TW202245760A - 大環化合物及其用途 - Google Patents
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- C07D515/18—Bridged systems
Abstract
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物治療諸如癌症之疾病的方法。
Description
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物治療諸如癌症之疾病的方法。
蛋白激酶為受嚴格調控之信號傳導蛋白，其藉由響應於細胞外及細胞內刺激使目標蛋白磷酸化來協調信號級聯之活化。人類基因體編碼大約518種蛋白激酶(Manning G等人 The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34)。激酶活性失調與許多疾病相關，包括癌症及心臟血管、退行性、免疫、感染性、發炎性及代謝疾病(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469)。導致各種疾病之分子基礎包括激酶功能獲得型及功能損失型突變、基因擴增及缺失、剪接變化及易位(Wilson LJ等人 New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome.
Cancer Res.2018, 78:15-29)。激酶在癌症及其他疾病中之重要作用使其成為藥物發明之有吸引力的目標，其中52種小分子激酶抑制劑已獲批准且其中46種用於癌症靶向療法(Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2020 Update.
Pharmacol Res2020, 152:104609)。儘管激酶抑制劑在癌症靶向療法中取得了巨大成功，但治療耐藥性的產生仍為小分子激酶抑制劑面臨的挑戰。治療期間激酶域內之獲得性二次突變通常導致對激酶抑制劑之治療耐藥性(Pottier C等人 Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731)。因此，有必要發明不僅可靶向激酶致癌驅動因素，且亦克服最常見的耐藥突變，以獲得更好療效及更長久疾病控制的激酶抑制劑。
非小細胞肺癌(NSCLC)為全世界癌症死亡之主要原因(World Health Organisation. Cancer Fact Sheet 2017)。已大約10%至15%之白人患者及50%之亞裔患者腺癌病例中報導活化EGFR突變(Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future.
Transl Lung Cancer Res2015; 4:36-54)。在NSCLC腫瘤中發現的兩種最常見
EGFR改變為
EGFR基因外顯子19之短框內缺失(del19)及外顯子21中之單個錯義突變L858R (Konduri K.等人 EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer.
Cancer Discovery2016, 6:601-11)。除外顯子19缺失及L858R突變以外，NSCLC中4-10%之EGFR突變為外顯子20中跨越約15個胺基酸(D761至C775)之跨度的具有10=-7個胺基酸之異質框內***(Vyse S及Huang P.H, Targeting
EGFRexon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer.
Sig Transduct Target Ther 4, 5 (2019))。第一代可逆EGFR抑制劑埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)在晚期
EGFR突變陽性(Del19或L858R) NSCLC患者中優於化療，且已用作此情況下之一線標準照護。然而，隨著治療時間的推移，大多數患者將對吉非替尼或埃羅替尼產生耐藥性，其中50%至70%之腫瘤出現EGFR T790M守門因子突變(Sequist LV等人 Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors.
Sci Transl Med2011; 3:75ra26)。第二代EGFR抑制劑阿法替尼(afatinib)及達可替尼(dacomitinib)為共價、不可逆EGFR抑制劑，其亦抑制ERB家族之HER2及ERB4 (Li D等人 BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models.
Oncogene2008; 27: 4702-11；Ou SH, Soo RA. Dacomitinib in lung cancer: a 「lost generation」 EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era?
Drug Des Devel Ther2015; 9:5641-53)。儘管與吉非替尼及埃羅替尼相比，阿法替尼及達可替尼為更有效的EGFR抑制劑，被批准作為晚期
EGFR突變陽性(Del19或L858R) NSCLC之一線療法，具有更長無進展存活時間(PFS)，但已在用阿法替尼治療時產生EGFR T790M (Tanaka K等人 Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations.
Onco-target2017; 8:68123-30)。Egfr T790M在活體外研究中對達可替尼產生耐藥性(Kobayashi Y等人 EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib.
J Thorac Oncol2018; 13: 727-31)。第三代EGFR抑制劑奧希替尼(Osimertinib)亦為不可逆抑制劑，其靶向EGFR活化突變(Del19及L858R)及T790M耐藥性雙突變兩者，選擇性超過野生型EGFR (Finlay MR等人 Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor.
J Med Chem2014; 57:8249-67)。奧希替尼首先被批准用於在一線EGFR抑制劑失效之後的轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者，且隨後被批准用於在III期FLAURA試驗與相比於埃羅替尼或吉非替尼之頭對頭試驗之後的EGFR突變陽性NSCLC患者之一線治療(Soria JC等人 Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med2018; 378:113-25)。已在奧希替尼耐藥性患者中在與不可逆EGFR抑制劑奧希替尼之EGFR共價結合殘基處偵測到突變C797S (Ramalingam SS等人 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at the ESMO 2018)。因此，有必要研發相對於致癌驅動因子EGFR突變L858R及del 19、L858R/T790M及Del19/T790M耐藥突變、L858R/T790M/C979S、Del19/T790M/C979S、L858R/C979S及Del19/C979S以及其他耐藥性複合突變有效，同時具有優於野生型EGFR之良好選擇性的新一代可逆EGFR抑制劑。迄今為止，臨床上批准之EGFR抑制劑未能有效治療由EGFR外顯子20***突變驅動之NSCLC。迫切需要研發對EGFR外顯子20***突變有效的新一代EGFR抑制劑。
HER2 (ERBB2)擴增已被確定為乳癌中之致癌驅動因子，其使得單株抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab)、抗體-藥物結合物曲妥珠單抗恩坦辛(trastuzumab emantasine)及曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)經批准用於晚期乳癌。三種靶向HER2之小分子酪胺酸激酶抑制劑拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)及圖卡替尼(tucatinib)亦已經批准用於治療在HER2靶向療法之後惡化的HER2+乳癌(Conlon NT等人 Comparative analysis of drug response and gene profiling of HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors, British Journal of Cancer 2021, 124:1249-1259)。HER2基因之活化突變已在多種實體癌症中報導且可充當治療性發明之可行目標(Cocco E等人 Prevalence and role of HER2 mutations in cancer. Pharmacol Ther. 2019, 199:188-196)。然而，靶向HER2突變之努力在臨床研究中尚未成功。另外，HER2靶向劑在HER2+乳癌中之成功由於治療耐藥性之產生而黯然失色。HER2及HER3異二聚體可充當致癌驅動因子，且亦引起HER2靶向療法中耐藥性之產生。HER2激酶之抑制經由生長因子(諸如神經調節蛋白-1 (NRG1))或藉由增加HER2及HER3在膜處之濃度來刺激HER2/HER3異二聚複合物。批准的HER2小分子激酶抑制劑拉帕替尼、奈拉替尼及圖卡替尼為靶向HER2非活性構形之II型激酶抑制劑。HER2/HER3異二聚體使HER2穩定處於活性構形，導致經批准之HER2 TKI之活性減弱(Novotny CJ等人 Overcoming resistance to HER2 inhibitors through state-specific kinase binding. Nat Chem Biol. 2016, 12:923-930)。另外，NRG1相關基因融合已報導為實體腫瘤中之致癌基因驅動因子。NRG1融合引起ErbB介導之路徑活化，且呈現為靶向治療之合理候選者(Laskin J等人 NRG1 fusion-driven tumors: biology, detection, and the therapeutic role of afatinib and other ErbB-targeting agents. Ann Oncol. 2020, 31:1693-1703)。
總體而言，迫切需要研發可靶向初級突變及臨床新出現的二次突變之下一代激酶抑制劑，以達成作為一線療法之更好功效及更長治療持續時間或克服難治性患者之耐藥突變。舉例而言，有必要研發針對致癌驅動因子EGFR突變有效同時維持優於野生型EGFR之良好選擇性的新一代可逆EGFR抑制劑，該等EGFR突變諸如L858R、Del19、外顯子20***、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/T790M/C979S、Del19/T790M/C979S、L858R/C979S及Del19/C979S以及其他新出現及確定的耐藥突變。此外，迫切需要研發靶向HER2活性構形之下一代HER2抑制劑，以有效治療具有HER2靶向療法耐藥性之患者或具有HER2或NRG1突變之癌症。
在一個態樣中，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
X為-X
1-或-X
1-(環A)-；
X
1為-O-、-S-、-NR
1-；
各Y獨立地為環B或-C(O)NR
2-；
環A為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，且其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各環B為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各L獨立地為-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-、-N(R
5)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-、-O-S-、-S-S-或-O-N(R
5)-鍵；
Z
1為N或C(R
6)；
Z
2為N或C(R
7)；
Z
3為N或C(R
8)；
Z
4為N或C(R
9)；
Z
5為N或C(R
10)；
Z
6為N或C(R
11)；
其限制條件為Z
1至Z
6中之至少一者為N；
R
1、R
2及R
5中之每一者獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代；
各R
3及R
4獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN、-NO
2，或R
3及R
4兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
6及R
7、R
7及R
8或R
10及R
11與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基、5至10員雜芳基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2取代；
m為0、1或2；且
n為3、4、5、6、7、8或9。
在另一態樣中，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
X為-X
1-或-X
1-(環A)-；
X
1為-O-、-S-、-NR
1-；
各Y獨立地為環B或-C(O)NR
2-；
環A為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，且其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各環B為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各L獨立地為-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-、-N(R
5)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-、-O-S-、-S-S-或-O-N(R
5)-鍵；
Z
1為N或C(R
6)；
Z
2為N或C(R
7)；
Z
3為N或C(R
8)；
Z
4為N或C(R
9)；
Z
5為N或C(R
10)；
Z
6為N或C(R
11)；
其限制條件為Z
1至Z
6中之至少一者為N；
R
1、R
2及R
5中之每一者獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代；
各R
3及R
4獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN、-NO
2，或R
3及R
4兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
6及R
7、R
7及R
8或R
10及R
11與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基、5至10員雜芳基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基；
m為1或2；且
n為3、4、5、6、7或8。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、A、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中A、B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、A、B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、A、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、L、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式IX化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、B、L、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、B、L、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式XI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式XII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中B、L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、B、L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣之一些實施例中，本發明提供一種式XIV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在以上態樣及實施例之某些實施例中，式(I)至(XIV)化合物為選自下文實施方式中所描述或所例示之彼等物質的化合物。
在其他態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)至(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明之醫藥組合物可進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在其他態樣中，本發明係關於用作藥劑之式(I)至(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的至少一種式(I)至(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於式(I)至(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療諸如癌症之疾病之藥劑中的用途，及此類化合物及鹽用於治療此類疾病之用途。
在其他態樣中，本發明係關於一種抑制諸如EGFR之酪胺酸激酶的方法，其包含使包含一或多種激酶的細胞與有效量的至少一種式(I)至(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸及/或與至少一種本發明之醫藥組合物接觸，其中該接觸係在活體外、離體或活體內。
本發明之額外實施例、特徵及優勢將由以下實施方式及經由實踐本發明而顯而易見。本發明化合物可描述為如下所列舉條項中之任一項中的實施例。應理解，本文所描述的實施例中之任一者可與本文所描述之任何其他實施例在該等實施例不彼此抵觸之範圍內結合使用。
1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
X為-X
1-或-X
1-(環A)-；
X
1為-O-、-S-、-NR
1-；
各Y獨立地為環B或-C(O)NR
2-；
環A為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，且其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各環B為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各L獨立地為-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-、-N(R
5)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-、-O-S-、-S-S-或-O-N(R
5)-鍵；
Z
1為N或C(R
6)；
Z
2為N或C(R
7)；
Z
3為N或C(R
8)；
Z
4為N或C(R
9)；
Z
5為N或C(R
10)；
Z
6為N或C(R
11)；
其限制條件為Z
1至Z
6中之至少一者為N；
R
1、R
2及R
5中之每一者獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代；
各R
3及R
4獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN、-NO
2，或R
3及R
4兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
6及R
7、R
7及R
8或R
10及R
11與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基、5至10員雜芳基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2取代；
m為0、1或2；且
n為3、4、5、6、7、8或9。
2. 如條項1之化合物，其具有式II
或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如條項1之化合物，其具有式III
或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如條項1之化合物，其具有式IV
或其醫藥學上可接受之鹽。
5. 如條項1之化合物，其具有式V
或其醫藥學上可接受之鹽。
6. 如條項1之化合物，其具有式VI
或其醫藥學上可接受之鹽。
7. 如條項1之化合物，其具有式VII
或其醫藥學上可接受之鹽。
8. 如條項1之化合物，其具有式VIII
或其醫藥學上可接受之鹽。
9. 如條項1之化合物，其具有式IX
或其醫藥學上可接受之鹽。
10. 如條項1之化合物，其具有式X
或其醫藥學上可接受之鹽。
11. 如條項1之化合物，其具有式XI
或其醫藥學上可接受之鹽。
12. 如條項1之化合物，其具有式XII
或其醫藥學上可接受之鹽。
13. 如條項1之化合物，其具有式XIII
或其醫藥學上可接受之鹽。
14. 如條項1之化合物，其具有式XIV
或其醫藥學上可接受之鹽。
15. 如條項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
16. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為伸苯基或伸吡啶基，其中伸苯基或伸吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
17. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為具有下式之伸苯基或伸吡啶基
，
其中各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
18. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為
。
19. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為-NR
1-。
20. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1(若存在)為氫、C
1-C
6烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代。
21. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1(若存在)為氫。
22. 如條項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1(若存在)為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代。
23. 如條項1至20或22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1(若存在)為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
24. 如條項1至20、22或23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1(若存在)具有下式
。
25. 如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為-O-。
26. 如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為-S-。
27. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B (若存在)為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
28. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B (若存在)為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
29. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B (若存在)為
。
30. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z
1為N。
31. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z
2為C(R
7)，Z
3為C(R
8)，Z
4為N，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。
32. 如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z
2為C(R
7)，Z
3為C(R
8)，Z
4為C(R
9)，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。
33. 如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z
2為C(R
7)，Z
3為N，Z
4為N，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。
34. 如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z
2為C(R
7)，Z
3為N，Z
4為C(R
9)，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。
35. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6(若存在)為H。
36. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
7(若存在)為H。
37. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
8(若存在)為H。
38. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
9(若存在)為H。
39. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
10(若存在)為H或-OCH
3。
40. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
11(若存在)為H。
41. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各L獨立地選自由-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-或-N(R
5)-組成之群，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-或-O-N(R
5)-鍵。
42. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-(L)
n-為(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
4-、(CR
3R
4)
5-、(CR
3R
4)
6、(CR
3R
4)
7-、(CR
3R
4)
8-、C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4-C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
3O-、N(R
5)C(O)CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)C(O)(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4N(R
5)C(O)(CR
3R
4)
3O-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
3O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
5O(CR
3R
4)
3-、OCR
3R
4-O(CR
3R
4)
3-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O-、-O-(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)C(O)N(R
5)(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3-、O(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)(CR
3R
4)
2O-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-或(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3O-。
43. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R
3及R
4獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、-NR
cC(O)R
d及-CN，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
44. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-(L)
n-包含(CH
2)
3-、(CH
2)
4-、(CH
2)
5-、(CH
2)
6-、(CH
2)
7-、(CH
2)
8-、C(O)NH(CH
2)
2O(CH
2)
2-、C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、N(CH
3)C(O)CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2CH(CH
3)-、CH
2OCH
2CH(CH
3)-CH
2-、CH
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、CH(CN)O(CH
2)
3-、CH(CH
3)O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2-O-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、CH
2-C(CH
3)
2-O(CH
2)
2-、CH
2C(CH
3)
2-O(CH
2)
3-、(CH
2)
2OCH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、(CH
2)
3O(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
3-、(CH
2)
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、(CH
2)
2OC(CH
3)
2-(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-CH(CH
3)-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-C(CH
3)
2-CH
2CH(CH
3)-O-(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)O(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、OCH
2CH(OH)CH
2-、O(CH
2)
2O(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、(CH
2)
2OCH
2CH(NHC(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(N(CH
3)-C(O)-CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(NH-C(O)-CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(N(CH
3)-C(O)-CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NH-CH
2CH(NH-C(O)-CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NHCH
2CH(N(CH
3)C(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NHCH
2CH(NHC(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(NHC(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
3O(CH
2)C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
3O(CH
2)C(O)N(H)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)C(O)N(H)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2C(O)N(H)CH
2-、O(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、CH
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
3-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)NH(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、O(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2C(O)N(H)(CH
2)
3O-、CH
2C(O)N(CH
3)(CH
2)
3O-、CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
45. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：1-(3-氯-4-氟苯基)-17-甲氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
1-(3-氯-2-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(3
R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(3S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(5
S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(7
R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
12-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4,13,14,16-四氫-1
H-6,8-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
k]吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-5(12
H)-酮；
14-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5,9,10,12,13,14-六氫-2,18-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-
l][1,4,7,8,11,14]氧雜五氮雜環十六烯-7(8
H)-酮；及
1-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-12,9-(橋氮烯基)-13,15-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-
l][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六烯-8(5
H)-酮。
46. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]吡啶并[4,3-
b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯；
7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]吡啶并[4,3-
