TW202146038A - 用於病毒感染之化合物 - Google Patents

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馬里昂 佩巴羅 阿維萊斯
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西班牙商瑪製藥股份有限公司
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Abstract

本發明系關於化合物於治療病毒感染中之用途，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒。

Description

用於病毒感染之化合物
本發明系關於正粘病毒科之病毒感染之治療，或其中該病毒是西尼羅病毒。
治療病毒感染不僅對降低疾病嚴重程度很重要，而且對預防疾病和減少病毒傳播也很重要。例如，許多病毒會導致終生感染，該感染通過治療可以被有效地控製或治愈。幾乎所有病毒都能於脆弱的患者身上引起並發症，如病毒血症、肺炎和敗血症，但某些病毒可以引起嚴重感染，如果不加以治療，任何個體都可能導致器官損傷、器官衰竭，甚至死亡。這些症狀系由病毒本身引起的，但也可能系由過度免疫反應引起的。有些病毒系潛伏的，不會於感染後立即引起症狀性疾病。潛伏病毒會導致病毒無意中傳播到其他個體，也可能於最初感染數年後重新激活，造成嚴重症狀，這些症狀通常系致命的，並可以通過早期治療避免。
西尼羅病毒（WNV）尤其受到了極大關注，因為於非流行地區報告之新感染之數量正在增加。例如，於過去十年中，美國約有4萬人感染了WNV，其中約20%人患有神經侵襲性疾病（即腦炎和腦膜炎），死亡率系為12%。
流感病毒引起一種稱為“流感”之常見疾病，於冬季之人群中尤為普遍。大多數感染流感之人會患上輕微呼吸道疾病，但疾病負擔會隨著年齡之增長而增加，免疫系統減弱之人有患更嚴重疾病之風險。據報導，於美國，流感之死亡率於0.1%到0.5%之間，但死亡率因特定流感病毒株和國家而異。世界衛生組織估計，季節性流感流行導致全球每年300萬至500萬例嚴重疾病病例和29.1萬至64.6萬人死亡。由於流感病毒具有經歷基因轉移之能力，特定流感病毒株可具有顯著更高之死亡率並能夠引起大流行。值得注意地，自1900年以來發生了四次流感大流行（H1N1西班牙流感、H2N2亞洲流感、H3N2香港流感、H1N1豬流感）。
因此，需要為病毒感染如西尼羅病毒和流感提供新的治療方法。本發明解決了這種需要。
一方面，本發明系關於通式I之化合物，或其藥學上可接受之鹽或立體異構體，
Figure 02_image001
（I ） 其中X選自O和NH； Y選自CO和–COCH(CH3 )CO-； n和p各自獨立地選自0和1，q選自0、1和2； R1 、R3 、R5 、R9 、R11 、以及R15 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基和取代或未取代之C2 -C6 炔基； R2 選自氫、CORa 、COORa 、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基和取代或未取代之C2 -C6 炔基； R4 、R8 、R10 、R12 和R16 各自獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； R7 和R13 各自獨立地選自氫、取代之或未取代之C1 -C6 烷基、取代之或未取代之C2 -C6 烯基和取代之或未取代之C2 -C6 炔基；R6 和R14 各自獨立地選自氫、和取代之或未取代之C1 -C6 烷基；或者R6 和R7 和/或R13 和R14 與它們所連接之相應之N原子和C原子一起可形成取代之或未取代之雜環基； R17 選自氫、CORa 、COORa 、CONHRb 、COSRc 、(C=NRb )ORa 、(C=NRb )NHRb 、(C=NRb )SRc 、(C=S)ORa 、(C=S)NHRb 、(C=S)SRc 、SO2 Rc 、SO3 Rc 、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，前提系當n、p、以及q系為0時，R17 不系氫；且 Ra 、Rb 和Rc 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基； 用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒。在一實施例中，病毒選自正粘病毒科。在另一實施例中，病毒系西尼羅病毒。
於一具體方面，通式I之化合物系PLD或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
於一具體方面，通式I之化合物系膜海鞘素B或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
另一方面，本發明還系關於用於本發明用途之藥物組合物，該藥物組合物包含本文所定義之化合物和藥學上可接受之載體。
另一方面，本發明系關於本文所定義之化合物於製備用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物中之用途。
