TW202220997A - 一種降解btk化合物的鹽及其晶型和在醫藥上的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種降解BTK的化合物的鹽和/或晶型及製備和應用。所述如式(I)所示化合物的可藥用鹽及晶型，其中，可藥用鹽選自馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽(較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽。
Description
本發明涉及醫藥領域，具體的說，是涉及一種降解BTK化合物的鹽的晶型及製備和應用。
布魯頓酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員，是B細胞抗原受體(BCR)信號通路中的關鍵調節因數，分佈在淋巴系統、造血及血液系統中。BTK突變會引起下游腫瘤細胞的增殖、分化以及血管生成等信號通路的啟動，會導致X連鎖無丙種球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)與許多B細胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、套細胞淋巴瘤以及彌漫大B細胞淋巴瘤。由於主要在B細胞和髓細胞中表達，BTK是一種靶向性和安全性較好的靶點。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠誘導靶蛋白被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。藉由在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
本發明的目的是提供一種結構新穎、藥效好的降解BTK的化合物，其醫藥組合物以及其在抗腫瘤領域的用途。本發明降解BTK的化合物具有穩定性好(包括化學穩定性和晶型穩定性)、便於口服、較好的溶解度和生物利用度。
本發明的目的是提供一種結構新穎、藥效好的降解BTK的化合物的可藥用鹽或降解BTK的化合物及其可藥用鹽的晶體，其醫藥組合物以及其在抗腫瘤領域的用途。
本發明的晶體具有易於加工和結晶、處理、穩定性好、便於口服、較好的溶解度和生物利用度。
本發明的另一目的在於提供所述降解BTK的化合物或/和晶體的製備方法。
本發明的另一目的在於提供含有所述降解BTK的化合物或/和晶體的醫藥組合物。
本發明的再一目的在於提供所述降解BTK的化合物或/和晶體的應用。
本發明提供一種式(I)所示化合物的可藥用鹽，
在一些實例中，Cy1或Cy2各自獨立地選自呱啶基或氮雜環丁基。
在一些實例中，Cy1或Cy2各自獨立地選自
或
。
在一些實例中，所述式(I)所示化合物的可藥用鹽選自馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽(較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽。
在一些實例中，所述氫鹵酸鹽為氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
在一些實例中，所述式(I)所示化合物(遊離鹼)與不同酸的摩爾比例為約1：1、1：1.5、1：2、1：2.5或1：3。
本發明還提供了下述式(Ia)或(Ib)所示化合物的可藥用鹽，
在一些實例中，所述(Ia)或(Ib)所示化合物的可藥用鹽選自馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽(較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯
基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽，較佳馬來酸鹽、富馬酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、水楊酸鹽或草酸鹽。
在一些實例中，式(Ia)所示化合物的可藥用鹽選自馬來酸鹽，且式(Ia)所示化合物與馬來酸鹽的摩爾比例為約1：1、1：1.5、1：2、1：2.5或1：3。
在一些實例中，式(I)所示化合物的可藥用鹽具有式(II)所示的結構。
本發明還提供了下述式(II)所示化合物，
本發明還提供了式(II)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.96°±0.2°、9.30°±0.2°、11.86°±0.2°、15.80°±0.2°、21.75°±0.2°和23.93°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：3.98°±0.2°、7.65°±0.2°、10.87°±0.2°、16.88°±0.2°、17.89°±0.2°和26.21°±0.2°。
更較佳地，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.29°±0.2°、17.33°±0.2°、18.55°±0.2°、19.21°±0.2°、19.91°±0.2°和22.41°±0.2°。
更較佳地，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.72°±0.2°、9.58°±0.2°、9.92°±0.2°、12.85°±0.2°、13.37°±0.2°、13.75°±0.2°、14.45°±0.2°、27.37°±0.2°、28.43°±0.2°、30.27°±0.2°、31.51°±0.2°和34.21°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖28所示。
在一些實例中，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型I，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖29所示或熱重分析曲線如附圖30所示。
本發明還提供了式(II)所示化合物的無定型，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖31所示。
在一些實例中，本發明所述的式(II)所示的化合物的無定型，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖32所示或熱重分析曲線如附圖33所示。
本發明還提供了式(II)所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：3.98°±0.2°、6.35°±0.2°、8.10°±0.2°、9.66°±0.2°、12.21°±0.2°、15.79°±0.2°、16.75°±0.2°和19.39°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.78°±0.2°、16.33°±0.2°、17.13°±0.2°、17.41°±0.2°、20.45°±0.2°、21.43°±0.2°、23.23°±0.2°、24.65°±0.2°和25.75°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型II，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖34所示。
在一些實例中，本發明所述的式(II)所示的化合物為晶型II，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖35所示或熱重分析曲線如附圖36所示。
本發明還提供了式(Ia)所示化合物的無定型，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖1所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示化合物的無定型，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖2所示或熱重分析曲線如附圖3所示。
本發明還提供了所述的式(Ia)所示的化合物為晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.32°±0.2°、15.69°±0.2°、16.41°±0.2°、17.57°±0.2°、18.89°±0.2°和19.75°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.94°±0.2°、11.90°±0.2°、13.30°±0.2°、14.39°±0.2°、16.67°±0.2°、17.24°±0.2°、18.00°±0.2°、21.25°±0.2°、22.27°±0.2°、23.85°±0.2°和26.45°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖4所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型I，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖5所示或熱重分析曲線如附圖6所示。
本發明還提供了式(Ia)所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.98°±0.2°、7.86°±0.2°、13.72°±0.2°、17.65°±0.2°和20.01°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.48°±0.2°、
13.43°±0.2°、14.93°±0.2°、15.90°±0.2°、16.57°±0.2°、16.95°±0.2°、21.29°±0.2°、22.05°±0.2°、24.97°±0.2°和25.77°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型II，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖7所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型II，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖8所示或熱重分析曲線如附圖9所示。
本發明還提供了式(Ia)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.02°±0.2°、8.04°±0.2°、16.91°±0.2°、17.23°±0.2°、18.19°±0.2°、19.41°±0.2°和20.03°±0.2°。
