TW202202135A - 奈米乾熔 - Google Patents

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維爾納 霍埃塞爾
克里斯托夫 紐波特
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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本文所揭示者係製備非晶形固體分散物(ASD)的方法，包括以下步驟：提供包含於水性懸浮液中具有溶解度小於10g/l之奈米粒子的水性懸浮液、水和至少一聚合物，在以下的溫度之間奈米乾熔包含奈米粒子的水性懸浮液達0.1與300秒之間的時間跨度：
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液的固體組分之10K/min的加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定之玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物的玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物之分解溫度或奈米粒子的分解溫度，取決於何者較低，以形成非晶形固體分散物。

Description

奈米乾熔
本發明係針對一種製備非晶形固體分散物的方法。
非晶形固體分散物(ASDs)越來越多地使用於難溶性製藥化合物。在ASD中，活性成分(AI)分子地分散於聚合物基質中，且因此穩定在非晶形狀態中。如果聚合物能夠完全溶解活性成分，則此系統僅為熱力學穩定的。
鑑於此，本發明之目的係提供用於製備非晶形固體分散物之改進方法，其包括以下步驟：
‧提供溫度在253K與323K之間的水性懸浮液，包含於水性懸浮液中具有溶解度小於10g/l之奈米粒子、水和至少一聚合物，
‧在以下的溫度之間奈米乾熔包含奈米粒子的水性懸浮液達0.1與300秒之間的時間跨度：
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液的固體組分之10K/min的加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定之玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物的玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物之分解溫度或奈米粒子的分解溫度，取決於何者較低，
以形成該非晶形固體分散物。
應注意，本發明技術領域中具有通常知識者充分意識到以下事實：經由奈米乾熔形成ASD所需的時間取決於諸多因素，例如活性成分之熔融溫度、聚合物和活性成分的Tg、聚合物中之活性成分的添加劑及溶解度。通常，溫度越高，則所需之時間跨度越短，且粒子越小，則所需的時間跨度越短。低於特徵溫度(通常是所施加材料之最低Tg)，在合理的時間跨度內將根本不會形成ASD。
熔融溫度可根據DIN EN ISO 11357-3於10K/min之加熱速率下決定。
使用如本文所述的方法，活性成分或基質形成聚合物以及任選的表面活性劑都不需溶解在有機溶劑或溶劑混合物中。因此，不再需要使用藉由歐洲醫療機構許可之ICH-3分類的溶劑中之少數幾個的其中一個，所述溶劑另外必須具有較高之蒸氣壓，以便能夠於乾燥過程期間足夠快及在不太高的溫度下移除它們。由此亦規避一些現代活性成分僅微溶於典型使用之溶劑乙醇及/或丙酮、及如果需要例如丁酮(butanone)的替代物之問題，以致需要大量的這些溶劑。在蒸發過程期間，出於環境原因，應該或必須回收並重新處理這些溶劑，這會導致進一步之工作和成本。另外，克服這些基於溶劑的方法之另一缺點，亦即必須確保在稍後的產品中保持沒有殘留溶劑或必須低於通常低之ICH極限的事實。
同樣，本文所述之方法在升高溫度下不需要相對長的停留時間(為了確保活性成分完全溶解於聚合物中可要花費很多分鐘)，例如在擠出機中的狀況。此升高之溫度導致用於活性成分及/或賦形劑的熱應力。此外， 例如活性成分之熔融溫度和聚合物的玻璃轉變溫度(或用於結晶或半結晶聚合物的熔融溫度)之類的限制不得相距太遠，以致不適用可在技術上合理之時間段中發生的溶解過程。再者，可省略擠出製程之其他技術需要，例如於擠出之後，所得的擠出條料必須用進一步之研磨製程來壓碎，以一方面獲得可流動的粉末、及另一方面不需要花費很長時間來溶解在水性介質中之粉末。後者是必需的，因為擠出之材料非常緊湊，且儘管原則上於水中的溶解度增加，將因此要花費很長時間才能完全溶解在胃腸道中。
