TW202300145A - 藥物組合、包含其的試劑盒及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種藥物組合、包含其的試劑盒及其在製備治療乳腺癌的藥物中的用途。該藥物組合包括第一活性成分和第二活性成分,第一活性成分為具有結構式I所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種;第二活性成分為***受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑。上述第一活性成分與第二活性成分的聯合共同施用,所實現的共同治療活性相對於各活性成分單獨施用時具有突出的改善效果,因此,說明二者實現了協同增效效果。
Description
本發明關於乳腺癌藥物領域,具體而言,關於一種藥物組合、包含其的試劑盒及其用途。
乳腺癌已經成為對婦女健康威脅最大的疾病,目前在研和上市的乳腺癌藥物至少有156種,其中68%為靶向治療藥物。大量研究發現腫瘤與細胞週期異常相關,腫瘤細胞中有絲***訊號蛋白的大量突變和抗有絲***訊號蛋白缺陷導致增殖紊亂;同時大部分腫瘤都存在基因組不穩定性(GIN)和染色體組不穩定性(CIN),這三種基本的細胞週期缺陷都直接或間接由CDKs的失控引起。週期素依賴性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinase;CDK)抑制劑日益成為熱門靶標。
CDK的功能是磷酸化並因此使某些蛋白質活化或去活化。通過CDK 介導的催化步驟涉及從ATP 將磷酸轉移至大分子酶受質的反應。已發現幾組化合物( 參見例如Fischer,P.M.Curr.Opin.Drug DiscoveryDev.2001,4,623-634) 由於CDK-特異性ATP拮抗作用而具有抗增殖性質。
目前,上市的乳腺癌藥物有的Palbociclib(PD-0332991)、Ribociclib(LEE011)和Abemaciclib(LY2835219)等。但已上市單藥依然難以滿足臨床的需求。鑒於此,本發明提供了一種CDK抑制劑在與其他藥物製劑的組合,期望能夠通過該藥物的聯用取得理想的協同增效作用。
本發明的主要目的在於提供一種藥物組合、包含其的試劑盒及其在製備治療乳腺癌的藥物中的用途,以改善單藥使用的效果。
為了實現上述目的,根據本發明的一個方面,提供了一種藥物組合,包括:第一活性成分,第一活性成分為具有結構式I所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種;
結構式I
其中,環A為芳基或雜芳基;Z選自CH
2、NH、O或S;R
1分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-(CH
2)
m-、芳基-C
1-6烷基-、雜芳基-C
1-6烷基-、NR
12R
13、NR
12-C
1-6亞烷基-NR
12R
13、或雜環基-C(O)-,其中 C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-(CH
2)
m-、芳基-C
1-6烷基、雜芳基-C
1-6烷基或雜環基-C(O)-是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、C
1-8烷基、C
3-8環烷基、雜環基、NR
12R
13、(CH
2)
t-OH的取代基取代;R
2和R
3各自獨立地選自氫、羥基、氰基、硝基、氨基、鹵素、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基;其中 C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、羥基、C
1-8烷基、C
3-8環烷基或雜環基的取代基取代;R
12和R
13各自獨立地選自氫、C
1-8烷基、芳基、雜芳基、雜環基或C
3-8環烷基;其中C
1-8烷基、芳基、雜芳基、雜環基或C
3-8環烷基是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、羥基、C
1-8烷基、C
3-8環烷基或雜環基的取代基取代;m為 0、1、2、3 或 4;n為 0、1、2、3 或 4;t為 0、1、2、3 或 4,芳基為6到10員的單環或雙環的芳香環基團;雜芳基為5員或6員單環芳香族環系統,其由碳原子和1-4個選自N、O或S的雜原子組成;雜環基為由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的3-8員穩定飽和單環系統;第二活性成分,第二活性成分為***受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑。
進一步地,第一活性成分為具有結構式I-A至I-D或結構式I-4、結構式I-6任一所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種,
結構式I-A
結構式I-B 結構式I-4
結構式I-C 結構式I-6
結構式I-D。
進一步地,第一活性成分為具有結構式I-1至I-3、結構式I-5、結構式I-7任一所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種,
結構式I-1 結構式I-2
結構式I-3
結構式I-5
結構式I-7。
進一步地,上述藥學上可接受的鹽為化合物的酒石酸鹽化合物和化合物的甲磺酸鹽化合物,較佳第一活性成分為化合物或化合物的酒石酸鹽化合物。
進一步地,上述酒石酸鹽化合物具有晶型A,晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰,較佳晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰,進一步較佳晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰。
進一步地,上述***受體拮抗劑選自氟維司群、他莫昔芬中的任意一種,芳香化酶抑制劑選自來曲唑、阿那曲唑中的任意一種。
進一步地,上述第一活性成分和第二活性成分同時施用、分別施用或順序施用。
