe Gly Val Ile Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala Asn Pro 
                          85                  90                  95      
          Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu 
                      100                 105                 110         
          Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro 
                          165                 170                 175     
          Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 
          225                 230             
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 435]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Met Cys Pro Gln Lys Leu Thr Ile Ser Trp Phe Ala Ile Val Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ser Pro Leu Met Ala Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Val Asp Trp Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Arg His Gly Val Ile Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Leu Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser His Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Glu Ile Leu Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Pro Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln 
              130                 135                 140                 
          Arg Asn Met Asp Leu Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Arg Ala Val Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Leu Asp Gln Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Val Thr Cys Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Glu Ala Arg Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser 
              210                 215                 220                 
          Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Met Lys Pro Leu Lys Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
                          245                 250                 255     
          Asp Ser Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val 
                      260                 265                 270         
          Arg Ile Gln Arg Lys Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Gln Lys Gly Ala Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Gly Gly Asn Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ser Cys Ser Lys Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Met Val Ser Val Pro Thr Ala 
                      340                 345                 350         
          Ser Pro Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Gln Cys Arg Ser Ser Met Cys 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Arg Tyr Leu Leu Phe Leu Ala Thr Leu Ala Leu Leu Asn His 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro Ala Arg Cys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp Met Val Lys Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala Glu Asp Ile Asp 
                      420                 425                 430         
          His Glu Asp 
                  435 
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 335]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Met Cys Pro Gln Lys Leu Thr Ile Ser Trp Phe Ala Ile Val Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ser Pro Leu Met Ala Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Val Asp Trp Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Arg His Gly Val Ile Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Leu Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser His Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Glu Ile Leu Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Pro Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln 
              130                 135                 140                 
          Arg Asn Met Asp Leu Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Arg Ala Val Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Leu Asp Gln Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Val Thr Cys Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Glu Ala Arg Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser 
              210                 215                 220                 
          Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Met Lys Pro Leu Lys Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
                          245                 250                 255     
          Asp Ser Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val 
                      260                 265                 270         
          Arg Ile Gln Arg Lys Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Gln Lys Gly Ala Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Gly Gly Asn Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ser Cys Ser Lys Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser 
                          325                 330                 335 
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 90]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Met Val Ser Val Pro Thr Ala Ser Pro Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Cys Arg Ser Ser Met Cys Gln Ser Arg Tyr Leu Leu Phe Leu Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Ala Leu Leu Asn His Leu Ser Leu Ala Arg Val Ile Pro Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Asp Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Thr Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp 
