CN117771363A - 治疗癌症的卡博替尼与阿特珠单抗组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卡博替尼与阿特珠单抗的组合，用于治疗局部晚期或转移性实体肿瘤，特别是晚期尿路上皮癌或肾细胞癌。

Description

治疗癌症的卡博替尼与阿特珠单抗组合
本申请是申请号为201880013200.7(发明名称：治疗癌症的卡博替尼与阿特珠单抗组合，申请日：2018年1月19日)的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月20日提交的美国临时申请62/448,869及2017年2月13日提交的美国临时申请62/458,447的权益和优先权，这两个申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的卡博替尼与阿特珠单抗的组合。
发明背景
多靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICI)代表近几年来在抗癌治疗方面取得最新进展的两种***模式。两类疗法已显示出广泛的临床效果，在包括以下的多种肿瘤类型中产生新的批准的治疗选择：肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等等。这些疗法类型作为具有不同作用机制的单试剂的成功自然引起了人们对于评价TKI与ICI的组合的关注，以便寻求进一步的、可能协同的抗癌临床效果。
阿特珠单抗(Genentech Oncology，Roche的子公司)，阿特珠单抗是一种人源化免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体，其靶向程序性死亡受体1配体(PD-L1)并且抑制PD-L1与其受体、程序性死亡受体1(PD-1)和B7-1(也称为CD80)之间的相互作用，这两者都用作T细胞上表达的抑制性受体。在美国和欧盟，其被批准用于在先前含铂化疗之后治疗患有局部晚期或转移性UC或者认为顺铂不合格的患者(Rosenberg等人2016，Loriot等人2016)。阿特珠单抗也被批准在先前化疗之后用于患有局部晚期或转移性NSCLC的患者(Fehrenbacher等人2016；Tecentriq US Prescribing Information；EMA SmPC)。具有表皮生长因子受体(EGFR)激活突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性肿瘤突变的患者也应该在接受阿特珠单抗前接受靶向疗法。此外，阿特珠单抗在初治或经历化疗的PD-L1阳性晚期NSCLC(Peters等人2017)中和在晚期RCC中作为单试剂(McDermott等人2016)且与血管内皮生长因子(VEGF)靶向抗体贝伐单抗组合(Sznol等人2015)时已显示出临床活性。另外，目前在转移性去势复发性***癌(CRPC；NCT03016312)中评价与恩杂鲁胺组合的阿特珠单抗。在CRPC中对恩杂鲁胺的抗性与上调的PD-L1表达有关(Bishop等人2015)并且早期临床资料提示ICI疗法在服用恩杂鲁胺时进展之后可在CRPC患者中提供临床益处(Graff等人2016)。
尽管取得了这些进展，但仍有改进的余地。对于局部晚期或转移性实体肿瘤，仍然需要开发新型的全身疗法。
发明概述
本发明满足这些及其他需要，本发明涉及一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用式I化合物：
或其药学上可接受的盐或包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；且
Q为CH或N；
与阿特珠单抗组合。局部晚期或转移性实体肿瘤可为晚期UC、RCC、去势复发性***癌(CRPC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
另一方面涉及一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用化合物1：
或其药学上可接受的盐或包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物；与阿特珠单抗组合。局部晚期或转移性实体肿瘤可为晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC。
另一方面，本发明包括一种药物剂型，其包含式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐及阿特珠单抗。
定义
发明详述
如上所示，本发明涉及一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括施用式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐与阿特珠单抗组合。
化合物1是以其化学名称N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺及名称卡博替尼来命名。COMETRIQTM(卡博替尼S-苹果酸盐口服胶囊)已于2012年11月29日被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗患有进行性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)的患者。CABOMETYXTM(卡博替尼S-苹果酸盐口服片剂)已于2016年4月25日被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗先前已接受抗血管生成疗法的患有晚期肾细胞癌(RCC)的患者。卡博替尼被配制为N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的L-苹果酸盐。WO 2005/030140(其全部内容以引用的方式并入本文)公开了化合物1并且描述了其制备方法并且还公开了这种化合物抑制、调控和/或调节激酶的信号传导的治疗活性(测定，表4，条目289)。卡博替尼于2012年11月获得了美国的监管批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌。WO 2005/030140描述了卡博替尼的合成(实施例48)并且还公开了这种分子抑制、调控和/或调节激酶的信号传导的治疗活性(测定，表4，条目289)。在WO 2005/030140中，实施例48从段落[0353]开始。关于化合物1的信息可从FDA获自http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝overview.process&ApplNo＝208692(上次访问于2016年12月19日)并且以引用的方式全部并入本文。
阿特珠单抗是以名称(Genentech Oncology，RocheGroup的子公司)命名。阿特珠单抗于2016年5月18日获得了美国食品与药物管理局(FDA)的监管批准，用于治疗以下患者中的局部晚期或转移性尿路上皮癌：在含铂化疗期间或之后疾病进展；及在用含铂化疗的新辅助或辅助治疗的12个月内疾病进展。阿特珠单抗于2016年10月18日获得了美国食品与药物管理局(FDA)的监管批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后疾病进展的患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中的转移性非小细胞肺癌。
关于阿特珠单抗的信息可从FDA获自http：//www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm525780.html(上次访问于2016年12月19日)并且以引用的方式全部并入本文。
在这些及其他实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是以药物组合物形式施用，其中所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定实施方案中，式I化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
如本文所述的式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐包括所列的化合物以及个别异构体及异构体的混合物。在各情况下，式I化合物包括所列化合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物及其任何个别异构体或异构体的混合物。
在其他实施方案中，式I化合物或化合物1可为(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)。式I化合物和化合物1的苹果酸盐公开于PCT/US2010/021194和美国专利申请序列号61/325095中，其各自的全部内容以引用的方式并入本文。
在其他实施方案中，式I化合物可为苹果酸盐。
在其他实施方案中，式I化合物可为(D)-苹果酸盐。
在其他实施方案中，式I化合物可为(L)-苹果酸盐。
在其他实施方案中，化合物1可为苹果酸盐。
在其他实施方案中，化合物1可为(D)-苹果酸盐。
在其他实施方案中，化合物1可为(L)-苹果酸盐。
在另一实施方案中，苹果酸盐呈化合物1的(L)苹果酸盐和/或(D)苹果酸盐的结晶N-1形式，如美国专利申请序列号61/325095中所公开。关于结晶对映异构体的性质，也参见WO 2008/083319，包括化合物1的(L)苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)的N-2结晶形式，和/或化合物1的(L)苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)的N-1结晶形式。制备及表征此类形式的方法充分描述于PCT/US10/21194中，该专利以引用的方式全部并入本文。
在一个实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐与阿特珠单抗同时(同时地)或依序地(一个接一个地)施用。在又一实施方案中，每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐，且每三周一次(q3wk)施用阿特珠单抗。在又一实施方案中，在施用前大约两小时及施用后大约1小时，在禁食(即不进食)下施用式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐。式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐优选地与一杯水(大约8盎司或240mL)一同施用。
在另一实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是作为片剂或胶囊每天一次经口施用。在另一实施方案中，阿特珠单抗是作为输注液每三周一次(q3wk)静脉内(IV)施用。
在另一实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是以其游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊或片剂经口施用。
所施用的式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量将变化。在一个实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是作为一个60mg片剂施用。在另一实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量是作为一个40mg片剂施用。在另一实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量是作为一个20mg片剂施用。在这些实施方案的每个中，所施用的阿特珠单抗的量为1200mg，其是作为输注液静脉内(IV)施用。
在这些及其他实施方案中，式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐是以其游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊或片剂每天一次经口施用。在又一实施方案中，化合物1是以(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)形式施用。在又一实施方案中：
·施用高达且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或
·施用高达且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在这些及其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用高达且包括1，200mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是在禁食下以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为胶囊或片剂每天一次经口施用。在又一实施方案中：
·施用高达且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或
·施用高达且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在这些及其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用高达且包括1，100mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是在禁食下以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为胶囊或片剂每天一次经口施用。在又一实施方案中：
·施用高达且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或
·施用高达且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在这些及其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用高达且包括1,000mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是在禁食下以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为含有以下的胶囊或片剂每天一次经口施用：
·施用高达且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或
·施用高达且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在这些及其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用高达且包括900mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是在禁食下以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为含有以下的胶囊或片剂每天一次经口施用：
·施用高达且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用高达且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或
·施用高达且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用1,500mg、或1,400mg、或1,300mg、或1,200mg、或1,100mg、或1,000mg、900mg、或800mg、或700mg、或600mg的阿特珠单抗与化合物1或其药学上可接受的盐组合，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为含有60、40或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂在禁食下每天一次经口施用。
在其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用1,300mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为含有60、40或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂在禁食下每天一次经口施用。
在其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用1,200mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为含有60、40或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂在禁食下每天一次经口施用。
在其他实施方案中，每三周一次(q3wk)施用1,100mg的阿特珠单抗与化合物1组合，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))形式作为含有60、40或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂在禁食下每天一次经口施用。
在另一实施方案中，治疗包括每三周一次作为IV输注液静脉内施用1,300mg、或1,200mg、或1,100mg的阿特珠单抗与卡博替尼(S)-苹果酸盐组合，卡博替尼(S)-苹果酸盐是作为包含以下各物的片剂在禁食下每天一次经口施用：卡博替尼(S)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、以及含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋精和氧化铁黄的薄膜包衣。
在又一实施方案中，卡博替尼(S)-苹果酸盐作为含有大约以下的片剂制剂施用：
·30-32重量％的卡博替尼(S)-苹果酸盐；
·38-40重量％的微晶纤维素；
·18-22重量％的乳糖；
·2-4重量％的羟丙基纤维素；
·4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；
·0.2-0.6重量％的胶体二氧化硅；
·0.5-1重量％的硬脂酸镁；且还包含：
·薄膜包衣材料，其包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋精和氧化铁黄。
在又一实施方案中，卡博替尼(S)-苹果酸盐作为含有大约(％w/w)以下的片剂制剂施用：
·31-32重量％的卡博替尼(S)-苹果酸盐；
·39-40重量％的微晶纤维素；
·19-20重量％的乳糖；
·2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；
·5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
·0.25-0.35重量％的胶体二氧化硅；
·0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；且还包含：
·3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，其包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋精和氧化铁黄。
在又一实施方案中，卡博替尼(S)-苹果酸盐作为含有20、40或60mg卡博替尼的片剂制剂在禁食下每天一次经口施用。
在又一实施方案中，卡博替尼(S)-苹果酸盐作为选自由以下组成的组的片剂制剂施用：
在又一实施方案中，每天一次经口施用卡博替尼(S)-苹果酸盐。
在又一实施方案中，每天一次经口施用的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为60mg。
在又一实施方案中，每天一次经口施用的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为40mg。
在又一实施方案中，每天一次经口施用的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为20mg。
在又一实施方案中，每天一次经口施用卡博替尼(R)-苹果酸盐。
在又一实施方案中，每天一次经口施用的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为60mg。
在又一实施方案中，每天一次经口施用的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为40mg。
在又一实施方案中，每天一次经口施用的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为20mg。
在另一实施方案中，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))作为如下表所提供的片剂每天一次经口施用。
成分 (％w/w)
化合物1 25.0-33.3
微晶纤维素 q.s
羟丙基纤维素 3
泊洛沙姆 0-3
交联羧甲基纤维素钠 6.0
胶体二氧化硅 0.5
硬脂酸镁 0.5-1.0
总计 100
在另一实施方案中，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))作为如下表所提供的片剂每天一次经口施用。
成分 理论量(mg/单位剂量)
化合物1 100.0
微晶纤维素PH-102 155.4
无水乳糖60M 77.7
羟丙基纤维素，EXF 12.0
交联羧甲基纤维素钠 24
胶体二氧化硅 1.2
硬脂酸镁(Non-Bovine) 3.0
Opadry黄色 16.0
总计 416
在另一实施方案中，化合物1是以其游离碱或苹果酸盐((L)苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))作为如下表所提供的片剂每天一次经口施用。
在一些实施方案中，阿特珠单抗作为含有1,200mg完全人源化IgG1同型单克隆抗体的输注液静脉内(IV)施用。用作与式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐(例如作为苹果酸盐，例如(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))的组合治疗的一部分的阿特珠单抗的剂量为1,200mg/20mL(60mg/mL)，呈单剂量小瓶形式，其可用0.9％氯化钠注射液作为唯一稀释剂来稀释，并通过轻柔振荡轻轻地混合并且经60分钟或30分钟输注到有此需要的患者中。
以上提供的任何片剂制剂均可根据所需的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量来调整。因此，制剂成分各自的量可按比例调整以提供含有如先前段落中所提供的各种量的化合物1或其药学上可接受的盐的片剂制剂。在另一实施方案中，制剂可含有20、40、60或80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
实施方案
本发明进一步通过以下非限制性实施方案来界定。
实施方案1.一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用式I化合物：
或其药学上可接受的盐或包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；且
Q为CH或N；
与阿特珠单抗组合。
实施方案2.实施方案1的方法，其中式I化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
实施方案3.实施方案2的方法，其中化合物1是以L-苹果酸盐形式施用。
实施方案4.实施方案2的方法，其中化合物1是以S-苹果酸盐形式施用。
实施方案5.实施方案2-4的方法，其中静脉内(IV)施用阿特珠单抗。
实施方案6.实施方案1-5的方法，其中所述局部晚期或转移性实体肿瘤为晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC。
实施方案7.实施方案2-6的方法，其中同时或依序施用化合物1或其药学上可接受的盐和阿特珠单抗。
实施方案8.实施方案6的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案9.实施方案8的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案10.实施方案6的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括1,100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案11.实施方案10的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括1，100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案12.实施方案6的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括1,000mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案13.实施方案12的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括1,000mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案14.实施方案6的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括900mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案15.实施方案14的方法，其中每三周一次向患者施用高达且包括900mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
实施方案16.实施方案8-15的方法，其中同时或依序施用化合物1或其药学上可接受的盐和阿特珠单抗。
实施方案17.实施方案7-16的方法，其中经60分钟或30分钟，经由输注静脉内施用阿特珠单抗。
实施方案18.实施方案1-17的方法，其中在用所述组合治疗的患者中观察到完全血清学应答。
实施方案19.实施方案1-17的方法，其中在用所述组合治疗的患者中观察到血清学部分应答。
实施方案20.实施方案1-17的方法，其中在用所述组合治疗的患者中观察到稳定的疾病。
化合物1的制备
1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(化合物A-1)的制备
在25℃下，用在大约8体积乙酸异丙酯中的亚硫酰氯(1.05当量)处理起始1，1-环丙烷二羧酸持续5小时。然后经1小时用4-氟苯胺(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)在乙酸异丙酯(2体积)中的溶液处理所得混合物。用5N NaOH溶液(5体积)猝灭产物浆液，并丢弃水相。用0.5N NaOH溶液(10体积)萃取有机相，并且将碱性萃取物用庚烷(5体积)洗涤，且随后用30％HCl溶液酸化以得到浆液。通过过滤分离化合物A-1。
使用1，1-环丙烷二羧酸作为限制试剂在1.00kg规模下制备化合物A-1以得到1.32kg具有99.92％纯度(HPLC)和100.3％测定的化合物A-1(77％分离产率；84％质量平衡)。
N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物1)及其(L)-苹果酸盐的制备
可用于制备N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺及其(L)-苹果酸盐的合成路线示于方案1中。
方案1
可用于制备N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺及其(L)-苹果酸盐的另一合成路线示于方案2中。
方案2
4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉的制备
将6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)依序装入反应器中。将所得混合物加热至大约60℃，并添加磷酰氯(POCl3，130.6kg)。添加POCl3之后，使反应混合物的温度升至大约77℃。如通过过程中高效液相色谱[HPLC]分析所测量，当剩余小于3％的起始材料时，认为反应完全(大约13小时)。将反应混合物冷却至大约2至7℃，然后猝灭到二氯甲烷(DCM，482.8kg)、26％NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冰***液中。将所得混合物升温至大约20至25℃，并且分离各相。将有机相经由AW hyflo super-cel NF床(硅藻土；5.4kg)过滤并用DCM(118.9kg)洗涤滤床。将合并的有机相用盐水(282.9kg)洗涤并与水(120L)混合。分离各相，并且通过真空蒸馏浓缩有机相，并除去溶剂(大约95L残余体积)。将DCM(686.5kg)装入含有有机相的反应器中并通过真空蒸馏浓缩，除去溶剂(大约90L残余体积)。然后装入甲基叔丁基醚(MTBE，226.0kg)，并且将混合物的温度调节至-20至-25℃并保持2.5小时，产生固体沉淀物，接着将其过滤，用正庚烷(92.0kg)洗涤并在氮气下在大约25℃下于滤器上干燥以得到标题化合物(35.6kg)。
4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的制备
在20-25℃下将溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)装入含有4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇钠(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反应器中。然后将此混合物加热至100-105℃持续大约13小时。如使用过程中HPLC分析所确定(剩余小于2％起始材料)认为反应完全之后，将反应器内容物在15至20℃下冷却，并以维持15至30℃温度的速率装入水(预冷却，2至7℃，587L)。将所得固体沉淀物过滤，用水(47L)与DMA(89.1kg)的混合物洗涤，且最终用水(214L)洗涤。然后将滤饼在大约25℃下于滤器上干燥以得到粗制4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(59.4kg湿物质，41.6kg干物质，基于LOD所计算)。将粗制4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺在四氢呋喃(THF，211.4kg)与DMA(108.8kg)的混合物中回流(约75℃)大约1小时，然后冷却至0至5℃，并且老化大约1小时，之后将固体过滤，用THF(147.6kg)洗涤，并且在约25℃下在真空下于滤器上干燥以得到4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(34.0kg)。
4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的替代制备
将4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(34.8kg)、4-氨基苯酚(30.8kg)和叔戊醇钠(1.8当量)88.7kg，35重量百分比，于THF中)装入反应器，继之装入N，N-二甲基乙酰胺(DMA，293.3kg)。然后将此混合物加热至105至115℃持续大约9小时。如使用过程中HPLC分析所确定(剩余小于2％起始材料)认为反应完全之后，将反应器内容物在15至25℃下冷却，并且经两小时的时间段添加水(315kg)，同时维持温度介于20与30℃之间。然后再在20至25℃下搅动反应混合物1小时。将粗产物通过过滤收集并用88kg水与82.1kg DMA的混合物、继之175kg水洗涤。在干燥过滤器上干燥产物53小时。LOD显示小于1％w/w。
在替代工序中，使用1.6当量的叔戊醇钠，并且将反应温度从110提高到120℃。另外，使冷却温度增至35至40℃，并且将水添加的起始温度调节至35至40℃，其中允许放热至45℃。
1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙甲酰氯的制备
以使得批次温度不超过25℃的速率将乙二酰氯(12.6kg)添加到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸(22.8kg)于THF(96.1kg)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF；0.23kg)的混合物中的溶液中。此溶液未经进一步处理而用于下一步。
