TW202206420A

TW202206420A - 用於製備glp-1受體促效劑的中間體和方法

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Publication number: TW202206420A
Application number: TW110119058A
Authority: TW
Inventors: 逹哈瑪羅波利瑟提; 湯瑪士史考特優庫; 元強孫
Original assignee: 美商維特衛治療有限責任公司
Priority date: 2020-05-28
Filing date: 2021-05-26
Publication date: 2022-02-16
Also published as: WO2021242806A1

Abstract

本發明涉及用於製備GLP-1受體促效劑(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽 (「OAD2二鹽酸鹽」)的方法和關鍵中間體。所述方法可以在工業規模上運行並且產率高於先前公開的方法。

Description

用於製備GLP-1受體促效劑的中間體和方法

本發明屬於藥物合成領域，並且具體地涉及用於製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的中間體和方法。

(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽 (「OAD2二鹽酸鹽」) 是口服的、非肽類升糖素胜肽1(GLP-1)受體促效劑。OAD2二鹽酸鹽具有分子式C₅₀ H₄₉ Cl₄ N₃ O₆ ，分子量929.76，以及下面的化學結構：

。

發明專利CN102378574B(及相關的國際公開WO2010/114824)公開了製備OAD2的方法(總結在方案1中)，其使用4-羥基苯乙酮作為起始材料並包括14個步驟，所述步驟包括親核取代、溴化、不對稱還原、縮合、水解等。

方案1

然而，方案1中的製備方法包括許多步驟，需要多次管柱層析分離，並且具有僅5%的總產率，這使得其難以應用於工業生產。因此，有必要重新開發適合工業生產的合成路線。

本發明提供了製備OAD2二鹽酸鹽的方法。與現有技術相比較，所述方法具有更少的步驟和增加的產率，並且採用了多步連續進料反應，所述多步連續進料反應不需要管柱層析分離，並且適合工業生產。另外，所述方法使用不同於先前公開的路徑來加入對掌中心。

在第一態樣，本發明提供了製備式13化合物或其鹽類的方法：

其中所述方法包括將式1化合物

與式12化合物反應：

以得到式13化合物或其鹽類，其中R^a 和R^b 獨立地選自C_1-6 烷基，R¹ 是C_1-6 烷基，並且R² 是C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基或芳基甲氧基。

在第二態樣，本發明提供了製備式14化合物或其鹽類的方法：

其中所述方法包括將式13化合物或其鹽類，

在水解條件處理以得到式14化合物或其鹽類，其中R¹ 是C_1-6 烷基並且R² 是C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基或芳基甲氧基。

在第三態樣，本發明提供了製備式15化合物或其鹽類的方法：

其中所述方法包括(a)將式14化合物或其鹽類

與(S)-苯基丙基胺和還原劑反應以得到式15化合物，和(b)視需要地形成式15化合物的鹽。

在第四態樣，本發明提供了製備式8化合物或其鹽類的方法：

其中所述方法包括(a)將式15化合物或其鹽類

與甲醛同等物反應以得到式8化合物

，和(b)視需要地形成式8化合物的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。

在第五態樣，本發明提供了製備式10化合物或其鹽類的方法：

其中所述方法包括將式8-M化合物：

，其中M是鹼金屬或鹼土金屬，與式9化合物反應

以得到式10化合物或其鹽類

。

在第六態樣，本發明提供了製備OAD2的單HCl鹽(式11化合物)的方法，其中所述方法包括第一步：水解式10化合物的甲基酯

，和第二步：加入鹽酸以製備OAD2的單HCl鹽(式11化合物)

。

在第七態樣，本發明提供了製備OAD2的雙HCl鹽的方法，其中所述方法包括將OAD2的單HCl鹽(式11化合物)與HCl反應，以製備OAD2的雙HCl鹽。

根據本發明，具體的製備方法可以包括如下面的方案2中所示的態樣1至7中的一個或多個步驟。

在第八態樣，本發明提供了式13化合物和式14化合物。

定義

本文使用的術語「烷基」意指單價飽和的烴基團，其可以是直鏈或支鏈或它們的組合。除非另有定義，否則這些烷基通常含有1-12個碳原子。代表性的烷基包括，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基((n-Pr)或(nPr))、異丙基((i-Pr)或(iPr))、正丁基((n-Bu)或(nBu))、仲丁基、異丁基、叔丁基((t-Bu)或(tBu))、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基等。當特定數量的碳原子用於具體的術語時，碳原子的數量展示在該術語的前面。例如，術語「C_1-3 烷基」意指具有1至3個碳原子的烷基，其中所述碳原子處於任何化學上可接受的構型，包括直鏈或支鏈構型。

本文使用的術語「鹵代烷基」是指含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基(如上面所提到)，其中這些基團中的一些或全部的氫原子被鹵素原子取代。C_1-2 -鹵代烷基的實例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、1-氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。

本文使用的術語「烷氧基」是指透過氧原子連接的烷基。術語「C_1-2 -烷氧基」是如上面定義的透過氧原子連接的C_1-2 -烷基。C_1-3 -烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和1-甲基乙氧基(異丙氧基)。

本文使用的術語「鹵代烷氧基」是指透過氧原子連接的鹵代烷基。C_1-3 鹵代烷氧基的實例包括OCH₂ F、OCHF₂ 、OCF₃ 、OCH₂ Cl、OCHCl₂ 、OCCl₃ 、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基和2-氟丙氧基。

