TW202227429A

TW202227429A - Ｐ３００抑制劑、包含其的藥物組合物、其應用及製備其的方法

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Publication number: TW202227429A
Application number: TW110141376A
Authority: TW
Inventors: 吳顥; 穀偉; 林遠望; 鄧濤; 王維; 王冬; 張瑞波; 王國建; 陸鏡合; 李金花; 張洪波; 李楊; 陶光緒; 李正清; 宏蘭; 家炳王; 丁列明
Original assignee: 大陸商貝達藥業股份有限公司
Priority date: 2020-11-06
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2022-07-16
Also published as: WO2022095989A1; CN116547277A

Abstract

本發明關於一種新型化合物，其具有癌症治療活性。本發明還關於這些化合物的製備方法以及包含其的藥物組合物。

Description

P300抑制劑、包含其的藥物組合物、其應用及製備其的方法

組蛋白轉譯後的乙醯化修飾在基因轉錄調控、細胞分化、細胞增殖、細胞週期調控、細胞凋亡等方面具有重要的生物學功能。組蛋白的乙醯化修飾是由組蛋白乙醯化轉移酶（HAT）完成，其可催化從乙醯輔酶A到特異性賴氨酸的乙醯基轉移反應。p300是細胞主要的組蛋白乙醯化轉移酶。高水平的p300在一些腫瘤中被觀察到，而剔除p300基因後，腫瘤細胞的增殖會受到抑制。

目前組蛋白乙醯化轉移酶抑制劑的研究很少，在研抑制劑如C646具有抑制活性弱和體內毒性較強的特點。因此，研發強效和高選擇性的組蛋白乙醯化轉移酶抑制劑對治療癌症具有非常重要的意義。

本發明提供一種通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽：

(I) 其中， R ¹選自C _6-10芳基或5-10員雜芳基，R ¹任選地進一步被一個或多個R ⁵所取代； R ⁵獨立地選自H、氧代、醯基、氰基、鹵素、氧代基、C _1-6烷基、-C _0-3亞烷基-OR ^a、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-N（R ^a） ₂、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)R _a、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)N（R ^a） ₂、-C _0-6亞烷基-NR _aS(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR _aS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基SR ^a、-C _0-3亞烷基-S(R ^a) ₅、-C _0-3亞烷基-C(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(=O)N（R ^a） ₂、-C(O)NHOR ^b、C _2-6烯基、C _2-6炔基、

、

、

、

、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)；所述C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)任選地進一步被一個或多個選自H、氧代、醯基、氰基、鹵素、氧代基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6羥基烷基、-C _0-3亞烷基-OR ^a、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-S(O) ₂OR ^a、-C _0-3亞烷基-OS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-N（R ^a） ₂、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)N（R ^a） ₂、-C _0-6亞烷基-NR ^aS(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR ^aS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基SR ^a、-C _0-3亞烷基-S(R ^a) ₅、-C _0-3亞烷基-S(O)(NH)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(=O)N（R ^a） ₂、-C(O)NHOR ^b、-C _0-3亞烷基-C(S)N(R ^b) ₂、-P(O)(OR ^b) ₂、-P(O)(R ^b) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-6亞烷基-(3-14員雜環基)、-C _0-6亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-6亞烷基-(5-14員雜芳基)的取代基所取代；所述R _a各自獨立地選自H、鹵素、羥基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C _1-6烷基、C _1-6羥基烷基、C _1-6氨基烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、C _1-6雜烷基、C _3-8環烷基、3-8員雜環基、C _6-14芳基或5-14員雜芳基； X選自鍵、O、S、NR ⁶、C _1-3亞烷基，所述C _1-3亞烷基任選地進一步被一個或多個R ⁶所取代，R ⁶選自羥基、氧代基、鹵素或C _1-6烷基；較佳X為鍵； R ²選自C _3-10環烷基、3-10員雜環基、C _6-10芳基或6-10員雜芳基，R ²任選地進一步被一個或多個R ⁷所取代； R ⁷獨立地選自氧代、醯基、氰基、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6醛基、-C _0-3亞烷基-OR ^b、-C _0-3亞烷基-N（R ^b） ₂、-C _0-3亞烷基-S(=O)R ^b、-C _0-3亞烷基-S(=O) ₂R ^b、-(CH ₂) _0-3-SR ^b、-(CH ₂) _0-3-S(R ^b) ₅、-C(=O)N（R ^b） ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)，所述-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)任選未取代或進一步被一個或多個R ^b取代基所取代，且每個R ^b獨立地為H、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-14環烷基、3-14員雜環烷基、C _2-3烯基、C _2-3炔基、芳基或雜芳基； R ³選自

或

，所述R ⁸或R ⁹各自獨立地選自H或C _1-6烷基，所述C _1-6烷基任選地進一步被一個或多個選自-OH、C _1-6烷氧基、-OC(=O)-C _1-6烷基的取代基所取代； R ⁴獨立地選自H、鹵素、羥基、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基或C _1-3鹵代烷基。

一些實施例中，式(I)所述R ¹的取代基選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，R ¹任選地進一步被一個或多個R ⁵所取代。

一些實施例中，式(I)所述R ⁵獨立地選自H、羥基、鹵素、氰基、氧代基、C _1-6烷基、C _2-6炔基、C _1-6羥基烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6鹵代烷氧基、C _1-6烷氧基、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-C(O)NHOR ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、

、

、雜環基、氧代雜環基、苯基或吡啶基，所述C _2-6炔基、苯基或吡啶基任選地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6羥基烷基、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-C(S)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-S(O) ₂OR ^a、-C _0-3亞烷基-OS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)(NH)R ^a、-C _0-3亞烷基-N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-NHS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-NHC(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-P(O)(OR ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-P(O)(R ^a) ₂的取代基所取代；所述R ^a選自H、C _1-6烷基或環丙基。

一些實施例中，式(I)所述R ¹的取代基選自

。

一些實施例中，式(I)所述R ²的取代基選自

或

，較佳為

。

一些實施例中，式(I)所述R ³的取代基選自

或

，較佳為

。

一些實施例中，式(I)所述R ⁴為H。

一些實施例中，式(I)選自下式化合物：

(I-1) (I-2) (I-3) 其中，取代基如式（I）所定義。

一些實施例中，式(I)化合物選自：

。

。

一些實施方式中，製備通式(IC)化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽的方法包括：

化合物（IB）與化合物

發生偶聯反應，得到化合物（IC）, 其中R ₁-R ₉的定義如式（I）所述。

本發明還提供了一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種式（I）所示的化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。

本發明進一步提供了一種藥物組合物，其特徵在於，所述的治療有效量的至少一種式（I）所示的化合物和藥學上可接受的輔料的質量百分比為0.0001:1-10。

本發明提供了結構式（I）所示化合物或藥物組合物在製備藥物中的應用。

本發明進一步提供了所述應用的較佳技術方案。

作為較佳，所述應用為製備治療和/或預防癌症藥物中的應用。

作為較佳，所述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞瘤、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常症候群、惡性膠質瘤、***癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。

本發明還提供了一種治療和/或預防的疾病的方法，包括向治療對象施用治療有效量的至少任意一種結構式（I）所示化合物或含其的藥物組合物。

本發明還提供了一種治療癌症的方法，包括向治療對象施用治療有效量的至少任意一種結構式（I）所示化合物或含其的藥物組合物。

除非另有說明，所述結構通式中使用的一般化學術語具有通常的含義。

例如，除非另有說明，本發明所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

在本發明中，除非另有說明，“烷基”包括直鏈或支鏈的一價飽和烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。類似的，“基 _1-8烷基”中的“ _1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈形式排列的基團。

“C _1-3亞烷基”是指直鏈或支鏈的二價飽和烴基。例如，亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基或1,2-亞異丙基。

在本發明中，“一”、“一個”、“該”、“至少一個”和“一個或多個”可互換使用。因此，例如，包含“一種”藥學上可接受的賦形劑的組合物可以被解釋為表示該組合物包括“一種或多種”藥學上可接受的賦形劑。

術語“芳基”，在本發明中，除非另有說明，是指未取代或取代的包括碳環的原子的單環或稠環芳香基團，具有完全共軛的π電子體系。較佳芳基為6到14員的單環或多環的芳香環基團。較佳為苯基、萘基。最佳為苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。

術語“雜環基”，在本發明中，除非另有說明，是指由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的未取代或取代的穩定單環系統，其為飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個碳原子，其中氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，並且氮雜原子可以選擇性地被季銨化。該雜環基可以被連接到任何的雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。這些雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸基和四氫噁二唑基。所述雜環基可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。

術語“雜芳基”，在本發明中，除非另有說明，是指未取代或取代的穩定的5員或6員單環芳族環系統或未取代或取代的9員、10員或14員苯并稠合雜芳族環系統或多環雜芳族環系統，其由碳原子和1-4個選自N、O或S的雜原子組成，並且其中所述氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，所述氮雜原子可以選擇性地被季銨化。雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基腺嘌呤、喹啉基或異喹啉基。所述雜芳基可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。

術語“環烷基”是指具有3-14個碳原子的環狀飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。所述環烷基可以稠合於芳基、雜環基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基。

術語“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限於H、氧代、醯基、氰基、鹵素、氧代基、C _1-6烷基、-C _0-3亞烷基-OR ^a、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-N（R ^a） ₂、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)R _a、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)N（R ^a） ₂、-C _0-6亞烷基-NR _aS(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR _aS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基SR ^a、-C _0-3亞烷基-S(R ^a) ₅、-C _0-3亞烷基-C(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(=O)N（R ^a） ₂、-C(O)NHOR ^b、C _2-6烯基、C _2-6炔基、

、

、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)；所述C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)任選地進一步被一個或多個選自H、氧代、醯基、氰基、鹵素、氧代基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6羥基烷基、-C _0-3亞烷基-OR ^a、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-S(O) ₂OR ^a、-C _0-3亞烷基-OS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-N（R ^a） ₂、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)N（R ^a） ₂、-C _0-6亞烷基-NR ^aS(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR ^aS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基SR ^a、-C _0-3亞烷基-S(R ^a) ₅、-C _0-3亞烷基-S(O)(NH)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(=O)N（R ^a） ₂、-C(O)NHOR ^b、-C _0-3亞烷基-C(S)N(R ^b) ₂、-P(O)(OR ^b) ₂、-P(O)(R ^b) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-6亞烷基-(3-14員雜環基)、-C _0-6亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-6亞烷基-(5-14員雜芳基)的取代基所取代；所述R _a各自獨立地選自H、鹵素、羥基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C _1-6烷基、C _1-6羥基烷基、C _1-6氨基烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、C _1-6雜烷基、C _3-8環烷基、3-8員雜環基、C _6-14芳基或5-14員雜芳基。在一些實施例中，取代基獨立地選自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、-SCH ₃、-SC ₂H ₅、甲醛基、-C(OCH ₃)、氰基、硝基、-CF ₃、-OCF ₃、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺醯基和乙醯基的基團。