b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]吡啶并[4,3-
b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]嘧啶并[4,5-
b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯；
7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]嘧啶并[4,5-
b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
7,15-二甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
m]吡啶并[3,4-
f]嘧啶并[4,5-
i][1,4,8]二氧雜氮雜環十四烯；
7-氯-6-氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二吡啶并[4,3-
b:2',3'-
f][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
7-氯-6,17-二氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二苯并[
e,
l]吡啶并[3,4-
i][1,4,8,11]二氧雜二氮雜環十四烯；
7-氯-6-氟-14-甲基-5,13,14,17-四氫-10
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10
H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-
b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14-甲基-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-8-氟-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14,17-二甲基-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
16-氯-17-氟-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
(13
R)-16-氯-17-氟-13-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
(13
S)-16-氯-17-氟-7-側氧基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-13-甲腈；
(9
R)-16-氯-17-氟-9-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7
H,13
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,11,7]苯并二氧雜氮雜環十四烯-7-酮；及
16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7
H,13
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮。
47. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
15-(3-氯-4-氟苯基)-8,9,10,11,14,15-六氫-4,6-橋亞乙烯基嘧啶并[4,5-e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-7(13H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-7,10-二甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-13,15-橋亞乙烯基-12,9-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十六烯-8(5H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,3,4,8,9,11-六氫-2H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十七烯-7(6H)-酮；
N-環丙基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺；
3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]-N-(丙-2-基)苯甲醯胺；
N-甲基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺；
1-(3,4-二氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮；
1-(3-氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮；
2-[1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-8(9H)-基]-N-甲基乙醯胺；
15-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺；
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙醯胺；
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺；
15-(3-氯-4-氟苯基)-5,12-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
15-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
15-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
15-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
10-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7,9,10-六氫-8H-2,14-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-d][1,3,6,9]氧雜三氮雜環十二烯-8-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氫-3H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-3-酮；
15-(3,4-二氯-2-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；及
7-氯-8-氟-17-甲基-5,13,14,17-四氫-10H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12H)-酮。
48. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如條項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
49. 一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如條項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項48之醫藥組合物。
50. 如條項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項48之醫藥組合物，其適用於治療個體之癌症的方法中。
51. 如條項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項48之醫藥組合物，其用於治療個體之癌症。
52. 一種如條項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項48之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療個體之癌症用的藥劑。
相關申請案之交叉引用
依據35 U.S.C. § 119(e)，本申請案主張2021年2月25日申請之美國臨時申請案第63/153,686號及2022年2月14日申請之美國臨時申請案第63/309,910號之優先權，該兩個申請案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
在進一步描述本發明前，應瞭解，本發明並不限於所描述之特定實施例，因此當然可變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的而並不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由所附申請專利範圍限制。
出於簡潔起見，本說明書中所引用的公開案(包括專利)之揭示內容以引用的方式併入本文中。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本文中所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案以全文引用的方式併入。若此部分中所闡述之定義與以引用的方式併入本文中之專利、申請案或其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則相對於以引用的方式併入本文中之定義，以此部分中所闡述之定義為主。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可撰寫為排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之此類排他性術語或使用「否定性」限制之前提基礎。
如本文所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放非限制性含義使用。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文中給出之每個量意欲指實際給出值，且其亦意欲指將基於一般熟習此項技術者合理推斷的此給出值之近似值，包括由於此給出值之實驗及/或量測條件而獲得的等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出，此類產率係指相對於可在特定化學計量條件下獲得之實體之最大量的同一實體之質量，其中針對該實體給出產率。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。雖然任何與本文所描述之方法及材料相似或等效的方法及材料亦可用於實踐或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。本文所提及的全部公開案均以引用的方式併入本文中，以揭示並描述與所引用之公開案相關的方法及/或材料。
除非另外指明，否則本發明實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如整個本發明中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所描述的習知方法來進行。參見例如Loudon, Organic Chemistry, 第四版, New York: Oxford University Press, 2002, 第360-361、1084-1085頁；Smith及March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版, Wiley-Interscience, 2001。
本文所描述化合物之化學命名一般使用市售ACD/Name 2014 (ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)獲得。
如本文所使用且結合描繪本文所描述之各種實施例的化學結構，「
」表示其中展示標識符之化學基團或化學結構與相鄰化學基團或化學結構之共價連接點。舉例而言，在假想的化學結構A-B中，其中A及B藉由共價鍵接合，在一些實施例中，由基團或化學結構A定義的A-B之部分可由「
」表示，其中「
」表示連至A之鍵及與B之共價鍵連接點。替代地，在一些實施例中，由基團或化學結構B定義的A-B之部分可由「
」表示，其中「
」表示連至B之鍵及與A之共價鍵連接點。
應瞭解，為清楚起見而在不同實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為了簡便起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明之各種特徵亦可分開或以任何適合的子組合形式提供。關於由變數表示之化學基團之實施例的所有組合在此類組合包涵為穩定化合物的化合物(亦即可分離、表徵且測試生物活性之化合物)的程度上尤其由本發明包涵且揭示於本文中，就如同各組合及每一組合個別且明確地揭示一般。另外，描述此類變數之實施例中所列之化學基團的所有子組合亦尤其由本發明包涵且揭示於本文中，就如同化學基團之各此類子組合及每一此類子組合個別且明確揭示於本文中一般。
化學定義
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「烷基」或「伸烷基」中之原子數目限制於特定原子範圍，諸如C
1-C
20烷基或C
1-C
20伸烷基、C
1-C
12烷基或C
1-C
12伸烷基或C
1-C
6烷基或C
1-C
6伸烷基。烷基之實例包括：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，及鑒於一般熟習此項技術者及本文所提供之教示將認為等效於前文實例中之任一者的基團。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH
2-)、伸乙基((-CH
2-)
2)、伸正丙基((-CH
2-)
3)、伸異丙基((-C(H)(CH
3)CH
2-))、伸正丁基((-CH
2-)
4)及其類似基團。應瞭解，烷基或伸烷基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-烷基，諸如-O-C
1-C
6烷基。或者，O可與伸烷基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸烷基，諸如-O-C
1-C
6伸烷基-、-O-(C
1-C
6伸烷基)-或-O(C
1-C
6伸烷基)-。應瞭解，烷基或伸烷基可未經取代或如本文所描述經取代。烷基或伸烷基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「烯基」或「伸烯基」中之原子數目限制於特定原子範圍，諸如C
2-C
20烯基或C
2-C
20伸烯基、C
2-C
12烯基或C
2-C
12伸烯基或C
2-C
6烯基或C
2-C
6伸烯基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。伸烯基之實例包括伸乙烯基(ethenylene/vinylene) (-CH=CH-)、伸正丙烯基(-CH=CHCH
2-)、伸異丙烯基(-CH=CH(CH
3)-)及其類似基團。此術語內包括順式及反式異構體及其混合物。應瞭解，烯基或伸烯基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-烯基，諸如-O-C
1-C
6烯基。或者，O可與伸烯基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸烯基，諸如-O-C
1-C
6伸烯基-、-O-(C
1-C
6伸烯基)-或-O(C
1-C
6伸烯基)-。應瞭解，烯基或伸烯基可未經取代或如本文所描述經取代。烯基或伸烯基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「炔基」或「伸炔基」中之原子數目限制於特定原子範圍，諸如C
2-C
20炔基或C
2-C
20伸炔基、C
2-C
12炔基或C
2-C
12伸炔基或C
2-C
6炔基或C
2-C
6伸炔基。炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH
2C≡CH)、丁-3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH
2CH
2-)及其類似基團。應瞭解，炔基或伸炔基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-炔基，諸如-O-C
1-C
6炔基。或者，O可與伸炔基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸炔基-，諸如-O-C
1-C
6伸炔基-、-O-(C
1-C
6伸炔基)-或-O(C
1-C
6伸炔基)-。應瞭解，炔基或伸炔基可未經取代或如本文所描述經取代。炔基或伸炔基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環單價碳環。術語「伸環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環二價碳環。在一些實施例中，可能有利的是將「環烷基」或「伸環烷基」中之原子數目限制於特定原子範圍，諸如具有3至12個環原子。多環碳環包括稠合、橋連及螺合多環系統。環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
特定言之，環丙基部分可由結構式
描繪。特定言之，伸環丙基部分可由結構式
描繪。應瞭解，環烷基或伸環烷基可未經取代或如本文所描述經取代。環烷基或伸環烷基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「鹵素」或「鹵基」表示氯、氟、溴或碘。
術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF
3、-(CH
2)F、-CHF
2、-CH
2Br、-CH
2CF
3及-CH
2CH
2F。術語「伸鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF
2-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH
2CF
2-及-CH
2C(H)(F)-。
術語「芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。術語「伸芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。在一些實施例中，可能有利的是將「芳基」或「伸芳基」中之原子數目限制於特定原子範圍，諸如具有6至14個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
14芳基)、具有6至10個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
10芳基)、具有6至14個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
14伸芳基)及具有6至10個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
10伸芳基)。芳基之實例為(但不限於)苯基、萘基及蒽基。芳基之實例為(但不限於)伸苯基、伸萘基及伸蒽基。應瞭解，芳基或伸芳基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-芳基，諸如-O-C
6-C
10芳基。或者，O可與伸芳基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸芳基-，諸如-O-C
6-C
10伸芳基-、-O-(C
6-C
10伸芳基)-或-O(C
6-C
10伸芳基)-。應瞭解，芳基或伸芳基可未經取代或如本文所描述經取代。芳基或伸芳基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的單價單環或多環環結構。術語「伸雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的單價單環或多環環結構。在一些實施例中，可能有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之原子數目限制於特定環原子範圍，諸如3至12個環原子(3至12員)、或3至7個環原子(3至7員)、或3至6個環原子(3至6員)、或4至6個環原子(4至6員)、或5至7個環原子(5至7員)。在一些實施例中，可能有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之環雜原子的數目及類型限制於特定雜原子範圍或類型，諸如1至5個選自氮、氧及硫之環雜原子。多環系統包括稠合、橋連及螺合系統。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或在一個硫環成員上含有至多兩個側氧基。雜環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸雜環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
應瞭解，含氮雜環烷基可由式-N(伸烷基)表示，其中伸烷基係由其中無指定開放價之括號描述，在此情況下，伸烷基應理解為佔據氮原子上之兩個價位，以提供雜環烷基結構。舉例而言，基團-N(C
2-C
6伸烷基)在術語3至7員雜環烷基之範疇內，其中該3至7員雜環烷基在環中具有一個表示連接點之氮原子。特定言之，-N(C
2-C
6伸烷基)包括以下雜環烷基結構中之每一者。
應瞭解，雜環烷基或伸雜環烷基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-雜環烷基，諸如-O-(3至7員雜環烷基)。或者，O可與伸雜環烷基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸雜環烷基，諸如-O-3至7員伸雜環烷基-、-O-(3至7員伸雜環烷基)-或-O(3至7員伸雜環烷基)-。應瞭解，雜環烷基或伸雜環烷基可未經取代或如本文所描述經取代。雜環烷基或伸雜環烷基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「雜芳基」係指完全不飽和且每個雜環具有3至12個環原子的單價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。術語「伸雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子之二價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。在一些實施例中，可能有利的是將「雜芳基」或「伸雜芳基」中之環原子數目限制於特定原子成員範圍，諸如5至10員雜芳基或5至10員伸雜芳基。在一些情況下，5至10員雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。在一些情況下，5至10員伸雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。5至10員雜芳基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而5至10員伸雜芳基之實例包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
在一些實施例中，「單環」雜芳基可為芳族五員或六員雜環。五員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、***或四唑之單價基團。五員伸雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、***或四唑之二價基團。六員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤之單價基團。六員伸雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤之二價基團。「雙環雜芳基」或「雙環伸雜芳基」為包含一個與苯基或另一雜芳基環稠合之雜芳基環的稠合雙環系統。
特定言之，吡唑基部分可由結構式
描繪。特定言之，伸吡唑基部分之實例可由結構式
描繪。
應瞭解，雜芳基或伸雜芳基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-雜芳基，諸如-O-5至10員雜芳基。或者，O可與伸雜芳基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸雜芳基，諸如-O-5至10員伸雜芳基-、-O-(5至10員伸雜芳基)-或-O(5至10員伸雜芳基)-。應瞭解，雜芳基或伸雜芳基可未經取代或如本文中所描述經取代。雜芳基或伸雜芳基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「側氧基」表示羰基氧。舉例而言，經側氧基取代之環戊基為環戊酮。
術語「經取代」意謂指定基團或部分攜有一或多個取代基。術語「未經取代」意謂指定基團不攜有取代基。在術語「經取代」用以描述結構系統時，取代意謂出現在系統上之任何價數允許的位置。在一些實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一個、兩個或三個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一個或兩個取代基。在另其他實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一個取代基。
本文所描繪之任何式意欲代表該結構式之化合物以及某些變化或形式。舉例而言，本文所給之式意欲包括外消旋形式或一或多種對映異構、非對映異構或幾何異構體或其混合物。另外，本文所給之任何式意欲亦指該種化合物之水合物、溶劑合物或多晶型物或其混合物。
本文中所給出之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，其不同之處為一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl及
125I。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳地使用
14C)；反應動力學研究(使用例如
2H或
3H)；偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。此外，用諸如氘(亦即
2H)之較重同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
j ＞ i之專門術語「(ATOM)
i-j」當在本文應用於一類取代基時，意欲指以下本發明實施例：其中獨立地實現i至j (包括i及j)之原子成員數目中之每一者。作為實例，術語C
1-3獨立地指具有一個碳成員之實施例(C
1)、具有兩個碳成員之實施例(C
2)及具有三個碳成員之實施例(C
3)。
在允許超過一種連接可能性時，本文所提及之任何二取代基意欲包涵各種此類可能性。舉例而言，對二取代基-A-B- (其中A ≠ B)之提及在本文係指具有連接至第一經取代成員之A及連接至第二經取代成員之B的此類二取代基，且其亦係指具有連接至第二經取代成員之A及連接至第一經取代成員之B的此類二取代基。舉例而言，在某些實施例中，適用時，具有式-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-、連接兩個基團A及B之化合物部分-(L)
n-將理解為-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-可包括實施例A-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-B及B-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-A兩者。更特定言之，在本發明之情況下，具有連接基團-Z-與-NR
2-之式-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-之化合物部分-(L)
n-的式(I)至(XIV)化合物應理解為包括實施例-Z-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-NR
2-及-NR
2-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-A兩者。
本發明亦包括由式(I)至(XIV)表示之化合物、較佳上文所描述之化合物及本文所例示之特定化合物的醫藥學上可接受之鹽，及包含此類鹽之醫藥組合物及此類鹽之使用方法。
「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂本文所表示化合物之游離酸或鹼之無毒、生物可耐受或以其他方式生物學適用於向個體投與的鹽。一般而言，參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳醫藥學上可接受之鹽為藥理學上有效且適用於與個體之組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏性反應的鹽。本文所描述之化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團、兩種類型之官能基或各類型中超過一種，且因此與多種無機或有機鹼及無機及有機酸反應形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及杏仁酸鹽(mandelate)。其他適合的醫藥學上可接受之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。
對於含有鹼性氮之式(I)至(XIV)化合物，醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得之任何合適的方法來製備，例如使用以下酸處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似酸；或使用有機酸，諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)；或酸之任何可相容混合物，諸如在本文中作為實例給出之彼等酸；以及鑒於此項技術中之一般技術水準視為等效物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
本發明亦係關於式(I)至(XIV)化合物之醫藥學上可接受之前藥，及利用此類醫藥學上可接受之前藥的治療方法。術語「前藥」意謂指定化合物之在向個體投與之後在活體內經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下產生化合物的前驅體(例如，前藥在被引入生理pH時轉化為式(I)至(XIV)化合物)。「醫藥學上可接受之前藥」為無毒、生物可耐受且以其他方式生物學適用於向個體投與之前藥。用於選擇及製備適合之前藥衍生物的說明性程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
本發明亦係關於式(I)至(XIV)化合物之醫藥學活性代謝物，及此類代謝物在本發明方法中的用途。「醫藥活性代謝物」意謂式(I)至(XIV)化合物或其鹽在體內代謝之藥理學活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知或可用之常規技術確定。參見例如Bertolini等人,
J. Med. Chem.1997,
40, 2011-2016；Shan等人,
J. Pharm. Sci.1997,
86 (7), 765-767；Bagshawe,
Drug Dev. Res.1995,
34, 220-230；Bodor,
Adv.Drug Res.1984,
13, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編, Harwood Academic Publishers, 1991)。
代表性實施例
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中L、X、Y、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6、m及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、A、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中A、B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、A、B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、B、L、X
1、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、L、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IX化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、B、L、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、B、L、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中B、L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
2、B、L、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6及n如本文所描述。
在一些實施例中，X為-X
1-。在一些實施例中，X為-X
1-(環A)-。
在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；且其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之一個氫原子經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之三個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基。
在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；且其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之一個氫原子經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之三個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之一個氫原子經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之三個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之一個氫原子經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之三個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基或伸吡啶基，其中伸苯基或伸吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為伸苯基或伸吡啶基，其中伸苯基或伸吡啶基中之一個氫原子經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為伸苯基或伸吡啶基，其中伸苯基或伸吡啶基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，環A為伸苯基或伸吡啶基，其中伸苯基或伸吡啶基中之三個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為下式之伸苯基或伸吡啶基
，
其中各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為下式之伸苯基或伸吡啶基
，
其中一個氫原子獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為下式之伸苯基或伸吡啶基
，
其中兩個氫原子各自獨立地經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為下式之伸苯基或伸吡啶基
，
其中三個氫原子各自獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，環A為
。
在一些實施例中，-X
1-為-O-。在一些實施例中，-X
1-為-S-。在一些實施例中，-X
1-為-NR
1-。
在一些實施例中，R
1為氫、C
1-C
6烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，R
1為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e'、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，R
1為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C
1-C
6烷基取代。在一些實施例中，R
1具有下式
。
在一些實施例中，R
1為H。