較佳地，式(Ia)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.36°±0.2°、14.60°±0.2°、15.03°±0.2°、15.73°±0.2°、20.57°±0.2°、21.31°±0.2°和25.45°±0.2°。
更較佳地，式(Ia)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.19°±0.2°、16.32°±0.2°、18.75°±0.2°、19.73°±0.2°、21.91°±0.2°、22.41°±0.2°、23.48°±0.2°、23.95°±0.2°和26.33°±0.2°。
更較佳地，式(Ia)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.34°±0.2°、24.85°±0.2°、26.93°±0.2°、27.57°±0.2°、28.41°±0.2°、29.59°±0.2°、30.19°±0.2°、31.77°±0.2°、33.13°±0.2°和35.75°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型III，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖10所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ia)所示的化合物為晶型III，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖11所示或熱重分析曲線如附圖12所示。
本發明還提供了所述的式(Ib)所示的化合物為晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.38°±0.2°、8.66°±0.2°、13.06°±0.2°、14.34°±0.2°、18.18°±0.2°、20.28°±0.2°和21.82°±0.2°。
較佳地，式(Ib)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：11.92°±0.2°、12.74°±0.2°和17.44°±0.2°。
更較佳地，式(Ib)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：9.76°±0.2°、11.26°±0.2°、14.14°±0.2°、17.04°±0.2°、23.23°±0.2°、24.06±0.2°、25.26°±0.2°和26.42±0.2°。在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖13-1和/或附圖13-2所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型I，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖14所示或熱重分析曲線如附圖15所示。
本發明還提供了式(Ib)所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.12°±0.2°、6.68°±0.2°、16.50°±0.2°和20.18°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(Ib)所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：9.98°±0.2°、13.44°±0.2°、13.86°±0.2°、15.34°±0.2°、22.40°±0.2°和23.12°±0.2°。
更較佳地，本發明所述的式(Ib)所示化合物的晶型II，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.76°±0.2°、20.99°±0.2°、24.14°±0.2°和26.28°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型II，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖16-1和/或附圖16-2所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型II，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖17所示或熱重分析曲線如附圖18所示。
本發明還提供了式(Ib)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.48°±0.2°、12.24°±0.2°、20.50°±0.2°和25.77°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(Ib)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.59°±0.2°、18.74°±0.2°和23.85°±0.2°。
更較佳地，本發明所述的式(Ib)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：14.95°±0.2°、16.18°±0.2°、16.70°±0.2°、19.00°±0.2°和21.39°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型III，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖19-1和/或附圖19-2所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型III，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖20所示或熱重分析曲線如附圖21所示。
本發明還提供了式(Ib)所示化合物的晶型IV，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：3.92°±0.2°、8.7°±0.2°、15.54°±0.2°和18.22°±0.2°。
較佳地，本發明所述的式(Ib)所示化合物的晶型IV，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.76°±0.2°、10.48°±0.2°、12.46°±0.2°、16.79°±0.2°、18.94°±0.2°和19.67°±0.2°。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型IV，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖22-1和/或附圖22-2所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示的化合物為晶型IV，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖23所示或熱重分析曲線如附圖24所示。
本發明還提供了式(Ib)所示化合物的無定型，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖25所示。
在一些實例中，本發明所述的式(Ib)所示化合物的無定型，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖26所示或熱重分析曲線如附圖27所示。
本發明還提供一種式(I)所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其中，所述方法包括：以式(I)所示化合物和酸成鹽的步驟。
本發明所述的式(I)所示化合物的製備方法的一些實例中，所用溶劑選自C1-6鹵代烷烴類溶劑、C2-6酯類溶劑、C2-6醚類溶劑、C1-6醇類溶劑或水中的一種或多種，較佳二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、***、四氫呋喃和水中的一種或多種，更較佳二氯甲烷、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。
本發明所述的式(I)所示化合物的製備方法的一些實例中，所述方法包括：以式(Ia)所示化合物和酸成鹽的步驟；所述酸選自馬來酸、富馬酸、氫鹵酸(較佳為氫溴酸和鹽酸)、硫酸、磷酸、L-酒石酸、檸檬酸、L-蘋果酸、馬尿酸、D-葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、肉桂酸、苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、戊酸、三苯基乙酸、L-脯氨酸、阿魏酸、2-羥基乙磺酸、扁桃酸、硝酸、甲磺酸、丙二酸、龍膽酸、水楊酸、草酸或戊二酸。
本發明所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽製備方法的一些實例中，所述方法包括：以式(Ia)所示化合物和馬來酸成鹽，製備得到式(II)所示化合物。
本發明還提供一種式(Ia)、(Ib)或(II)所示化合物的晶型的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：將任意晶型的式(II)、(Ia)、(Ib)化合物或無定型的式(II)、(Ia)、(Ib)所示化合物採用重結晶或打漿製備得到；其中重結晶或打漿的溶劑選自C2-6酯類溶劑、C2-6醚類溶劑、C1-6醇類溶劑、C1-6腈類溶劑、烷烴類溶劑和水中的一種或兩種以上的混合溶劑，所述重結晶或打漿的溶劑較佳乙酸乙酯、乙酸異丙酯、正庚烷、乙腈、四氫呋喃、三氟乙醇、甲醇、乙醇和水中的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明所述式(Ia)、(Ib)或(II)所示化合物的晶型的製備方法的一些實例中，重結晶或打漿溫度為4~100℃，較佳室溫~90℃，更較佳40~90℃。
本發明所述式(II)所示化合物的晶型I的製備方法的一些實例中，所述方法包括如下步驟：將式(II)所示化合物與適當的溶劑混合形成懸濁液，加
熱攪拌打漿，靜止析晶，過濾分離得到；所述溶劑較佳乙醇；所述打漿溫度較佳90℃。
本發明所述式(Ia)化合物的晶型III的製備方法的一些實例中，所述方法包括如下步驟：將無定型的式(Ia)所示化合物與適當的溶劑混合，加熱攪拌打漿，過濾分離得到；所述溶劑較佳乙腈/水混合溶劑；所述打漿溫度較佳40℃。
又一態樣，本發明還提供了一種醫藥組合物，其中，所述醫藥組合物含有治療有效量的本發明上面任意一項所述的化合物或晶體、及藥學上可接受的輔料。