取代烷基的實例包括但不限於2,3-二羥基丙基、2-氨基乙基、2-羥乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二噁茂基甲基和呱嗪基甲基。

取代烷氧基的實例包括但不限於2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羥基丙氧基、環丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基。

術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的堿或酸製備的鹽。

由於式（I）所示化合物將作為藥物應用，較優地，使用一定純度，例如，至少為60%純度，比較合適的純度為至少75%，特別合適地純度為至少98%（%是重量比）。

本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其在向受體施用後能夠直接或間接地提供本發明的化合物或其具有藥學活性的代謝物或殘基。特別較佳的衍生物或前藥是在施用於患者時可以提高本發明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易於被吸收到血液中)，或者促進母體化合物向生物器官或作用位點(例如腦部或淋巴系統)遞送的那些化合物。因此，本發明提供的治療方法中的術語“給藥”是指施用能治療不同疾病的本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對受試者給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物的化合物。

本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。

當式（I）所示化合物存在互變異構體時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的互變異構體和其藥學上可接受的鹽，及它們的混合物。

當式（I）所示化合物用較重的同位素（例如氘）替代可能提供某些治療優勢，這是由於更大的代謝穩定性，例如增加體內半衰期或減少劑量要求。

當式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑化物或多晶型時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。

術語“組合物”，在本發明中，是指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接地由指定量的各指定成分的組合生產的任何產品。因此，含有本發明的化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，化合物的一些結晶形式可以多晶型存在，並且此多晶型包括在本發明中。另外，一些化合物可以與水（即水合物）或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也落入本發明的範圍內。

本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式（I）所示化合物（或其藥學上可接受的鹽）、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。

合成方案：

步驟A：化合物I-1與化合物I-2在鹼性如Cs ₂CO ₃條件下經過取代反應引入R ¹基團合成化合物I-3。

步驟B：化合物I-3中的硝基經過Pd/C還原為氨基即得到化合物I-4。

步驟C：化合物I-5中的羧基與化合物I-4的氨基在縮合劑的作用下通過酸銨縮合得到化合物I-6。

步驟D：化合物I-6在酸性如醋酸等條件下進行自身關環反應合成化合物I-7。

步驟E：化合物I-7與化合物I-8在Cu催化劑作用下，經過Buchwald偶聯反應引入R ₈基團即得到目標化合物I。

為使上述內容更清楚、明確，本發明將用以下實施例來進一步闡述本發明的技術方案。以下實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，以使本領域的技術人員能夠理解本發明，但不用於限制本發明的保護範圍。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本領域的常規技術手段或方法等。本發明的手性分子可通過立體合成或常規手性拆分技術獲得。

除非另有說明，本發明所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。

實施例中使用了下列縮略語： DCM：二氯甲烷； DIEA：二異丙基乙胺； DME：二甲醚； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲亞碸； EA：乙酸乙酯； MeOH：甲醇； PE：石油醚； Pd/C：鈀碳： THF：四氫呋喃； TFA：三氟乙酸； NIS：N-碘代丁二醯亞胺； CDI：N,N'-羰基二咪唑； T3P：丙基磷酸酐； Pd(dppf)Cl ₂：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀； T ₃P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三羥甲基三膦烷2,4,6-三氧化物 pre-TLC: 製備薄層層析矽膠板； pre-HPLC：製備高效液相色譜。

中間體M的合成：

步驟1：化合物M-1的合成

在室溫下，將化合物4-（4-氟-3-硝基苯基）-3,5-二甲基異噁唑(1.5 g) 溶於DMSO (20 mL)中，加入4-溴噻唑-2-胺(1.59 g)，NaOH (762.01 mg)，於室溫下攪拌反應4 h。向反應液中加入20 mL水和20 mL EA，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過矽膠柱（PE:EA=3:1 to PE:EA=1:3）分離純化得到黃色固體狀產物M-1 (943 mg, 38.95% 產率)。ESI-MS m/z: 381.2[M+H] ⁺。

步驟2：化合物M-2的合成

在室溫下，將化合物M-1 (943 mg)溶於THF (10 mL)中，加入水(10 mL)，氨水(2 mL)，Na ₂S ₂O ₄(4.15 g)，於室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入20 mL EA，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相濃縮。濃縮物通過矽膠柱（PE:EA=1:1 to MeOH:DCM=1:10）分離純化得到黃色固體狀產物M-2 (744 mg, 85.37% 產率)。ESI-MS m/z: 365.3[M+H] ⁺。

步驟3：化合物M-3的合成

在室溫下，將化合物M-2 (432 mg)溶於DCM (10 mL)中，加入（2S）-6-噁呱啶-2-羧酸(203.16 mg, 1.42 mmol)，N-乙基-N-異丙基-2-胺(305.73 mg, 412.03 uL)，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三羥甲基三膦烷2,4,6-三氧化物(564.50 mg)，於室溫下攪拌反應4 h。向反應液中加入10 mL水和10mL DCM ,攪拌分層，水相用DCM萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過矽膠柱（DCM:MeOH=10:1）分離純化得到黃色固體狀產物M-3 (388 mg, 66.90% 產率)。ESI-MS m/z: 490.4[M+H] ⁺。

步驟4：化合物M-4的合成

在室溫下，將化合物M-3 (388 mg)溶於CH ₃COOH (10 mL)中，於100℃條件下攪拌反應4 h。停止加熱，將反應液濃縮，濃縮物通過Pre-TLC分離純化得到黃色固體狀產物M-4 (177 mg, 47.36% 產率)。ESI-MS m/z: 472.4[M+H] ⁺。

步驟5：化合物M的合成

在室溫下，將化合物M-4(177 mg)溶於DCM (5 mL)中，加入（3,4-二氟苯基）硼酸(177.51 mg)，Cu(OAc) ₂(97.26 mg)，吡啶 (1 mL)，於室溫下攪拌反應過夜。向反應液中加入10 mL DCM 和10 mL 水，攪拌分層，水相用DCM萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-TLC分離純化得到淡黃色固體狀產物M (122 mg,55.71% 產率)。ESI-MS m/z: 584.4[M+H] ⁺。

實施例1：化合物1(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-甲氧基苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物1-1的合成

在室溫下，將化合物2-溴-1-（4-甲氧基苯基）乙-1-酮(5 g)，硫脲(1.71 g)溶解於乙醇(20 mL)中，80°C反應1小時。蒸出乙醇，得白色固體殘留物，向其中加水，飽和碳酸氫鈉溶液，抽濾，濾餅水洗，烘乾。得到白色固體狀粗品1-1(4.6 g)。ESI-MS m/z: 207.1[M+H] ⁺。

步驟2：化合物1-2的合成

在室溫下，將化合物1-1(192.12 mg)，4-（4-氟-3-硝基-苯基）-3,5-二甲基-異噁唑(200 mg )，碳酸鉀(350.55 mg)依次加入乙腈(10 mL)中，N ₂保護，80°C反應過夜。直接濃縮，濃縮物通過矽膠柱分離純化得到磚紅色固體狀產物1-2(275 mg, 76.88% 產率)。ESI-MS m/z: 423.1[M+H] ⁺。

步驟3：化合物1-3的合成

在室溫下，將化合物1-2(200 mg)，氨水 (0.3 mL)依次加入水(4 mL)，THF (4 mL)中，25°C反應5 min，隨後加入Na ₂S ₂O ₄(823.75 mg,)，繼續反應2小時。反應液靜置分層，水層EA萃取兩次，有機相水洗，飽和食鹽水洗，蒸乾。得到紅棕色固體狀粗品1-3(160 mg, 86.11% 產率)。ESI-MS m/z: 393.1[M+H] ⁺。

步驟4：化合物1-4的合成

在室溫下，將化合物1-3(100 mg)，（2S）-6-氧呱啶-2-羧酸(47.41 mg)，DIEA(42.81 mg, 57.69 uL)依次加入DCM (5 mL)中，25°C反應10min，然後加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(0.3 mL)，繼續反應2小時。向反應液中加DCM稀釋，有機相用水洗一遍，飽和碳酸氫鈉溶液洗兩遍，水洗一遍，飽和食鹽水洗，蒸乾。得到磚紅色固體狀粗產物1-4 (120 mg,90.99% 產率) 。ESI-MS m/z: 518.2[M+H] ⁺。

步驟5：化合物1-5的合成

在室溫下，將化合物1-4(120 mgl)溶解於醋酸(3 mL)中，80°C反應3小時。直接濃縮，濃縮物通過矽膠柱分離純化得到棕色固體狀產物1-5 (80 mg, 69.07% 產率)。ESI-MS m/z: 500.2[M+H] ⁺。

步驟6：化合物1的合成

在室溫下，將化合物1-5(60.00 mg)，吡啶(0.15 mL)加入DCM (5 mL)中，25°C攪拌5分鐘，然後加入一水合醋酸銅(31.23 mg)，繼續攪拌15 min後，加入（3,4-二氟苯基）硼酸(70.17 mg)，繼續反應。向反應液中加DCM稀釋，有機相用2M鹽酸洗兩遍，水洗兩遍，直接濃縮，濃縮物通過矽膠柱分離純化得到淺灰色固體狀產物1 (50 mg, 68.06% 產率)。ESI-MS m/z: 612.2[M+H] ⁺。

實施例2： (（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-羥基苯基）噻唑-2-基）-1H- 苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

在室溫下，將化合物1 (40 mg)溶解於DCM (5 mL)中，冰浴下滴加BBr ₃(65.40 mg, )，滴畢，反應30 min，LCMS監測。向反應液中加水淬滅，DCM:MeOH=10:1萃取，直接濃縮，濃縮物通過矽膠柱分離純化得到淡黃色固體產物2 (16 mg, 40.94% 產率)。ESI-MS m/z: 598.2[M+H] ⁺。

實施例3：化合物3(（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（羥甲基）-4-（三氟甲基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物3的ESI-MS m/z: 603.6[M+H] ⁺。

實施例4：化合物4(（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（甲基磺醯基）苯基）噻唑-2-基） -1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物4的ESI-MS m/z: 660.2[M+H] ⁺。

實施例5：化合物5(（S）-4-（2-（2-（1-（1-（3,4-二氟苯基）-6）-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基硫酸氫鹽)的合成

在室溫下，將化合物8(50 mg)中加入 1,2-二氯乙烷(2 mL)，加入吡啶(132.36 mg)，滴加氯磺酸(48.74 mg)，然後室溫下攪拌2hs。反應液加入15ml冰水中淬滅，加入DCM 10ml稀釋，分層，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。濃縮物通過Pre-HPLC分離純化得到白色固體狀產物5(1.3 mg, 2.29% 產率)。ESI-MS m/z: 677.7[M+H] ⁺。