本發明技術領域中具有通常知識者知道用於產生本技術領域中已知的非晶形固體分散物之不同方法：
基於溶劑的方法：將活性成分和通常至少一聚合物(polymer)分子地溶解(molecularly dissolved)在常見之有機溶劑中，且接著藉由乾燥製程獲得非晶形固體分散物。此製程能以諸多方式進行，且例如基於噴霧乾燥、接觸乾燥、冷凍乾燥或基於流化床的方法，其中從產品中移除溶劑。在工業生產中，噴霧乾燥亦使用此基本製程之變型，其中將活性成分、聚合物、有機溶劑和任選的其他組分的溶解混合物噴霧至載體粒子(大小通常於數10μm至1mm以上之範圍中)上，所述載體粒子由一種類型的糖、纖維素、交聯羧甲基纖維素或其他非活性物質(噴霧造粒)所組成。這亦可例如在流化床噴霧造粒設備(plant)或另一合適設備(equipment)中完成。這導致來自非晶形固體分散物、和如果需要的話來自載體材料之界定成分的可直接流動粉末。於新的、大多仍是實驗性之製程中，有時亦使用例如中孔(mesoporous)二氧化矽的無機載體材料，其中例如藉由毛細管作用力將活性成分溶液導入載體材料之細孔，接著將其乾燥。亦有其他基於溶劑的製程。這些方法之缺點係使用有機溶劑，取決於所涉及的溶質之溶解度，有機溶劑有時需要相當大的數量。有機溶劑之使用關於產品中的殘留溶劑、但亦 關於環境、安全、經濟或處理原因均帶有固有之風險。
可替代地，能使用基於熱的製程。在這些製程中，預先將可能已微粉化(micronized)、亦即平均粒徑減小至微米範圍(通常為1-50μm)之活性成分係乾燥混合成具有聚合物粉末的結晶固體，且接著經歷加熱和混合製程。為此通常使用擠出機、例如雙螺桿擠出機(twin-screw extruder)。於此製程中，將混合物加熱至接近或高於非晶形或半結晶聚合物之玻璃轉變溫度的溫度，以致聚合物化合物形成具有足夠低之黏度以藉由所應用的擠出機處理。再者，溫度必須接近或高於AI之熔點，以致活性成分接著溶解進入聚合物基質。藉由擠出機螺桿所使用的材料之揉捏和混合支持此製程。以結晶或半結晶聚合物，擠出機溫度必須適應於此聚合物的溫度和剪切應力相依之黏度。基於熱的製程之缺點是需要高溫，其必須施加通常超過10分鐘的長時間段，以確保成分之充分非晶化和混合(藉由DE Moseson等人，Int.J.Pharm.2018年、553,454-466的「溫度-組成相圖在非晶形固體分散物之熱熔擠出處理的應用，以防止殘留之結晶性」)。由於至升高的溫度和高剪切力之長暴露時間，此方法併入AI及/或賦形劑的降解或變更之風險。這大致上可影響產品質量(藉由C.Auch等人，Int.J.Pharm.2019年、556,372-382的「非晶形固體分散物中之聚合物的分子量和PDI中之變化如何影響溶解性能」)。
如本文所使用，「非晶形」一詞意指實質上非結晶的組成。組成之非晶形本質可例如藉由X射線粉末繞射(XRPD)所決定。由於XRPD圖案中的尖峰指示結晶材料之存在，當於其XRPD圖案中沒有觀察到尖峰、只有寬廣的光環(halos)時，組成係「非晶形的」。換句話說，當用X射線繞射儀(diffractometer)掃描時，當從例如0.5至55度掃描時，非晶形組成不顯示可辨別(discernable)之X射線繞射圖案。
「固體分散物」一詞係與「非晶形固體分散物」和「固溶體」等詞同義地採用，且在本文中意指第一組分於分子水平上完全分散在至少一個第二組分中的情況。所述第一組分不溶解於所述至少一個第二組分中，而是分佈-較佳均勻地分佈-遍及所述至少一個第二組分。在此態樣中，應當注意，如果例如藥劑之活性成分係所述第一組分，而如果活性成分係非晶形的，則將分散物稱為「非晶形固體分散物」。
應當注意，大致上包含奈米粒子之水性懸浮液僅包含水作為溶劑。如下所詳細說明的，本發明技術領域中具有通常知識者知道適合添加例如表面活性劑的組分等之情況，然而，包含奈米粒子的水性懸浮液與包含奈米粒子之懸浮液的不同之處在於其不包含有機溶劑。
如本文所使用，「粒子」一詞意指具有相當小尺寸的固體、凝膠、或半固體材料，其特徵在於作為奈米粒子-例如作為活性成分奈米粒子-所述粒子在包含水、基質形成聚合物和例如藉由HPLC所決定之任選的表面活性劑之懸浮液中具有小於10g/l的溶解度。
如本文所使用，「奈米」一詞意指具有
Figure 110101053-A0202-12-0005-3
10nm至
Figure 110101053-A0202-12-0005-5
999nm之平均粒度(亦即分佈的d50)之粒子。