進一步地,第一活性成分為結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽;較佳地,結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量(以結構式I-1所示的化合物計)範圍為50~500mg;更佳地,結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量(以結構式I-1所示的化合物計)範圍為200~500mg;進一步較佳地,結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量(以結構式I-1所示的化合物計)範圍為300~400mg。
進一步地,第二活性成分為氟維司群;較佳地,氟維司群的每次用量為1~2000 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,氟維司群的每次用量為100~800 mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,氟維司群的每次用量為200~600mg,給藥頻率為一日1~2次。
進一步地,第二活性成分為來曲唑;較佳地,來曲唑的每次用量為1~200 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,來曲唑的每次用量為1~20mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,來曲唑的每次用量為1~5mg,給藥頻率為一日1~2次。
進一步地,第二活性成分為阿那曲唑;較佳地,阿那曲唑的每次用量為0.1~50 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,阿那曲唑的每次用量為1~25mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,阿那曲唑的每次用量為1~10mg,給藥頻率為一日1~2次。
進一步地,上述藥物組合用於製備治療乳腺癌的藥物中,較佳乳腺癌為***受體陽性(ER+)的乳腺癌、或/和為人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌或為局部晚期或轉移性乳腺癌。
根據本發明的另一方面提供了一種試劑盒,該試劑盒包括包裝在一個容器裝置中的上述任一種的藥物組合,藥物組合中的第一活性成分和第二活性成分同時施用、分別施用或順序施用。
根據本發明的又一方面提供了一種上述任一種的藥物組合在製備治療乳腺癌的藥物中的用途。
進一步地,上述乳腺癌為***受體陽性(ER+)的乳腺癌、或/和為人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌或為局部晚期或轉移性乳腺癌。
應用本發明的技術方案,本發明的採用上述第一活性成分與第二活性成分的聯合共同施用,所實現的共同治療活性相對於各活性成分單獨施用時具有突出的改善效果,因此,說明二者實現了協同增效效果。
需要說明的是,在不衝突的情況下,本發明中的實施例及實施例中的特徵可以相互組合。下面將參考圖式並結合實施例來詳細說明本發明。
除非另外說明,否則本發明中所用的基本術語通過以下含義定義:
除非另外說明,否則術語“包含”和 “包括”在本發明中為開放式且非限制性的概念使用。
除非在本發明中另外說明或與上下文明顯矛盾,否則術語“一”和“該”及在描述本發明的內容( 尤其在權利要求項的上下文) 中的類似敘述應理解為涵蓋單數和複數形式。
當使用化合物、鹽等的複數形式時,將此視為同時表示單個化合物、鹽等。
術語“藥物組合”中第一活性成分和第二活性成分可以分別以單獨的製劑形式獨立施用而聯合增效或通過使用含有不同量的組合搭配物的不同固定組合( 即同時或在不同時間點) 施用而聯合增效。為了便於施用,其可以以“試劑盒”或“成套藥盒”或“組合製劑”的形式出現,以試劑盒為例,施用時試劑盒的各部分可以(例如) 被同時或按順序交錯施用( 即在不同時間點以相同或不同的時間間隔施用試劑盒的任一部分)。以組合製劑方式施用的組合,第一活性成分和第二活性成分的總量的比值可以變化,例如以配合需要治療的患者亞群的需求或單個患者的需求,具體地例如年齡或體重的特殊性需求。
術語“藥學組合物”在本文中定義為為了預防或治療影響哺乳動物的特定疾病或病症向個體(例如哺乳動物或人) 施用的含有至少一種治療劑的混合物或溶液。
術語“藥學上可接受的”在本發明中定義為那些在合理醫學判斷範圍內適合接觸個體(例如哺乳動物或人) 的組織而不會產生過量毒性、刺激過敏性反應和其他併發症問題且具有與之相稱的合理的效益/風險比的化合物、材料、組合物和/或劑型。
本發明中所使用的術語“共同施用”或“組合施用”定義為涵蓋向單個患者施用所選治療劑,且意指包括藥劑不一定通過相同途徑施用或同時施用的治療方案。
本發明中所使用的術語“治療”包括緩解、減輕或降低個體的至少一種症狀或影響疾病進展延遲的治療。例如,治療可以是消除病症的一個或數個症狀或完全根除病症( 例如癌症)。在本發明的含義中,術語“治療”也表示阻止、延遲發病( 即出現疾病的臨床表現前的時間) 和/ 或降低疾病發展或惡化的風險。術語“保護”在本文中指預防、延遲或治療( 或適當時全部) 個體疾病的發展或持續或加劇。
術語“共同治療活性”或“共同治療效果”指治療劑可單獨(按時間順序交錯方式,特別是按特定的順序方式) 並按照接受治療的溫血動物(尤其是人類)的偏好但仍可產生(較佳協同) 相互作用(共同治療作用)的時間間隔方式施用。情況是否如此可以通過跟蹤血液水平確定,即該血液水平顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間存在於待治療的人的血液中。
術語治療劑組合的“藥學有效量”或“臨床有效量”或“治療有效量”是指以該組合治療並足以提供在病症的臨床基線上觀察得到的症候和症狀方面具有可觀察到的改進的量。
除非另外說明,否則本發明中的“藥學上可接受的鹽”包括可存在本發明化合物中的酸性和鹼性基團的鹽。本發明的化合物是鹼性API,可以與各種無機和有機酸形成各種不同鹽。可用於製備本發明的該鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒性的酸加成鹽(即含有藥學上可接受的陰離子的鹽,如乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽) 的那些酸。本發明的“藥學上可接受的鹽”還可以定位游離鹼API和酸被離子化的無定形或晶體材料,或者其中的游離鹼API和酸這兩種組分利用相互的分子間相互作用,諸如氫鍵來結合所產生的均勻的晶體材料,或者游離鹼和酸根共沉澱形成的共晶。應當理解的是,本發明的鹽還可以是部分離子化的材料和部分共晶材料的混合物。