本文使用的術語「芳基」是指具有6至14個碳原子作為環成員的芳基。芳基是單、二或多環碳環的(即沒有雜原子作為環成員)環體系，其中一個或多個環是芳香族的。單環芳基的一個實例是苯基。在雙環中，兩個環可以進行縮合，即它們共用兩個鄰位C原子作為環成員。雙環芳基的一個實例是萘基。在多環芳基環中，三個或更多個環可以進行縮合。多環芳基的實例是茀基(9H-茀基)、菲基和蒽基。所述芳基的一個或多個氫可以獨立地被獨立地選自下面的取代基取代：鹵素、硝基、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基、C_1-3 烷氧基和C_1-3 鹵代烷氧基。

本文使用的術語「芳基甲氧基」是如上面定義的芳基，其透過甲氧基與分子的其餘部分結合。芳基甲氧基的實例包括苄基氧基、9-茀基甲氧基、對硝基苄基氧基、2,4-二氯苄基氧基和5-苯並異噁唑基甲氧基。

用於在式14化合物與式9化合物間形成醯胺鍵的合適的「耦合劑」可以選自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-羥基-1,2,3-苯並***(HOBT)、苯並***-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯並***-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲氨基)-亞甲基]-1H-1,2,3-***並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(1-[bis(dimethylamino)-methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxi-de hexafluorophosphate)(HATU)、O-苯並***-N,N,N’,N'-四甲基脲-六氟磷酸酯(HBTU)、(2-(6-氯-1H-苯並***-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HCTU)和O-苯並***-1-基-N,N,N’,N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。

本文使用的術語「甲醛同等物(formaldehyde equivalent)」是指甲醛或其化學同等物，如，但不限於三聚甲醛(metaformaldehyde)、低聚甲醛(paraformaldehyde)或聚甲醛(polyformaldehyde)。

本文使用的術語「非極性有機溶劑」包括脂肪族烴，如烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷，它們的混合物和技術混合物，例如石油醚；環脂肪族烴，如環烷烴，例如環己烷、環庚烷或環辛烷；氯代脂肪族烴，如鹵代烷烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷，芳香族烴，如苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、枯烯(異丙苯)、氯苯、鄰二氯苯或硝基苯，或開鏈醚，如二***、二丙醚、甲基叔丁基醚或甲基異丁基醚。在某些實施方案中，非極性有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、枯烯(異丙苯)、氯苯、鄰二氯苯和硝基苯。在其它的實施方案中，非極性有機溶劑選自甲苯、二甲苯和氯苯。

本文使用的術語「極性非質子溶劑」包括溶劑，其在用於反應的水/極性非質子溶劑的理想比例中是可與水混溶的。極性非質子溶劑是沒有質子可以離解的官能團的溶劑。「可溶混的」意指形成均質溶液。合適的極性非質子溶劑的實例是醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和N,N-二甲基乙醯胺；亞碸，如二甲基亞碸(DMSO)；內醯胺類，如N-甲基吡咯烷酮(NMP)；環醚，如四氫呋喃、1,3-二噁烷和1,4-二噁烷；酮，如丙酮和甲基乙基酮；腈，如乙腈；內酯，如γ-丁內酯；硝基化合物，如硝基甲烷；脲類，如四甲基脲或二甲基丙烯脲(DMPU)；碸類，如環丁碸；和碳酸酯，如碳酸二甲酯或碳酸亞乙基酯。在某些實施方案中，極性非質子共溶劑是環醚，如四氫呋喃或1,4-二噁烷。

本文使用的術語「極性質子溶劑」包括溶劑，如水、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇、正丁醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、1,2-丙-二醇和甘油。

本文使用的術語「鹼」是指無機和有機鹼。合適的無機鹼可包括例如鹼金屬碳酸鹽，例如Li₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 或Cs₂ CO₃ ,，鹼土金屬(earth alkaline)碳酸鹽，例如MgCO₃ 或CaCO₃ ，鹼金屬磷酸鹽，例如Li₃ PO₄ 、Na₃ PO₄ 、K₃ PO₄ 或Cs₃ PO₄ ，鹼土金屬磷酸鹽，例如Mg₃ (PO₄ )₂ 或Ca₃ (PO₄ )₂ ，鹼金屬磷酸氫鹽，例如Li₂ HPO₄ 、Na₂ HPO₄ 、K₂ HPO₄ 或Cs₂ HPO₄ ，鹼土金屬磷酸氫鹽，例如MgHPO₄ 或CaHPO₄ ，鹼金屬氫氧化物，LiOH、NaOH或KOH，和鹼土金屬氫氧化物，例如Mg(OH)₂ 或Ca(OH)₂ 。合適的有機鹼可以包括開鏈胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二異丙胺等，或鹼性N-雜環，如嗎啉、吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、DMAP、DABCO、DBU或DBN。發明態樣

第一態樣

其中所述方法包括將式1化合物

與式12化合物反應：

在一個實施方案中，所述反應在包含一種或多種選自下面的溶劑中進行：二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。在另一個實施方案中，所述反應在非極性有機溶劑中進行。在另一個實施方案中，所述反應在甲苯中進行。在另一個實施方案中，所述反應在2-甲基四氫呋喃中進行。