                          85                  90  
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 236]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Met Val Ser Val Pro Thr Ala Ser Pro Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Cys Arg Ser Ser Met Cys Gln Ser Arg Tyr Leu Leu Phe Leu Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Ala Leu Leu Asn His Leu Ser Leu Ala Arg Val Ile Pro Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Asp Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Thr Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser 
                      100                 105                 110         
          Cys Leu Ala Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Gln Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile 
              130                 135                 140                 
          Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Gln Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Ala Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu 
                      180                 185                 190         
          Thr Leu Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val 
                  195                 200                 205             
          Lys Met Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val 
              210                 215                 220                 
          Thr Ile Asn Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 354]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠屬]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Met Lys Ala Thr Leu Ile Phe Phe Leu Leu Ala Gln Val Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Phe Glu Gln Arg Gly Leu Phe Asp Phe Met Leu Glu Asp Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Gly Ile Ile Pro Tyr Asp Pro Asp Asn Pro Leu Ile Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Tyr Arg Cys Gln Cys His Leu Arg Val Val Gln Cys Ser Asp 
              50                  55                  60                  
          Leu Gly Leu Asp Lys Val Pro Trp Asp Phe Pro Pro Asp Thr Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asp Leu Gln Asn Asn Lys Ile Thr Glu Ile Lys Glu Gly Ala Phe 
                          85                  90                  95      
          Lys Asn Leu Lys Asp Leu His Thr Leu Ile Leu Val Asn Asn Lys Ile 
                      100                 105                 110         
          Ser Lys Ile Ser Pro Glu Ala Phe Lys Pro Leu Val Lys Leu Glu Arg 
                  115                 120                 125             
          Leu Tyr Leu Ser Lys Asn Gln Leu Lys Glu Leu Pro Glu Lys Met Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Thr Leu Gln Glu Leu Arg Val His Glu Asn Glu Ile Thr Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Lys Ser Asp Phe Asn Gly Leu Asn Asn Val Leu Val Ile Glu Leu 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Asn Pro Leu Lys Asn Ser Gly Ile Glu Asn Gly Ala Phe Gln 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Lys Ser Leu Ser Tyr Ile Arg Ile Ser Asp Thr Asn Ile Thr 
                  195                 200                 205             
          Ala Ile Pro Gln Gly Leu Pro Thr Ser Leu Thr Glu Val His Leu Asp 
              210                 215                 220                 
          Gly Asn Lys Ile Thr Lys Val Asp Ala Pro Ser Leu Lys Gly Leu Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Leu Ser Lys Leu Gly Leu Ser Phe Asn Ser Ile Thr Val Met Glu 
                          245                 250                 255     
          Asn Gly Ser Leu Ala Asn Val Pro His Leu Arg Glu Leu His Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Asn Asn Lys Leu Leu Arg Val Pro Ala Gly Leu Ala Gln His Lys Tyr 
                  275                 280                 285             
          Ile Gln Val Val Tyr Leu His Asn Asn Asn Ile Ser Ala Val Gly Gln 
              290                 295                 300                 
          Asn Asp Phe Cys Arg Ala Gly His Pro Ser Arg Lys Ala Ser Tyr Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Val Ser Leu Tyr Gly Asn Pro Val Arg Tyr Trp Glu Ile Phe Pro 
                          325                 330                 335     
          Asn Thr Phe Arg Cys Val Tyr Val Arg Ser Ala Ile Gln Leu Gly Asn 
                      340                 345                 350         
          Tyr Lys 
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 675]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          atgagcactg aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag       60
          acaggggggc cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc      120
          gtggcaggcg ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg      180
          gaagagttcc ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcaga tgagcctgta      240