實施例6：化合物6(（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（2,2-二氧化物-1,3-二氫苯并[c ]噻吩-5-基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物6-1的合成

在室溫下，向 Na ₂S⸱9H ₂O (1.68 g)中加入EtOH (113.4 mL)，攪拌下滴加含有4-溴-1,2-雙（溴甲基）苯(2 g)的EtOH (28 mL)溶液，然後20℃下反應20hs。反應液過濾，濾液減壓濃縮至30mL，加入30mL EA，水洗（3*15mL），飽和食鹽水洗（1*15mL），有機相乾燥，過濾，減壓濃縮。得到棕色固體狀產物6-1(1.2 g, 95.63% 產率)。ESI-MS m/z: 215.1[M+H] ⁺。

步驟2：化合物6-2的合成

-25℃下向化合物6-1(1.2 g)的DCM (60 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(3.85 g, )，然後緩慢升溫至20°C下反應4hs。反應液用10%氫氧化鈉洗（1*40ml），水洗（1*30ml），飽和食鹽水洗（1*30ml），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，直接得到白色固體狀產物6-2(1.35 g, 97.93% 產率)。ESI-MS m/z: 247.1[M+H] ⁺。

步驟3：化合物6-3的合成

室溫下向化合物6-2 (1.35 g)的THF (70 mL)溶液中，加入 4,4,5,5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1,3,2-二氧雜硼烷(2.88 g)，KOAc (1.67 g)，PdCl ₂(dppf).DCM (462.67 mg)然後升溫至70℃下反應15hs。反應液冷卻至室溫，加入98mL無水四氫呋喃，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮物通過矽膠柱（EA:PE=1% to 25%）純化，得到白色固體狀目標產物6-3 (0.85 g,51.00% 產率)。ESI-MS m/z: 294.2[M+H] ⁺。

步驟4：化合物6的合成

在20℃下向中間體M(10 mg)，化合物6-3 (15.10 mg) 的Dioxane (1.4 mL)和H ₂O (0.2 mL)中加入K ₂CO ₃(9.45 mg)，Pd(PPh ₃) ₄(3.95 mg)，氮氣保護，然後升溫至90℃下攪拌1hs。反應液冷卻至室溫，加入10mL EA，10mL清水，分出有機相，飽和氯化鈉洗（2*10mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。濃縮物通過Pre-TLC(EA)純化，得到白色固體狀目標產物6 (7.3 mg, 63.51% 產率)。ESI-MS m/z: 671.7[M+H] ⁺。

實施例7：化合物7(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（羥甲基）-4-甲基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

化合物7-1的具體反應步驟參考實施例1。ESI-MS m/z:592.6[M+H] ⁺。

在室溫下，將化合物7-1 (25.00 mg)，NaBH ₄(10.60 mg) 依次加入THF (2 mL)中，氮氣保護，反應液升溫至50℃後，向反應液中滴加MeOH (0.2 mL)，滴畢，繼續反應2小時。向反應液中滴加甲醇淬滅反應，直接濃縮反應液。濃縮物通過Pre-TLC純化得到白色固體狀產物7 (14 mg, 60.28% 產率)。ESI-MS m/z:550.0[M+H] ⁺。

實施例8：化合物8(（S） -N-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）甲磺醯胺)的合成

步驟1：化合物8-1的合成

在室溫下，將化合物4-（4-氟-3-硝基苯基）-3,5-二甲基異噁唑(525.65 mg)溶於MeCN (20 mL)中，加入4-（4-碘苯基）噻唑-2-胺(672.39 mg)，Cs ₂CO ₃(2.19 g)，於80℃條件下攪拌反應6 h。降溫至室溫，向反應液中加入15 mL 水和20 mL EA，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過矽膠柱（PE:EA=3:1-1:3）分離純化得到棕色固體狀產物8-1(380 mg, 32.94% 產率)。ESI-MS m/z: 518.3[M+H] ⁺。

步驟2：化合物8-2的合成

在室溫下，將化合物8-1 (380.00 mg)溶於THF (10 mL)中，加入Na ₂S ₂O ₄(1.28 g)，氨水(2 mL)，水 (10 mL)，於室溫下攪拌反應2 h。向反應液中加入20 mL EA和10 mL水，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過矽膠柱（PE:EA=1:3）分離純化得到黃色固體狀產物8-2(320 mg, 89.38% 產率)。ESI-MS m/z: 488.3[M+H] ⁺。

步驟3：化合物8-3的合成

在室溫下，將化合物8-2 (320 mg)溶於DCM (10 mL)中，加入（2S）-6-噁呱啶-2-羧酸(121.94 mg)，T ₃P(312.74 mg)，DIEA(169.38 mg)，於室溫下攪拌2 h。向反應液中加入10 mL 水和10 mL DCM，攪拌分層，水相用DCM(10mL)萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-TLC(MeOH:DCM=15:1)純化得到棕色固體狀產物8-3(190 mg, 47.26% 產率)。ESI-MS m/z: 613.5[M+H] ⁺。

步驟4：化合物8-4的合成

在室溫下，將化合物8-3 (190.00 mg)溶於醋酸 (10 mL)中，於80℃條件下攪拌反應4 h。停止加熱，將反應液濃縮。濃縮物通過Pre-TLC(MeOH:DCM=1:10)純化得到黃色固體狀產物8-4(168 mg, 91.10% 產率)。ESI-MS m/z: 595.5[M+H] ⁺。

步驟5：化合物8-5的合成

在室溫下，將化合物8-4 (168 mg)溶於DCM (5 mL)中，加入3,4-二氟苯硼酸(164.84 mg)，Cu(OAc) ₂(76.87 mg)，吡啶 (1 mL)，於室溫下攪拌反應5 h。向反應液中加入1 N HCl 20 mL和15 mL DCM，攪拌分層，水相用DCM（10mL）萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-TLC (PE:EA=1:1)純化得到白色固體狀產物8-5 (80 mg, 40.08% 產率)。ESI-MS m/z: 707.5[M+H] ⁺。

步驟6：化合物8的合成

在室溫下，將化合物8-5 (40 mg)溶於DMF (10 mL)中，加入甲磺胺(6.45 mg)，CuI(538.35 ug)，2-（甲胺基）乙酸(1.01 mg)，K ₃PO ₄(30.01 mg)，用氮氣置換三次空氣後氮氣保護，於100℃條件下攪拌反應16 h。停止加熱，降溫至室溫，向反應液中加入15 mL EA和20 mL 水，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物8 (9.2 mg, 24.12% 產率)。ESI-MS m/z: 674.7[M+H] ⁺。

實施例9：化合物9(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-羥基苯并[d]噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物9的ESI-MS m/z: 572.2[M+H] ⁺。

實施例10：化合物10(（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基甲磺酸鹽)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物10的ESI-MS m/z: 676.1[M+H] ⁺。

實施例11：化合物11(（S）-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）膦酸二乙酯)的合成

在室溫下，將化合物8-5 (40 mg)溶於甲苯(5 mL)中，加入亞磷酸三乙酯(9.39 mg)，Cs ₂CO ₃(73.68 mg)，CuI(1.08 mg)，用氮氣置換三次後氮氣保護，於130℃條件下攪拌過夜。濃縮物通過Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物11 (12 mg, 29.57% 產率)。ESI-MS m/z: 718.2[M+H] ⁺。

實施例12：化合物12(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（（甲基磺醯基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物12-1的合成

在室溫下，將化合物1-溴-4-（溴甲基）苯(1.0 g)溶於DMF (20 mL) 中，加入甲烷亞磺酸鈉(816.95 mg)，於60℃條件下攪拌反應2 h。停止加熱，降溫至室溫，向反應液中加入20 mL水，有固體析出，過濾，濾餅為產物。濾餅通過矽膠柱（PE:EA=3:1 to DCM:MeOH=10：1）純化得到白色固體狀產物12-1 (580 mg,58.19% 產率)。ESI-MS m/z: 249.1[M+H] ⁺。

步驟2：化合物12-2的合成

在室溫下，將化合物12-1 (200 mg)溶於二氧六環 (10 mL)中，加入4,4,5,5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基）-1,3,2-二氧雜環戊烷(407.73 mg)，KOAc (157.58 mg)，Pd(dppf)Cl ₂(65.51 mg)，用氮氣置換三次空氣後氮氣保護，於90℃條件下攪拌反應5 h。停止加熱，降溫至室溫，向反應液中加入10 mL水和10 mL EA，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-TLC（DCM:MeOH=10:1）純化得到棕色固體狀產物12-2(112 mg, 47.10% 產率)。ESI-MS m/z: 296.2[M+H] ⁺。

步驟3：化合物12的合成

在室溫下，將化合物12-2(20.27 mg)溶於二氧六環(4 mL)中，加入中間體M，Pd(pph ₃) ₄(3.95 mg)，K ₂CO ₃(14.19 mg)，用氮氣置換三次後，氮氣保護，於90℃條件下攪拌反應1 h。停止加熱，降溫至室溫，向反應液中加入10 mL DCM和10 mL 水，攪拌分層，水相用DCM萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物12 (4.9 mg,21.25% 產率)。ESI-MS m/z:673.8[M+H] ⁺。

實施例13：化合物13(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（二甲基磷醯基）苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物13-1的合成

在室溫下，將化合物將1-溴-4-碘代苯(1.0 g)溶於二氧六環 (5 mL)中，加入甲基膦醯甲烷(331.07 mg)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(204.53 mg)，Pd ₂(dba) ₃(323.69 mg )，用氮氣保護後，於70℃條件下攪拌反應2 h。停止加熱，降溫至室溫，向反應液中加入10 mL 水和20 mL EA，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過矽膠柱（DCM:MeOH=10:1）純化得到棕色油狀產物13-1 (620 mg, 75.27% 產率)。ESI-MS m/z: 233.0[M+H] ⁺。

步驟2：化合物13-2的合成

在室溫下，將化合物13-1(200 mg)溶於二氧六環 (5 mL)中，加入4,4,5,5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基）-1,3,2-二氧雜環戊烷(435.87 mg)，KOAc (168.45 mg)，Pd(dppf)Cl ₂(70.03 mg)，用氮氣置換三次後，氮氣保護於100℃條件下攪拌反應5 h。停止加熱，降溫至室溫，加入10 mL 水和20 mL EA攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮。濃縮物通過Pre-TLC（DCM:MeOH=10:1）純化得到棕色油狀產物13-2 (94 mg, 39.10% 產率)。ESI-MS m/z: 280.1[M+H] ⁺。