如本發明先前技術所分析的,本發明期望能夠使得CDK抑制劑在與其他藥物製劑進行聯用時取得理想的協同增效作用,基於此本發明提供了一種藥物組合、包含其的試劑盒及其在製備治療乳腺癌的藥物中的用途。
特別需要說明的是,儘管CDK4/6抑制劑中囊括了較多結構類型的化合物,但本案發明人發現,並非所有的CDK4/6抑制劑均能夠與上述第二活性成分—***受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑產生協同增效作用,甚至會出現一定程度的拮抗。特別是,發明人發現,在單獨施用時對於乳腺癌具有相當抑制活性的CDK4/6抑制劑,在與上述第二活性成分聯用後效果也往往大相徑庭。
基於以上背景,本發明提供了一種藥物組合,該藥物組合包括第一活性成分和第二活性組分,第一活性成分為具有結構式I所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種;
結構式I
其中,環A為芳基或雜芳基;Z選自CH
2、NH、O或S;R
1分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-(CH
2)
m-、芳基-C
1-6烷基-、雜芳基-C
1-6烷基-、NR
12R
13、NR
12-C
1-6亞烷基-NR
12R
13、或雜環基-C(O)-,其中 C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-(CH
2)
m-、芳基-C
1-6烷基、雜芳基-C
1-6烷基或雜環基-C(O)-是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、C
1-8烷基、C
3-8環烷基、雜環基、NR
12R
13、(CH
2)
t-OH的取代基取代;R
2和R
3各自獨立地選自氫、羥基、氰基、硝基、氨基、鹵素、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基;其中 C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、羥基、C
1-8烷基、C
3-8環烷基或雜環基的取代基取代;R
12和R
13各自獨立地選自氫、C
1-8烷基、芳基、雜芳基、雜環基或C
3-8環烷基;其中C
1-8烷基、芳基、雜芳基、雜環基或C
3-8環烷基是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、羥基、C
1-8烷基、C
3-8環烷基或雜環基的取代基取代;m為 0、1、2、3 或 4;n為 0、1、2、3 或 4;t為 0、1、2、3 或 4,芳基為6到10員的單環或雙環的芳香環基團;雜芳基為5員或6員單環芳香族環系統,其由碳原子和1-4個選自N、O或S的雜原子組成;雜環基為由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的3-8員穩定飽和單環系統;第二活性成分為***受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑。
本發明的第一活性成分為一種CDK4/6抑制劑,採用上述第一活性成分與第二活性成分的聯合共同施用,所實現的共同治療活性相對於各活性成分單獨施用時具有突出的改善效果,因此,說明二者實現了協同增效效果。且試驗過程表明,本發明第一活性成分與第二活性成分聯用,對於乳腺癌細胞具有更好的藥物敏感性,能夠在低劑量施用中起到更好的抑制作用,這也有利於避免大劑量藥物施用時的副作用。
本發明的上述第一活性成分在於第二活性成分聯合共同施用時,其協同效果存在一些差異,在一些實施例中,第一活性成分為具有結構式I-A至I-D或結構式I-4、結構式I-6任一所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種,以期望進一步改善協同增效效果。
結構式I-A
結構式I-B 結構式I-4
結構式I-C 結構式I-6
結構式I-D。
更佳地,第一活性成分為具有結構式I-1至I-3、結構式I-5、結構式I-7任一所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種:
結構式I-1 結構式I-2
結構式I-3
結構式I-5
結構式I-7。
本發明上述藥物組合,尤其是當上述藥物組合物用於製備治療乳腺癌的藥物中時,試驗表明其協同增效效果更為突出,比如乳腺癌為***受體陽性(ER+)的乳腺癌、或為人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌或為局部晚期或轉移性乳腺癌時。
在本發明一些實施例中,較佳上述藥學上可接受的鹽為化合物的酒石酸鹽化合物和化合物的甲磺酸鹽化合物,較佳第一活性成分為上述化合物或上述化合物的酒石酸鹽化合物。
在本發明一些實施例中,較佳上述藥學上可接受的鹽為化合物的酒石酸鹽化合物和化合物的甲磺酸鹽化合物,較佳第一活性成分為上述化合物或上述化合物的酒石酸鹽化合物。
本發明所用的第一活性成分均為先前技術中已有化合物,比如可參考公開號為WO2018/113771A1、WO2019242719A1的PCT專利申請文件,更具體的製備方法在此不再贅述。
進一步地,為提高第一活性成分與第二活性成分聯合施用時的穩定性,較佳上述酒石酸鹽化合物具有晶型A,晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰,較佳晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰,進一步較佳晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰。具有上述晶型A的酒石酸鹽化合物,其溶解性更好、穩定性更突出,因此其藥效發揮更突出。