1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙甲酰氯的替代制备
将1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸(35kg)、DMF(344g)和THF(175kg)装入反应器中。将反应混合物调节至12至17℃，然后经1小时时间向反应混合物中装入19.9kg乙二酰氯。在12至17℃下搅拌反应混合物3至8小时。此溶液未经进一步处理而用于下一步。
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺的制备
将含有1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙甲酰氯的来自前一步的溶液以某一速率添加到化合物4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(23.5kg)和碳酸钾(31.9kg)于THF(245.7kg)和水(116L)中的混合物中以使得批次温度不超过30℃。当反应完全(大约20分钟)时，添加水(653L)。在20至25℃下搅拌混合物大约10小时，导致产物沉淀。将产物通过过滤回收，用THF(68.6kg)与水(256L)的预先配制的溶液洗涤，并且首先在约25℃下在氮气下在滤器上干燥，然后在真空下在约45℃下干燥以得到标题化合物(41.0kg，38.1kg，基于LOD计算)。
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺的替代制备
向反应器中装入4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(35.7kg，1当量)，继之以THF(412.9kg)。向反应混合物中装入K2CO3(48.3kg)于水(169kg)中的溶液。经最少两小时将在如上1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙甲酰氯的替代制备中所述的酰基氯溶液转移到含有4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的反应器中，同时维持温度在20至30℃之间。在20至25℃下搅拌反应混合物最少三小时。然后将反应温度调节至30至25℃，并且搅动混合物。停止搅动，并使混合物的各相分离。除去并丢弃下层水相。向剩余的上层有机相中添加水(804kg)。在15至25℃下搅拌反应物最少16小时。
产物沉淀。将产物过滤并用水(179kg)与THF(157.9kg)的混合物分两批来洗涤。在真空下干燥粗产物至少两小时。然后将干燥的产物溶于THF(285.1kg)中。将所得悬浮液转移到反应容器中并搅动直到悬浮液变为澄清(溶解的)溶液，其需要加热至30至35℃持续大约30分钟。然后将水(456kg)以及SDAG-1乙醇(20kg，与甲醇经两小时变性的乙醇)添加到溶液中。在15至25℃下搅动混合物至少16小时。将产物过滤并用水(143kg和126.7kg THF(143kg)的混合物分两批来洗涤。在40℃的最高温度设定点下干燥产物。
在替代工序中，将酰基氯形成期间的反应温度调节至10至15℃。使再结晶温度从15至25℃变化到45至50℃持续1小时，然后经2小时冷却至15至25℃。
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，卡博替尼(L)苹果酸盐的制备
将环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6kg)和水(37.3kg)装入反应器中，并且将混合物加热至回流(约74℃)持续约2小时。使反应器温度降至50至55℃，并且过滤反应器内容物。从类似量的环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)开始，重复两次上述这些顺序步骤。在大约74℃下，使用MEK(1133.2kg)(近似残余体积711L；KF<0.5％w/w)在大气压下共沸干燥合并的滤液。使反应器内容物的温度降至20至25℃并保持大约4小时，产生固体沉淀物，将其过滤，用MEK(448kg)洗涤，并在50℃下在真空下干燥以得到标题化合物(45.5kg)。
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，(L)苹果酸盐的替代制备
将环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(47.9kg)、L-苹果酸(17.2kg)、甲基乙基酮(658.2kg)和水(129.1kg)装入反应器中，并且将混合物加热至50至55℃持续约1至3小时，然后在55至60℃下持续另外4至5小时。将混合物通过经由1μm滤筒过滤来澄清。将反应器温度调节至20至25℃并在150至200mm Hg下，采用55℃的最大夹套温度，在真空下进行真空蒸馏直至558至731L的体积范围。
分别装入380kg和380.2kg甲基乙基酮，再进行两次真空蒸馏。在第三次蒸馏之后，通过装入甲基乙基酮(159.9kg)将批次体积调节至18v/w的环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺以得到880L的总体积。通过调节甲基乙基酮(245.7kg)进行另外的真空蒸馏。在20至25℃下缓缓地搅动反应混合物至少24小时。将产物过滤并用甲基乙基酮(415.1kg)分三批洗涤。采用45℃的夹套温度设定点，在真空下干燥产物。
在替代工序中，改变添加顺序以便将L-苹果酸(17.7kg)溶于水(129.9kg)中的溶液添加到甲基乙基酮(673.3kg)中的环丙烷-1，1-二羧酸[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(48.7kg)中。
卡博替尼(XL184)是已知在肿瘤细胞增殖和/或肿瘤新血管形成中发挥重要作用的多种受体酪氨酸激酶(RTK)的有效抑制剂，受体酪氨酸激酶包括MET、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、AXL和RET。在若干癌症的临床前模型中MET和AXL的表达增加与产生对VEGFR抑制剂的抗性有牵连(Shojaei等人2010，Zhou等人2015，Sennino等人2012，Ciamporcero等人2015)。另外，卡博替尼的靶标与促进肿瘤免疫抑制有牵连，包括TYRO3、MER和AXL(肿瘤辅助巨噬细胞[TAM]家族激酶)。在美国和欧盟，卡博替尼胶囊(140mg)被批准用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)(Elisei等人2013；CometriqTM US PI和EMA SmPC)。
在美国和欧盟，卡博替尼片剂(60mg)被批准在在先的抗血管生成/VEGFR靶向疗法之后用于治疗晚期RCC(Choueiri等人2016，CabometyxTM US PI and EMA SmPC)。卡博替尼也被列为在具有中等和不良风险的未经治疗RCC的患者中的推荐疗法(NCCN 2017)，且目前，与舒尼替尼相比，基于统计上改善的无进展存活期(PFS)，在美国和欧盟正在接受监管机构的审查(Choueiri等人[J Clin Oncol]2017，Choueiri等人[Ann Oncol]2017)。
卡博替尼(60mg)还在患有复发或难治性转移性UC的受试者的2期研究中(Apolo等人[J Clin Oncol]2016)且在先前多西他赛和抗雄激素受体疗法之后的患有CRPC的受试者的3期试验中(Smith等人2016)显示出临床活性。虽然在3期CRPC研究中的总存活期(OS)的主要终点没有满足，但卡博替尼的治疗与强的松相比产生PFS的显著改善及其他临床益处和生物标志物的改变，如在骨扫描应答(BSR)和骨转换标志物中的改善、骨相关事件发生率的降低以及循环肿瘤细胞的减少。还在晚期NSCLC的若干早期临床试验中观察到卡博替尼的令人鼓舞的临床活性(Drilon等人2016，Neal等人2016，Hellerstedt等人2012，Wakelee等人2017；等人2017)。在经大量预治疗的未经选择的NSCLC中的目标应答率(ORR)为大约10％，且在RET重排的NSCLC中为28％。中值PFS和中值OS可与此患者群中的化疗护理标准(爱达宁[培美曲塞]USPI、多西紫杉醇[多西他赛]USPI)相当。
对循环免疫抑制细胞和免疫效应细胞的临床前研究(Kwilas等人2014，Song等人2015，Lu等人2017)及临床观察(Apolo等人2014)提示，卡博替尼经由抑制免疫细胞上的免疫调节性靶标来促进免疫有利环境。这可能提供了与ICI的组合治疗产生协同效应的机会。在进行中的泌尿生殖***(GU)癌的1期研究中，评价卡博替尼与ICI纳武单抗(即，针对PD-1的单克隆抗体)的组合。剂量递增阶段已经完成并且没有报告剂量限制性毒性(DLT)。卡博替尼与3mg/kg纳武单抗组合(静脉内[IV]，每隔一周[q2w])的2期推荐剂量(R2PD)经确定为每天(qd)40mg。在数据截止时，多种不同GU肿瘤类型的ORR为39％。在患有UC的受试者中，报告了44％ORR，且在9个招募的CRPC受试者中67％实现稳定的疾病且一名受试者具有部分应答(Nadal等人2017)。卡博替尼与ICI的组合还可提供克服对ICI疗法的抗性的策略。这是基于最近用ICI与VEGFR-TKI sitravatinib组合进行预治疗造成NSCLC患者中的先前ICI抗性逆转的临床试验的观察结果，VEGFR-TKI sitravatinib具有类似于卡博替尼的靶标概况(Leal等人2017)。这些结果提示ICI与卡博替尼组合可产生一种肿瘤微环境，这有利于在ICI的先前进展之后对ICI疗法的复敏。
当前研究(XL184-021)的剂量递增阶段已经开始并且正在患有晚期UC或RCC的受试者中进行。在剂量递增阶段的组群1中，对于40mg卡博替尼qd与1200mg阿特珠单抗q3w的组合没有鉴别到DLT。组群2目前评价60mg卡博替尼qd与1200mg阿特珠单抗q3w的组合。在已经确定用于标准剂量的阿特珠单抗的组合疗法的推荐的卡博替尼剂量之后，将为扩展阶段招募处于UC、RCC、CRPC和NSCLC中的肿瘤特异性组群以便进一步评价此组合在这些肿瘤适应症中的安全性和功效。
实施例1.研究在患有局部晚期或转移性实体肿瘤如晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC的受试者中卡博替尼(XL184)与阿特珠单抗组合的实验性临床试验的概要
基本原理
多靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICI)代表近几年来在抗癌治疗方面取得最新进展的两种***模式。两类疗法已显示出广泛的临床效果，在包括以下的多种肿瘤类型中产生新的批准的治疗选择：肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等等。这些疗法类型作为具有不同作用机制的单试剂的成功自然引起了人们对于评价TKI与ICI的组合的关注，以便寻求进一步的、可能协同的抗癌临床效果。
阿特珠单抗是一种人源化免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体，其靶向程序性死亡受体1配体(PD-L1)并且抑制PD-L1与其受体、程序性死亡受体1(PD-1)和B7-1(也称为CD80)之间的相互作用，这两者都用作T细胞上表达的抑制性受体。在美国和欧盟，其被批准用于在先前含铂化疗之后治疗患有局部晚期或转移性UC或认为不适宜顺铂的患者(Rosenberg等人2016，Loriot等人2016)。阿特珠单抗也被批准在先前化疗之后用于患有局部晚期或转移性NSCLC的患者(Fehrenbacher等人2016；Tecentriq US Prescribing Information；EMASmPC)。具有表皮生长因子受体(EGFR)激活突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性肿瘤突变的患者也应该在接受阿特珠单抗前接受靶向疗法。此外，阿特珠单抗在初治或经历化疗的PD-L1阳性晚期NSCLC(Peters等人2017)中和在晚期RCC中作为单试剂(McDermott等人2016)且与血管内皮生长因子(VEGF)靶向抗体贝伐单抗组合(Sznol等人2015)时已显示出临床活性。另外，目前在转移性去势复发性***癌(CRPC；NCT03016312)中评价与恩杂鲁胺组合的阿特珠单抗。在CRPC中对恩杂鲁胺的抗性与上调的PD-L1表达有关(Bishop等人2015)并且早期临床资料提示ICI疗法在服用恩杂鲁胺时进展之后可在CRPC患者中提供临床益处(Graff等人2016)。
卡博替尼(XL184)是已知在肿瘤细胞增殖和/或肿瘤新血管形成中发挥重要作用的多种受体酪氨酸激酶(RTK)的有效抑制剂，受体酪氨酸激酶包括MET、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、AXL和RET。在若干癌症的临床前模型中MET和AXL的表达增加与产生对VEGFR抑制剂的抗性有牵连(Shojaei等人2010，Zhou等人2015，Sennino等人2012，Ciamporcero等人2015)。另外，卡博替尼的靶标与促进肿瘤免疫抑制有牵连，包括TYRO3、MER和AXL(肿瘤辅助巨噬细胞[TAM]家族激酶)。在美国和欧盟，卡博替尼胶囊(140mg)被批准用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)(Elisei等人2013；CometriqTM US PI和EMA SmPC)。
在美国和欧盟，卡博替尼片剂(60mg)被批准在抗血管生成/VEGFR靶向疗法之后用于治疗晚期RCC(Choueiri等人2016，CabometyxTM USPI and EMA SmPC)。卡博替尼也被列为在具有中等和不良风险的未经治疗RCC的患者中的推荐疗法(NCCN 2017)，且目前，与舒尼替尼相比，基于统计上改善的无进展存活期(PFS)，在美国和欧盟正在接受监管机构的审查(Choueiri等人[J Clin Oncol]2017，Choueiri等人[Ann Oncol]2017)。
卡博替尼(60mg)还在患有复发或难治性转移性UC的受试者的2期研究中(Apolo等人[J Clin Oncol]2016)且在先前多西他赛和抗雄激素受体疗法之后的患有CRPC的受试者的3期试验中(Smith等人2016)显示出临床活性。虽然在3期CRPC研究中的总存活期(OS)的主要终点没有满足，但卡博替尼的治疗与强的松相比产生PFS的显著改善及其他临床益处和生物标志物改变，如在骨扫描应答(BSR)和骨转换标志物中的改善、骨相关事件发生率的降低以及循环肿瘤细胞的减少。还在晚期NSCLC的若干早期临床试验中观察到卡博替尼的令人鼓舞的临床活性(Drilon等人2016，Neal等人2016，Hellerstedt等人2012，Wakelee等人2017；等人2017)。在严重的预先治疗的未经选择的NSCLC中的目标应答率(ORR)为大约10％，且在RET重排的NSCLC中为28％。中值PFS和中值OS可与此患者群中的化疗护理标准(爱达宁[培美曲塞]US PI、多西紫杉醇[多西他赛]US PI)相当。
临床前研究(Kwilas等人2014，Song等人2015，Lu等人2017)及对循环免疫抑制细胞和免疫效应细胞的临床观察(Apolo等人2014)提示卡博替尼经由抑制免疫细胞上的免疫调节性靶标来促进免疫有利环境。这可能提供了与ICI的组合治疗产生协同效应的机会。在进行中的泌尿生殖***(GU)癌的1期研究中，评价卡博替尼与ICI纳武单抗(即，针对PD-1的单克隆抗体)的组合。剂量递增阶段已经完成并且没有报告剂量限制性毒性(DLT)。卡博替尼与3mg/kg纳武单抗组合(静脉内[IV]，每隔一周[q2w])的2期推荐剂量(R2PD)经确定为每天(qd)40mg。在数据截止时，多种不同GU肿瘤类型的ORR为39％。在患有UC的受试者中，报告了44％ORR，且在9个招募的CRPC受试者中67％实现稳定的疾病且一名受试者具有部分应答(Nadal等人2017)。卡博替尼与ICI的组合还可提供克服对ICI疗法的抗性的策略。这是基于最近用ICI与VEGFR-TKI sitravatinib组合进行预治疗造成NSCLC患者中的先前ICI抗性逆转的临床试验的观察结果，VEGFR-TKI sitravatinib具有类似于卡博替尼的靶标概况(Leal等人2017)。这些结果提示ICI与卡博替尼组合可产生一种肿瘤微环境，其有利于在服用ICI的先前进展之后对ICI疗法的复敏。
当前研究(XL184-021)的剂量递增阶段已经开始并且在患有晚期UC或RCC的受试者中进行。在剂量递增阶段的组群1中，对于40mg卡博替尼qd与1200mg阿特珠单抗q3w的组合没有鉴别到DLT。组群2目前评价60mg卡博替尼qd与1200mg阿特珠单抗q3w的组合。在已经确定用于标准剂量的阿特珠单抗的组合疗法的推荐的卡博替尼剂量之后，将为扩展阶段招募处于UC、RCC、CRPC和NSCLC中的肿瘤特异性组群以便进一步评价此组合在这些肿瘤适应症中的安全性和功效。
目标
剂量递增阶段：
主要目标如下：
为了确定卡博替尼在患有实体肿瘤的受试者中当与阿特珠单抗组合给予时每天经口施用的后续扩展阶段的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐剂量和时间表。
次要目标如下：
为了评价卡博替尼在患有实体肿瘤的受试者中当与阿特珠单抗组合给予时每天经口施用的血浆药代动力学(PK)。
为了评估组合疗法的安全性，该评估是通过评价非严重不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率和严重性来完成，包括免疫相关不良事件(irAE)和特别关注的不良事件(AESI)。
探索性目标如下：
免疫细胞、肿瘤细胞和血液生物标志物分析与临床结果的相关性扩展阶段：
主要目标和终点如下：
为了通过估计ORR来评价初步功效，ORR如由研究人员按照实体肿瘤应答评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(1.1版)(RECIST 1.1)来评估
次要目标如下：
为了通过评价非严重AE和SAE(包括irAE和AESI)的发生率和严重性来评估组合疗法的安全性。
探索性目标和终点如下：
如由研究人员按照针对免疫应答的修改的RECIST所评估的ORR。
如由研究人员按照RECIST 1.1所评估的应答持续时间(DOR)
如由研究人员按照RECIST 1.1所评估的无进展存活期
总存活期
免疫细胞、肿瘤细胞和血液生物标志物分析与临床结果的相关性
肿瘤浸润和/或组织学的变化或其他分子变化，如根据任选的肿瘤活检所确定。
为了进一步评价卡博替尼在患有实体肿瘤的受试者中当与阿特珠单抗组合给予时每天经口施用的血浆药代动力学(PK)。
仅针对CRPC：***特异性抗原(PSA)的变化及错配修复(MMR)和微卫星不稳定性(MSI)状态的评价
研究设计
这是一项在患有晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC的受试者中的多中心、开放标记的1b期研究，其评估了与阿特珠单抗组合服用的卡博替尼的安全性、耐受性、初步功效和PK。此项研究由两个阶段组成：
剂量递增阶段：为了确定卡博替尼当与阿特珠单抗的标准给药方案(1200mg输注液，每3周一次)组合给予时的时间表和MTD和/或推荐的扩展阶段剂量。将考虑评价三个卡博替尼片的每日剂量水平：20mg、40mg和60mg。受试者将归于使用“3加3”设计的3-6名受试者的递增组群中并且给药将从卡博替尼的40mg剂量水平开始。患有晚期UC或RCC的受试者将适于这些剂量递增组群，并且组群可包含具有那些肿瘤类型的受试者的混合体。在此阶段期间，当目前组群中的所有受试者在第一剂量的阿特珠单抗之后随访至少21天(被定义为DLT评价期)时，将由组群审查委员会(CRC)做出开设新组群的决定。所有可用的安全性和PK数据将在决定是否剂量递增或递降下一个组群或扩展当前组群时予以考虑。卡博替尼的MTD将被定义为最高评价剂量水平，在该水平下6名受试者中有不超过1名经历DLT。CRC将基于DLT及其他相关安全性信息确定扩展阶段的推荐剂量和时间表。
相对剂量水平 卡博替尼 阿特珠单抗
2 60mg口服qd 1200mg IV q3w
1 40mg口服qd 1200mg IV q3w
-1 20mg口服qd 1200mg IV q3w
IV，静脉内；qd，每天一次；q3w，每三周一次
剂量限制性毒性将由CRC在审查所有可用的数据后确定并且被定义为在DLT评价期期间出现的以下任一者：
CRC认为具有潜在临床意义的任何相关AE，使得卡博替尼的进一步剂量递增将使受试者暴露于不可接受的风险。
任何相关≥3级AE，这在严重性和/或持续时间上与卡博替尼和阿特珠单抗用作单试剂时的已知安全性概况相比是意料之外的，而且不能通过剂量修改(减少或中断)和足够的支持性护理来管理，并且需要卡博替尼和/或阿特珠单抗的永久停止。
在DLT评价期不能服用≥75％的总计划卡博替尼剂量，因为治疗相关的AE造成剂量减少和/或中断。
剂量递增阶段中的受试者将按照两个给药时间表中的一个接受研究治疗：标准给药时间表或卡博替尼导入给药时间表。剂量递增阶段将从标准给药时间表开始。如果在评价标准给药时间表之后没有鉴别到推荐的扩展阶段剂量，卡博替尼导入给药时间表便可按CRC的要求执行。
标准给药时间表：初始剂量递增组群将按照“标准给药时间表”接受组合方案，其中阿特珠单抗的第一次输注在与第一剂量的卡博替尼同一天(第1周期第1天[C1D1])给予。
卡博替尼导入给药时间表：如果对于接受标准给药时间表的所有招募受试者的安全性数据的审查不能得到用于扩展阶段的推荐剂量，那么CRC便可决定招募按照“卡博替尼导入给药时间表”治疗的额外的组群。这些组群中的受试者将在C2D1时接受阿特珠单抗的第一次输注，即在其第一剂量的单试剂卡博替尼之后21天(如上所述的相同可能的剂量水平)。在接受阿特珠单抗第一次输注之后的21天期间(DLT评价期)，将仅就DLT对受试者进行评价。将根据如上所述的“3+3”策略招募这些组群，但CRC可包括在一个或多个剂量水平下的额外受试者以便确保足够的受试者到达DLT评价期，同时仍接受分配的组群剂量(即在卡博替尼导入给药时间表中没有经历剂量减少)。第一剂量阿特珠单抗的施用没有在卡博替尼治疗间断时发生；第2周期的开始被延迟直到卡博替尼治疗已经恢复、充分耐受且研究人员确定阿特珠单抗的施用安全之后。在卡博替尼导入给药时间表下在第1周期停止卡博替尼治疗的受试者没有资格在研究中接受阿特珠单抗。此给药时间表的目的是帮助CRC来评估受试者是否对卡博替尼和阿特珠单抗的组合具有改善的耐受性，如果首次有机会优化其在三周导入期中对卡博替尼单独的耐受性的话。因此，当确定推荐的扩展阶段剂量和时间表时，CRC将考虑来自所有剂量递增组群的安全性数据。
扩展阶段。一旦CRC鉴别了与标准剂量的阿特珠单抗组合的卡博替尼的推荐剂量和时间表，研究便将进入扩展阶段。在此阶段，将在患有晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC的受试者中招募8个扩展组群以获得在推荐剂量和时间表下的额外功效安全性、PK和药效学数据。在扩展阶段中仅评价一个剂量水平和给药时间表(标准给药时间表或卡博替尼导入给药时间表)。
以下是扩展组群1-8的简短描述：
所有扩展组群最初将招募30名受试者。因为在进行先前ICI疗法时进展的患者有高度未满足的需要，所以该研究的研究监督委员会可在审查扩展组群5和7的数据之后决定额外招募各自50名受试者以便进一步评估在ICI进展之后卡博替尼与阿特珠单抗组合的临床活性和安全性。招募到扩展组群中的所有受试者都将遵循相同的评估时间表和给药说明。有关本研究受试者资格的更多细节，请参考纳入和排除标准。各扩展组群中的招募基本原理提供于部分1.3.1中。
两个阶段的治疗时期：
每个受试者治疗过程将由以下各期组成：
预治疗期：将对潜在受试者进行筛选，以确定他们是否符合所需资格标准。除非另有规定，合格的筛选评估必须在第一剂量的研究治疗前28天内进行。
治疗期：合格的受试者将接受开放标记的组合治疗。卡博替尼(20、40或60mg，取决于研究阶段和剂量递增组群)将每天经口施用，qd。将第一剂量的卡博替尼的日期定义为C1D1。阿特珠单抗(1200mg输注液)将在各周期的第1天每三周(-2天)施用一次，对于标准给药时间表从C1D1开始或对于卡博替尼导入给药时间表从C2D1开始。
许可的研究药物修改包括对于卡博替尼而言的剂量减少(从60mg至40mg qd、从40mg至20mg qd、或从20mg qd至20mg每隔一天[qod])或中断和对于阿特珠单抗而言的剂量延迟。
受试者将接受研究治疗，只要在研究人员看来他们继续经历临床益处，或直到出现不可接受的毒性或需要后续的全身抗癌治疗。只要研究人员认为受试者仍从研究治疗中获得临床益处并且持续研究治疗的潜在益处大于潜在风险，那么在放射照相进展之后，治疗可以继续进行。在收到主办方的通知之后，受试者可停止研究治疗的一个部分，但继续接受另一部分。
治疗后期：最终的安全性评估将在决定停止治疗之日后30(+14)天的治疗后随访中进行。如果受试者在该随访之时经历了SAE、AESI、或3级或4级AE，那么受试者将继续接受随访直到AE已消除、AE已提高至2级或更低级、或研究人员确定事件已变得稳定或不可逆。
维持期：当收集到足够的数据来充分评价所有研究终点时，且经主办方现场通知后，留在研究治疗中的受试者将进入研究维持期。在维持期，受试者将继续接受研究治疗，直到满足方案定义的停止标准。在收到主办方的通知之后，受试者可停止研究治疗的一个部分，但继续接受另一部分。
在维持期中，受试者将接受定期的安全性评估(包括当地实验室测试)和肿瘤评估；这些评估的性质和频率将按护理标准(如果当地法规允许的话)执行。为了继续收集有关仍招募到研究中的受试者的重要安全性信息，将按照维持期所特有的方案要求继续报告SAE；AE(包括irAE)，不管严重与否，造成剂量修改或治疗停止；AESI；及其他可报告的事件(妊娠和伴有后遗症的用药错误)。
治疗后期(包括治疗后随访)中的评估并非维持期中停止研究治疗的受试者(将按照护理标准对此类受试者进行随访)所需。
只有在执行维持期前收集的数据将会在临床研究报告中报告。
按国家或按地点的研究完成：当收集到足够的数据来充分评价所有研究终点且经主办方现场通知后，研究将被视为在不再具有活动期受试者的地点和国家中完成。
受试者的数量
在剂量递增阶段中，可治疗9至36名受试者。在剂量扩展阶段中，大约240至340名受试者将在8个不同的肿瘤组群中接受治疗：所有扩展组群最初将各自招募大约30名受试者。在研究监督委员会决定证实观察到有临床意义的活动后，组群5和7中的招募可进一步增加额外50名受试者，各自扩展至大约80名受试者，从而确保进一步评价组合疗法在这些组群中的安全性和功效。
目标群体
为了有资格参加该项研究，受试者必须满足所有纳入标准且不符合任何排除标准。主办方不会对这些资格标准给予例外：
纳入标准
1.细胞学或组织学和放射学确诊的实体肿瘤，该实体肿瘤是不能手术的、局部晚期的、转移性或复发性的：
剂量递增阶段：
在先前铂基疗法之后的患有UC(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的受试者，或
有或没有先前全身抗癌疗法扩展阶段的患有RCC(透明细胞、非透明细胞组织学)的受试者：
扩展组群1：具有透明细胞组织学(包括具有混合肉瘤样组分的那些)且无先前全身抗癌疗法的患有RCC的受试者。
扩展组群2：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其在含铂化疗之时或之后在放射照相上有进展，包括接受先前新辅助或辅助的含铂疗法的受试者，其在上次治疗结束后的<12个月内疾病复发。
扩展组群3：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其无基于顺铂的化疗的资格并且没有因不能手术的局部晚期或转移性疾病而接受先前全身抗癌疗法。
-无基于顺铂的化疗的资格是由满足以下标准中之一者来定义：
肾功能受损(肾小球滤过率[GFR]＞30mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2、在两个相邻频率下听力损失≥25dB、或按照不良事件的通用术语标准(CTCAE)v4所确定≥2级周围神经病。
-如果在上次治疗结束后的＞12个月内发生了疾病复发，则允许使用先前的新辅助或辅助铂基化疗。
扩展组群4：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其有基于顺铂的化疗的资格并且没有因不能手术的局部晚期或转移性疾病而接受先前全身抗癌疗法。
-如果在上次治疗结束后的＞12个月内发生了疾病复发，则允许先前的新辅助或辅助铂基化疗。
扩展组群5：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其在一种先前免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)之时或之后放射照相上有进展，该先前免疫检查点抑制剂是作为用于治疗不能手术的局部晚期或转移性疾病的最近疗法。
-允许多达2个系列的先前全身抗癌疗法来治疗局部晚期或转移性UC，包括抗CTLA-4试剂的先前治疗。
-排除接受免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)与VEGFR靶向TKI的先前组合疗法的受试者。
扩展组群6：患有转移性CRPC(***腺癌，无神经内分泌分化或小细胞特征)的受试者，其在用于转移性疾病的恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙之时或之后在软组织中有放射照相进展。(注意：不允许单独的PSA进展或骨进展来决定资格)。
-先前化疗是不允许的，例外的是在恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙治疗之前与雄激素剥夺疗法(ADT)组合给予以治疗进行性未曾去势的疾病的多西他赛。
-先前的二氯化镭Ra 223是不允许的。
-受试者在双侧睾丸切除术之后或通过进行***释放激素(GnRH)类似物的雄激素剥夺疗法必须具有去势水平睾酮(<50ng/dL[<2nM])，雄激素剥夺疗法是在第一剂量的研究治疗前≥4周开始并且必须持续整个研究。
扩展组群7：在作为用于转移性疾病的最近疗法的一种先前免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)治疗之时或之后有放射照相进展的患有IV期非鳞状NSCLC的受试者。
-允许多达2个系列的先前全身抗癌疗法来治疗转移性NSCLC，包括抗CTLA-4试剂的先前治疗。
-排除接受了免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-1)与VEGFR靶向TKI的先前组合疗法的受试者和已被诊断有EGFR突变、ALK易位、ROS1重排或BRAF V600E突变的受试者。
扩展组群8：没有接受过先前免疫检查点抑制剂疗法(抗PD-1或抗PD-L1)的患有IV期非鳞状NSCLC的受试者。
-允许一个系列的先前全身抗癌疗法来治疗转移性NSCLC。
-排除已被诊断有EGFR突变、ALK易位、ROS1重排或BRAFV600E突变的受试者。
2.可测量的疾病，由研究人员按照RECIST 1.1所确定。如果施用过先前放射疗法，那么可测量的疾病必须在放射场之外。
3.可获得的肿瘤组织材料(存档的或近期的肿瘤活检)
4.从与任何先前治疗有关的毒性恢复到基线或≤1级CTCAE v4，除非AE在临床上不显著和/或在支持疗法时是稳定的。
5.在知情同意之日年满18岁或以上。
6.东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态为0或1。
7.在第一剂量的研究治疗前14天内，基于满足所有以下实验室标准，有足够的器官和骨髓功能：
在筛选实验室样品收集前2周内，绝对嗜中性细胞计数(ANC)≥1500/mm3(≥1.5GI/L)，而无粒细胞集落刺激因子支持。
白细胞计数≥2500/mm3(≥2.5GI/L)。
在筛选实验室样品收集前2周内，在无输血下血小板≥100,000/mm3(≥100GI/L)。
在筛选实验室样品收集前2周内，在无输血下血红蛋白≥9g/dL(≥90g/L)。
丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤3x正常值上限(ULN)。ALP≤5□ULN，有骨转移的记录。
总胆红素≤1.5x ULN(对于患有吉尔伯特病的受试者，≤3□ULN)。
血清肌酐≤2.0x ULN或肌酐清除率计算值≥30mL/min(≥0.5mL/秒)，使用Cockcroft-Gault方程式(关于Cockcroft-Gault式，参见表5-2)。
对于患有RCC、CRPC或NSCLC的受试者，尿蛋白/肌酐比率(UPCR)≤1mg/mg(≤113.2mg/mmol)；且对于患有UC的受试者，≤2mg/mg(≤226.4mg/mmol)肌酐。
8.能够理解并遵守方案要求并且必须签署了知情同意文件。
9.性行为活跃的能生育的受试者及其配偶必须同意在研究过程中及最后一剂研究治疗之后5个月期间使用医学上接受的避孕方法(例如阻隔法，包括男性避孕套、女性避孕套或用杀***凝胶的隔膜)。
10.有生育潜力的女性受试者在筛选时不能怀孕。有生育潜力的女性被定义为有能力怀孕的绝经前女性(即在过去12个月内有任何月经迹象的女性，但有子宫切除病史的女性除外)。然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗***、低体重、卵巢抑制或其他原因，那么闭经12或更多个月以上的妇女仍被认为具有生育潜力。