於另一方面，本發明系關於用於治療任意哺乳動物(較佳系人)之病毒感染之方法，其中該方法包括向有需要之個體給藥治療有效量之本文所定義之化合物，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒。
於本發明之另一方面，提供了試劑盒，該試劑盒包括本文定義之化合物，以及用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之說明書。
以下實施例適用於本發明之所有方面。
在一實施例中，正粘病毒科病毒選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒屬（Thogotovirus）、誇蘭扎病毒屬（Quaranjavirus）和傳染性鮭魚貧血病毒屬（Isavirus）。在另一實施例中，正粘病毒科病毒系A型流感病毒，較佳選自H1N1、H1N2和H3N2。在另一實施例中，正粘病毒科病毒系B型流感病毒，較佳選自Yamagata或Victoria譜系。
在一實施例中，西尼羅病毒選自譜系1、2、3、4、5、6、7或8。較佳地，病毒系譜系1或2(WNV-1或WNV-2)。在一實施例中，西尼羅病毒系西尼羅-NY99。
R3 和R4 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。R3 可以系異丙基，R4 可以系氫。R3 和R4 可以系甲基（該化合物亦稱為通式II 之化合物）。
R11 可以選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。R11 可以系甲基或異丁基。R11 可以系甲基並且n＝1（該化合物亦稱為通式III 之化合物）。
R1 、R5 、R9 和R15 可以獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。R1 可以選自仲丁基和異丙基，R5 可以系異丁基，R9 可以系對甲氧基苄基，R15 可以選自甲基和苄基。
R8 、R10 、R12 和R16 可以獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。R8 、R10 和R12 可以系甲基，R16 可以系氫。
R6 和R14 可以獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。R6 可以選自氫和甲基，並且R14 可以系氫。
R7 和R13 可以獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。R7 可以系甲基，R13 可以選自氫、甲基、異丙基、異丁基和3-氨基-3-氧丙基。
R6 和R7 和/或R13 和R14 與它們所連接之相應之N原子和C原子一起可以形成取代或未取代之吡咯烷基團。
R2 可以選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基和CORa ，其中Ra 可以系取代或未取代之C1 -C6 烷基。R2 可以系氫。
R17 可以選自氫、CORa 、COORa 、CONHRb 、(C=S)NHRb 、以及SO2 Rc ，並且其中Ra 、Rb 和Rc 可以獨立地選自取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基、取代或未取代之C2 -C6 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基。R17 可選自氫、COO苄基、CO苯並[b]噻吩-2-基、SO2 （對甲基苯基）、COCOCH3 和COOC-（CH3 ）3 。
X可以系NH。X可以系O。Y可以系CO。Y可以系–COCH(CH3 )CO-。
該化合物可以系PLD或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。該化合物可以系PLD。
該化合物可以系膜海鞘素B（didemninB）、或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。該化合物可以系膜海鞘素B。
病毒感染可以系輕度感染、和/或中度感染、和/或重度感染。
該用途可包括用於治療具有病毒感染症狀和體征長達4周；和/或4周至12周；和/或超過12周之患者。
該用途可包括用於預防、減少或治療持續性病毒症狀。
該用途可降低感染患者之傳染性，包括無症狀或症狀不明顯但具有高病毒載量之患者。該用途可以減少超級傳染源之發生（無症狀或症狀不明顯之高病毒載量患者（例如Tc＜25))。本發明實現了病毒負擔之快速且顯著減少。減少病毒負擔可以降低患者之傳染性。這對於無症狀或症狀不明顯但具有高病毒載量之患者尤其有益(例如，Tc＜25)。這樣的患者可能是超級傳染者或超級傳播者。於檢測到感染時給藥根據本發明之化合物可減少病毒負擔並因此減少患者之感染性。