再一態樣，本發明還提供了式(I)所示化合物的可藥用鹽或式(Ia)、(Ib)、(II)所示化合物的晶體和醫藥組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
再一態樣，本發明還提供了一種治療和/或預防腫瘤的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)所示化合物的可藥用鹽或式(Ia)、(Ib)、(II)所示化合物的晶體和醫藥組合物。
其中可以理解的是，本發明所述的“較佳地，……，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰”，或者“更較佳地，……，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰”等等諸如此類的表達，係指在前面所述2θ位置具有特徵衍射峰的基礎上，進一步還在所述的“以下2θ位置”具有特徵衍射峰。
本發明公開的X-射線粉末衍射或DSC圖、TGA圖，與其實質上相同的也屬於本發明的範圍。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
“治療有效量”指引起組織、系統或受試者生理或醫學翻譯的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
“IC50”指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
本發明所述的“醚類溶劑”係指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、***、丙二醇甲醚、甲基第三丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環。
本發明所述的“醇類溶劑”係指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的“酯類溶劑”係指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“酮類溶劑”係指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本發明所述的“腈類溶劑”係指一個或多個“氰基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“鹵代烴類溶劑”係指一個或多個“鹵素原子”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“鹵素原子”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
如本發明所用，“本發明的晶體”、“本發明的晶型”、“本發明的多晶型物”等可互換使用。
本發明所述“室溫”一般指4-30℃，較佳地指20±5℃。
本發明晶型結構可以使用本領域普通技術人員已知的各種分析技術分析，包括但不限於，X-射線粉末衍射(XRD)、示差掃描熱法(DSC)和/或熱重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)。熱重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)，又叫熱重法(Thermogravimetry，TG)。
本發明使用的X-射線粉末衍射儀(XRD)為Bruker D8 Advance diffractometer，銅靶波長為1.54Å的Kα radiation(40Kv,40mA)，θ-2θ測角儀，Mo單色儀，Lynxeye探測器，校準物質Al2O3，採集軟體為Diffrac Plus XRD Commander，分析軟體為MDI Jade 6；方法參數：無反射樣品板規格為24.6mmdiameter x1.0mm Thickness，無反射樣品板廠家為MTI corporation，變溫熱台廠家為上海微圖儀器科技發展有限公司，變溫熱台樣品板為銅板，檢測角度：3-40° 2θ/3-30° 2θ(熱台XRPD)，步長：0.02° 2θ。
本發明使用的差熱分析掃描器(DSC)為TA Instruments Q200 DSC或DSC 3，氮氣保護，氣體流速為50mL/分鐘。
本發明使用的熱重分析儀(TGA)為TA Instruments Q500 TGA或TGA/DSC 3+，氮氣保護，氣體流速為40mL/分鐘或50mL/分鐘。
本發明所述的“2θ或2θ角度”係指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，所述2θ的誤差範圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。
可以理解的是，本發明描述的和保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因於設備的校準、設備誤差、晶體的純度、晶體大小、樣本大小以及其他因素。
可以理解的是，本發明的晶型不限於與本發明公開的附圖中描述的特徵圖譜完全相同的特徵圖譜，比如XRD、DSC、TGA，具有與附圖中描述的哪些圖譜基本上相同或本質上相同的特徵圖譜的任何晶型均落入本發明的範圍內。
可以理解的是，差示掃描量熱(DSC)領域中所熟知的，DSC曲線的熔融峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實例中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，具有與本發明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質，誤差容限為±3℃。
本發明公開的晶型可以經如下的常見的製備晶型的方法製備：
1、揮發實驗是將樣品澄清溶液在不同溫度下敞口揮發至溶劑幹。
2、晶漿實驗是將樣品的過飽和溶液(有不溶固體存在)在不同溶劑體系中某個溫度下進行攪拌。
3、抗溶劑實驗是取樣品溶解在良溶劑中，加入抗溶劑，析出固體短時攪拌後立即過濾處理。
4、冷卻結晶實驗是在高溫下將一定量的樣品溶解到相應溶劑中，然後直接在室溫或低溫攪拌析晶。
5、高分子範本實驗是在樣品澄清溶液中加入不同種類的高分子材料，置於室溫下敞口揮發至溶劑幹。
6、熱方法實驗是將樣品按一定熱方法結晶條件處理並冷卻至室溫。
7、水汽擴散實驗是將樣品在室溫下一定濕度環境中放置。
圖1為化合物1無定型的XRD譜圖。
圖2為化合物1無定型的DSC譜圖。
圖3為化合物1無定型的TGA譜圖。
圖4為化合物1晶型I的XRD譜圖。
圖5為化合物1晶型I的DSC譜圖。
圖6為化合物1晶型I的TGA譜圖。
圖7為化合物1晶型II的XRD譜圖。
圖8為化合物1晶型II的DSC譜圖。
圖9為化合物1晶型II的TGA譜圖。
圖10為化合物1晶型III的XRD譜圖。
圖11為化合物1晶型III的DSC譜圖。
圖12為化合物1晶型III的TGA譜圖。
圖13-1為化合物2晶型I的XRD譜圖。
圖13-2為化合物2晶型I的XRD譜圖。
圖14為化合物2晶型I的DSC譜圖。
圖15為化合物2晶型I的TGA譜圖。
圖16-1為化合物2晶型II的XRD譜圖。
圖16-2為化合物2晶型II的XRD譜圖。
圖17為化合物2晶型II的DSC譜圖。
圖18為化合物2晶型II的TGA譜圖。
圖19-1為化合物2晶型III的XRD譜圖。
圖19-2為化合物2晶型III的XRD譜圖。
圖20為化合物2晶型III的DSC譜圖。
圖21為化合物2晶型III的TGA譜圖。
圖22-1為化合物2晶型IV的XRD譜圖。
圖22-2為化合物2晶型IV的XRD譜圖。
圖23為化合物2晶型IV的DSC譜圖。
圖24為化合物2晶型IV的TGA譜圖。
圖25為化合物2無定型的XRD譜圖。
圖26為化合物2無定型的DSC譜圖。
圖27為化合物2無定型的TGA譜圖。
圖28為化合物3晶型I的XRD譜圖。
圖29為化合物3晶型I的DSC譜圖。
圖30為化合物3晶型I的TGA譜圖。
圖31為化合物3無定型的XRD譜圖。
圖32為化合物3無定型的DSC譜圖。
圖33為化合物3無定型的TGA譜圖。
圖34為化合物3晶型II的XRD譜圖。
圖35為化合物3晶型II的DSC譜圖。
圖36為化合物3晶型II的TGA譜圖。
以下藉由具體實例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實例1：化合物1的製備
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1，也稱為式(Ia)化合物)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(1b)
tert-butyl 3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
將3-(4-苯氧基苯基)-1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a)(合成方法見J.Med.Chem. 2015,58,9625-9638)(11.0g,28.5mmol)溶解在100mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入3-側氧基氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(9.74g,56.9mmol)和冰醋酸(3.42g,57.0mmol)，加完後65℃反應3h。反應液冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.1g,57.1mmol)，加完後室溫反應過夜。向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，減壓濃縮後粗品用矽膠柱層析分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：0-19：1)，得到3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(1b)(7.20g，產率：47%)。
LCMS m/z=542.3[M+1]+
第二步：1-[1-(氮雜環丁-3-基)-4-呱啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)
1-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
將3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(1b)(7.20g,13.3mmol)溶解在15mL二氯甲烷中，加入50mL 4N鹽酸乙酸乙酯溶液和10mL無水甲醇，室溫攪拌2h。反應液減壓濃縮後殘留物加入20mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水層用甲醇/二氯甲烷(v/v=1：10)萃取(100mL x 3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得1-[1-(氮雜環丁-3-基)-4-呱啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)(5.80g，產率：99%)。