在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基，其中C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；且其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之一個氫原子經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；且其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之一個氫原子經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；且其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之三個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；且其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之三個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之一個氫原子經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之一個氫原子經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之兩個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之三個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。在一些實施例中，環B為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之三個氫原子各自獨立地經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，環B為
。
在一些實施例中，Z
1為N。在一些實施例中，Z
2為N。在一些實施例中，Z
3為N。在一些實施例中，Z
4為N。在一些實施例中，Z
5為N。在一些實施例中，Z
6為N。在一些實施例中，Z
1為C(R
6)。在一些實施例中，Z
2為C(R
7)。在一些實施例中，Z
3為C(R
8)。在一些實施例中，Z
4為C(R
9)。在一些實施例中，Z
5為C(R
10)。在一些實施例中，Z
6為C(R
11)。在一些實施例中，如上文所提供之Z
1至Z
7之可能組合中之任一者可組合。在一些實施例中，Z
1為N，Z
2為C(R
7)，Z
3為C(R
8)，Z
4為N，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。在一些實施例中，Z
1為N，Z
2為C(R
7)，Z
3為C(R
8)，Z
4為C(R
9)，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。在一些實施例中，Z
1為N，Z
2為C(R
7)，Z
3為N，Z
4為N，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。在一些實施例中，Z
1為N，Z
2為C(R
7)，Z
3為N，Z
4為C(R
9)，Z
5為C(R
10)，且Z
6為C(R
11)。在一些實施例中，Z
1為N，Z
2為C(R
7)，Z
3為C(R
8)，Z
4為C(R
9)，Z
5為N，且Z
6為C(R
11)。在一些實施例中，Z
1為N，Z
2為C(R
7)，Z
3為C(R
8)，Z
4為C(R
9)，Z
5為C(R
10)，且Z
6為N。在一些實施例中，R
6為H。在一些實施例中，R
7為H。在一些實施例中，R
8為H。在一些實施例中，R
9為H。在一些實施例中，R
10為H或-OCH
3。在一些實施例中，R
11為H。
在一些實施例中，各L獨立地選自-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-或-N(R
5)-組成之群，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-或-O-N(R
5)-鍵。
在一些實施例中，-(L)
n-包含以下中之一或多者：(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
4-、(CR
3R
4)
5-、(CR
3R
4)
6、(CR
3R
4)
7-、(CR
3R
4)
8-、C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4-C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
3O-、N(R
5)C(O)CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)C(O)(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4N(R
5)C(O)(CR
3R
4)
3O-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
3O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
5O(CR
3R
4)
3-、OCR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O-、-O-(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)C(O)N(R
5)(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3-、O(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)(CR
3R
4)
2O-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-或(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3O-。
在一些實施例中，-(L)
n-為(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
4-、(CR
3R
4)
5-、(CR
3R
4)
6、(CR
3R
4)
7-、(CR
3R
4)
8-、C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4-C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
3O-、N(R
5)C(O)CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)C(O)(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4N(R
5)C(O)(CR
3R
4)
3O-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
3O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
5O(CR
3R
4)
3-、OCR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O-、-O-(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)C(O)N(R
5)(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3-、O(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)(CR
3R
4)
2O-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-或(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
3O-。
在一些實施例中，-(L)
n-包含以下中之一或多者：(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
4-、(CR
3R
4)
5、(CR
3R
4)
6、(CR
3R
4)
7-、(CR
3R
4)
8-、C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、N(R
5)C(O)CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
3O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、OCR
3R
4-O(CR
3R
4)
3-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O-、-O-(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、O(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)(CR
3R
4)
2O-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-或(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-。
在一些實施例中，-(L)
n-為(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
4-、(CR
3R
4)
5-、(CR
3R
4)
6、(CR
3R
4)
7、(CR
3R
4)
8-、C(O)N(R
5)-(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、N(R
5)C(O)CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
3O-CR
3R
4-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
3O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、OCR
3R
4-O(CR
3R
4)
3-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O-、-O-(CR
3R
4)
3-、(CR
3R
4)
3O-、O(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2O(CR
3R
4)
2O-、CR
3R
4-N(R
5)(CR
3R
4)
2-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、O(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2-、CR
3R
4N(R
5)(CR
3R
4)
2O-、(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-或(CR
3R
4)
2N(R
5)(CR
3R
4)
2O-。
在一些實施例中，各R
3及R
4獨立地選自由H、氘、C
1-C
6烷基、-NR
cC(O)R
d及-CN組成之群，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2取代。
在一些實施例中，-(L)
n-包含以下中之一或多者：(CH
2)
3-、(CH
2)
4-、(CH
2)
5-、(CH
2)
6-、(CH
2)
7-、(CH
2)
8-、C(O)NH(CH
2)
2O(CH
2)
2-、C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、N(CH
3)C(O)CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2CH(CH
3)-、CH
2OCH
2CH(CH
3)-CH
2-、CH
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、CH(CN)O(CH
2)
3-、CH(CH
3)O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2-O-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、CH
2-C(CH
3)
2-O(CH
2)
2-、CH
2C(CH
3)
2-O(CH
2)
3-、(CH
2)
2OCH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、(CH
2)
3O(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
3-、(CH
2)
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、(CH
2)
2OC(CH
3)
2-(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-CH(CH
3)-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-C(CH
3)
2-CH
2CH(CH
3)-O-(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)O(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、OCH
2CH(OH)CH
2-、O(CH
2)
2O(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、(CH
2)
2OCH
2CH(NHC(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(N(CH
3)-C(O)-CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(NH-C(O)-CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(N(CH
3)-C(O)-CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NH-CH
2CH(NH-C(O)-CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NHCH
2CH(N(CH
3)C(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NHCH
2CH(NHC(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(NHC(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
3O(CH
2)C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
3O(CH
2)C(O)N(H)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)C(O)N(H)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2C(O)N(H)CH
2-、O(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、CH
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
3-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)NH(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、O(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2C(O)N(H)(CH
2)
3O-、CH
2C(O)N(CH
3)(CH
2)
3O-、CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
在一些實施例中，-(L)
n-為(CH
2)
3-、(CH
2)
4-、(CH
2)
5-、(CH
2)
6-、(CH
2)
7-、(CH
2)
8-、C(O)NH(CH
2)
2O(CH
2)
2-、C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、N(CH
3)C(O)CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2CH(CH
3)-、CH
2OCH
2CH(CH
3)-CH
2-、CH
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、CH(CN)O(CH
2)
3-、CH(CH
3)O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2-O-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、CH
2-C(CH
3)
2-O(CH
2)
2-、CH
2C(CH
3)
2-O(CH
2)
3-、(CH
2)
2OCH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、(CH
2)
3O(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
3-、(CH
2)
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、(CH
2)
2OC(CH
3)
2-(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-CH(CH
3)-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-C(CH
3)
2-CH
2CH(CH
3)-O-(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)O(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、OCH
2CH(OH)CH
2-、O(CH
2)
2O(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、(CH
2)
2OCH
2CH(NHC(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(N(CH
3)-C(O)-CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(NH-C(O)-CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2OCH
2CH(N(CH
3)-C(O)-CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NH-CH
2CH(NH-C(O)-CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NHCH
2CH(N(CH
3)C(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2NHCH
2CH(NHC(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH=CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(NHC(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
2N(CH
3)CH
2CH(N(CH
3)C(O)CH
2CH
2)CH
2O-、(CH
2)
3O(CH
2)C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
3O(CH
2)C(O)N(H)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)C(O)N(H)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2C(O)N(CH
3)CH
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
2C(O)N(H)CH
2-、O(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、CH
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
3-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)NH(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、O(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2C(O)N(H)(CH
2)
3O-、CH
2C(O)N(CH
3)(CH
2)
3O-、CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
在一些實施例中，-(L)
n-包含以下中之一或多者：(CH
2)
3-、(CH
2)
4-、(CH
2)
5-、(CH
2)
6-、(CH
2)
7-、(CH
2)
8-、C(O)NH(CH
2)
2O(CH
2)
2-、C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、N(CH
3)C(O)CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2CH(CH
3)-、CH
2OCH
2CH(CH
3)-CH
2-、CH
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、CH(CN)O(CH
2)
3-、CH(CH
3)O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2-O-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、CH
2-C(CH
3)
2-O(CH
2)
2-、(CH
2)
2OCH
2-、(CH
2)
3O(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
3-、-CH
2CH(CH
3)-O-(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)O(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、OCH
2CH(OH)CH
2-、O(CH
2)
2O(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、O(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、CH
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、CH
2CH(CH
3)NH(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、O(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
在一些實施例中，-(L)
n-為(CH
2)
3-、(CH
2)
4-、(CH
2)
5-、(CH
2)
6-、(CH
2)
7-、(CH
2)
8、C(O)NH(CH
2)
2O(CH
2)
2-、C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、N(CH
3)C(O)CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
2-、CH
2O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2CH(CH
3)-、CH
2OCH
2CH(CH
3)-CH
2-、CH
2OCH(CH
3)-(CH
2)
2-、CH(CN)O(CH
2)
3-、CH(CH
3)O(CH
2)
3-、CH
2O(CH
2)
2-O-、(CH
2)
2O(CH
2)
2-、CH
2-C(CH
3)
2-O(CH
2)
2-、(CH
2)
2OCH
2-、(CH
2)
3O(CH
2)
2-、(CH
2)
2O(CH
2)
3-、-CH
2CH(CH
3)-O-(CH
2)
3-、CH
2CH(CH
3)O(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、OCH
2CH(OH)CH
2-、O(CH
2)
2O(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2O(CH
2)
2-、O(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、CH
2NH(CH
2)
2-、(CH
2)
2NH(CH
2)
2-、CH
2CH(CH
3)NH(CH
2)
2-、CH(CH
3)CH
2NH-(CH
2)
2-、O(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、OCH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2N(CH
3)(CH
2)
2-、(CH
2)
2N(CH
3)(CH
2)
2-、CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或OCH(CH
3)CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，n為3、4、5、6、7、8或9。在一些實施例中，n為3、4、5、6、7或8。在一些實施例中，n為4、5、6或7。在一些實施例中，n為4、5或6。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在一些實施例中，n為6。在一些實施例中，n為7。在一些實施例中，n為8。在一些實施例中，n為9。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：1-(3-氯-4-氟苯基)-17-甲氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
1-(3-氯-2-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(3
R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(3S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(5
S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
(7
R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
12-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4,13,14,16-四氫-1
H-6,8-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
k]吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-5(12
H)-酮；
14-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5,9,10,12,13,14-六氫-2,18-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-
l][1,4,7,8,11,14]氧雜五氮雜環十六烯-7(8
H)-酮；及
1-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-12,9-(橋氮烯基)-13,15-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-
l][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六烯-8(5
H)-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]吡啶并[4,3-
b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯；
7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]吡啶并[4,3-
b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]吡啶并[4,3-
b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]嘧啶并[4,5-
b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯；
7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
f]嘧啶并[4,5-
b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
7,15-二甲基-5,12,13,15-四氫-10
H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3-
m]吡啶并[3,4-
f]嘧啶并[4,5-
i][1,4,8]二氧雜氮雜環十四烯；
7-氯-6-氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二吡啶并[4,3-
b:2',3'-
f][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯；
7-氯-6,17-二氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二苯并[
e,
l]吡啶并[3,4-
i][1,4,8,11]二氧雜二氮雜環十四烯；
7-氯-6-氟-14-甲基-5,13,14,17-四氫-10
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10
H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-
b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14-甲基-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-8-氟-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
7-氯-6-氟-14,17-二甲基-13,14-二氫-10
H,17
H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12
H)-酮；
16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
16-氯-17-氟-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
(13
R)-16-氯-17-氟-13-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
(13
S)-16-氯-17-氟-7-側氧基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-13-甲腈；
(9
R)-16-氯-17-氟-9-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7
H,13
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][1,11,7]苯并二氧雜氮雜環十四烯-7-酮；及
16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7
H,13
H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
b][11,1,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-9(1
H)-酮；
15-(3-氯-4-氟苯基)-8,9,10,11,14,15-六氫-4,6-橋亞乙烯基嘧啶并[4,5-e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-7(13H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-7,10-二甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-13,15-橋亞乙烯基-12,9-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十六烯-8(5H)-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,3,4,8,9,11-六氫-2H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十七烯-7(6H)-酮；
N-環丙基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺；
3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]-N-(丙-2-基)苯甲醯胺；
N-甲基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺；
1-(3,4-二氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮；
1-(3-氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮；
2-[1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-8(9H)-基]-N-甲基乙醯胺；
15-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺；
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙醯胺；
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺；
15-(3-氯-4-氟苯基)-5,12-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
15-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
15-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
15-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；
10-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7,9,10-六氫-8H-2,14-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-d][1,3,6,9]氧雜三氮雜環十二烯-8-酮；
1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氫-3H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-3-酮；
15-(3,4-二氯-2-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；及
7-氯-8-氟-17-甲基-5,13,14,17-四氫-10H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12H)-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
以下表示式(I至XIV)化合物之說明性實施例：
及其醫藥學上可接受之鹽。
| 實例 | 結構 | 名稱 |
| 1 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 2 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 3 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-17-甲氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 4 |  | 1-(3-氯-2-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 5 |  | (3 R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 6 |  | (3S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 7 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 8 |  | (5 S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 9 |  | (7 R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮 |
| 10 |  | 12-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4,13,14,16-四氫-1 H-6,8-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- k]吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-5(12 H)-酮 |
| 11 |  | 14-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5,9,10,12,13,14-六氫-2,18-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4- l][1,4,7,8,11,14]氧雜五氮雜環十六烯-7(8 H)-酮 |
| 12 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-12,9-(橋氮烯基)-13,15-橋亞乙烯基吡啶并[3,4- l][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六烯-8(5 H)-酮 |
| 13 |  | 7-氯-6-氟-14-甲基-5,13,14,17-四氫-10 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 14 |  | 7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 15 |  | 7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10 H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3- b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 16 |  | 7-氯-6-氟-14-甲基-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 17 |  | 7-氯-8-氟-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 18 |  | 7-氯-6-氟-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 19 |  | 7-氯-6-氟-14,17-二甲基-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮 |
| 20 |  | 16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮 |
| 21 |  | 16-氯-17-氟-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮 |
| 22 |  | (13 R)-16-氯-17-氟-13-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮 |
| 23 |  | (13 S)-16-氯-17-氟-7-側氧基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-13-甲腈 |
| 24 |  | (9 R)-16-氯-17-氟-9-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮 |
| 25 |  | 16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7 H,13 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,11,7]苯并二氧雜氮雜環十四烯-7-酮 |
| 26 |  | 16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7 H,13 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮 |
| 27 |  | 7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]吡啶并[4,3- b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯 |
| 28 |  | 7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]吡啶并[4,3- b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯 |
| 29 |  | 7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]吡啶并[4,3- b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯 |
| 30 |  | 15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]嘧啶并[4,5- b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯 |
| 31 |  | 7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]嘧啶并[4,5- b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯 |
| 32 |  | 7,15-二甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- m]吡啶并[3,4- f]嘧啶并[4,5- i][1,4,8]二氧雜氮雜環十四烯 |
| 33 |  | 7-氯-6-氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二吡啶并[4,3- b:2',3'- f][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯 |
| 34 |  | 7-氯-6,17-二氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二苯并[ e, l]吡啶并[3,4- i][1,4,8,11]二氧雜二氮雜環十四烯 |
| 35 |  | 15-(3-氯-4-氟苯基)-8,9,10,11,14,15-六氫-4,6-橋亞乙烯基嘧啶并[4,5-e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-7(13H)-酮 |
| 36 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮 |
| 37 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮 |
| 38 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮 |
| 39 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-7,10-二甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-13,15-橋亞乙烯基-12,9-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十六烯-8(5H)-酮 |
| 40 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,3,4,8,9,11-六氫-2H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十七烯-7(6H)-酮 |
| 41 |  | 7-氯-8-氟-17-甲基-5,13,14,17-四氫-10H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12H)-酮 |
| 42 |  | N-環丙基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺 |
| 43 |  | 3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]-N-(丙-2-基)苯甲醯胺 |
| 44 |  | N-甲基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺 |
| 45 |  | 1-(3,4-二氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮 |
| 46 |  | 1-(3-氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮 |
| 47 |  | 2-[1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-8(9H)-基]-N-甲基乙醯胺 |
| 48 |  | 15-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮 |
| 49 |  | N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺 |
| 50 |  | N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙醯胺 |
| 51 |  | N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺 |
| 52 |  | 15-(3-氯-4-氟苯基)-5,12-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮 |
| 53 |  | 15-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮 |
| 54 |  | 15-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮 |
| 55 |  | 15-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮 |
| 56 |  | 10-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7,9,10-六氫-8H-2,14-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-d][1,3,6,9]氧雜三氮雜環十二烯-8-酮 |
| 57 |  | 1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氫-3H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-3-酮 |
| 58 |  | 15-(3,4-二氯-2-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮 |
熟習此項技術者應認識到，本文中列出或說明之物質並非詳盡的且亦可選擇此等所定義術語之範疇內的其他物質。
醫藥組合物
出於治療目的，包含本文所描述化合物之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為無毒且在其他方面在生物學上適合於向個體投與之物質。此類賦形劑有助於本文中所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、膨化劑、乳化劑或口味調節劑。在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物為無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可利用之混配技術製備。
本發明亦涵蓋無菌組合物，包括符合控管此類組合物之國家及地區法規之組合物。
本文中所描述之醫藥組合物及化合物可根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法調配成於適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液，或與固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、***錠、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、顆粒、散劑、復原用散劑或膠囊。可藉由適合遞送途徑(諸如經口、非經腸、經直腸、經鼻、局部或眼部途徑)或藉由吸入投與本發明之醫藥組合物。較佳地，組合物經調配用於靜脈內或經口投與。
對於經口投與，本發明化合物可以固體形式(諸如錠劑或膠囊)或溶液、乳液或懸浮液形式提供。為製備口服組合物，本發明化合物可經調配以產生例如每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g之劑量。口服錠劑可包括與相容的醫藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分，該等賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合的惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、丙三醇、水及其類似物。澱粉、聚乙烯-吡咯啶酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸為例示性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。必要時，錠劑可包覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料以延遲在胃腸道中之吸收，或可包覆有腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
用於經口投與之液體可為懸浮液、溶液、乳液或糖漿形式或可凍乾或呈現為乾燥產物用以在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇、甲基纖維素、褐藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或經分級分離之椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及必要時調味或著色劑。
對於非經腸使用，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，本發明之藥劑可以緩衝至適當pH值及等張性之無菌水溶液或懸浮液形式或以非經腸可接受之油形式提供。適合的水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉。此類形式可以單位劑型(諸如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(諸如可從中取出適當劑量之小瓶)或可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物形式提供。在數分鐘至數天範圍內之時間內，說明性輸注劑量在每分鐘約1至1000 μg/kg與醫藥載劑混合的藥劑的範圍內。
對於經鼻、吸入或經口投與，本發明之醫藥組合物可使用例如亦含有適合之載劑的噴霧調配物來投與。本發明組合物可經調配以用於以栓劑形式經直腸投與。
為進行局部施用，本發明化合物較佳調配為乳膏或軟膏或適合於局部投與之類似媒劑。對於局部投與，本發明化合物可與醫藥載劑以藥物:媒劑約0.1%至約10%之濃度混合。投與本發明之藥劑的另一模式可利用貼片調配物來實現經皮遞送。
如本文所使用，術語「治療(treat/treatment)」涵蓋「預防性」及「治癒性」治療。「預防性」治療意欲指示推遲疾病、疾病症狀或醫學病況之產生，抑制可能出現之症狀，或降低疾病或症狀產生或復發之風險。「治癒性」治療包括降低現有疾病、症狀或病況之嚴重程度或抑制其惡化。因此，治療包括改善現有疾病症狀或預防其惡化；預防其他症狀發生；改善或預防症狀之潛在全身性病因；抑制病症或疾病，例如遏制病症或疾病之產生；緩解病症或疾病；使病症或疾病消退；緩解疾病或病症所引起之病況；或使疾病或病症之症狀停止。
術語「個體」係指需要此類治療之哺乳動物患者，諸如人類。
例示性疾病包括癌症、疼痛、神經疾病、自體免疫疾病及炎症。如本文所使用，術語「癌症」包括(但不限於) ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER
+乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、退行性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、血管肉瘤、上皮狀血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌、類施皮茨贅瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星形細胞瘤、腦較低級別神經膠質瘤、分泌性乳癌、乳腺類似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、小兒神經膠質瘤CML、***癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢耐藥性***癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)以及漿液性及透明細胞子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症包括肺癌、結腸癌、乳癌、***癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃及食道-胃癌、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤及退行性大細胞淋巴瘤。疼痛包括例如來自任何來源或病因之疼痛，包括癌症疼痛、來自化學治療性治療之疼痛、神經疼痛、來自損傷之疼痛或其他來源之疼痛。自體免疫疾病包括例如類風濕性關節炎、休格連氏症候群(Sjogren syndrome)、I型糖尿病及狼瘡。例示性神經疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、肌肉萎縮性側索硬化及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。例示性發炎性疾病包括動脈粥樣硬化、過敏及來自感染或損傷之炎症。
在一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向酪胺酸受體激酶，特定言之EGFR。因此，此等化合物及醫藥組合物可用於預防、逆轉、減緩或抑制一或多種此等激酶之活性。在較佳實施例中，治療方法靶向癌症。在其他實施例中，方法用於治療肺癌或非小細胞肺癌。
在本發明之抑制方法中，「有效量」意謂足以抑制目標蛋白之量。量測此類目標調節可藉由常規分析方法(諸如下文描述之彼等分析方法)執行。此類調節適用於多種情況，包括活體外分析。在此類方法中，細胞較佳為由於EGFR之上調而具有異常信號傳導之癌細胞。
在本發明之治療方法中，「有效量」意謂通常足以在需要此類治療之個體中產生所要治療效益的量或劑量。本發明化合物之有效量或劑量可藉由諸如建模、劑量遞增或臨床試驗之常規方法，考慮常規因素而確定，該等因素例如投藥或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重程度及病程、個體之健康狀態、病況及體重以及治療醫師之判斷。例示性劑量在每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g範圍內。總劑量可以單次或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)給與。
一旦患者之疾病出現改善，便可調節劑量以用於預防或維持治療。舉例而言，投藥之劑量或頻率或兩者可隨症狀變化降至維持所要治療或預防作用之水準。當然，若症狀已緩解至適當水準，則可停止治療。然而，患者可在症狀任何復發時要求長期間歇性治療。患者亦可能需要長期持續治療。
藥物組合
本文所描述之本發明化合物可與一或多種其他活性成分組合用於醫藥組合物或方法中來治療本文所描述之疾病及病症。其他活性成分包括緩和用於預期疾病目標之療法之不良作用的其他療法或藥劑。此類組合可用來提高功效、改善其他疾病症狀、減少一或多種副作用或減少本發明化合物之所要劑量。其他活性成分可以與本發明化合物分開的單獨醫藥組合物形式投與或可與本發明化合物一起包括於單一醫藥組合物中。可與投與本發明化合物同時、在其之前或在其之後投與其他活性成分。
組合藥劑包括已知或發現有效治療本文所描述之疾病及病症的其他活性成分，包括針對與該疾病相關聯之另一目標具有活性的活性成分。舉例而言，本發明之組合物及調配物以及治療方法可進一步包含其他藥物或藥劑，例如適用於治療或緩解目標疾病或相關症狀或病況之其他活性劑。對於癌症適應症，其他此類藥劑包括(但不限於)激酶抑制劑，諸如ALK抑制劑(例如克唑替尼(crizotinib))、Raf抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib))；標準化學治療劑，諸如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、鉑類藥物、有絲***抑制劑、抗體、激素療法或皮質類固醇。對於疼痛適應症，適合的組合藥劑包括抗炎藥，諸如NSAID。本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種此類活性劑，且治療方法可另外包含投與有效量的一或多種此類活性劑。
化學合成方法
提供以下實例以說明而非限制本發明。熟習此項技術者應認識到，以下合成反應及流程可藉由選擇適合的起始物質及試劑來修改以獲得其他式(I)至(XIV)化合物。
所提出之目標可經由習知化學方法或遵循如下文所示之通用流程製備，該等流程使用選定實例來進行說明：
流程I
流程II
流程III
流程IV
流程V
縮寫：本文所描述之實例使用包括(但不限於)藉由熟習此項技術者已知之以下縮寫所描述的物質：
| g | 公克 |
| eq | 當量 |
| mmol | 毫莫耳 |
| mL | 毫升 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| MHz | 百萬赫 |
| ppm | 百萬分之一 |
| δ | 化學位移 |
| s | 單峰 |
| d | 雙重峰 |
| t | 三重峰 |
| q | 四重峰 |
| quin | 五重峰 |
| br | 寬峰 |
| m | 多重峰 |
| Hz | 赫茲 |
| THF | 四氫呋喃 |
| ℃ | 攝氏度 |
| PE | 石油醚 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| R f | 阻滯因子 |
| N | 當量 |
| J | 偶合常數 |
| DMSO- d 6 | 氘化二甲亞碸 |
| n-BuOH | 正丁醇 |
| DIEA | n,n-二異丙基乙胺 |
| TMS | 三甲基矽基 |
| min | 分鐘 |
| hr | 小時 |
| Me | 甲基 |
| Et | 乙基 |
| i-Pr | 異丙基 |
| TLC | 薄層層析 |
| M | 莫耳 |
| Compd# | 化合物編號 |
| MS | 質譜 |
| m/z | 質荷比 |
| Ms | 甲磺醯基 |
| FDPP | 二苯基磷酸五氟苯酯 |
| Boc | 三級丁氧基羰基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| Tos | 甲苯磺醯基 |
| DMAP | 4-(二甲基胺基)吡啶 |
| mM | 微莫耳 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| IC 50 | 半最大抑制濃度 |
| U/mL | 每毫升活性單位 |
| KHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鉀 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二異丙酯 |
| MeTHF | 2-甲基四氫呋喃 |
| MOM | 甲氧基甲基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMF | N, N-二甲基甲醯胺 |
| DPPA | 疊氮磷酸二苯酯 |
| DBU | 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| DIPEA | N, N-二異丙基乙胺 |
| SEM | [2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基縮醛 |
| Hex | 己烷 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) |
| MeCN (ACN) | 乙腈 |
| Pd 2(dba) 3 | 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) |
| 休尼格氏鹼(Hunig's Base) | N, N-二異丙基乙胺 |
| TBAF | 氟化三級丁基銨 |
| PPh 3 | 三苯基膦 |
| RT | 室溫 |
| p-TSA | 對甲苯基磺酸 |
| t-BuOH | 三級丁醇 |
| Pd(amphos)Cl 2 | 二氯雙[二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II) |
| mCPBA | 間氯過氧基苯甲酸 |
| AcOH | 乙酸 |
| DMAc | N, N-二甲基甲醯胺 |
| BPD | 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| BINAP | 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1-聯二萘 |
| dppp | 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷 |
| DME | 二甲氧基乙烷 |
| LAH | 氫化鋰鋁 |
| HATU | 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯 |
| T 3P | 丙基膦酸酐 |
| LCMS | 液相層析質譜 |
| NMR | 核磁共振光譜 |
| NBS | N-溴丁二醯亞胺 |
| AIBN | 偶氮二異丁腈 |
| TBAI | 碘化四丁銨 |
| ACN | 乙腈 |
| FA | 甲酸 |
| HPLC | 高壓液相層析 |
| Cbz | 苯甲氧基羰基 |
| DMS | 二甲基硫醚 |
| TBS | 三級丁基二甲基矽基 |
| TEA | 三乙胺 |
| Tf | 三氟甲烷磺醯基 |
通用方法A
向A1-1 (1當量)及A1-2 (1.1當量)於乙醇(0.5M)中之溶液中添加催化量之KI及HCl水溶液(2N，0.5%體積之乙醇)。使溶液回流12小時且沈澱出產物A-1，過濾，且藉由乙醇洗滌。
或者，A-1可在鈀催化之條件下製備：
在氮氣下，向A1-1 (1.0當量)及A1-2 (1.1 eq)於無水二㗁烷(0.1 M)中之混合物中添加Pd(dba)
2(0.04當量)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1-聯二萘(0.045當量)及三級丁醇鈉(1.5當量)。使混合物回流7小時或直至反應完成。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過濾且濃縮。殘餘物經矽膠管柱純化，得到A-1。
A-1至A-13由通用方法A製備：
通用方法B
向A2-1 (1當量)及B1-2 (1.1當量)於DMF (0.5M)中之溶液中添加Cs
2CO
3(2當量)。在100℃下加熱混合物直至反應完成。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物經矽膠管柱純化，得到B-1。
B-1至B-4由通用方法B製備：
通用方法C
在0℃下向A-1 (1.0當量)於DMF (1 M)中之溶液中逐滴添加磷醯氯(2.0當量)。在80℃下加熱溶液直至反應完成。冷卻後，將反應物用甲醇淬滅，用EtOAc稀釋，且用水、飽和Na
2CO
3水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠管柱純化，得到C-1。
C-1至C-6由通用方法C製備：
通用方法D
在環境溫度下將醇起始材料(1.0當量)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1當量)於無水THF (0.5 M)中之懸浮液中。30分鐘後，向上述懸浮液中添加鹵化物化合物(1.0 eq)。反應完成後，將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱純化，得到產物。
D-1至D-12由通用方法D製備：
通用方法E
在170℃及23巴壓力下，將C-1 (1.0當量)、Pd(OAc)
2(0.025當量)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.0325當量)及Et
3N (2當量)於1:1之MeOH/MeCN (0.1 M)中之溶液以2.4 mL/min之流動速率泵送至反應器中，且將CO以12 mL
n/min之流動速率泵送至反應器中。將反應溶液濃縮且經矽膠管柱純化，得到E-1。
E-1至E-9由通用方法E製備：
通用方法F
在N
2下向C-1 (1.0當量)及F1-2 (1.2當量)及Cs
2CO
3(3當量)於DME/H
2O (5:1，0.2 M)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(0.05當量)。將混合物在85℃下攪拌隔夜，冷卻至環境溫度，且用H
2O淬滅。所得混合物用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，所得殘餘物藉由矽膠層析純化，得到所需產物F-1。
F-1至F-16由通用方法F製備：
通用方法G
在環境溫度下將E-1 (1.0當量)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1當量)於無水DMF (0.5 M)中之懸浮液中。30分鐘後，向上述懸浮液中添加烷基鹵化物G1-2 (1.0 eq)。反應完成後，將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱純化，得到G-1。
G-1至G-20由通用方法G製備：
通用方法H
步驟1. 向F-1 (1.0當量)於MeOH (0.2 M)中之溶液中添加含LiOH (3 eq)之H
2O (1 M)。在60℃下攪拌混合物直至水解反應完成。將溶液冷卻至環境溫度，濃縮以移除甲醇，藉由HCl水溶液(1 N)酸化直至pH約為4至5，且隨後用CH
2Cl
2萃取。合併之萃取物經Na
2SO
4乾燥，濃縮且真空乾燥，得到粗產物。
步驟2. 將粗固體溶解於CH
2Cl
2(0.2 M)中且向溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 eq HCl)。在40℃下攪拌溶液直至去Boc完成。在旋轉蒸發器中移除溶劑且將殘餘物真空乾燥，得到粗固體，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3. 向粗固體(1當量，假定步驟1及步驟2之產率100%)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (3當量)及二苯基磷酸五氟苯酯(FDPP) (1.1 eq)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用水洗滌三次，用HCl水溶液(1N)、飽和Na
2CO
3水溶液及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到實例1。
實例1至實例26用通用方法H製備：
通用方法I
步驟1. 在環境溫度下向F-9 (1.0當量)於甲醇(1.0 M)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.5當量)，且攪拌混合物直至反應完成。將反應溶液用HCl水溶液(1 M)淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物經矽膠管柱純化，得到F9-2。
步驟2. 向F9-2 (1.0當量)及三苯基膦(1.1當量)於無水THF (0.1 M)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.1當量)於無水THF (2 M)中之溶液。在環境溫度下在氮氣下攪拌所得混合物直至反應完成。將混合物減壓濃縮，稀釋於EtOAc中，用2M NaOH水溶液(100 mL)洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物用矽膠管柱純化，得到產物實例27。
實例27至實例34用通用方法I製備：
N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(J1)之製備
步驟1. 在0℃下向N-(3-羥丙基)-胺基甲酸三級丁酯(9.25 g，52.84 mmol，1 eq)及二乙醯氧基銠(1.17 g，2.64 mmol，0.05 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(30.15 g，264.20 mmol，5 eq)於DCM (15 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱(PE至PE/EtOAc = 40:1)純化，得到呈黃色油狀物之2-[3-[三級丁氧基羰基胺基]丙氧基]乙酸乙酯(5.8 g，粗物質)。
步驟2. 向2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙酸乙酯(4.00 g，15.3 mmol，1.00
eq)於MeOH (30.0 mL)及H
2O (3.00 mL)中之混合物中一次性添加LiOH•H
2O (1.28 g，30.6 mmol，2.00
eq)。在20℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)-丙氧基]乙醯基]氧基鋰(4.00 g，粗物質)。
步驟3. 向[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙醯基]氧基鋰(4.00 g，粗物質，1
eq)及3-氯-4-氟-苯胺(2.43 g，16.7 mmol，1.00
eq)於DMF (40.0 mL)中之混合物中添加DIEA (6.48 g，50.2 mmol，8.74 mL，3.00
eq)，接著添加HATU (9.54 g，25.1 mmol，1.50
eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，將殘餘物倒入冰水(50.0 mL)中。用乙酸乙酯(60.0 mL * 3)萃取水相。合併之有機相用鹽水(30.0 mL * 3)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1至15/1)純化，得到呈白色固體狀之N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(4.20 g，11.6 mmol，69.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 9.18 - 8.92 (m, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.10 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.65 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.40 (br d,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.82 (quin,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS：m/z 383.1 (M+Na)
+。
步驟4. 在0℃下在N
2下，向N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(1.70 g，4.71 mmol，1.00
eq)於THF (15.0 mL)中之混合物中分三份添加LiAlH
4(268 mg，7.07 mmol，1.50
eq)。在20℃下攪拌混合物6小時。完成後，在0℃下向混合物中逐滴添加水(0.26 mL)。然後向混合物中緩慢添加NaOH水溶液(15%，0.78 mL)，接著添加水(0.26 mL)。混合物經無水Na
2SO