該治療可導致病毒載量之減少。這可以表現為於給藥後第6天，複製週期閾值（Ct）大於30（Ct＞30）。該治療可從基線減少病毒載量。這可以表現為給藥後需要住院治療之患者百分比之降低。這可以表現為在給藥後需要有創機械通氣和/或進入ICU之患者百分比之降低。這可能表現為出現與持續性疾病有關之後遺症之患者減少。這可以表現為被選擇為不良預後標準之分析參數(包括例如淋巴細胞減少、LDH、D-二聚體或PCR)正常化之患者百分比之增加。這可以表現為臨床標準正常化（包括例如：頭痛、發燒、咳嗽、疲勞、呼吸困難（氣短）、關節肌痛或腹瀉之症狀消失）之患者百分比之增加。
該化合物可與皮質類固醇，較佳***聯合給藥。該化合物和皮質類固醇可以同時、分別或順序給藥。
該化合物可以根據每日一次，給藥10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天之方案給藥；較佳系2-5天、3-5天、或3、4或5天；最佳系3天或5天；最佳系3天。
該化合物之給藥劑量系為：每天5mg或更少、每天4.5mg或更少、每天4mg或更少、每天3.5mg或更少、每天3mg或更少、每天2.5mg或更少、或每天2mg或更少；0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、3.5mg/天、4mg/天、4.5mg/天、或5mg/天；較佳系1mg/天、1.5mg/天、2mg/天或2.5mg/天；較佳系1.5-2.5mg/天；進一步較佳系1.5mg/天、2mg/天或2.5mg/天。
該化合物之總給藥劑量系為：1-50mg、1-40mg、1-30mg、1-20mg、1-15mg、3-15mg、3-12mg、4-12mg、4-10mg、4.5-10mg；4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；較佳系4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、或10mg；更佳系4.5-7.5mg/天。總劑量可以分成1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，較佳系3天或5天；最佳系3天。
該化合物可以以1.5-2.5mg/天之劑量每日一次給藥，持續3天。劑量可以系為1.5mg/天。劑量可以系為2.5mg/天。
該化合物可以系以1.5小時注射給藥之PLD，每天一次，連續3天。可以1.5小時注射給藥1.5mg PLD，每天一次，連續3天。可以1.5小時注射給藥2mg PLD，每天一次，連續3天。可以1.5小時注射給藥2.5mg PLD，每天一次，連續3天。可以1.5小時注射給藥1mg PLD，每天一次，連續5天。可以1.5小時注射給藥2mg PLD，每天一次，連續5天。
方案可以系單劑量（1天）。化合物可以1-10mg、4-10mg、4.5-10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；較佳系4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg；更佳系5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或7.5mg之單劑量給藥。該化合物可以系 1.5小時注射、單劑量給藥之PLD。
單劑量方案可與本發明所述之所有療法一起使用。於實施例中，與皮質類固醇之組合使用(包括隨後之皮質類固醇給藥)可以與單劑量方案一起使用。多日方案可以與本發明中提出之所有療法一起使用。
皮質類固醇可以於與給藥根據本發明之化合物相同之天數每天給藥。可於隨後之一天或多天給藥皮質類固醇。可以於隨後之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天給藥皮質類固醇。當與本發明之化合物於同一天給藥時，可以以較高劑量給藥皮質類固醇，並且於隨後之一天或多天以較低劑量給藥。皮質類固醇可以系***。
本發明之化合物可以於給藥方案之第1-3天以本發明之劑量給藥。皮質類固醇可以於給藥方案之第1-3天靜脈注射給藥。此後，皮質類固醇可以從第4天至第10天藉由口服給藥或IV給藥（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）。皮質類固醇可以系***。劑量可以系第1至3天6.6mg/天IV（例如8mg磷酸***），然後從第4天到第10天口服或IV***6mg/天（例如7.2mg磷酸***或6mg***堿）。
在實施例中，***系磷酸***，並且例如於第1天至第3天以8mg/天之劑量IV給藥，然後從第4天至第10天口服或IV***7.2mg/天。
根據本發明之化合物可以注射給藥，較佳為1小時注射、1.5小時注射、2小時注射、3小時注射或更長時間，特別較佳為1.5小時注射。
方案可以系1.5小時注射給藥1.5mg普立肽，每天一次，連續3天；或1.5小時注射給藥2mg普立肽，每天一次，連續3天；或1.5小時注射給藥2.5mg普立肽，每天一次，連續3天；或1.5小時注射給藥1mg普立肽，每天一次，連續5天；或1.5小時注射給藥2mg普立肽，每天一次，連續5天。
方案可以系於第1天作為單劑量以1.5小時注射給藥7.5mg普立肽。
根據本發明之化合物可以使用負荷劑量和維持劑量給藥。