LCMS m/z=442.2[M+1]+
第三步：3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(1d)
tert-butyl 3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
將1-[1-(氮雜環丁-3-基)-4-呱啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)(5.80g,13.1mmol)溶解在25mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入3-側氧基氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(4.50g,26.3mmol)和冰醋酸(1.58g,26.3mmol)，加完後65℃反應3h。反應液冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.57g,26.3mmol)，加完後室溫反應過夜。向反應液滴加飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，減壓濃縮後粗品用矽膠柱層析分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：0-19：1)，得到3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(1d)(3.60g，產率：46%)。
LCMS m/z=597.3[M+1]+
第四步：1-[1-[1-(氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基]-4-呱啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1e)
1-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
將3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(1d)(3.60g,6.03mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室溫攪拌2h。反應液減壓濃縮後殘留物加入20mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9-10，分液，水層再用100mL二氯甲烷萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品1-[1-[1-(氮雜環丁
-3-基)氮雜環丁-3-基]-4-呱啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1e)(3.0g)。
LCMS m/z=497.3[M+1]+
第五步：5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
將上述粗品1-[1-[1-(氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基]-4-呱啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1e)(3.00g)溶解在15mL二甲亞碸中，依次加入2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(合成方法見WO2017197056)(2.00g,7.25mmol)和二異丙基乙胺(3.90g,30.2mmol)，加完後90℃反應2h。反應液冷卻至室溫，慢慢滴加10mL水，過濾，濾餅用50mL二氯甲烷溶解，再用15mL飽和氯化鈉溶液洗滌，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後粗品用矽膠柱層析分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：0-19：1)，將過柱所得純品溶液直接減壓濃縮得到5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(2.90g，從化合物1d算兩步產率：64%)。
使用XRD、DSC和TGA分析，為化合物1的無定型(黃色固體)，見圖1、2和3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H),8.39(s,1H),7.72-7.57(m,3H),7.45-7.32(m,2H),7.21-7.11(m,3H),7.10-7.04(m,2H),6.78(d,1H),6.52(dd,1H),5.81(brs,2H),4.92(dd,1H),4.87-4.71(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.64-3.49(m,2H),3.20-3.04(m,3H),3.00-2.64(m,5H),2.52-2.34(m,2H),2.18-1.89(m,5H).
LCMS m/z=377.3[M/2+1]+
實例2：化合物1晶型I的製備
向實例1製備的化合物1的無定型(40mg)中加入8mL乙酸乙酯，溶清，將溶液置於40℃下敞口揮發，得化合物1晶型I(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物1晶型I，見圖4、5、6。
實例3：化合物1晶型II的製備
向實例1製備的化合物1的無定型(200mg)中加入6mL乙醇，室溫晶漿3天，離心後固體室溫真空乾燥過夜，得化合物1晶型II(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物1晶型II，見圖7、8、9。
實例4：化合物1晶型III的製備
向實例1製備的化合物1的無定型(400mg)中加入6mL乙腈和6mL水，於40℃攪拌72h，抽濾，收集濾餅，將濾餅於40℃真空乾燥過夜，得化合物1晶型III(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物1晶型III，見圖10、11、12。
實例5：化合物2的製備
5-(3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)氮雜環丁-1-基)-2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物2，也稱為式(Ib)化合物)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：4-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(2a)
tert-butyl 4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]piperidine-1-carboxylate
將3-(4-苯氧基苯基)-1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a)(合成方法見J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(10.42g,26.97mmol)溶解於
200mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入4-側氧基呱啶-1-甲酸叔丁酯(13.43g，67.42mmol)、冰醋酸(4.2g,67.42mmol)，加熱至65℃攪拌2小時。降至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(34.29g,161.79mmol)，室溫攪拌反應16小時。TLC監測反應完後靜置，加入2M的氫氧化鈉水溶液50mL，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=8-9，靜置分層，水相用二氯甲烷(200mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(300mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品柱層析純化(200-300目矽膠，二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1-15/1)得4-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(2a)(10.72g，收率：70%)。
第二步：3-(4-苯氧基苯基)-1-[1-(4-呱啶基)-4-呱啶基]吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)
3-(4-phenoxyphenyl)-1-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
將4-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(2a)(45g，92.48mmol)加入反應瓶中，加入410mL二氯甲烷，攪拌溶解後，加入80mL三氟乙酸，室溫攪拌反應過夜。反應完後減壓濃縮反應液，得油狀物，加入500mL二氯甲烷，攪拌下慢慢滴加2mol/L氫氧化鈉溶液調pH為10，分液，水相用二氯甲烷(400mL x3)萃取，合併有機相，有機層用15%氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得3-(4-苯
氧基苯基)-1-[1-(4-呱啶基)-4-呱啶基]吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)(29.3g，收率：82%)。
第三步：3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(2c)
tert-butyl 3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidine-1-carboxylate