在本發明一些實施例中,上述***受體拮抗劑選自氟維司群、他莫昔芬中的任意一種。芳香化酶抑制劑選自來曲唑、阿那曲唑中的任意一種。上述藥物都是目前一線或二線臨床常用藥物的活性成分,因此其安全性更高。
由於上述第二活性成分的可選成分雖未現有常用藥物中的活性成分,但是,其中在施用時,施用方式以及施用量均各有區別,為了更好地實現各第二活性成分與第一活性成分的協同增效目的,可以針對患者的個性需求給予相應的臨床施用範圍。
在臨床施用時,患者可以根據藥物組合的具體形式選擇第一活性成分和第二活性成分同時施用、分別施用或順序施用。上述兩類活性成分的具體用量關係可以進行調整,當然,為了更好地發揮協同增效作用,較佳第一活性成分為結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽;較佳地,結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量(以結構式I-1所示的化合物計)範圍為50~500mg,更佳為200~500mg,進一步較佳為300~400mg。在一些實施例中,第二活性成分為氟維司群;較佳地,氟維司群的每次用量為1~2000 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,氟維司群的每次用量為100~800 mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,氟維司群的每次用量為200~600mg,給藥頻率為一日1~2次。或者,第二活性成分為來曲唑;較佳地,來曲唑的每次用量為1~200 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,來曲唑的每次用量為1~20mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,所述來曲唑的每次用量為1~5mg,給藥頻率為一日1~2次。或者,第二活性成分為阿那曲唑;較佳地,阿那曲唑的每次用量為0.1~50 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,阿那曲唑的每次用量為1~25mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,阿那曲唑的每次用量為1~10mg,給藥頻率為一日1~2次。
其中,本發明的上述藥物組合可以以目前各活性成分和藥學上可接受的載體形成相應的製劑後,進行施用。上述***受體拮抗劑,比如氟維司群以注射劑的形式施用。除非另外說明,否則它們以本身已知的方式製備,例如通過各種傳統混合、粉碎、直接壓縮、製粒、糖衣塗覆、溶解、凍幹過程、熔融製粒或本領域技術人員熟知的加工技術。需要注意的是,各劑型的個體劑量所含的組合搭配物的單位含量本身不一定構成有效量,因為可以通過施用多個劑量單位來達到所需的有效量。
上述“藥學上可接受的載體”是指適合於期望藥物製劑的常規的藥用載體,例如:諸如水、各種有機溶劑等的稀釋劑、賦形劑;諸如澱粉、蔗糖等的填充劑;諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合劑;諸如甘油的濕潤劑;諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉的崩解劑;諸如季銨化合物的吸收促進劑;諸如十六烷醇的表面活性劑;諸如高嶺土和膨潤土的吸收載體;諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇等的潤滑劑。另外還可以在其中加入其它藥學上可接受的輔料,如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。較佳使用適合期望劑型和期望給藥方式的輔料。
在本發明另一種典型的實施方式中,提供了一種上述任一種的藥物組合在製備治療乳腺癌的藥物中的用途。
本發明的採用上述第一活性成分與第二活性成分的聯合共同施用,所實現的共同治療活性相對於各活性成分單獨施用時具有突出的改善效果,因此,說明二者實現了協同增效效果。
在一些實施例中,上述乳腺癌為***受體陽性(ER+)的乳腺癌、或為人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌或為局部晚期或轉移性乳腺癌。
在本發明另一種典型的實施方式中,提供了一種試劑盒,該試劑盒包括包裝在一個容器裝置中的上述任一種的藥物組合,藥物組合中的第一活性成分和第二活性成分同時施用、分別施用或順序施用。上述試劑盒是本發明的藥物組合的一種便於施用的方式,但並部表示本發明的藥物組合僅可以以試劑盒的形式存在。
第一活性成分和第二活性成分可以獨立施用或通過使用含有不同量的組合搭配物的不同固定組合(即同時或在不同時間點)施用。然後試劑盒的各部分可以(例如) 被同時或按順序交錯施用(即在不同時間點以相同或不同的時間間隔施用試劑盒的任一部分)。以試劑盒形成的組合製劑方式施用時,第一活性成分和第二活性成分的總量的比值可以變化,例如以配合需要治療的患者亞群的需求或單個患者的需求,具體地例如年齡或體重的特殊性需求。
在本發明又一種典型的實施方式中,提供了採用藥物組合治療乳腺癌的方法。在治療時,可以針對患者的個性需求給予第一活性成分和第二活性成分的相應的臨床施用劑量範圍。
以下將結合實施例和對比例,進一步說明本發明的有益效果。
[實施例1] 第一活性成分與氟維司群聯用對腫瘤細胞增殖的抑制作用
第一活性成分的化學式為
(結構式II),晶型為晶型A,譜圖見圖1。第一活性成分參考WO2019242719A1的方法製備而成,氟維司群為市售。
方法:本實驗採用PerkinElmer公司的DELFIA® Cell proliferation kit試劑盒方法來檢測第一活性成分與氟維司群(Fulvestrant)聯合用藥對T-47D細胞增殖的抑制活性是否有協同作用來支持臨床上的聯合用藥策略。該方法利用向細胞中加入BrdU(5-bromo-2’-deoxyuridine)作為DNA類似物摻入細胞增殖過程,然後通過免疫反應(anti-BrdU antibody)來檢測摻入DNA的BrdU的量來反應細胞增殖的水平。本實驗細胞的培養條件模擬了乳腺癌病理條件下的***刺激,同時用活性炭處理去除了血清中可能存在的激素因素,來保證體系的可控性。因此,選擇了在培養基中添加活性炭處理的血清加β***條件下進行第一活性成分和氟維司群聯合用藥,以最大程度的體現聯合用藥效果。