4(5.00 g)乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1至15/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(865 mg，2.49 mmol，52.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 6.97 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (br d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.66 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.53 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: m/z 347.1 (M+H)
+。
N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(J2)之製備
使用與J1類似之方法，使用N-(3-羥丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯作為起始材料代替N-(3-羥丙基)-胺基甲酸三級丁酯來製備J2。LCMS：m/z 361.1 (M+H)
+。
(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)(2-((3-氯-4-氟苯基)胺基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(J3)之製備
步驟1. 向3-氯-4-氟-苯胺(13 g，89.3 mmol，1
eq)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加DIEA (23.1 g，178.62 mmol，2 eq)及2-溴乙酸乙酯(16.4 g，98.2 mmol，1.1 eq)。在90℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(100 mL × 3)與水(300 mL)之間，且合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酸乙酯(21 g，粗物質)。LCMS：m/z 231.8 (M+H)
+。
步驟2. 向2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酸乙酯(21 g，90.7 mmol，1 eq)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (11.4 g，272 mmol，3 eq)及H
2O (50 mL)。在40℃下攪拌混合物1小時。將混合物真空濃縮以移除MeOH，用2M HCl酸化至pH = 4，過濾固體且濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酸(15.5 g，74.6 mmol，82%產率)。LCMS：m/z 204.2 (M+H)
+。
步驟3. 向2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酸(15.5 g，76.1 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加DIEA (29.5 g，228 mmol，39.8 mL，3 eq)。然後在0℃下將N-(3-胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯(15.9 g，91.4 mmol，16 mL，1.2 eq)、T
3P (29.1 g，91.4 mmol，27.2 mL，1.2 eq)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50 mL × 3)與水(200 mL)之間，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-[3-[[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙醯基]胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(20 g，55.6 mmol，73%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.48 (td, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.17 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z 360.0 (M+H)
+。
步驟4. 在0℃下向N-[3-[[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙醯基]胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(5 g，13.9 mmol，1 eq)於THF (50 mL)中之混合物中逐滴添加BH
3.THF (1 M，34.7 mL，2.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由在0℃下添加MeOH (20 mL)而淬滅，接著攪拌30分鐘。濃縮混合物，且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至乙酸乙酯/甲醇=5:1)純化，得到呈淡黃色油狀物之N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(3 g，8.24 mmol，59%產率)。LCMS：m/z 346.2 (M+H)
+。
步驟5. 向N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(3 g，8.67 mmol，1 eq)於EtOAc (20 mL)及H
2O (10 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(1.09 g，13.0 mmol，1.5 eq)及CbzCl (888 mg，5.20 mmol，0.6 eq)。在25℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5:1至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-N-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基]胺基甲酸苯甲酯(2.7 g，5.57 mmol，64.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.13 - 6.93 (m, 1H), 6.83 - 6.61 (m, 2H), 6.58 - 6.40 (m, 1H), 5.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)；LCMS：m/z 480.0 (M+H)
+。
N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(J4)之製備
使用與J1類似之方法，使用N-(3-羥乙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯作為起始材料代替N-(3-羥丙基)-胺基甲酸三級丁酯來製備J4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 5.78 - 5.76 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 3.16 - 3.15 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。LCMS：m/z 347.2 (M+H)
+。
2-[3-(3-氯-4-氟-苯胺基)丙氧基]乙酸乙酯(J5)之製備
步驟1. 在0℃下向3-溴丙-1-醇(10.0 g，71.9 mmol，6.49 mL，1
eq)及二乙醯氧基銠(318 mg，1.44 mmol，0.02
eq)於DCM (50 mL)中之混合物中緩慢逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(20.0 g，175 mmol，2.44
eq)於DCM (50 mL)中之溶液，將所得混合物在25℃下攪拌12小時。殘餘物用H
2O (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL * 3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(3-溴丙氧基)乙酸乙酯(30.0 g，粗物質)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d) δ = 4.23 - 4.20 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.66 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.54 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.15 (quin,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.30 - 1.28 (m, 3H)。
步驟2. 向3-氯-4-氟-苯胺(3.00 g，20.6 mmol，1 eq)及KI (342 mg，2.06 mmol，0.1 eq)及DIEA (7.99 g，61.8 mmol，10.7 mL，3 eq)於DMSO (40 mL)中之混合物中添加2-(3-溴丙氧基)乙酸乙酯(11.6 g，51.5 mmol，2.5 eq)，將所得混合物在110℃下攪拌12小時。殘餘物用H
2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL * 3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之2-[3-(3-氯-4-氟-苯胺基)丙氧基]乙酸乙酯(J5，2.76 g，8.97 mmol，43.5%產率，94.2%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d) δ = 6.93 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd,
J= 2.8, 6.0 Hz, 1H), 6.46 (td,
J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.24 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.90 (quin,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.30 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS：
m/z290.0 (M+1)。
N-[2-[(2-胺基-4-氯-5-氟-苯基)甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(J6)之製備
步驟1. 向1-氯-2-氟-4-甲基-5-硝基-苯(25.0 g，131 mmol，1
eq)於ACN (200 mL)中之混合物中添加AIBN (2.17 g，13.1 mmol，0.1
eq)及NBS (37.5 g，211 mmol，1.6
eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，得到粗化合物。粗化合物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)進一步純化，得到呈黃色油狀物之1-(溴甲基)-4-氯-5-氟-2-硝基-苯(17.0 g，62.6 mmol，47.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.22 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H)。
步驟2. 向N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(10.1 g，62.9 mmol，9.76 mL，1.3
eq)於DCM (200 mL)中之混合物中添加TBAI (8.94 g，24.2 mmol，0.5
eq)及KOH (1.36 g，24.2 mmol，0.5
eq)以及Na
2CO
3(2.57 g，24.2 mmol，0.5
eq)，將混合物在25℃下攪拌1小時。然後添加1-(溴甲基)-4-氯-5-氟-2-硝基-苯(13.0 g，48.4 mmol，1
eq)，將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至15/1)對其進行純化。產物藉由逆相HPLC進一步純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[(4-氯-5-氟-2-硝基-苯基)-甲氧基]乙基]-胺基甲酸三級丁酯(1.50 g，3.89 mmol，8.04%產率)。LCMS：m/z 249 (M-100)
+。
步驟3. 向N-[2-[(4-氯-5-氟-2-硝基-苯基)-甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.50 g，4.30 mmol，1
eq)於H
2O (4.00 mL)及EtOH (20.0 mL)中之混合物中添加Fe (720 mg，12.9 mmol，3 eq)及NH
4Cl (1.15 g，21.5 mmol，5
eq)。在N
2下在85℃下攪拌混合物2小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液，以移除EtOH。將反應混合物分配於H
2O (2 mL)與EtOAc (5 mL)之間。分離有機相，用鹽水(3 mL * 3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，得到呈黃色油狀物之N-[2-[(2-胺基-4-氯-5-氟-苯基)-甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(J6，1.00 g，2.17 mmol，50.4%產率)。LCMS：m/z 341.0 (M+Na)
+。
3-[2-[苯甲氧基羰基-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-胺基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(J7)之製備
步驟1. 將3-胺基苯甲酸甲酯(10 g，66.1 mmol，1
eq)、2-溴乙酸三級丁酯(14.2 g，72.8 mmol，1.1
eq)及DIEA (17.1 g，132 mmol，2
eq)於DMSO (100 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。反應混合物用H
2O (1000 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之3-((2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(19 g，粗物質)，且其直接用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6 ) δ = 7.24 - 7.11 (m, 3H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.32 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 5H), 1.41 (s, 9H)
步驟2. 將3-((2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(19 g，71.6 mmol，1
eq)於TFA (100 mL)及DCM (100 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用DCM (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-甲氧基羰基苯胺基)乙酸(J7-3，11 g，49.9 mmol，69.7%產率，95%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.82 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)；LCMS：m/z 210.3 (M+H)
+。
遵循與J3-2至J3類似之方法，由J7-3製備J7。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.37 - 7.26 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 5H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.90 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 1.62 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z 486.8 (M+H)
+。
N-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-N-[2-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)乙基]胺基甲酸苯甲酯(J8)之製備
遵循與J3類似之方法，使用3,4-二氯-2-氟-苯胺作為起始材料來製備J8。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.21 - 6.91 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (d,
J= 17.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
N-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-N-[2-(3-氯-2-氟-苯胺基)乙基]胺基甲酸苯甲酯(J9)之製備
遵循與J3類似之方法，使用3-氯-2-氟-苯胺作為起始材料來製備J8。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.06 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z 480.2 (M+H)
+。
N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-3-氯-4-氟-苯胺(J10)之製備
步驟1. 在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(2 g，13.7 mmol，1
eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (0.6 g，15.0 mmol，60%純度，1.09
eq)。然後向反應物中添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(2 g，16.1 mmol，1.17
eq)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，且隨後在0℃下用NH
4Cl水溶液(100 mL)淬滅。反應混合物用400 mL H
2O稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之粗物質硫酸氫2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酯(3.71 g，粗物質)。
步驟2. 向硫酸氫2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酯(3.71 g，13.7 mmol，1
eq)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加濃H
2SO
4(674 mg，6.88 mmol，0.5
eq)。在60℃下攪拌反應物2小時。反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙醇(2 g，10.44 mmol，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.31 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.21 (t,
J= 5.6 Hz, 2H)；LCMS：m/z 190.0 (M+H)
+。
步驟3. 向2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙醇(1.5 g，7.91 mmol，1
eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TBSCl (1.40 g，9.29 mmol，1.17
eq)及TEA (2.40 g，23.73 mmol，3
eq)。在20℃下攪拌反應物2小時。反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-3-氯-4-氟-苯胺(1.9 g，6.19 mmol，78.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.07 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.69 (dd,
J= 2.8, 6.4 Hz, 1H), 6.53 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.75 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.68 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.11 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)；LCMS：m/z 304.2 (M+H)
+。
N-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(J11)之製備
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(5 g，34.35 mmol，1
eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.50 g，37.50 mmol，60%純度，1.09
eq)。然後向反應物中添加2,2-二側氧基氧雜噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(8.00 g，35.8 mmol，1.04
eq)。在20℃下攪拌反應物12小時。反應物藉由在0℃下添加至NH
4Cl水溶液(100 mL)中而淬滅。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物N-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(6.7 g，22.04 mmol，64%產率，95%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.09 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 3.04 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)；LCMS：m/z 288.8 (M+H)
+。
N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(J12)之製備
使用與J3中之J3-4類似之方法，製備呈無色油狀物之J12。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.08 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.77 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 6.54 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.56 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.03 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.95 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.46 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.31 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z 359.9 (M+H)
+。
(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)(2-((4-氯-3-氟苯基)胺基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(J13)之製備
用與J3類似之方法，使用4-氯-3-氟-苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺，製備呈無色油狀物之J13。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.50 - 6.39 (m, 1H), 6.19 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.06 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.24 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.17 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.89 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.52 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z (M+H)
+。
N-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-N-[2-(3,4-二氯苯胺基)乙基]胺基甲酸苯甲酯(J14)之製備
用與J3類似之方法，使用3,4-二氯苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺，製備呈棕色膠狀物之J14。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.34 (d,
J= 7.2 Hz, 5H), 7.25 - 7.07 (m, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 6.63 - 6.44 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 6H), 2.89 (br s, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z 496.0 (M+H)
+。
N-[3-[苯甲氧基羰基-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙基]胺基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(J15)之製備
用與J3類似之方法，使用N-(3-胺基丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯代替N-(3-胺基丙基)-胺基甲酸三級丁酯，製備呈無色油狀物之J15。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.13 - 6.91 (m, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 1H), 6.60 - 6.39 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.35 - 3.10 (m, 8H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)；LCMS：m/z 494.0 (M+H)
+。
用與J3類似之方法，使用3,4-二氯-2-氟-苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺，製備呈無色油狀物之J16。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.37 - 7.30 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 1H), 5.04 (d,
J= 16.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (d,
J= 2.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)；LCMS：m/z 513.9 (M+H)
+。
2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(K1)之製備
步驟1. 向TEA (48.0 g，475 mmol，66.1 mL，2.25
eq)於MeOH (300 mL)及H
2O (150 mL)中之溶液中添加甲基肼硫酸(30.4 g，211 mmol，1
eq)。在25℃下攪拌混合物1小時。然後添加丁-2-炔二酸二甲酯(30.0 g，211 mmol，1
eq)，且在70℃下攪拌混合物13小時。將反應混合物真空濃縮以移除MeOH。將粗產物在25℃下用H
2O (200 mL)濕磨1小時。然後將濾餅在25℃下用MeOH (100 mL)濕磨1小時。將濾餅真空乾燥，得到呈白色固體狀之5-羥基-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(18.0 g，115 mmol，54.6%產率，100%純度)。
步驟2. 在0℃下向5-羥基-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(8.00 g，51.2 mmol，1
eq)於DCM (100 mL)中之混合物中添加吡啶(4.86 g，61.4 mmol，4.96 mL，1.2
eq)，接著在0℃下逐滴添加Tf
2O (15.9 g，56.3 mmol，9.30 mL，1.1
eq)，將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於H
2O (30 mL)與DCM (60 mL * 2)之間。分離有機相，用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之化合物2-甲基-5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(13.4 g，45.0 mmol，87.8%產率，96.8%純度)。LCMS：
m/z289.0 (M+H)
+。
步驟3. 將2-甲基-5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(13.4 g，46.5 mmol，1
eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.0 g，51.1 mmol，1.1
eq)、KOAc (13.6 g，139 mmol，3
eq)、Pd(dppf)Cl
2(3.40 g，4.65 mmol，0.1
eq)於二㗁烷(150 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3小時，隨後將混合物在100℃下在N
2下攪拌16小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(14.0 g，粗物質)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d) δ = 7.22 - 7.22 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
5-二羥硼基-2-甲基-吡唑-3-甲酸(K2)之製備
向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(2 g，7.52 mmol，1 eq)於THF (40 mL)中之溶液中添加LiOH (360 mg，15.0 mmol，2 eq)及H
2O (10 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之5-二羥硼基-2-甲基-吡唑-3-甲酸(3 g，粗物質)，且其直接用於下一步驟。LCMS：m/z 619.2 (M+H)
+。
5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(M1)之製備
將6-溴-4-氯-喹啉(5.00 g，20.6 mmol，1
eq)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(6.04 g，22.6 mmol，1.1
eq)、Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(1.68 g，2.06 mmol，0.1
eq)及K
2CO
3(7.12 g，51.5 mmol，2.5
eq)於二㗁烷(60 mL)及H
2O (6 mL)中之混合物在80℃下在N
2下攪拌4小時。殘餘物用H
2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL * 3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(M1，5.60 g，18.0 mmol，87.40%產率)。LCMS：
m/z302.0 (M+H)
+。
5-(8-氯-1,5-㖠啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(M2)之製備
步驟1. 向6-氯吡啶-3-胺(5 g，38.9 mmol，1 eq)於
i-PrOH (100 mL)中之溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(7.24 g，38.9 mmol，1 eq)。將混合物在80℃下攪拌5小時，冷卻至室溫且濃縮，得到呈黃色固體狀之5-[[(6-氯-3-吡啶基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(8.8 g，30.8 mmol，79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 11.29 (d,
J= 14.4 Hz, 1H), 8.66 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.57 (d,
J= 14.4 Hz, 1H), 8.11 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H)；LCMS：m/z 282.9 (M+H)
+。
步驟2. 將二苯基醚(400 mL)加熱至220℃，且將5-[[(6-氯-3-吡啶基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(8.8 g，31.1 mmol，1 eq)逐份添加至混合物中。完成添加之後，將混合物在220℃下攪拌10分鐘。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，且將石油醚(1 L)添加至反應混合物中以沈澱出大量固體。經由過濾收集沈澱，用石油醚洗滌且減壓乾燥。將粗產物在25℃下用乙酸乙酯(30 mL)濕磨，得到呈棕色固體狀之6-氯-1,5-㖠啶-4-醇(3.4 g，16.9 mmol，54%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.21 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.68 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H)；LCMS：181.1 (M+H)
+。
步驟3. 向6-氯-1,5-㖠啶-4-醇(1.6 g，8.86 mmol，1 eq)於ACN (15 mL)中之溶液中逐滴添加TMSBr (10.9 g，70.9 mmol，8 eq)。將混合物在85℃下攪拌16小時。將混合物冷卻並過濾。濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之6-溴-1,5-㖠啶-4-醇(2.8 g，粗物質)。LCMS：226.7 (M+H)
+。