在一個實施方案中，R¹ 、R² 、R^a 和R^b 是甲基或乙基。

在另一個實施方案中，所述反應在鹼性條件下實施。在另外的實施方案中，將鹼加入到該反應中以產生鹼性條件。在另外的實施方案中，所述鹼是有機鹼。在另一個實施方案中，所述有機鹼是一種、兩種或更多種選自下面的鹼：DBU、DMAP、三乙胺、異丙胺、二丁胺、呱嗪、呱啶和嗎啉。在另一個實施方案中，所述堿是二甲基氨基吡啶(DMAP)。

在另一個實施方案中，式1化合物和式12化合物和鹼性試劑(鹼)以1:1.05:1.5至1:2:3範圍的莫耳比進料。

在另一個實施方案中，化合物1和乙醯氨基-(二甲氧基-磷醯基)-乙酸乙酯(1.1當量)可以懸浮在無水的二氯甲烷(DCM)中。向該攪拌溶液中可以加入DBU(2當量)。在加入過程中，內部溫度可以升至30-34⁰ C，並通過TLC監測該反應進程(50:50 己烷:EtOAc)。反應不進一步進行後，可以加入4埃(Å)分子篩，並將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並在攪拌下將懸浮在MeOH和水中的殘留物加入。至少1至3小時後，將該混合物過濾，並將濾餅在攪拌下用MeOH:水(2:1)洗滌。在產物(化合物13，其中R¹ 是乙基且R² 是甲基)適合後續步驟使用之前，可能需要進一步純化以除去分子篩和其它的雜質。

在另一個實施方案中，後處理(workup)模式如下：反應完成後，向反應中加入氯化銨水溶液，並將該反應混合物進行攪拌並洗滌；分離並除去水層，將有機層用飽和鹽水洗滌，然後濃縮；將甲醇/水加入到濃縮的溶液中並攪拌以結晶，並將沉澱的晶體進行過濾並乾燥以得到式13化合物。

第二態樣

其中所述方法包括將式13化合物或其鹽類，

在一個實施方案中，所述反應在溶劑中進行。在一個實施方案中，所述溶劑是極性非質子溶劑。在另外的實施方案中，所述溶劑是選自下面的一種、兩種或更多種：1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺和二甲基甲醯胺。在另外的實施方案中，所述溶劑是N-甲基吡咯烷酮。

在另一個實施方案中，所述反應在酸性條件下實施。在另外的實施方案中，將酸加入到該反應中以產生酸性條件。在另外的實施方案中，所述酸是水性溶液，其中所述酸是選自下面的一種、兩種或更多種：鹽酸、硫酸和磷酸。在另外的實施方案中，所述酸是鹽酸的水性溶液。

在另一個實施方案中，式13化合物和酸性水性溶液以1:10至1:13範圍的莫耳比進料，並且所述酸性水性溶液的濃度在2 mol/L和6 mol/L之間。

在另一個實施方案中，後處理模式如下：反應完成後，降低溫度並加水，並攪拌至結晶；在過濾後獲得濕產物，然後將所述濕產物與甲醇/二氯甲烷一起漿化；在過濾和乾燥後獲得化合物14。

第三態樣

其中所述方法包括(a)將式14化合物或其鹽類

在一個實施方案中，所述反應在溶劑中進行，其中所述溶劑是一種、兩種或更多種選自下面的溶劑：二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、甲苯、二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺。在另一個實施方案中，所述溶劑是甲苯和二甲基乙醯胺的混合物。在另一個實施方案中，所述溶劑是極性非質子溶劑和非極性有機溶劑的混合物。

在另一個實施方案中，所述反應在鹼性條件下實施。在另外的實施方案中，所述鹼性反應條件是通過加入有機鹼創造的。在另外的實施方案中，所述有機鹼是選自下面的一種、兩種或更多種：三乙胺、異丙胺、二乙胺、正丁胺、DBU、DMAP和N,N-二異丙基乙基胺。在另一個實施方案中，所述有機鹼是異丙胺。

在該反應中使用的還原劑可以是任何還原劑，其適於還原在式14化合物和(S)-苯基丙基胺之間形成的亞胺，而基本上不與該化合物的其它部分發生反應。在一個實施方案中，所述還原劑可以是硼氫化物試劑，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三[2-(乙基己酸)]硼氫化鈉(sodium tris[2-(ethylhexanoic)]borohydride)等。在另一個實施方案中，所述還原劑可以原位形成。在另一個實施方案中，所述還原劑是三[2-(乙基己酸)]硼氫化鈉。在另一個實施方案中，所述還原劑是NaBH(OCOR^c )₃ ，其中R^c 是C₁ -C₁₂ 烷基，且較佳為C₇ -C₉ 烷基。所述還原劑的莫耳質量可以在化合物14的莫耳質量的1到3倍之間，較佳為1.5到2倍之間。

在一個實施方案中，所述反應如下進行後處理：反應完成後，將部分溶劑通過濃縮除去，然後加入甲醇並攪拌至結晶。

第四態樣

在第四態樣，本發明提供了製備式8化合物或其鹽類的方法：

其中所述方法包括(a)將式15化合物或其鹽類

與甲醛同等物反應以得到式8化合物

，和(b)視需要地形成式8化合物的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。

在一個實施方案中，所述反應形成式8化合物的鈉鹽。

在一個實施方案中，所述反應溶劑是極性非質子溶劑和非極性有機溶劑的混合物。在另一個實施方案中，所述溶劑是選自下面的一種、兩種或更多種：甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。在另一個實施方案中，所述溶劑是氯苯和乙酸異丙酯的混合物。