根據本發明之方案可以系： 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天2mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天1.5mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天1.5mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量； 第1天1.5mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天1.5mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量；或 第1天1mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量。
根據本發明之化合物可以與皮質類固醇組合給藥。皮質類固醇可以於與化合物給藥相同之天數給藥。
皮質類固醇亦可以於隨後之一天或更多天給藥；例如其中皮質類固醇於第1-3天與化合物一起給藥，皮質類固醇於第4-10天中之一天或更多天進一步給藥。
皮質類固醇可以於給藥化合物之天數裡靜脈注射給藥，但於隨後天數裡藉由口服或IV給藥。
皮質類固醇可以系***。***可以於給藥化合物之天數裡以6.6mg/天之劑量IV給藥。
***可以於隨後天數，較佳為第4、5、6、7、8、9和10天中之一天或更多天，以6mg/天之劑量口服給藥或IV給藥。
本文定義之***劑量系指堿重量（base weight）。因此，如果以鹽形式使用，可以調節劑量。例如，***可以系磷酸***，使得8mg/天磷酸***相當於6.6mg***堿，7.2mg/天磷酸***相當於6mg***堿。
根據本發明之化合物，特別系PLD，可以於第1天至第3天與IV***6.6mg/天組合靜脈注射（IV）給藥1.5mg/天，隨後從第4天至第10天口服（PO）/IV***6mg/天（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）。
根據本發明之化合物，特別系PLD，可以於第1天至第3天與IV***6.6mg/天組合靜脈注射（IV）給藥2.0mg/天，隨後從第4天至第10天口服（PO）/IV***6mg/天（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）。
根據本發明之化合物，特別系PLD，可以於第1天至第3天與IV***6.6mg/天組合靜脈注射（IV）給予2.5mg/天，然後從第4天至第10天口服（PO）/IV***6mg/天（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）。
皮質類固醇可於開始用本文定義之化合物治療前20至30分鐘給藥。
於根據本發明之方案中，患者可另外接受以下藥物，較佳於開始用根據本發明之化合物治療前20至30分鐘： 昂丹司瓊8mg IV（或等同藥物）； 鹽酸苯海拉明25mg IV（或等同藥物）；以及 雷尼替丁50mg IV（或等同藥物）。
於根據本發明之方案中，於第4天和第5天，患者可PO接受每天兩次4mg之昂丹司瓊（或等同藥物）。
當以單劑量給藥時，患者可於注射普立肽前20-30分鐘接受以下預防性藥物： - 鹽酸苯海拉明25mg i.v； - 雷尼替丁50mg i.v； - *** 6.6mg 靜脈注射; - 昂丹司瓊8mg i.v，緩慢注射15分鐘。
可每12小時口服昂丹司瓊4mg，持續3天，以減輕藥物引起之噁心和嘔吐。如果於早晨給予普立肽，患者可於下午接受第一劑量昂丹司瓊。
以下實施例適用於本發明之所有方面。
現在將進一步描述本發明。在下面之段落中，更詳細地限定本發明之不同方面。如此限定之每個方面可與任何其它一個或複數方面或一個或複數實施例組合，除非明確指示不要這樣組合。特別地，指示為較佳為或有利之任一特徵可以與指示為較佳為或有利之任何其它一個或複數特徵組合。
在本申請中，使用了複數通用術語和短語，其應當被解釋如下。
除非另有說明，本文所使用之術語“治療”系指反轉、減弱、減輕或抑制該術語所適用之疾病或病症，或該疾病或病症之一種或多種症狀之進展。本文使用之術語治療還可以包括預防性治療。
病毒感染情況下之“治療”（“treat”、“treating”、以及“treatment”）可指以下一項或多項：1）減少感染細胞之數量；2）減少血清中存在之病毒粒子數量，包括病毒滴度之降低（可藉由qPCR測量）；3）抑制（即於一定程度上減緩，較佳系停止）病毒複製速率；4）減少病毒RNA載量；5）減少病毒感染性滴度（能夠入侵宿主細胞之病毒顆粒之數量）；和6）於某種程度上緩解或減輕與病毒感染相關之一種或多種症狀。這可能包括與病毒感染相關之炎症。
“患者”包括人類、非人類哺乳動物（如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等）和非哺乳動物（如鳥類等）。患者需要住院治療以治療感染。
普立肽（Plitidepsin）（PLD）系一種環酯肽（cyclic depsipeptide），最初從海洋海鞘白色念珠菌（marine tunicateAplidium albicans ）中分離得到。PLD亦被稱為Aplidin或Aplidine。這些術語於本文中可互換使用。PLD類似物系本文定義為式I、II或III化合物之類似物。於較佳實施例中，本發明系關於PLD之用途。