          gcccatgttg tagcaaaccc tcaagctgag gggcagctcc agtggctgaa ccgccgggcc      300
          aatgccctcc tggccaatgg cgtggagctg agagataacc agctggtggt gccatcagag      360
          ggcctgtacc tcatctactc ccaggtcctc ttcaagggcc aaggctgccc ctccacccat      420
          gtgctcctca cccacaccat cagccgcatc gccgtctcct accagaccaa ggtcaacctc      480
          ctctctgcca tcaagagccc ctgccagagg gagaccccag agggggctga ggccaagccc      540
          tggtatgagc ccatctatct gggaggggtc ttccagctgg agaagggtga ccgactcagc      600
          gctgagatca atcggcccga ctatctcgac tttgccgagt ctgggcaggt ctactttggg      660
          atcattgccc tgtag                                                       675
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 625]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          ctggcgaaag ggggatgtgc tgcaaggcga ttaagttggg taacgccagg gttttcccag       60
          tcacgacgtt gtaaaacgac ggccagtgaa ttgtaatacg actcactata gggcgaatta      120
          attccggtta ttttccacca tattgccgtc ttttggcaat gtgagggccc ggaaacctgg      180
          ccctgtcttc ttgacgagca ttcctagggg tctttcccct ctcgccaaag gaatgcaagg      240
          tctgttgaat gtcgtgaagg aagcagttcc tctggaagct tcttgaagac aaacaacgtc      300
          tgtagcgacc ctttgcaggc agcggaaccc cccacctggc gacaggtgcc tctgcggcca      360
          aaagccacgt gtataagata cacctgcaaa ggcggcacaa ccccagtgcc acgttgtgag      420
          ttggatagtt tgtggaaaga gtcaaatggc tctcctcaag cgtattcaac aaggggctga      480
          aggatgccca gaaggtaccc cattgtatgg gatctgatct ggggcctcgg tgcacatgct      540
          ttacatgtgt ttagtcgagg ttaaaaaaac gtctaggccc cccgaaccac ggggacgtgg      600
          ttttcctttg aaaaacacga tgata                                            625
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 224]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr Thr Leu Phe 
                  35                  40                  45              
          Cys Leu Leu His Phe Gly Val Ile Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Ala Gln Ala Asp Glu Pro Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ala His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp 
                      100                 105                 110         
          Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala 
                          165                 170                 175     
          Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 
              210                 215                 220                 
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 250]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Met Lys Ala Thr Ile Ile Leu Leu Leu Leu Ala Gln Val Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Phe Gln Gln Arg Gly Leu Phe Asp Phe Met Leu Glu Asp Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Gly Ile Gly Pro Glu Val Pro Asp Asp Arg Asp Phe Glu Pro 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Gly Pro Val Cys Pro Phe Arg Cys Gln Cys His Leu Arg Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Cys Ser Asp Leu Glu Leu Gly Thr Asn Pro Leu Lys Ser Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ile Glu Asn Gly Ala Phe Gln Gly Met Lys Lys Leu Ser Tyr Ile 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile Ala Asp Thr Asn Ile Thr Ser Ile Pro Gln Gly Leu Pro Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Thr Glu Leu His Leu Asp Gly Asn Lys Ile Ser Arg Val Asp 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ser Leu Lys Gly Leu Asn Asn Leu Ala Lys Leu Gly Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Asn Ser Ile Ser Ala Val Asp Asn Gly Ser Leu Ala Asn Thr Pro 
          145                 150                 155                 160 
          His Leu Arg Glu Leu His Leu Asp Asn Asn Lys Leu Thr Arg Val Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Leu Ala Glu His Lys Tyr Ile Gln Val Val Tyr Leu His Asn 
                      180                 185                 190         
          Asn Asn Ile Ser Val Val Gly Ser Ser Asp Phe Cys Pro Pro Gly His 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Lys Ala Ser Tyr Ser Gly Val Ser Leu Phe Ser Asn Pro 
              210                 215                 220                 
          Val Gln Tyr Trp Glu Ile Gln Pro Ser Thr Phe Arg Cys Val Tyr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ser Ala Ile Gln Leu Gly Asn Tyr Lys 
                          245                 250 
          <![CDATA[<210> 45]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Met Lys Ala Thr Ile Ile Leu Leu Leu Leu Ala Gln Val Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Phe Gln Gln Arg Gly Leu Phe Asp Phe Met Leu Glu Asp Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Gly Ile Gly Pro Glu Val Pro Asp Asp Arg Asp Phe Glu Pro 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Gly Pro Val Cys Pro Phe Arg Cys Gln Cys His Leu Arg Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Cys Ser Asp Leu Gly Leu Pro Pro Ser Leu Thr Glu Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asp Gly Asn Lys Ile Ser Arg Val Asp Ala Ala Ser Leu Lys Gly 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Asn Leu Ala Lys Leu Gly Leu Ser Phe Asn Ser Ile Ser Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Asp Asn Gly Ser Leu Ala Asn Thr Pro His Leu Arg Glu Leu His 