在另一個實施方案中，向該反應物中加入酸催化劑。在另外的實施方案中，所述酸催化劑是選自下面的一種、兩種或更多種：三氟乙酸、濃硫酸、鹽酸和三氟甲磺酸。在另一個實施方案中，所述酸催化劑是三氟甲磺酸。

在另一個實施方案中，所述反應在20至50°C的溫度範圍內實施，並且較佳在30至40°C的範圍內。

在另一個實施方案中，後處理模式如下：降低溫度，加入1至4 mol/L的氫氧化鈉溶液，其重量為化合物15的8至11倍；攪拌並萃取後，分離有機層，然後用飽和鹽水洗滌；加入高沸點溶劑，然後通過攪拌和濃縮除去低沸點溶劑；停止濃縮直至剩餘的濃縮溶液約為化合物15重量的4倍；並將剩餘的濃縮溶液直接用在下一步反應中。所述高沸點溶劑是選自下面的一種、兩種或更多種：N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺和二甲基亞碸，並且較佳為N,N-二甲基乙醯胺。

第五態樣

其中所述方法包括將式8-M化合物：

，其中M是鹼金屬或鹼土金屬，與式9化合物反應

以得到式10化合物或其鹽類

。

在一個實施方案中，所述反應溶劑是極性非質子溶劑。在另一個實施方案中，所述反應溶劑是選自下面的一種、兩種或更多種：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺和二甲基亞碸。在另一個實施方案中，所述反應溶劑是N,N-二甲基乙醯胺。

在另一個實施方案中，M是鹼金屬。在另外的實施方案中，M是鈉。

在另一個實施方案中，所述反應在10至40°C的溫度範圍內實施，並且較佳在20至30°C的範圍內實施。

在另一個實施方案中，向該反應物中加入耦合劑。在另一個實施方案中，所述耦合劑選自HATU、HBTU、HCTU、PyBOP和TBTU。在另一個實施方案中，所述耦合劑是PyBOP。

在另一個實施方案中，所述反應在鹼性條件下進行。在另一個實施方案中，所述鹼性反應條件是通過將鹼加入到該反應中實現的。在一個實施方案中，所述鹼是有機鹼。在另外的實施方案中，所述鹼選自三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺和4-甲基氨基吡啶。在另一個實施方案中，所述鹼是N-甲基嗎啉。

在另一個實施方案中，化合物8-M和耦合劑以1:1.1至1:3範圍的莫耳比進料。在另一個實施方案中，化合物8-M、化合物9和有機鹼以1:1.05:1至1:1.1:3範圍的莫耳比進料。

在另一個實施方案中，後處理模式如下：反應完成後，在攪拌下加入乙酸乙酯和水進行萃取，分離並除去水層，將有機層傾倒入用在下一步的反應溶劑中，然後濃縮直至剩餘的濃縮溶液按重量計約為化合物8-M的2倍；並將剩餘的濃縮溶液直接用在下一步反應中而不進行分離。

第六態樣

，和第二步：加入鹽酸以製備OAD2的單HCl鹽(式11化合物)

。

在一個實施方案中，所述反應溶劑是極性非質子溶劑。在另一個實施方案中，所述反應溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮和乙腈，並且較佳是四氫呋喃。在另一個實施方案中，所述溶劑的重量是OAD2的4至8倍。

在另一個實施方案中，所述反應在10至40°C的溫度範圍內實施，並且較佳在15至25°C的範圍內實施。

在一個實施方案中，向該反應物中加入鹼性溶液。在另外的實施方案中，所述鹼性溶液是2至4 mol/L的氫氧化鈉溶液，並且化合物10和氫氧化鈉以1:4至1:6範圍的莫耳比進料。

在另一個實施方案中，加入1至2mol/L的鹽酸溶液的過程；並將pH調節至1至4的範圍，較佳至2至3的範圍。

在另一個實施方案中，後處理模式如下：將pH調節至1至4之間後，將反應混合物攪拌至結晶或靜置結晶，並且較佳為靜置結晶。

第七態樣

在一個實施方案中，所述反應在溶劑混合物中進行，所述溶劑混合物包含水和極性非質子溶劑。在另一個實施方案中，所述反應在溶劑混合物中進行，所述溶劑混合物包含水和選自乙酸、四氫呋喃和丙酮的溶劑。在另一個實施方案中，所述反應在溶劑混合物中進行，所述溶劑混合物包含水和四氫呋喃，並且所述反應溶劑的重量是OAD2的單HCl鹽的15至20倍。

在另一個實施方案中，在反應過程中，首先加入鹽酸溶液A並攪拌，隨後加入水並進一步攪拌，然後加入鹽酸溶液B並攪拌至結晶。鹽酸溶液A的重量是OAD2的單HCl鹽的2至3倍，並且鹽酸溶液B的重量是化合物OAD2的單HCl鹽的6至8倍。鹽酸溶液A和B的濃度是3至6mol/L，較佳為4至5mol/L。