將3-(4-苯氧基苯基)-1-[1-(4-呱啶基)-4-呱啶基]吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)(29.3g，0.076mol)加入到1,2-二氯乙烷(0.5L)中，然後依次加入1-Boc-3-氮雜環丁酮(37.7g，0.189mol)、乙酸(11.4g，0.189mol)和無水硫酸鈉(30g)，加完後慢慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(96.3g，0.45mol)，室溫攪拌反應2h。倒入2L的塑膠燒杯中，加入冰塊，加入2M的氫氧化鈉水溶液調節pH=12-13，靜置分層，水相用二氯甲烷(400mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(600mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品柱層析純化(200-300目矽膠，二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/0-12/1)，得3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(2c)(35g，收率：81%)。
第四步：1-(1'-(氮雜環丁-3-基)-[1,4'-聯呱啶]-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(2d)
1-(1'-(azetidin-3-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
將3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯(2c)(25g,0.04mol)加入反應瓶中，加入125mL二氯甲烷，慢慢滴加50mL三氟乙酸，加完後室溫攪拌反應2h。反應完後減壓濃縮反應液，得油狀物，在攪拌下加入200mL甲基第三丁基醚，逐漸析出白色固體，室溫攪拌析晶1h，過濾，減壓濃縮，得1-(1'-(氮雜環丁-3-基)-[1,4'-聯呱啶]-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽(2d)(50g，收率：99%)。
第五步：5-(3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)氮雜環丁-1-基)-2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
向1-(1'-(氮雜環丁-3-基)-[1,4'-聯呱啶]-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽(2d)(48g，0.031mol)中依次加入2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(合成方法見WO2017197056)(10.3g，0.037mol)、N,N'-二異丙基乙胺(40g，0.31mol)和二甲亞碸(0.2L)，於120℃攪拌反應3h。將反應液冰水冷卻至室溫，攪拌下將反應液加入水(0.2L)，析出大量固體，繼續攪拌30min，過濾，抽幹，濾餅用0.5L二氯甲烷攪拌溶解，濃氨水洗滌(200mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘留物用矽膠柱層析分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/0-94/6)，收集產品。向上述過柱產品中加入乙酸乙酯(0.28L)，攪拌打漿20h，過濾，濾餅於45℃真空乾燥92h，得5-(3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)氮雜環丁-1-基)-2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)(17g，收率：72%)。
使用XRD、DSC和TGA分析，為化合物2的晶型I(黃色固體)，見圖13-1、13-2、14、15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(brs,1H),8.39(s,1H),7.67-7.60(m,3H),7.42-7.34(m,2H),7.19-7.10(m,3H),7.10-7.04(m,2H),6.78(d,1H),6.51(dd,1H),5.89(brs,2H),4.96-4.88(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.39-3.30(m,1H),3.18-3.04(m,2H),3.00-2.91(m,2H),2.90-2.65(m,3H),2.56-2.32(m,5H),2.16-2.01(m,3H),2.01-1.84(m,4H),1.73-1.59(m,2H)。
LC-MS m/z=781.4[M+1]+。
實例6：化合物2晶型II的製備
往化合物2的晶型I(210mg)中加入2.8mL四氫呋喃和1.4mL水，於60℃加熱攪拌溶清，轉至4℃攪拌過夜，析出固體，減壓抽濾，室溫真空乾燥約3h，得到化合物2晶型II(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物2晶型II，見圖16-1、16-2、17、18。
實例7：化合物2晶型III的製備
往化合物2的晶型I(210mg)中加入14mL水和1.4mL四氫呋喃，4℃晶漿3天，減壓抽濾幹，得到化合物2晶型III(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物2晶型III，見圖19-1、19-2、20、21。
實例8：化合物2晶型IV的製備
往化合物2的晶型I(30mg)中加入1mL乙酸異丙酯和1mL正庚烷，室溫晶漿3天，離心，樣品在室溫真空下乾燥約5h，得到化合物2晶型IV(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物2晶型IV，見圖22-1、22-2、23、24。
實例9：化合物2無定型的製備
往化合物2的晶型I(400mg)加入5mL二氯甲烷加熱溶清，過濾，濾液在40℃下減壓濃縮幹，得到化合物2無定型(黃色固體)。藉由XRD、DSC和TGA表徵化合物2無定型，見圖25、26、27。
實例10：化合物3的製備
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮二馬來酸鹽(化合物3，也稱為式(II)化合物)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione dimaleate
向5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(1.0g，1.33mmol)中加入二氯甲烷(10mL)，室溫攪拌至溶清，滴入馬來酸(0.309g，2.66mmol)的甲醇(1mL)溶液，加入過程中逐漸析出固體，室溫繼續攪拌3h後減壓抽濾，濾餅用10mL二氯甲烷洗滌，將收集的濾餅於40℃下減壓濃縮除去殘留溶劑，得0.96g粗品。向上述粗品中加入20mL乙醇，於90℃加熱攪拌打漿0.5h。將混懸液冷卻至室溫析晶2h，減壓抽濾，濾餅用10mL乙醇洗滌，將收集的濾餅於40℃下減壓濃縮除去殘留溶劑，得5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮二馬來酸鹽(化合物3)(0.62g，產率：47%)。
使用XRD、DSC和TGA分析，為化合物3的晶型I(黃色固體)，見圖28、29、30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.06(s,1H),8.27(s,1H),7.72-7.63(m,3H),7.48-7.41(m,2H),7.24-7.09(m,5H),6.86(d,1H),6.72(dd,1H),6.15(s,4H),5.06(dd,1H),5.01-4.86(m,1H),4.24-4.12(m,2H),4.11-3.93(m,3H),3.92-3.79(m,2H),3.77-3.59(m,3H),3.37-3.22(m,2H),2.98-2.68(m,3H),2.65-2.51(m,2H),2.46-2.31(m,2H),2.18-2.06(m,2H),2.06-1.96(m,1H).
實例11：化合物3的無定型製備
向化合物3(300mg)(晶型I)中依次加入50mL三氟乙醇和50mL二氯甲烷，溶清，40℃下減壓濃縮幹，得到化合物3的無定型(黃色固體)。
使用XRD、DSC和TGA分析，為化合物3的無定型，見圖31、32、33。
實例12：化合物3的晶型II製備
向化合物3(150mg)(晶型I)中加入6.0mL甲醇和4.0mL水，置於70℃水浴中溶清，置於4℃環境下攪拌過夜，析出固體，減壓抽濾，室溫真空乾燥過夜，得到化合物3的晶型II(黃色固體)。
使用XRD、DSC和TGA分析，為化合物3的晶型II，見圖34、35、36。
實例13：
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮L-蘋果酸鹽(化合物4)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione L-malate
向5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.40g，0.531mmol)中加入二氯甲烷(8mL)，室溫攪拌至溶清，滴入L-蘋果酸(0.28g，2.09mmol)的甲醇(0.5mL)溶液，加入過程中逐漸析出粘稠狀固體，繼續室溫攪拌2h後於40℃減壓濃縮，向殘留物中加入乙醇(10mL)，加熱至90℃攪拌1h，然後冷卻至室溫攪拌2h，抽濾，濾餅於50℃真空乾燥18h，得5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮L-蘋果酸鹽(化合物4)(黃色固體)(0.41g，收率：81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.05(s,1H),8.24(s,1H),7.70-7.61(m,3H),7.48-7.40(m,2H),7.23-7.08(m,5H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),5.05(dd,1H),4.77-4.64(m,1H),4.21(dd,1.5H),4.11-4.02(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.76-3.66(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.16-3.04(m,3H),3.00-2.80
(m,3H),2.65-2.52(m,3H),2.49-2.38(m,2H),2.31-2.07(m,4H),2.06-1.89(m,3H).