西尼羅病毒（WNV）系一種重要之新興嗜神經病毒，系為全球範圍內人類和馬暴發日益嚴重之腦炎之原因。WNV由a～11kb正義單鏈RNA（ssRNA）基因組編碼。基因組被翻譯為單個多聚蛋白，隨後藉由病毒和宿主蛋白酶切割該多聚蛋白生成10種病毒蛋白。WNV之發病機制分為三個階段：早期階段初發感染和傳播（早期階段）、外周病毒擴增（內臟器官散佈階段）、以及神經侵襲（中樞神經系統（CNS）階段）。
皮下感染後之早期階段藉由以下各項定義：WNV於角質形成細胞和皮膚駐留DC中複製，隨後病毒於引流淋巴結內擴增，從而導致病毒血症並擴散到內臟器官。WNV感染之特異性靶細胞沒有明確限定，但被認為系DC、巨噬細胞和可能之中性粒細胞之亞群。WNV侵入CNS組織(例如，腦和脊髓)構成感染之第三階段。WNV可以藉由促進病毒神經侵襲之機制之組合進入大腦，諸如有或無破壞血腦屏障(BBB)和/或沿著外周神經元運輸病毒之直接感染。
WNV發病機制之一個主要標誌系為神經炎症，其由過度之先天性免疫應答和獲得性免疫應答引起。炎性單核細胞積聚到腦中並分化為巨噬細胞和小膠質細胞亦會加重神經炎症和CNS損傷，如於非致死性WNV感染之鼠模型中所演示的。TLR識別單核細胞/小膠質細胞中之WNV核酸可能導致TNF-α之產生，這會導致緊密連接之喪失，從而允許WNV和免疫細胞進入小鼠之腦之血管周圍空間。因此，WNV對單核細胞/巨噬細胞系統之細胞之激活似乎會產生重要之神經病理學後果，並且過度之先天性應答可能導致炎症，從而更改血腦屏障通透性並允許病毒進入CNS。事實上，使用阻斷TNF-α之抗體和其他促炎介質治療受感染之神經元細胞導致WNV介導神經元死亡之顯著減少，表明這些介體於CNS中WNV感染之發病機制中起主要作用。
正粘病毒科(Orthomyxoviridae)系反義（negative-sense）RNA病毒科，包停含人和動物之重要病原體。該科共有7個屬，包括A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒屬（Thogotovirus）、誇蘭紮病毒屬（Quaranjavirus）和傳染性鮭魚貧血病毒屬（Isavirus）。
流感病毒分為四類：A、B、C和D，特別系A型和B型流感病毒引起冬季流感流行，每年造成約30萬至65萬人死亡。A型流感病毒具有特別之臨床重要性，因為它們系許多流感大流行之原因，許多國家都受到大規模疫情之影響。A型流感病毒系有反義之單鏈分段RNA病毒，根據病毒表面之兩種蛋白質分為亞型：血凝素（H）和神經氨酸酶（N）。有18種不同之血凝素亞型和11種不同之神經氨酸酶亞型（分別為H1到H18和N1到N11），因此於任何特定時間可能有許多亞型之流感病毒於人群中傳播，從而導致被稱為流感之疾病。但是，在一實施例中，本發明涉及人流感病毒，尤其涉及A型流感之H1N1，H1N2和H3N2亞型以及B型流感之Victoria和Yamagata譜系。
流感之特徵系症狀包括高燒、流鼻涕、喉嚨痛、肌肉和關節疼痛、頭痛、咳嗽和疲乏之輕微到嚴重之疾病，不過感染病毒之兒童亦會出現嘔吐和腹瀉。這些症狀通常於接觸後1至4天出現，通常系自限性的，但於某些情況下，特別系於免疫系統較弱之情況下，可能會發生肺炎和敗血症等併發症。
嚴重流感感染與肺組織中之顯著病理變化相關，其與高水準之炎性細胞因子和趨化因子相關。這種強烈之免疫反應，被稱為細胞因子風暴，與高水準之促炎細胞因子和大面積之組織損傷有關。事實上，“細胞因子風暴”一詞系於描述流感相關腦病之免疫反應時首次創造的。人們認為，呼吸道上皮細胞之流感感染導致這些細胞產生炎性細胞因子之浪潮，驅動各種干擾素調節基因，這些基因藉由激活天然免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞，繼續導致下游細胞因子之進一步產生，於嚴重情況下，這可導致組織損傷和慢性炎症。正系這種炎症之正回饋循環導致與流感感染相關之併發症，並最終導致受影響最嚴重之患者死亡。
於本發明之化合物中，基團可根據以下指南進行選擇：
烷基可以系支化的或未支化的，並且較佳為具有1至約12個碳原子。一類更佳之烷基具有1至約6個碳原子。甚至更佳為具有1、2、3或4個碳原子之烷基。甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、叔丁基、仲丁基和異丁基）系本發明化合物中特別較佳之烷基。除非另有說明，本文所用之術語烷基系指環狀和非環狀基團，儘管環狀基團將包括至少三個碳環成員。
本發明化合物中較佳之烯基和炔基可以系支化的或未支化的，具有一個或複數不飽和鍵和2至約12個碳原子。更佳之一類烯基和炔基具有2至約6個碳原子。甚至更佳為具有2、3或4個碳原子之烯基和炔基。除非另有說明，本文所用之術語烯基和炔基系指環狀和非環狀基團，儘管環狀基團將包括至少三個碳環成員。
本發明化合物中合適之芳基包括單環和多環化合物，包括含有分開的和/或稠合的芳基的多環化合物。典型之芳基含有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個碳環原子。較佳為芳基含有6至約10個碳環原子。特別較佳之芳基包括經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之聯苯基、經取代或未經取代之菲基、以及經取代或未經取代之蒽基。