方案2

第八態樣

在第八態樣，本發明提供了中間體式13化合物和式14化合物。在一個實施方案中，本發明提供了式13化合物或其鹽類：

，其中R¹ 是C_1-6 烷基，並且R² 是C_1-6 烷基或芳基甲氧基。在式13化合物或其鹽類的另一個實施方案中，R¹ 是甲基。在式13化合物或其鹽類的另一個實施方案中，R² 是甲基。在式13化合物或其鹽類的另一個實施方案中，R¹ 是甲基並且R² 是甲基。

在另一個實施方案中，本發明提供了式14化合物或其鹽類：

。

本發明可以實現下面的有益效果：與現有技術方法相比，本發明用於製備OAD2二鹽酸鹽的方法具有較少的步驟，不需要通過管柱層析進行分離和純化，並且適合於工業規模生產。此外，在本發明的方法中，由化合物15製備OAD2的單HCl鹽的步驟可以以連續進料模式進行，可以不需要純化過程；簡化後處理並最大限度地減少產品損失；固體產物可以通過酸性和鹼性的成鹽模式從某種溶劑中沉澱出來，來實現純化效果，並且同時獲得高純度的OAD2單HCl鹽，然後通過進一步的成鹽步驟獲得目標化合物OAD2二HCl鹽。本發明的製備方法，從化合物1到最終產物化合物OAD2二鹽酸鹽，可以具有超過35%的總產率，並且最終產物的純度可以超過98%。與現有技術相比，本發明方法可以具有明顯改善的產率，並適用於大規模工業生產。本方法的某些實施方案已經達到50kg的批量並且展示出良好的製程穩定性和可控的產品品質。實施例

本發明將通過將下面的特定的實施例組合來進一步進行說明。下面的實施例是用於解釋本發明的方法及其核心概念，並且對於本領域技術人員而言，不偏離本發明概念的任何可能的變化或替代落在本發明的保護範圍內。在下面的實施例中，在沒有指出實驗方法的具體條件的情況下，它們通常是常規條件，或者是原材料或商品製造商推薦的那些條件；並且沒有指出來源的溶劑通常是市售的常規溶劑。化合物1、12和9可以根據描述在CN102378574B和WO2007093013 A1中的方法進行製備，將它們的全文併入本文中作為參考。

實施例1：製備化合物13 (其中R¹ 是乙基且R² 是甲基)的方法

向化合物1(30kg)的DCM溶液中加入乙醯氨基-(二甲氧基-磷醯基)-乙酸乙酯(19.2kg)。將該混合物冷卻至16.8 °C並在2小時內加入DBU(22.17kg)，保持內部溫度低於34°C。將反應混合物在25 °C-30 °C攪拌過夜。加入飽和NH₄ Cl水溶液(250 L)，將該混合物攪拌1.5小時，然後將其靜置1小時。分離有機層並加入DCM(199.3kg)，並將該混合物攪拌1小時。加入鹽水(300L)，將該混合物攪拌30分鐘，靜置過夜。分離有機層。將水相用DCM(150.4kg)攪拌1小時，分離有機層。過濾合併的有機相，將濾液濃縮至170L的體積。加入MeOH(199.4kg)並將該混合物濃縮至165L體積。加入MeOH(199.7kg)，將該混合物濃縮至180L體積。加入MeOH(68.4kg)和水(150.2kg)並將該混合物在室溫下攪拌過夜並過濾。將過濾後的固體用MeOH(159.6kg)和水(100.0kg)處理並攪拌過夜。

將該混合物的約一半進行過濾，並將收集的固體用水(10.0kg)和MeOH(16.0kg)洗滌。乾燥固體以獲得14.18kg的作為灰色固體的13。

將上面提到的混合物剩下的一半進行過濾，並將收集的固體用水(15.0kg)和MeOH(24.0kg)洗滌。乾燥固體以獲得19.45kg的13，為灰色固體，總產率33.63kg。

實施例2：製備化合物14

將化合物13(31.3kg)(其中R¹ 是乙基且R² 是甲基)用二噁烷(242.8kg)處理並在環境溫度下攪拌。將混合物用6N鹽酸(由58.7kg水和70.4kg濃HCl水溶液製備)處理。將該混合物在攪拌下加熱回流(84-94.3 °C)19.5小時。將該混合物冷卻至25 °C並用水(782.5kg)處理。在20 °C攪拌1.5小時後過濾該混合物，並將收集的固體用30kg的水洗滌兩次。在攪拌下，將該固體在17-19 °C用水(300 kg)研磨1小時。通過過濾收集固體，並將收集的固體用30kg的水洗滌兩次。在攪拌下，將該固體在20 °C用86.7kg甲醇研磨2小時。通過過濾收集固體並用12.4kg甲醇洗滌。收集固體並在減壓下於39 °C進行乾燥。在攪拌下，將該固體在20 °C用二氯甲烷(165.9 kg)研磨2小時。通過過濾收集固體，用20.8kg二氯甲烷洗滌，並在減壓下於40 °C進行乾燥，以獲得20.76kg化合物14，其作為米色/灰白色固體。