在此中，奈米粒子具有d90<2μm、較佳<1μm、尤其較佳<500nm，且d50<1μm、較佳<500nm、尤其較佳<200nm的粒度分佈。粒度分佈可為藉由本技術領域中已知的方法、例如雷射繞射或動態光散射(DLS)所決定。d50或d90一詞意指總產品體積之50%或90%由小於d50或d90的給定值之粒子所組成。當藉由DLS所決定時，給定的粒度對應於流體動力學粒度，且用於兩方法，均給出用於球體之等效大小，並在此表示。
如本文所使用，「玻璃轉變溫度」一詞意指材料的溫度Tg，並以發生此玻璃化轉變之溫度範圍為其特徵。於此中以根據DIN EN ISO 11357-2在10K/min的加熱速率之差示掃描量熱法(DSC)來決定。玻璃-液體轉變、或玻璃轉變係於非晶材料中(或半結晶材料內的非晶區域中)從硬且相對脆之「玻璃似」(glassy)狀態轉變為黏性或橡膠狀態(隨著溫度增加)的漸進和可逆之轉變。呈現出玻璃轉變的非晶形固體稱為玻璃。藉由將黏性液體過冷(supercooling)成玻璃狀態所達成之反向轉變稱為玻璃化(vitrification)。
如本文所使用，「在水性懸浮液的液體部分中之溶解度」一詞意指奈米粒子、例如活性成分奈米粒子於溶液中的溶解度，例如藉由HPLC所決定，所述溶液包含水、基質形成聚合物和任選的表面活性劑。本發明技術領域中具有通常知識者知道以下事實，即為了決定溶解度，奈米粒子、例如將活性成分奈米粒子加入包含水、基質形成聚合物和任選之表面活性劑的水性懸浮液。
在本文所敘述之方法中，於253K與323K之間的溫度下提供水性懸浮液，因此在此溫度範圍給出小於10g/l之奈米粒子在水性懸浮液的液相中之溶解度。
如本文所使用，「奈米熔體乾燥」一詞意指以下事實：由於奈米粒子的奈米特性、亦即它們之小尺寸，奈米粒子在乾燥步驟期間溶解於聚合物中，並藉由施加熱量所支援。此溶解非常快，亦即在0.1秒(sec)與300秒之間。粒度越小，則施加的溫度越高，奈米粒子於聚合物中之溶解過程就越快。「奈米熔體乾燥」一詞可為與「奈米乾熔」、「乾熔」或「熔體乾燥」同義地使用，即使「奈米乾熔」一詞最佳敘述此製程。
本發明技術領域中具有通常知識者知道，在使用多於一聚合物的案例中，Tg意指聚合物混合物之Tg或聚合物的其中一者之最低Tg。
用於奈米乾熔的合適方法可選自由噴霧乾燥、噴霧製粒、流化床乾燥系統、接觸乾燥、擠出方法和藉由電磁輻射乾燥所組成之族群。
大致上，本發明技術領域中具有通常知識者知道用於乾燥包含奈米粒子之組成的不同方法、例如噴霧乾燥或噴霧製粒。在此製程中，將包含奈米粒子之懸浮液、例如包含奈米粒子的水性懸浮液導入噴霧乾燥器，並遭受此設備(apparatus)中通常使用之乾燥製程。任選地，於乾燥製程期間亦可另外使用微米尺寸設計的載體粒子、像乳糖或其他者，因為其通常在基於溶劑的乾燥製程中作成並在現有技術領域中已很好地敘述。
然而，於本文所述之製程中，調整乾燥氣體的入口溫度，以致其處於或高於所使用聚合物之玻璃轉變溫度。乾燥氣體的溫度應為盡可能高，但要遠低於活性物質或其他成分之分解溫度。AI和聚合物的各自分解溫度可為藉由動態差示量熱法(DSC)或熱重分析(TGA)預先決定。由於所施加之溫度，活性成分會在乾燥階段期間溶解進入聚合物，導致非晶形固體分散物(ASD)。此ASD係於材料保留在噴霧乾燥系統中的時間內形成。
所需溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
大致上，當使用噴霧乾燥器或流化床乾燥器時，出口溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物之玻璃轉變 溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
本發明技術領域中具有通常知識者知道在此中使用出口溫度以便得出關於最大產品溫度之結論的事實。在絕熱(adiabatic)製程之案例中，其可解釋噴霧乾燥或流化床乾燥設備的不同形式，出口溫度對應於最大產品溫度。在非絕熱製程之案例中，最大產品溫度可為經由測量實際出口溫度並使用例如莫里爾圖(Mollier diagram)所決定。本發明技術領域中具有通常知識者從給定製程或設備之設置得知所述製程或設備是否於絕熱條件之下運行，且因此可始終決定給定情況的最大產品溫度。
在較佳實施例中，當使用噴霧乾燥器或流化床乾燥器時，出口溫度介於
a)如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在甚至更佳的實施例中，當使用噴霧乾燥器或流化床乾燥器時，出口溫度介於
a)20K高於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K高於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
