KR100302346B1 - 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈전 치료제인 실로스타졸의 제조시 중간체로 유용한 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 {A method of preparing 6-hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline}
본 발명은 실로스타졸(Cilostazol) 제조시에 중간체로 유용한 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다.
실로스타졸은 혈전치료제로 사용되는 의약품으로서, 그 화학명은 6-[4-(1-시클로헥실-5-테트라졸릴)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소퀴놀린이고, 구조식은 하기 화학식 5와 같다.
상기 화학식 5의 실로스타졸은 중간체로서 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸를 반응시켜 제조하고 있다[Chem. Pharm. Bull., Vol. 31, 1151~1157(1983)].
화학식 1의 화합물 제조와 관련한 선행기술로서 화학식 1의 화합물과 유사한 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법이 개시된 바 있다[Ber, Vol. 60, 858∼864(1927)]. 즉, 이 방법은 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 화학식 6의 N-(4-치환-벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드를 염화알루미늄으로 산 촉매화하여 용융상태에서 고리화반응에 의해 화학식 7의 화합물을 제조한다.
상기 식에서 X는 수소원자, 클로로, 아미노, 페닐, 메틸 또는 에톡시기이다.
이 방법의 주요 단점은 용매를 사용하지 않고 유독성 고체인 염화알루미늄과화학식 6의 화합물을 혼합하여 초고온(200∼240℃)에서 반응시킴으로써 이에 따른 특수장치가 필요하여 산업화가 곤란하고, 불균일한 반응으로 골고루 반응시키기 어렵기 때문에 부반응에 따른 순도가 낮아 재결정 등의 추가 공정이 필요하고, 목적물의 수율도 낮아(80%) 경제성이 없으며 또한 위험성이 수반된다는 점이다.
또한, 니트로신남산 유도체를 경유하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시된 바 있다 [참조: Journal of the American Chemical Society, Vol. 66, 1442∼1443(1944)]. 이 방법은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 10의 5-히드록시-2-니트로신남산 알킬로부터 환원반응 및 고리화반응에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기 식에서 R은 수소원자, 메틸 또는 에틸기이다.
이 방법은 화학식 10의 출발물질인 화학식 8의 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 및 화학식 9의 3-히드록시신남산 알킬이 매우 고가이며 가압 조건에서 반응을 수행하므로 폭발의 위험성이 있고 가수소반응을 위해 압축된 기체를 취급하기 위한 특수장치가 필요하며 발화의 위험성이 매우 큰 수소를 사용하므로 공업화에 어려움이 있다는 단점이 있다.
신남산 유도체를 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시된 바 있다[Journal of the American Chemical Society, Vol. 89, 7131∼7132(1962)]. 이 방법은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 13의 3-히드록시신나모히드로사믹산으로부터 고리화반응에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다.
이 방법의 주요 단점은 화학식 13의 출발물질인 화학식 11의 3-(3-히드록시페닐)프로피온산이 매우 고가이고 출발물질로부터 3단계의 제조공정을 거쳐서 제조하는 방법으로 반응 경로가 길어서 비효율적이며 마지막 공정의 수율도 52%로서 저조하다는 점이다.
또한, 화학식 1의 화합물과 유사한 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법이 개시된 바 있다[참조: Journal of Organic Chemistry, Vol. 36, 3975∼3979(1971)]. 이 방법은 화학식 14의 4-치환-아크릴아닐리드로부터 고리화반응에 의해 화학식 15의 화합물을 합성한 후 다시 탈알킬화반응에 의해 화학식 16의 6-히드록시-3-치환-4-히드로카보스티릴을 제조하는 방법이다.
상기 식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸기이며, R1은 알킬 또는 전자주게 그룹(electron donating group)이다.
이 방법의 주요 단점은 광 반응로서 공업적으로 부적절하며 화학식 15의 화합물로의 광 반응시 그 수율이 13%로서 매우 저조하다는 점이다.
따라서, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 제조방법 상의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 안전하고 간단하게 수율이 높은 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 2의 N-(4-치환-벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드를 균일화제의 존재하에서 루이스 산과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 반응 경로를 반응식으로 나타내면 반응식 5와 같다.