步驟4. 向6-溴-1,5-㖠啶-4-醇(2.8 g，12.4 mmol，1 eq)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加DIEA (6.43 g，49.8 mmol，8.7 mL，4 eq)及POCl
3(5.72 g，37.3 mmol，3.47 mL，3 eq)。將混合物在110℃下攪拌2小時，冷卻並濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=0:1至1:1)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-8-氯-1,5-㖠啶(1.7 g，5.93 mmol，47.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H)；LCMS：244.8 (M+H)
+。
步驟5. 將2-溴-8-氯-1,5-㖠啶(1.7 g，6.98 mmol，1 eq)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(2.42 g，9.08 mmol，1.3 eq)、KOAc (2.06 g，21 mmol，3 eq)、Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(570 mg，698 μmol，0.1 eq)於二㗁烷(20 mL)及H
2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次。將混合物在70℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL × 3)與水(50 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之5-(8-氯-1,5-㖠啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(800 mg，2.40 mmol，34%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.21 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.68 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H)；LCMS：m/z 303.0 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-
e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1
H)-酮(實例1)之製備
步驟1. 將8-溴-2-甲氧基-1,5-㖠啶(120 mg，0.502 mmol，1.00
eq)、N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(192 mg，0.552 mmol，1.10
eq)、RuPhos Pd G3 (42.0 mg，0.0502 mmol，0.10
eq)及Cs
2CO
3(491 mg，1.51 mmol，3.00
eq)於甲苯(3.00 mL)中之混合物在110℃下在N
2下攪拌20小時。完成後，將混合物真空濃縮。混合物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-[3-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.139 mmol，27.6%產率)。LCMS：m/z 505.2 (M+H)
+。
步驟2. 向N-[3-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(115 mg，0.228 mmol，1.00
eq)於DCM (1.00 mL)中之混合物中緩慢添加HBr (1.49 g，6.08 mmol，1.00 mL，33%純度，27.0
eq)於HOAc中之溶液。在25℃下攪拌混合物12小時。將混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-[N-[2-(3-胺基丙氧基)乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-醇(105 mg，粗物質，HBr)。LCMS：
m/z391.1 (M+1)
+。
步驟3. 向8-[N-[2-(3-胺基丙氧基)乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-醇(105 mg，0.223 mmol，1.00
eq，HBr)及DIEA (144 mg，1.11 mmol，0.194 mL，5.00
eq)於DCM (2.00 mL)中之溶液中緩慢添加Boc
2O (97.2 mg，0.445 mmol，0.102 mL，2.00
eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體狀之N-[3-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(105 mg，0.210 mmol，94.4%產率)。LCMS：
m/z491.2 (M+H)
+。
步驟4. 在0℃下向N-[3-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(105 mg，0.214 mmol，1.00
eq)、2,6-二甲基吡啶(920 mg，8.59 mmol，1.00 mL，40.0
eq)及DMAP (52.0 mg，0.428 mmol，2.00
eq)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(121 mg，0.428 mmol，2.00
eq)。在20℃下攪拌混合物20小時。完成後，向混合物中添加DCM (10.0 mL)。有機相用水(10.0 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈黃色固體狀之三氟甲磺酸[8-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)-丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-基]酯(70.0 mg，0.109 mmol，51.1%產率)。LCMS：m/z 623.1 (M+H)
+。
步驟5. 將三氟甲磺酸[8-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-基]酯(70.0 mg，0.112 mmol，1.00
eq)、Pd(dppf)Cl
2(17.0 mg，0.0225 mmol，0.2
eq)、TEA (510 mg，5.03 mmol，45.0
eq)於DMF (5.00 mL)及MeOH (10.0 mL)中之混合物在80℃下在CO (50 psi)下攪拌12小時。完成後，將混合物真空濃縮且藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:3)純化，得到呈黃色固體狀之8-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-甲酸甲酯(60.0 mg，0.110 mmol，98.3%產率)。LCMS：
m/z533.2 (M+1)
+。
步驟6-1. 向8-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-甲酸甲酯(60.0 mg，0.113 mmol，1.00
eq)於MeOH (3.00 mL)及H
2O (1.00 mL)中之混合物中添加LiOH•H
2O (23.6 mg，0.563 mmol，5.00
eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空移除MeOH。向混合物中添加水(5.00 mL)及HCl (1 N)直至pH=5至6。用DCM (15.0 mL * 3)萃取混合物。合併之有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-甲酸(50.0 mg，0.0964 mmol，85.6%產率)。LCMS：
m/z519.2 (M+1)
+。
步驟6-2. 在0℃下向8-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-甲酸(50.0 mg，0.0964 mmol，1.00
eq)及DCM (2.00 mL)之混合物中緩慢添加HCl/二㗁烷(4 M，1.72 mL，71.6
eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-[N-[2-(3-胺基丙氧基)乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-甲酸(43.0 mg，94.4 μmol，98.0%產率，HCl)。LCMS：
m/z419.1 (M+H)
+。
步驟7. 向8-[N-[2-(3-胺基丙氧基)乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-1,5-㖠啶-2-甲酸(37.0 mg，0.0813 mmol，1.00
eq，HCl)於DCM (2.00 mL)中之混合物中緩慢添加DIEA (110 mg，0.850 mmol，10.0
eq)，接著添加FDPP (38.0 mg，0.0975 mmol，1.20
eq)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物真空濃縮。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之實例1 (14.7 mg，0.0358 mmol，44.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 10.00 - 9.83 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H)；LCMS：
m/z401.1 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并-[4,3-
e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-9(1
H)-酮(實例2)之製備
步驟1. 將N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(90 mg，0.260 mmol，1.15
eq)、4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(50.0 mg，0.226 mmol，1.00
eq)、Pd
2(dba)
3(15.0 mg，0.0164 mmol，0.07
eq)、三三級丁基鏻;四氟硼酸鹽(10.0 mg，0.0345 mmol，0.15
eq)及K
2CO
3(94.0 mg，0.680 mmol，3.01
eq)於甲苯(2.00 mL)中之混合物在110℃下在N
2下攪拌15小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色膠狀物之4-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]喹啉-6-甲酸甲酯(2-2，75.0 mg，0.124 mmol，54.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d) δ = 8.89 - 8.74 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 2H), 7.24 (br d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 1H), 4.76 - 4.56 (m, 1H), 4.04 (br t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)；LCMS：532.2 (M+H)
+。
在如1-6至實例1之轉化中所描述的酯水解、去Boc及巨環醯胺形成之後，由2-2製備實例2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.71 (s, 1H), 8.82 - 8.11 (m, 2H), 8.04 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 6.31 (m, 2H), 4.18 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H)。LCMS：
m/z400.0 (M+H)
+。
15-(3-氯-4-氟苯基)-8,9,10,11,14,15-六氫-4,6-橋亞乙烯基嘧啶并[4,5-e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-7(13H)-酮(實例35)之製備
使用與實例2類似之步驟，在步驟1中使用4-氯喹唑啉-6-甲酸甲酯代替4-氯喹啉-6-甲酸甲酯來製備實例35。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6 ) δ = 9.75 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (dd,
J= 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.11 (br d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,
J= 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (br d,
J= 2.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 1H)。LCMS：
m/z401.1 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮(實例36)之製備
將5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(M1，200 mg，0.663 mmol，1
eq)、N-[3-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(J1，300 mg，0.865 mmol，1.3
eq)、RuPhos-Pd-G3 (55.4 mg，0.0663 mmol，0.1
eq)、Cs
2CO
3(647.91 mg，1.99 mmol，3
eq)於甲苯(8 mL)中之混合物在110℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之5-[4-[N-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(110 mg，0.180 mmol，27.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d) δ = 8.84 - 8.54 (m, 2H), 8.36 - 8.07 (m, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (br d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.32 (br d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 3H), 3.19 (br d,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 9H), 1.65 - 1.53 (m, 1H)。LCMS：
m/z612.3 ( M+H)
+。
在如1-6至實例1之轉化中所描述的水解、去Boc及巨環醯胺形成之後，36-1進一步轉化成實例36。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 8.99 (s, 1H), 8.59 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.47 - 3.46 (m, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 2H)。LCMS：
m/z480.2 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮(實例37)之製備
使用與實例36類似之方法，在步驟1中使用J2來製備實例37。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 8.97 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 2.8, 6.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (td,
J= 3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (br s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.49 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.16 (br d,
J= 5.2 Hz, 2H) LCMS：
m/z494.2 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮(實例38)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用J3代替J1來製備38-1。
向38-1 (50 mg，0.0814 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HBr/AcOH (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時，隨後分配於二氯甲烷(5 mL × 3)與水(10 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之實例38 (4.04 mg，0.0842 mmol，10%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.41 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (dd,
J= 4.0, 6.8 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.65 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H)；LCMS：m/z 480.2 (M+1:480.2)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-7,10-二甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-13,15-橋亞乙烯基-12,9-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十六烯-8(5H)-酮(實例39)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用J4代替J1來製備實例39。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 8.86 - 8.67 (m, 1H), 8.10 - 7.80 (m, 3H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.12 - 6.91 (m, 2H), 6.71 - 6.47 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.39 (m, 6H), 2.91 - 2.79 (m, 3H)；LCMS：
m/z480.2 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,3,4,8,9,11-六氫-2H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十七烯-7(6H)-酮(實例40)之製備
步驟1. 在0℃下向5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(2.00 g，6.63 mmol，1
eq)及CaCl
2(2.21 g，19.89 mmol，3
eq)於EtOH (40 mL)中之混合物中緩慢添加NaBH
4(501 mg，13.3 mmol，2
eq)。在25℃下攪拌混合物12小時。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之化合物[5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-基]甲醇(1.70 g，5.96 mmol，89.8%產率)。LCMS：
m/z274.1 ( M+H)
+。
步驟2. 在0℃下向[5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-基]甲醇(1.30 g，4.75 mmol，1
eq)及TEA (1.44 g，14.3 mmol，1.98 mL，3
eq)於DCM (13 mL)中之混合物中添加MsCl (670 mg，5.85 mmol，1.23
eq)，將混合物在25℃下攪拌1小時。在0℃下添加額外MsCl (652 mg，5.70 mmol，1.2
eq)，且將混合物在25℃下再攪拌2小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 3)萃取，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-氯-6-[5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑-3-基]喹啉(1.60 g，4.69 mmol，98.8%產率，85.7%純度)。LCMS：
m/z291.9 ( M+H)
+。
步驟3. 向4-氯-6-[5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑-3-基]喹啉(1.33 g，4.55 mmol，1
eq)於THF (20 mL)中之混合物中添加MeNH
2(2 M，30 mL，13.2
eq)，將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-甲胺(1.20 g，3.85 mmol，84.6%產率)。LCMS：
m/z287.1 ( M+H)
+。
步驟4. 向1-[5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-甲胺(1.15 g，4.01 mmol，1
eq)於DCM (12 mL)中之混合物中添加DIEA (1.55 g，12.0 mmol，2.09 mL，3
eq)。在0℃下攪拌混合物。然後添加Boc
2O (2.62 g，12.0 mmol，2.76 mL，3
eq)，將混合物在25℃下攪拌2小時。過濾反應物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，得到呈黃色油狀物之N-[[5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(720 mg，1.75 mmol，43.6%產率，94.0%純度)。LCMS：
m/z388.1 (M+H)
+。
步驟5. 向N-[[5-(4-氯-6-喹啉基)-2-甲基-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.775 mmol，1
eq)及2-[3-(3-氯-4-氟-苯胺基)丙氧基]乙酸乙酯(270 mg，0.931 mmol，1.20
eq)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(757 mg，2.33 mmol，3
eq)及RuPhos Pd G
3(64.0 mg，0.0775 mmol，0.1
eq)。在N
2下在120℃下攪拌混合物12小時。過濾反應物且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=50/0至1/1)對其進行純化，得到呈黃色油狀物之2-[3-(N-[6-[5-[[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]甲基]-1-甲基-吡唑-3-基]-4-喹啉基]-3-氯-4-氟-苯胺基)丙氧基]乙酸乙酯(68.0 mg，0.957 mmol，12.3%產率)。LCMS：
m/z640.4 (M+H)
+。
在如1-6至實例1之轉化中所描述的酯水解、去Boc及巨環醯胺形成之後，由40-5獲得實例40。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.21 (br d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (br d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.81 (br d,
J= 5.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.17 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.74 (br d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 5H), 2.67 - 2.65 (m, 2H)。LCMS：
m/z480.2 (M+H)
+。
7-氯-8-氟-17-甲基-5,13,14,17-四氫-10H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12H)-酮(實例41)之製備
使用與實例2中之2-2類似之方法製備41-1。使用如實例1中1-2至1-5之轉化方法，在三個步驟中將41-1轉化成41-4。使用與實例36中36-1至36-2類似之方法，使41-4與K1偶合，得到41-5。在如1-6至實例1之轉化中所描述的酯水解、去Boc及巨環醯胺形成之後，由41-5獲得實例41。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.72 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.94 (br t,
J= 7.2 Hz, 2H)。LCMS：
m/z453.2 (M+H)
+。
N-環丙基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺(實例42)之製備
步驟1. 在0℃下向6-氯喹啉-4-醇(1 g，5.57 mmol，1 eq)於DMF (15 mL)中之溶液中添加PBr
3(1.96 g，7.24 mmol，1.3 eq)。在20℃下攪拌反應物2小時。將反應混合物倒入50 mL水中且過濾固體，得到呈白色固體狀之4-溴-6-氯-喹啉(0.85 g，3.15 mmol，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.74 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d,
J= 8.8 Hz, 1H)
步驟2. 將4-溴-6-氯-喹啉(200 mg，0.824 mmol，1
eq)、3-[2-[苯甲氧基羰基-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(400 mg，0.824 mmol，1
eq)、RuPhos Pd G
3(68.8 mg，0.0824 mmol，0.1
eq)及Cs
2CO
3(805.2 mg，2.28 mmol，3
eq)於甲苯(8 mL)中之溶液在120℃下攪拌12小時。反應混合物用H
2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之3-[2-[苯甲氧基羰基-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]乙基-(6-氯-4-喹啉基)胺基]苯甲酸甲酯(160 mg，123.6 μmol，30%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.98 - 8.76 (m, 1H), 8.05 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.18 (m, 6H), 7.00 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.84 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.55 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 9H)
步驟3. 將3-[2-[苯甲氧基羰基-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]乙基-(6-氯-4-喹啉基)胺基]苯甲酸甲酯(160 mg，0.243 mmol，1
eq)於DCM (5 mL)及HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液在20℃下攪拌0.5小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之粗物質3-[2-[3-胺基丙基(苯甲氧基羰基)胺基]乙基-(6-氯-4-喹啉基)胺基]苯甲酸甲酯(170 mg，粗物質)。
步驟4. 向3-[2-[3-胺基丙基(苯甲氧基羰基)胺基]乙基-(6-氯-4-喹啉基)胺基]苯甲酸甲酯(170 mg，0.310 mmol，1
eq)、3-二羥硼基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(118 mg，0.696 mmol，2.24
eq)及DIEA (80.3 mg，0.621 mmol，2
eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加T
3P (148 mg，0.466 mmol，1.5
eq)。在20℃下攪拌反應物0.5小時。反應物無需處理且直接用於下一步驟。
步驟5. 將[5-[3-[苯甲氧基羰基-[2-(N-(6-氯-4-喹啉基)-3-甲氧基羰基-苯胺基)乙基]胺基]丙基胺甲醯基]-1-甲基-吡唑-3-基]
酸(175 mg，0.279 mmol，1
eq)、K
3PO
4(179.6 mg，3
eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(21.9 mg，0.1
eq)於THF (20 mL)及H
2O (4 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。反應混合物用H
2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/0)純化，得到呈黃色固體狀之42-6 (75 mg，39.9%產率)。LCMS：m/z 619.2) (M+H)
+。
步驟6. 將42-6 (25 mg，0.0404 mmol，1
eq)及LiOH.H
2O (3.39 mg，0.0808 mmol，2
eq)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H
2O (0.5 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗物質42-7 (25 mg，粗物質)。
步驟7. 向42-7 (25 mg，0.0413 mmol，1
eq)及環丙胺(4.72 mg，0.0826 mmol，2
eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (10.6 mg，0.0826 mmol，2
eq)及T
3P (19.7 mg，0.0620 mmol，1.5
eq)。在20℃下攪拌反應物0.5小時。反應混合物用NaHCO
3水溶液(10 mL)稀釋且用DCM (5 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之粗物質42-8 (27 mg，粗物質)。
步驟8. 向42-8 (27 mg，0.0419 mmol，1
eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HBr/HOAc (0.5 mL)。在20℃下攪拌反應物0.5小時。反應混合物用H
2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之實例42 (1.86 mg，0.0335 μmol，7.98%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.21 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.23 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.10 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.62 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (d,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (
J= 3.6, 7.2 Hz, 2H), 1.87 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 0.66 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H)；LCMS：m/z 510.2 (M+H)
+。
3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]-N-(丙-2-基)苯甲醯胺(實例43)之製備
遵循與實例42類似之方法，在步驟7中使用2-丙胺與42-7進行醯胺偶合來製備實例43。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.21 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.62 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.21 (d,
J= 4.0 Hz, 4H), 2.87 ( s, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.14 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)；LCMS：m/z 512.5 (M+H)
+。
N-甲基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺(實例44)之製備
遵循與實例42類似之方法，在步驟7中使用甲胺與42-7進行醯胺偶合來製備實例44。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.22 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 6.65 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.75 (d,
J= 4.4 Hz, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)；LCMS：m/z 484.2 (M+H)
+。
1-(3,4-二氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮(實例45)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用J8代替J1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備實例45。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.22 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.12 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 6.77 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (d,
J= 0.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H)。LCMS：m/z 513.0 (M+H)
+。
1-(3-氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮(實例46)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用J9代替J1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備實例46。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.21 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.68 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H)；LCMS：m/z 479.3 (M+H)