排除标准
卡博替尼或包括抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗OX-40、抗CD137疗法的ICI的先前治疗，例外的是扩展组群5和7，其中先前抗PD-1或抗PD-L1疗法为资格所需(关于详情，分别参见纳入标准1g和1i)。
在第一剂量的研究治疗前2周内接受任何类型的小分子激酶抑制剂(包括研究中的激酶抑制剂)。
对于CRPC受试者：在第一剂量的研究治疗前4周内接受氟他胺或尼鲁米特或在6周内接受比卡鲁胺。
4.在第一剂量的研究治疗前4周内接受任何类型的抗癌抗体(包括研究中的抗体)或全身化疗，例外的是扩展组群5和7，其中允许在第一剂量的研究治疗前4周内接受PD-1、PD-L1或CTLA-4靶向抗体。
5.在第一剂量的研究治疗前2周内有针对骨转移的放射疗法、4周内有任何其他放射疗法。具有由先前放射疗法引起的临床上相关的持续并发症的受试者是不够资格的。
6.已知的脑转移或颅硬膜外疾病，除非用放射疗法和/或手术(包括放射外科学)充分治疗并且在第一剂量的研究治疗前至少4周期间稳定。合格的受试者在第一剂量的研究治疗之时必须无神经症状且没有皮质类固醇治疗。
7.用口服抗凝剂(例如华法令、直接凝血酶和因子Xa抑制剂)或血小板抑制剂(例如氯吡格雷)的伴随抗凝作用。
允许使用的抗凝剂如下：
用于心脏保护的低剂量阿司匹林(按照当地适用指南)和低剂量低分子量肝素(LMWH)。
在无已知脑转移的受试者中用治疗剂量的LMWH的抗凝作用，这些受试者在稳定剂量的LMWH下在第一剂量的研究治疗前持续至少6周并且没有因抗凝方案或肿瘤引起的临床上显著的出血并发症。
8.在第一剂量的研究治疗前2周内诊断出免疫缺陷或接受全身类固醇疗法或任何其他形式的免疫抑制疗法。允许吸入和局部皮质类固醇和盐皮质激素。
9.在第一剂量的研究治疗前30天内施用减毒活疫苗。
10.受试者患有不受控制的、严重的并发或新发疾病，包括但不限于以下病状：
a.心血管病症：
纽约心脏协会3级或4级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常。
尽管有最佳的抗高血压治疗，高血压仍不受控制，定义为持续血压(BP)＞150mmHg(收缩压)或＞100mm Hg(舒张压)。
在第一剂量前6个月内出现中风(包括短暂性缺血性发作[TIA])、心肌梗塞(MI)、或其他缺血性事件、或血栓栓塞事件(例如，深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞)。如果受试者在第一剂量前至少6个月期间病情稳定、无症状并用LMWH治疗，则允许在6个月内诊断为DVT的受试者。
b.胃肠(GI)病症，包括与高风险的穿孔或瘘形成相关的那些病症：
侵犯GI道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或急性胰腺或胆管梗阻、或胃出口梗阻。
在第一剂量前6个月内出现腹瘘、GI穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。
注意：腹腔内脓肿必须在第一剂量前证实完全愈合。
在第一剂量前12周内出现临床上显著的血尿、吐血、或咯血＞0.5茶匙(2.5mL)红色血液、或其他显著的出血病史(例如肺出血)。
空洞性肺病变或已知的支气管内疾病表现。
侵犯主要肺血管的病变。
其他临床上显著的病症，如：
i.活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷或者自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症(关于自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，参见附录D)。具有以下条件的受试者有资格参加该研究：
自身免疫相关甲状腺功能减退病史及服用甲状腺替代激素。
受控的1型糖尿病并进行胰岛素方案。
需要间歇使用支气管扩张剂的哮喘。
湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或白癜风，伴有皮肤表现，只有当下列所有情形均为实情时：
皮疹覆盖<10％的体表面积。
疾病在基线时得到良好控制，且只需要低效力的局部皮质类固醇。
在过去12个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物试剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、或高效或口服皮质类固醇的潜在病状急性加重。
需要全身治疗的活动性感染、感染人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关疾病、或急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染、或结核病测试呈阳性。
特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药物诱发的肺炎、特发性肺炎的病史、或在筛选胸部计算机断层摄影术(CT)扫描时活动性肺炎的证据。允许在放射场中的放射性肺炎(纤维化)的病史。
严重的不愈合性伤口/溃疡/骨折。
吸收不良综合征。
失代偿性/症状性甲状腺机能减退。
中度至重度肝损伤(Child-Pugh B或C)。
需要血液透析或腹膜透析。
实体器官或同种异体干细胞移植史。
第一剂量的研究治疗前8周内有大手术(例如，GI手术、脑转移的切除或活检)，但第一剂量前6周内的先前肾切除术除外。大手术的伤口必须在第一剂量前3周内完全愈合，而小手术(例如，简单切除、拔牙)则至少在第一剂量前10天内完全愈合。具有由先前手术引起的临床上相关的持续并发症的受试者是不合格的。
在第一剂量的研究治疗前28天内根据心电图(ECG)，由Fridericia式计算得出的校正QT间期(QTcF)＞500ms(关于Fridericia式，参见部分5.6.4)。
注意：如果单个ECG显示绝对值＞500ms的QTcF，那么必须在初次ECG后30min内再进行两次ECG，相隔大约3min，且QTcF的这连续三次结果的平均值将用于确定资格。
怀孕或哺乳期的女性。
不能吞咽片剂。
之前确认的对研究治疗制剂组分的过敏或超敏反应。
在第一剂量的研究治疗前2年内诊断出另一种恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或认为已治愈但未用全身疗法治疗的局部低度肿瘤除外。如果评估为分期≤T2N0M0、Gleason评分≤6且PSA不可检测，那么允许在UC受试者中偶然诊断出***癌。
估计的受试者参与时间
据估计，先前治疗过的患有晚期UC、CRPC、NSCLC的受试者可接受平均6个月的研究治疗，而初治的患有晚期UC、RCC、NSCLC的受试者可接受平均9个月的研究治疗。然而，受试者将被随访直到死亡、撤回同意、或主办方决定不再收集这些数据。
估计的研究持续时间
估计需要6个月来招募受试者并且确定剂量递增阶段的推荐剂量和时间表。估计需要16个月来为扩展阶段招募8个组群。
研究中的方案剂量/途径/间隔时间
卡博替尼将以60-mg和20-mg片剂(表示为游离碱重量)供应。在剂量递增阶段中，卡博替尼将以20、40或60mg的剂量水平每天经口施用。
阿特珠单抗将在1200mg的标准给药方案下作为IV输注液每3周一次(q3w)施用。阿特珠单抗的初始输注将经60(±15)分钟给予，而没有对潜在输注相关反应进行前驱给药。如果初始输注得以耐受的话，后续的IV输注可经30(±10)分钟给予。允许在初始输注之后针对输注应答的前驱给药。不允许阿特珠单抗的团注或IV推注。
剂量递增阶段中的初始组群将按照标准给药时间表接受组合方案，其中阿特珠单抗的第一次输注是在与第一剂量的卡博替尼同一天给予。如果认为有必要，CRC便可决定在按照卡博替尼导入给药时间表的剂量递增阶段中招募额外的组群，其中阿特珠单抗的第一次输注是在第2周期第1天(C2D1，即在其第一剂量的单试剂卡博替尼之后21天)给予。在扩展阶段中，所有受试者将在如CRC所确定的推荐剂量和时间表下接受卡博替尼。
安全性评估
安全性评价将包括评估AE(包括irAE和AESI)、生命体征、ECG、实验室测试和伴随药物。研究人员将评估不良事件严重程度、严重程度分级、与研究治疗的关系、及与免疫效应的关系(即irAE)。严重程度分级将由NCI CTCAE第4版定义。
肿瘤评估
肿瘤应答将使用RECIST 1.1(附录F)评估。另外的探索性功效评价将包括应用针对免疫应答的修改的RECIST(附录G)。受试者将使用磁共振成像(MRI)或CT扫描进行评估，从第一剂量的研究治疗之日起直到研究人员根据RECIST 1.1确定后来的放射照相疾病进展或决定永久停止研究治疗之日为止。无论研究治疗是否减少、中断、延迟或停止，放射照相肿瘤评估将在方案定义的时间表下继续进行。
胸部/腹部/骨盆(CAP)：在研究的头12个月期间，在筛选时及在开始研究治疗后每6周(±5天)在所有受试者中进行CAP的CT或CT胸部和MRI腹部/骨盆。在完成12个月的研究后，这些评估将每12周(±7天)进行一次。
脑部：将在筛选时在患有RCC和NSCLC的所有受试者中并针对具有脑转移史或临床症状的患有CRPC或UC的受试者进行脑部MRI(或CT)。在研究治疗开始后，仅需要在具有已知脑转移或临床表现上有体征和症状提示新的中枢神经***(CNS)转移的受试者中进行脑部MRI(或CT)扫描。将每12周(±7天)进行评估。MRI是用于脑的优选成像方法。如果进行了脑部CT而不是MRI，那么必须通过MRI证实含糊不清的结果。在筛选评估期间无脑转移记录的受试者在C1D1后无需进行脑部成像，除非有临床表现。为了满足研究的资格要求，脑转移必须在第一剂量前已受到治疗并且稳定至少4周。
骨扫描：将在筛选时在患有CRPC的所有受试者中并针对具有骨转移史或临床症状(即骨痛)的患有RCC、UC或NSCLC的受试者进行锝骨扫描(TBS)。在研究治疗开始之后，仅需要在有骨病变记录或如果临床表现上有体征和症状提示新的骨转移的受试者中进行骨扫描。第一剂量之后的评估将遵循常规临床规范(在头12个月期间大约每12周一次，并且此后每24周一次)。骨扫描所鉴别的病变不应记录为靶标、非靶标或新病变。必要时，将骨扫描用于CT/MRI的直接确证成像(这些CT/MRI结果将用于RECIST v1.1评价)，并且骨扫描结果单独不应用于确定本研究中的进展。
总存活期随访评估
将在治疗后随访之后大约每12周联系受试者一次以评估存活状态并记录后续抗癌疗法的接受，除非撤回参与存活随访的同意，或主办方认为已为研究收集了足够的功效数据。
药代动力学评估
剂量递增阶段：
对于在标准给药时间表下的受试者，将在第一剂量的研究治疗之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前、在完成阿特珠单抗输注后大约5min及在卡博替尼给药之后2h、4h和6-8h)及在服用C1D10、C2D1和C3D1时的研究治疗给药前获得血液样品用于PK分析。对于在卡博替尼导入给药时间表下的受试者，将在第一剂量之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前及在卡博替尼给药后2h、4h和6-8h采集样品)及在服用C2D1、C2D10和C3D1时的研究治疗前获得血液样品用于PK分析。
扩展阶段：
对于在标准给药时间表下的受试者，将在第一剂量的研究治疗之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前、在完成阿特珠单抗输注后大约5min及在第一剂量的卡博替尼之后2h)及在服用C2D1和C3D1时的研究治疗给药前获得血液样品用于PK分析。对于在卡博替尼导入给药时间表下的受试者，将在第一剂量之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前及在第一剂量的卡博替尼后2h采集样品)及在服用C2D1和C3D1时的研究治疗前获得血液样品用于PK分析。
在两个阶段中，将就卡博替尼浓度对样品进行分析；如果需要，可测量阿特珠单抗的浓度。可能会提前停止PK样品的收集或可按照主办方的意愿修改采样频率。
生物标志物评估
将收集外周血和肿瘤组织并可进行评估以用于探索性生物标志物分析。外周血样品将如评估时间表中所说明而获得。将在第一剂量的研究治疗之前获得肿瘤组织(存档)，并且还可进行任选的新鲜肿瘤组织活检。探索性分析可包括以下：肿瘤标本中的MET、AXL和PD-L1与临床结果的关系。
肿瘤标本和血液中的免疫细胞浸润和肿瘤特征(即突变负荷评估)与临床结果的关系
外周血中的循环免疫细胞(即，通过流式细胞术的淋巴细胞子集分析)
血液生物标志物(即细胞因子/趋化因子，VEGF)
仅针对CRPC：PSA的变化及MMR和MSI状态的评价
可能会提前停止生物标志物样品的收集或可按照主办方的意愿修改采样频率。
对于NSCLC受试者，应在筛选时提供可用的肿瘤突变分析报告。
统计方法
剂量递增阶段：
每个剂量递增组群的受试者数量已基于充分确定的1期剂量递增试验设计来选择。将受试者以“3加3”方式归入组群中，其中各组群最初由3名受试者组成且基于观察到的DLT数目潜在地扩展至6名受试者。预计将在本阶段中招募总共9至36名受试者，这取决于确定MTD或推荐的扩展阶段剂量和时间表所需的递增组群和受试者的数量。
概要将集中于按每个组群的AE和肿瘤应答。还将准备一份记叙文，以说明剂量递增组群的累积和扩展、受试者替换、观察到的DLT、CRC决定以及推荐扩展阶段剂量和时间表的最终理论基础。
扩展阶段：
目标应答率：扩展阶段的目标是估计ORR，被定义为如由研究人员按照RECIST 1.1所确定具有确认的完全应答(CR)或部分应答(PR)的受试者的比例。将在每个扩展组群内独立评价ORR。
估计ORR的主要目的是评估此组合方案的真实应答率是否优于在单一疗法下所预期的。因此，将为ORR构建80％和60％的双侧Blyth-Still-Casella置信区间(CI)，在解释下界时分别提供90％和80％的单侧置信度。选择30名受试者作为扩展组群的样本大小，以确保双侧80％CI的下界从点估计值扩大不超过12个百分点。在下表中示出了对于观察到的ORR的一系列潜在值的示例性80％和60％双侧CI及下界的单侧解释。
30名受试者的扩展组群的ORR的示例性Blyth-Still-Casella置信区间及下界单侧解释
CI：置信区间；LCL：置信下限；ORR：目标应答率；UCL：置信上限。a根据下界的单侧解释。
将在扩展组群5和7中各计划招募的30名受试者分成15名患有ICI难治性疾病的受试者(PD作为对先前ICI疗法的最佳应答)和15名患有ICI抗性疾病的受试者(CR、PR、稳定疾病[SD]作为对先前ICI疗法的最佳应答)。选择15名受试者的样本大小，以确保双侧80％CI的下界从点估计值扩大不超过19个百分点。在下表中示出了对于观察到的ORR的一系列潜在值的示例性80％和60％双侧CI及下界的单侧解释。当ICI难治性和/或ICI抗性的受试者达到如研究监督委员会所定义的临床上有意义的ORR时，大约50名受试者可添加到组群5和/或7中(即，每组群高达总计80名受试者)以进一步研究该组合在此治疗背景下的安全性和临床益处，该组合具有高度未满足的需要及对ICI疗法复敏的新作用机制。由研究监督委员会做出的关于在扩展组群5和7中所达到的ORR的临床意义的决定将基于30名受试者的整个组群或患有ICI难治性疾病的15名受试者和患有ICI抗性疾病的15名受试者(视情况而定)的80％CI下界。为扩展组群5所观察到的20-25％的目标ORR和为扩展组群7所观察到的15-20％可由研究监督委员会用作指导。这一般对应于80％置信度，真实ORR为≥11％(对于n＝15)或≥13％(对于n＝30)。具有50名额外受试者的组群5和/或7的扩展可限于ICI难治性或ICI抗性受试者或者可包括来自于两个组的受试者，取决于观察到的ORR。
15名受试者的扩展组群的ORR的示例性Blyth-Still-Casella置信区间及下界单侧解释
CI：置信区间；LCL：置信下限；ORR：目标应答率；UCL：置信上限。a根据下界的单侧解释。
PFS和OS：使用卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)方法估计中值PFS和OS。
DOR：DOR中值将使用卡普兰-梅尔分析来估计并将仅限于经历确认的目标应答的患者。
安全性：AE、irAE、AESI和SAE的概要将根据***器官类别和优选术语，通过总体发生率；报告的最坏严重程度；及与研究治疗的关系，按组群制成表。所选的实验室测试结果将按治疗组汇总，以评价最差公布(post)
实施例2.用于治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的卡博替尼与阿特珠单抗的Ib期研究
1.背景和基本原理
1.1背景
多靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICI)免疫疗法代表近年来对抗癌治疗方面取得进展有帮助的两种***模式。两类疗法已显示出广泛的临床效果，在包括以下的多种肿瘤类型中产生新的批准的治疗选择：肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等等。这些疗法类型作为具有不同作用机制的单试剂的成功自然引起了人们对于评价TKI与ICI的组合的关注，以便寻求进一步的、可能协同的抗癌临床效果。
1.1.1阿特珠单抗
阿特珠单抗是一种人源化免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体，其有效且选择性地抑制肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的程序性死亡受体1配体(PD-L1)的结合(McDermott等人2016)。经由此相互作用，阿特珠单抗阻断了PD-L1对T细胞增殖和功能的负调控作用，该负调控作用是通过PD-L1与T淋巴细胞及其他免疫细胞上表达的程序性死亡受体1(PD-1)和B7.1(CD80)的结合而产生的。结果是肿瘤细胞对T细胞介导的免疫应答的易感性增加，这一效应已在若干肿瘤类型的临床活性中得到证实。
在美国和欧盟，阿特珠单抗已被批准用于在先前含铂化疗之后治疗患有局部晚期或转移性UC或认为顺铂不合格的患者(Rosenberg等人2016，Loriot等人2016)。阿特珠单抗也被批准在先前化疗之后用于患有局部晚期或转移性NSCLC的患者(Fehrenbacher等人2016；Tecentriq US Prescribing Information和EMA SmPC)。具有表皮生长因子受体(EGFR)激活突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性肿瘤突变的患者也应该在接受阿特珠单抗前接受靶向疗法。在这些肿瘤适应症中，阿特珠单抗具有延长的总存活期(OS)或诱导的持久疾病应答。显然，类似于其他ICI，阿特珠单抗对无进展存活期(PFS)的作用是适度的，提示延迟的抗癌免疫效应有助于观察到的存活益处的可能性(Fehrenbacher等人2016)。与其他ICI一样，阿特珠单抗的治疗一般是充分耐受的，但可与包括以下的免疫相关不良事件(irAE)有关：肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌病(包括垂体炎)、眼毒性、心肌炎和胰腺炎(Michot等人2016)。
1.1.1.1在尿路上皮癌中的临床经验
阿特珠单抗在局部晚期或转移性UC中的监管批准是基于以下研究结果被接受的：多中心、开放标记的2期研究的结果，其是由独立审查机构(IRF)按照实体肿瘤应答评价标准(1.1版)(RECIST 1.1)使用目标应答率(ORR)作为主要终点；和基于随机化多中心3期研究的结果，其在先前用铂基化疗治疗的受试者中比较阿特珠单抗与化疗护理标准。
在招募了接受先前铂基化疗的UC受试者的2期研究的组群2中，由IRF确定的总ORR为14.8％(95％置信区间[CI]:11.1,19.3)，对于具有≥5％ PD-L1表达的受试者为26.0％[95％ CI:17.7,35.7]，且对于具有<5％ PD-L1表达的受试者为9.5％[95％ CI:5.9,14.3](Rosenberg等人2016；US Prescribing Information)。总群体的中值PFS为2.1个月(95％ CI:2.1,2.1)；PFS的亚组分析产生类似的结果，不管PD-L1表达水平如何。总群体的中值OS为7.9个月(95％ CI:6.6,9.3)；然而，在具有5％ PD-L1表达的受试者中的存活期更久，中值OS为11.9个月[95％ CI:9.0，不可估计的{NE}](Loriot等人2016)。阿特珠单抗在此研究群体中耐受良好；最常报告的不良事件(AE)按频率递减顺序为疲劳、食欲减退、恶心、***、发热和便秘。不良事件在3.2％受试者中造成治疗停止。最常报告的irAE(各2％)为肺炎和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。治疗中出现的抗治疗抗体在一个或多个给药后时间点下在41.5％的受试者中检测到。然而，这些抗体的存在似乎不会对药代动力学(PK)、安全性或功效产生临床上显著的影响。
在3期研究(同样招募先前铂基化疗之后的UC受试者)中，阿特珠单抗的结果一般与2期研究数据一致。总ORR为13％(95％CI：11，17)且对于具有5％PD-L1表达的受试者为23.0％[95％CI：16，32]。阿特珠单抗分组的总群体中的应答持续时间(DOR)为21.7个月，相比之下，在化疗分组中为7.4个月。虽然在PD-L1阳性(5％表达水平)中的本研究的OS的主要终点未满足，但在总群体中的OS上存在数值改善(HR＝0.85；95％CI0.73，0.99)，证实了阿特珠单抗在此患者群体中与化疗护理标准相比的临床益处。另外，阿特珠单抗在本研究中的安全性概况比化疗更有利(Powles等人2017)。
在招募了患有顺铂不合格的UC的初治受试者的2期研究的组群1中，由IRF确定的总ORR为23％(95％CI：16，31)，对于具有≥5％PD-L1表达的受试者为28％(95％CI：14，47)，且对于具有<5％PD-L1的受试者为21％(Bellmunt等人2016)。所有受试者的中值OS为15.9个月(95％CI：10.4，NE)，不管PD-L1表达水平如何。在初治UC受试者中的安全性经验类似于接受先前铂基疗法的受试者。
评价阿特珠单抗作为单试剂或与铂基化疗组合在患有初治晚期UC(顺铂合格的和顺铂不合格)的受试者中的多中心、随机化3期研究正在进行中并且尚未获得本研究的结果(NCT02807636)。
1.1.1.2在肾细胞癌中的临床经验
在1期研究中论证了单试剂阿特珠单抗在患有具有透明细胞或非透明细胞组织学的晚期RCC的受试者中的安全性、耐受性和初步临床活性(McDermott等人2016)。本研究中大约10％的受试者没有接受针对RCC的先前全身治疗。透明细胞RCC的ORR在9至18％范围内，这取决于PD-L1表达状态。患有透明细胞RCC的受试者的总体中值PFS和中值OS分别为5.6个月(95％CI：3.9，8.2)和28.9个月(95％CI：20.0，NE)。患有非透明细胞RCC的一名受试者按照免疫相关应答标准经历了应答。在17％受试者中报告了治疗相关3级事件，并且不存在4级或5级治疗相关AE。
阿特珠单抗还在初治的转移性RCC的随机化2期研究中表现出与血管内皮生长因子(VEGF)靶向抗体贝伐单抗组合时令人鼓舞的临床活性(Atkins等人2017)。不管PD-L1表达水平如何，ORR为32％且在PD-L1阳性受试者(≥1％PD-L1表达)中为46％。不管PD-L1表达水平如何，中值PFS为11.7个月(95％CI：8.4-17.3)且在PD-L1阳性受试者中为14.7个月(95％CI：8.2-25.1)。此组合疗法的安全性概况与个别治疗组分的安全性概况一致。
正在进行多中心、随机化的3期研究(NCT01984242)，其将阿特珠单抗与贝伐单抗的组合同作为一线疗法的舒尼替尼在晚期RCC中进行比较。最近，揭晓了共同主要终点PFS的阳性背线(topline)结果。阿特珠单抗与贝伐单抗的组合同舒尼替尼相比在具有PD-L1表达的患者中表现出研究人员评估的PFS的统计上显著的改善(Roche数据存档)，
1.1.1.3在非小细胞肺癌中的临床经验
基于阿特珠单抗与多西他赛相比的多中心、随机化3期研究结果获得阿特珠单抗在铂预治疗的NSCLC中的监管批准(Rittmeyer等人2017)。受试者每3周接受阿特珠单抗(1200mg)或多西他赛(75mg/m2)。在ITT群体和PD-L1阳性群体中的共同主要终点为OS(21％PD-L1表达)。阿特珠单抗与多西他赛相比在ITT群体(中值OS：13.8对9.6个月；风险比[HR]＝0.73，p＝0.0003)中且在PD-L1阳性群体(中值OS：15.7对10.3个月；HR＝0.74，p＝0.0102)中造成总存活期的显著改善。ORR在ITT群体中对于治疗分组(阿特珠单抗14％对多西他赛13％)是相似的；然而，中值DOR在阿特珠单抗下更久(16.3个月对6.2个月)。对比多西他赛分组(19％)，较少的受试者在阿特珠单抗分组(8％)中由于AE而停止治疗。在阿特珠单抗分组中受试者的任何等级的最常见AE为疲劳(14％)、恶心(9％)、食欲减退(9％)和衰弱(8％)。用阿特珠单抗报告的免疫相关AE包括肺炎(四名受试者，均为3级)、肝炎(两名受试者，皆为4级)、和结肠炎(两名受试者，皆为2级)。与多西他赛(43％)相比，较少受试者在阿特珠单抗(15％)下具有治疗相关的3级或4级AE。
阿特珠单抗作为晚期NSCLC中的一线疗法的令人鼓舞的临床活性在多中心2期研究中得到证明(Peters等人2017)。招募是基于肿瘤细胞或免疫细胞上的PD-L1表达(25％)来选择的。在肿瘤细胞上具有250％或免疫细胞上具有210％的PD-L1表达(高PD-L1组)的未经治疗的NSCLC患者中，由IRF确定的ORR(31％)在此治疗背景下与化疗护理标准相当。在此治疗背景下，与化疗护理标准相比，高PD-L1组中的中值OS(26.9个月)更长。高PD-L1组中的中值应答持续时间为～10个月且中值PFS为5.4个月。亚组分析支持以下假设：放射照相终点PFS和ORR的结果依赖于PD-L1表达状态；然而，观察到的OS益处则被视为不依赖于PD-L1表达状态。在9％的受试者中出现阿特珠单抗单一疗法的3级或4级治疗相关AE。不存在治疗相关的5级事件。造成治疗停止的不良事件在7％的受试者中出现且包括3级或4级肺炎(1％)及任何等级的肺炎(1％)。
在化疗初治的晚期NSCLC中正在进行的多中心、随机化3期试验评价了阿特珠单抗对比化疗(非鳞状NSCLC：NCT02409342，鳞状NSCLC：NCT02409355)、阿特珠单抗与化疗组合对比化疗(非鳞状NSCLC：NCT02367781；鳞状NSCLC：NCT02367794)、或阿特珠单抗与化疗和贝伐单抗组合对比化疗和贝伐单抗(非鳞状NSCLC：NCT02366143)。近来，揭晓了阿特珠单抗/化疗/贝伐单抗的组合的阳性背线结果。阿特珠单抗化疗/贝伐单抗的组合在非鳞状NSCLC受试者中与化疗/贝伐单抗相比表现出共同主要终点PFS的改善(中值PFS：8.3个月对比6.8个月；HR 0.617(95％CI：0.517，0.737；P<0.0001)。也在具有EGFR和ALK遗传改造、PD-L1阴性肿瘤和肝转移的受试者中观察到PFS益处。在PFS分析之时，共同主要的OS数据是不成熟的(Reck等人2017)。
1.1.1.4在去势复发性***癌中的临床经验
在雄激素剥夺疗法时进展的***癌患者(去势复发性***癌，CRPC)具有不良的预后。在疾病的此阶段，标准治疗选择包括抗雄激素疗法(例如恩杂鲁胺、阿比特龙)、化疗(例如多西他赛、卡巴他赛)、和放射性核素(例如镭223)。有新的证据表明，某些类型的免疫疗法可为晚期***癌患者提供临床益处。例如，Sipuleucel T(一种癌症疫苗)已被批准用于最小症状性转移性CRPC(Kantoff等人2010)。近来，免疫检查点抑制剂(ICI)已被评估为患有CRPC的患者的潜在新治疗模式。例如，PD-1抑制剂派姆单抗已在CRPC患者中在抗雄激素阻断剂恩杂鲁胺下进展后显示出令人鼓舞的初步临床活性，其中有***特异性抗原(PSA)的正常化、放射照相应答、及癌症疼痛的消退(Graff等人2016)。观察到的临床活性的一个可能解释是基于对恩杂鲁胺的暴露使得PD-L1表达上调的观察结果(Bishop等人2015)。这些数据提示在CRPC中对免疫疗法有应答的可能性可在恩杂鲁胺疗法下进展之后提高。另外，靶向见于肿瘤和外周血中的免疫抑制性细胞子集可能对加强***癌患者中的抗肿瘤免疫应答很重要(Miller等人2010；Idorn等人.2014)。
雄激素合成抑制剂在CRPC中失败之后阿特珠单抗与恩杂鲁胺组合的多中心、随机化3期试验正在进行；此研究的结果尚未获得(NCT03016312)。
1.2卡博替尼
卡博替尼(XL184)是多种受体酪氨酸激酶(RTK)的有效抑制剂，已知受体酪氨酸激酶在肿瘤细胞增殖和/或肿瘤新血管形成中发挥重要作用，受体酪氨酸激酶包括MET、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、AXL和RET。在若干癌症的临床前模型中MET和AXL的表达增加与产生对VEGFR抑制剂的抗性有牵连(Shojaei等人2010，Zhou等人2016，Sennino等人2012，Ciamporcero等人2015)。另外，卡博替尼的靶标与促进肿瘤免疫抑制有牵连，包括TYRO3、MER和AXL(肿瘤辅助巨噬细胞[TAM]家族激酶)。卡博替尼已在包括RCC、UC、CRPC和NSCLC的若干肿瘤类型中表现出广泛的临床前和临床活性。在美国和欧盟，卡博替尼胶囊(140mg)被批准用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌(Elisei等人2013；CometriqTM USPI和EMASmPC)且卡博替尼片剂(60mg)被批准在先前抗血管生成/VEGFR靶向疗法之后用于患有晚期RCC的患者(Choueiri等人2015，Choueiri等人2016，CabometyxTM US PI和EMA SmPC)。卡博替尼还被列为在具有中等和不良风险的未经治疗RCC的患者中的推荐疗法(NCCN 2017)，且目前与舒尼替尼相比，基于统计上改善的PFS，在美国和欧盟正在接受监管机构的审查(Choueiri等人[J Clin Oncol]2017，Choueiri等人[Ann Oncol]2017)。
卡博替尼药理学、毒理学、PK和临床数据的概要包含在主办方(或指定人员)提供的研究人员手册中，这必须在开始研究之前经审查。
1.2.1非临床毒理学
卡博替尼非临床毒理学已在多个物种的单剂量和重复剂量研究中得到表征。详情可见于研究人员手册中。
1.2.2在肾细胞癌中的临床经验
卡博替尼在先前治疗的RCC中的批准是基于多中心、随机化、3期对照研究的结果，其在患有晚期疾病且已接受至少一种VEGFR-TKI的先前疗法的658名受试者(330名卡博替尼，328名依维莫司)中比较了开放标记卡博替尼(60mg，片剂)与依维莫司(Choueiri等人2015，Choueiri等人2016，Cabometyx USPI和EMA SmPC)。卡博替尼在对照分组(依维莫司)中与护理标准相比在主要终点(PFS)和两个次要终点(ORR、OS)中表现出统计上显著的改善。在对随机化的头375名受试者(主要终点治疗意向群体)进行的主要PFS分析中，独立放射学委员会(IRC)针对分层因素而调整的HR为0.58(95％CI：0.45，0.74；分层的对数秩p值<0.0001)，且PFS中值持续时间的卡普兰-梅尔估计值在卡博替尼分组中为7.4个月，对比在依维莫司分组中的3.8个月。在主要PFS分析之时由IRC对意向治疗(ITT)群体进行的主要ORR分析中，卡博替尼和依维莫司分组的ORR分别为17％(95％CI：13，22)和3％(95％CI：2，6)(未分层的p值<0.0001)。在具有预先定义的截止日期(提供随机化的最后一名受试者的最少13个月的随访)的后续非计划的期中OS分析中，在卡博替尼分组中与依维莫司分组相比受试者OS表现出高度统计上显著的延长：针对分层因素而调整的HR为0.66(95％CI：0.53，0.83；分层的对数秩p值为0.0003)。OS中值持续时间的卡普兰-梅尔估计值在卡博替尼分组中为21.4个月且在依维莫司分组中为16.5个月。PFS、OS和ORR的广泛亚组分析结果在卡博替尼治疗对比依维莫司时显示出一致的益处。观察到的卡博替尼临床活性根据Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)标准适用于在所有风险类别下的受试者且不考虑先前治疗和肿瘤负荷程度。与卡博替尼的已知安全性概况-致，在研究中接受卡博替尼的受试者最常报告的AE按频率递减顺序为腹泻、疲劳、恶心、食欲减退、手足综合征(PPE)、高血压、呕吐、体重减轻和便秘(Cabometyx USPrescribing Information)。不良事件一般通过剂量修改(减少和中断)得到充分管理，其中在60％的受试者中出现从60mg至40mg的剂量减少且在20％的受试者中出现从40mg至20mg的进一步剂量减少。由AE造成的治疗停止在两个治疗分组之间相似(在每个分组中有10％发生率)，且在卡博替尼分组中造成治疗停止的最常见的AE为食欲减退和疲劳。