步驟3：化合物13的合成

在室溫下，將中間體M (20 mg)溶於二氧六環 (2 mL)中，加入化合物13-2(9.59 mg)，Pd(pph ₃) ₄(3.95 mg)，K ₂CO ₃(9.46 mg)，水 (0.5 mL)，用氮氣置換三次後，氮氣保護，於90℃條件下攪拌反應1 h。停止加熱，降溫至室溫，向反應液中加入10 mL EA和5 mL 水，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，有機相洗滌，乾燥，濃縮至乾。濃縮物通過Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物13(6.6 mg, 29.33% 產率)。ESI-MS m/z:657.7[M+H] ⁺。

實施例14：化合物14(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（3-羥基苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物14的ESI-MS m/z: 598.2[M+H] ⁺。

實施例15：化合物15(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（3-甲氧基苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物15的ESI-MS m/z: 612.2[M+H] ⁺。

實施例16：化合物16(（S）-4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯甲酸甲酯)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物16的ESI-MS m/z: 640.2[M+H] ⁺。

實施例17：化合物17(（S） -N-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）乙醯胺)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物17的ESI-MS m/z: 639.2[M+H] ⁺。

實施例18：化合物18(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（羥甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物18-1的合成

在室溫下，將化合物16(200 mg)溶於MeOH (7.0 mL)中，加入氫氧化鈉(125.06 mg)的水溶液H ₂O (1.5 mL)，50℃攪拌3小時。恢復室溫後，旋乾甲醇，加水5mL稀釋，用1N HCl 溶液調節PH=5，EA(10mL)萃取三次，有機相乾燥後真空濃縮，濃縮物通過Pre-TLC（DCM:MeOH=10:1）純化得到白色固體狀產物18-1 (120 mg, 61.35% 產率)。ESI-MS m/z: 625.6[M+H] ⁺。

步驟2：化合物18的合成

在室溫下，將化合物18-1(50 mg)，NaBH ₄(5.91 mg)溶於THF (1.5 mL)中，氮氣保護，55℃下滴加甲醇(0.5 mL)至反應液中，保持該溫度繼續攪拌過夜。恢復室溫，將反應液加入到冰水中淬滅，EA（10mL）萃取三次，有機相乾燥後真空濃縮。濃縮物通過Pre-TLC（DCM:MeOH=10:1）和Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物18 (2.3 mg, 4.81% 產率)。ESI-MS m/z: 611.2[M+H] ⁺。

實施例19：化合物19(（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯甲醯胺)的合成

在室溫下，將化合物18-1 (20 mg)溶於THF (1.0 mL)中，室溫下加入氯化亞碸 (19.02 mg )，50℃攪拌1小時，冷卻至0℃，緩慢加入氨水(0.5 mL)，冰浴攪拌0.5小時。反應液直接用DCM(10mL)萃取三次，有機相乾燥後，真空濃縮。濃縮物通過Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物19 (11.4 mg, 56.49% 產率)。ESI-MS m/z: 624.7[M+H] ⁺。

實施例20：化合物20(（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-N-甲基苯甲醯胺)的合成

在室溫下，將化合18-1 (75 mg)溶於THF (4.0 mL)中，氮氣保護下，室溫加入氯化亞碸(142.62 mg)，50℃攪拌1小時。恢復室溫後，減壓濃縮，固體加入THF (4.0 mL)溶解，氮氣保護，冰浴下，緩慢滴加甲胺 (74.46 mg)的THF溶液1.2ml，冰浴攪拌1小時。加水淬滅，EA（10mL）萃取三次，有機相乾燥後真空濃縮，濃縮物通過Pre-HPLC純化得到白色固體狀產物20 (22.6 mg, 29.52% 產率)。ESI-MS m/z: 638.7[M+H] ⁺。

實施例21：化合物21(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（甲基磺醯基）苯基）噁唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物21的ESI-MS m/z: 644.2[M+H] ⁺。

實施例22：化合物22(（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯磺醯胺)的合成

在室溫下，將中間體M(20.00 mg)，（4-氨磺醯苯基）硼酸(8.25 mg)，K ₂CO ₃(9.45 mg )，Pd(PPh ₃) ₄(3.95 mg)溶於二氧六環 (0.5 mL)和水 (0.1 mL)中，氮氣置換後，90℃攪拌2小時。恢復室溫，加水5ml淬滅，EA（10mL）萃取三次，有機相乾燥後真空濃縮，濃縮物通過Pre-TLC純化得到黃色固體狀產物22 (11.5 mg, 50.86% 產率)。ESI-MS m/z: 660.7[M+H] ⁺。

實施例23：化合物23(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-羥基苯基）噁唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物23的ESI-MS m/z: 582.2[M+H] ⁺。

實施例24：化合物24(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-甲氧基苯基）噁唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物24的ESI-MS m/z: 596.2[M+H] ⁺。

實施例25：化合物25(（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（6-（甲基磺醯基）苯并[d]噻唑-2-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物25的ESI-MS m/z: 634.1[M+H] ⁺。

實施例26：化合物26(（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-N，N-二甲基苯磺醯胺)的合成

步驟1：化合物26-1的合成

在室溫下，將化合物4-乙醯基-N，N-二甲基苯磺醯胺(970 mg)溶於THF (20.0 mL)中，加入三甲基（苯基）銨(1.76 g)，室溫攪拌1小時。恢復室溫，減壓濃縮，加水稀釋，用氨水調節pH8，EA萃取三次，有機相乾燥後真空濃縮。濃縮物通過矽膠柱純化得到白色固體狀產物26-1 (1.0 g, 76.53% 產率)。ESI-MS m/z: 306.2[M+H] ⁺。

步驟2：化合物26-2的合成

在室溫下，將化合物26-1 (970 mg)，溶於二氧六環(10.0 mL)中，室溫加入硫脲(1.21 g )，80℃攪拌1小時。恢復室溫，加適量水將固體溶解，攪拌下，加入飽和碳酸氫鈉溶液，有黃色固體析出，過濾，水清洗，固體烘乾即可得到黃色固體狀產物26-2 (850 mg, 94.68% 產率)。ESI-MS m/z: 283.4[M+H] ⁺。

後續反應具體步驟參考實施例1。目標產物40的ESI-MS m/z: 689.2[M+H] ⁺。

實施例27：化合物27(（6S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（甲基磺醯基）環己-1-烯-1-基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物27-1的合成

20℃下向 4-甲基磺醯環己酮(0.5 g)中加入DCM (10 mL)，加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.28 g)，Tf ₂O (1.60 g)，氮氣保護，然後40℃下回流反應12hs。反應液冷卻至室溫，加入75ml***中，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮物通過矽膠柱（EA:PE=1% to 60%）純化得到棕黃色固體狀目標產物27-1 (784 mg, 89.63% 產率)。

步驟2：化合物27-2的合成

20℃下向化合物27-1(784 mg)，4,4,5,5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基）-1,3,2-二氧雜環戊烷(774.92 mg)中加入 DMSO (7.8 mL)，加入KOAc (748.72 mg)，PdCl ₂(dppf).DCM (207.67 mg),氮氣保護,然後70℃下反應12hs。反應液冷卻至室溫，加入50ml***和20ml 飽和食鹽水，分出有機相，飽和食鹽水洗（1*20ml），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。濃縮物通過矽膠柱（EA:PE=50%）純化得到無色半固體狀目標產物27-2 (500 mg, 68.70% 產率)。

步驟3：化合物27的合成

在室溫下，將化合物27-2 (10 mg)，4,4,5,5-四甲基-2-（4-甲基磺醯環己烯-1-基）-1,3,2-二氧雜環戊烷(14.69 mg)的二氧六環 (1.5 mL) 和H ₂O (0.2 mL)中加入 K ₂CO ₃(9.45 mg )，Pd(PPh ₃) ₄(3.95 mg)，氮氣保護，然後升溫至90℃下攪拌0.5hs。濃縮物通過Pre-TLC純化得到淡棕色固體狀產物27 (6.1 mg, 53.71% 產率)。ESI-MS m/z: 663.8[M+H] ⁺。

實施例28：化合物28(（6S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（S-甲基磺醯亞胺基）苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮)的合成

步驟1：化合物28-1的合成

在室溫下，將化合物1-溴-4-甲基磺胺基苯(1.8 g)溶於EtOH (90 mL)，室溫加入PhI(OAc) ₂(8.56 g）和NH ₄OAc (10.92 g)，室溫攪拌2小時。恢復室溫，旋乾溶劑，濃縮，濃縮物通過矽膠柱純化得到白色固體狀產物28-1 (2.0 g, 96.39% 產率)。ESI-MS m/z: 234.1[M+H] ⁺。

步驟2：化合物28-2的合成

在室溫下，將化合物28-1(1.0 g)，4,4,5,5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基）-1,3,2-二氧雜環戊烷(1.30 g)，Pd(dppf)Cl ₂(348.82 mg)，KOAc (837.20 mg)溶於二氧六環(10 mL)中，氮氣置換後，80℃攪拌2小時。恢復室溫後，矽藻土過濾，濾液加水稀釋，EA萃取三次，飽和食鹽水反洗，有機相乾燥後真空濃縮，得到棕褐色固體狀產物28-2 (1.2 g, 99.91% 產率)。ESI-MS m/z: 281.2[M+H] ⁺。

步驟3：化合物28的合成

在室溫下，將中間體M (10 mg)，化合物42-2(14.43 mg)，K ₂CO ₃(7.08 mg)，Pd(PPh ₃) ₄(1.98 mg)溶於二氧六環(499.98 uL)和H ₂O (100.02 uL)中，氮氣置換後，80℃攪拌2小時。恢復室溫，加水稀釋，EA萃取三次，飽和食鹽水反洗，有機相乾燥後真空濃縮，濃縮物通過Pre-TLC（MeOH:DCM=1:10)純化得到黃色固體狀產物28(8.7 mg, 75.70% 產率, 98.07% 純度)。ESI-MS m/z: 658.7[M+H] ⁺。

實施例29：化合物29(（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-N-甲基苯磺醯胺)的合成

具體步驟參考實施例1。目標產物29的ESI-MS m/z: 675.2[M+H] ⁺。

實施例30：化合物4-（6-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（甲胺基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）苯甲酸的合成

步驟1：化合物30-1的合成

在室溫下，將化合物4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.0000 g)，（3,5-二甲基1,2-噁唑-4-基）硼酸(3.8437 g)，碳酸鉀(6.2824 g)，四三苯基膦鈀(1.3132 g)溶於二氧六環(50.0000 mL)和水(10.0000 mL)中，氮氣置換後，80度攪拌4小時。恢復室溫，矽藻土過濾，加水50 mL稀釋，EA萃取三次，飽和食鹽水反洗，有機相乾燥後真空濃縮，濃縮物經正相柱（10% EA/PE)純化得到黃色固體狀目標產物30-1 (3.8000 g，產率70.7864%)。