상기 식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
균일화제는 두 가지 이상의 반응물질을 균일하게 혼탁시켜 용융상태에서의 반응시 문제점인 불균일한 반응진행과 열전달의 감소를 완화시켜 줌으로써 미반응물 없이 보다 낮은 온도에서 균일하게 반응시키도록 도와주는 용제로서, 본 발명에 따른 제조방법에서 사용가능한 균일화제로는 데카히드로나프탈렌 (decahydronaphthalene); 디페닐 에테르(diphenyl ether), 이소아밀 에테르 (isoamyl ether), 벤질에틸 에테르(benzylethyl ether), 디글림(diglyme), 트리글림(triglyme) 등과 같은 고비점의 에테르 화합물; 또는 β-피넨(β-pinene), 리모넨(limonene), 테트랄린(tetraline) 등의 탄화수소 화합물이 있다. 이중 데카히드로나프탈렌이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용가능한 루이스 산 촉매로는 염화알루미늄, 염화아연 또는 사염화티타늄이 있으며, 이중 염화알루미늄이 바람직하다.
반응조건은 0∼200℃에서 2∼18시간동안 수행되는 것이 바람직하다.
출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 4-치환-아닐린을 화학식 4의 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 고수율(97%)로 얻을 수 있다.
이때 반응조건은 에틸 에세테이트, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 극성 유기용매 또는 헥산 및 벤젠 등과 같은 비극성 유기 용매내에서 5℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 공정에 따라 제조된 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린은 혈전 치료제로 유용한 약제인 실로스타졸의 제조시 중간체로 사용될 수 있다.
하기 실시예는 전술한 본 발명을 설명하기 위해 기술되나 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: N-(4-히드록시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드(2)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 에틸 아세테이트1000ml, 4-히드록시아닐린 109.1g(1mol)을 가하고 실온에서 에틸 아세테이트 500ml에 희석된 3-클로로프로피오닐 클로라이드 190.5g(1.5mol)을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응액에 포화 탄산나트륨 1000ml를 가하여 염을 완전히 용해시킨 후 유기층을 분리하고 다시 유기층을 물 500ml로 세척한 후 분리된 유기층을 망초로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 이소프로판올과 물중에서 결정화하여 연보라색의 N-(4-히드록시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 189.7g(95%)을 얻었다.
융점: 127˚ 내지 129˚(실측: 128˚ 내지 129˚)
IR:νmax(cm-1) 3300 (N-H strech), 3200 (O-H strech), 1655 (C=O strech),
1561, 1508, 1412, 1264, 1200, 980, 839
H1NMR: δ 2.75 (2H, t, ClCH2CH 2CO-)
3.86 (2H, t, ClCH 2CH2CO-)
6.67∼7.38 (4H, q, Aromatic CH-)
9.17 (1H, s,HOPh-)
9.79 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)
실시예 2: N-(4-메톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드(2)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 에틸 아세테이트1000ml, 4-메톡시아닐린 123.2g(1mol)을 가하고 실온에서 에틸 아세테이트 500ml에 희석된 3-클로로프로피오닐 클로라이드 190.5g(1.5mol)을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응액에 포화 탄산나트륨 1000ml를 가하여 염을 완전히 용해시킨 후 유기층을 분리하고 다시 유기층을 물 500ml로 세척한 후 분리된 유기층을 망초로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 이소프로판올과 물중에서 결정화하여 연보라색의 N-(4-메톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 207.3g(97%)을 얻었다.
융점: 120˚ 내지 122˚(실측: 121˚ 내지 122˚)
IR:νmax(cm-1) 3275 (N-H strech), 1653 (C=O strech), 1605, 1549, 1512, 1301, 1244, 1030, 929, 829
H1NMR: δ 2.79 (2H, t, ClCH2CH 2 CO-)
3.79 (3H, s, CH 3 OPh-)
3.88 (2H, t, ClCH 2 CH2CO-)
6.85∼7.43 (4H, q, Aromatic CH-)
7.43 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)
실시예 3: N-(4-에톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드(2)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 에틸 아세테이트1000ml, 4-에톡시아닐린 137.2g(1mol)을 가하고 실온에서 에틸 아세테이트 500ml에 희석된 3-클로로프로피오닐 클로라이드 190.5g(1.5mol)을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응액에 포화 탄산나트륨 1000ml를 가하여 염을 완전히 용해시킨 후 유기층을 분리하고 다시 유기층을 물 500ml로 세척한 후 분리된 유기층을 망초로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 이소프로판올과 물중에서 결정화하여 연보라색의 N-(4-에톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 214.0g(94%)을 얻었다.