另外，在具有先前未经治疗的RCC的157名受试者(79名卡博替尼，78名舒尼替尼)中的卡博替尼(60mg)随机化2期试验的研究结果为阳性，该研究是作为与国家癌症研究所(NCI)的癌症治疗评估项目(CTEP；Choueiri等人[J Clin Oncol]2017)合作的一部分进行。试验满足其主要终点，表现出根据国际转移性RCC数据库联盟标准，与舒尼替尼相比，对于卡博替尼在患有中等或不良风险的晚期RCC的先前未经治疗受试者中在PFS上的统计上显著和临床上有意义的改善。根据研究人员，卡博替尼分组的中值PFS为8.2个月(95％CI6.2，8.8)，相比之下，舒尼替尼分组的为5.6个月(95％CI 3.4，8.1)。卡博替尼与舒尼替尼相比将疾病进展率或死亡率减小了34％(调整的HR，0.66，95％CI0.46至0.95；Choueiri等人[J Clin Oncol]2017)。根据IRC，卡博替尼分组的中值PFS为8.6个月(95％CI 6.8，14.0)，相比之下，舒尼替尼分组的为5.3个月(95％CI 3.0，8.2)(Choueiri等人[AnnOnco1]2017)。卡博替尼分组的中值OS为26.6个月且舒尼替尼分组的为21.2个月(HR 0.79，95％CI0.53，1.2；双侧p＝0.27)。不考虑因果性，≥3级不良事件出现在68％的卡博替尼受试者和65％的舒尼替尼受试者中；这些事件包括腹泻(卡博替尼10％，舒尼替尼11％)、疲劳(6％，17％)、高血压(28％，21％)、PPE(8％，4％)和血液学事件(2％，21％)。在两个研究分组中，16名受试者(20％卡博替尼，21％舒尼替尼)由于AE而停止研究治疗。在研究的卡博替尼治疗分组中的安全性数据与在患有晚期RCC的受试者中的先前研究所观察到的一致。
1.2.3在尿路上皮癌中的临床经验
已在患有复发或难治性转移性UC的受试者的开放标记2期研究中作为单试剂评价卡博替尼(60mg)(NCT01688999，Apolo等人[J ClinOncol]2016)。将总计67名合格受试者招募到三个组群中，这些受试者被诊断有膀胱、尿道、输尿管或肾盂的进行性转移性癌。最大组群(组群1)招募患有转移性UC的50名受试者。在组群1中，对于单试剂卡博替尼，针对42名可评估受试者的ORR主要终点为19.1％，有7个PR和1个完全应答(CR)。这些受试者的中值PFS和中值OS分别为3.7个月(95％CI：3.1，6.5)和8.0个月(95％CI：5.2，10.3)。在所有组群(n＝67)中，与卡博替尼治疗有关的最常见的(≥5％发生率)3级AE为疲劳(9％)、高血压(7％)和血磷酸盐过少(6％)。报告的卡博替尼相关的4级AE为低镁血症(3％)和脂肪酶升高(1％)。
在患有难治性转移性UC及其他泌尿生殖***(GU)肿瘤的受试者中进行的1期临床试验中，卡博替尼已与纳武单抗(针对PD-1的单克隆抗体，称为双联体)组合且与纳武单抗和易普利单抗(靶向CTL4-A的单克隆抗体，称为三联体)组合进行评价(Apolo等人2016，Nadal等人2017)。双联体和三联体组合耐受良好并且没有报告剂量限制性毒性(DLT)(Apolo等人2016)。双联体组合的推荐2期剂量为每天(qd)40mg卡博替尼，每隔一周(q2w)3mg/kg IV纳武单抗，且对于三联体组合：卡博替尼40mg qd，纳武单抗3mg/kg IV q2w和易普利单抗1mg/kg IV每三周(q3w；最大4个剂量)。在数据截止时，在双联体和三联体组合中的42名受试者的安全性和应答分析是可评估的。在具有经大量预治疗的GU肿瘤的所有受试者中的ORR为33％(Nadal等人2017)。在转移性UC受试者中，报告38％ORR，15％达到CR。并且，具有稀少UC类型如脐尿管腺癌和膀胱鳞状细胞癌的受试者对此组合疗法有应答。在16个月的中值随访之后，未达到中值DOR，其中有大约70％持续应答；在所招募的GU癌症中的中值OS为20个月。在针对双联体组合(n＝24名受试者)所探究的所有不同剂量水平下的3级或4级治疗相关AE为疲劳(12％)、高血压(8％)、腹泻(4％)、恶心或呕吐(4％)、腹痛(4％)、血栓栓塞事件(4％)和肾感染(4％)。在针对三联体组合(n＝18名受试者)所探究的所有不同剂量水平下的最常见的3级或4级治疗相关AE为疲劳(11％)、高血压(17％)、腹泻(5％)、厌食症(5％)、口腔粘膜炎或喉咙痛(5％)、血栓栓塞事件(5％)。在双联体组合分组中的免疫相关3级或4级AE包括无菌性脑膜炎的一个病例，且在三联体组合分组中包括结肠炎和肝炎事件各一个。在所有探究剂量水平下，在双联体分组的2名受试者中报告的3级或4级实验室异常为嗜中性细胞计数减少(n＝6)、血磷酸盐过少(n＝5)、脂肪酶升高(n＝4)、血小板计数减少(n＝2)、低血钠(n＝2)和蛋白尿(n＝2)。在所有探究剂量水平下，在三联体分组的2名受试者中报告的3级或4级实验室异常为嗜血磷酸盐过少(n＝4)、脂肪酶升高(n＝4)、淋巴细胞计数减少(n＝3)、低血钠(n＝2)、低血钙(n＝2)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(n＝2，皆为3级)、AST升高(n＝1，3级)和淀粉酶升高(n＝1)。不存在5级AE。此试验目前在扩展组群中招募患有GU癌症的额外受试者。
1.2.4在去势复发性***癌中的临床经验
在卡博替尼治疗的CRPC受试者在2期研究中令人鼓舞的初步结果(Smith等人2013，Smith等人2014，Basch等人2015)之后，在患有晚期CRPC伴骨转移的经大量预治疗的受试者中进行随机化、双盲、比较对照的3期研究。受试者随机接受卡博替尼或强的松，且主要终点为OS。预先设定的OS主要分析是基于所有随机化受试者的ITT分析并且与强的松分组相比，在卡博替尼分组中对于受试者没有表现出统计上显著的改善(HR＝0.90[95％CI：0.76，1.06；分层的对数秩p值为0.213])；OS中值持续时间的卡普兰-梅尔估计值在卡博替尼分组中为11.0个月且在强的松分组中为9.8个月(Smith等人2016)。虽然，该研究未能满足其主要终点，但在次要和探索性终点中仍表现出令人鼓舞的活性。次要功效终点为在第12周根据IRC具有骨扫描应答的受试者的比例(BSR；被定义为与无软组织疾病进展的基线相比总骨扫描病变面积缩小≥30％)。分析显示，与强的松分组相比在卡博替尼分组中BSR的统计上显著的改善(42％对比3％；分层的Cochran-Mantel-Haenszel[CMH]p值<0.001)。BSR的中值持续时间为5.8个月对比1.8个月。根据研究人员，中值PFS(探索性终点)在卡博替尼分组中为5.6个月且在强的松分组中为2.8个月(HR＝0.48[95％CI：0.40，0.57；分层的对数秩p值<0.0001])。卡博替尼治疗还与骨相关生物标志物及骨骼相关事件发生率的改善有关。
CRPC受试者中另外的令人鼓舞的初步结果已在组合卡博替尼与ICI纳武单抗(+/-易普利单抗)的进行中的1期研究中观察到。患有转移性CRPC的9名招募的受试者中的1名(11％)经历PR，且67％具有稳定的疾病作为其最佳应答。(Nadal等人2017)。这些结果为在CRPC中进一步评价卡博替尼与ICI的组合提供了依据。
1.2.5在非小细胞肺癌中的临床经验
卡博替尼已在患有晚期NSCLC的患者中作为单试剂或以组合形式在若干早期临床试验中进行评价。
在开放标记的随机化2期研究中，无EGFR遗传改造的125名NSCLC受试者接受卡博替尼、埃罗替尼、或以组合形式的两种试剂作为二线或三线治疗(Neal等人2016)。与单独的埃罗替尼相比，主要终点PFS在接受卡博替尼作为单试剂(4.3个月对比1.8个月；HR＝0.39，p＝0.0003)和与埃罗替尼组合(4.7个月对比1.8个月；HR＝0.37，p＝0.0003)的受试者中得到显著改善。卡博替尼治疗的受试者的估计的中值OS为9.2个月(95％CI 5.1，15.0)，对于卡博替尼与埃罗替尼的组合为13.3个月(95％CI 7.6，NR)，且对于单独的埃罗替尼为5.1个月(95％CI 3.3-9.3)。用单独的卡博替尼治疗的受试者的ORR为11％，卡博替尼与埃罗替尼的组合为3％，且单独的埃罗替尼为3％。显然，在66％用单独的埃罗替尼治疗的受试者中报告进展作为最佳应答，相比之下，用单独的卡博替尼或与埃罗替尼组合治疗的受试者有23-24％。单试剂卡博替尼的最常见的3级或4级AE为高血压(25％)、疲劳(15％)、口腔粘膜炎(10％)、腹泻(8％)和血栓栓塞事件(8％)。如所评估可能与研究药物有关的由呼吸衰竭导致的一例死亡出现在卡博替尼分组中，并且如所评估与研究药物或组合有关的由肺炎导致的一例死亡出现在埃罗替尼加卡博替尼分组中。
在2期随机停止研究中，招募60名患有晚期NSCLC的受试者并且使其接受卡博替尼作为单试剂疗法(等人2017)。ORR为10％和48.3％经历稳定疾病作为其最佳应答的受试者。本研究中的中值PFS为4.0个月。
在2期单臂、开放标记试验中，26名患有晚期RET重排NSCLC的受试者接受卡博替尼作为单试剂疗法(Drilon等人2016)。该研究满足其主要终点，其中总应答率为28％(95％CI12，49)。中值治疗持续时间为4.7个月。中值PFS为5.5个月(95％CI 3.8至8.4)。中值OS为9.9个月(95％CI 8.1至未达到)。最常见的3级治疗相关AE为脂肪酶上升(15％)、ALT升高(8％)、AST升高(8％)、血小板计数减少(8％)和血磷酸盐过少(8％)。未报告治疗相关的死亡。
1.2.6免疫效应
卡博替尼是多种RTK的有效抑制剂，已知RTK(包括MET、VEGFR和RET)在肿瘤细胞增殖和/或肿瘤新血管形成中发挥重要作用。另外，卡博替尼的靶标与促进肿瘤免疫抑制有牵连，包括TYRO3、MER和AXL(TAM家族激酶)。通过临床前和初步临床评估，已显示卡博替尼治疗会影响肿瘤细胞和肿瘤微环境，由此可能使它们对免疫介导的攻击更敏感。采用鼠结肠癌细胞系(MC38-CEA)的体外和体内实验证明卡博替尼治疗改变免疫调节和免疫子集调理(Kwilas等人2014)。具体说来，用卡博替尼在体外***细胞造成主要组织相容性复合体(MHC)1类抗原的肿瘤细胞表达增加及肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤的敏感性更高。在小鼠MC38-CEA肿瘤模型中，卡博替尼治疗造成外周CD8+T细胞计数增加、调控T细胞(Treg)和髓样来源的抑制细胞(MDSC)减少、及Treg抑制活性降低。此外，当在小鼠肿瘤模型中除卡博替尼之外还施用基于痘病毒的癌症疫苗时，观察到协同效应，包括CD8+T细胞浸润增加及由MDSC和TAM导致的浸润减少。
在临床背景下，在部分1.2.3中论述的晚期难治性UC受试者的2期研究中观察到卡博替尼治疗之后免疫抑制性Treg淋巴细胞的减少(Apolo等人2014)。在转移性三阴性乳腺癌的2期研究中，卡博替尼治疗的受试者经历了循环CD3+T淋巴细胞部分的持续增加及CD14+单核细胞的持续减少，这可能反映了全身抗肿瘤免疫的激活(Tolaney等人2016)。
综上所述，上文提供的临床前和临床观察提示，卡博替尼促进免疫有利环境，这可能为PD-1检查点抑制剂的组合治疗提供协同作用的机会。
1.3基本原理
1.3.1研究和研究设计的基本原理
治疗组合的基本原理：
通过对RTK(包括MET、VEGFR和RET)的有效抑制，卡博替尼作为单试剂在包括晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC在内的多种肿瘤类型中显示出临床活性。另外，卡博替尼的靶标与促进肿瘤免疫抑制有牵连，包括TYRO3、MER、AXL(TAM家族激酶)。临床前研究(Kwilas等人2014，Song等人2015，Lu等人2017)及对循环免疫抑制细胞和免疫效应细胞的临床观察(Apolo等人[J Clin Oncol]2014)提示，卡博替尼促进免疫有利环境，这可能为ICI的组合治疗提供协同作用的机会，该协同作用可不依赖于肿瘤PD-L1表达。阿特珠单抗(即有效的PD-L1抑制剂)还在包括晚期UC、RCC和NSCLC的多种肿瘤类型中显示出临床活性，它是用于进行此评估的适当组合疗法。
剂量递增阶段的基本原理：
在研究的剂量递增阶段中，适当的卡博替尼剂量及卡博替尼与阿特珠单抗的标准给药方案的组合的治疗时间表将在患有晚期UC或RCC的受试者中建立。这将通过实施传统的“3+3”剂量递增研究设计来实现，该研究设计评估三种可能的卡博替尼剂量水平和两种可能的治疗时间表。
剂量递增阶段是从标准给药时间表开始。已将三名受试者归入组群1的剂量水平1中(卡博替尼40mg qd和阿特珠单抗1200mg IV q3w)。在CRC对组群1审查之时，在头三名受试者中不存在剂量限制性毒性(DLT)、irAE、AESI或SAE；所有三名受试者皆已完成DLT评价期，且可对首个招募的受试者进行第4周期的安全性随访。报告了组群1中与卡博替尼有关的以下AE(各一名受试者)：口腔炎、PPE、消化不良(各为1级)；高血压(3级)。报告了与卡博替尼有关的以下实验室异常(除非另有说明，各一名受试者)：AST升高、脂肪酶升高、低血钠、血白蛋白减少、血清肌酐升高、蛋白尿、碱性磷酸酶(ALP)升高(两名受试者)、绝对嗜中性粒细胞减少(各为1级)；血磷酸盐过少(2级)。不存在4级或5级事件。累积在组群2中以剂量水准2(卡博替尼60mg qd和阿特珠单抗1200mg IV q3w)且在具有3名额外受试者的组群1中以剂量水平1继续。
用于评价所选肿瘤类型的基本原理：
在扩展阶段中，将在UC、RCC、CRPC和NSCLC中招募8个肿瘤特异性组群以接受组合治疗，以便进一步评价推荐剂量和时间表在这些肿瘤适应症中的安全性和功效。计划的扩展组群的基本原理是基于两种药物在这些实体肿瘤中可获得的单试剂临床活性和安全性。卡博替尼的单试剂活性已在未经治疗和预治疗的RCC(Choueiri等人2015；Choueiri等人2016；Choueiri等人[J Clin Oncol]2017)、预治疗的UC(Apolo等人[J Clin Oncol]2016)、预治疗的CRPC(Smith等人2013，Smith等人2014，Basch等人2015，Smith等人2016)及NSCLC(Neal等人2016，Drilon等人2016，等人2017)中证明。阿特珠单抗已在铂预治疗的和顺铂不合格的未经治疗的UC(Rosenberg等人2016；Loriot等人2016)、预治疗的RCC(Bellmunt等人2016；McDermott等人2016)、以及化疗未治疗的和化疗预治疗的NSCLC(Peters等人2017；Rittmeyer等人2017；Fehrenbacher等人2016，Reck等人2017)中表现出作为单试剂的临床活性。另外，阿特珠单抗显示出与VEGF靶向抗体组合在未经治疗的RCC中的令人鼓舞的临床活性(Atkins等人2017)。
除了在已接受癌症治疗护理标准的受试者中探究卡博替尼与阿特珠单抗的组合外，扩展组群1、3和4还将包括初治的受试者。卡博替尼和阿特珠单抗在这些肿瘤适应症中观察到的单试剂活性，以及正在初治和预治疗的癌症患者中探究的ICI疗法的不断发展的治疗领域，都支持了这一观点。
扩展组群1的基本原理：
在扩展组群1中，将评价患有晚期未经治疗的RCC的受试者。用于患有晚期RCC的患者的目前治疗指南包括VEGFR靶向剂作为初始全身抗癌疗法(Escudier等人2016；Sutent[舒尼替尼]SmPC；Votrient[帕唑帕尼]SmPC)。卡博替尼已被批准用于先前VEGFR靶向疗法之后的RCC中(Choueiri等人2015；Choueiri等人2016；Cabometyx[卡博替尼]SmPC)。最近，根据国际转移性RCC数据库联盟(IMDC)标准，卡博替尼在患有具有中等或不良风险的透明细胞RCC的未经治疗患者中与舒尼替尼相比表现出改善的临床结果(Choueiri等人[J ClinOncol]2017；Choueiri等人[Ann Oncol]2017)。基于这些结果，卡博替尼已被列为具有中等和不良风险的未经治疗RCC中的推荐疗法(NCCN 2017)。另外，PD-1抑制剂纳武单抗已被批准作为先前疗法(Opdivo[纳武单抗]SmPC)之后的单试剂，且更近来，纳武单抗与易普利单抗(CTLA-4拮抗剂)的组合在具有中等和不良预后的未经治疗RCC患者中与舒尼替尼相比表现出改善的OS(Escudier等人2017；NCT02231749)。阿特珠单抗还在患有晚期RCC的受试者中表现出作为单试剂或与VEGF靶向剂贝伐单抗组合的初步临床活性(McDermott等人2016；Atkins等人2017)。另外，正在进行ICI与靶向CTLA-4的试剂组合或与VEGF(R)靶向疗法组合的若干3期研究(NCT02231749；NCT02684006；NCT02811861；NCT02853331；NCT02420821；NCT03141177)。这些临床观察结果为卡博替尼与阿特珠单抗的组合在患有晚期未经治疗的RCC的受试者中的临床活性提供了前景。
扩展组群2、3、5和7的基本原理：
如上所论述，卡博替尼和阿特珠单抗在具有先前治疗过的晚期UC、RCC和NSCLC的患者中作为单试剂都表现出临床活性。对两种试剂的组合在这些患者群体中的评价可用来鉴别为患者提供更大临床益处的协同作用。在招募先前已在ICI疗法时进展的患者的组群5(UC)和7(NSCLC)中，将卡博替尼与阿特珠单抗的组合用作对ICI疗法复敏的策略，其目标为延长癌症患者的DOR和存活期。ICI是晚期UC和NSCLC中的一线背景及二线背景的治疗护理标准(Davarpanah等人2017，Hanna等人2017)。取决于治疗背景、肿瘤类型及PD-L1表达水平，20-45％的患者最初对单试剂ICI疗法有应答。尽管有此临床益处，许多患者仍变得对ICI疗法有抗性并且发生疾病进展。另外，患者子集对ICI疗法无应答并且是该疗法先前难治性的(进行性疾病[PD]作为最佳应答)。克服对ICI疗法的抗性是一项尚未得到满足的迫切需要。在招募NSCLC患者的近期研究中，对先前ICI疗法的抗性可被VEGFR-TKI(sitravatinib)逆转，VEGFR-TKI具有类似于卡博替尼与纳武单抗组合的靶标轮廓(Leal等人2017)。这些观察结果支持评价卡博替尼和阿特珠单抗的组合在组群5和7中在ICI疗法之时或之后进展的受试者中的基本原理。
扩展组群4的基本原理：
将在扩增组群4中评价4名顺铂合格的未治疗的UC的受试者。目前的UC患者治疗指南包括基于顺铂的化学疗法(Milowsky等人2017；Witjes等人2017)。然而，基于顺铂的疗法与相当大的毒性有关，且因此仅适于“符合的”患者(东部肿瘤协作组[ECOG]0-1、GFR≥65mL/min的肾功能、不存在听力损伤和周围神经病[根据不良事件的通用术语标准{CTCAE}v4皆小于2级])。另外，大多数侵袭性UC患者的年龄大于65岁。由于存在共存疾病，基于顺铂的化疗对老年患者的治疗具有挑战性。在能够接受一线基于顺铂的化疗的患者中，中值存活期为大约15个月，中值PFS为大约8个月，且ORR为大约50％(von der Maase等人2000，vonder Maase等人2005)。尽管基于顺铂的组合化疗的利用率，5年存活率当前在显现出内脏疾病的患者中仅为约15％且小于10％(Sternberg等人2006；yon der Maase等人2005)。这说明UC的治疗需要更有效的一线疗法。近来，靶向免疫细胞和肿瘤细胞的PD-1或PD-L1信号传导途径的ICI疗法已在铂预治疗和顺铂不合格的UC患者中显示出临床功效、安全性和耐受性(Tecentriq[阿特珠单抗]SmPC；Keytruda[派姆单抗]SmPC)。另外，目前在若干3期研究中在未治疗的顺铂合格患者中评价作为单试剂或呈组合形式的ICI(NCT02807636、NCT02853305、NCT02516241、NCT03036098)。此外，在卡博替尼与PD-1抑制剂纳武单抗组合的1期研究中，在具有GU肿瘤的受试者中观察到令人鼓舞的临床活性(Nadal等人2017)。这些临床观察结果为扩增组群4中卡博替尼与阿特珠单抗的组合疗法的临床活性提供了前景。
扩展组群6的基本原理：
在扩展组群6中，将招募先前已接受恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙并且在软组织中经历放射照相疾病进展的患有CRPC的受试者。暴露于恩杂鲁胺之后的PD-L1过度表达与对ICI疗法的免疫抗肿瘤应答有关(Graff等人2016，Bishop等人2015)。另外，靶向免疫抑制细胞被认为是进一步增强***癌患者的抗肿瘤免疫应答的治疗策略。例如，已显示MET抑制阻碍嗜中性粒细胞向肿瘤和***的募集并且此活性增强T细胞的抗肿瘤免疫(Glodde等人2017)。在用卡博替尼治疗的PTEN/p53缺陷小鼠中的临床前研究显示通过嗜中性粒细胞介导的抗癌先天性免疫应答快速消除侵袭性***癌(Patnaik等人2017)。再者，参与了肿瘤免疫逃避(Gabrilovich和Nagaraj 2009)的循环MDSC的高水平与PSA水平和转移有关(等人2010，Brusa等人2013，Hossain等人2015，Idom等人.2014)。另外，已在***癌患者中鉴别了高水平的免疫抑制性外周血调控性T细胞(Treg)，并且这可阻碍抗肿瘤应答(Miller等人2010)。显示卡博替尼与ICI的组合疗法在临床前CRPC模型中是潜在相关的，其中该组合通过降低肿瘤微环境中MDSC的免疫抑制活性在原发性和转移性部位中皆诱导稳健的应答(Lu等人2017)。综合临床前证据支持卡博替尼与阿特珠单抗的组合作为CRPC的治疗策略。
扩展组群8的基本原理：在扩展组群8中，将招募患有晚期IV期非鳞状NSCLC的受试者，其无肿瘤遗传改造(EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E)且没有接受先前ICI疗法。用于此NSCLC患者子集的目前治疗指南包括单试剂派姆单抗在具有高PD-L1表达的患者中作为一线疗法(肿瘤比例评分≥50％)(Reck等人2016，Hanna等人2017)。卡博替尼已在未经选择的预治疗的NSCLC受试者中显示单试剂活性，其结果与二线化疗护理标准相当(Neal等人2016；等人2017)。卡博替尼还在具有RET重排的未治疗的和预治疗的NSCLC受试者中显示出令人鼓舞的单试剂活性(Drilon等人2016)。基于与多西他赛相比的改善的OS，阿特珠单抗已被批准用于化疗预治疗的NSCLC(Rittmeyer等人2017)。阿特珠单抗单试剂还在未经选择的未治疗的NSCLC受试者中显示临床上有意义的活性。例如，阿特珠单抗治疗的患者的OS优于组合化疗下的历史数据(阿特珠单抗23.5个月对比铂基化疗1012个月)。未治疗和预治疗的NSCLC受试者中的目标应答率依赖于PD-L1状态(Peters等人2017)。在GU癌症患者中的初步结果提示卡博替尼与ICI的组合可呈现协同作用及更大的临床益处(Nadal等人ESMO 2017)。这些临床观察结果为扩增组群8中卡博替尼与阿特珠单抗的组合疗法在NSCLC患者中的临床活性提供了前景。近来，阿特珠单抗/化疗/贝伐单抗的组合与化疗/贝伐单抗相比显示出共同主要终点PFS的统计上显著的改善。在PFS分析之时，关于OS的共同主要终点的数据是不成熟的(Reck等人2017)
1.3.2剂量选择和治疗时间表的基本原理
根据US开药信息，阿特珠单抗将以如下标准给药方案施用：1200mg，作为IV输注液，经60min(±15min)，每3周(-2天)，在每个21天周期的第1天。
在剂量递增阶段中，卡博替尼在递增组群中将以20、40或60mg的剂量水平经口施用。六十(60)mg是批准用于晚期RCC的单试剂治疗的片剂剂量水平并且还是用于评价卡博替尼作为单试剂在复发或难治性转移性UC受试者的2期研究中的剂量。剂量递增阶段在组群1中是以40mg卡博替尼剂量水平开始的。此剂量与在3期METEOR研究中由RCC受试者接受的41mg/天的平均日剂量一致并且还是针对卡博替尼与纳武单抗(即PD-1/PD-L1途径的另一抗体抑制剂)组合的临床评价所确定的推荐剂量(Apolo等人[Ann Oncol]2016)。在组群1中，没有鉴别到DLT，并且正在进行组群2中在60mg卡博替尼下的招募和在组群1中三名额外受试者的扩展。
初始组群使用标准给药时间表，其中在第1周期第1天开始卡博替尼和阿特珠单抗。在评价标准给药时间表下的初始剂量递增组群之后，组群审查委员会(CRC)可在剂量递增阶段中选择招募额外的受试者组群，他们将在第一剂量的卡博替尼(卡博替尼导入给药时间表)之后21天接受阿特珠单抗的第一次输注。允许实施此时间表的目的是帮助CRC评估如果首先给予受试者优化单独使用卡博替尼的耐受性的机会，受试者是否会具有对卡博替尼和阿特珠单抗的组合的改善的耐受性。那些组群的卡博替尼剂量水平将由CRC确定，但不会超过60mg qd。
在招募到剂量递增阶段中的所有受试者都已完成DLT评价期之后，CRC将基于所有可用的安全性数据推荐用于扩展阶段的卡博替尼剂量和时间表。招募到剂量扩展阶段中的受试者将接受该日剂量的卡博替尼以及1200mg的阿特珠单抗IV输注液(每3周)。
1.4总体风险效益评估
本研究将评价卡博替尼与阿特珠单抗组合在肿瘤适应症中的安全性、耐受性和初步活性，其中作为单试剂的两种试剂已获得监管批准，或已在早期临床试验中显示出令人鼓舞的临床活性(参见部分1.1.1和1.2)。另外，卡博替尼与ICI的治疗组合的科学基本原理已在临床前和临床背景下建立(Kwilas等人2014，Apolo等人2014，Tolaney等人2016)。此外，在患有包括转移性UC和RCC的GU癌症的受试者的1期研究中，卡博替尼与PD-1抑制剂纳武单抗组合已在ICI初治患者中显示出安全性和初步临床活性(Nadal等人[Ann Oncol]2017)。而且，在近期研究中已显示纳武单抗与同卡博替尼具有相似靶标概况的TKI(抑制调节免疫***的靶标)组合能够在于ICI疗法下进展的癌症患者中提供临床益处(Leal等人2017)。后者提示ICI治疗与卡博替尼组合可产生肿瘤微环境，该微环境有助于在进展之后对ICI治疗的复敏，这可潜在地解决一个未满足的重要需要，因为大多数癌症患者发展了对ICI疗法的抗性且一些患者是ICI疗法先前难治性的。
基于多项临床评价充分描述了卡博替尼和阿特珠单抗的安全性概况。然而，还不清楚卡博替尼和阿特珠单抗的组合是否具有与在个别单试剂下可见的类似可接受的安全性概况。在初始标准“3+3”剂量递增阶段期间，可与标准剂量的阿特珠单抗组合在此研究群体中施用的卡博替尼的安全剂量和给药时间表将由CRC确定(部分12.1)。将在所有8个肿瘤组群中在扩展阶段评价用于2期的推荐剂量。在整个研究中，所有招募的受试者都将经历定期的安全性随访以确保对AE的适当管理和报告。研究监督委员会将审查扩展阶段的安全性和功效数据并且决定在已招募初始30名受试者之后进行组群5和7的进一步扩展(部分9.1.2和12.2)。除CRC之外，主办方执行安全委员会(ESC；部分12.3)也将审查本研究中的受试者的所有安全性数据。在CRC对招募到组群1中的头三名受试者审查之日，在剂量递增阶段的标准给药时间表下的组群1(40mg卡博替尼与1200mg阿特珠单抗组合)通过有利的安全性概况来完成。目前正在进行组群2的招募(60mg卡博替尼剂量)和组群1的额外受试者的扩展。
为了使对参与受试者的安全风险最小，此方案具有适合群体的资格标准，并且包括剂量减少(卡博替尼)和治疗延迟(卡博替尼、阿特珠单抗)的考量。定期临床评估(体格检查、生命体征和心电图评估)和临床实验室测试将监测卡博替尼和阿特珠单抗相关的毒性。还将仔细监测受试者中可能与由卡博替尼抑制VEGFR有关的AE，包括胃肠(GI)穿孔、瘘形成、伤口裂开、严重出血、蛋白尿、高血压、血栓栓塞事件、骨坏死、和可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)以及与阿特珠单抗有关的免疫相关副作用(肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌病、皮肤病症、眼部事件、神经学毒性、胰腺炎和感染)。
基于卡博替尼和阿特珠单抗作为单试剂的活性及卡博替尼与另一ICI(纳武单抗)组合表现出的耐受性，卡博替尼与阿特珠单抗组合在患有晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC的受试者中的潜在受益似乎超过潜在风险。
2研究目标
剂量递增阶段：
主要目标如下：
·为了确定卡博替尼在患有实体肿瘤的受试者中与阿特珠单抗组合时的每天经口施用的后续扩展阶段的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐剂量和方案。
次要目标如下：
·为了评价卡博替尼在患有实体肿瘤的受试者中当与阿特珠单抗组合给予时每天经口施用的血浆PK。
·为了通过评价非严重AE和严重不良事件(SAE)(包括irAE和AESI)的发生率和严重性来评估组合疗法的安全性。
探索性目标如下：
·免疫细胞、肿瘤细胞和血液生物标志物分析与临床结果的相关性
扩展阶段：
主要目标和终点如下：
·为了通过估计ORR评价初步功效，ORR如由研究人员按照RECIST 1.1所评估
次要目标如下：
·为了通过评价非严重AE和SAE(包括irAE和AESI)的发生率和严重性来评估组合疗法的安全性。
探索性目标和终点如下：
·如由研究人员按照针对免疫应答的修改的RECIST所评估的ORR
·如由研究人员按照RECIST 1.1所评估的DOR
·如由研究人员按照RECIST 1.1所评估的PFS
·总存活期
·免疫细胞、肿瘤细胞和血液生物标志物分析与临床结果的相关性
·肿瘤浸润和/或组织学的变化或其他分子变化，如根据任选的肿瘤活检所确定
·为了进一步评价卡博替尼在患有实体肿瘤的受试者中当与阿特珠单抗组合给予时每天经口施用的血浆PK
·仅针对CRPC：PSA的变化及错配修复(MMR)和微卫星不稳定性(MSI)状态的评价。
3研究设计
3.1概述
这是一项在患有晚期UC、RCC、CRPC或NSCLC的受试者中的多中心、开放标记的1b期研究，其评估了卡博替尼与阿特珠单抗组合的安全性、耐受性、初步功效和PK。此研究由两个阶段组成：剂量递增阶段和扩展阶段。
3.2研究地点
本研究的剂量递增阶段将在美国多达5个临床地点进行。扩展阶段将增加额外的美国和欧洲地点(总计大约50个地点)。
3.3设盲和随机化
这是一项开放标记研究，基于在剂量递增阶段中的当前招募剂量水平以及通过扩展阶段中的肿瘤类型和先前抗癌疗法进行治疗分组分配。本研究不存在设盲或随机化。
3.4预治疗期
将对潜在受试者进行筛选，以确定他们是否符合所需资格标准。除非另有规定，合格的筛选评估必须在第一剂量的研究治疗前28天内进行(某些实验室值必须在接近第一剂量时获得；详见评估时间表[剂量递增阶段，附录A；扩展阶段，附录B])。
3.5治疗期
受试者将接受研究治疗，只要在研究人员看来他们继续在临床上受益，或直到出现不可接受的毒性、需要后续的全身抗癌治疗或直到列于方案中的治疗停止的任何其他原因(部分3.8)。只要研究人员认为受试者仍从研究治疗中获得临床益处并且持续研究治疗的潜在益处大于潜在风险，那么在放射照相进展之后，治疗可以继续进行。临床判断应用于允许治疗超出放射照相进展。在放射照相进展时临床上显著的症状恶化的受试者可能不适合进一步治疗。应该考虑到延迟抗肿瘤免疫应答的可能性：ICI已经报道了在同一成像时间点肿瘤病变大小的减小和增大或在达到放射应答前出现新病变的混合应答。在主办方的通知下容许停止组合研究治疗的一个部分，同时继续接受另一个。
所有招募的受试者将在研究治疗时得到最佳的支持性护理。这排除了全身非方案抗癌疗法，这需要停止研究治疗。管理AE所许可的研究药物修改将包括剂量减少(从60mg减至40mg每天、从40mg减至20mg每天、或从20mg每天减至20mg每隔一天[qod])或中断(对于卡博替尼)和剂量延迟(对于阿特珠单抗)。
3.5.1剂量递增阶段
剂量递增阶段的主要目标是为了确定卡博替尼当与阿特珠单抗的标准给药方案(1200mg输注液，每3周一次)组合给予时的MTD和/或推荐的扩展阶段剂量和时间表。
将考虑评价三个卡博替尼片的每日剂量水平：20mg、40mg和60mg。阿特珠单抗将作为1200mg输注液每3周施用一次(表3-1)。
DLT评价期被定义为在施用第一剂量的阿特珠单抗之后的21天。受试者将归于使用“3加3”设计的3-6名受试者的递增组群中，并且给药将从卡博替尼的40mg剂量水平开始。患有晚期UC或RCC的受试者将适于这些组群，并且组群可包含具有那些肿瘤类型的受试者的混合体。在此阶段期间，当目前组群中的所有受试者已完成DLT评价期时，将由CRC做出开设新组群的决定。组群招募决定将在很大程度上取决于受试者在整个DLT评价期的DLT报告，但所有可用的安全性和PK数据将在决定是否剂量递增或递降下一个组群或扩展当前组群时予以考虑。基于DLT的剂量递增/递降判定规则提供于表3-2中，且DLT定义提供于部分3.5.1.4中。因在DLT评价期由于除安全性以外的原因(例如，撤回同意、不依从、疾病进展或被评价为与研究治疗无关的AE)未能接受第一剂量的阿特珠单抗或至少75％指定剂量的卡博替尼而撤出研究的受试者可被替换。
表3-1：剂量递增阶段期间潜在评价的给药组合
相对剂量水平 卡博替尼 阿特珠单抗
2 60mg口服qd 1200mg IV q3w
1 40mg口服qd 1200mg IV q3w
-1 20mg口服qd 1200mg IV q3w
IV：静脉内；qd：每天一次；q3w：每三周一次
表3-2：剂量递增阶段判定规则
CRC：组群审查委员会；DLT：剂量限制性毒性。
卡博替尼的MTD将被定义为最高评价剂量水平，在该水平下6名受试者中不超过1名经历DLT。由于不会评价超过60mg的卡博替尼剂量水平，因此可能无法达到卡博替尼的MTD。扩展阶段的推荐剂量将由CRC基于DLT评价期期间观察到的DLT及其他相关安全性信息确定。
剂量递增阶段中的受试者可在完成DLT评价期之后继续接受研究治疗。CRC将评价DLT评价期期间和之后所收集的安全性和PK数据以做出关于组群招募、剂量递增递降和MTD或推荐剂量和时间表确定的知情决策。
3.5.1.1给药时间表
剂量递增阶段中的受试者将按照两个给药时间表中的一个接受研究治疗：标准给药时间表或卡博替尼导入给药时间表。初始剂量递增阶段组群将遵循标准给药时间表。如果在评价标准给药时间表之后没有鉴别到推荐的扩展阶段剂量，遵循卡博替尼导入给药时间表的另外的剂量递增阶段组群便可按CRC的要求执行。与标准给药时间表相同的卡博替尼剂量水平将适用于卡博替尼导入给药时间表(表3-1)。
3.5.1.2标准给药时间表
初始剂量递增组群将按照“标准给药时间表”接受组合方案，其中阿特珠单抗的第一次输注在与第一剂量的卡博替尼同一天(C1D1)给予。
3.5.1.3卡博替尼导入给药时间表