步驟2：化合物30-2的合成

在室溫下，將化合物30-1 (2.9183 g)，叔丁醇鉀(2.7079 g)溶於二甲亞碸(50.0000 mL)中，氮氣保護，室溫攪拌過夜。加水100 mL稀釋，EA萃取五次，飽和食鹽水反洗，有機相乾燥後真空濃縮。濃縮物經正相柱（25% EA/PE)除去部分雜質；反相柱（30%-80%的乙腈/0.1%甲酸水溶液)分離出目標產物30-2 (1.7000 g，產率28.7646%)黃色固體。ESI-MS m/z: 368.1 [M+H] ⁺。

步驟3：化合物30-3的合成

在室溫下，將化合物30-2 (0.8000 g)溶於甲醇(10.0000 mL)和四氫呋喃(10.0000 mL)的混合溶液中，加入Pd/C (0.2318 g)，氫氣置換後，室溫攪拌12小時。矽藻土過濾，濾液濃縮。濃縮物經正相柱（30% EA/PE)純化得到白色固體狀目標產物30-3 (0.4930 g，產率67.1018%)。ESI-MS m/z: 338.1[M+H] ⁺。

步驟4：化合物30-4的合成

在室溫下，將化合物30-3(0.4930 g)， N, N'-羰基二咪唑(0.3554 g)溶於四氫呋喃(10.0000 mL)中，60度攪拌2小時。恢復室溫，加水50 mL稀釋，EA（10mL）萃取三次。飽和食鹽水反洗，有機相乾燥後真空濃縮，即得到白色固體狀粗品目標產物30-4 (0.4500 g, 產率84.7482%)，直接用於下一步。ESI-MS m/z: 364.1 [M+H] ⁺。

步驟5：化合物30-5的合成

在室溫下，將化合物30-4 (0.2000 g)溶於三氯氧磷(5.000 mL)中，110度攪拌6小時。恢復室溫。將反應夜緩慢加入到冰水中，用4N NaOH溶液調節PH=8，有白色固體析出，過濾出固體，EA溶解後乾燥，真空濃縮。濃縮物經正相柱(20% EA/PE)分離淡黃色固體狀目標產品30-5 (0.1300 g，產率61.86%)。ESI-MS m/z: 382.1 [M+H] ⁺。

步驟6：化合物30-6的合成

在室溫下，將化合物44-5 (0.0900 g)置於微波管中，加入甲胺（2M/THF）(2.0000 mL)，封管100度攪拌24小時恢復室溫，直接真空濃縮。濃縮物經Pre-TLC (50% EA/PE)純化得到白色固體狀目標產品30-6 (0.0570 g，產率64.2424%)。ESI-MS m/z: 377.2 [M+H] ⁺。

步驟7：化合物30的合成

在室溫下，將化合物30-6 (0.0570 g)溶於四氫呋喃(1.2000 mL)和水(0.3000 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(0.0191 g)，室溫攪拌3小時。旋乾THF，加入2 mL水，用3N HCl 調節PH=3，有白色固體析出，過濾，固體用水洗幾次，紅外燈烘乾得白色固體狀目標產物30 (0.0443 g, 產率80.7276%)。ESI-MS m/z: 363.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.79-13.38 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.04-3.03 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。

實施例31：化合物31甲基（ S）-2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-羧酸鹽的合成

步驟1：化合物31-1的合成

在室溫下，將4-（4-氟-3-硝基苯基）-3,5-二甲基-1,2-噁唑(1.00 g)，2-氨基1,3-噻唑-5-羧酸甲酯(1.61 g)加入DMF (10.00 mL)，將反應升至70℃，底物直至全部溶解。在分批加入碳酸銫(2.76 g)，70℃攪拌5小時。加入水中（15 mL），再用EA(30 mL)*2萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌*3再用無水硫酸鈉乾燥。經柱層析純化（DCM/MeOH，3%MeOH洗脫出產品），得到黃色固體狀目標產物31-1 (1.04g , 產率65.62%)。ESI-MS m/z: 375.1 [M+H] ⁺。

步驟2：化合物31-2的合成

在室溫下，將上述化合物31-1 (487.00 mg)，Pd/C (201.36 mg)加入四氫呋喃 (25.00 mL)和甲醇(20.00 mL)。H ₂置換三次，在H ₂氛圍下室溫攪拌12小時。過濾（矽藻土），濾餅用MeOH (10 mL)沖洗，濾液減壓濃縮，得到淡灰色固體狀目標產物31-2粗品(383.00 mg，產率82.29%)。ESI-MS m/z: 345.1 [M+H] ⁺。

步驟3：化合物31-3的合成

在室溫下，將上述粗品31-2 (100.00 mg)，（2 R）-6-噁呱啶-2-羧酸(45.72 mg)溶於二氯甲烷(3.00 mL)中，再加入 N, N-二異丙基乙胺(0.10 mL)，室溫攪拌10分鐘，再加入T ₃P(0.26 mL)，室溫攪拌0.5小時。加入少量水（5 mL），加入DCM(10 mL)*2萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌再用無水硫酸鈉乾燥。經柱層析純化（DCM/MeOH，5%MeOH洗脫出產品）得到淡黃色固體狀目標產物31-3 (102.00 mg，產率74.81%)。ESI-MS m/z: 470.1 [M+H] ⁺。

步驟4：化合物31-4的合成

在室溫下，將化合物31-3 (102.00 mg)加入冰醋酸(5.00 mL)，溫度升至100℃攪拌過夜。減壓濃縮，柱層析純化（DCM/MeOH，5%MeOH沖洗出產品）得到淡黃色油狀目標產物31-4 (105.00 mg，產率107.07%)。ESI-MS m/z: 452.1[M+H] ⁺。

步驟5：化合物31的合成

在室溫下，將化合物31-4 (105.00 mg)，3,4-二氟苯硼酸(110.19 mg)和Cu(OAc) _2.H ₂O

(60.37 mg)加入二氯甲烷(3.00 mL)和吡啶(0.60 mL)中。氧氣置換2次，在氧氣氛圍下室溫攪拌過夜。LCMS顯示還有60%的原料，繼續攪拌12小時。加入水（5 mL）,再用DCM(15 mL)*2萃取，有機層用1N HCl洗滌*2，再用飽和食鹽水洗滌最後用無水硫酸鈉乾燥。經柱層析純化（DCM/MeOH，4%MeOH洗脫出產品）得到淡黃色固體狀目標產物31 (30.00 mg，產率22.89% )。ESI-MS m/z: 464.1 [M+H] ⁺。

實施例32：化合物（ S）-2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-羧酸的合成

在室溫下，將化合物31(30.00 mg)溶於四氫呋喃(0.50 mL)中，再加入氫氧化鈉(6.38 mg)的水(0.50 mL)溶液。室溫攪拌0.5小時。加入水（2 mL），再用EA (2 mL)*2反萃。水層經1N HCl調至PH=5，再用DCM (5 mL)*2萃取，有機層用少量飽和食鹽水洗滌再用無水硫酸鈉乾燥。粗品經Pre-HPLC製備得白色固體狀目標產物32 (8.60 mg，純度98.26%，產率28.90%)。ESI-MS m/z: 550.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.77 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 1H)。

實施例33：化合物（ S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（羥甲基）噻唑-2-基）-1 H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

將化合物32 (40.00 mg)溶於四氫呋喃(2.00 mL)，在0℃下分批加入四氫鋁鋰 (4.04 mg)。0℃攪拌0.25小時。冰浴下滴加一滴水，再用滴一滴15% NaOH水溶液，最後滴入3滴水。攪拌五分鐘，再加入無水硫酸鈉並攪拌5分鐘。過濾，濾餅用DCM（5 mL）沖洗，濾液減壓濃縮。粗品經Pre-HPLC製備得白色固體狀目標產物33 (11.20 mg，純度99.11%，產率29.19%)。ESI-MS m/z: 536.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39-3.34 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.79-1.76 (m, 1H)。

實施例34：化合物4-（6-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（（四氫-2 H-吡喃-4-基）氨基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）苯甲酸的合成

化合物34具體合成步驟參考實施例30。目標產物34 ESI-MS m/z: 433.2[M+H] ⁺。

實施例35：化合物（ R）-2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）- N， N-二甲基噻唑-5-磺醯胺的合成

化合物35的具體合成步驟參考實施例31。目標產物35 ESI-MS m/z: 613.1 [M+H] ⁺。

實施例36：化合物甲基（ S）-2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）乙酸酯的合成

化合物36的具體合成步驟參考實施例31。目標產物36 ESI-MS m/z: 578.2 [M+H] ⁺。

實施例37：化合物（ S）-2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）乙酸的合成

化合物37的具體合成步驟參考實施例32。目標產物37 ESI-MS m/z: 564.1 [M+H] ⁺。

實施例38：化合物（ S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（2-羥乙基）噻唑-2-基）-1 H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

化合物38的具體合成步驟參考實施例33。目標產物38 ESI-MS m/z: 550.2 [M+H] ⁺。

實施例39：化合物（ S） -2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）- N， N-二甲基乙醯胺的合成

在室溫下，將化合物37 (25.00 mg)， N-甲基甲胺(7.19 mg)溶於DMF (0.50 mL)中，再加入1-羥基苯并三氮唑 (9.01 mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (12.79 mg)和 N, N-二異丙基乙胺(0.03 mL)，室溫攪拌2小時。將反應混合物直接濃縮，濃縮物經Pre-HPLC製備得到白色固體狀目標產物39 (5.00 mg，純度97.71%，產率18.63% )。ESI-MS m/z: 591.2 [M+H] ⁺。

實施例40：化合物（ S） -2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）- N-甲基乙醯胺的合成

化合物40的具體合成步驟參考實施例39。目標產物40 ESI-MS m/z: 577.2 [M+H] ⁺。

實施例41：化合物（ S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）- N-甲基噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物41的具體合成步驟參考實施例39。目標產物41 ESI-MS m/z: 563.2 [M+H] ⁺。

實施例42：化合物（ S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1 H-苯并[d]咪唑-1-基）- N， N-二甲基噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物42的具體合成步驟參考實施例39。目標產物42 ESI-MS m/z: 577.2 [M+H] ⁺。

實施例43：化合物（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（羥甲基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

化合物43的具體合成步驟參考實施例33。目標產物43 ESI-MS m/z: 536.2[M+H] ⁺。

實施例44：化合物（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（（甲基磺醯基）甲基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

化合物44的具體合成步驟參考實施例27。目標產物44 ESI-MS m/z: 598.1[M+H] ⁺。

實施例45：化合物（R） -2-（2-（4-（3,4-二氟苯基）-5-氧代嗎啉-3-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物45的具體合成步驟參考實施例39。目標產物45 ESI-MS m/z: 565.1 [M+H] ⁺。