實例14：
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮檸檬酸鹽(化合物5)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione citrate
向5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.40g，0.531mmol)中加入二氯甲烷(8mL)，室溫攪拌至溶清，滴入檸檬酸一水合物(0.45g，2.14mmol)的甲醇(0.7mL)溶液，加入過程中逐漸析出粘稠狀固體，繼續室溫攪拌2h後於40℃減壓濃縮，向殘留物中加入乙醇(10mL)，加熱至90℃攪拌1h，然後冷卻至室溫攪拌2h，抽濾，濾餅於50℃真空乾燥18h，得5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-
呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮檸檬酸鹽(化合物5)(黃色固體)(0.48g，收率：87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.06(s,1H),8.25(s,1H),7.70-7.63(m,3H),7.48-7.40(m,2H),7.23-7.09(m,5H),6.82(d,1H),6.68(dd,1H),5.06(dd,1H),4.83-4.71(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.64-3.53(m,2H),3.33-3.20(m,3H),3.09-2.96(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.79-2.53(m,8H),2.40-2.20(m,4H),2.07-1.91(m,3H).
實例15：
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮富馬酸鹽(化合物6)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione fumarate
將5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-
1,3-二酮(化合物1)(0.500g，0.664mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，依次加入無水甲醇(1.25mL)和富馬酸(0.616g，5.31mmol)，室溫攪拌7h後過濾，收集濾餅，向濾餅中加入無水乙醇(15mL)，升溫至80℃攪拌2h。冷卻至室溫，過濾，濾餅於50℃真空乾燥16h，得到5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮富馬酸鹽(化合物6)(黃色固體)(0.400g，產率：69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.05(s,1H),8.23(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.47-7.40(m,2H),7.23-7.09(m,5H),6.79(d,1H),6.66(dd,1H),6.62(s,2H),5.05(dd,1H),4.74-4.62(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.86-3.78(m,2H),3.71-3.62(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.08-2.97(m,3H),2.94-2.82(m,3H),2.64-2.46(m,2H),2.29-2.14(m,2H),2.12-1.86(m,5H).
實例16：
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮L-酒石酸鹽(化合物7)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione L-tartrate
將5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.500g，0.664mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，依次加入無水甲醇(0.75ml)和L-酒石酸(0.399g，2.66mmol)，室溫攪拌4h後過濾，收集濾餅，向濾餅中加入無水乙醇(15mL)，升溫至80℃攪拌2h。冷卻至室溫，過濾，濾餅於50℃真空乾燥16h，得到5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮L-酒石酸鹽(化合物7)(黃色固體)(0.510g，產率：79%)。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6 )δ 11.06(s,1H),8.24(s,1H),7.70-7.61(m,3H),7.48-7.40(m,2H),7.23-7.09(m,5H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),5.06(dd,1H),4.78-4.65(m,1H),4.28(s,3H),4.11-4.02(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.76-3.66(m,1H),3.56-3.40(m,2H),3.18-3.04(m,3H),2.98-2.80(m,3H),2.65-2.46(m,2H),2.35-1.87(m,7H).
實例17：
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮水楊酸鹽(化合物8)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione salicylate
向5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.400g，0.531mmol)中加入10mL乙醇/水(v/v)=4：1的混合溶劑，加熱至80℃使其完全溶解，加入水楊酸(0.293g，2.12mmol)，繼續在80℃下攪拌至溶液澄清，降溫至60℃攪拌1h，隨後冷卻至室溫攪拌2h析晶，抽濾，收集濾餅，向濾餅中加入10mL乙醇/水(v/v)=4/1的混合溶劑，加熱至80℃攪拌至固體溶解，再冷卻至室溫攪拌2h析晶，過濾，收集濾餅，濾餅於50℃真空乾燥16h，得到5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮水楊酸鹽(化合物8)(黃色固體)(0.140g，產率：30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.05(s,1H),8.24(s,1H),7.78-7.59(m,4H),7.48-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.24-7.08(m,5H),6.85-
6.74(m,3H),6.65(dd,1H),5.06(dd,1H),4.87-4.73(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.95-3.77(m,3H),3.70-3.58(m,2H),3.41-3.28(m,3H),3.14-3.01(m,2H),2.95-2.81(m,1H),2.65-2.46(m,2H),2.45-2.22(m,4H),2.07-1.94(m,3H).
實例18：
5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮的草酸鹽(化合物9)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione oxalate
將5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.500g，0.664mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加草酸二水合物(0.335g，2.66mmol)的甲醇溶液(2mL)，室溫攪拌4h後過濾，收集濾餅，向濾餅中加入無水乙醇(12mL)，升溫至80℃攪拌2h。冷卻至室溫，過濾，收集濾餅，濾餅於50℃真空乾燥16h，得到5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-呱啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二側氧基-3-呱啶基)異二氫吲哚-1,3-二酮的草酸鹽(化合物9)(黃色固體)(0.480g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.06(s,1H),8.26(s,1H),7.71-7.62(m,3H),7.49-7.39(m,2H),7.24-7.09(m,5H),6.84(d,1H),6.70(dd,1H),5.06(dd,1H),4.95-4.83(m,1H),4.21-4.09(m,2H),4.06-3.91(m,3H),3.88-3.74(m,2H),3.70-3.55(m,3H),3.30-3.16(m,2H),2.96-2.81(m,1H),2.74-2.46(m,4H),2.44-2.28(m,2H),2.15-1.94(m,3H)。
測試例
1．化合物1、2、3的XRD測試