具體的實驗步驟為:T-47D細胞,培養於無酚紅DMEM培養基中,加10 μg/mL Human Insulin,10% FBS和1%雙抗。置於37 ℃、5%CO
2條件下培養。常規培養至細胞飽和度為80%~90%,數量到達要求時,收取細胞。用活性炭處理的血清加β***的培養基重懸細胞,計數,配製成合適密度的細胞懸液。將細胞懸液加入96孔板,每孔100 µL,3000個細胞/孔。細胞培養箱培養過夜。用DMSO稀釋第一活性成分和氟維司群並在培養基中稀釋備用。細胞鋪板24小時以後,每孔補90 µL的培養基,然後加入10 µL準備好的化合物到孔中。檢測化合物終濃度為:測試第一活性成分濃度: 60 nM。測試化合物氟維司群濃度: 150 nM。聯合用藥濃度:150 nM 氟維司群+60 nM 第一活性成分。將細胞培養板放置培養箱96小時。用培養基將BrdU Labeling Reagent稀釋10倍,然後每孔加入2 μL。細胞培養板放置培養箱過夜。輕輕吸掉培養基,每孔加入100 μL的固定液,並室溫培養30分鐘。棄掉固定液,每孔加入100 μL的0.5 μg/mL Anti-BrdU-Eu抗體,並室溫培養60分鐘。棄掉抗體溶液,用洗液洗滌4次。每孔加200 μL DELFIA Inducer,並室溫培養30分鐘。用Envision 讀取螢光訊號值。
資料分析:化合物聯合用藥的效果利用兩藥相互作用係數(coefficient of drug in interaction;CDI)來評價。CDI按下公式計算: CDI =AB/A×B ,其中AB是兩藥聯合組與DMSO對照組的細胞孔讀數比值,A或B是各藥單獨使用組與對照組的細胞孔讀數比值。如CDI<1,證明兩藥作用性質為協同,CDI<0.7時為兩藥協同作用非常顯著;如CDI=1,則兩藥作用性質為相加;如CDI>1,則兩藥作用性質為拮抗。
結果:第一活性成分與氟維司群聯合用藥對T-47D細胞增殖抑制的實驗結果顯示:60 nM 第一活性成分與150 nM 氟維司群聯合用藥的CDI為0.59,依據聯合用藥指數的判斷標準,說明兩藥協同作用非常顯著。結果如表1和圖2所示。
結論:在T-47D細胞上,在模擬乳腺癌患者病理條件的***刺激條件下,60 nM 第一活性成分與150 nM 氟維司群聯合用藥的聯用指數CDI為0.59,說明兩藥協同作用非常顯著。
[表1]
註:讀數和%Ctrl均為平均值±SEM表徵。
組別 | 螢光讀數 | %Ctrl | CDI |
DMSO | 20160±705.9 | 100.0±3.5 | / |
第一活性成分 | 10783±425.6 | 53.5±2.1 | / |
氟維司群 | 11053±248.0 | 54.8±1.2 | / |
第一活性成分+氟維司群 | 3466±130.1 | 17.2±0.6 | 0.59 |
[實施例2]
第一活性成分的酒石酸鹽前文結構式(II)或聯合使用氟維司群對人乳腺癌MCF-7細胞皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模型的體內藥效學研究
方法:Balb/c裸小鼠在接種細胞前3天皮下接種17β-***片(0.18 mg, 90天緩釋)。背部皮下接種MCF-7細胞,建立MCF-7異種移植腫瘤動物模型。實驗分為溶劑空白對照組、第一活性成分25 mg/kg組、第一活性成分50 mg/kg組、氟維司群200 mg/kg組、第一活性成分25 mg/kg+氟維司群200 mg/kg組、和第一活性成分50 mg/kg+氟維司群200 mg/kg組。每組8隻實驗動物。測試第一活性成分從分組當天開始灌胃給藥,每天一次,共給藥29天(QD × 29天)。氟維司群從分組當天開始皮下注射給藥,每週一次,共給藥5次(QW x 5次)。根據動物體重變化和死亡情況進行安全性評價,根據相對腫瘤抑制率(TGI%)進行療效評價。
腫瘤體積的計算公式為:V = 0.5a × b
2,a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。TGI(%)反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算:TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
相對腫瘤增殖率ΔT/ΔC(%):計算公式如下:ΔT/ΔC(%) = (Ti-T0)/ ( Vi-V0) x 100。其中V0是分組給藥時(即D0)溶劑對照組測量所得平均腫瘤體積,Vi為某一次測量時的溶劑對照組平均腫瘤體積;T0是分組給藥時(即D0)給藥組測量所得平均腫瘤體積,Ti為某一次測量時給藥組的平均腫瘤體積。
[結果]
1.化合物對MCF-7細胞異種移植腫瘤模型的療效評價:
小鼠給藥後第28天時,第一活性成分(25 mg/kg)組相較溶劑對照組平均腫瘤體積未表現出顯著的抗腫瘤作用,
p值為0.1706,相對腫瘤增殖率ΔT/ΔC(%)為62.02%,腫瘤生長抑制率TGI(%)為37.98%。而第一活性成分(50 mg/kg)組相較溶劑對照組平均腫瘤體積表現出顯著的抗腫瘤作用,
p值為0.0020;相對腫瘤增殖率ΔT/ΔC(%)為28.97%;腫瘤生長抑制率TGI(%)為71.03%。氟維司群(200 mg/kg)組相較溶劑對照組平均腫瘤體積也表現出顯著的抗腫瘤作用,
p值為0.0001;相對腫瘤增殖率ΔT/ΔC(%)為11.13%;腫瘤生長抑制率TGI(%)為88.87%。第一活性成分(25 mg/kg)+ 氟維司群(200 mg/kg)組和第一活性成分(50 mg/kg)+ 氟維司群(200 mg/kg)組相較溶劑對照組平均腫瘤體積也都表現出顯著的抗腫瘤作用,
p值分別為< 0.0001和< 0.0001;相對腫瘤增殖率△T/△C(%)分別為-12.05%和-12.80%;腫瘤生長抑制率TGI(%)分別為112.05%和112.80%。抑瘤藥效評價如表2所示;腫瘤生長曲線如圖3所示。
[表2] 第一活性成分或聯合使用氟維司群對MCF-7異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價
(基於給藥後第28天腫瘤體積計算得出)
註:
a. 平均值 ± SEM, n=8。
b. 腫瘤生長抑制由△T/△C和 TGI (TGI (%) = [1-(T
28-T
0)/ (V
28-V
0)] ×100) 計算。
c.