                  115                 120                 125             
          Leu Asp Asn Asn Lys Leu Thr Arg Val Pro Gly Gly Leu Ala Glu His 
              130                 135                 140                 
          Lys Tyr Ile Gln Val Val Tyr Leu His Asn Asn Asn Ile Ser Val Val 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Asp Phe Cys Pro Pro Gly His Asn Thr Lys Lys Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Gly Val Ser Leu Phe Ser Asn Pro Val Gln Tyr Trp Glu Ile 
                      180                 185                 190         
          Gln Pro Ser Thr Phe Arg Cys Val Tyr Val Arg Ser Ala Ile Gln Leu 
                  195                 200                 205             
          Gly Asn Tyr Lys 
              210         
          <![CDATA[<210> 46]]>
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          <![CDATA[<400> 46]]>
          Met Lys Ala Thr Ile Ile Leu Leu Leu Leu Ala Gln Val Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Phe Gln Gln Arg Gly Leu Phe Asp Phe Met Leu Glu Asp Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Gly Ile Gly Pro Glu Val Pro Asp Asp Arg Asp Phe Glu Pro 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Gly Pro Val Cys Pro Phe Arg Cys Gln Cys His Leu Arg Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Cys Ser Asp Leu Gly Leu Asp Lys Val Pro Lys Asp Leu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Asp Thr Thr Leu Leu Asp Leu Gln Asn Asn Lys Ile Thr Glu Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Gly Asp Phe Lys Asn Leu Lys Asn Leu His Val Val Tyr Leu 
                      100                 105                 110         
          His Asn Asn Asn Ile Ser Val Val Gly Ser Ser Asp Phe Cys Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Gly His Asn Thr Lys Lys Ala Ser Tyr Ser Gly Val Ser Leu Phe Ser 
              130                 135                 140                 
          Asn Pro Val Gln Tyr Trp Glu Ile Gln Pro Ser Thr Phe Arg Cys Val 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Arg Ser Ala Ile Gln Leu Gly Asn Tyr Lys 
                          165                 170         
          <![CDATA[<210> 47]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Met Lys Ala Thr Ile Ile Leu Leu Leu Leu Ala Gln Val Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Phe Gln Gln Arg Gly Leu Phe Asp Phe Met Leu Glu Asp Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Gly Ile Gly Pro Glu Val Pro Asp Asp Arg Asp Phe Glu Pro 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Gly Pro Val Cys Pro Phe Arg Cys Gln Cys His Leu Arg Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Cys Ser Asp Leu Gly Cys Leu Pro Ser 
          65                  70                  75  
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys 
              50                  55                  60                  
          Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr 
                  115                 120                 125             
          Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 239]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Met Trp Pro Pro Gly Ser Ala Ser Gln Pro Pro Pro Ser Pro Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Gly Leu His Pro Ala Ala Arg Pro Val Ser Leu Gln Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr 
                          85                  90                  95      
          Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe 
                      180                 185                 190         
          Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe 
                  195                 200                 205             
          Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile 
              210                 215                 220                 
          Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
          225                 230                 235                 
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Met Trp Pro Pro Gly Ser Ala Ser Gln Pro Pro Pro Ser Pro Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Gly Leu His Pro Ala Ala Arg Pro Val Ser Leu Gln Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr 
                      100                 105                 110         
          Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp 
              130                 135                 140                 
          Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys 
                      180                 185                 190         
          Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val 
                  195                 200                 205             
          Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gly Gly Gly Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Gly Gly 
          1       
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp 