將本發明化合物按照如下方法進行X-射線粉末衍射測試，化合物1的無定型、晶型I、晶型II及晶型III測試參數如表1-1所示，化合物2的晶型I、II、III、IV和無定型測試參數如表1-1所示，化合物3的晶型I、II和無定型測試參數如表1-2所示，測試結果見圖1、4、7、10、13-1、13-2、16-1、16-2、19-1、19-2、22-1、22-2、25、28、31和34。
表1-1 XRD測試參數
表1-2 XRD測試參數
2.化合物1、2、3的DSC測試
DSC圖譜在TA Instruments Q200 DSC和DSC 3差熱分析掃描器上採集，化合物1和化合物2的測試參數如表2-1所示，化合物3的測試參數如表2-2所示，測試結果見圖2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32和35。
表2-1 DSC測試參數
表2-2 DSC測試參數
3.化合物1、2、3的TGA測試
TGA圖譜在TA Instruments Q500 TGA和TGA/DSC 3+熱重分析儀上採集，化合物1和化合物2的測試參數如表3-1所示，化合物3的的測試參數如表3-2所示，測試結果見圖3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33和36。
表3-1 TGA測試參數
表3-2 TGA測試參數
4.化合物1、2、3的XRD測試的具體峰值表徵結果
化合物1的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖4所示。具體峰值如表4所示。
表4
化合物1的晶型II的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖7所示。具體峰值如表5所示。
表5
化合物1的晶型III的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖10所示。具體峰值如表6所示。
表6
化合物2的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖13-1和13-2所示。具體峰值如表7所示。
表7
化合物2的晶型II的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖16-1和16-2所示。具體峰值如表8所示。
表8
化合物2的晶型III的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖19-1和19-2所示。具體峰值如表9所示。
表9
化合物2的晶型IV的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖22-1和22-2所示。具體峰值如表10所示。
表10
化合物3的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖28所示。具體峰值如表11所示。
表11
化合物3的晶型II的X-射線粉末衍射圖譜(XRD)附圖34所示。具體峰值如表12所示。
表12
5、化合物1及其可藥用鹽的化學穩定性資料
取樣品分別在高溫(40℃)和高濕(RH92.5%)條件下進行試驗，HPLC檢測純度(百分數表示)，實驗結果見表16。
供試品溶液製備方法及HPLC檢測純度條件見表13、14、15；
表13 供試品溶液製備方法1
表14 供試品溶液製備方法2
表15 HPLC檢測純度條件
表16 化合物1不同種類的鹽及晶型在不同條件下的化學穩定性(採用HPLC測定含量)
結論：化合物1的無定型和晶型III、化合物1的可藥用鹽(如化合物3的晶型I、化合物5、化合物9)具有較好的化學穩定性。
6．化合物1、3的晶型穩定性資料
6.1.化合物1和化合物3的晶型穩定性。見表17。
表17 化合物1和化合物3晶型穩定性
結論：化合物1的無定型、晶型I、II、III和化合物3的無定型、晶型I、晶型II穩定性較好。
6.2.化合物1晶型I、II、III室溫競爭實驗，考察室溫下晶型在乙酸異丙酯和水/乙腈(v/v=1：1)溶劑中的晶型穩定性；化合物3晶型I、II室溫競爭實驗，考察室溫下晶型在乙醇/水(v/v=1：1)和丙酮/水(v/v=1：1)溶劑中的晶型穩定性，具體內容見表18。
表18 化合物1和化合物3晶型競爭晶漿實驗
由上述化合物1晶型競爭晶漿實驗可知，晶型III為化合物1在室溫下最穩定晶型；由上述化合物3晶型競爭晶漿實驗可知，晶型I為化合物3在室溫下最穩定晶型。
7. 25℃水中溶解度數據
表19 化合物1不同種類的可藥用鹽在25℃水中的溶解度
結論：化合物1及其可藥用鹽在25℃水中具有一定的溶解度。化合物1的可藥用鹽(如化合物3的晶型I、化合物4、化合物5、化合物7、化合物9)相比於化合物1的溶解度具有明顯的提高，提高了約15倍以上。
8. Mino細胞中BTK降解檢測
Mino人套細胞淋巴瘤細胞株，購自於ATCC，培養條件：RPMI-1640+15% FBS+1%雙抗，培養於37℃，5% CO2孵箱中。細胞鋪板6孔板，5×105個/孔。鋪板後，加入不同濃度化合物，37℃，5% CO2孵箱中培養48小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)於冰上裂解15分鐘後，12000rpm，4℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA套組(Beyotime,Cat.P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為0.25mg/mL，使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)運用套組(Protein simple,Cat.SM-W004)檢測BTK(CST,Cat.8547S)和內參β-actin(CST,Cat.3700S)的表達。使用compass軟體計算BTK相對於內參的表達量並使用Origen9.2軟體根據式(1)計算DC50值。其中BTK給藥為不同劑量給藥組BTK表達量，BTK溶媒為溶媒對照組BTK表達量。
BTK%=BTK給藥/BTK溶媒×100% 式(1)
表20 Mino細胞中BTK降解的DC50值
結論：化合物1和化合物2對Mino細胞中的BTK有顯著的降解作用。
9.小鼠脾臟BTK蛋白降解檢測
雌性ICR小鼠，6-8周齡，購自於北京維通利華實驗動物技術有限公司，適應3天后開始實驗。連續3天灌胃給於不同劑量的化合物後，取小鼠脾臟，收集脾臟細胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)於冰上裂解15分鐘後，12000rpm，4℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA套組(Beyotime,Cat.P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為0.25mg/mL，使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)檢測BTK(CST,Cat.8547S)和內參β-actin(CST,Cat.3700S)的表達。使用compass軟體計算BTK相對於內參的表達量並使用Origen9.2軟體根據式(2)計算DD50值。其中BTK給藥為不同劑量給藥組BTK表達量，BTK溶媒為溶媒對照組BTK表達量。
BTK%=BTK給藥/BTK溶媒×100% 式(2)
表21 化合物小鼠脾臟BTK蛋白降解的DD50值
結論：化合物1和化合物2對小鼠脾臟BTK蛋白有顯著的降解作用。
10.體外激酶檢測
激酶BTK wt(Carna,Cat.No 08-180)和BTK C481S(Carna,Cat.No 08-547)配製成2.5×的激酶溶液，底物FAM-P2(GL Biochem,Cat.No.112394)與ATP((Sigma,Cat.No.A7699-1G)配製成2.5×的底物溶液。在384孔板中加入5μL不同濃度的化合物，加入10μL 2.5×的激酶溶液，室溫孵育10分鐘。加入10μL 2.5×的底物溶液，於28℃孵育適當時間後，加入30μL終止液終止反應，使用Caliper EZ reader2儀器檢測。運用XLFit excel add-in version 5.4.0.8軟體計算IC50值。抑制率計算公式見式(3)，其中max為DMSO對照讀數，min為陰性對照讀數，conversion為化合物讀數
抑制率%=(max-conversion)/(max-min)*100%. 式(3)
其結果見表22：
表22 抑制BTK wt/C481S激酶的IC50值
結論：化合物1對BTK wt/C481S激酶有顯著的抑制作用。
11.犬藥代動力學測試
實驗目的：本試驗藉由單劑量靜脈和灌胃給予受試物於Beagle犬，測定犬血漿中受試物的濃度，評價受試物在犬體內藥代特徵和生物利用度。
試驗動物：雄性Beagle犬，8~11kg左右，0.5~1周齡，6只/化合物。購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：見表23，試驗當天，6只Beagle犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18h，給藥後4h給食。
表23
*劑量以遊離鹼計。
取樣：於給藥前及給藥後經頸靜脈取血1.0ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。
G1&G2組採集血漿時間點：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。
分析檢測前，所有樣品存於-80℃。用HPLC-MS/MS對樣品進行檢測。
表24化合物在犬血漿中藥代動力學參數
*注：i.g.(灌胃)給予化合物；
結論：化合物1及其可藥用鹽在犬體內具有一定的口服吸收。化合物3的晶型I，化合物5，化合物7和化合物9相比於化合物1的口服暴露量有明顯提高，提高了2倍以上。