+。
2-[1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-8(9H)-基]-N-甲基乙醯胺(實例47)之製備
用與實例36中之36-1類似之方法，使用J3代替J1來製備47-1。
步驟1. 向5-[4-[N-[2-[苯甲氧基羰基-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(380 mg，0.509 mmol，1
eq)於DCM (2 mL)及HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物，得到殘餘物。化合物用於下一步驟中且不經進一步純化，得到呈黃色油狀物之5-[4-[N-[2-[3-胺基丙基(苯甲氧基羰基)胺基]乙基]-4-氯-3-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(328 mg，0.509 mmol，100%產率)。
步驟2. 向5-[4-[N-[2-[3-胺基丙基(苯甲氧基羰基)-胺基]乙基]-4-氯-3-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(289 mg，0.448 mmol，1
eq)及2-溴-N-甲基-乙醯胺(68.1 mg，0.448 mmol，1
eq)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加DIEA (289 mg，2.24 mmol，5
eq)。將混合物在50℃下攪拌16小時，用水(40 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，EtOAc:MeOH = 1:0至1:1)純化，得到呈黃色固體狀之5-[4-[N-[2-[苯甲氧基羰基-[3-[[2-(甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基]丙基]胺基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(70 mg，0.0661 mmol，14%產率)。LCMS：m/z 716.4 (MS+H)
+。
步驟3. 向5-[4-[N-[2-[苯甲氧基羰基-[3-[[2-(甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基]丙基]胺基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(70 mg，0.0977 mmol，1
eq)於MeOH (1 mL)、H
2O (0.5 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (12.3 mg，293 μmol，3
eq)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物以移除MeOH。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4. 向5-[4-[N-[2-[苯甲氧基羰基-[3-[[2-(甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基]丙基]胺基]乙基]-3-氯-4-氟-苯胺基]-6-喹啉基]-2-甲基-吡唑-3-甲酸(68.6 mg，0.0977 mmol，1
eq)於THF (40 mL)中之溶液中添加T
3P (46.6 mg，0.146 mmol，1.5
eq)及DIEA (37.9 mg，0.293 mmol，3
eq)。在0℃下攪拌混合物3小時。混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2，EtOAc:MeOH = 4:1)純化，得到呈白色固體狀之47-5 (10 mg，0.0139 mmol，14%產率)。LCMS：m/z 684.2 (MS+H)
+。
步驟5. 向47-5 (10 mg，0.0146 mmol，1
eq)於DCM (3 mL)及HBr/AcOH (1 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物1小時。混合物用飽和NaHCO
3溶液(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷(5 mL × 3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之實例47 (0.93 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.22 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.68 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.60 (s, 7H), 1.98-1.96 (m, 2H)。LCMS：m/z 550.2 (MS+H)
+。
15-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮(實例48)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用M2代替M1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備呈黃色固體狀之實例48。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.41 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (dd,
J= 4.0, 6.8 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.65 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H)；LCMS：480.2 (M+H)
+。
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺(實例49)之製備
步驟1. 將N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-3-氯-4-氟-苯胺(1.7 g，5.59 mmol，1
eq)、4-氯-6-甲氧基-喹啉(1.1 g，5.68 mmol，1.02
eq)、RuPhos Pd G
3(200 mg，0.239 mmol，0.043
eq)及Cs
2CO
3(5.47 g，16.7 mmol，3
eq)於甲苯(20 mL)中之溶液在120℃下攪拌12小時。反應混合物用H
2O (200 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲氧基-喹啉-4-胺(2.2 g，3.34 mmol，59%產率，70%純度)。LCMS：m/z 461.4 (M+H)
+。
步驟2. 將N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲氧基-喹啉-4-胺(2.2 g，4.77 mmol，1
eq)及CsF (2.17 g，14.3 mmol，3
eq)於DMSO (20 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時反應混合物用H
2O (400 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈無色油狀物之2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-4-喹啉基)苯胺基)乙醇(850 mg，2.45 mmol，51.37%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.73 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.36 (dd,
J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.65 (td,
J= 3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.94 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 5H)；LCMS：m/z 346.8 (M+H)
+。
步驟3. 在0℃下向2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-4-喹啉基)苯胺基)乙醇(800 mg，2.31 mmol，1
eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加BBr
3(1 M，6.92 mL，3
eq)。在N
2下在20℃下攪拌反應物12小時。藉由添加NaHCO
3水溶液(10 mL)來淬滅反應混合物。反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[3-氯-4-氟-N-(2-羥乙基)苯胺基]喹啉-6-醇(600 mg，1.73 mmol，75.03%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.94 (s, 1H), 8.69 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.25 (dd,
J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 3.2, 6.4 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 4.88 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.59 (q,
J= 6.0 Hz, 2H)；LCMS：m/z 332.9 (M+H)
+。
步驟4. 將4-[3-氯-4-氟-N-(2-羥乙基)苯胺基]喹啉-6-醇(600 mg，1.80 mmol，1
eq)、3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(600 mg，4.80 mmol，2.66
eq)及K
2CO
3(747 mg，5.41 mmol，3
eq)於DMF (10 mL)中之溶液在40℃下攪拌12小時。反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，得到呈黃色油狀物之2-(3-氯-N-[6-[2-(氯甲基)烯丙氧基]-4-喹啉基]-4-氟-苯胺基)乙醇(350 mg，0.797 mmol，44%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.75 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,
J= 2.8, 6.2 Hz, 1H), 6.59 (td,
J= 3.6, 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.19 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q,
J= 6.0 Hz, 2H)；LCMS：m/z 420.9 (M+H)
+。
步驟5. 在0℃下向2-(3-氯-N-[6-[2-(氯甲基)烯丙氧基]-4-喹啉基]-4-氟-苯胺基)乙醇(300 mg，0.712 mmol，1
eq)於THF (60 mL)中之溶液中添加NaH (60.0 mg，1.50 mmol，60%純度，2.11
eq)。在20℃下攪拌反應物6小時。反應物藉由NH
4Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀物之49-5 (170 mg，0.441 mmol，62%產率)。LCMS：m/z 384.9 (M+H)
+。
步驟6. 將49-5 (170 mg，0.441 mmol，1
eq)、K
2OsO
4.2H
2O (8.14 mg，0.022 mmol，0.05
eq)及NMO (155 mg，1.33 mmol，3 eq)於THF (3 mL)及H
2O (0.5 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。反應混合物用Na
2SO
3水溶液(100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物49-6 (180 mg，0.412 mmol，93.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：m/z 418.9 (M+H)
+。
步驟7. 向49-6 (180 mg，0.429 mmol，1
eq)於THF (2 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加NaIO
4(137 mg，0.644 mmol，1.5
eq)。在20℃下攪拌反應物1小時。反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化，得到呈黃色油狀物之49-7 (50 mg，0.116 mmol，27.0%產率)。LCMS：m/z 405.0 (M+H)
+。
步驟8. 向49-7 (35 mg，0.0905 mmol，1
eq)及乙酸銨(13.9 mg，0,180 mmol，2
eq)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH
3CN (8.53 mg，0.135 mmol，1.5
eq)。在20℃下攪拌反應物12小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物49-8 (30 mg，粗物質)，其不經進一步純化即使用。
步驟9. 向49-8 (30 mg，0.077 mmol，1
eq)及NaHCO
3(6.50 mg，0.077 mmol，1
eq)於THF (1 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(8 mg，0.088 mmol，1.14
eq)。在20℃下攪拌反應物0.1小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色膠狀物之實例49 (7.14 mg，0.016 μmol，21%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.92 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.43 (br d,
J= 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.08 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 6.37 (dd,
J= 10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,
J= 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,
J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 2.07 (s, 2H)；LCMS：m/z 442.0 (M+1)。
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙烯醯胺(實例50)之製備
將實例49 (1.05 mg，0.00238 mmol)及10% Pd/C (0.25 mg，0.00024 mmol)於乙醇(0.1 mL)中之懸浮液在氫氣球下攪拌1小時。過濾混合物，濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到呈無色油狀物之實例50 (0.62 mg，0.0014 mmol，59%)。LCMS：m/z 443.9 (M+H)
+。
N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺(實例51)之製備
步驟1. 用與實例49中之49-1類似之方法，使用J11代替J10來製備51-1。LCMS：m/z 445.8 (M+H)
+。
步驟2. 在0℃下向N-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-4-喹啉基)苯胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.6 g，3.59 mmol，1
eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (260 mg，6.50 mmol，60%純度，1.81
eq)及CH
3I (611 mg，4.31 mmol，1.2
eq)。在20℃下攪拌反應物2小時。反應物藉由水(50 ml)淬滅，用H
2O (100 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯 = 0%至20%)純化，得到呈黃色油狀物之N-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-4-喹啉基)苯胺基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，1.08 mmol，30%產率)。LCMS：m/z 460.0 (M+H)
+。
步驟3. 將N-[2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-4-喹啉基)苯胺基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，3.26 mmol，1
eq)於HCl/二㗁烷(10 mL)及DCM (10 mL)中之溶液在20℃下攪拌0.5小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物N'-(3-氯-4-氟-苯基)-N'-(6-甲氧基-4-喹啉基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(1.2 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。
步驟4. 在0℃下向N'-(3-氯-4-氟-苯基)-N'-(6-甲氧基-4-喹啉基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(1.2 g，3.33 mmol，1
eq)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DIEA (1.29 g，10.00 mmol，3
eq)。然後向反應物中添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(4.32 g，34.5 mmol，10.4
eq)。在50℃下攪拌反應物12小時。濃縮反應物且藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=0%至60%)純化，得到呈黃色油狀物之N'-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-(氯甲基)烯丙基]-N'-(6-甲氧基-4-喹啉基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(0.9 g，1.89 mmol，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ = 8.64 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.11 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 4.06 (br t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)；LCMS：m/z 447.9 (M+H)
+。
步驟5. 向N'-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-(氯甲基)烯丙基]-N'-(6-甲氧基-4-喹啉基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(0.9 g，2.01 mmol，1
eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加BBr
3(1 M，6.02 mL，3
eq)。在40℃下攪拌反應物2小時。反應混合物用NaHCO
3水溶液(100 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物4-[3-氯-N-[2-[2-(氯甲基)烯丙基-甲基-胺基]乙基]-4-氟-苯胺基]喹啉-6-醇(0.42 g，0.928 mmol，46%產率)，其不經進一步純化即直接使用。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ = 8.58 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (qd,
J= 4.0, 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.26 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)；LCMS：m/z 434.0 (M+H)
+。
步驟6. 向4-[3-氯-N-[2-[2-(氯甲基)烯丙基-甲基-胺基]乙基]-4-氟-苯胺基]喹啉-6-醇(0.3 g，0.690 mmol，1
eq)於DMF (60 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(114 mg，0.828 mmol，1.2
eq)。將反應物在80℃下攪拌1小時，用H
2O (300 mL)稀釋，且用EtOAc (60 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之51-6 (0.1 g，0.238 mmol，34%產率)。LCMS：m/z 398.0 (M+H)
+。
遵循與49-5至實例49類似之方法，由51-6獲得實例51。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.24 - 9.12 (m, 1H), 8.54 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 6.41 - 6.22 (m, 1H), 6.20 - 6.07 (m, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.34 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 2H)；LCMS：m/z 454.9 (M+H)
+。
15-(3-氯-4-氟苯基)-5,12-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮(實例52)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用M2代替M1且使用J12代替J1，製備呈黃色固體狀之實例52。
15-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮(實例53)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用M2代替M1且使用J13代替J1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備呈黃色固體狀之實例53。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.49 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.96 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.65 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H)；LCMS：m/z 480.2 (M+H)
+。
15-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮(實例54)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用M2代替M1且使用J14代替J1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備呈灰白色固體狀之實例54。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.47 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.49 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H)；LCMS：495.9 (M+H)
+。
15-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮(實例55)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用M2代替M1且使用J15代替J1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備呈黃色固體狀之實例55。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.42 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.19 (m, 2H), 7.69 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 6.62 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.32 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 1.84 (d,
J= 5.6 Hz, 2H)；LCMS：m/z 494.2 (M+H)+。
10-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7,9,10-六氫-8H-2,14-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-d][1,3,6,9]氧雜三氮雜環十二烯-8-酮(實例56)之製備
步驟1. 將2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙酸乙酯(2 g，8.63 mmol，1
eq)、8-氯-2-甲氧基-1,5-㖠啶(1.85 g，9.50 mmol，1.1
eq)、Cs
2CO
3(8.44 g，25.9 mmol，3
eq)、XPhos (412 mg，0.863 mmol，0.1
eq)及Pd(dba)
2(496 mg，0.863 mmol，0.1
eq)於二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次。在N
2氛圍下在100℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL × 3)與水(40 mL)之間，且合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙酸乙酯(2 g，4.41 mmol，51%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.52 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.10 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.13 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)；LCMS：m/z 391.0 (M+H)
+。
步驟2. 在0℃下向2-(3-氯-4-氟-N-(6-甲氧基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙酸乙酯(1.9 g，4.87 mmol，1
eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加BBr
3(1 M，14.62 mL，3
eq)。在N
2下在40℃下攪拌反應物2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL × 3)與水(30 mL)之間，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至5:1)純化，得到呈黃色油狀物之2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙酸甲酯(600 mg，1.33 mmol，27%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.53 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.79 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.40 (d,
J= 3.2, 6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)；LCMS：m/z 361.9 (M+H)
+。
步驟3. 向2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙酸甲酯(500 mg，1.38 mmol，1
eq)於MeOH (5 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (174 mg，4.15 mmol，3
eq)。在25℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙酸(400 mg，粗物質)，且其直接用於下一步驟。LCMS：m/z 347.7 ( M+H)
+。
步驟4. 向2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)乙酸(400 mg，1.15 mmol，1
eq)及3-胺基丙-1-醇(86.4 mg，1.15 mmol，1
eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加T
3P (439 mg，1.38 mmol，1.2
eq)及DIEA (446 mg，3.45 mmol，3
eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，乙酸乙酯/MeOH=1:0至5:1)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)-N-(3-羥丙基)乙醯胺(100 mg，0.246 mmol，22%產率)。LCMS：m/z 404.8 (M+H)
+。
步驟5. 將2-(3-氯-4-氟-N-(6-羥基-1,5-㖠啶-4-基)苯胺基)-N-(3-羥丙基)乙醯胺(100 mg，0.247 mmol，1
eq)、DIAD (150 mg，0.741 mmol，3
eq)、PPh
3(194 mg，0.741 mmol，3
eq)於THF (1 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次。將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20 mL × 3)與水(40 mL)之間，且合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2，EtOAc:MeOH = 10:1)純化，得到呈白色固體狀之實例56 (60 mg，0.152 mmol，61%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ= 8.56 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.39- 7.36 (m, 1H), 7.25 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (t,
J= 6.4Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H)；LCMS：m/z 386.6 (M+H)
+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氫-3H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-3-酮(實例57)之製備
遵循與實例56類似之方法，使用4-溴-6-甲氧基喹啉代替8-氯-2-甲氧基-1,5-㖠啶，製備呈灰白色固體狀之實例57。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.69 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.24 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.14 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 6.58 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H)；LCMS：m/z 386.6 (M+H)
+。
15-(3,4-二氯-2-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮(實例58)之製備
遵循與實例36類似之方法，使用M2代替M1且使用J16代替J1，接著使用如實例38中之方法進行去Cbz，製備呈白色固體狀之實例58。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.43 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.55 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 5H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.63 (d,
J= 2.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H)；LCMS：m/z 514.1 (M+H)
+。
篩選分析
激酶結合分析
使用一般KINOME
scan方案在Eurofins/DiscoveRx上進行激酶結合分析(Fabian, M. A.等人, 「A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors」, Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36)。對於大多數分析，在來源於BL21菌株之大腸桿菌(
E. coli)宿主中製備激酶標記之T7噬菌體菌株。使大腸桿菌生長至對數期且用T7噬菌體感染且在32℃下在震盪下培育，直至溶解。對溶解物進行離心且過濾以移除細胞碎片。在HEK-293細胞中產生其餘激酶且隨後用DNA標記以供qPCR檢測。經鏈黴抗生物素蛋白塗佈之磁珠在室溫下用經生物素標記之小分子配位體處理30分鐘，以產生用於激酶分析之親和樹脂。配位體化珠粒用過量生物素阻斷且用阻斷緩衝液(SeaBlock (Pierce)，1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT)洗滌以移除未結合之配位體且減少非特異性結合。結合反應藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17× PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中組合激酶、配位體化親和珠粒及測試化合物來組裝。所有反應均在聚苯乙烯96孔分析盤中進行，最終體積為0.135 mL。將分析盤在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。隨後將珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM非生物素標記之親和配位體)中，且在室溫下在震盪下培育30分鐘。溶離液中之激酶濃度藉由qPCR來量測。在此分析中在既定濃度下測試之化合物的結果報導為「對照%」，其中較低數目指示在基質中之較強結合。
對照%計算：
生物化學分析
將在Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com)使用HotSpot分析平台(一種直接量測針對特異性受質之激酶催化活性的基於習知濾膜結合分析之輻射量測分析)來評估針對酶促激酶之抑制活性(Anastassiadis T等人 Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity.