융점: 117˚ 내지 119˚(실측: 118˚ 내지 119˚)
IR:νmax(cm-1) 3280 (N-H strech), 1653 (C=O strech), 1605, 1548, 1511,
1308, 1241, 1047, 931, 830
H1NMR: δ 1.40 (3H, t, CH 3 CH2OPh-)
2.77 (2H, t, ClCH2CH 2 CO-)
3.86 (2H, t, ClCH 2CH2CO-)
4.01 (2H, q, CH3CH 2OPh-)
6.82∼7.40 (4H, q, Aromatic CH-)
7.56 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)
실시예 4: 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 데카히드로나프탈렌 500ml, N-(4-히드록시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 199.1g(1mol) 및 염화알루미늄 667g(5mol)을 넣은 다음 실온에서 서서히 온도를 상승시켜 150℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이들 생성된 고체를 5℃로 냉각시키고 물(1000ml)과 클로로포름(1000ml)을 가하여 고체를 격렬히 교반하여 분쇄시킨 후 여과하고 물 및 클로로포름으로 세척하였다. 여과된 생성물을 진공건조시켜 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 146.9g(90%)을 얻었다.
융점: 235˚ 내지 237˚(실측: 236˚ 내지 237˚)
IR:νmax(cm-1) 3315 (N-H strech), 3200 (O-H strech), 1649 (C=O strech)
1502, 1392, 1287, 1252, 1151, 1116, 963, 813, 777
H1NMR: δ 2.35 (2H, t, -CH2CH 2 CO-)
2.76 (2H, t, -CH 2 CH2CO-)
6.51∼6.66 (3H, m, Aromatic CH-)
9.00 (1H, s,HOPh-)
9.79 (1H, s, -CH2CH2CONH-)
실시예 5: 6-히드록시벤즈-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 데카히드로나프탈렌 500ml, N-(4-메톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 213.7g(1mol) 및 염화알루미늄 667g(5mol)를 넣은 다음 실온에서 서서히 온도를 상승시켜 150℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이들 생성된 고체를 5℃로 냉각시키고 물(1000ml)과 클로로포름(1000ml)을 가하여 고체를 격렬히 교반하여 분쇄시킨 후 여과하고 물 및 클로로포름으로 세척하였다. 여과된 생성물을 진공건조시켜 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 155.0g(95%)을 수득하였다.
융점, IR, H1NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
실시예 6: 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 데카히드로나프탈렌 500ml, N-(4-에톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 227.7g(1mol) 및 염화알루미늄 667g(5mol)를 넣은 다음 실온에서 서서히 온도를 상승시켜 150℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이들 생성된 고체를 5℃로 냉각시키고 물(1000ml)과 클로로포름(1000ml)을 가하여 고체를 격렬히 교반하여 분쇄시킨 후 여과하고 물 및 클로로포름으로 세척하였다. 여과된 생성물을 진공건조시켜 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 145.2g(89%)을 수득하였다.
융점, IR, H1NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
실시예 7: 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 데카히드로나프탈렌 500ml, N-(4-메톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 213.7g(1mol) 및 염화아연 681.5g(5mol)를 넣은 다음 실온에서 서서히 온도를 상승시켜 150℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이들 생성된 고체를 5℃로 냉각시키고 물(1000ml)과 클로로포름(1000ml)을 가하여 고체를 격렬히 교반하여 분쇄시킨 후 여과하고 물 및 클로로포름으로 세척하였다. 여과된 생성물을 진공건조시켜 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 143.6g(88%)을 수득하였다.
융점, IR, H1NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
실시예 8: 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1)의 제조
질소 기류하에 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 데카히드로나프탈렌 500ml, N-(4-메톡시벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드 213.7g (1 mol) 및 사염화티타늄 948.5g (5 mol)를 넣은 다음 실온에서 서서히 온도를 상승시켜 150℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이들 생성된 고체를 5℃로 냉각시키고 물 (1000ml)과 클로로포름 (1000ml)을 가하여 고체를 격렬히 교반하여 분쇄시킨 후 여과하고물 및 클로로포름으로 세척하였다. 여과된 생성물을 진공건조시켜 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 133.8g(82%)을 수득하였다.
융점, IR, H1NMR 데이터는 실시예 4와 동일하다.
상술한 바와 같이 본 발명은 제조공정이 간단하면서도 부산물 형성이 거의 없고, 수율도 높은 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 우수한 방법을 제공한다. 이 화합물은 혈전치료제로 유용한 실로스타졸의 제조시 유용한 중간체로 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 2의 N-(4-치환-벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드를 균일화제인 데카히드로나프탈렌의 존재하에서 루이스 산과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법.
    상기 식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2의 N-(4-치환-벤즈)-3-클로로프로피오닐아미드는 용매존재하에서 화학식 3의 4-치환-아닐린과 화학식 4의 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법.
    상기 식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
  3. 제1항에 있어서, 루이스 산이 염화알루미늄, 염화아연 또는 사염화티타늄인 것을 특징으로 하는 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 0℃ 내지 200℃ 에서 2 내지 18 시간 동안 수행됨을특징으로 하는 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 반응이 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥산 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매존재하에서 5℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법.
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