如果对于接受标准给药时间表的所有招募受试者的安全性数据的审查不能得到用于扩展阶段的推荐剂量，那么CRC便可决定招募按照“卡博替尼导入给药时间表”治疗的剂量递增阶段中的额外的受试者组群。在这些组群中的受试者将在C1D1以卡博替尼开始治疗并且将在第2周期第1天(C2D1)后21天接受阿特珠单抗的第一次输注。将仅在接受阿特珠单抗的第一次输注之后的21天时期中评价受试者的DLT(DLT评价期)。将根据如上所述的“+3”策略招募这些组群，但CRC还可包括在一个或多个剂量水平下的额外受试者以便确保足够的受试者到达DLT评价期，同时仍接受分配的组群剂量(即在卡博替尼导入给药时间表中没有经历剂量减少)。第一剂量阿特珠单抗的施用没有在卡博替尼治疗间断时发生；第2周期的开始被延迟直到卡博替尼治疗已经恢复、充分耐受且研究人员确定阿特珠单抗的施用安全之后。按照卡博替尼导入给药时间表在第1周期期间停止卡博替尼治疗的受试者没有资格在研究中接受阿特珠单抗。
此给药时间表的目的是帮助CRC来评估受试者是否对卡博替尼和阿特珠单抗的组合具有改善的耐受性，如果首次有机会优化其在三周导入期中对卡博替尼单独的耐受性的话。当确定推荐的扩展阶段剂量和时间表时，CRC将考虑来自所有剂量递增组群的安全性数据。
3.5.1.4剂量限制性毒性
剂量限制性毒性将由CRC在审查所有可用的组群数据后确定并且被定义为在DLT评价期期间出现的以下任一者：
1.CRC认为具有潜在临床意义的任何相关AE，使得卡博替尼的进一步剂量递增将使受试者暴露于不可接受的风险。
2.任何相关≥3级AE，这在严重性和/或持续时间上与卡博替尼和阿特珠单抗用作单试剂时的已知安全性概况相比是意料之外的，而且不能通过剂量修改(减少或中断)和足够的支持性护理来管理，并且需要卡博替尼和/或阿特珠单抗的永久停止。
3.因为治疗相关的AE而在DLT评价期不能服用≥75％的计划卡博替尼剂量。
不会被视为DLT的AE的实例：
·可通过医学管理控制的瞬时输注相关的AE(即流感样症状、发热)
·肿瘤发作相关的AE(即局部疼痛、肿瘤部位处的刺激)
·任何3级AE(不考虑与研究治疗的关系)，CRC确定不太可能危及受试者的安全性，并恢复至≤1级，或通过足够的支持性护理(包括短剂量延迟或剂量减少)加以控制。这些可包括在使用卡博替尼或阿特珠单抗的单试剂疗法时预计会发生的事件[即高血压、皮肤毒性、头痛、恶心、疲劳、呕吐、腹泻]。
·超出正常范围且不太可能与研究治疗相关且没有任何临床关联的单个实验室值。
3.5.2扩展阶段
一旦CRC鉴别了与阿特珠单抗组合的卡博替尼的推荐剂量和时间表，研究便将进入扩展阶段。在此阶段中，将在患有晚期UC、RCC、CRPC和NSCLC的受试者中招募8个扩展组群以在推荐剂量和时间表(标准给药时间表或卡博替尼导入给药时间表)下获得额外的功效安全性、PK和药效学。扩展组群1-8的简短描述提供于表3-3中。
表3-3：扩展阶段组群的概要
所有扩展组群最初将招募30名受试者。因为在先前ICI疗法时进展的患者有高度未满足的需要，所以该研究的研究监督委员会(部分12.2)可在审查扩展组群5和7的数据之后决定额外招募各自50名受试者以便进一步评估在ICI进展之后卡博替尼与阿特珠单抗组合的临床活性和安全性(部分9.1.2)。招募到扩展组群中的所有受试者都将遵循相同的评估时间表和给药说明。有关本研究受试者资格的更多细节，请参考纳入和排除标准(部分4.2和4.3)。各扩展组群中的招募基本原理提供于部分1.3.1中。
在扩展阶段中仅评价一个剂量水平和给药时间表：标准给药时间表(部分3.5.1.2)或卡博替尼导入给药时间表(部分3.5.1.3)。如果卡博替尼导入给药时间表是用于扩展阶段的CRC-选择的给药时间表，那么在第1周期期间停止卡博替尼治疗的受试者将没有资格在研究中接受阿特珠单抗。
3.6治疗后期和存活随访
最终的安全性评估将在决定停止治疗之日后30(+14)天的治疗后随访中进行。如果受试者在随访之时经历了SAE、AESI、或3级或4级AE，那么受试者将继续接受随访直到AE已消除、AE已降至2级或更低级、或研究人员确定事件已变得稳定或不可逆。在治疗后期中，每个受试者将就存活继续接受随访。研究人员(或指定人员)将在治疗后随访之后至少以每12周(±7天)的频率与受试者联系，直到受试者期满或主办方决定停止为该研究收集这些数据。
3.7维持期
当收集到足够的数据来充分评价所有研究终点时，且经主办方现场通知后，留在研究治疗中的受试者将进入研究维持期。在维持期，受试者将继续接受研究治疗，直到满足方案定义的停止标准。在收到主办方的通知后，受试者可停止研究治疗的一个部分，但继续接受另一部分。在执行维持期之后，研究将被视为在不再具有活动受试者的地点和国家中完成。
在维持期，受试者将接受定期的安全性评估(包括当地实验室测试)和肿瘤评估；这些评估的性质和频率将按护理标准(如果当地法规允许的话)执行。研究人员有责任确保足够经常对受试者进行随访，并进行充分的评估以确保受试者安全性。为了继续收集有关仍招募到研究中的受试者的安全性信息，关于SAE；AE(包括irAE)，不管严重与否，造成剂量修改或治疗停止；AESI；及其他可报告的事件(妊娠和伴有后遗症的用药错误)的报告将按维持期所特有的方案要求(部分5.4)继续进行。
治疗后期(包括治疗后随访)中的评估并非维持期中停止研究治疗的受试者(将按照护理标准对此类受试者进行随访)所需。更多细节可获自附录C。
3.8治疗停止和撤回
受试者可随时在无偏见的情况下停止研究治疗和评估或撤回参与研究的同意。当受试者撤回同意时，所有研究治疗将停止。如果根据研究人员的临床判断，这符合受试者的最大利益，或者受试者不能遵照方案的话，研究人员可将该受试者从研究治疗或研究中撤出。一旦主办方要求或者如果主办方选择终止该研究的话，研究人员也将受试者从研究治疗或研究中撤出。
另外，下列任何情况均要求受试者从研究治疗中撤出：
·受试者不再经历由研究人员所确定的临床益处(例如，可归因于疾病进展的临床恶化及不大可能在持续的研究治疗和/或支持性护理下逆转)。
·研究人员认为不可接受的副作用可能是由于组合研究治疗导致的。然而，在停止组合研究治疗的一个部分的同时继续接受另一个部分可通过主办方通知来允许，以便在经历临床益处的受试者中管理此类副作用。
·研究人员认为继续研究的话不符合受试者的最大利益。
·受试者参与使用研究试剂、研究医疗装置或其他干预措施的另一项临床研究。
·必需使用非方案全身抗癌疗法的治疗。
·因研究治疗相关的AE而必需中断任一种研究药物持续超过12周，除非经主办方批准。
·拒绝性行为活跃的能生育的受试者(已绝育的受试者除外)使用医学上接受的避孕方法。
·怀孕的女性受试者。
·要求停止研究治疗的受试者(无论是否同时撤回知情同意书)。
·在研究人员或主办方看来，严重不依从方案时间表。
应尽快通知主办方所有受试者的研究治疗停止和研究撤出。将记录停止或撤出的原因。
对于停止研究治疗的受试者，除非也撤回参与研究的同意，否则必须尽全力进行方案规定的随访程序，包括治疗结束的评估、存活随访和后续的抗癌治疗。
如果受试者未能返回方案定义的随访，则必须努力确定原因。如果无法通过电话联系到受试者，则至少应向受试者(或受试者的法定监护人)发送挂号信，要求与诊所联系。
如果受试者因为被视为与研究治疗有关的AE(包括irAE)而停止研究治疗并且该事件在最后一剂研究治疗之后30天仍在进行中的话，那么必须跟踪该事件直到解决或由研究人员确定该事件已变得稳定或不可逆。
如果受试者撤回参与本研究的同意，则不再进行进一步的研究程序或评估，也不再为该受试者收集进一步的研究数据，除了对招募到扩展阶段中的受试者的存活状态的确定以外。这些信息可在当地法律的许可下，从如政府的生命统计或讣告的公共记录中获得。
3.9受试者替换
只有签署知情同意书并接受任何研究治疗的受试者才会考虑被招募进来。
在剂量递增阶段期间，如果招募的受试者因在DLT评价期由于除安全性以外的原因(例如，撤回同意、不依从、疾病进展或被评价为与研究治疗无关的AE)而未能接受第一剂量的阿特珠单抗或至少75％指定剂量的卡博替尼，那么他或她将被替换(即一名额外的受试者将被添加到组群中)。另外，在接受第一剂量的阿特珠单抗之前由于任何原因(包括安全性)而停止研究治疗的在卡博替尼导入给药时间表下的受试者将被替换。接受阿特珠单抗但由于与研究治疗有关的AE而未能完成DLT评价期的受试者将不会被替换。在做出剂量递增决定时，将不考虑被新受试者替换的受试者，但如果可能，将就安全性及其他评估对这些受试者进行随访。
扩展阶段中招募的受试者不会被替换。
4研究群体
4.1目标群体
本研究将招募患有晚期RCC或UC的受试者。具有这些肿瘤类型的精确群体基于先前治疗在剂量递增阶段与扩展阶段之间稍有不同。已仔细考量本研究的资格标准以确保研究受试者的安全性并保证研究结果的完整性。必须使受试者完全满足所有纳入标准，而不符合任何排除标准。主办方不会豁免研究资格标准。
4.2纳入标准
受试者必须符合以下所有标准才有资格参加该项研究：
1.细胞学或组织学和放射学确诊的实体肿瘤，该实体肿瘤是不能手术的、局部晚期的、转移性或复发性的：
剂量递增阶段：
a.在先前铂基疗法之后的患有UC(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的受试者，或
b.有或没有先前全身抗癌疗法的患有RCC(透明细胞、非透明细胞组织学)的受试者
扩展阶段：
c.扩展组群1：具有透明细胞组织学(包括具有混合肉瘤样组分的那些)且无先前全身抗癌疗法的患有RCC的受试者
d.扩展组群2：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其在含铂化疗之时或之后在放射照相上有进展，包括接受先前新辅助或辅助的含铂疗法的受试者，其在上次治疗结束后的<12个月内疾病复发
e.扩展组群3：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其无基于顺铂的化疗的资格并且没有因不能手术的局部晚期或转移性疾病而接受先前全身抗癌疗法
-无基于顺铂的化疗的资格是由满足以下标准中之一者来定义：
肾功能受损(肾小球滤过率[GFR]>30mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2、在两个相邻频率下听力损失≥25dB、或按照CTCAE v4所确定≥2级周围神经病
-如果在上次治疗结束后的＞12个月内发生了疾病复发，则允许使用先前的新辅助或辅助铂基化疗。
f.扩展组群4：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其有基于顺铂的化疗的资格并且没有因不能手术的局部晚期或转移性疾病而接受先前全身抗癌疗法。
-如果在上次治疗结束后的＞12个月内发生了疾病复发，则允许使用先前的新辅助或辅助铂基化疗。
g.扩展组群5：患有具有移行细胞组织学(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)的UC的受试者，其在一种先前免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)之时或之后放射照相上有进展，该先前免疫检查点抑制剂是作为用于治疗不能手术的局部晚期或转移性疾病的最近期的疗法。
-允许多达2个系列的先前全身抗癌疗法来治疗局部晚期或转移性UC，包括抗CTLA-4试剂的先前治疗。
-排除接受免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)与VEGFR靶向TKI的先前组合疗法的受试者。
h.扩展组群6：患有转移性CRPC(***腺癌，无神经内分泌分化或小细胞特征)的受试者，其在用于转移性疾病的恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙之时或之后在软组织中有放射照相进展。
(注意：不允许单独的PSA进展或骨进展决定资格)。
-先前化疗是不允许的，例外的是在恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙治疗之前与雄激素剥夺疗法(ADT)组合给予以治疗进行性未曾去势的疾病的多西他赛。
-先前的二氯化镭Ra 223是不允许的。
-受试者在双侧睾丸切除术之后或通过进行***释放激素(GnRH)类似物的雄激素剥夺疗法必须具有去势水平睾酮(＜50ng/dL[<2nM])，雄激素剥夺疗法是在第一剂量的研究治疗前≥4周开始并且必须持续整个研究。
i.扩展组群7：在作为用于治疗转移性疾病的最近期疗法的先前免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)之时或之后有放射照相进展的患有IV期非鳞状NSCLC的受试者。
-允许多达2个系列的先前全身抗癌疗法来治疗转移性NSCLC，包括抗CTLA-4剂的先前治疗。
-排除接受了免疫检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-1)与VEGFR靶向TKI的先前组合疗法的受试者和已被诊断有EGFR突变、ALK易位、ROS1重排或BRAF V600E突变的受试者。
j.扩展组群8：没有接受过先前免疫检查点抑制剂疗法(抗PD-1或抗PD-L1)的患有IV期非鳞状NSCLC的受试者。
-允许一个系列的先前全身抗癌疗法来治疗转移性NSCLC。
-排除已被诊断有EGFR突变、ALK易位、ROS1重排或BRAFV600E突变的受试者。
2.可测量的疾病，由研究人员按照RECIST 1.1所确定。如果施用过先前放射疗法，那么可测量的疾病必须在放射场之外。
3.可获得的肿瘤组织材料(存档的或最近的肿瘤活检)
4.从与任何先前治疗有关的毒性恢复到基线或≤1级CTCAE v4，除非AE在临床上不显著和/或在支持疗法时是稳定的。
5.在知情同意之日年满18岁或以上。
6.ECOG行为状态为0或1。
7.在第一剂量的研究治疗前14天内，基于满足所有以下实验室标准，有足够的器官和骨髓功能：
a.在筛选实验室样品收集前2周内，绝对嗜中性细胞计数(ANC)≥1500/mm3(≥1.5GI/L)，而无粒细胞集落刺激因子支持。
b.白细胞计数≥2500/mm3(≥2.5GI/L)。
c.在筛选实验室样品收集前2周内，在无输血下血小板≥100,000/mm3(≥100GI/L)。
d.在筛选实验室样品收集前2周内，在无输血下血红蛋白≥9g/dL(≥90g/L)。
e.ALT、AST和ALP<3×正常值上限(ULN)。ALP<5×ULN，有骨转移的记录。
f.总胆红素<1.5×ULN(对于患有吉尔伯特病的受试者，<3×ULN)。
g.血清肌酐<2.0×ULN或肌酐清除率计算值30mL/min(0.5mL/秒)，使用Cockcroft-Gault方程式(关于Cockcroft-Gault式，参见表5-2)。
h.对于患有RCC、CRPC或NSCLC的受试者，尿蛋白/肌酐率(UPCR)<1mg/mg(<113.2mg/mm0l)；且对于患有UC的受试者，<2mg/mg(<226.4mg/mmol)肌酐。
8.能够理解并遵守方案要求并且必须签署了知情同意书。
9.性行为活跃的能生育的受试者及其配偶必须同意在研究过程中及最后一剂研究治疗之后5个月期间使用医学上接受的避孕方法(例如阻隔法，包括男性避孕套、女性避孕套或用杀***凝胶的隔膜)。
10.有生育潜力的女性受试者在筛选时不能怀孕。有生育潜力的女性被定义为有能力怀孕的绝经前女性(即在过去12个月内有任何月经迹象的女性，但之前有子宫切除的女性除外)。然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗***、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，那么闭经12或更多个月的妇女仍被认为具有生育潜力。
4.3排除标准
满足以下任何标准的受试者没有资格加入该项研究：
1.卡博替尼或包括抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗OX-40、抗CD137疗法的ICI的先前治疗，除了扩展组群5和7之外，其中先前抗PD-1或抗PD-L1疗法为资格所需(关于详情，分别参见纳入标准1g和1i)。
2.在第一剂量的研究治疗前2周内接受任何类型的小分子激酶抑制剂(包括研究中的激酶抑制剂)。
3.对于CRPC受试者：在第一剂量的研究治疗前4周内接受氟他胺或尼鲁米特或在6周内接受比卡鲁胺。
4.在第一剂量的研究治疗前4周内接受任何类型的抗癌抗体(包括研究中的抗体)或全身化疗，例外的是扩展组群5和7，其中允许在第一剂量的研究治疗前4周内接受PD-1、PD-L1或CTLA-4靶向抗体。
5.在第一剂量的研究治疗前2周内有针对骨转移的放射疗法、4周内有任何其他放射疗法。具有由先前放射疗法引起的临床上相关的持续并发症的受试者是不够资格的。
6.已知的脑转移或颅硬膜外疾病，除非用放射疗法和/或手术(包括放射外科学)充分治疗并且在第一剂量的研究治疗前至少4周期间稳定。合格的受试者在第一剂量的研究治疗之时必须无神经症状且没有皮质类固醇治疗。
7.用口服抗凝剂(例如华法令、直接凝血酶和因子Xa抑制剂)或血小板抑制剂(例如氯吡格雷)的伴随抗凝作用。
允许使用的抗凝剂如下：
a.用于心脏保护的低剂量阿司匹林(按照当地适用指南)和低剂量低分子量肝素(LMWH)。
b.在无已知脑转移的受试者中用治疗剂量的LMWH的抗凝作用，这些受试者在稳定剂量的LMWH下持续第一剂量的研究治疗前至少6周并且没有因抗凝方案或肿瘤引起的临床上有意义的出血并发症。
8.在第一剂量的研究治疗前2周内诊断出免疫缺陷或接受全身类固醇疗法或任何其他形式的免疫抑制疗法。允许吸入和局部皮质类固醇和盐皮质激素。
9.在第一剂量的研究治疗前30天内施用减毒活疫苗。
10.受试者患有不受控制的、严重的并发或新发疾病，包括但不限于以下病状：
a.心血管病症：
i.纽约心脏协会3级或4级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常。
ii.尽管有最佳的抗高血压治疗，高血压仍不受控制，定义为持续血压(BP)＞150mm Hg(收缩压)或＞100mm Hg(舒张压)。
iii.在第一剂量前6个月内出现中风(包括短暂性缺血性发作[TIA])、心肌梗塞(MI)、或其他缺血性事件、或血栓栓塞事件(例如，深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞)。如果受试者在第一剂量前至少6个月期间病情稳定、无症状并用LMWH治疗，则允许在6个月内诊断为DVT的受试者。
b.胃肠(GI)病症，包括与高风险的穿孔或瘘形成相关的那些病症：
i.侵犯GI道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或急性胰腺或胆管梗阻、或胃出口梗阻。
ii.在第一剂量前6个月内出现腹瘘、GI穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。
注意：腹腔内脓肿必须在第一剂量前经证实完全愈合。
c.在第一剂量前12周内出现临床上有意义的血尿、吐血、或咯血＞0.5茶匙(2.5mL)红色血液、或其他显著出血病史(例如肺出血)。
d.空洞性肺病变或已知的支气管内疾病表现。
e.侵犯主要肺血管的病变。
f.其他临床上有意义的病症，如：
i.活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷或自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症(关于自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，参见附录D)。具有以下条件的受试者有资格参加该研究：
·自身免疫相关甲状腺功能减退病史及甲状腺替代激素
·受控的1型糖尿病并接受胰岛素方案
·需要间歇使用支气管扩张剂的哮喘
·湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或白癜风，伴有皮肤表现，只有当下列所有情形均为实情时：
ο皮疹覆盖<10％的体表面积
ο疾病在基线时得到良好控制，且只需要低效力的局部皮质类固醇
ο在过去12个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物试剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、或高效或口服皮质类固醇的潜在病状急性加重
ii.需要全身治疗的活动性感染、感染人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关疾病、或急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染、或结核病测试呈阳性。
iii.特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药物诱发的肺炎、特发性肺炎的病史、或在筛选胸部计算机断层摄影术(CT)扫描时活动性肺炎的证据。允许在放射场中的放射性肺炎(纤维化)的病史。
iv.严重的不愈合性伤口/溃疡/骨折。
v.吸收不良综合征。
vi.失代偿性/症状性甲状腺机能减退。
vii.中度至重度肝损伤(Child-Pugh B或C)。
viii.需要血液透析或腹膜透析。
ix.实体器官或同种异体干细胞移植史。
11.第一剂量的研究治疗前8周内有大手术(例如，GI手术、脑转移的切除或活检)，但第一剂量前6周内的先前肾切除术除外。大手术的伤口必须在第一剂量前3周内完全愈合，而小手术(例如，简单切除、拔牙)则至少在第一剂量前10天内完全愈合。具有由先前手术引起的临床上相关的持续并发症的受试者是不合格的。
12.在第一剂量的研究治疗前28天内根据心电图(ECG)，由Fridericia式计算得出的校正QT间期(QTcF)＞500ms(关于Fridericia式，参见部分5.6.4)。
注意：如果单个ECG显示绝对值＞500ms的QTcF，那么必须在初次ECG后30min内再进行两次ECG，相隔大约3min，且QTcF的这连续三次结果的平均值将用于确定资格。
13.怀孕或哺乳期的女性。
14.不能吞咽片剂。
15.之前确认的对研究治疗制剂组分的过敏或超敏应答。
16.在第一剂量的研究治疗前2年内诊断出另一种恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或认为已治愈但未用全身疗法治疗的局部低度肿瘤除外。如果评估为分期≤T2N0M0、Gleason评分≤6且PSA不可检测，那么允许在UC受试者中偶然诊断出的***癌。
5研究评估和程序
研究评估时间表示于附录A(关于剂量递增阶段)中和附录B(关于扩展阶段)中。
大多数研究评估和程序(包括治疗施用)将按周期进行。第1周期第1天(C1D1)被定义为任何研究治疗的第一次剂量之日。一个周期通常是21天的时间间隔，从阿特珠单抗输注之日开始，到下一次阿特珠单抗输注的前一天结束。然而，在一些情形下，阿特珠单抗可不在一个周期中给予：
·如果采用卡博替尼导入给药时间表，那么卡博替尼在第一剂量的阿特珠单抗之前施用的时期将被定义为第1周期。
·如果阿特珠单抗治疗停止，但在主办方的通知下容许继续进行卡博替尼治疗，则从决定停止阿特珠单抗之日开始的每个连续21天时间间隔将被定义为一个周期。如果在最后一次输注后不到21天决定停止阿特珠单抗，那么下一个周期将在最后一次输注后的第22天开始。
如果延迟阿特珠单抗的给药，那么周期可能会延长到21天以上。在阿特珠单抗给药延迟期间，受试者应从最后一剂阿特珠单抗开始每三周回到该地点进行时间表的安全性随访。此外，研究地点应每周进行非时间表的随访(或根据临床指示更频繁地进行，以监测受试者的安全性和用研究治疗进行再治疗的适宜性。
将根据第一剂量的研究治疗(定义为第1周第1天[W1D1])以方案定义的时间间隔进行成像评估(CT、磁共振成像[MRI]、骨扫描)；这些评估的所有后续时间点都将适用相同的命名法，该命名法不会因治疗的修改或停止而改变。成像评估的频率提供于附录A(对于剂量递增阶段)和附录B(对于扩展阶段)中。
除非另有说明，在没有毒性的情况下，所有时间表的随访都将在方案规定的随访时间表的窗口内进行。如果受试者经历毒性，那么研究治疗可如部分6.5中所述被修改或延迟。如果受试者因他或她无法控制的事件(例如诊所关闭、个人紧急情况、恶劣天气、假期)而无法在定义的时间窗内进行研究评估，那么评估应尽可能按所需的时间表进行。血清化学、血液学、和尿分析的实验室小组在部分5.6.5中定义。
5.1预治疗期
必须在启动任何临床筛选程序之前获得知情同意书，其目的仅仅是为了确定研究资格；然而，在知情同意之前作为常规护理的一部分进行的评价可用作筛选评价，如果地点机构审查委员会(IRB)/伦理委员会(EC)政策允许的话。知情同意书可在第一剂量的研究治疗之前超过28天获得。在知情同意下，受试者将被分配一个受试者标识符；如果确定受试者是不合格的，则不应重新分配受试者标识符，并且如果需要重新筛选或如果受试者在研究地点或研究人员方面经历了变更，则受试者应保留其原始标识符。
为了确定部分4中规定的受试者资格，受试者将经历如附录A(剂量递增阶段)和附录B(扩展阶段)中所示且如部分5.6中所述的所需筛选评价。除非另有说明，合格的筛选评估必须在第一剂量的研究治疗前28天内进行(某些实验室值必须在接近第一剂量的研究治疗时获得)。基于实验室值的资格标准将使用中心实验室结果(血清妊娠测试和24小时尿蛋白除外；参见部分5.6.5)。可以获得并使用当地实验室评估，如果研究人员在短时间内需要这些结果来确认资格的话。用于确认资格的当地实验室结果必须转交给当地实验室管理供应商。研究资格是基于受试者在筛选时满足所有研究纳入标准而不符合任何排除标准。
5.2治疗期
在受试者接受研究治疗之时，治疗医师应在每次诊所随访时对受试者的临床状况进行评价，以确定受试者是否适合继续研究治疗，并及时决定是否中断或重新开始研究治疗。来自在诊所随访期间获得的样品的临床实验室结果和来自成像随访的肿瘤评估将由治疗医师进行审查。关于为了实验室评估对样品的处理，也参见部分5.6.5。
受试者将接受研究治疗，只要在研究人员看来他们继续在临床上受益，或直到出现不可接受的毒性、需要后续的全身抗癌治疗或直到列于方案中的治疗停止的任何其他原因(部分3.8)。只要受试者满足以下所有标准，研究治疗的施用便可在根据RECIST 1.1的放射照相进展后继续进行：
·临床益处的证据，由研究人员在回顾所有可用数据后确定
·不存在明确表明疾病进展的症状和体征(例如，实验室值，如无法通过优化支持性疗法管理的RCC患者的临床上显著的血钙过多)
·不存在可归因于疾病进展的ECOG行为状态的下降
·不存在不能通过方案允许的医疗干预来管理的关键解剖部位(例如软脑膜疾病)处的肿瘤进展。
研究人员应考虑到延迟抗肿瘤免疫应答的可能性：在同一成像时间点肿瘤病变的退行和扩大(混合应答)或在达到放射应答前出现新病变的可能性。
在开始治疗后，不受任何剂量延迟或中断的影响，至少每3周(±3天)就安全性评价进行一次诊所随访。最终评估将在治疗后随访时进行，除非确定AE正在进行(参见部分5.3)。
如果研究治疗因AE而中断或延迟，研究人员将每周(或根据临床指示更频繁地)进行额外的安全性评估。
放射照相肿瘤评估将如部分5.6.8中所述进行。无论研究治疗是减少、中断、延迟抑或停止，都应遵循评估时间表。
5.2.1剂量递增阶段
在剂量递增阶段中，组群将由所评价的卡博替尼的初始剂量水平和阿特珠单抗的第一次输注时间表(在C1D1第一剂量的卡博替尼时或在C2D1，即第一剂量的卡博替尼后21天时；参见部分3.5.1)来定义。合格的受试者将被招募到开放组群中，不论肿瘤类型。剂量递增阶段中的受试者将根据附录A中提供的评估时间表进行治疗和评价。
5.2.2扩展阶段
扩展阶段中的受试者将如部分3.5.2中所述基于肿瘤类型和先前癌症病史分配到治疗组群中。在扩展阶段中的受试者将以由CRC所定义的卡博替尼起始剂量水平与阿特珠单抗组合治疗。研究治疗将根据CRC推荐的给药时间表来施用；在扩展阶段中仅评价一个剂量水平和给药时间表。扩展组群受试者将根据附录B中提供的评估时间表来评价。
5.3治疗后期
停止研究治疗的受试者将在决定停止研究治疗之日后30天(+14天)回到该地点以便于治疗后随访。在治疗后随访期间，将进行安全性评估。关于治疗后随访的所有评估的描述，参看附录A(剂量递增阶段)或附录B(扩展阶段)。
将如部分8.4中所述对不良事件(包括irAE和AESI)进行记录和/或跟踪。
将如部分5.6.10中所述就OS对受试者进行跟踪。将在存活随访期间收集非方案抗癌疗法的接受。如果受试者失去随访，则必须在受试者记录中记录多次联系研究受试者或指定人员的尝试。
可需要收集放射照相肿瘤评估直到如部分5.6.8中所述的放射照相进展为止。
治疗后期(包括治疗后随访)中的这些评估并非维持期中停止研究治疗的受试者(将按照护理标准对此类受试者进行随访)所需。
5.4维持期
当收集到足够的数据来充分评价所有研究终点时，且经主办方现场通知后，继续研究治疗的受试者将进入研究维持期。在维持期开始后，主办方认为本研究中的药物的安全性和功效概况已为监管目的充分确立。在执行维持期之后，研究将被视为在不再具有活动期受试者的地点和国家中完成。
在维持期，受试者将继续接受研究治疗，直到满足方案定义的停止标准(部分3.8)为止。受试者将接受定期的安全性评估(包括当地实验室测试)和肿瘤评估(附录C)。这些评估的性质和频率将按护理标准(如果当地法规允许的话)执行。研究人员有责任确保足够经常对受试者进行随访，并进行充分的评估以确保受试者安全性。
为了继续收集关于仍招募到研究中的受试者的重要安全性信息，将按照方案(部分8)继续报告SAE、AESI及其他可报告的事件(妊娠和伴有后遗症的用药错误)。
此外，以下AE(包括irAE)，无论严重与否，都将使用与方案部分8.2中描述的报告SAE相同的过程进行报告(尽管SAE报告时间表要求不适用于在这些类别中报告的非严重事件)：
·造成研究治疗停止的不良事件(包括irAE)，无论严重与否
·造成研究治疗剂量修改(即，使得研究治疗中断、延迟或减少)的不良事件(包括irAE)，无论严重与否
研究药物问责将如部分6.4中所述持续进行。
只有在执行维持期前收集的数据将会在临床研究报告中报告。
5.5非时间表的随访或评估
如果研究人员确定应更频繁地监测受试者，或对受试者进行额外的实验室参数评估，而不是按照方案定义的随访时间表进行，则允许进行非时间表的随访或评估。实验室评估将由中心实验室进行；然而，如果需要立即得到结果(例如用于AE管理)，则可由当地实验室完成，并将结果转交给管理供应商，以便处理当地实验室数据。在可能的情况下，还将收集用于中心实验室分析的样品。在因AE引起的剂量中断期间(即从最后一次剂量到重新开始药物之间的时间)，研究地点应每周进行非时间表的随访(或根据临床指示更频繁地进行随访)，以监测受试者的安全性及用研究治疗进行再治疗的适宜性。
5.6程序详述
5.6.1人口统计学、医疗和癌症史
筛选时的人口统计数据将包括知情同意时的年龄、医疗和癌症史、手术史、放射治疗史以及包括试剂名称和施用日期在内的全身抗癌治疗史。
关于详情，参见附录A(关于剂量递增阶段的这些评估时间表)和附录B(关于扩展阶段)。
5.6.2体格检查
筛选时的体格检查将包括身高、体重、行为状态，以及对以下***的评估：皮肤、头部、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、呼吸***、心血管***、GI***、神经***、血液和淋巴***、及肌肉骨骼***。在C1D1时的第一剂量研究治疗前及后续安全性评估随访中，将进行症状导向的体格检查。第一剂量之前的任何发展中的/间发的状况都将记录在原始文件中并呈现为病历报告表格(CRF)。
将在筛选期间评价RCC受试者的Karnofsky行为状态以根据MSKCC预后标准确定预后风险评分(Motzer等人2004)。将在筛选时及后续随访中评估所有受试者的ECOG行为状态。两种行为状态评分表将包括在附录E中用于参考。
关于剂量递增阶段的体格检查时间表和行为状态评估，参见附录A，关于扩展阶段，参见附录B。
5.6.3生命体征
将在筛选时、所有时间表的安全性随访时及可能的话，所有非时间表的随访时评估生命体征，包括5分钟坐位血压、脉搏、呼吸率和体温。在阿特珠单抗输注当天，应在开始输注前60分钟内评价生命体征，且应根据临床指示在输注期间和之后进行进一步的生命体征评估。
关于详情，参见附录A(关于剂量递增阶段的这些评估时间表)和附录B(关于扩展阶段)。
5.6.4心电图评估
在筛选时和研究期间，将根据标准程序，用标准12导联ECG仪器进行单个ECG评估以确定由Fridericia式所计算的校正QT间期(QTcF)。对于资格，在第一剂量的研究治疗前14天内需要单个ECG的QTcF≤500ms。如果在任何时候单个ECG显示QTcF绝对值＞500ms，则必须在初始ECG后30min内间隔大约3min进行两次额外的ECG，并将使用QTcF的这三次连续结果的平均值(参见部分6.5.2.1.16)。
ECG将在附录A(剂量增加阶段)和附录B(扩展阶段)中所示的时间点下进行。
造成受试者管理改变(例如，剂量减少或中断、停止治疗；需要额外的药物或监测)或产生临床体征和症状的ECG异常在本研究目的下被认为是临床上显著的并将被视为AE。如果值满足将其定义为严重的标准，则必须将其报告为SAE(部分8.2)。
Fridericia式如下所示，用于计算QTcF。
QT＝以毫秒计的测量的QT间期；RR＝测量的R至R间期(其可以60/心率从心率得出、)
5.6.5实验室评估
将为本研究测量的实验室分析物列于表5-1中。实验室评估时间表提供于附录A(关于剂量递增阶段)和附录B(关于扩展阶段)中。除非另有说明，必须在第一剂量的研究治疗前14天内完成实验室测试以确定资格。
血液学、血清化学、凝血、UPCR(包括组分)及甲状腺功能测试应由中心实验室对在时间表的安全性随访及非时间表的随访(只要有可能)时收集的样品进行。所有中心实验室结果都将提供给研究人员。可以获得并使用这些小组的当地实验室评估，如果研究人员在短时间内需要这些结果的话。所有当地实验室结果都必须转交给研究当地实验室管理供应商，如果在任何时间表或非时间表的随访时代替中心实验室评估进行的话。
常规(试纸)尿分析、尿液显微镜检查、及血清和尿妊娠测试是由当地实验室进行。这些测试的结果或状态将以CRF记录，并且不会提交给研究当地实验室管理供应商。