此方法的優點在於對於所述之溶解製程，並非總是必須達到結晶活性成分的熔融溫度。
在噴霧乾燥器之出口，將所需組成的乾燥非晶形固體分散物粉末從設備(plant)排出。類似於噴霧乾燥器之設備(plant)亦可用作裝備(installation)、例如噴霧造粒或流化床噴霧造粒。粒子必須存在為懸浮液中的奈米粒子作為輸入材料，以增加奈米粒子溶解進入賦形劑聚合物(excipient polymer)之速率，使得非晶化和溶解過程係足夠快，以於化合物的短停留時間中在裝備中舉行-如以下再次敘述-僅發生達於0.1秒與300秒之間的時間跨度、較佳達在0.1秒與180秒之間的時間跨度、更較達於0.1秒與120秒之間的時間跨度、且最佳達在0.1秒和60秒之間的時間跨度。
另外，接觸乾燥可使用於乾燥包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液，例如滾筒乾燥(roller drying)或類似製程，其中使懸浮液引入與加熱表面接觸。在此製程中，將包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液置於熱表面上，以致水性液體蒸發且奈米粒子溶解進入在熱環境中之聚合物。乾燥製程可另外藉由所施加的真空來支持。壓力於給定溫度下不應低於水之蒸汽壓，以便防止將懸浮液導入真空室時的所謂急驟蒸發(flash evaporation)。接觸表面之溫度應在所使用聚合物或聚合物混合物的玻璃轉變溫度或更高之範圍中，但大大地低於活性成分或輔助材料的分解溫度。大致上，所施加之溫度應為在如用於噴霧或流化床乾燥或製粒的出口溫度所敘述之範圍中。可在其中發生乾燥製程的設備之範例係真空滾筒乾燥機。於此，懸浮液係在緩慢旋轉的滾筒上乾燥並帶至所需溫度，且用刮刀從此滾筒刮下作為乾燥之ASD層，並收集在容器中。進一 步範例係具有一系列脫氣口以移除於乾燥製程期間產生的水蒸氣之擠出機。與常見的熱熔擠出製程相比，由於所施加之熱量，此製程的優點係擠出機僅使用於移除水和溶解奈米粒子、例如聚合物中之活性成分奈米粒子，導致乾粉離開擠出機。如上所述，對應於噴霧乾燥製程的出口處之溫度來調整擠出機內的至少一區域中之溫度、亦即溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於如以至少一聚合物之10K/min的加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在一較佳實施例中，擠出機內的至少一區域中之溫度介於
a)如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在一甚至更佳的實施例中，擠出機內之至少一區域中的溫度介於
a)20K高於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K高於至少一聚合物之玻璃轉變 溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
再者，電磁輻射可使用於奈米乾熔。用於此製程的一非限制性範例係使用微波，像其例如使用於微波爐中。如上所述，在此製程中之溫度範圍應與於噴霧或流化床乾燥器出口的溫度對應地調整，亦即溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在較佳的實施例中，當使用電磁輻射時，溫度介於
a)如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在甚至更佳的實施例中，當使用電磁輻射時，溫度介於
a)20K高於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K高於至少一聚合物之玻璃轉變 溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
另一範例包含使用較高頻率的電磁輻射，像其例如藉由雷射、放電燈、或其他在紫外線、可見光或紅外線頻率範圍中之光源所發射，而可使用於奈米乾熔。再次，應調整電磁輻射的功率，以致使含有化合物之奈米粒子的溫度暴露係與如上述之噴霧或流化床乾燥器的出口相對應，亦即溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在較佳實施例中，當使用較高頻率的電磁輻射時，溫度介於
a)如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在一甚至更佳的實施例中，當使用較高頻率之電磁輻射時，溫度介於