實施例46：化合物（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-4-甲醯胺的合成

化合物46的具體合成步驟參考實施例39。目標產物46ESI-MS m/z: 563.2 [M+H] ⁺。

實施例47：化合物（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-磺醯胺的合成

化合物47的具體合成步驟參考實施例26。目標產物47 ESI-MS m/z: 599.1 [M+H] ⁺。

實施例48：化合物（S） -2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-基）-N-甲基乙醯胺的合成

化合物48的具體合成步驟參考實施例39。目標產物48 ESI-MS m/z: 577.2 [M+H] ⁺。

實施例49：化合物（S） -2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-基）-N，N-二甲基乙醯胺的合成

化合物49的具體合成步驟參考實施例39。目標產物49 ESI-MS m/z: 591.2 [M+H] ⁺。

實施例50：化合物（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基異噻唑-3-甲醯胺的合成

化合物50的具體合成步驟參考實施例39。目標產物50 ESI-MS m/z: 563.2 [M+H] ⁺。

實施例51：化合物（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）異噻唑-3-羧酸的合成

化合物51的具體合成步驟參考實施例37。目標產物51 ESI-MS m/z: 550.1 [M+H] ⁺。

實施例52：化合物（S） -2-（5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）異噻唑-3-基）-N-甲基乙醯胺的合成

化合物52的具體合成步驟參考實施例39。目標產物52 ESI-MS m/z: 577.2 [M+H] ⁺。

實施例53：化合物（S） -2-（5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-1,2,4-噻二唑-3-基）-N-甲基乙醯胺的合成

化合物53的具體合成步驟參考實施例39。目標產物53 ESI-MS m/z: 578.2 [M+H] ⁺。

實施例54：化合物（S） -N-環丙基-2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物54的具體合成步驟參考實施例39。目標產物54 ESI-MS m/z: 589.2 [M+H] ⁺。

實施例55：化合物（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基-1,2,4-噻二唑-3-甲醯胺的合成

化合物55的具體合成步驟參考實施例39。目標產物55 ESI-MS m/z: 564.2 [M+H] ⁺。

實施例56：化合物（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺的合成

化合物56的具體合成步驟參考實施例39。目標產物56 ESI-MS m/z: 564.2 [M+H] ⁺。

實施例57：化合物（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成

化合物57的具體合成步驟參考實施例39。目標產物57 ESI-MS m/z: 546.2 [M+H] ⁺。

實施例58：化合物（S） -2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（1-（4-氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物58的具體合成步驟參考實施例39。目標產物58 ESI-MS m/z: 545.2 [M+H] ⁺。

實施例59：化合物（S） -2-（2-（1-（3-氯-4-氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物59的具體合成步驟參考實施例39。目標產物59 ESI-MS m/z: 579.1[M+H] ⁺。

實施例60：化合物（S）-2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（1-（4-甲氧基苯基）-6-氧呱啶-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺的合成

化合物60的具體合成步驟參考實施例39。目標產物60 ESI-MS m/z: 557.2[M+H] ⁺。

實施例61：化合物（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（（甲基磺醯基）甲基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

化合物61的具體合成步驟參考實施例27。目標產物61 ESI-MS m/z: 598.1 [M+H] ⁺。

實施例62：化合物（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-甲氧基苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

步驟1：化合物62-1的合成

在室溫下，將化合物叔丁基N-（4-氨基苯基）氨基甲酸酯 (551.07 mg)，（4-氟-3-硝基苯基）-3,5-二甲基-1,2-噁唑(500.00 mg) 加入DMSO (6.00 mL)，再加入DIEA (1.05 mL)。升至100℃攪拌過夜。加入EA(25 mL)*2和H ₂O(30 mL)萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥，濃縮即可得到黃色油狀目標化合物62-1的粗品（1.14 g）。ESI-MS m/z: 425.2 [M+H] ⁺。

步驟2：化合物62-2的合成

在室溫下，將化合物62-1 (1.04 g) 加入THF (50.00 mL) 和甲醇(50.00 mL)，再加入Pd/C (0.21 g) 。H ₂置換三次，在H ₂氛圍下室溫攪拌過夜。過濾，濾餅用甲醇沖洗，濾液減壓濃縮。濃縮物經柱層析純化（DCM/MeOH=100:3）得到黃色固體狀目標化合物62-2（0.75 g，產率78.01%）。ESI-MS m/z: 395.2 [M+H] ⁺。

步驟3：化合物62-3的合成

在室溫下，將化合物62-2 (700.00 mg)，（2S）-6-氧呱啶-2-羧酸(508.01 mg)加入二氯甲烷 (14.00 mL)中，再加入DIEA (1.03 mL)，室溫攪拌5分鐘，在加入T3P (1.85 mL)。室溫攪拌1 h。加入水（10ml）和DCM(20ml)*2萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌再用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。濃縮物經柱層析純化（DCM/MeOH=100:5）得到黃色固體目標化合物62-3（696.00 mg，產率75.49%）。ESI-MS m/z: 520.0 [M+H] ⁺。

步驟4：化合物62-4的合成

在室溫下，將化合物62-3 (676.00 mg) 加入二氯甲烷 (10.00 mL)，再加入TFA (3.00 mL) ，室溫攪拌2小時。將反應液直接減壓濃縮，得到黃色油狀62-4的粗品（545.00 mg，產率99.86%）。ESI-MS m/z: 420.0 [M+H] ⁺。

步驟5：化合物62-5的合成

在室溫下，將化合物62-4 (545.00 mg) 加入三氟乙酸 (13.00 mL)，升至80℃攪拌4 h。將反應液直接減壓濃縮，再用飽和NaHCO ₃溶液調至PH=8。經DCM(15 mL)*2萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮。濃縮物經柱層析（DCM/MeOH=100:5）分離純化得到淡黃色固體狀目標化合物62-5（340.00 mg，產率65.19%）。ESI-MS m/z: 402.2 [M+H] ⁺。步驟6：化合物62的合成

在室溫下，將化合物62-5 (30.00 mg)，（3,4-二氟苯基）硼酸(58.98 mg)，Cu(OAc) ₂水合物 (22.38 mg) 加入DCM (1.50 mL)和吡啶 (0.30 mL) 。O ₂置換三次，O ₂氛圍下室溫攪拌2.5小時。加入DCM(20mL*2)和H ₂O(10 mL)萃取，有機層用1N HCl洗滌*2，再用飽和食鹽水洗滌，最後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。濃縮物經柱層析（DCM/MeOH=100:3）純化和Pre-HPLC製備得白色固體狀目標化合物62（57.60 mg，純度98.30%，產率17.71%）。ESI-MS m/z: 514.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.78 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 1H), 7.17 (dt, J= 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.64 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.57 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H)。

對應的合成中間體如下表：

實施例編號	中間體	實施例編號	中間體
1、2、5		31、32、33
3		34
4		35
6		36、37、38
7		39、42
8、11		40、41
9		43、46
10		44
12		45、54
13		47
14		48、49
15		50、51
16、18、19、20		52、53
17		55
21、23、24		56
22		57
25		58
26		59
27		60
28		61
29		62
30