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Glu Ala Ala Ala Arg 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 39]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          aaaattgaaa ttttattttt tttttttgga atataaata                              39
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 1080]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          atgaaggcca ctatcatcct ccttctgctt gcacaagttt cctgggctgg accgtttcaa       60
          cagagaggct tatttgactt tatgctagaa gatgaggctt ctgggatagg cccagaagtt      120
          cctgatgacc gcgacttcga gccctcccta ggcccagtgt gccccttccg ctgtcaatgc      180
          catcttcgag tggtccagtg ttctgatttg ggtctggaca aagtgccaaa ggatcttccc      240
          cctgacacaa ctctgctaga cctgcaaaac aacaaaataa ccgaaatcaa agatggagac      300
          tttaagaacc tgaagaacct tcacgcattg attcttgtca acaataaaat tagcaaagtt      360
          agtcctggag catttacacc tttggtgaag ttggaacgac tttatctgtc caagaatcag      420
          ctgaaggaat tgccagaaaa aatgcccaaa actcttcagg agctgcgtgc ccatgagaat      480
          gagatcacca aagtgcgaaa agttactttc aatggactga accagatgat tgtcatagaa      540
          ctgggcacca atccgctgaa gagctcagga attgaaaatg gggctttcca gggaatgaag      600
          aagctctcct acatccgcat tgctgatacc aatatcacca gcattcctca aggtcttcct      660
          ccttccctta cggaattaca tctcgatggc aacaaaatca gcagagttga tgcagctagc      720
          ctgaaaggac tgaataattt ggctaagttg ggattgagtt tcaacagcat ctctgctgtt      780
          gacaatggct ctctggccaa cacgcctcat ctgagggagc ttcacttgga caacaacaag      840
          cttaccagag tacctggtgg gctggcagag cataagtaca tccaggttgt ctaccttcat      900
          aacaacaata tctctgtagt tggatcaagt gacttctgcc cacctggaca caacaccaaa      960
          aaggcttctt attcgggtgt gagtcttttc agcaacccgg tccagtactg ggagatacag     1020
          ccatccacct tcagatgtgt ctacgtgcgc tctgccattc aactcggaaa ctataagtaa     1080
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 4294]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          aaaaattgaa attttatttt ttttttttgg aatataaata atgaaggcca ctatcatcct       60
          ccttctgctt gcacaagttt cctgggctgg accgtttcaa cagagaggct tatttgactt      120
          tatgctagaa gatgaggctt ctgggatagg cccagaagtt cctgatgacc gcgacttcga      180
          gccctcccta ggcccagtgt gccccttccg ctgtcaatgc catcttcgag tggtccagtg      240
          ttctgatttg ggtctggaca aagtgccaaa ggatcttccc cctgacacaa ctctgctaga      300
          cctgcaaaac aacaaaataa ccgaaatcaa agatggagac tttaagaacc tgaagaacct      360
          tcacgcattg attcttgtca acaataaaat tagcaaagtt agtcctggag catttacacc      420
          tttggtgaag ttggaacgac tttatctgtc caagaatcag ctgaaggaat tgccagaaaa      480
          aatgcccaaa actcttcagg agctgcgtgc ccatgagaat gagatcacca aagtgcgaaa      540
          agttactttc aatggactga accagatgat tgtcatagaa ctgggcacca atccgctgaa      600
          gagctcagga attgaaaatg gggctttcca gggaatgaag aagctctcct acatccgcat      660
          tgctgatacc aatatcacca gcattcctca aggtcttcct ccttccctta cggaattaca      720
          tcttgatggc aacaaaatca gcagagttga tgcagctagc ctgaaaggac tgaataattt      780
          ggctaagttg ggattgagtt tcaacagcat ctctgctgtt gacaatggct ctctggccaa      840
          cacgcctcat ctgagggagc ttcacttgga caacaacaag cttaccagag tacctggtgg      900
          gctggcagag cataagtaca tccaggttgt ctaccttcat aacaacaata tctctgtagt      960
          tggatcaagt gacttctgcc cacctggaca caacaccaaa aaggcttctt attcgggtgt     1020
          gagtcttttc agcaacccgg tccagtactg ggagatacag ccatccacct tcagatgtgt     1080
          ctacgtgcgc tctgccattc aactcggaaa ctataagtaa aaaaattgaa attttatttt     1140
          ttttttttgg aatataaata atgtgtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg     1200
          tttttctggc atctcccctc gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag     1260
          aattggattg gtatccggat gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg     1320
          aagaagatgg tatcacctgg accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa     1380
          ccctgaccat ccaagtcaaa gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag     1440
          gcgaggttct aagccattcg ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca     1500
          ctgatatttt aaaggaccag aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca     1560
          agaattattc tggacgtttc acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat     1620
          tcagtgtcaa aagcagcaga ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta     1680
          cactctctgc agagagagtc agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc     1740
          aggaggacag tgcctgccca gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg     1800
          ccgttcacaa gctcaagtat gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca     1860
          aacctgaccc acccaagaac ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg     1920
          tcagctggga gtaccctgac acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct     1980
          gcgttcaggt ccagggcaag agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga     2040
          cctcagccac ggtcatctgc cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct     2100