p值為治療組與溶劑對照組腫瘤體積的比較分析。
組別 | 溶劑對照 | 第一活性成分 | 第一活性成分 | 氟維司群 | 第一活性成分+ 氟維司群 | 第一活性成分+ 氟維司群 | |
劑量 (mg/kg) | -- | 25 mg/kg, QD | 50 mg/kg, QD | 200 mg/kg, QW | 25 mg/kg, QD+ 200 mg/kg, QW | 50 mg/kg, QD+ 200 mg/kg, QW | |
腫瘤體積 (mm 3) a | 0天 | 153 ± 11 | 153 ± 11 | 153 ± 10 | 153 ± 10 | 153 ± 9 | 153 ± 8 |
3天 | 231 ± 23 | 177 ± 13 | 183 ± 9 | 186 ± 19 | 157 ± 13 | 151 ± 13 | |
7天 | 300 ± 36 | 198 ± 14 | 184 ± 14 | 223 ± 43 | 158 ± 13 | 141 ± 16 | |
10天 | 348 ± 43 | 213 ± 14 | 195 ± 14 | 245 ± 50 | 151 ± 20 | 132 ± 17 | |
14天 | 430 ± 62 | 254 ± 20 | 193 ± 16 | 253 ± 58 | 133 ± 18 | 108 ± 17 | |
17天 | 496 ± 72 | 307 ± 23 | 205 ± 21 | 239 ± 61 | 102 ± 14 | 92 ± 15 | |
21天 | 585 ± 94 | 355 ± 30 | 230 ± 27 | 243 ± 77 | 98 ± 16 | 81 ± 14 | |
24天 | 667 ± 127 | 416 ± 50 | 258 ± 40 | 223 ± 80 | 96 ± 18 | 75 ± 16 | |
28天 | 764 ± 158 | 532 ± 57 | 330 ± 60 | 221 ± 78 | 80 ± 18 | 75 ± 19 | |
相對腫瘤體積增殖率 △T/△C(%) b | - | 62.02 | 28.97 | 11.13 | -12.05 | -12.80 | |
腫瘤生長抑制率 TGI(%) b | 37.98 | 71.03 | 88.87 | 112.05 | 112.80 | ||
p值 c | - | 0.1706 | 0.0020 | 0.0001 | <0.0001 | <0.0001 |
2.化合物對MCF-7細胞異種移植腫瘤模型的安全性評價
在此模型中,如圖4所示,所有動物在給藥期間均無明顯體重下降。
[結論]
從藥物的安全性看,荷瘤鼠對第一活性成分在25mg/kg和50 mg/kg兩個劑量下或與氟維司群Fulvestrant(200 mg/kg)聯合使用都顯示出良好的耐受。
在腫瘤體積和腫瘤重量方面,當第一活性成分在25 mg/kg和50 mg/kg兩個劑量與氟維司群(200 mg/kg)聯合使用時也都表現出顯著性抗腫瘤作用。
從藥物敏感性方面,由以上表格中資料可知,第一活性成分在25mg/kg和50 mg/kg兩個劑量下的
p值均可達到<0.0001,遠低於現有技術中的其他CDK4/6抑制劑的施用
p值。這足以表明本發明提供的第一活性成分和第二活性成分聯用後對於乳腺癌細胞增殖具有更顯著的藥物敏感性,對於減少藥物劑量,降低毒副作用起到了更好的促進作用。
[實施例3至實施例7、對比例1]
實施例3至8中分別將不同的第一活性成分與氟維司群按照表格中的用量聯用於T47D腫瘤細胞增殖抑制,具體實驗過程如下:
本實驗採用Abcam公司的Brdu ELISA kit方法來檢測各第一活性成分與氟維斯群(Fulvestrant)聯合用藥對T47D細胞增殖的抑制活性是否有協同作用來支持臨床上的聯合用藥策略。該方法利用向細胞中加入BrdU(5-bromo-2’-deoxyuridine)作為DNA類似物摻入細胞增殖過程,然後通過免疫反應(anti-BrdU antibody)來檢測摻入DNA的BrdU的量來反應細胞增殖的水平。本實驗細胞的培養條件模擬了絕經後乳腺癌病理條件下的***刺激,同時用活性炭處理去除了血清中可能存在的激素因素,來保證體系的可控性。因此,選擇了在培養基中添加活性炭處理的血清加***的條件下進行第一活性成分與氟維斯群聯合用藥,以最大程度的體現聯合用藥效果。
具體的實驗步驟為:T47D細胞,培養於無酚紅RPMI-1640培養基中,加10 μg/mL Human Insulin,10% FBS和1%雙抗。置於37 ℃、5% CO
2條件下培養。常規培養至細胞飽和度為80%-90%,數量到達要求時,收取細胞。用活性炭處理的血清加***的培養基重懸細胞,計數,配製成合適密度的細胞懸液。將細胞懸液加入96孔板,細胞培養箱培養過夜。用DMSO稀釋第一活性成分與氟維斯群並在培養基中稀釋備用。細胞鋪板24小時以後,加入準備好的化合物到孔中。將細胞培養板放置培養箱96小時。實驗結束前20小時,每孔加入10 ul 1X Brdu,Background wells加10 ul含10%活性炭吸附胎牛血清的無酚紅1640培養基。繼續培養。輕輕吸掉培養基,每孔加入固定液,並室溫培養30分鐘。棄掉固定液,每孔加入100 ul anti-BrdU monoclonal Detector Antibody,並室溫培養60分鐘。棄掉抗體溶液,用洗液洗滌4次。每孔加100 ul 1X Peroxidase Goat Anti-Mouse IgG Conjugate,並室溫培養30分鐘。每孔加100 ul TMB,室溫培養30分鐘後讀OD450。
效果評價方法:化合物聯合用藥的效果利用Bliss independence model來評價。採用Bliss獨立模型和Loewe相加模型計算協同得分。高於5表示協同作用,低於-5表示對抗作用。
結果見表3。
[表3]
註:結構式I-8為化合物
。
組別 | 第一活性成分 | 濃度(第一) | 第二活性成分 | 濃度(第二) | Bliss_Score |
實施例3 | 結構式I-1所示化合物 | 180(nM) | 氟維司群 | 150.000(nM) | 15.684297 |
實施例4 | 結構式I-5所示化合物 | 180(nM) | 氟維司群 | 150.000(nM) | 10.203114 |
實施例6 | 結構式I-3所示化合物 | 180(nM) | 氟維司群 | 150.000(nM) | 14.052328 |
實施例7 | 結構式I-7所示化合物 | 180(nM) | 氟維司群 | 150.000(nM) | 6.2664433 |
實施例8 | 結構式I-8所示化合物 | 180(nM) | 氟維司群 | 150.000(nM) | -6.242784 |
[實施例9至11]