實施例3：製備化合物15

向反應容器中加入無水二噁烷(2.4L)、硼氫化鈉(278 g)和甲苯(2.4L)。將該混合物在25°C攪拌15-20分鐘。將該混合物冷卻至-7°C，並在90分鐘內加入2-乙基己酸(1.56L)，同時保持溫度在-5±2 °C。溫度升至10 °C以引發放熱反應，然後應用外部冷卻使內部溫度保持在15°C。將該反應混合物在15 °C攪拌18小時。還原劑的溶液無需進一步修飾即用於下一步。

將甲苯(22.0L)和14(2.2kg)合併，向攪拌的懸浮液中加入三正丁胺(1.22L)，同時溫度保持低於25 °C。繼續在25 °C攪拌30分鐘直到所有的起始材料溶解。向該混合物中加入(S)-1-苯基丙-1-胺(810mL)，並將該混合物在25 °C攪拌1.5小時。將該混合物冷卻至10 °C，並保持溫度低於15 °C，逐滴加入還原劑(上面所製備)。將獲得的混合物在15 °C攪拌18小時。透過加入MeOH(600mL)淬滅該反應混合物並將混合物在25 °C攪拌1小時。將淬滅的反應混合物濃縮至乾燥，並將殘留物用DMF(8.1L)處理。將懸浮液在75-80 °C加熱30分鐘，將澄清溶液冷卻至25 °C並結晶樣品15(5g)。將該混合物冷卻至15 °C並攪拌30分鐘。通過過濾收集固體產物，並用2L的甲醇洗滌三次。乾燥產物以獲得1.98kg化合物15。

實施例4A：製備化合物8-M (其中M是Na)

將二噁烷(1.93L)、TFA(6.43L)、甲苯(10L)和低聚甲醛(324g，10.8mol)混合並冷卻至27^o C。將化合物15(1606g，2.713mol)和額外的甲苯(7.4L)一起加入。將該反應混合物在27^o C攪拌20小時直至反應完成。將該混合物冷卻至22^o C並用EtOAc(22L)稀釋，並用鹽水(20L)洗滌。將鹽水(8L)加入到有機層中，並用2M碳酸鈉將該混合物的pH調節至6.5(在3小時內加入19L)。分離有機層和水層，並用鹽水(15L)洗滌有機層。將有機層用硫酸鈉乾燥，通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮。將殘留物溶於10L EtOAc中並與飽和碳酸鈉(10L)一起攪拌15分鐘。加入鹽水(10L)，並將該混合物攪拌10分鐘。分離有機層和水層，並通過硫酸鈉墊過濾有機層。用EtOAc洗滌該墊。將甲基叔丁基醚(MTBE)(110L)加入到濾液中並攪拌1小時。將獲得的固體在重力下過濾，並將收集的固體用MTBE(2L)洗滌。然後施加真空以除去溶劑，並將材料空氣乾燥過夜。將獲得的固體用攪拌旋轉蒸發儀乾燥6小時以得到1406g產物8-M。

實施例4B：替代性製備化合物8-M (其中M是Na)

將低聚甲醛(1176.0g)、TFA(26.0kg)、甲苯(48.4kg)和iPrOAc(12.1kg)混合。將該混合物的溫度調節至22.0 °C並將化合物15(5.9kg)與額外的6.0kg甲苯一起加入。將該混合物在25.7-30.8 °C攪拌約3.5小時。加入乙酸異丙酯(10.2kg)，並將獲得的混合物冷卻至5.9 °C。在26分鐘內加入4N NaOH(68kg)溶液，同時保持溫度低於25 °C。將該混合物的溫度調節至20.4°C，並將獲得的混合物在20.4-21.1°C攪拌10分鐘。分離各層，並將有機層用鹽水(2×14.6kg)洗滌。將有機層用DMF(10.8kg)稀釋，並將混合物在減壓下濃縮至12L體積。加入DMF(10.8kg)，並將該混合物在22.4-25.0 °C攪拌10分鐘。將8-M的DMF溶液用作實施例5B中的起始材料。

實施例5A：製備化合物10

在氮氣下，將化合物9((S)-2-氨基-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基-]-丙酸甲酯)(702.4g)溶於DMF(4.75升)，並將溫度調節至20^o C。加入化合物8-M(1406g，2.246mol)、HBTU(937g，2.47mol)和DMF(2.75L)。加入NMM(4-甲基嗎啉)(493ml)，並將溫度升至28^o C。將該混合物立即升至23-25^o C並攪拌1小時。將混合物傾倒入劇烈攪拌的水(35L)中，並將獲得的懸浮液攪拌1小時。過濾固體並用水(10L)和己烷(10L)洗滌。將固體溶解在EtOAc(12L)中並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將獲得的固體溶解在MTBE-DCM(3.1L，30:1)中，並使用MTBE作為洗脫劑在矽膠(6kg)上進行層析以得到化合物10(1851g)。

實施例5B：替代性製備化合物10

將化合物9(3.1kg)在8L DMF中的溶液用4-甲基嗎啉(2001.2g)處理。將所述在DMF中的化合物8-M溶液(來自實施例4B)與額外的DMF(3.5kg)一起加入。將該混合物的溫度調節至0 °C。加入HBTU(4.1 kg)，同時保持溫度低於15 °C。將該混合物溫熱至17.9^o C並在17.9^o C至22.6 °C攪拌3小時。將該反應混合物用EtOAc(42.1kg)稀釋，並將溫度調節至12.3 °C。加入水(69.6kg)並將獲得的混合物在19.1 °C至20.4 °C攪拌30分鐘。將分離的有機層在減壓下濃縮至6L體積。加入2-甲基四氫呋喃(9.9kg兩份)，並將該混合物在減壓下濃縮至6L體積。將獲得的化合物10的溶液保持在-10 ± 5 °C並在下一步實施例6中使用。