          actatagctc atcttggagc gaatgggcat ctgtgccctg cagttagctg gcgaaagggg     2160
          gatgtgctgc aaggcgatta agttgggtaa cgccagggtt ttcccagtca cgacgttgta     2220
          aaacgacggc cagtgaattg taatacgact cactataggg cgaattaatt ccggttattt     2280
          tccaccatat tgccgtcttt tggcaatgtg agggcccgga aacctggccc tgtcttcttg     2340
          acgagcattc ctaggggtct ttcccctctc gccaaaggaa tgcaaggtct gttgaatgtc     2400
          gtgaaggaag cagttcctct ggaagcttct tgaagacaaa caacgtctgt agcgaccctt     2460
          tgcaggcagc ggaacccccc acctggcgac aggtgcctct gcggccaaaa gccacgtgta     2520
          taagatacac ctgcaaaggc ggcacaaccc cagtgccacg ttgtgagttg gatagtttgt     2580
          ggaaagagtc aaatggctct cctcaagcgt attcaacaag gggctgaagg atgcccagaa     2640
          ggtaccccat tgtatgggat ctgatctggg gcctcggtgc acatgcttta catgtgttta     2700
          gtcgaggtta aaaaaacgtc taggcccccc gaaccacggg gacgtggttt tcctttgaaa     2760
          aacacgatga taatgtggcc ccctgggtca gcctcccagc caccgccctc acctgccgcg     2820
          gccacaggtc tgcatccagc ggctcgccct gtgtccctgc agtgccggct cagcatgtgt     2880
          ccagcgcgca gcctcctcct tgtggctacc ctggtcctcc tggaccacct cagtttggcc     2940
          agaaacctcc ccgtggccac tccagaccca ggaatgttcc catgccttca ccactcccaa     3000
          aacctgctga gggccgtcag caacatgctc cagaaggcca gacaaactct agaattttac     3060
          ccttgcactt ctgaagagat tgatcatgaa gatatcacaa aagataaaac cagcacagtg     3120
          gaggcctgtt taccattgga attaaccaag aatgagagtt gcctaaattc cagagagacc     3180
          tctttcataa ctaatgggag ttgcctggcc tccagaaaga cctcttttat gatggccctg     3240
          tgccttagta gtatttatga agacttgaag atgtaccagg tggagttcaa gaccatgaat     3300
          gcaaagcttc tgatggatcc taagaggcag atctttctag atcaaaacat gctggcagtt     3360
          attgatgagc tgatgcaggc cctgaatttc aacagtgaga ctgtgccaca aaaatcctcc     3420
          cttgaagaac cggattttta taaaactaaa atcaagctct gcatacttct tcatgctttc     3480
          agaattcggg cagtgactat tgatagagtg atgagctatc tgaatgcttc ctaaaaaaat     3540
          tgaaatttta tttttttttt ttggaatata aataatggtg agcaagggcg aggagctgtt     3600
          caccggggtg gtgcccatcc tggtcgagct ggacggcgac gtaaacggcc acaagttcag     3660
          cgtgtccggc gagggcgagg gcgatgccac ctacggcaag ctgaccctga agttcatctg     3720
          caccaccggc aagctgcccg tgccctggcc caccctcgtg accaccctga cctacggcgt     3780
          gcagtgcttc agccgctacc ccgaccacat gaagcagcac gacttcttca agtccgccat     3840
          gcccgaaggc tacgtccagg agcgcaccat cttcttcaag gacgacggca actacaagac     3900
          ccgcgccgag gtgaagttcg agggcgacac cctggtgaac cgcatcgagc tgaagggcat     3960
          cgacttcaag gaggacggca acatcctggg gcacaagctg gagtacaact acaacagcca     4020
          caacgtctat atcatggccg acaagcagaa gaacggcatc aaggtgaact tcaagatccg     4080
          ccacaacatc gaggacggca gcgtgcagct cgccgaccac taccagcaga acacccccat     4140
          cggcgacggc cccgtgctgc tgcccgacaa ccactacctg agcacccagt ccgccctgag     4200
          caaagacccc aacgagaagc gcgatcacat ggtcctgctg gagttcgtga ccgccgccgg     4260
          gatcactctc ggcatggacg agctgtacaa gtaa                                 4294
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 581]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Met Cys Pro Gln Lys Leu Thr Ile Ser Trp Phe Ala Ile Val Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ser Pro Leu Met Ala Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Val Asp Trp Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Arg His Gly Val Ile Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Leu Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser His Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Glu Ile Leu Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Pro Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln 
              130                 135                 140                 
          Arg Asn Met Asp Leu Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Arg Ala Val Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Leu Asp Gln Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Val Thr Cys Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Glu Ala Arg Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser 
              210                 215                 220                 
          Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Met Lys Pro Leu Lys Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
                          245                 250                 255     
          Asp Ser Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val 
                      260                 265                 270         
          Arg Ile Gln Arg Lys Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Gln Lys Gly Ala Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Gly Gly Asn Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Ser Cys Ser Lys Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Met Val Ser Val Pro Thr Ala 
                      340                 345                 350         