下述的實施例採用上述方法合成，或使用相應中間體的類似方法合成。

實施例	化學名稱	結構	ESI-MS [M+H] ⁺
63	2-（2-（（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）-4,5-二氫-6H-吡咯[3,4-d]噻唑-6-酮		563.2
64	（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁阿片呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-1-基）-3-氟-N-甲基噻吩-2-羧醯胺		580.2
65	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-碳腈		531.4
66	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（甲磺醯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		584.1
67	（S） -6-（1-（5-（氮雜環丁烷-1-羰基）噻唑-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		589.3
68	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		579.2
69	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-6-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		564.2
70	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		564.2
71	（S） -2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-6-氧呱啶-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		575.2
72	（S） -2-（2-（1-（2-氯吡啶-4-基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		562.2
73	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（2-羥基丙烷-2-基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		564.2
74	（S） -6-（1-（5-氨基噻唑-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		521.2
75	（S） -2-（2-（3-（3,4-二氟苯基）-2-氧代-1,3-噁嗪-4-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		565.1
76	（S） -2-（2-（3-（3,4-二氟苯基）-2-氧代-1,3-噁嗪-4-基）-6-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		566.1
77	（S） -2-（2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-6-氧呱啶-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-基）-N-甲基乙醯胺		589.2
78	（S） -2-（2-（1-（2-氯吡啶-4-基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-基）-N-甲基乙醯胺		576.2
79	2-（2-（（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）-4,7-二氫噻唑[4,5-c]吡啶-6（5H）-酮		577.2
80	2-（2-（（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）-4,6-二氫-5H-吡咯[2,3-d]噻唑-5-酮		563.2
81	2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（（S）-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-6-氧呱啶-2-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-4,7-二氫噻唑[4,5-c]吡啶-6（5H）-酮		589.2
82	2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（（S）-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-6-氧呱啶-2-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-4,6-二氫-5H-吡咯[2,3-d]噻唑-5-酮		575.2
83	2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（（S）-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-6-噁阿片呱啶-2-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-6,7-二氫噻唑[5,4-c]吡啶-4（5H）-一		589.2
84	2-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-2-（（S）-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-6-氧呱啶-2-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-4,5-二氫-6H-吡咯[3,4-d]噻唑-6-酮		575.2
85	2-（2-（（S）-1-（2-氯吡啶-4-基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-6,7-二氫噻唑[5,4-c]吡啶-4（5H）-酮		576.2
86	2-（2-（（S）-1-（2-氯吡啶-4-基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-4,5-二氫-6H-吡咯[3,4-d]噻唑-6-酮		562.1
87	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲胺基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		528.2
88	2-（2-（（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-3a，7a-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）-6,7-二氫噻唑[5,4-c]吡啶-4（5H）-酮		577.2
89	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-甲氧基苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		529.2
90	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-羥基苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		515.2
91	（S） -4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯甲醯胺		542.2
92	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（4-（二甲氨基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		542.2
93	（S） -4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基苯甲醯胺		556.2
94	（S） -4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N，N-二甲基苯甲醯胺		570.2
95	（S） -6-（1-（4-（氮雜環丁烷-1-基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		554.2
96	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（2-氧代氮雜苯胺-1-基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		568.2
97	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（3-氧吡咯烷-1-基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		582.2
98	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（2-氧呱啶-1-基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		596.2
99	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（（甲基磺醯基）甲基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		591.2
100	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲磺醯基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		577.2
101	（S） -4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯磺醯胺		578.2
102	（S） -（4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）甲基磺醯胺		592.2
103	（S） -2-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）乙醯胺		639.2
104	（S） -2-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）-N-甲基乙醯胺		653.2
105	（S） -2-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）-N，N-二甲基乙醯胺		667.2
106	（S） -2-（5-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）吡啶-2-基）乙醯胺		640.2
107	（S） -3-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）丙胺		653.2
108	（S） -2-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）乙硫醯胺		655.2
109	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（（甲基磺醯基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基）呱啶-2-酮		674.2
110	（S） -2-（6-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）吡啶-3-基）乙醯胺		640.2
111	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（6-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（（甲基磺醯基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）呱啶-2-酮		675.2
112	（S） -2-（6-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）吡啶-3-基）-N-甲基乙醯胺		654.2
113	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（6-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（（甲基磺醯基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）呱啶-2-酮		675.2
114	（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯并硫代醯胺		640.2
115	（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-N-甲基苯并硫醯胺		655.2
116	（S） -3-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）丙硫醯胺		669.2
117	（S） -6-（1-（4-氨基-3-氟苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		532.2
118	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（3-氟-4-（甲氨基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		546.2
119	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（4-（二甲氨基）-3-氟苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		560.2
120	（S） -6-（1-（4-氨基-3-（三氟甲基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		582.2
121	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲氨基）-3-（三氟甲基）苯基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		596.2
122	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（4-（二甲氨基）-3-（三氟甲基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		610.2
123	（S） -2-氨基-5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯腈		539.2
124	（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-2-（甲氨基）苯腈		553.2
125	（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-2-（二甲氨基）苯腈		567.2
126	（S） -6-（1-（6-氨基吡啶-3-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		515.2
127	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（6-（甲氨基）吡啶-3-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		529.2
128	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（6-（二甲氨基）吡啶-3-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		543.2
129	（S） -6-（1-（4-氨基-3-（三氟甲氧基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		598.2
130	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲氨基）-3-（三氟甲氧基）苯基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		612.2
131	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（4-（二甲氨基）-3-（三氟甲氧基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		626.2
132	（S） -N-環丙基-2-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）乙醯胺		603.2
133	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		589.2
134	（S） -5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻吩-2-甲醯胺		562.2
135	（S） -2-（2-（1-（4-氯-3-氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		579.2
136	（S） -2-（2-（3-（4-氯-3-氟苯基）-2-氧代-1,3-噁嗪南-4-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲基噻唑-5-甲醯胺		581.1
137	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-甲氧基噻唑-5-甲醯胺		579.2
138	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-羥基噻唑-5-甲醯胺		565.1
139	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-（2-羥乙基）噻唑-5-甲醯胺		593.2
140	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N-（2-甲氧基乙基）噻唑-5-甲醯胺		607.2
141	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（甲磺醯基）苯并[d]噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		634.1
142	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（6-（（甲磺醯基）甲基）吡啶-3-基）噻唑-2-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		675.2
143	（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（4-（甲基亞碸基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		658.2
144	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（4-（二甲氨基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		639.2
145	（S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲基亞碸基）苯基）噻唑-2-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		644.2
146	（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-2-氟苯甲醯胺		643.2
147	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-甲基-4-（4-（（甲磺醯基）甲基）苯基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		688.2
148	（S） -4-（5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-1,2,4-噻二唑-3-基）苯甲醯胺		626.2
149	（S） -5-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）吡啶醯胺		626.2
150	（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-3-甲氧基苯甲醯胺		655.2
151	（S） -2-（4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）乙醯胺		556.2
152	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（（甲磺醯基）甲基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		591.2
153	（S） -（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）苯基）甲磺醯亞胺		675.2
154	（S） -2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-5-甲醯胺		549.1
155	（S） -2-（4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-2-氟苯基）乙醯胺		657.2
156	（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-2-甲氧基苯甲醯胺		655.2
157	（S） -4-（2-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-噁呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）噻唑-4-基）-3-氟苯甲醯胺		643.2
158	（S） -4-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基二甲基氨基甲酸酯		586.2
159	（S） -6-（1-（4-氨基-3,5-二氟苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		550.2
160	（S） -6-（1-（3,5-二氟-4-（甲氨基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		564.2
161	（S） -N-（5-（2-（1-（3,4-二氟苯基）-6-氧呱啶-2-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）吡啶-2-基）乙醯胺		557.2
162	（S） -6-（1-（6-（環丙基氨基）吡啶-3-基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		555.2
163	（S） -6-（1-（4-（氨基甲基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		528.2
164	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲氨基）甲基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		542.2
165	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（1-（4-（二甲氨基）甲基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		556.3
166	（S） -6-（1-（4-氨基-3-氯苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		548.2
167	（S） -6-（1-（3-氯-4-（甲氨基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		562.4
168	（S） -6-（1-（3-氯-4-（二甲氨基）苯基）-5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）-1-（3,4-二氟苯基）呱啶-2-酮		576.2
169	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（甲氨基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		535.2
170	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-（甲氨基）噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		535.2
171	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-羥基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		522.1
172	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-羥基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		522.1
173	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-甲氧基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		536.2
174	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-甲氧基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		536.2
175	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-甲基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		520.2
176	（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（5-甲基噻唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮		520.2

實施例177：化合物（S） -1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（4-（3-（甲磺醯基）丙-1-炔-1-基）噻唑-2-基）-1H苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的合成

步驟1：化合物177-1的合成

在室溫下，1.50 mL的單口燒瓶中，依次加入中間體M (570.00 mg)，CuI (18.57 mg)，PdCl ₂(PPh ₃) ₂(34.25 mg)，DMF (15.00 mL)，氮氣鼓泡除氧，然後加入二甲基丙氧基叔丁基矽烷 (830.59 mg)，DIEA (1.29 mL)，氮氣鼓泡除氧，然後封蓋，室溫攪拌反應約2天。反應液用100 mL的EA轉移至分液漏斗中，然後每次用60 mL水洗滌、分液，洗滌3次，再用50 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌、分液。無水硫酸鈉乾燥有機相。過濾，濃縮。濃縮物經柱層析（DCM/MeOH=500/15+2 mLTEA）和Prep-HPLC分離純化得到白色固體粉末狀目標化合物177-1（94.00mg , 14.30%）。ESI-MS m/z: 674.2 [M+H] ⁺。

步驟2：化合物177-2的合成

在室溫下，25 mL的單口燒瓶中，依次加入化合物177-1 (72.00 mg)，THF (5.00 mL)，三乙胺三氫氟酸鹽 (0.17 mL)，室溫攪拌反應。反應液用40 mL乙酸乙酯稀釋後，每次用水20 mL洗滌、分液，共洗滌3次。無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾、濃縮即得到淡黃色泡沫固體狀目標化合物177-2（62.00 mg，產率92.18%）。ESI-MS m/z: 560.2 [M+H] ⁺。

步驟3：化合物177-3的合成

在室溫下，25 mL的單口燒瓶中，依次加入化合物177-2 (62.00 mg)，DCM (3.00 mL)，DIEA (0.09 mL)，最後加入TosCl (31.69 mg)，室溫攪拌反應過夜。直接將反應液濃縮，得到淡黃色粘稠狀目標化合物177-3的粗品（172 mg），直接用於下一步反應。ESI-MS m/z: 714.2 [M+H] ⁺。

步驟4：化合物177的合成

在室溫下，25 mL的單口燒瓶中，依次加入上述粗品177-3 (79.00 mg)，DMF (2.00 mL)，甲基亞磺酸鈉 (22.60 mg)，氮氣保護，油浴加熱，保溫40~50℃反應。反應液用EA 30 mL稀釋，然後每次用水10 mL洗滌、分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮。濃縮物經Prep-HPLC分離純化，最終得到微黃色固體粉末目標化合物177（4.29 mg，純度92.76%，產率5.78%）。ESI-MS m/z: 622.1 [M+H] ⁺。

對比實施例：對比化合物D1的合成

按照WO2018073586A1實施例152製備對比化合物D1，即CCS1477。

D1。

對比實施例：對比化合物D2的合成

化合物（ S）-1-（3,4-二氟苯基）-6-（5-（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1-（噻唑-2-基）-1 H-苯并[d]咪唑-2-基）呱啶-2-酮的具體合成步驟參考實施例45。目標產物46 ESI-MS m/z: 506.1 [M+H] ⁺。

D2。

對比實施例：對比化合物D3的合成

按照WO2018073586A1實施例126製備對比化合物D3。

D3。

藥理實驗

實施例1：EP300 BRD結構域結合試驗

實施例1A Alpha Screen方法 1)配製1×測試緩衝液； 2)化合物濃度梯度的配製：待測化合物均1 μM起始，2倍稀釋，設置10個梯度濃度，每個濃度設置複孔檢測。在384孔Source板中梯度稀釋成相應1000倍終濃度的溶液，然後轉移10 nL到384孔反應板中待測。最小值孔和最大值孔中轉移10 nL的100% DMSO； 3)用1 × 反應溶液配製2 × EP300蛋白（BRD domain）溶液； 4)在各孔中加5 μL的2 × EP300蛋白溶液，最小值孔中加5 μL的1×測試緩衝液，室溫培養15 min； 5)用1×反應溶液配製2 × 乙醯化組蛋白多肽溶液； 6)反應板各孔中加入5 μL的2 × 乙醯化組蛋白多肽溶液，1000 rpm離心1 min，室溫培養60 min； 7)加入15 μL檢測液，1000 rpm離心1 min，輕輕振盪混勻後，室溫培養60 min。

用EnVision讀數。抑制率計算公式：抑制率 ( % ) =

X 100 最大值：DMSO對照孔的讀值最小值: 無蛋白孔讀值

以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism的 ’log(inhibitor) vs. response -Variable slope’ 模型擬合量效曲線，從而得出化合物對蛋白結合抑制的半數抑制率 (IC ₅₀) 值 (表1)。

[表1]

化合物名稱	IC ₅₀（nM）
D1	58
2	43
4	28
6	46
8	56
10	19
19	49
26	54
27	44

實施例1B HTRF方法 (1) 配製1 × 測試緩衝液。 (2) 化合物濃度梯度的配製：待測化合物均1 μM起始，3倍稀釋，設置10個梯度濃度，每個濃度設置複孔檢測。在384孔Source板中梯度稀釋成相應1000倍終濃度的溶液，然後轉移20 nL到384孔反應板中待測。最小值孔和最大值孔中轉移20 nL的100% DMSO。 (3) 用1×反應溶液配製4 × EP300蛋白（BRD domain）溶液。 (4) 在各孔中加5 μL的4 × EP300蛋白溶液，最小值孔中加5 μL的1×測試緩衝液，室溫培養15 min。 (5) 用1×反應溶液配製4 × 乙醯化組蛋白多肽溶液。 (6) 反應板各孔中加入5 μL的4×乙醯化組蛋白多肽溶液，1000 rpm離心1 min，室溫培養15 min。 (7) 加入10 μL HTRF檢測體系，1000 rpm離心1 min，輕輕振盪混勻後，室溫培養60 min。 (8) 用EnVision讀數。抑制率計算公式：抑制率 ( % ) =