如果是为了确定资格或在任何时间表或非时间表的随访时进行，则应由当地实验室进行24小时尿蛋白测试，并将实验室结果转交给研究当地实验室管理供应商。
必须收集血清化学、血液学、和尿分析实验室样品，并在研究中施用的任何阿特珠单抗输注前72小时内审查这些结果。
在整个研究过程中，将监测空腹血糖(至少8小时内不摄入热量，允许喝水)。
在C1D1时给药前必须重复进行血清妊娠测试，除非在C1D1前7天内的筛选期间完成了妊娠评价。将进行尿妊娠测试以用于基线后妊娠评价。
将在筛选时评估乙肝表面抗原和丙肝抗体(如果抗体测试为阳性，则进行丙肝病毒RNA的反射测试、)。
将在筛选时为CRPC受试者评价基线睾酮和PSA水平。筛选之后，将如部分5.6.8.3和剂量扩展阶段的评估时间表(附录B)中所述评价PSA水平。
表5-1：临床实验室小组
/>
表5-2：通过Cockcroft和Gault对肌酐清除率的估计
/>
造成受试者管理改变(例如，剂量中断、延迟或减少、治疗停止；需要额外的药物或监测)的任何临床实验室测试(包括不按方案要求进行的测试)异常在本研究目的下被认为是临床上显著的并将被报告为AE。如果实验室值构成满足将其定义为严重的标准的事件的一部分，则需要将事件(及相关实验室值)报告为SAE(参见部分8.2)。
5.6.6药物动力学评估
除非主办方另有批准，否则将如部分5.6.6.1以及附录A中(关于剂量递增阶段)和附录B中(关于扩展阶段)所述，从所有招募的受试者中获取PK血液样本。
5.6.6.1药物动力学血液样品
为了评价卡博替尼PK，收集样品。将测量卡博替尼的血浆浓度，并将结果用于证实对卡博替尼的暴露，以鉴别卡博替尼与阿特珠单抗之间可能的药物-药物相互作用，并且进一步表征卡博替尼的PK和/或卡博替尼在这些群体中可能的相关分解产物。如果认为合适，还可对阿特珠单抗进行PK分析。可能会提前停止PK样品的收集，或可按照主办方的意愿修改采样频率。
剂量递增阶段：
对于在标准给药时间表下的受试者，将在第一剂量的研究治疗之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前、在完成阿特珠单抗输注后大约5min及在卡博替尼给药后2h、4h和6-8h)及在C1D10、C2D1和C3D1时的研究治疗给药前获得血液样品用于PK分析。对于在卡博替尼导入给药时间表下的受试者，将在第一剂量之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前及在卡博替尼给药后2h、4h和6-8h采集样品)及在C2D1、C2D10和C3D1时的研究治疗前获得血液样品用于PK分析。
扩展阶段：
对于在标准给药时间表下的受试者，将在第一剂量的研究治疗之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前、在完成阿特珠单抗输注后大约5min及在第一剂量的卡博替尼后2h)及在C2D1和C3D1时的研究治疗给药前获得血液样品用于PK分析。对于在卡博替尼导入给药时间表下的受试者，将在第一剂量之日(C1D1；在研究治疗施用[卡博替尼和阿特珠单抗]前及在第一剂量的卡博替尼后2h采集样品)及在C2D1和C3D1时的研究治疗前获得血液样品用于PK分析。
关于详情，参见附录A(关于剂量递增阶段的这些评估时间表)和附录B(关于扩展阶段)。
5.6.7生物标志物评估
将从同意的受试者处获取血液和组织样品以用于分析确定的和/或探索性的生物标志物。参见附录A(关于剂量递增阶段的这些评估时间表)和附录B(关于扩展阶段)。
所需和任选的血液样品将用于研究血浆、血清和细胞生物标志物。存档和任选的新鲜肿瘤组织样品将用于评价生物标志物表达的变化和基因/基因组改造。这些分析将有助于鉴别预测研究药物应答的生物标志物，并可有助于加深对研究适应症的肿瘤发展、肿瘤微环境和对周围免疫活动的影响的理解。
分析可包括但不限于来自组织和/或血液(血浆)的DNA和/或RNA测序以寻找基因/基因组变化(例如突变、拷贝数变异、突变负荷)、在组织中的生物标志物水平(例如MET、AXL、PD-L1)的免疫组织化学(IHC)评估、以及通过荧光激活细胞分选(FACS)分析进行的免疫细胞谱分析。这些研究可使用传统的以及新的技术或方法。目标是使这些推定的生物标志物的调节与卡博替尼和阿特珠单抗治疗的临床结果相关联。PD-L1水平的测定是用于本研究中的研究/探索性目的并且不会与研究人员共享，因为这些结果不会影响治疗决定。可在选定地点通过FACS进行免疫细胞谱分析。
另外，可进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型以使受试者基因型中的变异与卡博替尼和阿特珠单抗的安全性/耐受性、PK和/或药效学相关联。
生物标志物评估样品也可用于与研究药物有关的诊断测定开发，以及发现可能被证明是临床应答有价值的替代品的生物标志物以及了解疾病的内在机制。
对于NSCLC受试者，在筛选时应提供有效的肿瘤突变分析报告。
5.6.8肿瘤评估
5.6.8.1常规肿瘤评估
ORR、DOR和PFS研究终点的确定将基于研究人员根据RECIST1.1进行的肿瘤评估(附录F)。免疫相关应答的额外探索性功效评价将包括修改过的RECIST的应用(附录G)。对肿瘤评估的独立审查可由研究主办方酌情要求；这将潜在地包括将来自研究的所有放射照相图像(例如，CT/MRI、锝骨扫描)提交给独立的放射学核心实验室。
放射照相肿瘤评估将包括以下：
1.胸部/腹部/骨盆(CAP)：在研究的头12个月期间，在筛选时及在开始研究治疗后每6周(±5天)在所有受试者中进行CAP的CT或胸部CT和腹部/骨盆MRI。在完成12个月的研究后，这些评估将每12周(±7天)进行一次。
2.脑部：将在筛选时在患有RCC和NSCLC的所有受试者中并针对具有脑转移史或临床症状的患有CRPC或UC的受试者进行脑部MRI(或CT)。在研究治疗开始后，仅需要在具有记录的、治疗过的脑转移或临床表现上有体征和症状提示新的中枢神经***(CNS)转移的受试者中进行脑部MRI(或CT)扫描。第一剂量研究治疗后的评估将每12周(±7天)进行。MRI是用于脑部的优选成像方法。如果进行了脑部CT而不是MRI，那么必须通过MRI证实含糊不清的结果。在筛选评估期间无脑转移记录的受试者在开始研究治疗后无需进行脑部成像，除非有临床表现。为了满足研究的资格要求，脑转移必须已受到治疗并且在第一剂量的研究治疗前至少治疗4周内是稳定的。
3.骨扫描：将在筛选时在患有CRPC的所有受试者中并针对具有骨转移史或临床症状(即骨痛)的患有RCC、UC或NSCLC的受试者进行锝骨扫描(TBS)。在研究治疗开始之后，仅需要在有骨病变记录或临床表现上有体征和症状提示新的骨转移的受试者中进行骨扫描。第一剂量之后的评估将遵循常规临床实践(在头12个月期间大约每12周一次，此后每24周一次)。骨扫描所鉴别的病变不应记录为靶标、非靶标或新病变。必要时，将骨扫描用于CT/MRI的直接确证成像(这些CT/MRI结果将用于RECIST v1.1评价)，并且骨扫描结果单独不应用于确定本研究中的进展。
如果对放射照相进展有任何疑问或含糊不清的地方，鼓励研究人员在受试者可接受的情况下继续研究治疗，在下一个时间表的时间点重复放射照相肿瘤成像，并延迟进展的确定，直到明确显示放射照相进展为止。由研究人员确定的放射照相进展并不保证停止肿瘤评估或研究治疗(参见部分3.8)。
放射照相成像结束：
·对于在根据RECIST 1.1确定放射照相疾病进展之前停止研究治疗的受试者，定期时间表的成像评估如果可能将继续进行直到根据RECIST 1.1确定放射照相进展或开始后续的抗癌疗法。
·对于在根据RECIST 1.1确定的放射照相进展之时停止肿瘤评估的受试者，不需要额外的肿瘤成像。
·骨扫描评价将在最后一次CT/MRI扫描之日结束。如果骨扫描时间表不符合最后一次CT/MRI扫描，那么不需要在最后一次CT/MRI之后进行额外的骨扫描。
参见附录A(关于剂量递增阶段的这些评估时间表)和附录B(关于扩展阶段)。
5.6.8.2肿瘤应答和肿瘤进展的证实
对于在给定时间点上具有根据RECIST 1.1的PR或CR总应答的受试者，必须在首次满足应答标准后不少于4周的时间内通过重复评估来证实肿瘤测量值的变化。
为了鉴别潜在延迟的免疫介导的肿瘤应答，因为由研究人员所评价的临床益处证据而继续研究治疗且根据RECIST 1.1具有PD总应答的受试者将在初始满足PD标准后≥4周内具有证实的肿瘤测量结果。在证实的肿瘤成像之后继续研究治疗将由研究人员酌情决定。对于在证实的肿瘤成像之后继续治疗的受试者，将继续进行定期时间表的成像。
5.6.8.3PSA评估
对于CRPC受试者(扩展组群6)，将在筛选时、研究头6个月每个第三周期第1天及每个五周期第1天收集PSA样品直到早期开始后续全身抗癌疗法或放射照相随访的永久丧失(包括临终关怀准入)。将由中心实验室分析样品。
PSA评估不应用于研究治疗决定。
5.6.9受试者每天给药日记
将向剂量递增阶段中的受试者提供每天给药日记，其中记录有在DLT评价期期间于诊所外服用卡博替尼治疗的说明。
对于在标准给药时间表下的受试者，日记最初将在C1D1分发，并将在第2周期开始时收集。对于在卡博替尼导入给药时间表下的受试者，日记最初将在C2D1分发，并将在第3周期开始时收集。
每天的日记不是CRF。日记将作为原始文件，并与其他受试者临床原始文件一起保存。研究地点工作人员应仔细审查受试者的日记，并确保其完整和准确，然后转录到受试者的CRF中。
5.6.10总存活期期
在研究治疗停止之后，将继续就存活期和后续抗癌治疗对每名受试者进行随访。研究人员(或指定人员)将在治疗后随访之后至少每12周(±7天)与受试者联系，直到受试者期满或主办方决定停止为该研究收集这些数据。
在每次联系中，研究人员(或指定人员)将确定受试者是否活着，并收集受试者已接受的非方案抗癌治疗的信息。如果受试者已经死亡，则研究人员将尽可能记录死亡日期和死亡原因。研究地点必须尽全力确定死亡日期(或数据截止时最后已知的受试者存活日期)。这可能包括但不一定限于电话联系、研究随访时的交流、挂号信、以及对当地讣告和政府死亡记录的审阅(如果当地法律法规允许的话)。
参见附录A(关于剂量递增阶段的这些评估时间表)和附录B(关于扩展阶段)。
在维持期停止研究治疗的受试者不需要进行这些评估(按照护理标准对这些受试者进行随访)。
6治疗
6.1组合物、制剂和储存
在研究地点，所有研究药物将按照该国的适当处方信息(如果适用的话)或药剂学手册中的描述进行储存，并按照适用的州和联邦法规进行编目。
6.1.1研究中的治疗：卡博替尼
主办方将为每位研究人员提供充足的卡博替尼供应，卡博替尼将以60-mg和20-mg黄色薄膜包衣片剂供应。60-mg片剂为卵圆形且20-mg片剂为圆形。40mg的剂量将包含两个20-mg片剂。片剂的组分列于表6-1中。
表6-1：卡博替尼片剂组分和组合物
a重量分数，以百分比表示；HPMC：羟丙基甲基纤维素
有关卡博替尼的储存和处理详情，参看药剂学手册。
6.1.2组合治疗：阿特珠单抗
阿特珠单抗是在中国仓鼠卵巢细胞中产生的Fc工程化、人源化、单克隆抗体(非糖基化IgG1κ免疫球蛋白)，其分子质量计算值为145kDa。
主办方将为每位研究人员提供充足的阿特珠单抗供应，其将以在单剂量小瓶中的1200mg/20mL(60mg/mL)无色至淡黄色溶液来供应。阿特珠单抗溶液含有以下非活性成分：冰醋酸、L-组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20。有关制备阿特珠单抗以供输注用的附加信息和说明，参看包装插页(或局部标签)和药剂学手册。用作稀释剂的溶液(0.9％NaCl)应在能获得并且地方性法规允许的情况下由研究地点提供。
6.2治疗时间表
卡博替尼将以20、40或60mg的分配日剂量水平经口施用。阿特珠单抗将在1200mg的标准给药方案下作为IV输注液每3周施用一次。剂量递增阶段中的受试者将按照标准给药时间表接受组合方案，其中阿特珠单抗的第一次输注是在与第一剂量的卡博替尼同一天给予。在卡博替尼导入给药时间表(如果由CRC执行的话)下，阿特珠单抗的第一次输注将在C2D1时，即第一剂量的单试剂卡博替尼之后21天给予。在扩展阶段中，所有受试者将在如CRC所确定的推荐剂量和时间表下接受卡博替尼。关于治疗施用的进一步说明提供于部分6.2.1和6.2.2中。
受试者将接受卡博替尼和阿特珠单抗的研究治疗，只要如研究人员所评估他们继续在临床上受益，或直到出现不可接受的毒性、需要后续的全身抗癌治疗或直到列于方案中的治疗停止的任何其他原因(部分3.8)。可允许停止组合研究治疗的一个部分，同时继续接受另一个部分，但需要主办方的通知。
关于因AE造成的剂量修改、中断、延迟或停止的指南，参看部分6.5.1。
6.2.1在诊所的施用
卡博替尼：
将在诊所施用第一剂量的卡博替尼。如果在C1D1施用两种研究治疗，则将首先施用阿特珠单抗。在接受卡博替尼前至少2小时，受试者将禁食(水除外)。在完成2小时禁食后，受试者将在诊所接受口服剂量的卡博替尼与至少8oz(240mL)的水，然后受试者将在观察期间继续禁食1小时，以监测潜在的AE。关于在后续给药天数中的卡博替尼给药，参看部分6.2.2。
阿特珠单抗：
在标准给药时间表下的受试者将在与第一剂量的卡博替尼同一天(C1D1)接受其第一剂量的阿特珠单抗。在卡博替尼导入给药时间表(如果实施的话)下的受试者将在C2D1、即其第一剂量的卡博替尼后21天接受其第一剂量的阿特珠单抗。
在诊所，阿特珠单抗的剂量总是在每个21天周期(-2天)的第1天通过静脉内输注施用。如果阿特珠单抗治疗因毒性或其他原因被延迟，则周期可能超过3周。
阿特珠单抗输注液(1200mg固定剂量)将根据当地处方信息或药剂学手册来制备。阿特珠单抗的IV施用仅可在临床背景下由在管理输注相关应答上有经验并可联系紧急服务的人员进行。阿特珠单抗的初始静脉内(IV)输注将经60min(±15min)给予，而无针对潜在输注相关应答的前驱给药。如果耐受初始输注的话，后续的IV输注可经30min(±10min)给予。在初始输注之后允许针对输注应答的前驱给药。不允许阿特珠单抗的团注或IV推注。对于怀疑由施用阿特珠单抗引起的毒性，将允许剂量延迟。阿特珠单抗输注要求和指南总结于表6-2中。
表6-2：阿特珠单抗输注要求和指南
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在诊所IV施用第一剂量的阿特珠单抗之后，在服用卡博替尼之前，受试者将等待至少1小时。如果受试者出现输液应答，则卡博替尼的经口施用将被延迟或中断直到受试者恢复并且研究人员相信施用卡博替尼是安全的。关于输注相关应答的管理，参看附录H。
如果由于任何原因不能给予第一剂量的阿特珠单抗，则存在以下情况：
·在标准给药时间表下，不开始卡博替尼的口服治疗。
·在卡博替尼导入给药时间表下，卡博替尼被中断(如果不是这样的话)并且考虑停止研究治疗。在主办方的通知下可允许卡博替尼作为单试剂继续治疗。
6.2.2在诊所外的卡博替尼施用
受试者应在每天大约同一时间在诊所外服用卡博替尼，优先在睡前服用，并应遵守本部分中描述的禁食要求。
受试者应在晚餐后禁食至少2小时(水除外)，然后再服用药物。禁食2小时后并在睡前，受试者服用卡博替尼，伴有一大杯水(至少8oz或240mL)，服药后一小时不再进食。如果受试者的时间表要求在白天服用卡博替尼，则应指示受试者遵循相同的禁食建议。
卡博替尼片剂不应压碎或咀嚼。在用卡博替尼治疗的同时应避免葡萄柚和酸橙(及由它们制成的产物)。
应指示受试者不要补充呕吐的剂量，并维持计划的给药时间表。如果在受试者通常服用卡博替尼的时间之后过去了超过12小时，则不能弥补错过的剂量。如有漏服剂量，则受试者不允许服用2个剂量来弥补受试者漏服的剂量。
招募到剂量递增阶段中的受试者预期将在DLT评价期期间完成卡博替尼施用日记(部分5.6.8.3)。
任何未使用的研究治疗必须返回研究地点进行药物问责和处置。
6.3依从性
受试者对门诊研究治疗的依从性将由该地点使用药物分配和退回记录、关于剂量减少/中断的病程记录、受试者面询及受试者每天的日记进行评估(仅限剂量递增阶段组群的DLT评价期，部分5.6.8.3)。这些数据不会直接记录在CRF内；相反，CRF将捕捉恒定剂量的间隔及剂量水平变化的原因(例如，每次剂量水平变化时完成的新记录，包括没有服药的时期及剂量水平变化的原因)。
6.4研究治疗问责
研究人员或指定人员将保存收到所有研究治疗的准确记录，包括收到日期。另外，对于研究中每个受试者在何时分配以及使用了多少研究治疗，将保留准确的记录。还必须记录偏离预期分配方案的原因。研究完成后，为满足关于药物问责的监管要求，所有未使用的研究治疗将根据适用的州、联邦和地方法规进行协调和销毁。
6.5安全性考虑
6.5.1在剂量减少和/或剂量中断下的AE管理
受试者将从签署知情同意书之时起至决定永久停止所有研究治疗之日后30天(AESI为90天)期间接受AE监测。将指示受试者如果发生任何AE，则立即通知他们的医生。AE的因果性评估应至少包括混杂因素，如疾病和伴随药物。不良事件的严重程度将由研究人员根据CTCAE v.4.0进行分级。
在为了治疗相关副作用决定剂修改量(减少和/或中断)时，应考虑以下：
·卡博替尼和阿特珠单抗基于其作用机制具有类别特异性安全概况，但也可能导致AE重叠。对于可明确归因于卡博替尼或阿特珠单抗的AE的管理，允许对这两种试剂进行独立的剂量修改。由卡博替尼引起的VEGFR TKI相关AE的实例为高血压和手足综合征。由阿特珠单抗引起的irAE的实例为肺炎和内分泌病。对于没有明确归因于任何一种研究治疗的AE，毒性的管理应根据研究人员的判断包括两种试剂的剂量修改。重叠AE的实例为腹泻和转氨酶增加。
·作为一般方法，所有AE应在视为与研究治疗相关的最早毒性体征时根据共识管理指南，在包括药物治疗和非药物治疗两者在内的支持性护理下进行管理。
·如果已开始适当的支持性护理以改善症状，则在轻度AE下可继续研究治疗。如果这是无效的且毒性变得不可接受，应考虑修改研究治疗的剂量，以防止毒性恶化。中等至严重的AE通常需要剂量修改，包括剂量减少和/或中断。
·卡博替尼或阿特珠单抗因AE的剂量中断可由研究人员酌情在任何时间独立地发生。如果其中任一或两种研究治疗中断超过12周，则应联系主办方讨论继续治疗。
卡博替尼：
·在剂量递增阶段的组群1中卡博替尼的分配剂量为40mg qd。卡博替尼在扩展阶段中的分配剂量将在剂量递增阶段中确定。卡博替尼的最大方案允许剂量为60mg qd。
·允许卡博替尼的三种剂量减少水平(40mg每天、20mg每天、和20mg qod)(参见表6-3)。
·对于剂量递增阶段中的受试者，在DLT评价期期间的卡博替尼剂量减少或中断可导致DLT(参看部分3.5.1.4)。
·卡博替尼的治疗相关AE的剂量修改标准示于表6-4中。
·剂量中断和/或减少之后的剂量重新建立和重新递增：
ο如果受试者的毒性恢复至CTCAE v.4.0<1级或至基线值(或更低)，且AE与卡博替尼无关，则可在不改变剂量的情况下重新开始使用卡博替尼。
ο如果受试者的毒性恢复至<1级或至基线值(或更低)，且AE被认为可能与卡博替尼有关，则可在减少剂量的情况下重新开始使用卡博替尼(参见表6-3)。
ο如果研究人员认为是安全的，则接受20mg qod剂量的受试者可重新开始使用相同的剂量。如果受试者不能耐受20mg qod的剂量，则将停止卡博替尼。
ο在扩展阶段期间，根据AE已消退或恢复至1级(或基线值)且认为是可耐受的并且易于通过优化的支持性治疗进行管理，研究人员可允许重新递增至先前的剂量。在剂量递增阶段期间或在因累及主要器官(例如CNS、心脏、肝脏、肾脏)的4级AE而实施的卡博替尼相关剂量减少后，不允许剂量重新递增。
·关于管理卡博替尼特异性AE如GI病症、非GI瘘形成、出血、血栓栓塞事件、高血压、口腔炎和(qod)允许的粘膜炎、皮肤病症、骨坏死、蛋白尿、神经***病症、肝细胞毒性、感染和侵染、血液***病症、疲劳、体重减轻、QTc延长、电解质紊乱、内分泌病症、及呼吸病症的指南提供于部分6.5.2.1中。
表6-3：卡博替尼(口服给药)的剂量减少
虽然由于剂量减少，允许20mg每隔一天(qod)的剂量水平，但在本研究的任一阶段中该剂量水平都不会被评价为分配的初始剂量。如果20-mg卡博替尼每隔一天的剂量(最小剂量)是不耐受的，则将停止卡博替尼。
表6-4：针对卡博替尼相关AE的剂量修改
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AE：不良事件
注意：关于特定医学病状的卡博替尼剂量修改标准提供于部分6.5.2.1中。
a只有当毒性被认为与治疗有关或与研究治疗关系不明确时，才需要调整研究治疗剂量。
阿特珠单抗：
·对于阿特珠单抗分配的剂量为每3周1200mg IV。输注将在各周期的第1天每三周(-2天)进行，例外的是在卡博替尼导入给药时间表(如果实施的话)下的受试者直到C2D1才接受其第一剂量的阿特珠单抗。
·允许阿特珠单抗的剂量中断(参见表6-5)，但不允许剂量减少。
·针对irAE的剂量修改标准和关于再建立阿特珠单抗的指南示于表6-6中。
·如果开始使用皮质类固醇来治疗irAE，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经ε1个月逐渐减少至δ10mg/天的口服强的松或等效物。
·管理阿特珠单抗的输注应答和irAE(即肺炎、肝炎、腹泻/结肠炎、心肌炎、内分泌病(包括垂体炎)和感染)的指南提供于部分6.5.2.2中。
表6-5：阿特珠单抗的剂量中断
q3w：每3周；irAE：免疫相关不良事件
表6-6：针对阿特珠单抗相关irAE的剂量修改
ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；irAE：免疫相关不良事件；ULN：正常值上限。
注意：关于阿特珠单抗剂量修改标准的附加信息及irAE和输注应答的治疗建议提供于部分6.5.2.2中。
6.5.2管理不良事件的警告、预防、指南
受试者将从签署知情同意书之时起至决定永久停止治疗之日后30天(AESI为90天)期间接受AE监测。将指示受试者如果发生任何AE，则立即通知他们的医生。AE的因果性评估应至少包括混杂因素，如疾病和伴随药物。不良事件的严重程度将由研究人员根据CTCAEv.4.0进行分级
严重或无法耐受的不良应答的管理可能需要卡博替尼的暂时性剂量减少和/或中断和/或阿特珠单抗疗法的剂量延迟。
6.5.2.1卡博替尼
20％用卡博替尼治疗的受试者经历的最常见AE按发生率递减顺序为腹泻、疲劳、恶心、食欲减退、呕吐、体重减少、PPE、便秘、高血压、味觉障碍、发声困难和衰弱。有关卡博替尼安全性概况的详细描述，参见卡博替尼研究人员手册。
其他医学上重要但不常见的AE包括动脉血栓性AE(例如TIA和MI)和静脉血栓性AE(例如DVT和肺栓塞)、严重的出血性事件、蛋白尿、伤口愈合并发症、GI穿孔、脓肿(包括腹腔和盆腔脓肿)、GI和非GI瘘形成、骨坏死、和RPLS。
≥5％用卡博替尼治疗的受试者经历的与实验室异常有关的不良事件按发生率递减顺序为贫血、AST升高、ALT升高、甲状腺机能减退、低血钾、低镁血症、血小板减少、血钙过少、血磷酸盐过少、乳酸脱氢酶(LDH)升高、脂肪酶升高、嗜中性粒细胞减少、低血钠、ALP升高、白细胞减少、和高血糖。
在使用卡博替尼治疗的头几周内可能会发生不良事件，因为卡博替尼预计在第一剂量后约2周达到稳态暴露。通常早发的事件包括低血钙、低血钾、血小板减少、高血压、PPE、腹痛、粘膜炎症、便秘、腹泻和呕吐。不良事件应在最早出现毒性体征时给予支持性护理。应考虑剂量减少和治疗中断。建议对如果持续发生则可能变得严重或无法忍受的事件减少剂量(表6-3)。
当出现以下AE时应停止卡博替尼：内脏穿孔或瘘形成、严重出血、严重动脉血栓栓塞事件、肾病综合征、高血压急症、持续的不受控制的高血压(尽管有最佳的医学管理)、和RPLS。
6.5.2.1.1胃肠病症
胃肠穿孔、GI瘘、及腹内和盆腔脓肿：在开始用卡博替尼治疗后，应监测受试者是否有GI穿孔的早期体征，如腹痛、恶心、呕吐、便秘和发烧，特别是是否存在已知导致GI穿孔或瘘的风险因素(Tumage和Badgwell 2016)。在已被诊断为GI穿孔或瘘的受试者中停止卡博替尼并开始适当的管理。
腹泻：应指示受试者在发现大便不成形或松散或排便频率增加的最初体征时立即通知其医生。评价和管理腹泻的指南示于表6-7中。建议在发现腹泻的最早体征时施用止泻/抗蠕动剂作为初期管理。有些受试者可能需要使用不止一种止泻剂进行伴随治疗。当止泻剂疗法不能将腹泻控制在可耐受水平时，应暂时中断卡博替尼或减少剂量。当腹泻得到控制时，根据研究人员的决定，用卡博替尼进行再治疗是可接受的。此外，应采取一般支持性措施，如持续口服等渗水、纠正液体和电解质异常、少食多餐，并且停止含乳糖产品、高脂肪膳食和酒精。
复发性或长时间腹泻可与***或肛周皮肤糜烂有关，这会增加肛脓肿、瘘或直肠炎的风险。应强调良好的个人卫生。在卡博替尼治疗期间，如果出现腹泻，则应定期检查肛周区域。肛周区域的感染应根据当地指南进行治疗。
表6-7：与卡博替尼相关的腹泻管理
恶心和呕吐：临床推荐使用止吐剂来治疗或预防恶心和呕吐，并给予支持性护理。脱水和电解质异常可能与呕吐有关，并且应监测和纠正液体和电解质紊乱。应评估止吐药物的潜在药物相互作用(关于更多详情，参看部分7.3)。
6.5.2.1.2非胃肠瘘
放射疗法的并发症，尤其是包括纵隔的胸腔并发症，已被确定为在接受VEGF途径抑制剂治疗的受试者中非GI瘘形成的可能易感危险因素。
在已被诊断为非GI瘘的受试者中停止卡博替尼并开始适当的管理。
6.5.2.1.3出血
卡博替尼有出血性事件的报告，包括严重和有时致命的事件。在研究过程中，应通过连续全血计数和体格检查监测受试者的出血事件。卡博替尼治疗的脑转移受试者出血的风险尚未得到充分分析。如果出现可能由CNS出血引起的症状，应以高度怀疑的指数监测所招募的具有治疗过的和稳定的脑转移的受试者。
卡博替尼在具有严重和危及生命的出血事件或近期咯血(≥2.5mL红色血液)的受试者中应停止。
6.5.2.1.4血栓栓塞事件
由于恶性肿瘤或抗癌疗法引起的促凝血改变，癌症受试者的血栓栓塞事件频繁发生。在卡博替尼的临床研究中观察到DVT和肺栓塞，包括致命事件。发生肺栓塞和/或DVT的受试者应中断研究治疗，直到建立治疗性抗凝。卡博替尼治疗可在肺栓塞或DVT的受试者中恢复，如果确定该事件不复杂且受试者从卡博替尼治疗中收获临床益处，且抗凝治疗不会使受试者暴露于重大风险，而根据研究人员的判断和个别方案，抗凝治疗的益处大于恢复治疗的益处。低分子量肝素是血栓事件的优选管理；不允许口服抗凝剂(例如，华法林或其他与香豆素相关的试剂、直接凝血酶或直接FXa抑制剂、或抗血小板剂、或根据当地适用指南，长期使用超过低剂量水平的阿司匹林进行心脏保护)。
已在卡博替尼的研究中观察到动脉血栓性事件(例如，TIA、MI)。对于急性MI、脑梗塞或任何其他临床上显著的动脉血栓栓塞并发症的受试者，应停止卡博替尼的进一步治疗。
6.5.2.1.5高血压
表6-8提供被视为与卡博替尼有关的高血压的治疗指南。血压应在随访之间于一固定位置处监测，在放松的环境下处于坐位抑或仰卧位。减少或中断研究治疗剂量的决定必须由医学专业人员根据BP读数做出，并且必须在第一次测量后至少5分钟进行第二次测量来确认。
卡博替尼应在具有高血压急症的受试者中停止。
表6-8：与卡博替尼相关的高血压管理
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高血压急症c□停止卡博替尼治疗
BP：血压；MI：心肌梗塞。
a研究人员可根据其对个别受试者的临床判断和评估，决定在低于收缩压＞150或舒张压＞100的阈值下开始或调整抗高血压治疗。
b允许的剂量水平由个别方案定义。
c高血压急症的定义是BP升高失控，临床证据显示有进行性或即将发生的终末器官损害(例如，MI/缺血、颅内出血、脑缺血、肺水肿、脑病、肾损害)。
6.5.2.1.6口腔炎和粘膜炎
预防措施可包括在开始研究治疗前进行全面的口腔检查，以鉴别和治疗并发症的任何潜在风险。如所指示，应对局部因素进行适当矫正，如对不合适的义齿进行矫正和对牙龈炎进行适当护理。在用卡博替尼治疗期间，应保持良好的口腔卫生和标准的局部治疗，如非创伤性和非刺激性清洁，以及漱口水(例如弱的盐和小苏打溶液)。嘴唇应用润唇膏保湿。应避免使用口红、唇彩和凡士林。
应在症状最早出现时就进行局部治疗。如怀疑有口腔感染，则进行细菌/病毒培养，并按临床指示治疗感染。
6.5.2.1.7皮肤和皮下组织病症
伤口愈合及手术：卡博替尼有可能导致伤口愈合并发症和伤口裂开，甚至可能发生在伤口被认为已经愈合很久之后。因此，在开始卡博替尼治疗前，手术性和外伤性伤口不仅必须完全愈合，而且在受试者接受卡博替尼治疗之时，还必须监测伤口裂开、伤口感染及其他伤口愈合受损的体征。如果发生裂开，则卡博替尼治疗应直到完全愈合才能重新开始。
卡博替尼的治疗应至少在择期手术前28天停止。术后恢复卡博替尼治疗的决定应基于对充分伤口愈合的临床判断。
手足综合征(PPE；也被称为手足症)、皮疹(包括水泡、红斑状皮疹、斑点状皮疹、皮肤脱落、痤疮样皮炎和丘皮疹)、搔痒、皮肤干燥、红斑、色素变化和脱发已在卡博替尼中报告。应向研究中的所有受试者建议以下预防措施，包括使用润肤剂、去除老茧、避免手和脚接触热水造成血管舒张、保护手和脚的压力敏感区域、以及使用棉手套和袜子来防止受伤并保持手掌和脚底干燥。
早期表现包括刺痛、麻木、轻度角化过度、及手掌和脚底的对称红肿区域。还可累及手指外侧或甲周区。需要采取充分的干预措施，以防止皮肤症状的恶化，如水泡、脱皮、溃疡、或受累及区域的坏死。止痛剂可为控制疼痛所需的。
建议积极管理症状，包括早期皮肤科转诊。针对PPE的治疗建议总结于表6-9中。
表6-9：与卡博替尼相关的手足综合征(PPE)管理
CTCAE：不良事件的通用术语标准；NSAID：非甾体抗炎药；PPE：手足综合征。
a允许的剂量水平由个别方案定义。
6.5.2.1.8骨坏死
对于用卡博替尼治疗的受试者，已报告骨坏死。另外的风险因素包括使用双磷酸盐和地诺单抗、化疗和抗血管生成药物、使用皮质类固醇、局部放疗、以及牙科或口面的外科手术。
颌骨骨坏死(ONJ)可表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或牙龈侵蚀。牙科手术后口腔或颌骨的持续疼痛或缓慢愈合也可能是骨坏死的表现。
就口腔卫生习惯向受试者提供建议，并迅速向研究人员报告症状。接受双磷酸盐的受试者应谨慎使用。
应避免侵入性牙科手术。如果牙科手术不可避免，则卡博替尼的治疗应在手术前至少中断4周，并在伤口完全愈合后恢复。骨愈合通常需要很长时间。
6.5.2.1.9蛋白尿
已报告在用卡博替尼时的蛋白尿。应通过测量UPCR监测蛋白尿。表6-10提供关于被视为与卡博替尼有关的蛋白尿的治疗指南。
对于发生肾病综合征(蛋白尿＞3.5克/天，以及低血蛋白水平、高胆固醇水平、高甘油三酯水平和水肿)的受试者，应停止卡博替尼。
表6-10：与卡博替尼相关的蛋白尿管理
/>
RCC：肾细胞癌；UC：尿路上皮癌；UPCR：尿蛋白/肌酐比率。
6.5.2.1.10神经***病症
根据非临床良好实验室规范(GLP)兼容的毒理学研究，卡博替尼似乎代表了神经副作用的最小风险。在卡博替尼的临床研究中已观察到发声困难、味觉障碍、头疼、眩晕、意识模糊状态、惊厥、抑郁、记忆损伤、感觉迟钝、周围神经病、失眠、共济失调、和脑病。任何新的或进行性的、无法解释的神经症状的发展都应评估其潜在原因。
已报告RPLS。在任何表现出癫痫、头痛、视力障碍、意识模糊或精神功能改变的受试者中都应考虑RPL S。卡博替尼治疗应在具有RPLS的受试者中停止。
6.5.2.1.11肝细胞毒性
已在卡博替尼治疗期间观察转氨酶(ALT和AST)和胆红素的评价。建议ALT、AST和/或胆红素升高的受试者更频繁地进行这些参数的实验室监测。如果可能的话，对ALT、AST或胆红素值升高及出现其他原因(例如癌症相关)的受试者，应停止使用肝毒性伴随药物。
表6-11：与卡博替尼相关的肝毒性管理
ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；CTCAE：不良事件的通用术语标准
以下情况需要停止使用卡博替尼，除非这些实验室异常在中断后恢复到1级或基线水平，且主办方已批准重新建立卡博替尼：
·药物相关的ALT或AST＞8x ULN。
·药物相关的ALT或AST＞3×ULN，且总胆红素＞2×ULN，而无其他合理的解释，与药物诱发性肝损伤一致。
如果转氨酶没有进行性变化(少于一倍)且如果血清胆红素浓度或凝血因子没有进行性升高，则存在肝转移时转氨酶的升高可能不需要剂量修改。
6.5.2.1.12感染和侵染
通常在癌症受试者中观察到感染。诱发风险因素包括减弱的免疫状态(例如，在骨髓抑制性抗癌疗法、脾切除术后)、潜在恶性肿瘤的破坏性生长(包括骨髓浸润伴有正常造血作用的抑制)、以及存在IV装置。
感染和脓肿应给予适当的局部护理和全身治疗。卡博替尼应被中断，直到足够的愈合已经发生。
6.5.2.1.13血液和淋巴***病症
血液毒性(即嗜中性粒细胞减少和血小板减少)及相关并发症已在施用卡博替尼后观察到，且可通过中断剂量和/或减少剂量来管理。根据机构指南，具有血液毒性的受试者可能需要额外的或更频繁的实验室测试。
针对血液毒性的剂量减少或剂量中断不是强制性的，但可以根据临床指示应用。针对血小板减少或贫血的支持性护理(如输血)可根据机构指南进行管理。应考虑使用集落刺激生长因子。发热性嗜中性粒细胞减少或与嗜中性粒细胞减少有关的感染证据必须立即进行评估，并根据机构指南及时进行适当治疗。
6.5.2.1.14疲劳
常见的疲劳原因，如贫血、代偿失调、情绪痛苦(抑郁和/或焦虑)、营养不良、脱水、睡眠障碍和甲状腺机能减退应被排除并根据护理标准来治疗。在没有被禁止的情况下，应在排除特定疾病的发生之后考虑药物管理。
6.5.2.1.15体重减轻
厌食症和体重减轻应根据当地护理标准进行管理，包括营养支持。在不受特定方案禁止的情况下，应考虑进行药物疗法以提高食欲。
6.5.2.1.16校正QT延长
在安慰剂对照研究中，评价了经口施用卡博替尼140mg qd对甲状腺髓样癌(MTC)受试者QTc间期的影响。开始卡博替尼治疗后4周之后，观察到QTcF平均增加10-15ms。无法明确确定浓度-QTc的关系。未观察到心脏波形形态或新节律的改变。在本研究中，没有接受卡博替尼治疗的受试者具有QTcF＞500ms。回顾更大的安全数据库(约5000名受试者在临床试验和上市后的经验中暴露于卡博替尼)证实QT延长与安全问题无关。没有关于尖端扭转事件的报告。