          Ser Pro Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Gln Cys Arg Ser Ser Met Cys 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Arg Tyr Leu Leu Phe Leu Ala Thr Leu Ala Leu Leu Asn His 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro Ala Arg Cys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp Met Val Lys Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala Glu Asp Ile Asp 
                      420                 425                 430         
          His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu Lys Thr Cys Leu 
                  435                 440                 445             
          Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala Thr Arg Glu Thr 
              450                 455                 460                 
          Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln Lys Thr Ser Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr 
                          485                 490                 495     
          Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln Asn His Asn His 
                      500                 505                 510         
          Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala Ile Asp Glu Leu 
                  515                 520                 525             
          Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg Gln Lys Pro Pro 
              530                 535                 540                 
          Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys Leu Cys Ile Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn Arg Val Met Gly 
                          565                 570                 575     
          Tyr Leu Ser Ser Ala 
                      580     
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 593]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          gatgtcgtac atcgattaca caaagaagta gagtcatacg acgtacgttt ccctataaaa       60
          tcggtaaacc tagacgcggt gtttctatcc ataaacgtaa cacgtgtacg tctacgttgg      120
          aagataccct tgaccgaaca caatccttat cagacggcct acggatgttc taacgacaga      180
          ttatacagct acaacgagta cgctttttct catttaaaac aagaccgtgt aaagatcata      240
          gaactcccat gtgacgacga ttacagcgtc gtgttaatca cacacgatag ccgttcgact      300
          attacaccgg ataaagtgac cgggtggctg cgcacgaccc gtctacgtta cgtaaacgta      360
          tccctaccca agggttccac ggaaacggga cacaacgtaa cgtgtctaac tcccacacac      420
          gtcaatctat gtcatcgttg tcgtataacg attaccaaaa cgggcgtgga cgcaaccgcg      480
          ttctcatgcg tcgacggcga tacatgcacc gaacacgaca cgaccgcgtc aacgtgtacg      540
          attattataa aaacgacggg tctagacttt ttgtttatgg ggaaactcta aga             593
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 644]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述： 合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          tatataaggt atctcgtttg tctataacaa agatcgtaac tgaccttttt tatatcgaga       60
          aaacatacgt ttagttcatc ctcaaacgta acaccgtaac tgcctcggac atcctccttg      120
          ttgtcgtaca caaacatact aatcggatgc gtgaaatgag gattcacttt aatcggattg      180
          gtttctaggt taacacatgt tacacaggat cctaagatgg ttatggacac atccttgttg      240
          tgatgtaacg agtcgggaag ttgattgccg tagttgccca cgtcgccctc cggttccaga      300
          cacgtaatgg ttaggtatat atccgaatac ttcgtcaacg gatgagtcgt aaataacatg      360
          atggatagct tgttcccatc tcctgcacca gcactggccg ccacaaatcg ttgtaccacg      420
          ttagtaatcg taatgtttat cataagcccg tacccggtta atatgagcgt ggacgtttta      480
          tgatcgtatc gttccttcat gtgacattct cccataaccg tttcgacgta ccgatttaac      540
          ccgatggtta gctcggcggc taagtgccag tacttttttg gatacgtcgc acatgttgag      600
          gttgcgacga ggcaggcgag cacgatgata atataccgcg ccat                       644

Claims

一種重組核酸，其包含：黏液瘤病毒(myxoma virus；MYXV)基因體之至少一部分及編碼介白素-12次單元β (IL-12β)之第一核酸；其中該第一核酸***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因之表現；且其中該IL-12β之表現由第一痘病毒P11晚期啟動子驅動。
如請求項1之重組核酸，其中該IL-12β為人類IL-12β。
如請求項1之重組核酸，其進一步包含編碼介白素-12次單元α (IL-12α)之第二核酸。
如請求項3之重組核酸，其中該IL-12α為人類IL-12α。
如請求項3之重組核酸，其中該第二核酸之5'末端偶合至該第一核酸之3'-末端。
如請求項5之重組核酸，其中該第一核酸及該第二核酸經由編碼彈性蛋白(elastin)連接子之第三核酸偶合。
如請求項6之重組核酸，其進一步包含編碼核心蛋白聚糖(decorin)之第四核酸。
如請求項7之重組核酸，其中該核心蛋白聚糖為人類核心蛋白聚糖。
如請求項7之重組核酸，其中該核心蛋白聚糖之表現由第一sE/L啟動子驅動。
如請求項7之重組核酸，其中該第四核酸之5'末端偶合至該第二核酸之3'-末端。
如請求項9之重組核酸，其中該重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)該第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼該IL-12β之該第一核酸；(c)編碼該彈性蛋白連接子之該第三核酸；(d)編碼該IL-12α之該第二核酸；(e)該第一sE/L啟動子；及(f)編碼該核心蛋白聚糖之該第四核酸。
如請求項1之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖表現卡匣。
如請求項1之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與SEQ ID NO: 10之核苷酸1至2762具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列。
如請求項1之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO: 10之核苷酸1至2762之核苷酸序列。
如請求項9之重組核酸，其進一步包含編碼報導標籤之第五核酸。
如請求項15之重組核酸，其中該報導標籤包含綠色螢光蛋白(green fluorescent protein；GFP)。
如請求項15之重組核酸，其中該報導標籤之表現由第二sE/L啟動子驅動。
如請求項17之重組核酸，其中該重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)該第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼該IL-12β之該第一核酸；(c)編碼該彈性蛋白連接子之該第三核酸；(d)編碼該IL-12α之該第二核酸；(e)該第一sE/L啟動子；(f)編碼該核心蛋白聚糖之該第四核酸；(g)該第二sE/L啟動子；及(h)編碼該報導標籤之該第五核酸。