X 100 最大值：DMSO對照孔的讀值最小值: 無蛋白孔讀值

以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的 ’log(inhibitor) vs. response -Variable slope’ 模型擬合量效曲線，從而得出化合物對蛋白結合抑制的半數抑制率 (IC ₅₀) 值 (表2)。

[表2]

化合物名稱	IC ₅₀（nM）	化合物名稱	IC ₅₀（nM）
32	4.6	133	3.6
33	4.5	134	2.7
36	9.0	135	16
37	6.9	136	10
38	4.2	137	19
39	6.4	138	13
40	6.1	139	6.1
41	4.8	140	11
42	8.0	141	17
44	7.1	142	2.7
50	15	143	7
54	19	144	7.2
56	16	145	5
59	14	146	1.3
61	6.5	147	8.5
62	3.0	148	4.4
87	12	149	2.0
88	16	150	2.0
89	7.4	151	2.1
90	7.9	152	2.0
91	4.7	153	10
93	2.4	154	7.7
94	5.0	155	5.2
103	2.7	156	2.3
104	7.4	157	3.6
106	4.1	158	3.0
107	15	160	9.4
121	7.2	161	7.3
126	9.4	162	8.2
127	5.7	163	6.9
128	7.8	177	2.5
132	12

實施例2：細胞增殖抑制檢測（22Rv1）

將22Rv1細胞按2000細胞、180 μL/孔鋪96孔細胞培養板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入20 μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為20000、6666.7、2222.2、740.74、246.9、82.3、27.4、9.14、3.05、 0nM（DMSO終濃度均為0.25%）。37℃，5% CO ₂培養120 h。向各孔中加入50 μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10 min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數：抑制百分數=（最大值-化合物孔讀數）/（最大值-最小值）* 100。

“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。

用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC ₅₀值。

實施例化合物和對比化合物D1對22Rv1細胞抑制的IC ₅₀資料參見表3。

[表3]

化合物名稱	IC ₅₀（nM）	化合物名稱	IC ₅₀（nM）
D1	620	41	365
D2	3759	62	354
D3	＞10000	103	304
4	135	121	138
8	379	135	472
10	98	145	273
12	194	146	282
16	493	148	239
19	175	149	259
20	609	150	291
21	338	153	499
26	131	156	149
29	389	157	339
35	586

實施例3：細胞增殖抑制檢測（PC3）

將AR-Negative腫瘤細胞PC3（來源於上海中科院細胞庫）按1×10 ³/孔的細胞密度鋪於低吸附96孔板中，置於細胞培養箱隔夜培養。待細胞貼壁後，將待測化合物按照終濃度20000、6666.67、2222.22、740.74、246.91、82.30、27.43、9.14、3.05、0 nM（DMSO終濃度均為0.25 %）加入96孔板中，37 ℃培養120 h後向各孔加入50 μL Cell-titer GLO工作液，震盪混勻後室溫培養10 min，在多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值資料計算轉換為抑制百分數。並根據以下公式，計算細胞增殖抑制百分數：抑制百分數=(1-(所測值-最小值)/(最大值-最小值))*100

（“最大值”來自0.25 % DMSO對照孔，“最小值”來自空白培養基對照孔，“所測值”來自化合物處理孔）。

利用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合併獲取IC ₅₀值。

本發明的化合物具有良好選擇性。實施例化合物相對於CCS1477，具有更較佳擇性。

[表4]

化合物名稱	22Rv1 IC ₅₀（nM）	PC3 IC ₅₀（nM）	選擇性
D1	620	4000	6.5
62	354	19648	55.5

實施例4：滲透性實驗

採用Caco-2單層細胞模型測定了實施例化合物和對比化合物的雙向滲透性和外排率。實驗中將300μL 2×10 ⁵cells/mL 的Caco-2細胞接種到24孔細胞培養板中，連續培養21天後用於轉運實驗。在含有或不含維拉帕米（（P糖蛋白（P-gp）抑制劑）的情況下分別雙向給予相應化合物，給藥濃度為5 μM。將細胞板置於37±1°C，5% CO ₂及飽和濕度條件下培養120分鐘，收集頂端、基底端的樣品，採用液相色譜串聯質譜（LC/MS/MS）的方法測定樣品中各化合物的含量。

實施例部分化合物滲透性資料參見表4。實施例化合物相對於CCS1477，滲透性顯著增強,外排率下降明顯，增強了腸道藥物吸收。

[表5]

化合物名稱	維拉帕米(μM)	Papp(A‐B) (10 ⁶, cm/s)	Papp(B‐A) (10 ⁶, cm/s)	RE (Efflux Ratio)
87	0	12.8	45.3	3.5
87	100	25.0	20.6	0.8
146	0	3.52	12.79	3.6
146	100	6.01	7.87	1.3
D1	0	0.78	68.5	87.4
D1	100	1.9	69.0	36.8

雖然本發明已通過其實施方式進行了全面的描述，但是值得注意的是，各種變化和修改對於本領域技術人員都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應該包括在本發明所附申請專利範圍的範圍內。

無。

無。

Claims

一種通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，
(I) 其中， R ¹選自C _6-10芳基或5-10員雜芳基，R ¹任選地進一步被一個或多個R ⁵所取代； R ⁵獨立地選自H、氧代、醯基、氰基、鹵素、氧代基、C _1-6烷基、-C _0-3亞烷基-OR ^a、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-N（R ^a） ₂、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)R _a、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)N（R ^a） ₂、-C _0-6亞烷基-NR _aS(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR _aS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基SR ^a、-C _0-3亞烷基-S(R ^a) ₅、-C _0-3亞烷基-C(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(=O)N（R ^a） ₂、-C(O)NHOR ^b、C _2-6烯基、C _2-6炔基、
、
、
、
、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)；所述C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)任選地進一步被一個或多個選自H、氧代、醯基、氰基、鹵素、氧代基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6羥基烷基、-C _0-3亞烷基-OR ^a、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-S(O) ₂OR ^a、-C _0-3亞烷基-OS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-N（R ^a） ₂、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR _aC(O)N（R ^a） ₂、-C _0-6亞烷基-NR ^aS(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-NR ^aS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基SR ^a、-C _0-3亞烷基-S(R ^a) ₅、-C _0-3亞烷基-S(O)(NH)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(=O)N（R ^a） ₂、-C(O)NHOR ^b、-C _0-3亞烷基-C(S)N(R ^b) ₂、-P(O)(OR ^b) ₂、-P(O)(R ^b) ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-6亞烷基-(3-14員雜環基)、-C _0-6亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-6亞烷基-(5-14員雜芳基)的取代基所取代；所述R _a各自獨立地選自H、鹵素、羥基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C _1-6烷基、C _1-6羥基烷基、C _1-6氨基烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、C _1-6雜烷基、C _3-8環烷基、3-8員雜環基、C _6-14芳基或5-14員雜芳基； X選自鍵、O、S、NR ⁶、C _1-3亞烷基，所述C _1-3亞烷基任選地進一步被一個或多個R ⁶所取代，R ⁶選自羥基、氧代基、鹵素或C _1-6烷基；較佳X為鍵； R ²選自C _3-10環烷基、3-10員雜環基、C _6-10芳基或6-10員雜芳基，R ²任選地進一步被一個或多個R ⁷所取代； R ⁷獨立地選自氧代、醯基、氰基、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6醛基、-C _0-3亞烷基-OR ^b、-C _0-3亞烷基-N（R ^b） ₂、-C _0-3亞烷基-S(=O)R ^b、-C _0-3亞烷基-S(=O) ₂R ^b、-(CH ₂) _0-3-SR ^b、-(CH ₂) _0-3-S(R ^b) ₅、-C(=O)N（R ^b） ₂、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)，所述-C _0-3亞烷基-C _3-14環烷基、-C _0-3亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C _0-3亞烷基-C _6-14芳基或-C _0-3亞烷基-(5-14員雜芳基)任選未取代或進一步被一個或多個R ^b取代基所取代，且每個R ^b獨立地為H、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-14環烷基、3-14員雜環烷基、C _2-3烯基、C _2-3炔基、芳基或雜芳基； R ³選自
或
，所述R ⁸或R ⁹各自獨立地選自H或C _1-6烷基，所述C _1-6烷基任選地進一步被一個或多個選自-OH、C _1-6烷氧基、-OC(=O)-C _1-6烷基的取代基所取代； R ⁴獨立地選自H、鹵素、羥基、C _1-3烷基、C _1-3烷氧基或C _1-3鹵代烷基。
如請求項1所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R ¹的取代基選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
, R ¹任選地進一步被一個或多個R ⁵所取代。
如請求項1或2所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R ⁵獨立地選自H、羥基、鹵素、氰基、氧代基、C _1-6烷基、C _2-6炔基、C _1-6羥基烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6鹵代烷氧基、C _1-6烷氧基、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-C(O)NHOR ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-C(O)N(R ^a) ₂、
、
、
、
、雜環基、氧代雜環基、苯基或吡啶基，所述C _2-6炔基、苯基或吡啶基任選地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6羥基烷基、-C _0-3亞烷基-C(O)OR ^a、-C _0-3亞烷基-C(O)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-C(S)N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-O-S(O) ₂OR ^a、-C _0-3亞烷基-OS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-S(O) ₂N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-S(O)(NH)R ^a、-C _0-3亞烷基-N(R ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-NHS(O) ₂R ^a、-C _0-3亞烷基-NHC(O)R ^a、-C _0-3亞烷基-P(O)(OR ^a) ₂、-C _0-3亞烷基-P(O)(R ^a) ₂的取代基所取代；所述R ^a選自H、C _1-6烷基或環丙基。
如請求項1至3中任一項所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R ¹的取代基選自

。
如請求項1至4中任一項所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R ²的取代基選自
或
，較佳為
。
如請求項1至5中任一項所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R ³的取代基選自
或
，較佳為
。
如請求項1至6中任一項所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R ⁴為H。
如請求項1至7中任一項所述之通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其選自下式化合物：

(I-1) (I-2) (I-3) 其中，取代基如請求項1所定義。
一種化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述化合物選自：

。
一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的如請求項1至9中任一項所述之化合物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
一種如請求項1至9中任一項所述之化合物或如請求項10所述之藥物組合物在製備藥物中的應用。
一種製備通式(IC)化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽的方法，所述方法包括：
化合物（IB）與化合物
發生偶聯反應，得到化合物（IC），其中R ₁-R ₉的定義如請求項1中所述。
一種通式(IB)化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，
（IB）其中R ₁-R ₉的定義如請求項1中所述。