實施例9至11中分別將不同的第一活性成分與來曲唑按照表格中的用量聯用於MCF-7腫瘤細胞增殖抑制,具體實驗過程如下。
本實驗採用Abcam公司的Brdu ELISA kit方法來檢測不同的第一活性成分與來曲唑(Letrozole)聯合用藥對MCF-7細胞增殖的抑制活性是否有協同作用來支持臨床上的聯合用藥策略。該方法利用向細胞中加入BrdU(5-bromo-2’-deoxyuridine)作為DNA類似物摻入細胞增殖過程,然後通過免疫反應(anti-BrdU antibody)來檢測摻入DNA的BrdU的量來反應細胞增殖的水平。本實驗細胞的培養條件模擬了絕經後乳腺癌病理條件下的***刺激,同時用活性炭處理去除了血清中可能存在的激素因素,來保證體系的可控性。因此,選擇了在培養基中添加活性炭處理的血清加雄烯二酮的條件下進行不同的第一活性成分和來曲唑聯合用藥,以最大程度的體現聯合用藥效果。
具體的實驗步驟為:MCF-7細胞,培養於無酚紅RPMI-1640培養基中,加10 μg/mL Human Insulin,10% FBS和1%雙抗。置於37 ℃、5% CO
2條件下培養。常規培養至細胞飽和度為80%-90%,數量到達要求時,收取細胞。用活性炭處理的血清加雄烯二酮的培養基重懸細胞,計數,配製成合適密度的細胞懸液。將細胞懸液加入96孔板,細胞培養箱培養過夜。用DMSO稀釋第一活性成分和來曲唑並在培養基中稀釋備用。細胞鋪板24小時以後,加入準備好的化合物到孔中。將細胞培養板放置培養箱96小時。實驗結束前20小時,每孔加入10 ul 1X Brdu,Background wells加10 ul含10%活性炭吸附胎牛血清的無酚紅1640培養基。繼續培養,輕輕吸掉培養基,每孔加入固定液,並室溫培養30分鐘。棄掉固定液,每孔加入100 ul anti-BrdU monoclonal Detector Antibody,並室溫培養60分鐘。棄掉抗體溶液,用洗液洗滌4次。每孔加100 ul 1X Peroxidase Goat Anti-Mouse IgG Conjugate,並室溫培養30分鐘。每孔加100 ul TMB,室溫培養30分鐘後讀OD450。
效果評價方法:化合物聯合用藥的效果利用Bliss independence model來評價。採用Bliss獨立模型和Loewe相加模型計算協同得分。高於5表示協同作用,低於-5表示對抗作用。
結果見表4。
[表4]
組別 | 第一活性成分 | 濃度 (第一) | 第二活性成分 | 濃度 (第二) | Bliss_Score |
實施例9 | 結構式I-1所示化合物 | 20(nM) | 來曲唑 | 50.000(nM) | 14.05 |
實施例10 | 結構式I-1所示化合物 | 180(nM) | 來曲唑 | 50.000(nM) | 15.01 |
實施例11 | 結構式I-5所示化合物 | 180(nM) | 來曲唑 | 10.000(nM) | 6.05 |
[實施例12]
第一活性成分的酒石酸鹽(前文結構式II所示化合物)或聯合使用氟維司群的臨床試驗。
[入組標準]
1、(劑量遞增階段)單獨用藥:組織學或細胞學確診為晚期乳腺癌患者,現有的標準治療方案無法獲益,且不適合進行以治癒為目的的手術切除或放射治療。
2、(擴大入組階段)聯合用藥:須同時滿足以下條件
組織學或細胞學經研究中心確診為HR陽性、HER-2陰性(如有針對轉移病灶的穿刺活檢,以轉移灶結果為准),局部晚期或復發/轉移性的女性乳腺癌,且不適合以治癒為目的的手術切除或放射治療。
自然狀態絕經後女性患者;或絕經前女性患者,既往進行過雙側卵巢切除術或藥物去勢達到絕經後狀態。
3、(擴大入組階段)聯合用藥:
①復發轉移性疾病患者,允許不超過1線的化學治療。
②須同時滿足以下標準:
復發/轉移階段接受過一線內分泌治療的患者,需滿足連續接受一線內分泌治療的無進展時間≥6個月,且經影像學證實已疾病進展;
接受過輔助內分泌治療的患者,需滿足從接受輔助內分泌治療(連續用藥至少2年)開始,至輔助內分泌治療完成後12月或以內出現影像學證實的疾病復發。
有RECIST V.1.1 定義的可測量病灶,既往接受過放療或其他局部治療的腫瘤病灶,僅在完成治療後明確記錄有在治療部位出現疾病進展的情況下視為可測量病灶。
[給藥方案]
(劑量遞增階段)單獨用藥:該階段設計6個劑量,分別為藥物A(結構式I-1所示化合物的酒石酸鹽膠囊)50 mg/d、100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d、400 mg/d和500 mg/d。口服給藥,先單次給予藥物A膠囊,洗脫7天后進行每日1次得連續給藥。
(擴大入組階段)聯合用藥:藥物A (結構式I-1所示化合物的酒石酸鹽膠囊)300 mg/d聯合氟維司群500 mg/28 d或藥物A 400 mg/d聯合氟維司群500 mg/28d。第一活性成分膠囊,口服給藥,每日1次,連續服藥。氟維司群500mg:第一週期D1和D15各使用一次,第二週期及以後每週期D1使用一次,臀部連續緩慢肌注(1-2 min/5 mL),每側臀部注射一支。每28天為一個週期。
[結論]
截至2022年2月25日,(劑量遞增階段)單獨用藥的300 mg/d、400 mg/d和500 mg/d 劑量組的13例療效可評估人群中,1例受試者表現為部分緩解(PR),客觀緩解率(ORR)為7.7%。(擴大入組階段)聯合用藥組(第一活性成分膠囊300 mg/d和400 mg/d聯合氟維司群)的30例療效可評估人群中,17例受試者表現為部分緩解(PR),客觀緩解率(ORR)為56.7%;藥物A膠囊400 mg/d聯合氟維司群組的21例療效可評估人群中,14例受試者表現為部分緩解(PR),客觀緩解率(ORR)高達66.7%。
藥物A聯合氟維司群(≥300 mg/d)組療效優於單藥藥物A;同時對比氟維司群治療既往內分泌治療後復發或進展的晚期乳腺癌的歷史資料(ORR:9~21.3%),聯合用藥也顯示出了優越的療效。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已,並不用於限制本發明,對於本領域的技術人員來說,本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內,所作的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
構成本發明的一部分的說明書圖式用來提供對本發明的進一步理解,本發明的示意性實施例及其說明用於解釋本發明,並不構成對本發明的不當限定。在圖式中:
圖1示出了根據本發明的實施例1的第一活性成分的XRD譜圖;
圖2示出了根據本發明的實施例1的第一活性成分與氟維司群聯合用藥對T-47D細胞增殖抑制協同作用;