a)20K高於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子 的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K高於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
可使用此製程的非限制性範例係粉末床融合過程，例如，應用於含固體劑量型式之藥品的3D列印。
在方法之一實施例中，乾燥和熔融的製程可為於二連續進行之獨立製程步驟中分開。因此，作為非限制性範例，在第一步驟中，可用上述方法乾燥包含奈米粒子的水性懸浮液或包含奈米粒子之懸浮液，其意指例如藉由噴霧乾燥、噴霧製粒、流化床噴霧製粒、接觸乾燥、電磁乾燥或具有於乾燥期間保留奈米粒子的製程參數之類似方法，得到包含奈米粒子的乾燥化合物。冷凍乾燥係用於在此乾燥之另一選擇。這可藉由施加低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或聚合物之玻璃轉變溫度(取決於何者較高)的溫度來達成。在第二步驟中，所獲得之包含奈米粒子的乾燥化合物將遭受與如上所述相同或不同之製程步驟，但是具有用於藉著噴霧乾燥製程的奈米乾熔所敘述之溫度曲線，亦即溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於 何者較低。
在較佳的實施例中，當使用冷凍乾燥時，溫度介於
a)如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在甚至更佳的實施例中，當使用冷凍乾燥時，溫度介於
a)20K高於如以包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K高於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
作為用於此實施例的非限制性範例，首先經由噴霧乾燥製程乾燥包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液，以獲得含有粉末之奈米粒子，且接著經由在粉末床融合過程中的雷射輻射熔融，其係例如應用於生產含有固體劑量型式之藥品的3D列印製程，以形成ASD。
在本文所述方法之一實施例中，水性懸浮液包含於水性懸浮液中具有小於10g/l的溶解度之奈米粒子、水和二聚合物。在本文所述方法的替代實施例中，水性懸浮液包含於水性懸浮液中具有小於10g/l之溶解度的奈米粒子、水和三聚合物。
在如本文所述方法之一實施例中，奈米粒子係活性成分奈米 粒子。
如本文所使用，「活性成分」一詞係與「活性藥物成分」、「活性藥劑」等詞同義地使用，或如本文所使用的「活性藥品物質」意指試劑、活性成分、化合物或物質、組成、或其混合物，其提供藥理、通常有益之效果。
在如本文所述方法的一實施例中，水性懸浮液僅由具有小於10g/l之溶解度的奈米粒子、水和至少一聚合物所組成。
在本文所述方法之替代實施例中，包含奈米粒子的水性懸浮液更包含一或更多表面活性劑。
甚至於此實施例中，包含奈米粒子之水性懸浮液未包含有機溶劑，而僅包含奈米粒子、例如具有小於10g/l的溶解度之奈米研磨活性成分奈米粒子、水、至少一基質形成聚合物、和至少一表面活性劑、以及可選的一或更多選自由惰性載體材料、例如乳糖、醣類、纖維素類之製劑賦形劑所組成的族群之組分。
合適的表面活性劑可選自由十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)、磺基琥珀酸二辛基鈉(十二烷基硫酸鈉)(dioctyl sulfosuccinate sodium(docusate sodium))、單(2-乙基己基)磺基琥珀酸二鈉(disodium mono(2-ethylhexyl)sulfosuccinate)、脫氧膽酸鈉(sodium desoxycholate)、聚山梨醇酯(polysorbates)所組成之族群。
在本文所述方法的一實施例中，水性懸浮液包含於水性懸浮液中具有小於10g/l之溶解度的奈米粒子、水和二聚合物及一或更多表面活性劑。在本文所述方法之替代實施例中，水性懸浮液包含於水性懸浮液中具有小於10g/l的溶解度之奈米粒子、水和三聚合物及一或更多表面活性劑。