Claims (33)
- 式(I)所示化合物的可藥用鹽，
其中：Cy1或Cy2各自獨立地選自呱啶基或氮雜環丁基；所述可藥用鹽選自馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽(較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽。 - 根據請求項1所述的可藥用鹽，式(I)所示化合物選自式(Ia)或(Ib)，其中，
所述可藥用鹽選自馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫鹵酸鹽(較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、D-葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乳清酸鹽、帕莫酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、三苯基乙酸鹽、L-脯氨酸鹽、阿魏酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、龍膽酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽或戊二酸鹽。 - 根據請求項2所述的可藥用鹽，其中，所述可藥用鹽選自馬來酸鹽、富馬酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽、水楊酸鹽或草酸鹽。
- 根據請求項1所述的可藥用鹽，其中，式(I)所述的化合物的可藥用鹽選自式(II)，
- 一種式(II)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.96°±0.2°、9.30°±0.2°、11.86°±0.2°、15.80°±0.2°、21.75°±0.2°和23.93°±0.2°。
- 根據請求項5所述的式(II)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：3.98°±0.2°、7.65°±0.2°、10.87°±0.2°、16.88°±0.2°、17.89°±0.2°和26.21°±0.2°。
- 根據請求項6所述的式(II)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.29°±0.2°、17.33°±0.2°、18.55°±0.2°、19.21°±0.2°、19.91°±0.2°和22.41°±0.2°。
- 根據請求項7所述的式(II)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜更進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.72°±0.2°、9.58°±0.2°、9.92±0.2°、12.85°±0.2°、13.37°±0.2°、13.75°±0.2°、14.45°±0.2°、27.37°±0.2°、28.43°±0.2°、30.27°±0.2°、31.51°±0.2°和34.21°±0.2°。
- 根據請求項8所述的式(II)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜如圖28所示。
- 根據請求項8所述的式(II)化合物的晶型I，其特徵在於，其差示掃描量熱分析曲線如圖29所示或熱重分析曲線如圖30所示。
- 一種式(Ia)所示化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.02°±0.2°、8.04°±0.2°、16.91°±0.2°、17.23°±0.2°、18.19°±0.2°、19.41°±0.2°和20.03°±0.2，
- 根據請求項11所述的式(Ia)化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.36°±0.2°、14.60°±0.2°、15.03°±0.2°、15.73°±0.2°、20.57°±0.2°、21.31°±0.2°和25.45°±0.2°。
- 根據請求項12所述的式(Ia)化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻 射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.19°±0.2°、16.32°±0.2°、18.75°±0.2°、19.73°±0.2°、21.91°±0.2°、22.41°±0.2°、23.48°±0.2°、23.95°±0.2°和26.33°±0.2°。
- 根據請求項13所述的式(Ia)化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜更進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.34°±0.2°、24.85°±0.2°、26.93°±0.2°、27.57°±0.2°、28.41°±0.2°、29.59°±0.2°、30.19°±0.2°、31.77°±0.2°、33.13°±0.2°和35.75°±0.2°。
- 根據請求項14所述的式(Ia)化合物的晶型III，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。
- 根據請求項14所述的式(Ia)化合物的晶型III，其特徵在於，其差示掃描量熱分析曲線如圖11所示或熱重分析曲線如圖12所示。
- 一種式(Ib)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.38°±0.2°、8.66°±0.2°、13.06°±0.2°、14.34°±0.2°、18.18°±0.2°、20.28°±0.2°和21.82°±0.2°，
- 根據請求項17所述的式(Ib)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰：11.92°±0.2°、12.74°±0.2°和17.44°±0.2°。
- 根據請求項18所述的式(Ib)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵衍射峰： 9.76°±0.2°、11.26°±0.2°、14.14°±0.2°、17.04°±0.2°、23.23°±0.2°、24.06±0.2°、25.26°±0.2°和26.42±0.2°。
- 根據請求項19所述的式(Ib)化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜基本如附圖13-1和/或附圖13-2所示。
- 根據請求項19所述的式(Ib)化合物的晶型I，其特徵在於，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)如附圖14所示或熱重分析曲線如附圖15所示。
- 一種請求項1所述的可藥用鹽的製備方法，其中，所述方法包括：以式(I)所示化合物和酸成鹽的步驟。
- 根據請求項22所述的製備方法，其中，所用溶劑選自C1-6鹵代烷烴類溶劑、C2-6酯類溶劑、C2-6醚類溶劑、C1-6醇類溶劑或水中的一種或多種。
- 根據請求項23所述的製備方法，其中，所用溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、***、四氫呋喃和水中的一種或多種。
- 根據請求項24所述的製備方法，其中，所用溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。
- 根據請求項23所述的製備方法，其中，所述方法包括：以式(Ia)所示化合物和馬來酸為原料，製備得到式(II)所示化合物。
- 一種式(Ia)、(Ib)或(II)所示化合物的晶型的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：將任意晶型的式(II)、(Ia)、(Ib)化合物或無定型的式(II)、(Ia)、(Ib)所示化合物採用重結晶或打漿製備得到，其中重結晶或打漿的溶劑選自C2-6酯類溶劑、C2-6醚類溶劑、C1-6醇類溶劑、C1-6腈類溶劑、烷烴類溶劑 和水中的一種或兩種以上的混合溶劑。
- 根據請求項27所述的製備方法，其中，重結晶或打漿的溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、正庚烷、乙腈、四氫呋喃、三氟乙醇、甲醇、乙醇和水中的一種或兩種以上的混合溶劑。
- 根據請求項27所述的製備方法，其中，重結晶或打漿溫度為4~100℃，較佳室溫~90℃，更較佳40~90℃。
- 根據請求項29所述的製備方法，其中所述晶型為式(II)化合物的晶型I，以及所述方法包括如下步驟：將式(II)所示化合物與適當的溶劑混合形成懸濁液，加熱攪拌打漿，靜止析晶，過濾分離得到；所述溶劑選自乙醇。
- 根據請求項29所述的製備方法，其中所述晶型為式(Ia)化合物的晶型III，以及所述方法包括如下步驟：將無定型的式(Ia)所示化合物與適當的溶劑混合，加熱攪拌打漿，過濾分離得到；所述溶劑選自乙腈/水混合溶劑。
- 一種醫藥組合物，其中，所述醫藥組合物含有治療有效量的請求項1~4任意一項所述的化合物的可藥用鹽或者請求項5-21任意一項所述的晶體、及藥學上可接受的輔料。
- 請求項1~4任意一項所述的化合物的可藥用鹽或者請求項5、11或17所述的晶體或者請求項32所述的醫藥組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤或癌症的藥物中的用途。
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