如請求項15之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-GFP表現卡匣。
如請求項1之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列。
如請求項1之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 11之核苷酸序列。
如請求項7之重組核酸，其進一步包含編碼腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor alpha；TNF-α)之第六核酸。
如請求項22之重組核酸，其中該TNF-α為人類TNF-α。
如請求項22之重組核酸，其中該TNF-α為可溶性多肽。
如請求項22之重組核酸，其中該TNF-α之表現由第二痘病毒P11晚期啟動子驅動。
如請求項25之重組核酸，其中該第六核酸位於該編碼IL-12α之第二核酸與該編碼核心蛋白聚糖之第四核酸之間。
如請求項25之重組核酸，其中該重組核酸自5'至3'包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(a)該第一痘病毒P11晚期啟動子；(b)編碼該IL-12β之該第一核酸；(c)編碼該彈性蛋白連接子之該第三核酸；(d)編碼該IL-12α之該第二核酸；(e)該第二痘病毒P11晚期啟動子；(f)該編碼TNF-α之第六核酸；(g)該第一sE/L啟動子；(h)編碼該核心蛋白聚糖之該第四核酸；(i)視情況，該第二sE/L啟動子；及(j)視情況，編碼該報導標籤之該第五核酸。
如請求項22之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-P11晚期啟動子-TNF-α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖表現卡匣。
如請求項22之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與SEQ ID NO: 20之核苷酸1至3507具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列。
如請求項22之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO: 20之核苷酸1至3507之核苷酸序列。
如請求項22之重組核酸，其中該重組核酸包含以下或由以下組成：vMyx-P11晚期啟動子-hIL-12β-彈性蛋白連接子-hIL-12α-P11晚期啟動子-TNF-α-sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-GFP表現卡匣。
如請求項22之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 21具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之核苷酸序列。
如請求項22之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 21之核苷酸序列。
一種重組核酸，其包含黏液瘤病毒(MYXV)基因體之至少一部分及***該MYXV基因體以減少或破壞該MYXV基因體之M153基因表現的核酸表現卡匣，其中核酸表現卡匣自5'至3'包含：sE/L啟動子-人類核心蛋白聚糖-sE/L啟動子-hIL-12β-IRES-hIL-12α-sE/L啟動子-GFP。
如請求項34之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 25之核苷酸1至3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1至3534具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性之序列。
如請求項34之重組核酸，其中該重組核酸包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 25之核苷酸1至3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1至3534之核苷酸序列。
一種經基因工程改造之MYXV，其具有增強免疫調節或抗腫瘤活性，其中剔除MYXV基因體中至少80%之編碼M153蛋白之核酸，其中該經基因工程改造之MYXV包含如請求項1至36中任一項之重組核酸。
如請求項37之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該IL-12β之表現係由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之非癌細胞中之該IL-12β表現減少。
如請求項37之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該IL-12β之表現係由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之周邊血液單核細胞(PBMC)中之該IL-12β表現減少。
如請求項37之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該IL-12β之表現係由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV的細胞經感染後四小時之該IL-12β表現減少。
一種經基因工程改造之MYXV，其包含編碼細胞介素之核酸，其中該細胞介素之表現由痘病毒p11晚期啟動子驅動，其中該MYXV經基因工程改造以減弱M153之表現或活性。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該細胞介素包含IL-12β、IL-12α或其組合。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該細胞介素包含TNF-α。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該經基因工程改造之MYXV之基因體中至少80%之編碼該M153之核酸經缺失。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該細胞介素之表現係由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的非癌細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之非癌細胞中之該細胞介素表現減少。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該細胞介素之表現係由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的PBMC相比，感染該經基因工程改造之MYXV之PBMC中之該細胞介素表現減少。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中與感染該細胞介素之表現係由sE/L啟動子驅動之對應對照黏液瘤病毒的細胞相比，感染該經基因工程改造之MYXV之細胞經感染後四小時之該細胞介素表現減少。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該MYXV包含以下、基本上由以下組成或由以下組成之核酸序列：與SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 11、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 10之核苷酸1至2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1至3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1至3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1至3534具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98%序列一致性的核苷酸序列。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該MYXV包含以下、基本上由以下組成或由以下組成之核酸序列：SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 11、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 10之核苷酸1至2762、SEQ ID NO: 20之核苷酸1至3507、SEQ ID NO: 25之核苷酸1至3288或SEQ ID NO: 63之核苷酸1至3534。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該MYXV為經基因工程改造之洛桑病毒株(Lausanne strain) MYXV。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該痘病毒p11晚期啟動子包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與SEQ ID NO: 2具有至少90%序列一致性之核苷酸序列。
如請求項41之經基因工程改造之MYXV，其中該痘病毒p11晚期啟動子包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO: 2之核苷酸序列。
一種哺乳動物細胞，其於離體下以如請求項1至36中任一項之重組核酸或如請求項37至52中任一項之經基因工程改造之MYXV處理。
如請求項53之哺乳動物細胞，其中該哺乳動物細胞為腫瘤細胞。
如請求項53之哺乳動物細胞，其中該哺乳動物細胞為周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell；PBMC)或骨髓(bone marrow；BM)細胞。
一種組合物，其包含如請求項1至36中任一項之重組核酸、如請求項37至52中任一項之經基因工程改造之MYXV或如請求項53至55中任一項之哺乳動物細胞。
如請求項56之組合物，其經調配用於全身投與。
如請求項56之組合物，其經調配用於局部投與。
一種增加有需要個體中針對腫瘤之免疫反應之方法，其包含向該個體投與如請求項56至58中任一項之組合物。
如請求項59之方法，其中該個體罹患腫瘤或疑似罹患腫瘤。
如請求項59之方法，其中該投與係全身投與。
如請求項59之方法，其中該投與係靜脈內的。
如請求項59之方法，其中該投與係局部的。
如請求項59之方法，其中該投與係瘤內的。
如請求項59之方法，其中該腫瘤包含實體腫瘤。
如請求項65之方法，其中該腫瘤為肺癌、大腸癌、胃癌、肝癌、乳癌或黑色素瘤。
如請求項59之方法，其中該投與提高該個體之存活率。
如請求項59之方法，其中該投與降低癌細胞活力，或活化該癌症中免疫原性細胞死亡。
如請求項59之方法，其中該投與係以有效增加該個體腫瘤中至少兩種細胞介素之表現的劑量及時程進行。
如請求項59之方法，其中該投與係以有效減小該腫瘤體積達至少10%的劑量及時程進行。
如請求項59之方法，其中該投與係以有效減少該腫瘤生長達至少10%的劑量及時程進行。
如請求項59之方法，其中該個體存活比投與高十倍劑量之表現M153、缺乏該重組核酸或其組合之對應對照黏液瘤病毒的個體長至少10%。