圖3示出了實施例2的MCF-7細胞異種移植腫瘤Balb/c裸小鼠在第一活性成分或與氟維司群(Fulvestrant)聯合用藥後的腫瘤生長曲線,資料點代表組內平均體積,誤差線代表標準誤(SEM);以及
圖4示出了實施例2的MCF-7細胞異種移植腫瘤Balb/c裸小鼠在第一活性成分或與氟維司群(Fulvestrant)聯合用藥後的體重變化,資料點代表組內平均體重,誤差線代表標準誤(SEM)。
Claims (16)
- 一種藥物組合,包括: 第一活性成分,所述第一活性成分為具有結構式I所示結構的化合物、其立體異構體、其互變異構體、其多晶型物、其溶劑化物及其藥學上可接受的鹽中的任意一種或多種; 結構式I 其中, 環A為芳基或雜芳基; Z選自CH 2、NH、O或S; R 1分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基-、雜芳基-C 1-6烷基-、NR 12R 13、NR 12-C 1-6亞烷基-NR 12R 13、或雜環基-C(O)-,其中 C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6烷基或雜環基-C(O)-是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、C 1-8烷基、C 3-8環烷基、雜環基、NR 12R 13、(CH 2) t-OH的取代基取代; R 2和R 3各自獨立地選自氫、羥基、氰基、硝基、氨基、鹵素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基;其中 C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、羥基、C 1-8烷基、C 3-8環烷基或雜環基的取代基取代; R 12和R 13各自獨立地選自氫、C 1-8烷基、芳基、雜芳基、雜環基或C 3-8環烷基;其中C 1-8烷基、芳基、雜芳基、雜環基或C 3-8環烷基是各自未取代或者被至少一個選自鹵素、羥基、C 1-8烷基、C 3-8環烷基或雜環基的取代基取代; m為 0、1、2、3 或 4; n為 0、1、2、3 或 4; t為 0、1、2、3 或 4, 所述芳基為6到10員的單環或雙環的芳香環基團; 所述雜芳基為5員或6員單環芳香族環系統,其由碳原子和1-4個選自N、O或S的雜原子組成; 所述雜環基為由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的3-8員穩定飽和單環系統; 第二活性成分,所述第二活性成分為***受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑。
- 如請求項1至4中任一項所述之藥物組合,其中,所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的酒石酸鹽化合物和所述化合物的甲磺酸鹽化合物,較佳所述第一活性成分為所述化合物或所述化合物的酒石酸鹽化合物。
- 如請求項5所述之藥物組合,其中,所述酒石酸鹽化合物具有晶型A,所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰,較佳所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰,進一步較佳所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特徵峰。
- 如請求項1至6中任一項所述之藥物組合,其中,所述***受體拮抗劑選自氟維司群、他莫昔芬中的任意一種,所述芳香化酶抑制劑選自來曲唑、阿那曲唑中的任意一種。
- 如請求項1至7中任一項所述之藥物組合,其中,所述第一活性成分和所述第二活性成分同時施用、分別施用或順序施用。
- 如請求項8所述之藥物組合,其中,所述第一活性成分為結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽;較佳地,所述結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量範圍為50~500mg;更佳地,所述結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量範圍為200~500mg;進一步較佳地,所述結構式I-1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日用量範圍為300~400mg。
- 如請求項8所述之藥物組合,其中,所述第二活性成分為氟維司群;較佳地,所述氟維司群的每次用量為1~2000 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,所述氟維司群的每次用量為100~800 mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,所述氟維司群的每次用量為200~600mg,給藥頻率為一日1~2次。
- 如請求項8所述之藥物組合,其中,所述第二活性成分為來曲唑;較佳地,所述來曲唑的每次用量為1~200 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,所述來曲唑的每次用量為1~20mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,所述來曲唑的每次用量為1~5mg,給藥頻率為一日1~2次。
- 如請求項8所述之藥物組合,其中,所述第二活性成分為阿那曲唑;較佳地,所述阿那曲唑的每次用量為0.1~50 mg,給藥頻率為一日1~2次;更佳地,所述阿那曲唑的每次用量為1~25mg,給藥頻率為一日1~2次;進一步較佳地,所述阿那曲唑的每次用量為1~10mg,給藥頻率為一日1~2次。
- 如請求項1所述之藥物組合,其中,所述藥物組合用於製備治療乳腺癌的藥物中,較佳所述乳腺癌為***受體陽性(ER+)的乳腺癌、或/和為人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌或為局部晚期或轉移性乳腺癌。
- 一種試劑盒,所述試劑盒包括包裝在一個容器裝置中的如請求項1至13中任一項所述之藥物組合,所述藥物組合中的第一活性成分和第二活性成分同時施用、分別施用或順序施用。
- 一種如請求項1至13中任一項所述之藥物組合在製備治療乳腺癌的藥物中的用途。
- 如請求項15所述之用途,其中,所述乳腺癌為***受體陽性(ER+)的乳腺癌、或/和為人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌或為局部晚期或轉移性乳腺癌。
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