實施例6：製備OAD2二鹽酸鹽。

OAD2二鹽酸鹽

將來自實施例5B的化合物10的溶液用2-甲基四氫呋喃(29.9kg)稀釋。將該混合物溫熱至17.9 °C並在17.9-21.3 °C攪拌1小時。將該混合物冷卻至9.5 °C。加入2N NaOH(由NaOH 1568.9g，水19.4kg製備)，同時保持溫度低於20 °C。使混合物達到15.3 °C並在15.3-22.9 °C之間保持21小時。將該反應混合物冷卻至4.6 °C並用1N HCl將該混合物的pH調節至3.94。將反應混合物的溫度調節至8.8 °C。將該混合物在5.7-8.8 °C攪拌2.5小時，這導致漿液的形成。將該漿液溫熱至16.5 °C並在16.5-18.7 °C攪拌1小時。通過過濾收集固體，然後用水(5.8kg)和2-甲基四氫呋喃(5.1kg)洗滌。將固體產物在減壓下於39^o C進行乾燥以獲得6.4kg粗制的OAD2-HCl，其作為白色固體。

合併粗制的OAD2-HCl(6.4kg)、2-甲基四氫呋喃(110.2kg)和水(12.8kg)。將該混合物加熱至55.0 °C並在55.0-65.0°C攪拌2小時。在1h內將該混合物冷卻至25.0 °C，並在19.8-25.0 °C攪拌1小時。過濾固體，用2-甲基四氫呋喃(4.1kg)洗滌並在減壓下於39 °C進行乾燥以獲得4.2kg OAD2-HCl，其作為白色固體。

將OAD2-HCl(4.1kg)用AcOH(8.9kg)處理，將該混合物的溫度調節至19.7 °C，並將該混合物在19.4-19.7 °C攪拌30分鐘。在10分鐘內加入5N HCl(由水5.0kg，37% HCl 4.2kg製備)，同時保持溫度低於25 °C。將該混合物在19.1-21.2 °C攪拌1小時。在1小時內加入水(84.0kg)，同時保持溫度低於25 °C。將該混合物在19.7-22.4 °C攪拌1.5小時以獲得澄清溶液，將該溶液與AcOH(4.1kg)和水(8.5kg)一起轉移至第二反應容器中。加入5N HCl(由水14.6kg，HCl 37% 12.6kg製備)，同時保持溫度低於25 °C。將該混合物在19.4-20.2 °C攪拌1小時。通過過濾收集獲得的固體，並用1N HCl(4.5kg)洗滌。將收集的固體用1N HCl(42.8kg)處理。將該混合物在19.2-19.3 °C攪拌30分鐘，過濾，並將收集的固體用1N HCl(5.3kg)洗滌。將收集的固體用1N HCl(42.8kg)處理。將該混合物在19.2-19.6 °C攪拌40分鐘，過濾，並將收集的固體用1N HCl(6.1kg)洗滌。固體產物在減壓下於40 °C進行乾燥以獲得4.1kg OAD2-2HCl，其作為白色固體。