在本文所述方法的替代實施例中，包含奈米粒子之懸浮液更包含一或更多有機溶劑。合適的有機溶劑之範例係乙醇、丙酮、異丙醇、丁酮和另一具有ICH-3分類且另外沸點低於製程溫度的溶劑，所述製程溫度如上面在噴霧乾燥製程敘述中所定義的。如果包含奈米粒子之懸浮液更包含一或更多有機溶劑，則其不稱為包含奈米粒子的水性懸浮液，而是稱為包含奈米粒子之懸浮液。為了清楚起見，本文明確地提及其中包含奈米粒子的懸浮液更包含一或更多有機溶劑之實施例，因為顯然本文所揭示的方法及尤其是奈米乾熔製程係亦適用於這些案例，亦即其將為用於製備非晶形固體分散物之方法，包括以下步驟：
提供懸浮液，所述懸浮液包含在水性懸浮液中具有小於10g/l的溶解度之奈米粒子、水、至少一有機溶劑和至少一聚合物，
在以下溫度奈米乾熔包含奈米粒子的懸浮液達0.1與300秒之間的時間跨度，所述溫度介於
a)20K低於如以包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K低於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低，以形成非晶形固體分散物。
在使用一或更多有機溶劑的較佳實施例中，溫度介於
a)如以包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於 何者較低。
在使用一或更多有機溶劑的甚至更佳實施例中，溫度介於
a)20K高於如以包含奈米粒子的懸浮液之固體組分的10K/min之加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定的玻璃轉變溫度、或20K高於至少一聚合物之玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
b)至少一聚合物的分解溫度或奈米粒子之分解溫度，取決於何者較低。
在本文所述方法的一實施例中，包含奈米粒子之水性懸浮液的奈米乾熔發生達0.1秒與180秒之間的時間跨度。在本文所述方法之一較佳實施例中，包含奈米粒子的水性懸浮液之奈米乾熔發生達0.1秒與120秒之間的時間跨度，且於本文所述方法之甚至更佳實施例中，包含奈米粒子的水性懸浮液之奈米乾熔發生達0.1秒與60秒之間的時間跨度。
同樣地，在處理包含奈米粒子之懸浮液的那些案例中，包含奈米粒子之懸浮液的奈米乾熔發生達0.1秒與300秒之間的時間跨度、較佳達0.1秒與180秒之間的時間跨度、更佳達0.1秒和120秒之間的時間跨度、且最佳達0.1秒和60秒之間的時間跨度。
於本文所述方法之一實施例中，所述製程開始奈米研磨粒子以形成奈米粒子的步驟。
對於本發明技術領域中具有通常知識者而言清楚的是，如果在本文所述之方法中使用奈米研磨，則如果奈米粒子未完全溶解，才僅可施行所述奈米研磨。因此，本發明技術領域中具有通常知識者將在253K與323K之間、較佳在273K與303K之間的溫度範圍內選擇合適之溫度，用於奈米研磨水性懸浮液中的奈米粒子。
奈米研磨之合適方法可為選自由攪拌介質碾磨機(stirred media mills)中的濕珠碾磨(wet bead milling)、行星碾磨機(planetary mills)中之濕珠碾磨-尤其適用於少量-及高壓均質化所組成的族群。可替代地，能使用高剪切力在水性懸浮液中、像於高壓均質化製程中之施加、或在像微流化器中的粒子之間的高衝擊力之施加，以生產奈米粒子。
較佳地，以使得活性粒子與(所有)基質形成聚合物之比例理想地為最終ASD中所需比例的方式選擇奈米研磨條件。可替代地，例如於此比例將導致在黏度等方面具有不期望之特徵的懸浮液之情境下。然而，可於奈米研磨之後添加聚合物以便抵達理想的條件，例如相對於黏度等。
在一範例中，藉由乾燥研磨、例如藉著氣流粉碎機將活性成分微粉化(粒度：d90<100μm)。此製程步驟在製藥行業已廣為確立，並為專家所熟知。這導致標準化之微粉化起始材料。然後使微粉化的活性成分粉末遭受奈米研磨(亦稱為濕磨)，直至粒度分佈對應於d90和d50之上面值。適用於「奈米研磨」目的之攪拌球磨機、行星式碾磨機或其他碾磨機可使用作如上所述的碾磨機以及高壓均質化或微流化製程。
如上所述，在用於奈米研磨活性成分之一實施例中，提供水和至少一基質形成聚合物。任選地，可添加例如一或更多表面活性劑，以促進包含奈米粒子之穩定水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液之生產。離子表面活性劑的較佳濃度係低於各自之臨界膠體粒子(micelle)形成濃度。在研磨之前，將這些成分溶解在用於研磨所使用的水量中。調整使用於研磨之材料的濃度以及活性成分與其他成分之比例，以最佳化研磨效果，亦即，粒度分佈應為盡可能窄，且在研磨製程期間的材料之濃度應為盡可能高。懸浮液的粒度分佈可為藉由雷射繞射或動態光散射法來測量。此比例必須大於或等於後面之ASD中的比例，但實際上這通常不是限制。