Nat Biotechnol.2011, 29:1039-45)。簡言之，在反應緩衝液(20 mM Hepes pH 7.5、10 mM MgCl
2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na
3VO
4、2 mM DTT、1% DMSO)中製備特異性激酶/受質對以及必需輔因子。將化合物遞送至反應中，然後在約20分鐘後添加ATP (Sigma，St. Louis MO)與
33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)之混合物，使最終濃度為10 μM。反應在室溫下進行120分鐘，然後將反應物點樣至P81離子交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)上。藉由在0.75%磷酸中充分洗滌過濾器來移除未結合之磷酸酯。在減去來源於含有無活性酶之對照反應的背景之後，將激酶活性資料表述為與媒劑(二甲亞碸)反應相比在測試樣本中剩餘激酶活性之百分比。使用Prism (GraphPad Software)獲得IC
50值及曲線擬合。
細胞分析
將在ProQinase GmbH (www.proqinase.com)使用ProQinase之細胞磷酸化分析來評估野生型及突變型EGFR之細胞活性的抑制，該等分析已經設計以量測在生理環境中對生理受質之化合物活性。細胞激酶分析包括EGFR野生型、EGFR L858R突變體、EGFR T790M突變體、EGFR G719S突變體、EGFR L861Q突變體、EGFR Δ752-759突變體、EGFR L858R/T790M突變體、EGFR Δ746-750/T790M突變體、EGFR Δ746-750/C797S突變體、EGFR T790M/C797S/L858R突變體、EGFR Δ746-750/T790M/C797S突變體及EGFR Δ747-749/A750P突變體。在ProQinase GmbH網站可獲得詳細實驗方案。
表1. 針對WT及突變型EGFR激酶之抑制活性
| 實例編號 | EGFR Wt IC 50(nM) | EGFR (d746-750) IC 50(nM) | EGFR (d746-750/C797S) IC 50(nM) | EGFR (L858R) IC 50(nM) | EGFR (L858R、C797S) IC 50(nM) | EGFR (D770_N771insNPG) IC 50(nM) |
| 1 | 153.70 | |||||
| 2 | 334.80 | 366.00 | 132.10 | 147.90 | 144.30 | 1911.00 |
| 35 | 189.90 | 215.50 | 78.99 | 92.58 | 99.06 | 6084.00 |
| 36 | 114.10 | 146.40 | 68.66 | 27.44 | 214.00 | 1336.00 |
| 37 | 112.30 | |||||
| 38 | 5.59 | 3.87 | 2.16 | 3.92 | 6.68 | 20.64 |
| 39 | ＞1000.00 | |||||
| 40 | 18.70 | 82.52 | 22.48 | 6.77 | 28.11 | 250.00 |
| 41 | ＞1000.00 | |||||
| 42 | ＞1000 | |||||
| 43 | ＞1000 | |||||
| 44 | ＞1000.00 | ＞1000.00 | ＞1000.00 | ＞1000.00 | ||
| 45 | 0.51 | 8.55 | 0.54 | 1.19 | 1.67 | 0.92 |
| 46 | 1.85 | 19.51 | 1.90 | 4.13 | 3.70 | 27.17 |
| 47 | 101.00 | 885.70 | 524.40 | 96.73 | 820.30 | ＞1000 |
| 48 | 0.10 | 1.73 | 1.36 | 0.12 | 3.26 | 3.73 |
| 49 | 9.28 | 61.72 | 9.84 | 213.20 | ||
| 50 | 782.70 | 1675.00 | 448.60 | 1000.00 | ||
| 51 | 42.99 | 156.40 | 34.16 | 856.90 | ||
| 52 | 6.98 | 11.34 | 3.85 | 2.42 | 15.16 | 36.38 |
| 53 | 2.12 | 7.94 | 1.34 | 0.85 | 3.73 | 7.64 |
| 54 | 0.32 | 4.99 | 0.45 | 0.23 | 0.96 | 1.34 |
| 55 | 0.85 | 1.77 | 0.64 | 0.29 | 0.79 | 5.78 |
| 56 | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 | 2407.00 | ＞1000 | ＞1000 |
| 57 | 1659.00 | ＞1000 | 1295.00 | 581.40 | 1551.00 | ＞1000 |
| 58 | 0.25 | 1.18 | 0.10 | 0.57 |
表2. 針對WT及突變型HER2激酶以及HER4激酶之抑制活性
| 實例編號 | ERBB2 IC 50(nM) | ERBB2 (A775_G776insYVMA) IC 50(nM) | ERBB2 (D769H) IC 50(nM) | ERBB2 (D769Y) IC 50(nM) | ERBB2 (V777L) IC 50(nM) | ERBB4 IC 50(nM) |
| 1 | 246.90 | 636.7 | ||||
| 2 | 776.60 | 1549.00 | ＞1000 | |||
| 35 | 3181.00 | 5249.00 | ＞1000 | |||
| 36 | 267.00 | 259.00 | 130.00 | 146.00 | 162.00 | |
| 37 | 270.80 | 920.2 | ||||
| 38 | 13.39 | 14.79 | 7.92 | 10.59 | 12.48 | 16.85 |
| 39 | 1000.00 | 1000 | ||||
| 40 | 73.75 | 460.2 | ||||
| 41 | 1981.00 | 1000 | ||||
| 42 | ＞1000.00 | ＞1000.00 | ||||
| 43 | ＞1000.00 | ＞1000.00 | ||||
| 44 | ＞1000.00 | ＞1000.00 | ||||
| 45 | 0.80 | 0.20 | 1.22 | 0.47 | 0.25 | |
| 46 | 27.38 | 42.51 | 22.95 | 24.65 | 22.28 | |
| 47 | 18.56 | 12.82 | 14.91 | 6.81 | 5.42 | |
| 48 | 0.94 | 0.66 | 0.95 | 0.39 | 0.42 | |
| 49 | 87.84 | 123.50 | ||||
| 50 | 1000.00 | |||||
| 51 | 430.50 | |||||
| 52 | 8.66 | 5.21 | 73.83 | |||
| 53 | 1.57 | 1.60 | 23.81 | |||
| 54 | 0.25 | 0.32 | 1.83 | |||
| 55 | 0.85 | 0.68 | 17.16 | |||
| 56 | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 | |||
| 57 | ＞1000 | 1086.00 | ＞1000 | |||
| 58 | 0.37 | 0.14 | 1.16 |
Claims (52)
- 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X為-X 1-或-X 1-(環A)-； X 1為-O-、-S-、-NR 1-； 各Y獨立地為環B或-C(O)NR 2-； 環A為C 6-C 10伸芳基或5至10員伸雜芳基，且其中C 6-C 10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2取代；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代； 各環B為C 6-C 10伸芳基或5至10員伸雜芳基，其中C 6-C 10伸芳基或5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2取代；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代； 各L獨立地為-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-N(R 5)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，其限制條件為(L) n不包含-O-O-、-O-S-、-S-S-或-O-N(R 5)-鍵； Z 1為N或C(R 6)； Z 2為N或C(R 7)； Z 3為N或C(R 8)； Z 4為N或C(R 9)； Z 5為N或C(R 10)； Z 6為N或C(R 11)； 其限制條件為Z 1至Z 6中之至少一者為N； R 1、R 2及R 5中之每一者獨立地為H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e'、-CN或-NO 2取代； 各R 3及R 4獨立地為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN、-NO 2，或R 3及R 4兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；或R 6及R 7、R 7及R 8或R 10及R 11與其所連接之碳一起形成C 4-C 6環烷基、4至7員雜環烷基、5至10員雜芳基或C 6-C 10芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代； 各R a、R b、R c、R d、R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷基-C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6伸烷基-C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-OC(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OC(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-OS(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-OS(O) 2-(H或C 1-C 6烷基)、-OS(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OS(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-OS(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OS(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-S(H或C 1-C 6烷基)、-S(O) (H或C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(H或C 1-C 6烷基)、-S(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-S(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-S(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-S(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-C(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-C(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-P(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O)(C 2-C 6伸烷基)、-P(O) 2(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O) 2(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-P(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-P(O) 2O(H或C 1-C 6烷基)、-CN或-NO 2取代； m為0、1或2；且 n為3、4、5、6、7、8或9。
- 如請求項1之化合物，其具有式II或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式III或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式IV或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式V或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式VI或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式VII或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式VIII或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式IX或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式X或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式XI或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式XII或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式XIII或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式XIV或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2取代；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為伸苯基或伸吡啶基，其中伸苯基或伸吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C 1-C 6烷基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為具有下式之伸苯基或伸吡啶基， 其中各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C 1-C 6烷基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A (若存在)為
。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為-NR 1-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1(若存在)為氫、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e'、-CN或-NO 2取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1(若存在)為氫。
- 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1(若存在)為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e'、-CN或-NO 2取代。
- 如請求項1至20或22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1(若存在)為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中之各氫原子獨立地視情況經氘、氟、氯、溴或C 1-C 6烷基取代。
- 如請求項1至20、22或23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1(若存在)具有下式。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為-O-。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為-S-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B (若存在)為5至10員伸雜芳基，其中5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2取代；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B (若存在)為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基，其中伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B (若存在)為
。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為N。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 2為C(R 7)，Z 3為C(R 8)，Z 4為N，Z 5為C(R 10)，且Z 6為C(R 11)。
- 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 2為C(R 7)，Z 3為C(R 8)，Z 4為C(R 9)，Z 5為C(R 10)，且Z 6為C(R 11)。
- 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 2為C(R 7)，Z 3為N，Z 4為N，Z 5為C(R 10)，且Z 6為C(R 11)。
- 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 2為C(R 7)，Z 3為N，Z 4為C(R 9)，Z 5為C(R 10)，且Z 6為C(R 11)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6(若存在)為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7(若存在)為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8(若存在)為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9(若存在)為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10(若存在)為H或-OCH 3。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11(若存在)為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各L獨立地選自由-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-或-N(R 5)-組成之群，其限制條件為(L) n不包含-O-O-或-O-N(R 5)-鍵。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-(L) n-為(CR 3R 4) 3-、(CR 3R 4) 4-、(CR 3R 4) 5-、(CR 3R 4) 6、(CR 3R 4) 7-、(CR 3R 4) 8-、C(O)N(R 5)-(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 2-、CR 3R 4-C(O)N(R 5)-(CR 3R 4) 2O-、CR 3R 4C(O)N(R 5)-(CR 3R 4) 3O-、N(R 5)C(O)CR 3R 4O(CR 3R 4) 2-、CR 3R 4N(R 5)C(O)(CR 3R 4) 2O-、CR 3R 4N(R 5)C(O)(CR 3R 4) 3O-、CR 3R 4O(CR 3R 4) 2-、CR 3R 4O(CR 3R 4) 3-、(CR 3R 4) 2O-CR 3R 4-、(CR 3R 4) 3O-CR 3R 4-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 2-、(CR 3R 4) 3O(CR 3R 4) 2-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 3-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 5O(CR 3R 4) 3-、OCR 3R 4-O(CR 3R 4) 3-、CR 3R 4-O(CR 3R 4) 2O-、CR 3R 4-O(CR 3R 4) 3O-、O(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 3-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 3O-、O(CR 3R 4) 2-、(CR 3R 4) 2O-、-O-(CR 3R 4) 3-、(CR 3R 4) 3O-、O(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 2-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 2O-、CR 3R 4-N(R 5)(CR 3R 4) 2-、(CR 3R 4) 2N(R 5)(CR 3R 4) 2-、(CR 3R 4) 2N(R 5)(CR 3R 4) 3-、(CR 3R 4) 3O(CR 3R 4)C(O)N(R 5)(CR 3R 4)-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4)C(O)N(R 5)-(CR 3R 4)-、(CR 3R 4) 2O(CR 3R 4) 2C(O)N(R 5)-(CR 3R 4)-、(CR 3R 4) 2N(R 5)(CR 3R 4) 3-、O(CR 3R 4) 2N(R 5)(CR 3R 4) 2-、CR 3R 4N(R 5)(CR 3R 4) 2O-、(CR 3R 4) 2N(R 5)(CR 3R 4) 2O-或(CR 3R 4) 2N(R 5)(CR 3R 4) 3O-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3及R 4獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C 1-C 6烷基、-NR cC(O)R d及-CN，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-(L) n-包含(CH 2) 3-、(CH 2) 4-、(CH 2) 5-、(CH 2) 6-、(CH 2) 7-、(CH 2) 8-、C(O)NH(CH 2) 2O(CH 2) 2-、C(O)N(CH 3)-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、NHC(O)CH 2O(CH 2) 2-、N(CH 3)C(O)CH 2O(CH 2) 2-、CH 2O(CH 2) 2-、CH 2O(CH 2) 3-、CH 2O(CH 2) 2CH(CH 3)-、CH 2OCH 2CH(CH 3)-CH 2-、CH 2OCH(CH 3)-(CH 2) 2-、CH(CN)O(CH 2) 3-、CH(CH 3)O(CH 2) 3-、CH 2O(CH 2) 2-O-、(CH 2) 2O(CH 2) 2-、CH 2-C(CH 3) 2-O(CH 2) 2-、CH 2C(CH 3) 2-O(CH 2) 3-、(CH 2) 2OCH 2-、(CH 2) 2O(CH 2) 2-、(CH 2) 3O(CH 2) 2-、(CH 2) 2O(CH 2) 3-、(CH 2) 2OCH(CH 3)-(CH 2) 2-、(CH 2) 2OC(CH 3) 2-(CH 2) 2-、(CH 2) 2O(CH 2) 2-CH(CH 3)-、(CH 2) 2O(CH 2) 2-C(CH 3) 2-CH 2CH(CH 3)-O-(CH 2) 3-、CH 2CH(CH 3)O(CH 2) 2-、CH(CH 3)CH 2O(CH 2) 2-、O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 3-、OCH 2CH(OH)CH 2-、O(CH 2) 2O(CH 2) 2-、OCH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、OCH(CH 3)CH 2O(CH 2) 2-、(CH 2) 2OCH 2CH(NHC(O)CH=CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2OCH 2CH(N(CH 3)-C(O)-CH=CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2OCH 2CH(NH-C(O)-CH 2CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2OCH 2CH(N(CH 3)-C(O)-CH 2CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2NH-CH 2CH(NH-C(O)-CH=CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2NHCH 2CH(N(CH 3)C(O)CH=CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2NHCH 2CH(NHC(O)CH 2CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2N(CH 3)CH 2CH(N(CH 3)C(O)CH 2CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2N(CH 3)CH 2CH(N(CH 3)C(O)CH=CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2N(CH 3)CH 2CH(NHC(O)CH 2CH 2)CH 2O-、(CH 2) 2N(CH 3)CH 2CH(N(CH 3)C(O)CH 2CH 2)CH 2O-、(CH 2) 3O(CH 2)C(O)N(CH 3)CH 2-、(CH 2) 3O(CH 2)C(O)N(H)CH 2-、(CH 2) 2O(CH 2)C(O)N(CH 3)CH 2-、(CH 2) 2O(CH 2)C(O)N(H)CH 2-、(CH 2) 2O(CH 2) 2C(O)N(CH 3)CH 2-、(CH 2) 2O(CH 2) 2C(O)N(H)CH 2-、O(CH 2) 2NH(CH 2) 2-、OCH 2CH(CH 3)-NH-(CH 2) 2-、OCH(CH 3)CH 2NH-(CH 2) 2-、CH 2NH(CH 2) 2-、(CH 2) 2NH(CH 2) 2-、(CH 2) 2NH(CH 2) 3-、(CH 2) 2N(CH 3)(CH 2) 2-、(CH 2) 2N(CH 3)(CH 2) 3-、CH 2CH(CH 3)NH(CH 2) 2-、CH(CH 3)CH 2NH-(CH 2) 2-、O(CH 2) 2N(CH 3)(CH 2) 2-、OCH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-、OCH(CH 3)CH 2N(CH 3)(CH 2) 2-、CH 2N(CH 3)(CH 2) 2-、(CH 2) 2N(CH 3)(CH 2) 2-、CH 2C(O)N(H)(CH 2) 3O-、CH 2C(O)N(CH 3)(CH 2) 3O-、CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-或OCH(CH 3)CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：1-(3-氯-4-氟苯基)-17-甲氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； 1-(3-氯-2-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； (3 R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； (3S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； (5 S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； (7 R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； 12-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4,13,14,16-四氫-1 H-6,8-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- k]吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-5(12 H)-酮； 14-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5,9,10,12,13,14-六氫-2,18-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4- l][1,4,7,8,11,14]氧雜五氮雜環十六烯-7(8 H)-酮；及 1-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-12,9-(橋氮烯基)-13,15-橋亞乙烯基吡啶并[3,4- l][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六烯-8(5 H)-酮。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]吡啶并[4,3- b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯； 7-氯-6-氟-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]吡啶并[4,3- b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯； 7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]吡啶并[4,3- b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯； 15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]嘧啶并[4,5- b][8,11,1,4]苯并二氧雜二氮雜環十四烯； 7-氯-15-甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- f]嘧啶并[4,5- b][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯； 7,15-二甲基-5,12,13,15-四氫-10 H-1,18-橋亞乙烯基吡唑并[4,3- m]吡啶并[3,4- f]嘧啶并[4,5- i][1,4,8]二氧雜氮雜環十四烯； 7-氯-6-氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二吡啶并[4,3- b:2',3'- f][8,11,1]苯并二氧雜氮雜環十四烯； 7-氯-6,17-二氟-5,10,12,13-四氫-1,19-橋亞乙烯基二苯并[ e, l]吡啶并[3,4- i][1,4,8,11]二氧雜二氮雜環十四烯； 7-氯-6-氟-14-甲基-5,13,14,17-四氫-10 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][14,1,8,11]苯并㗁三氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 7-氯-6-氟-14,17-二甲基-5,13,14,17-四氫-10 H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3- b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 7-氯-6-氟-14-甲基-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 7-氯-8-氟-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 7-氯-6-氟-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 7-氯-6-氟-14,17-二甲基-13,14-二氫-10 H,17 H-19,16-(橋氮烯基)-1,20-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,14,8,11]苯并二氧雜二氮雜環十七烯-15(12 H)-酮； 16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮； 16-氯-17-氟-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮； (13 R)-16-氯-17-氟-13-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮； (13 S)-16-氯-17-氟-7-側氧基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-13-甲腈； (9 R)-16-氯-17-氟-9-甲基-8,9,10,11,13,18-六氫-7 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,4,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮； 16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7 H,13 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][1,11,7]苯并二氧雜氮雜環十四烯-7-酮；及 16-氯-17-氟-8-甲基-8,9,10,11-四氫-7 H,13 H-4,6-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- b][11,1,7]苯并㗁三氮雜環十四烯-7-酮。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,7,10]氧雜三氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫-10,12-橋亞乙烯基吡啶并[4,3- e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-9(1 H)-酮； 15-(3-氯-4-氟苯基)-8,9,10,11,14,15-六氫-4,6-橋亞乙烯基嘧啶并[4,5-e][1,4,10]氧雜二氮雜環十三烯-7(13H)-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,2,3,5,6,7,8,11-八氫-9H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-e][1,4,10,11,14]氧雜四氮雜環十七烯-9-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-7,10-二甲基-1,2,3,6,7,10-六氫-13,15-橋亞乙烯基-12,9-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十六烯-8(5H)-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-8,11-二甲基-1,3,4,8,9,11-六氫-2H-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-l][1,4,7,8,14]氧雜四氮雜環十七烯-7(6H)-酮； N-環丙基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺； 3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]-N-(丙-2-基)苯甲醯胺； N-甲基-3-[11-甲基-9-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-1(11H)-基]苯甲醯胺； 1-(3,4-二氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮； 1-(3-氯-2-氟苯基)-11-甲基-1,3,4,5,6,7,8,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-9(2H)-酮； 2-[1-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,11-八氫-14,16-橋亞乙烯基-13,10-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-m][1,2,5,9,12]五氮雜環十七烯-8(9H)-基]-N-甲基乙醯胺； 15-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮； N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺； N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,6,7-四氫-1H,5H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-e][1,9,4]二氧雜氮雜環十二烯-6-基]丙醯胺； N-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-6-基]丙-2-烯醯胺； 15-(3-氯-4-氟苯基)-5,12-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮； 15-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮； 15-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮； 15-(3-氯-4-氟苯基)-5,8-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮； 10-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7,9,10-六氫-8H-2,14-橋亞乙烯基吡啶并[3,4-d][1,3,6,9]氧雜三氮雜環十二烯-8-酮； 1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氫-3H-9,11-橋亞乙烯基吡啶并[4,3-i][1,5,8]氧雜二氮雜環十二烯-3-酮； 15-(3,4-二氯-2-氟苯基)-5-甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-2,19-橋亞乙烯基-3,6-(橋亞甲烯基)吡啶并[3,4-f][1,2,5,8,11,15]六氮雜環十七烯-7(5H)-酮；及 7-氯-8-氟-17-甲基-5,13,14,17-四氫-10H-1,20-橋亞乙烯基-19,16-(橋亞甲烯基)吡啶并[4,3-b][14,1,4,7,8,11]苯并㗁五氮雜環十七烯-15(12H)-酮。
- 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症的方法中。
- 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症。
- 一種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療個體之癌症用的藥劑。
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2022
- 2022-02-24 WO PCT/US2022/017660 patent/WO2022182845A1/en active Application Filing
- 2022-02-25 TW TW111107092A patent/TW202245760A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022182845A1 (en) | 2022-09-01 |
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