应避免使用强细胞色素P450(CYP)3A4抑制剂的伴随治疗，这可能会提高卡博替尼的血浆浓度。
如果在研究的任何时候，QTcF增加到绝对值＞500ms，则必须在首次ECG后30分钟内相隔不小于3min再进行两次ECG。
如果三次ECG的平均QTcF为＞500ms，则必须采取以下操作：
·中断卡博替尼治疗
·立即通知主办方
·将有症状的受试者收治入院(例如，伴有心悸、眩晕、晕厥、直立性低血压、ECG上明显的室性心律失常)进行彻底的心脏病学评价和管理
·考虑对无症状的受试者进行心内科会诊以进行评价和管理
·检查电解质，特别是镁、钾和钙；纠正临床上表现的异常
·检查任何药物的伴随用药是否有可能促进QT延长，且如果可能的话，停止使用这些药物(http：//www.qtdrugs.org)
·每小时重复ECG三次，直到平均QTcF≤500msec，或通过咨询心脏病学家或适当的专家确定。
有QTc延长和症状的受试者必须密切监测，直到QTc升高且症状已经消退。如果满足以下所有条件，则可以减少的剂量水平重新开始卡博替尼治疗：
□症状被确定与QT间期延长无关
·QTcF值＞500ms没有得到确认
·在QTcF恢复到≤500ms后，卡博替尼治疗已中断至少1周。
·QT延长可与施用卡博替尼以外的事件明确相关，并且是可治疗/已消退的·主办方已经回顾了所有可用的信息，并同意继续研究治疗
在重新开始研究治疗后，ECG必须每周重复持续2周，然后每2周重复持续1个月，接着按照方案规定的时间点进行。
如果适用以下任一种，则卡博替尼治疗必须永久停止：
·心脏评估证实症状是QT间期延长的结果
·以减少的剂量重新开始研究治疗后QTcF延长的复发
6.5.2.1.17电解质紊乱
卡博替尼治疗期间报告了包括低血钠、低血钾、低镁血症和血磷酸盐过少等血清电解质紊乱，且在接受卡博替尼时应频繁地监测血清电解质水平。临床相关的电解质紊乱应按照表6-4中示出的剂量修改指南或如临床指示进行管理。标准临床规范指南应用于管理电解质紊乱，且可包括口服或IV替代。
6.5.2.1.18内分泌病症
已在卡博替尼治疗下观察到治疗中出现的促甲状腺激素(TSH)升高。目前现有的数据不足以确定甲状腺功能测试改变的机制及其临床相关性。甲状腺功能障碍(例如症状性甲状腺功能减退)的管理应遵循公认的临床规范指南。
6.5.2.2阿特珠单抗
在≥20％用阿特珠单抗治疗的受试者中报告的最常见AE包括疲劳、食欲减退、恶心、***、发热和便秘(Tecentriq USPI)。
用阿特珠单抗治疗的受试者还可发生输注相关应答以及irAE，如心肌炎、肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌病(垂体炎、甲状腺病症、肾上腺机能不全、1型糖尿病)、皮肤病症、眼部事件、神经毒性(肌无力综合征/重症肌无力、格林-巴利综合征或脑膜脑炎)、胰腺炎、和胚胎毒性。阿特珠单抗相关AE的管理指南提供于部分6.5.2.2.1至6.5.2.2.11中。
全身免疫激活是以过度的免疫应答为特征的罕见情况。考虑到阿特珠单抗的作用机制，当与其他免疫调节剂组合给予时，全身免疫激活被认为是潜在的风险。对于在没有其他病因的情况下施用阿特珠单抗后出现败血症样综合征的受试者的鉴别诊断中应包括全身免疫激活，且初步评估应包括以下：
·用外周血涂片的全血细胞计数(CBC)
·凝血酶原时间(PT)、部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、纤维蛋白原和D-二聚体
·铁蛋白
·甘油三酯
·AST、ALT和总胆红素
·LDH
·完整的神经和腹部检查(评估肝脾肿大)
如果在初步评价后仍怀疑有全身免疫激活，则联系主办方以获得更多建议。
关于警告和预防措施、可能的AE和AE的管理指南、以及在特殊患者群体中使用的详情，参看阿特珠单抗的本地处方信息和阿特珠单抗研究人员手册。
6.5.2.2.1输注相关应答
在阿特珠单抗研究中，发现阿特珠单抗施用后24小时内发生输注相关应答，且严重程度一般为轻度至中度，但也发生了严重输注相关应答。与阿特珠单抗输注相关的症状可包括寒战、发热、头痛、皮疹、关节僵直、支气管痉挛、动脉低血压或高血压。在阿特珠单抗首次输注后，允许预防性药物。轻度或中度输注应答可需要中断输注或降低输注速度。更严重的输注应答或反复输注应答(尽管有预防性药物)可能需要永久停止阿特珠单抗。根据公认的医学治疗指南，在出现输注应答的最早体征时应给予支持性治疗。有关输注相关应答的管理和CTCAE分级的详细指南，参看附录H。
6.5.2.2.2免疫相关的肺部事件
呼吸困难、咳嗽、疲劳、低氧、肺炎和肺浸润与施用阿特珠单抗有关。在整个研究过程中，应评估受试者的肺部体征和症状，并且还在每次肿瘤评估时进行胸部CT扫描。
所有肺部事件都应彻底评价其他常报告的病因，如肺炎或其他感染、***癌、肺栓塞、心力衰竭、慢性阻塞性肺病或肺动脉高压。肺部事件的管理指南提供于表6-12中。
表6-12：免疫相关肺部事件(包括肺炎)的管理指南
BAL：支气管镜肺泡灌洗；IVIG：静脉内免疫球蛋白。
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经＞1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.3免疫相关的肝脏事件
免疫相关肝炎与施用阿特珠单抗有关。合格的受试者必须具有足够的肝功能，如通过测量总胆红素和肝转氨酶所表现，并将在整个研究治疗过程中监测肝功能。肝脏事件的管理指南提供于表6-13中。
右上腹疼痛和不明原因恶心或呕吐的受试者应立即进行肝功能测试(LFT)，并在施用下一剂量研究药物前进行复查。
对于LFT升高的受试者，应酌情考虑并解决并发药物、病毒性肝炎、和毒性或肿瘤病因。
表6-13：肝脏事件的管理指南
GI：胃肠；LFT：肝功能测试。
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经ε1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.4免疫相关的结肠炎或腹泻
免疫相关结肠炎与施用阿特珠单抗有关。腹泻或结肠炎的管理指南提供于表6-14中。
所有腹泻或结肠炎事件都应彻底评价其他更常见的病因。对于持续时间长或规模大或与全身炎症体征或急性期应答物(例如，c应答蛋白增加、血小板计数增加或杆状核粒细胞增多)有关的事件：进行乙状结肠镜检(或如果合适的话，则进行结肠镜检)和结肠活检，其中采集3至5个样本用于标准石蜡块以检查炎症和淋巴细胞浸润，从而证实结肠炎诊断。
表6-14：免疫相关腹泻或结肠炎的管理指南
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GI：胃肠；IV：静脉内
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经≥1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.5免疫相关的内分泌病
甲状腺病症、肾上腺功能不全和垂体炎与施用阿特珠单抗有关。内分泌事件的管理指南提供于表6-15中。
监测垂体炎的体征和症状。受试者有无法解释的症状，如疲劳、肌痛、阳痿、精神状态改变或便秘，则应检查其是否存在甲状腺、垂体或肾上腺内分泌病。如果怀疑患有内分泌病，则应将受试者转诊给内分泌学家。应测量促甲状腺激素(TSH)和游离三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)水平，以确定是否存在甲状腺异常。TSH、催乳素和早晨皮质醇水平将有助于区分原发性肾上腺机能不全与原发性垂体功能不全。
表6-15：内分泌事件的管理指南
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/>
IV：静脉内；TSH：促甲状腺激素。
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经ε1个月逐渐减少至δ10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至≤10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.6免疫相关的皮肤事件
治疗中出现的皮疹与阿特珠单抗有关。皮疹病例多为轻度和自限性的，伴有或不伴有瘙痒。皮肤科医生应评价持续的和/或严重的皮疹或搔痒。除非禁忌，否则应考虑活检。皮肤事件的管理指南提供于表6-16中。
表6-16：免疫相关皮肤事件的阿特珠单抗管理指南
d如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经≥1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
e阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
f对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.7免疫相关的眼部事件
治疗中出现的眼部事件与阿特珠单抗相关。眼部事件的管理指南提供于表6-17中。
表6-17：免疫相关眼部事件的阿特珠单抗管理指南
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经≥1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或指定人员)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.8免疫相关的脑膜脑炎
免疫相关的脑膜脑炎是已鉴别的与施用阿特珠单抗有关的风险。任何表现出提示有脑膜炎或脑炎的体征或症状的受试者，包括但不限于头痛、颈部疼痛、意识模糊、癫痫、运动或感觉功能障碍、及意识水平改变或降低，均应怀疑患有免疫相关的脑膜脑炎。代谢或电解质失衡引起的脑病需要与由感染(细菌、病毒或真菌)或恶性肿瘤进展导致的或继发于副肿瘤形成过程的潜在脑膜脑炎相区别。
所有考虑有脑膜脑炎的受试者都应立即进行脑部CT扫描和/或MRI扫描，以评价转移、炎症或水肿。如果治疗医师认为安全，则应进行腰椎穿刺，并应咨询神经学家。
有脑膜脑炎症状和体征的受试者，在没有确定其他病因的情况下，应按照表6-18中的指南进行治疗。
表6-18：对于免疫相关脑膜脑炎的管理指南
IV：静脉内。
a对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.9免疫相关的运动和感觉神经病
已在单试剂阿特珠单抗下观察到重症肌无力和格林-巴利综合征。患者可表现出感觉和/或运动神经病的体征和症状。诊断检查是精确表征所必需，以便区分替代病因。神经病症的管理指南提供于表6-19中。
表6-19：免疫相关心神经病症的管理指南
/>
IV：静脉内。
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经≥1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mmg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.10免疫相关胰腺炎
与淀粉酶和脂肪酶升高有关的腹痛症状提示胰腺炎，这与施用阿特珠单抗有关。急性腹痛的鉴别诊断应包括胰腺炎。适当的检查应包括对胰管阻塞的评价，以及血清淀粉酶和脂肪酶测试。胰腺事件(包括胰腺炎)的管理指南提供于表6-20中。
表6-20：胰腺事件(包括胰腺炎)的管理指南
/>
GI：胃肠；IV：静脉内。
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经≥1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.11免疫相关的心肌炎
非致命性心肌炎与施用阿特珠单抗有关。免疫相关心肌炎的管理指南示于表6-21中。
表6-21：对于免疫相关心肌炎的管理指南
/>
a如果已开始使用皮质类固醇，则其必须在可恢复阿特珠单抗之前经≥1个月逐渐减少至<10mg/天的口服强的松或等效物。
b阿特珠单抗可停用超过12周时间以允许皮质类固醇减至<10mmg/天的口服强的松或等效物。延长时间的可接受长度必须由研究人员和主办方商定。
c对于受益的并已从免疫相关事件中完全恢复的受试者，可考虑恢复使用阿特珠单抗。只有在研究人员(或适当的委托人)和主办方都提供了批准文件后，才可以使用阿特珠单抗对受试者进行再激发。
6.5.2.2.12胚胎毒性
根据其作用机制，阿特珠单抗当向孕妇施用时可导致胎儿损害。动物研究表明，抑制PD-L1/PD-1途径可造成发育中的胎儿发生免疫相关排斥的风险增加，从而导致胎儿死亡。如果在怀孕期间使用阿特珠单抗，或者如果受试者在服用阿特珠单抗时怀孕，应告知受试者对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用阿特珠单抗治疗期间以及在最后一剂阿特珠单抗后至少5个月期间使用有效的避孕措施。
7伴随药物和疗法
7.1允许疗法
·如有临床指示，则可根据标准临床规范预防性地使用止吐剂和止泻药物。
·根据临床指南(例如ASCO或ESMO指南)使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)是允许的。
·如果根据研究人员的判断，双磷酸盐的益处大于风险，则可将其用于控制骨质流失或低血钙(部分6.5.2.1.8)。
注意：颌骨骨坏死已在使用双膦酸盐的受试者中有报告。在筛选时建议进行口腔检查以确定资格，并在研究期间定期进行。此外，应就口腔卫生习惯向受试者提出建议，并迅速向研究人员报告症状。建议经常监测可能与研究治疗重叠的毒性。
·输血和激素替代应如标准临床规范所示来使用。
·吸入或鼻内皮质类固醇是允许的，如果全身吸收最少的话。允许用全身皮质类固醇来控制输注应答或irAE并且必须在下一次阿特珠单抗施用之前将其逐渐减至剂量水平≤10mg/天强的松等效物。允许在肿瘤成像前对对比过敏的受试者进行预防性类固醇治疗。
·在下列情况下，如果能够安全有效地提供肝素个体化抗凝治疗，则允许使用肝素进行抗凝治疗：
ο如果临床上指示且根据研究人员的判断益处大于风险，则允许预防性使用低剂量低分子量肝素(LMWH)。
ο如果受试者没有脑转移的证据、在稳定剂量的LMWH下持续6周且没有来自血栓栓塞事件或抗凝方案的任何并发症，则在第一剂量的研究治疗之时使用治疗剂量的LMWH。
ο如果临床上指示(例如，对于治疗DVT)且根据研究人员的判断，益处大于风险，则在第一剂量的研究治疗之后使用治疗剂量的LMWH。关于研究时的血栓栓塞并发症的管理，参看部分6.5.2.1.4。
ο接受肝素抗凝疗法时必须遵循有关适当管理的公认临床指南。这包括但不限于有关潜在药物不良应答的受试者教育、监测实验室参数、剂量调整(例如，由于肾功能不全)。
ο关于对口服抗凝剂的限制，参见部分7.2。
与卡博替尼的潜在药物相互作用概述于部分7.3.1中。阿特珠单抗的潜在药物相互作用是未知的。参看当地处方信息和阿特珠单抗研究人员手册。
7.2禁止或限制疗法
在研究治疗永久停止之前，禁止使用以下疗法：
·任何研究中的试剂或研究中的医疗装置。
·治疗剂量的口服抗凝剂(例如，华法林或其他与香豆素相关的试剂、直接凝血酶或直接FXa抑制剂、或抗血小板剂如氯吡格雷、或根据当地适用指南，长期使用超过低剂量水平的阿司匹林以保护心脏)。
·任何非方案的全身抗癌治疗(例如，化疗、免疫疗法、放射性核素、药物或草药产品，专门用于治疗正在研究中的癌症)。
·地诺单抗与阿特珠单抗的伴随使用是禁止的，因为这可能增加感染的风险。
在研究治疗永久停止或另有规定之前，应壁免以下疗法：
·只有在根据RECIST 1.1确定放射照相进展之后才能进行局部抗癌治疗，包括姑息性放疗、消融术、栓塞术或对肿瘤病变有影响的手术。如果临床上不可避免，则研究人员应在操作前咨询主办方以获得安全指南。
·红血球生成刺激剂(例如，阿法依泊汀和阿法达泊汀)不应根据与***有关的肿瘤复发/进展风险提高的报告来使用(Wright等人2007)。
·应在接受卡博替尼的受试者中避免使用已知延长QTc间期的伴随药物，直到已经永久停止卡博替尼治疗(关于可能延长QTc间期的药物清单，参看http：// www.qtdrugs.org)。
·在研究时且在最后一剂阿特珠单抗后5个月之前禁止使用活疫苗(例如，鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓恢质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗)。为预防传染病而使用灭活(inactivated/killed)疫苗，需要主办方的批准。
·卡博替尼与CYP3A4家族的强诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、***和圣约翰草(St.John’s Wort))的长期共同施用可能会显著降低卡博替尼浓度且应避免使用。建议选择没有或仅有最小CYP3A4酶诱导潜能的替代伴随药物。
·当同时接受稳定剂量的卡博替尼的受试者停止使用强CYP3A4诱导剂治疗时必须谨慎，因为这可能会显著增加对卡博替尼的暴露。
·卡博替尼与CYP3A4家族的强抑制剂(例如波普瑞韦、考尼伐坦、泊沙康唑、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、利托那韦、洛匹那韦、特拉匹韦、泰利霉素和伏立康唑)的共同施用可能提高卡博替尼浓度且应避免使用。葡萄柚、杨桃和酸橙也可能提高卡博替尼的血浆浓度且应避免。
与卡博替尼的潜在药物相互作用的附加信息提供于部分7.3.1中。
当使用阿特珠单抗时，应参看当地处方信息和阿特珠单抗研究人员手册，以了解应避免使用的药物。
7.3潜在药物相互作用
7.3.1与卡博替尼的潜在药物相互作用
细胞色素P450：来自临床药物相互作用研究(研究XL 184-008)的数据显示，卡博替尼的临床相关稳态浓度对共同施用的罗格列酮(即CYP2C8底物)的血浆浓度对时间曲线(AUC)下面积似乎没有显著影响。因此，卡博替尼在临床上并不预期对CYP2C8有明显抑制作用，由此推断，卡博替尼并不预期对其他CYP450同工酶有明显抑制作用，而这些同工酶的[I]/Ki值低于CYP2C8(即CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4)。体外数据显示，卡博替尼不可能诱导细胞色素P450酶，除了可能在高卡博替尼浓度(30μM)下诱导CYP1A1之外。
根据体外研究数据，卡博替尼是CYP3A4底物和CYP2C9的弱底物(但不是CYP2D6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2B6或CYP1A2底物)。临床药理学研究XL184-006的结果表明，在健康志愿者中，卡博替尼与强CYP3A4诱导剂利福平的同时施用造成在单剂量卡博替尼后卡博替尼暴露(AUC值)减少了约77％。卡博替尼与CYP3A4家族的强诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、***和圣约翰草)的长期共同施用可能显著降低卡博替尼浓度。应避免长期使用强CYP3A4诱导剂。诱导CYP3A4的其他药物应该谨慎使用，因为这些药物有可能减少对卡博替尼的暴露(AUC)。建议选择没有或仅有最小CYP3A4酶诱导潜能的替代伴随药物。
临床药理学研究XL184-007的结果表明，在健康志愿者中，卡博替尼与强CYP3A4抑制剂酮康唑的同时施用造成在单剂量卡博替尼后卡博替尼暴露(AUC值)增加了38％。卡博替尼与CYP3A4家族的强抑制剂(例如波普瑞韦、考尼伐坦、泊沙康唑、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、利托那韦、洛匹那韦、特拉匹韦、泰利霉素和伏立康唑)的共同施用可能会提高卡博替尼浓度。葡萄柚、杨桃和酸橙也可能提高卡博替尼的血浆浓度且应避免。强CYP3A4抑制剂应避免且抑制CYP3A4的其他药物应谨慎使用，因为这些药物有可能增加对卡博替尼的暴露(AUC)。建议选择没有或仅有最小CYP3A4酶抑制潜能的替代伴随药物。
有关所选CYP450同工酶途径的底物、诱导物和抑制剂的清单，请参阅以下网站中的药物相互作用表：Http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；http：// www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm)。
蛋白质结合：卡博替尼与人血浆蛋白高度结合(≥99.7％)。因此，使用高度蛋白结合药物时应谨慎使用卡博替尼，因为存在潜在的置换相互作用，这会提高卡博替尼和/或共同施用的高度蛋白结合药物的游离浓度(并相应增强药理学作用)。
其绝相互作用：食物可能使卡博替尼的暴露水平增加57％，应遵循禁食建议。体外数据提示，卡博替尼不太可能作为P-糖蛋白的底物，但它确实具有抑制P-糖蛋白转运活性的潜力。因此，卡博替尼可具有提高P-糖蛋白共同施用底物的血浆浓度的潜力。有关这些总体结论的更多细节可见于研究人员手册中。
质子泵抑制剂(PPI)埃索美拉唑的施用对健康志愿者的卡博替尼血浆PK无临床相关影响。因此，胃pH调节剂(即PPI、H2受体拮抗剂和抗酸剂)的伴随使用在施用卡博替尼的受试者中并不禁忌。
关于与卡博替尼的潜在药物相互作用的其他细节可见于研究人员手册中。
7.3.2与阿特珠单抗的潜在药物相互作用
细胞色素P450酶以及缀合/葡萄糖醛酸化应答不参与阿特珠单抗的代谢。还没有对阿特珠单抗进行药物相互作用的研究。没有已知的与其他药物产品的相互作用或其他形式的相互作用。关于其他细节，参看当地处方信息和阿特珠单抗研究人员手册。
8安全性
8.1不良事件和实验室异常
8.1.1不良事件
AE是患者或临床研究受试者中发生的任何不愉快的医疗事件，这些患者或临床研究受试者已被招募到临床研究中，并且可能已经使用了研究中的产物，无论该事件是否被评估为与研究治疗相关。因此，AE可以是与研究中产物的使用暂时相关的任何不利和意外的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，无论该事件是否被评估为与研究中产物相关。在研究过程中恶化的已有医学病状将被记录为AE。异常的实验室值、ECG发现、或生命体征如符合部分8.2中描述的标准，则应记录为AE。
从知情同意之时起至决定永久停止研究治疗之日后30天(AESI为90天)内发生的所有不良事件均应由研究地点记录。
在每次时间表和和非时间表的随访中，将根据研究程序、常规和症状导向的临床研究以及受试者查询/报告鉴别和评估AE。
研究人员对AE与研究治疗的关系的评估将基于以下两个定义：
·不相关：如果一个事件是由另一个原因引起的和/或没有证据支持因果关系，则该事件被评估为与研究治疗不相关。
·相关：当研究治疗有合理的可能性致使事件发生时，将事件评估为与研究治疗相关。合理的可能性意味着有证据表明研究治疗与事件之间存在因果关系。此事件被称为疑似不良应答。疑似不良应答意味着因果关系的确定性低于不良应答，即任何由药物引起的AE。
8.1.2实验室异常
本方案及任何其他临床研究所需的所有实验室数据都将被审查。任何造成受试者管理改变(例如，剂量减少或延迟，或需要额外的药物或监测)或被研究人员认为有临床显著性的异常值都将酌情报告为AE或SAE，除非这个值与受试者存在的疾病状态一致或与在进入研究中之前获得的值一致。
8.2严重不良事件
SAE定义和报告要求是根据国际临床安全数据管理协调会议(ICH)指南：加速报告的定义和标准，主题E2A。
SAE被定义为在任何剂量下将出现以下情况的任何不良医疗事件
·导致死亡。
·会立即危及生命(即，在研究人员看来，AE会将受试者置于立即死亡的风险中；它不包括如下应答：如果该应答以更严重的形式发生，则可能会致死)。
·需要收治入院或延长现有住院时间。
·导致严重丧失能力或严重破坏正常生活功能的能力。
·先天性异常或出生缺陷。
·是一个重要的医学事件,该事件可能不会立即威胁生命，导致死亡，或需要住院治疗，但可能被视为SAE，基于适当的医疗判断，它将危害受试者或可能需要医疗或手术干预，以防止上面列出的结果中的一种。
一旦研究人员发现符合SAE标准的AE，研究人员将在现有信息范围内对SAE进行记录。
不考虑因果关系，SAE必须在研究人员发现事件的24小时内通过提交完成的SAE报告表格及如SAE报告表格(或在SAE报告表格完成指南)上所示的任何其他相关SAE信息并确认收到报告来向主办方或指定人员报告。将向研究地点提供报告SAE的表格和联系信息。
必须记录在SAE报告表格上的SAE包括以下：
·在知情同意之时起至决定永久停止研究治疗之日(或受试者被认为筛选失败之日)后的30天(AESI为90天)内发生的所有SAE。
·评估为与研究治疗或研究程序相关的任何SAE，即使SAE发生在决定永久停止研究治疗后超过30天。
注意：如果受试者在筛选过程中不符合资格标准，则只需要从受试者签署知情同意书之时起至确定受试者不符合研究参与资格之日止报告SAE。
在开始研究治疗后至决定永久停止研究治疗之日后的30天(AESI是90天)内发生的SAE也必须记录在CRF页上。
SAE报告所需的最少信息包括研究人员身份、地点编号、受试者编号和事件描述。需要及时报告的其他重要信息包括SAE术语、事件被视为严重的原因(即严重程度标准)以及研究人员对事件与研究治疗之间关系的评估。附加SAE信息，包括用于治疗该事件的药物或其他治疗措施、因该事件而采取的研究治疗措施以及事件的结果/消退，将记录在SAE表格上。
在所有病例中，研究人员应继续监测临床情况，并报告与SAE进展或结果有关的所有重要事实。此外，研究人员可能需要提供由主办方的药品安全人员或指定人员所要求的附加信息。
在报告SAE时，将注意以下附加要点：
·当已知或怀疑SAE的诊断时，研究人员将把诊断或综合征报告为主要的SAE术语，而不是作为症状或体征。然后可以在事件描述中描述症状和体征。
·死亡不会报告为SAE，而是作为特定SAE的结果报告，除非死亡之前的事件未知。术语“不明原因的死亡”或“来历不明的死亡”可在原因未知的情况下使用。在这些情况下，必须调查死亡原因，并在鉴别病因后修正诊断。如果进行尸检的话，则应提供尸检报告。
·虽然大多数住院需要报告SAE，但有些住院不需要报告SAE，如下所示：
ο选择性或先前时间表的手术，或针对在开始治疗后没有恶化的先前存在的病状的手术(例如先前时间表的腹疝修补术)。然而，任何导致住院时间延长的手术或程序上的并发症都必须报告SAE。
ο预先指定的研究住院观察。
ο导致住院时间少于24小时且不需要入院的事件(例如，血尿急诊就诊，诊断为膀胱炎并使用口服抗生素出院)。
8.3阿特珠单抗所特别关注的不良事件
阿特珠单抗所特别关注的不良事件(AESI)包括与ICI相关的免疫介导的不良事件、可能的药物诱发性肝损伤的病例以及怀疑通过研究治疗传播传染因子(表8-1)。
无论事件严重与否，AESI都将使用SAE报告表格向主办方或指定人员报告；所有AESI必须在24小时内使用部分8.2中描述的SAE方法进行报告。
与阿特珠单抗相关的免疫介导不良事件的管理指南提供于方案(部分6.5.2.2)中，并且也可见于当地处方信息和阿特珠单抗研究人员手册中。
表8-1：阿特珠单抗所特别关注的不良事件
·潜在DILI的病例，包括ALT或AST升高，同时伴有胆红素升高或临床黄疸，如Hy定律所定义，并基于以下观察结果：
ο治疗中出现的ALT或AST＞3×基线值，同时伴有总胆红素＞2×ULN(其中≥35％为直接胆红素)
ο治疗中出现的ALT或AST＞3×基线值，同时伴有临床黄疸
·疑似由研究治疗传播的一种传染因子，定义如下
ο致病或非致病的任何生物体、病毒或传染性颗粒(例如，传播传染性海绵状脑病的朊病毒蛋白)都被认为是传染因子。可从临床症状或实验室检查结果怀疑传染因子的传播，这些临床症状或实验室检查结果表明在暴露于药物产品的患者中存在感染。此术语仅适用于怀疑研究治疗受到污染的情况。
·肺炎
·结肠炎
·内分泌病：糖尿病、胰腺炎、肾上腺机能不全、甲状腺机能亢进和垂体炎
·肝炎，包括AST或ALT＞10×ULN
·全身性红斑狼疮
·神经病症：格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力、和脑膜脑炎
·提示过敏、输注相关应答、细胞因子释放综合征、流感样疾病、全身炎症应答综合征和全身免疫激活的事件
·肾炎
·眼毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎)
·肌炎
·肌病，包括横纹肌瘤
·≥2级心脏病症(例如，心房颤动、心肌炎、心包炎)
·血管炎
ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；DILI：药物诱发性肝损伤；ULN：正常值上限。
8.3.1免疫相关不良事件的一般信息
检查点抑制剂如抗PD-L1抗体阿特珠单抗的免疫调节性质能够使免疫耐受失衡，并产生具有自身免疫性炎症病理机制的AE子集(称为irAE)。IrAE可累及每个器官或组织(Michot等人2016)。大多数irAE发生在暴露于ICI的头12周内，但其中一些可能出现延迟发作。irAE的诊断应基于对ICI的暴露和观察到的AE的合理的免疫机制。只要可能，应使用组织学检查或其他基于免疫的诊断评价来支持诊断。包括来自肿瘤进展的AE的其他病因应予以排除。
irAE范围是广泛的，且可以是一般的或器官特异性的。在用ICI治疗的受试者中，一般irAE的实例为疲劳、发热和寒战。器官特异性irAE是由以下组成：皮炎(皮疹、瘙痒、白癜风、口腔粘膜炎和牙龈炎)、小肠结肠炎(伴有腹痛的腹泻和结肠炎症的临床或放射学证据)和内分泌疾病(垂体、甲状腺、肾上腺、睾丸)。内分泌功能障碍的诊断由于相对非特异性症状而存在质疑。对内分泌轴的额外实验室测试可能会有帮助：催乳素(垂体-下丘脑功能)、T4和TSH(垂体-甲状腺功能)、促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)(垂体-性腺功能)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(垂体-肾上腺功能)。
另外的器官特异性irAE包括肝炎(AST/ALT升高、肝肿大、门静脉周水肿、门静脉周***病、门静脉周和主要胆管周围的淋巴细胞浸润)和肺炎(急性间质性肺炎)。较少见的irAE包括神经综合征(重症肌无力、格林-巴利综合征、无菌性脑膜炎)、眼部AE(葡萄膜炎)、肾脏AE(间质性肾炎)、心脏AE(心肌炎)和胰腺AE(脂肪酶升高)。
irAE的医学管理的重点是用非甾体类和甾体类抗炎药物抑制免疫应答。高级irAE的治疗算法已被开发并应针对由于ICI暴露而疑似irAE的受试者进行随访(Naidoo等人2015)。
8.4不良事件的随访
在最后一剂研究治疗后30天内发展的所有SAE和AESI，在决定停止研究治疗之日后30天内发展的导致研究治疗停止的评估为3级或4级的AE，应被随访直到：
·AE已消退
·AE已降至2级或更低
·研究人员确定事件已变得稳定或不可逆转。
此随访要求也适用于决定停止研究治疗之日后＞30天发生的相关SAE。
此外，在决定停止研究治疗后90天之前，应将AESI记录在CRF中
在决定停止研究治疗之日后30天内发展的所有其他AE的状况将在治疗后随访时记录下来。
8.5其他安全性考虑
8.5.1妊娠
在研究期间和最后一剂研究治疗后的5个月内，使用医学上接受的避孕方法是非常重要的。如果受试者在研究期间怀孕，她将被停止研究治疗。她的随访将持续到怀孕结束，且婴儿出生后至少应进行12个月的随访。如果男性受试者的女***在研究期间怀孕，则主办方将要求该女***在其怀孕期间全程跟踪，并在婴儿出生后至少跟踪6个月。
研究人员必须将怀孕的情况告知主办方。将按要求向研究地点提供报告怀孕的表格。怀孕的结果(对于受试者或受试者的伴侣)以及由他们产生的后代的医疗状况必须报告给主办方或指定人员。任何出生缺陷或先天性异常必须报告为SAE，且在怀孕期间发生的任何其他不良事件必须酌情报告为AE或SAE。
8.5.2用药错误/药物过量
用药错误被定义为研究药物用药超出或高于特定方案(protocol)所建立的给药方案(regimen)。
导致AE或SAE的任何研究用药过量、误用、滥用或研究用药错误(不包括遗漏的剂量)都需要在24小时内向主办方或指定人员报告。将向研究地点提供报告用药错误的表格。
如果药物过量，应立即联系主办方的医疗监督员或指定人员，讨论如何继续。任何因药物过量而发生的AE都必须按照临床标准规范进行处理。
有关卡博替尼药物过量的额外管理建议，请参阅研究人员手册。
9统计学考虑
计划分析的详情将记录在单独的统计分析计划(SAP)中。一般将按组群/剂量组和总体(总受试者)进行概述。本研究不计划进行正式的统计检验。将计算选定终点的置信区间。
9.1效能和样本大小
9.1.1剂量递增阶段
每个剂量递增组群的受试者数量已基于充分确定的1期剂量递增试验设计来选择。将受试者以“3加3”方式归入组群中，其中各组群最初由3名受试者组成且基于观察到的DLT数目潜在地扩展至6名受试者。可在本阶段中招募总共9至36名受试者，这取决于确定MTD或推荐的扩展阶段剂量和时间表所需的递增组群和受试者的数量。
9.1.2扩展阶段
扩展组群的目标是估计ORR以评估此组合方案的真实应答率是否优于在单一疗法下所预期的。因此，构建ORR的双侧80％和60％Blyth-Still-CasellaCI，分别在解释下界时提供90％和80％的单侧置信度。选择30名受试者作为扩展组群的样本大小，以确保双侧80％CI的下界从估计值扩展不超过12个百分点。在表9-1中示出了对于观察到的ORR的一系列潜在值的示例性80％和60％双侧CI及下界的单侧解释。
表9-1：N＝30的扩展组群的ORR的示例性Blyth-Still-Casella置信区间及下界单侧解释
CI：置信区间；LCL：置信下限；ORR：目标应答率；UCL：置信上限。
a根据下界的单侧解释。