如果活性成分和附加組分之比例係大於後面的ASD中所期望之比例，則在研磨之後將 進一步的一或更多附加組分溶解進入包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液，直至達到所期望之比例。如果懸浮液的黏度以別的方式對於良好之研磨結果將為太高，且因此必須降低所導入的固體之總濃度，則具有較少量的輔助材料之研磨係較佳的。藉由將附加組分之數量減少至不會負面地影響研磨結果的極限，並在稍後添加附加組分，可提高製程之效率和經濟性。於製程結束時，獲得包含奈米粒子的水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液，接著使其遭受下一製程步驟、即奈米熔體乾燥。
高壓均質化或甚至微流化可使用作奈米研磨之替代選擇：首先，以與所建立製程相同的方式(粒度：d90<100μm)藉由乾磨將活性成分微粉化，且如此起始材料是一樣的。然後使微粉化之活性成分粉末遭受如此多的高壓均質化循環，直至粒度分佈對應於d90和d50之上述值。為此亦建立製程調節，其係在文獻(DE4440337A1、WO9965469A2)中詳細地敘述。相對於起始懸浮液的組成，相對於一或更多活性成分和附加組分、及在高壓均質化之後相對於附加組分的可能加入，相同原理如上述應用於奈米研磨。在此製程結束時，亦獲得包含奈米粒子之水性懸浮液或包含奈米粒子的懸浮液，接著使其遭受下一製程步驟、即奈米熔體乾燥。
再者，本發明技術領域中具有通常知識者知道以下事實：可使用製造奈米粒子的進一步方法作為奈米研磨之替代選擇：藉由用抗溶劑、例如水沉澱活性成分，所述活性成分溶解於超過一有機溶劑之其中一者中或混合物中(如WO2015/179334中所述，或經由使用超臨界流體技術(MJ Meziani等人，「用於藥品輸送中的奈米技術之超臨界流體技術」，MM de Villiers等人(編輯)、「藥品輸送中的奈米技術」，DOI：10.1007/978-0-387-77667-5_3，第69-104頁；WO2016/055696A1)。
在本文所述方法之一實施例中，經由回火進一步處理所產生 的ASD，以便促進固體組分之均質化或至少一聚合物的鬆弛。
不管使用於奈米熔體乾燥之裝置和方法如何，所回收的ASD材料能可選地遭受進一步之處理步驟。例如，這可為在升高溫度下、較佳於惰性大氣中的回火步驟，以移除殘留之水分並達成非晶形活性成分在聚合物中的更均勻分佈。然而，後處理亦可為「快速」擠出，其與上述擠出之不同，其中由於活性成分進入聚合物的溶解過程不再需要但只均質地混合，可進行遠較快(3倍或更多倍)之擠出，並因此具有較小的溫度應力。此「快速」擠出可使用於促進ASD中之活性成分甚至更均質的分佈。
再者，進一步處理可加速聚合物鬆弛(例如經由減少聚合物中之自由體積或增加活性成分與輔助材料之間的分子間之相互作用)，且因此由於ASD中的重新結晶製程之較低的可能性而改進ASD之儲存穩定性。
在本文所述方法的一實施例中，方法係連續地進行。
如本文所使用，「連續的」一詞意指用於連續執行至少二方法步驟之方法，其中第二方法步驟在完成第一方法步驟之前開始處理。
例如，可經由將奈米研磨裝置的出口與乾燥裝置之入口連接來達成連續處理，如此允許連續處理。典型地，於此情境中，進一步的單元操作/及/或裝置可應用像混合、添加其他添加劑、製粒單元。既然單元操作能以不同之處理速率工作，因此可採用像緩衝容器的緩衝站。
在另一態樣中，本文所敘述者有關如上述方法之使用，以產生包含粒子狀藥物活性成分的藥物製劑，所述活性成分包覆有至少可部分水溶之聚合物，其特徵在於所述粒子狀藥物活性成分以粒子形式存在有d90<1μm的粒度分佈，且其進一步特徵在於相同之藥物活性成分亦以非晶形分散形式存在於聚合物內，並在於藥物活性成分的總量係大於藥物活性成分 在20℃可溶於聚合物中之數量。因此，如專利申請案第EP19202455.2號中所述，所得藥物製劑包含非晶形的形式和奈米粒子之形式的活性成分。
圖1：用不同乾燥溫度所生產之不同吲哚美辛-PVPK12粉末的XRPD測量。
圖2：源自懸浮液之樣品及懸浮液的XRPD測量結果，所述懸浮液包含微米粒子(二上曲線)和奈米粒子(在科夫勒工作台(Kofler bench)上之不同溫度區域處理的二下曲線)。
範例
範例1：製備包含奈米粒子之水性懸浮液
藉著行星式球磨機(Fritsch Pulverisette 5)生產包含奈米粒子的水性懸浮液。為此目的，用~13wt%之PVP K12和0.2wt%的SDS穩定了~7wt%之吲哚美辛(indomethacin)。製備聚合物表面活性劑溶液，並分開地溶解於蒸餾水中。然後將吲哚美辛粉末加入溶液，並將所得的懸浮液在攪拌板上均質化。用0.4-0.6mm(SiLibeads、氧化鋯、釔穩定之)研磨介質將研磨室填充至60%(體積)，且剩餘的體積用懸浮液填充，而無氣泡。於400rpm的1小時30分鐘研磨時間之後，包含具有d90<500nm粒子的奈米粒子之懸浮液(Malvern，Mastersizer 2000)係可用於經由奈米熔體乾燥生產ASD(藥品負荷約35wt%)。