無。

Claims

一種式13的化合物或其鹽類：
，其中R¹ 是C_1-6 烷基，並且R² 是C_1-6 烷基或芳基甲氧基。
如請求項1所述的化合物，其中R¹ 是甲基並且R² 是甲基。
一種式14的化合物或其鹽類：
。
一種製備式15化合物或其鹽類的方法：
其中所述方法包括(a)將式14化合物或其鹽類，
與(S)-苯基丙基胺和還原劑反應以得到式15化合物，和(b)視需要地形成所述式15化合物的鹽類。
如請求項4所述的方法，其中所述反應在溶劑中進行，其中所述溶劑選自二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、甲苯、二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺。
如請求項4或5所述的方法，其中所述反應在鹼性條件下進行。
如請求項6所述的方法，其中所述鹼性反應條件是通過加入有機鹼創造的。
如請求項7所述的方法，其中所述有機鹼選自三乙胺、異丙胺、二乙胺、正丁胺、DBU、DMAP和N,N-二異丙基乙基胺。
如請求項4至8中任一項所述的方法，其中所述還原劑是硼氫化物試劑。
如請求項9所述的方法，其中所述作為還原劑的硼氫化物試劑是NaBH(OCOR^c )₃ ，其中R^c 是C₁ -C₁₂ 烷基。
如請求項10所述的方法，其中所述硼氫化物試劑是三[2-(乙基己酸)]硼氫化鈉(sodium tris[2-(ethylhexanoic)]borohydride)。
如請求項4至11中任一項所述的方法，其中所述還原劑的莫耳質量可以在化合物14的莫耳質量的1至3倍之間。
如請求項4至12中任一項所述的方法，進一步包括分離所述式15化合物的步驟，並且視需要地純化分離的式15化合物。
如請求項1至13中任一項所述的方法，進一步包括下面的步驟： (a)將所述式15化合物或其鹽類與甲醛同等物反應以得到式8-M化合物
，其中M是鹼金屬或鹼土金屬， (b)將所述式8-M化合物與式9化合物反應：
以得到式10化合物或其鹽類：
， (c) 水解式10化合物的甲基酯，並向所述反應中加入鹽酸，以製備式11的單HCl鹽化合物：
。
如請求項14所述的方法，其中所述式8-M化合物是鈉鹽。
如請求項14或15所述的方法，其中用於步驟(a)的反應溶劑是極性非質子溶劑和非極性有機溶劑的混合物。
如請求項14或15所述的方法，其中用於步驟(a)的反應溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
如請求項17所述的方法，其中用於步驟(a)的反應溶劑是氯苯和乙酸異丙酯的混合物。
如請求項14至18中任一項所述的方法，其中步驟(a)包括加入酸催化劑。
如請求項19所述的方法，其中所述酸催化劑選自三氟乙酸、濃硫酸、鹽酸和三氟甲磺酸。
如請求項20所述的方法，其中所述酸催化劑是三氟甲磺酸。
如請求項14至21中任一項所述的方法，其中步驟(a)在20至50°C的溫度範圍內進行，並且較佳在30至40°C的範圍內進行。
如請求項14至22中任一項所述的方法，其中步驟(a)進一步包括分離所述式8-M化合物的步驟。
如請求項14至23中任一項所述的方法，其中用於步驟(b)的反應溶劑是極性非質子溶劑。
如請求項24所述的方法，其中用於步驟(b)的反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺和二甲基亞碸。
如請求項24或25所述的方法，其中步驟(b)在10至40°C的溫度範圍內實施。
如請求項24至26中任一項所述的方法，其中步驟(b)包括加入耦合劑。
如請求項27所述的方法，其中所述耦合劑選自HATU、HBTU、HCTU、PyBOP和TBTU。
如請求項28所述的方法，其中所述耦合劑是PyBOP。
如請求項24至29中任一項所述的方法，其中步驟(b)包括加入鹼以創造鹼性反應條件。
如請求項30所述的方法，其中所述鹼選自三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺和4-甲基氨基吡啶。
如請求項27至31中任一項所述的方法，其中所述化合物8-M和耦合劑以1:1.1至1:3範圍的莫耳比進料。
如請求項24至32中任一項所述的方法，其中步驟(b)進一步包括分離所述式10化合物的步驟。
如請求項4至33中任一項所述的方法，其中用於步驟(c)的反應溶劑是極性非質子溶劑。
如請求項34所述的方法，其中所述反應溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮和乙腈。
如請求項34或35所述的方法，其中在步驟(c)中的反應在10至40°C的溫度範圍內進行。
如請求項34至36中任一項所述的方法，其中步驟(c)包括加入鹼性溶液。
如請求項37所述的方法，其中所述鹼性溶液是2至4 mol/L的氫氧化鈉溶液。
如請求項38所述的方法，其中所述式10化合物和氫氧化鈉以1:4至1:6範圍的莫耳比進料。
如請求項34至40中任一項所述的方法，其中所述鹽酸的溶液是1至2 mol/L並且將pH調節至1至4的範圍。
如請求項34至42中任一項所述的方法，其中步驟(c)進一步包括分離所述式11化合物的單HCl鹽的步驟。
如請求項34至41中任一項所述的方法，進一步包括步驟(d)，其中所述式11化合物的單HCl鹽與HCl反應以製備所述式11化合物的雙HCl鹽。
如請求項41所述的方法，其中步驟(d)中的反應在溶劑混合物中進行，所述溶劑混合物包含水和選自乙酸、四氫呋喃和丙酮的溶劑。
如請求項41至43中任一項所述的方法，其中所述反應溶劑的重量是OAD2的單HCl鹽的15至20倍。
如請求項41至44中任一項所述的方法，其中在反應過程中，首先加入一鹽酸溶液A並攪拌，隨後加入水並進一步攪拌，然後加入一鹽酸溶液B並攪拌至結晶。
如請求項45所述的方法，其中所述鹽酸溶液A的重量是所述式11化合物的單HCl鹽的2至3倍，並且所述鹽酸溶液B的重量是所述式11化合物的6至8倍。
如請求項46所述的方法，其中所述鹽酸溶液A和B的濃度是3至6 mol/L。
如請求項1至47中任一項所述的方法，其中所述式13化合物或其鹽類的製備是通過將式1化合物：
與式12化合物反應：
以得到式13化合物或其鹽類，其中R^a 和R^b 獨立地選自C_1-6 烷基，R¹ 是C_1-6 烷基，並且R² 是C_1-6 烷基或芳基甲氧基。
如請求項48所述的方法，其中製備所述式13化合物的反應在溶劑中進行，所述溶劑包括一種或多種選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃的溶劑。
如請求項48或49所述的方法，其中R¹ 、R² 、R^a 和R^b 是甲基或乙基。
請求項48至50中任一項所述的方法，其中製備所述式13化合物的反應在鹼性條件下進行。
請求項51所述的方法，其中向所述反應中加入有機鹼。
請求項52所述的方法，其中所述有機鹼選自DBU、DMAP、三乙胺、異丙胺、二丁胺、呱嗪、呱啶和嗎啉。
請求項53所述的方法，其中所述式1化合物和式12化合物和有機鹼以1:1.05:1.5至1:2:3範圍的莫耳比進料。