将在扩展组群5和7中各计划招募的30名受试者分成15名患有ICI难治性疾病的受试者(PD作为对先前ICI疗法的最佳应答)和15名患有ICI抗性疾病的受试者(CR、PR、SD作为对先前ICI疗法的最佳应答)。选择15名受试者的样本大小，以确保双侧80％CI的下界从点估计值扩大不超过19个百分点。在表9-2中示出了对于观察到的ORR的一系列潜在值的示例性80％和60％双侧CI及下界的单侧解释。当ICI难治性和/或ICI抗性的受试者达到如研究监督委员会所定义的临床上有意义的ORR时，大约50名受试者可添加到组群5和/或7中(即，每组群高达总计80名受试者)以进一步研究该组合在此治疗背景下的安全性和临床受益，该组合具有高度未满足的需要及对ICI疗法复敏的新作用机制。由研究监督委员会做出的关于在扩展组群5和7中所达到的ORR的临床意义的决定将基于30名受试者的整个组群或患有ICI难治性疾病的15名受试者和患有ICI抗性疾病的15名受试者(视情况而定)的80％CI下界。扩展组群5的20-25％的目标ORR和扩展组群7的15-20％可由研究监督委员会用作指导。这一般对应于80％置信度，真实ORR为≥11％(对于n＝15)或≥13％(对于n＝30)。具有50名额外受试者的组群5和/或7的扩展可限于ICI难治性或ICI抗性受试者或者可包括来自于两个组的受试者，取决于观察到的ORR。
表9-2：15名受试者的扩展组群的N＝15的ORR的示例性Blyth-Still-Casella置信区间及下界单侧解释
CI：置信区间；LCL：置信下限；ORR：目标应答率；UCL：置信上限。
a根据下界的单侧解释。
9.2分析群体
9.2.1安全性群体
安全群体将由所有接受任何研究治疗的受试者组成。由于招募是通过接受研究治疗来确定，所以招募群体的定义并不与安全群体的不同。
9.2.2剂量递增群体
剂量递增群体将包括没有按照部分3.9替换的受试者。
9.2.3其他群体
额外的分析群体可在SAP中定义。
9.3计划分析
9.3.1安全性和耐受性分析
安全性将主要通过AE评价和实验室测试进行评估。耐受性将通过研究治疗修改和停止的评价来评估。
9.3.1.1不良事件
在CRF上记录的不良事件术语将被映射为使用监管活动医学词典(MedDRA)的优选术语。研究人员将使用CTCAE v4对AE的严重程度进行分类，并将判断每个事件与研究治疗“不相关”或“相关”。造成研究治疗停止的不良事件也将由研究人员判断是否与研究中的疾病有因果关系。
AE、irAE、AESI和SAE的概要将根据***器官类别和优选术语，通过总体发生率；报告的最坏严重程度；及与研究治疗的关系，按组群制成表。
在总结的各水平下，受试者在该水平内经历的每个AE优选术语只算一次(即，具有相同优选术语的多个事件集只算一次)。
所有报告的受试者死亡将按治疗组、死亡原因和与研究治疗的关系进行总结。
还将准备一份记叙文，以说明剂量递增组群的累积和扩展、受试者替换、观察到的DLT、CRC决定以及推荐扩展阶段剂量的最终理论基础。
9.3.1.2实验室测试结果
治疗组将汇总选定的实验室测试结果，以评价最差的基线后CTCAE等级和与基线相比的移位或变化。
9.3.1.3研究治疗
研究治疗参数将分别针对每种试剂(卡博替尼和阿特珠单抗)给出。对于每种试剂，将酌情提供因不良事件而经历剂量减少、延迟、中断、修改和/或停止的受试者数量。研究治疗的持续时间和强度也将列入表中。
9.3.2初步抗肿瘤活性的分析
扩展阶段的目标是估计ORR，ORR被定义为由研究人员根据RECIST 1.1确定的具有确认的CR或PR的受试者的比例。同样，研究人员将根据修改的RECIST针对免疫应答确定ORR作为探索性终点。ORR将在每个扩展组群内和剂量递增组群内独立地评估。
基于对靶、非靶和新病变的评价，最佳的总体肿瘤应答将表示为受试者在以下各类别中的比例：CR、PR、SD、PD，且不可评估，并且包括ORR。在扩展组群中，将提供ORR的双侧80％和60％Blyth-Still-Casella CI，在解释下界时提供90％和80％单侧置信度，以便从历史研究中评价组合疗法的初步功效对比单试剂治疗的预期功效。为了与标准表示惯例保持一致，还将给出95％水平的置信区间。
将使用卡普兰-梅尔方法估计具有相关双侧95％CI的中值PFS和OS。
应答持续时间被定义为从由研究人员评估且随后确认的首次记录的目标应答(CR或PR)之时到早期的放射照相进展或死亡、或由于缺乏这些事件而进行审查或开始非方案抗癌疗法的时间。中值和置信区间将使用卡普兰-梅尔分析进行估计，仅限于经历了确认的目标应答的患者。
9.3.3中期分析
CRC将审查从剂量递增组群中积累的数据。
扩展阶段不计划进行任何正式的中期分析。然而，安全性和抗肿瘤研究结果将在正在进行的基础上审查。
10其他分析
10.1药物动力学分析
卡博替尼的血浆浓度将由主办方或指定人员使用验证过的生物分析方法进行分析。在研究期间收集的PK血液样品中也可以评价卡博替尼可能的分解产物。描述统计学(例如，数量、平均值和/或中值、标准偏差、及变异系数)将用于描述浓度-时间数据。在适当的情况下，这些数据可使用群体PK模型进行分析和/或结合来自其他研究的数据作为荟萃分析(meta-analysis)的一部分。还可探究暴露对生物标志物、临床安全参数(例如选定的AE)或临床应答的影响。PK分析的结果也将结合可用的安全数据进行评价。
阿特珠单抗和/或阿特珠单抗的分解产物的浓度也可在PK血液样品中测量，如果考虑到与本研究中的安全性和/或功效分析评估有关的话。
10.2生物标志物分析
将概述可包括但不限于以下的分析：MET、AXL、PD-L1以及与临床应答的潜在相关性及其他分析(例如测序、FACS)。
为了清楚地理解，通过例证和实施例详细地描述了上述公开内容。本发明参照各种具体和优选的实施方案和技术进行了描述。但应理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，可对其作许多改变和修改。对本领域技术人员显而易见的是，在所附权利要求的范围内可以进行改变和修改。因此，应理解以上描述意图为说明性而非限制性的。本发明的范围不应参照上面的描述来确定，而是应参照所附的权利要求与这些权利要求的整个等同范围来确定。
附录A：剂量递增阶段的评估时间表
剂量递增阶段所需的评估时间表示于本附录中。
如部分3.5.1.1中所述，CRC可决定对剂量递增阶段中的一些组群实施卡博替尼导入给药时间表。下表分别列出了两个可能的给药时间表：标准给药时间表(表A-1)和卡博替尼导入给药时间表(表A-2)。所有其他评估均应根据所提供的时间表来进行，而不论给药时间表。
大多数研究评估和程序(包括治疗施用)将按周期进行。第1周期第1天(C1D1)被定义为任何研究治疗的第一次剂量之日。一个周期通常是21天的时间间隔，从阿特珠单抗输注之日开始，到下一次阿特珠单抗输注的前一天结束。然而，在一些情形下，阿特珠单抗可不在一个周期中给予：
·如果在剂量递增阶段期间采用卡博替尼导入给药时间表，则将在第一剂量的阿特珠单抗之前施用卡博替尼的时期定义为第1周期。
·如果阿特珠单抗治疗停止，但在主办方的通知下容许继续进行卡博替尼治疗，则从决定停止阿特珠单抗之日开始的每个连续21天时间间隔将被定义为一个周期。如果在最后一次输注后不到21天决定停止阿特珠单抗，那么下一个周期将在最后一次输注后的第22天开始。
如果延迟阿特珠单抗的给药，那么周期可能会延长到21天以上。在阿特珠单抗给药延迟期间，受试者应从最后一剂阿特珠单抗开始每三周回到该地点进行时间表的安全性随访。此外，研究地点应每周进行非时间表的随访(或根据临床指示更频繁地进行，以监测受试者的安全性和用研究治疗进行再治疗的适宜性。如有需要，可作其他非时间表的随访。关于更多详情，参见部分5.5。
将根据第一剂量的研究治疗(定义为第1周第1天[W1D1])以方案定义的固定时间间隔进行成像评估(CT、MRI、骨扫描)；这些评估的所有后续时间点都将适用相同的命名法，该命名法不会因治疗的修改或停止而改变。
除非另有说明，在没有副作用的情况下，所有时间表的随访都将在方案规定的随访时间表的窗口内进行。如果受试者经历副作用，那么研究治疗可如部分6.5中所述被修改或延迟。如果受试者因他或她无法控制的事件(例如诊所关闭、个人紧急情况、恶劣天气、假期)而无法在定义的时间窗内进行研究评估，那么评估应尽可能按所需的时间表进行。血清化学、血液学、和尿分析的实验室小组在部分5.6.5中定义。
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d如果在第1周期结束后的3天内进行了相同的评估，则不需要为C2D1时间表评估。
e应在开始阿特珠单抗输注前60min内评估生命体征，且如临床上指示应在输注期间和之后进行进一步的生命体征评估。
f如有临床指示，则应进行额外的ECG。
g本评估旨在确认C1D1时在筛选后和第一剂量前是否适合治疗。如果在C1D1前14天(妊娠测试为7天)内的筛选期间进行此项评估，则无需在C1D1时进行该评估，除非受试者的临床状态发生变化(例如，出现表明临床恶化的新症状)。如果在C1D1时进行了评估，则必须在施用任何治疗前将结果提供给研究人员并由其审查。
h必须收集血清化学、血液学、和尿分析实验室样品，并在研究中施用的任何阿特珠单抗输注液前72h内审查这些结果。
i可以获得并使用这些小组的当地实验室评估，如果研究人员在短时间内需要这些结果的话。关于实验室评估的详细信息，参见部分5.6.5和实验室手册。
j应在筛选时评估乙肝表面抗原和丙肝抗体(如果抗体测试为阳性，则进行HCVRNA的反射测试)。
k只要有可能，肿瘤组织(档案)将在首次给药前获得。***固定的石蜡包埋(FFPE)的肿瘤块是优选的，但如果这无法实现的话，则应获得12个未染色的新鲜切下的FFPE切片。关于具体说明，参见转化医学实验室手册。
1C1D1后，应在前一剂量的卡博替尼后约8小时或更长时间采集PK样品，且如果卡博替尼将在当天施用，则应在施用卡博替尼前采集PK样品。研究人员将询问受试者最近一次施用卡博替尼的时间和日期，并且这些信息将记录在适当的CRF页上。
m阿特珠单抗剂量的施用间隔不得少于19天。
表A-2：剂量递增阶段的评估时间表：卡博替尼导入给药时间表
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a筛选评估的结果必须在第一剂量的研究治疗前进行审查，以确认受试者符合资格标准。
b知情同意书可在第一剂量的研究治疗前超过28天获得，但必须在进行任何研究特定程序之前提供；然而，如果地点的IRB/EC政策允许，则在知情同意之前作为常规护理的一部分进行的评价可用作筛选评价。
·在C1D1时的第一剂量研究治疗前及后续安全性评估随访中，将进行症状导向的体格检查。如果在第2周期结束后的3天内进行了相同的评估，则不需要为C3D1时间表评估。
e应在开始阿特珠单抗输注前60min内评估生命体征，且如临床上指示应在输注期间和之后进行进一步的生命体征评估。
f如有临床指示，则应进行额外的ECG。
g本评估旨在确认C1D1时在筛选后和第一剂量前是否适合治疗。如果在C1D1前14天(妊娠测试为7天)内的筛选期间进行此项评估，则无需在C1D1时进行该评估，除非受试者的临床状态发生变化(例如，出现表明临床恶化的新症状)。如果在C1D1时进行了评估，则必须在施用任何治疗前将结果提供给研究人员并由其审查。
h可以获得并使用这些小组的当地实验室评估，如果研究人员在短时间内需要这些结果的话。关于实验室评估的详细信息，参见部分5.6.5和实验室手册。
i必须收集血清化学、血液学、和尿分析实验室样品，并在研究中施用的任何阿特珠单抗输注液前72h内审查这些结果。
j应在筛选时评估乙肝表面抗原和丙肝抗体(如果抗体测试为阳性，则进行HCVRNA的反射测试)。
k只要有可能，肿瘤组织(档案)将在首次给药前获得。***固定的石蜡包埋(FFPE)的肿瘤块是优选的，但如果这无法实现的话，则应获得12个未染色的新鲜切下的FFPE切片。关于具体说明，参见转化医学实验室手册。
1C1D1后，应在前一剂量的卡博替尼后约8小时或更长时间采集PK样品，且如果卡博替尼将在当天施用，则应在施用卡博替尼前采集PK样品。研究人员将询问受试者最近一次施用卡博替尼的时间和日期，并且这些信息将记录在适当的CRF页面上。
m阿特珠单抗剂量的施用间隔不得少于19天。
附录B：扩展阶段的评估时间表
扩展阶段所需的评估时间表示于本附录的下表中。由于PK和生物标志物样品收集时间点在标准给药时间表和卡博替尼导入给药时间表中略有不同，所以这些评估的重复行示于表中；为了清晰起见，卡博替尼导入给药时间表行以恢色示出。
大多数研究评估和程序(包括治疗施用)将按周期进行。第1周期第1天(C1D1)被定义为任何研究治疗的第一次剂量之日。如果延迟阿特珠单抗的给药，那么周期可能会延长到21天以上。一个周期通常是21天的时间间隔，从阿特珠单抗输注之日开始，到下一次阿特珠单抗输注的前一天结束。然而，如果阿特珠单抗治疗停止，但在主办方的通知下容许继续进行卡博替尼治疗，则从决定停止阿特珠单抗之日开始的每个连续21天时间间隔将被定义为一个周期。如果在最后一次输注后不到21天决定停止阿特珠单抗，那么下一个周期将在最后一次输注后的第22天开始。
在阿特珠单抗给药延迟期间，受试者应从最后一剂阿特珠单抗开始每三周回到该地点进行时间表的安全性随访。此外，研究地点应每周进行非时间表的随访(或根据临床指示更频繁地进行，以监测受试者的安全性和用研究治疗进行再治疗的适宜性。如有需要，可作其他非时间表的随访。关于更多详情，参见部分5.5。
将根据第一剂量的研究治疗(定义为第1周第1天[W1D1])以方案定义的固定时间间隔进行成像评估(CT、MRI、骨扫描)；这些评估的所有后续时间点都将适用相同的命名法，该命名法不会因治疗的修改或停止而改变。
除非另有说明，在没有副作用的情况下，所有时间表的随访都将在方案规定的随访时间表的窗口内进行。如果受试者经历副作用，那么研究治疗可如部分6.5中所述被修改或延迟。如果受试者因他或她无法控制的事件(例如诊所关闭、个人紧急情况、恶劣天气、假期)而无法在定义的时间窗内进行研究评估，那么评估应尽可能按所需的时间表进行。血清化学、血液学、和尿分析的实验室小组在部分5.6.5中定义。
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a筛选评估的结果必须在第一剂量的研究治疗前进行审查，以确认受试者符合资格标准。
b知情同意书可在第一剂量的研究治疗前超过28天获得，但必须在进行任何研究特定程序之前提供；然而，如果地点的IRB/EC政策允许，则在知情同意之前作为常规护理的一部分进行的评价可用作筛选评价。
c在C1D1时的第一剂量研究治疗前及后续安全性评估随访中，将进行症状导向的体格检查。
d应总是在开始阿特珠单抗输注前60min内评估生命体征，且如临床上指示应在输注期间和之后进行进一步的生命体征评估。
e如有临床指示，则应进行额外的ECG。
f本评估旨在确认筛选后和第一剂量前是否适合治疗。如果在第一剂量(C1D1)前14天(妊娠测试为7天)内的筛选期间进行此项评估，则无需在C1D1时进行该评估，除非受试者的临床状态发生变化(例如，出现表明临床恶化的新症状)。如果在C1D1时进行了评估，则必须在施用任何治疗前将结果提供给研究人员并由其审查。
g必须收集血清化学、血液学、和尿分析实验室样品，并在研究中施用的任何阿特珠单抗输注液前72h内审查这些结果。
h可以获得并使用这些小组的当地实验室评估，如果研究人员在短时间内需要这些结果的话。关于实验室评估的详细信息，参见部分5.6.5和实验室手册。
应在筛选时评估乙肝表面抗原和丙肝抗体(如果抗体测试为阳性，则进行HCV RNA的反射测试)。
只要有可能，肿瘤组织(存档)将在第一剂量的研究治疗前获得。***固定的石蜡包埋(FFPE)的肿瘤块是优选的，但如果这无法实现的话，则应获得12个未染色的新鲜切下的FFPE切片。关于具体说明，参见转化医学实验室手册。
k在C1D1后，应在前一剂量的卡博替尼后约8小时或更长时间采集PK样品，且如果卡博替尼将在当天施用，则应在施用卡博替尼前采集PK样品。研究人员将询问受试者最近一次施用卡博替尼的时间和日期，并且这些信息将记录在适当的CRF页面上。
L如果获得了任选的肿瘤组织样品，且该组织样品采集与生物标志物分析的时间表血液采集不一致，则应额外采集血液样品
M阿特珠单抗剂量的施用间隔不得少于19天。
附录C：维持期
当收集到足够的数据来充分评价所有研究终点时，且经主办方现场通知后，留在研究治疗中的受试者将进入研究维持期。在维持期开始后，主办方认为本研究中的药物的安全性和功效概况已为监管目的充分确立。
在维持期，受试者将继续接受研究治疗，直到满足方案定义的停止标准(方案部分3.8)为止。受试者将接受定期的安全性评估(包括当地实验室测试)和肿瘤评估；这些评估的性质和频率将按照护理标准执行。研究人员有责任确保足够经常对受试者进行随访，并进行充分的评估以确保受试者安全性。
为了继续收集关于仍招募到研究中的受试者的重要安全性信息，将按照方案(部分8.2.1)继续报告SAE、AESI及其他可报告的事件(妊娠和伴有后遗症的用药错误)。
此外，以下AE，无论严重与否，都将使用与方案部分8.2中描述的报告SAE相同的过程进行报告(尽管SAE报告时间轴要求不适用于在这些类别中报告的非严重事件)：
·造成研究治疗停止的不良事件(包括irAE)，无论严重与否
·造成研究治疗剂量修改(即，使得研究治疗中断、延迟或减少)的不良事件(包括irAE)，无论严重与否
研究药物问责将如部分6.4中所述持续进行。
参见以下的维持期评估时间表。为了接受研究治疗供应品，受试者可能需要比诊所随访更频繁地访问研究地点，以便根据护理标准进行安全性和肿瘤评估。
地点监测随访将以降低的频率进行，以确保遵守GCP、依从方案、足够的受试者安全性随访、研究药物问责、SAE报告及其他可报告事件。
在维持期期间，无数据进入CRF中。无法获得研究中心实验室样品。不向研究当地实验室管理供应商提交当地实验室结果。
维持期的评估时间表
AE：不良事件；irAE：免疫相关不良事件；SAE：严重不良事件；SOC：护理标准。
任何数据将不会输入电子病例报告表格。不向研究当地实验室管理供应商提交当地实验室结果，向研究中心成像供应商提交放射照相图像。
a可能需要进行治疗后随访，以便退回仍在受试者手中的所有未使用的研究药物。
附录D：先前存在的自身免痘性疾病和免痘缺陷
受试者应仔细询问其获得性或先天性免疫缺陷或自身免疫性疾病的病史。下表所列的任何有免疫缺陷或自身免疫性疾病史的受试者均被排除在研究之外。对此排除的可能例外情况可包括：
·有特应性疾病或儿童期关节痛等病史的受试者，其中临床对自身免疫性疾病的怀疑较低
·具有在稳定剂量的甲状腺替代激素下的自身免疫性相关的甲状腺机能减退、受控的1型糖尿病并接受胰岛素方案、或需要间歇使用支气管扩张药的哮喘的受试者
·具有在传染剂治疗后消退的急性传染病的瞬时自身免疫性表现(例如，急性莱姆关节炎)的受试者
关于自身免疫排除的任何不确定性，请联系主办方。
自身免疫性疾病和免疫缺陷
附录E：行为状态标准
附录F：实体肿瘤应答评价标准1.1版(RECIST 1.1)由Eisenhauer等人2009改编
定义
基线：基线被定义为在接受研究治疗前进行的最新评估。基线评估必须在方案资格标准中定义的期限内进行。
可测量的病变：除了如下所述的***外，可测量的病变被定义为CT扫描至少能在1维(需记录的最长直径)＞10mm范围内精确测量的那些病变(如果CT扫描的切片厚度大于5mm，则可测量病变的最小尺寸为切片厚度的两倍)。
·若要考虑病理上的放大和可测量，在CT扫描评估***时，短轴必须＞15mm(CT扫描切片厚度建议不大于5mm)。在基线和随访中，将仅测量并记录短轴。
·对于在某些解剖部位处的病变(而不是肺中的病变)，MRI可替代增强CT。可测量性的最小尺寸与CT(10mm)的相同，只要扫描的切片厚度为5mm且无间隙。如果MRI切片较厚，则基线时可测量病变的尺寸应为切片厚度的两倍。如果存在切片间间隙，则在确定基线处可测量病变的尺寸时也需要考虑这一点。
不可测量的病变：所有其他病变(或疾病部位)，包括小病变(最长直径<10mm或病理***的短轴＞10至<15mm)，都被认为是不可测量的。短轴<10mm的***被认为是非病理的并且不进行记录或跟踪。骨病变、软脑膜疾病、腹水、胸腔/心包积液、***炎皮肤/肺炎、和腹部肿块(不是通过CT或MRI检查)、被认为是不可测量的。
靶病变：所有可测量的病变(每个器官最多2个病变和总共5个病变，代表所有被累及的器官)应被鉴定为靶病变，并在基线处测量和记录。靶病变的选择应根据其大小(直径最长的病变)、是所有累及器官的代表以及便于多次重复测量的器官。可能的情况是，最大病变有时不适合进行可重复的测量，在此情形下，应选择可重复测量的其次最大病变。在每次评估中测量靶病变(非结节病变为最长轴，可测量的恶性结节病变为最短轴)。
非靶病变：所有其他病变(或疾病部位)，包括所有不可测量的病变(包括短轴＞10至<15mm的病理***)及超过和大于5个靶病变的所有可测量病变，应被鉴定为非靶病变并在基线处记录。不需要测量这些病变，但在整个随访过程中要记录每个病变的存在、不存在，或在罕见情况下明确的进展。短轴<1不0mm的***被认为是非病理的并且不进行记录或跟踪。
考虑到在可测量疾病存在下非靶病变的进展，明确的进展被定义为非靶疾病中的实质性恶化，以使得甚至在靶疾病中SD或PR存在下，总肿瘤负荷已提高到足以值得停止疗法。
特殊考虑
通过临床检查的病变不会用于本研究的应答。
囊性病变
·满足放射照相定义的单纯性囊肿标准的囊性病变不应被视为恶性病变(既不可测量又可测量)，因为它们根据定义是单纯性囊肿。
·如果认为代表囊性转移的囊性病变符合上述可测量性的定义，则其可被视为可测量病变。然而，如果在同一受试者中存在非囊性病变，则优选这些作为靶病变。
骨病变
·骨扫描、PET扫描或平片被认为不足以作为测量骨病变的成像技术。
·溶解性骨病变或混合溶解性-急变性病变(其中可鉴别的软组织组分可通过断层成像技术如CT或MRI评价)可被认为是可测量病变，如果软组织组分满足如上所述的可测量性定义的话。
·急变性骨病变是不可测量的。
先前有局部治疗的病变
·位于先前受照射区域或接受其他局部治疗的区域内的病变不认为是可测量的。
成像方法
在每次随访评估中，应使用相同的评估方法和相同的技术来表征基线处每个已鉴别和报告的病变。所有的测量都应使用尺或卡尺以米制表示法进行并记录。基于成像的评价优于临床检查评价，除非所随访的病变无法成像，只能通过临床检查评估(参看活检证实的胸部可见病变)。
胸部x射线：胸部x射线不会用于本研究中的应答评估。
常规CT和MRI：本指南基于CT切片厚度小于或等于5mm的假设，定义了CT扫描中病变的可测量性。如果CT扫描的切片厚度大于5mm，则可测量病变的最小尺寸是切片厚度的两倍。除了肺之外，MRI在某些情况下(例如身体扫描)也是可接受的。
MRI的使用仍是一个复杂的问题。MRI具有优良的对比度、空间分辨率和时间分辨率；然而，MRI中涉及的图像获取变量较多，对图像质量、病变显著性和测量有较大影响。此外，MRI的可用性在全球范围内是可变的。与CT一样，如果进行MRI，则应优化所使用的扫描序列的技术规范，以评价疾病的类型和部位。此外，与CT一样，随访时使用的模式应与基线时使用的相同，且病变应以相同的脉冲序列进行测量/评估。为所有扫描仪、身体部位和疾病规定特定的MRI脉冲序列参数超出了RECIST指南的范围。理想情况下，应使用相同类型的扫描仪，且图像采集方案应尽可能地与先前的扫描保持一致。如果可能的话，身体扫描应使用屏气扫描技术进行。
正电子发射断层扫描术不会用于本研究中的应答评估。超声：超声不会用于本研究中的应答评估。
骨扫描将用于评估骨病变的骨成分的存在或消失。CT或MRI扫描将用于确认骨扫描的结果。优选的确认方法是MRI。
肿瘤标志物：在本研究中，肿瘤标志物可用于评价变化，但不会用于确定进行性疾病。
细胞学、组织学：任何在治疗期间出现或恶化的积液的起源都将被认为是恶性的，除非细胞学上确认。
时间点评估
肿瘤评估的频率和时间表在方案中定义。无论研究治疗是减少、中断、延迟抑或停止，都应维持时间表。
在基线时，肿瘤和***根据以上提供的定义被分类和记录为靶病变或非靶病变。有可能记录累及相同器官的多个非靶病变作为单一项目(例如，‘多肝转移’)。在所有基线后(随访)评价中，基线分类(靶、非靶)应予以维持，且病变应随时间以一致的方式记录和描述(例如，在原始文件上以相同的顺序记录)。
每次评估时，所有靶病变的直径总和(非结节病变最长，结节病变为短轴)将计算并包含在原始文件中。直径的基线和(SoD)将用作参考，以进一步表征在疾病的可测量维度中的任何目标肿瘤消退。自基线值(且包括基线值)以来的最低SoD(最低点)将用作评价进展的参考。
基线后，如果可能的话，应记录靶病变的实际大小，即使病变变得极小。如果放射科医生认为病变可能已消失，则应记录0mm。如果存在病变但太小而无法测量，则应在原始文件中包含‘太小而无法测量’的指标。
对于靶病变，应进行测量并采用米制表示法记录。所有肿瘤测量值必须以毫米为单位记录。
应对非靶病变进行定性评估(存在、已消退或明确进展)，且如有新病变，则应单独记录。
在每次评价时，进展状态将根据靶病变、非靶病变和新病变的时间点状态来确定。
新病变的发现不应归因于扫描技术的差异、成像方式的改变或被认为代表肿瘤以外的其他东西的发现。在定义‘新的’囊性病变之前，应排除作为治疗应答一部分的先前存在的病变的坏死。于随访研究时在基线处未扫描的解剖位置中鉴别的病变被认为是新病变。如果新病变由于其尺寸小而模棱两可，则需要重复扫描以确认确实存在有新病变，并且应使用最初扫描的日期来宣布进展情况。
时间点进展不能仅基于骨扫描结果。如有必要，骨扫描可用于直接用CT/MRI进行确证成像。这些CT/MRI结果将用于确定进展。
时间点应答标准
SoD：基线直径总和(非结节病变为最长的；结节病变为短轴)。
如果受试者的靶病变在给定时间点同时满足PR和PD的标准，则靶病变的应答为PD。
如果SoD的最低点为0(即受试者具有先前靶病变CR)，则任何先前靶病变的重现在一定程度上构成PD。
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CR：完全应答；PR：部分应答；SD：稳定的疾病；PD：进行性疾病；UE：无法评价；NA：不适用(在筛选时没有这类病变)；任意：CR、PR、SD、PD、NA或UE。
给定时间点的总应答不依赖于在任何先前或后续时间点上分配的总应答(即，在分配时间点应答时不考虑确认要求)。
*具有CR或PR总应答的受试者必须在首次满足应答标准后不少于4周内进行重复肿瘤评估。然而，在分配时间点应答时，不考虑确认的存在或不存在。
**如果病变消失并在后续的时间点重新出现，则应继续进行测量。然而，受试者在病变重新出现时的应答将取决于他/她的其他病变的状态。例如，如果受试者的肿瘤已达到CR状态且病变重新出现，那么在重新出现时，受试者将被认为是PD。相反，如果肿瘤状态为PR或SD且其中一个病变消失后又重新出现，则应将其最大直径加到剩余病灶的总和中，计算出应答。
确认
确认目标应答的主要目的是避免高估观察到的应答率。对于在给定时间点具有PR或CR总应答的受试者，必须在首次满足应答标准后不少于4周的时间内通过重复评估来确认肿瘤测量值的变化。然而，在分配时间点应答时，不考虑确认的存在或不存在。通过研究方案确定的更长间隔也可能是适当的。
最佳总应答
在对一系列时间点应答进行统计分析时，将得出包含确认要求的最佳总应答，且在每个时间点分配应答时无需考虑。
附录G：免疫相关应答标准(修改的RECIST)
免疫相关应答标准(修改的RECIST)是由Wolchock等人2009and Nishino等人2013改编。
免疫相关应答评估的修改的RECIST的关键方面：
·新病变：
ο基线后的新病变不一定限定放射照相进展
ο新的可测量病变被添加到总肿瘤负荷中，并在后续的肿瘤评估中进行跟踪
ο不可测量的新病变排除完全应答状态
·非靶病变：
ο非靶病变进展不限定放射照相进展
ο所有非靶病变的消失是完全应答状态所必需的
·放射照相进展：
ο仅基于可测量的疾病确定
ο是由病变直径总和(SLD；包括可测量的新病变)增加＞20％来定义
ο从首次记录之日起＞4周未确认的放射照相进展不是通过免疫应答标准确定的放射照相进展
ο最佳应答可发生在任意数量的放射照相进展评估之后
CR：完全应答；PR：部分应答；SD：稳定的疾病；PD：进行性疾病；ir：免疫相关；SLD：病变直径总和；TPR：时间点应答。
按照修改的RECIST的时间点应答和最佳总应答将在统计分析期间由研究人员对肿瘤的评价结果得出(包括确认要求)。
附录H：输注相关的应答指南
IV：静脉内；NSAID：非甾体抗炎药；PO：经口施用。
在阿特珠单抗输注疗法期间，应配备适当的医护人员和复苏设备针对后续阿特珠单抗输注的前驱给药：
·前驱给药可在输注阿特珠单抗前大约1.5小时进行。
·实例：苯海拉明50mg PO和对乙酰氨基酚500-1000mg PO或在等效剂量下的相似药物。
综上所述，本发明包括但不限于以下各项：
1.一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用式I化合物：
或其药学上可接受的盐或包含所述式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；且
Q为CH或N；
与阿特珠单抗组合。
2.如项1所述的方法，其中所述式I化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如项2所述的方法，其中化合物1是以L-苹果酸盐(或S-苹果酸盐)形式施用。
4.如项2所述的方法，其中化合物1是以D-苹果酸盐(或R-苹果酸盐)形式施用。
5.如项2-4中任一项所述的方法，其中静脉内(IV)施用阿特珠单抗。
6.如项1-5中任一项所述的方法，其中所述局部晚期或转移性实体肿瘤为晚期尿路上皮癌(UC)、肾细胞癌(RCC)、去势复发性***癌(CRPC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。
7.如项2-6中任一项所述的方法，其中同时或依序施用化合物1或其药学上可接受的盐和阿特珠单抗。
8.如项6所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
9.如项8所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
10.如项6所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
11.如项10所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
12.如项6所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,000mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
13.如项12所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1，000mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
14.如项6所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括900mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
15.如项14所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括900mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
16.如项8-15中任一项所述的方法，其中同时或依序施用化合物1或其药学上可接受的盐和阿特珠单抗。
17.如项7-16中任一项所述的方法，其中经60分钟或30分钟，经由输注静脉内施用阿特珠单抗。
18.如项1-17中任一项所述的方法，其中在用所述组合治疗的患者中观察到完全血清学应答。
19.如项1-17中任一项所述的方法，其中在用所述组合治疗的患者中观察到血清学部分应答。
20.如项1-17中任一项所述的方法，其中在用所述组合治疗的患者中观察到稳定的疾病。
参考文献：Doessegger和Banholzer 2015

Claims (10)

1.一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用式I化合物：
或其药学上可接受的盐或包含所述式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；且
Q为CH或N；
与阿特珠单抗组合，其中所述局部晚期或转移性实体肿瘤为晚期去势复发性***癌(CRPC)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中化合物1是以L-苹果酸盐(或S-苹果酸盐)形式施用。
4.如权利要求2所述的方法，其中化合物1是以D-苹果酸盐(或R-苹果酸盐)形式施用。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中静脉内(IV)施用阿特珠单抗。
6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其中同时或依序施用化合物1或其药学上可接受的盐和阿特珠单抗。
7.如权利要求1所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
8.如权利要求7所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
9.如权利要求1所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
10.如权利要求9所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1，100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。
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