範例2：經由噴霧乾燥的奈米熔體乾燥
在範例1中生成之包含奈米粒子的水性懸浮液係於二不同溫度下噴霧乾燥，以產生ASD。用於此製程，使用BüchiB-290實驗室噴霧乾燥機。選擇二不同之入口溫度，分別為200℃和220℃。在製程期間得到的出口溫度為100℃和115℃。相對吸氣器功率和泵速係固定於1和0.20。在圖1中，可看到二所得粉末之XRPD曲線圖。藉由以115℃的出口溫度處理懸浮液，其係可能產生完全之X射線非晶形ASD。用於以100℃的出口溫度處理，停留時間係不足以產生完全之X射線非晶形ASD。
範例3：在科夫勒工作台上比較包含微米粒子和奈米粒子的懸浮液
為了比較使用於生產包含奈米粒子之水性懸浮液的包含微米粒子之懸浮液與所得包含奈米粒子的水性懸浮液，使用科夫勒工作台。從各自懸浮液中提取膜，並用不同的溫度處理。將膜於科夫勒工作台上乾燥數分鐘。然後在XRPD裝置中取得並測量不同溫度區域之樣品。圖2顯示不同的XPRD曲線圖。可看出於包含奈米粒子之懸浮液的案例中，產生完全非晶形之ASD膜。源自包含微米粒子的懸浮液之膜仍然是結晶的。另外，源自包含奈米粒子之懸浮液的膜在視覺上比來自包含微米粒子之懸浮液的膜更加均質。

Claims (12)

  1. 一種製備一非晶形固體分散物(ASD)的方法，包含以下步驟：
    提供一溫度在253K與323K之間的一水性懸浮液，包含於該水性懸浮液中具有一溶解度小於10g/l之奈米粒子、水和至少一聚合物，
    在以下的溫度之間奈米乾熔包含奈米粒子的水性懸浮液達0.1與300秒之間的一時間跨度：
    a)20K低於如以包含奈米粒子之該水性懸浮液的該固體組分之10K/min的一加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定之玻璃轉變溫度、或20K低於該至少一聚合物的該玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
    b)該至少一聚合物之分解溫度或該奈米粒子的分解溫度，取決於何者較低，
    以形成該非晶形固體分散物。
  2. 如請求項1的方法，其中該奈米粒子係活性成分奈米粒子。
  3. 如請求項1至2中之任一項的方法，其中該水性懸浮液僅由具有一溶解度小於10g/l之奈米粒子、水和至少一聚合物所組成。
  4. 如請求項1至2中之任一項的方法，其中該水性懸浮液更包含一或更多表面活性劑。
  5. 如請求項1至4中之任一項的方法，其中該奈米乾熔之溫度介於
    a)如以包含奈米粒子之水性懸浮液的固體組分之10K/min的一加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定之玻璃轉變溫度、或該至少一聚合物的玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
    b)該至少一聚合物之分解溫度或該奈米粒子的分解溫度，取決於何者較低。
  6. 如請求項1至5中之任一項的方法，其中該奈米乾熔之溫度介於
    a)20K高於如以包含奈米粒子之水性懸浮液的固體組分之10K/min的一加熱速率根據DIN EN ISO 11357-2用DSC所決定之玻璃轉變溫度、或20K高於該至少一聚合物的玻璃轉變溫度，取決於何者較高，
    b)該至少一聚合物之分解溫度或該奈米粒子的分解溫度，取決於何者較低。
  7. 如請求項1至6中之任一項的方法，其中該包含奈米粒子之水性懸浮液的奈米乾熔發生達於0.1秒與180秒之間的一時間跨度。
  8. 如請求項1的方法，其中該製程以奈米研磨該等粒子以形成奈米粒子之步驟開始。
  9. 如請求項8的方法，其中該奈米研磨係在273K和303K之間的溫度下進行。
  10. 如請求項1至9中之任一項的方法，其中該奈米熔體乾燥係經由選自由噴霧乾燥、噴霧製粒、流化床乾燥系統、接觸乾燥、擠出方法、和藉由電磁輻射乾燥所組成之族群的一製程來進行。
  11. 如請求項1至10中之任一項的方法，其中所生成之ASD係經由回火進一步處理。
  12. 如請求項8的方法，其中該方法係連續地進行。
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