合適之雜環基包括含有1至3個分開的和/或稠合的環和5至約18個環原子之雜芳族和雜脂環基團。較佳為雜芳族和雜脂環族基團含有5至約10個環原子，最佳為5、6或7個環原子。本發明化合物中合適之雜芳族基團包含一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜芳族原子，包括例如香豆素基（包括8-香豆素基）、喹啉基（包括8-喹啉基）、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基（包括吡唑-3基、吡唑-4基和吡唑-5基）、嘧啶基、呋喃基（包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-4-基和呋喃-5-基）、吡咯基、噻吩基、噻唑基（包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基）、異噻唑基、噻二唑基（包括噻二唑-4-基和噻二唑-5-基）、***基、四唑基、異惡唑基（包括異惡唑-3-基、異惡唑-4-基和異惡唑-5-基）、惡唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、惡二唑基、噻二唑基、呋咱基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並噻吩基（包括苯並[b]噻吩-2-基和苯並[b]噻吩-3-基）、苯並噻唑基、苯並惡唑基、咪唑並[1,2-a]吡啶基（包括咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基和咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基）、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。本發明化合物中合適之雜脂環族基團包含一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，包括例如吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、呱啶基（包括呱啶-3-基、呱啶- 4-基和呱啶基-5-基）、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基（thioxanyl）、呱嗪基、氮雜環丁烷基（azetidinyl）、氧雜環丁烷基（oxetanyl）、硫雜環丁烷基（thietanyl）、高呱啶基（homopiperidyl）、氧雜環庚烷基（oxepanyl）、硫雜環庚烷基（thiepanyl）、氧氮雜基（oxazepinyl）、二氮雜基（diazepinyl）、硫氮雜基（thiazepinyl）、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吡咯基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二惡烷基、1、3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻吩基、二硫雜環戊基（dithiolanyl）、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基（imidazolidinyl）、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹啉嗪基。
在上述基團中，一個或複數氫原子可以被一個或複數合適之基團經取代，例如OR’， =O，SR’，SOR’，SO2 R’，NO2 ，NHR’，NR’R’，=N-R’，NHCOR’，N（COR’）2 ，NHSO2 R’，NR’C（=NR’）NR’R’，CN，鹵素，COR’，COOR’，OCOR’，OCONHR’，OCONR’R’，CONHR’，CONR’R’，經取代或未經取代之C1 -C12 烷基，經取代或未經取代之C1 -C12 烯基，經取代或未經取代之C1 -C12 炔基，未經取代或未經取代之芳基，以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R’基團獨立地選自氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C1 -C12 烯基、經取代或未經取代之C1 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基和經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可選自上述列表。當取代基以雙鍵（例如＝O和＝N-R′）終止時，它取代相同碳原子中的2個氫原子。
本發明化合物中合適之鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。
術語“藥學上可接受之鹽”系指給予患者後能夠（直接或間接）提供本文所述化合物之任何鹽。應理解，非藥學上可接受之鹽亦落入本發明之範圍內，因為這些鹽可用於製備藥學上可接受之鹽。鹽之製備可以藉由本領域已知方法進行。例如，本文提供之化合物之藥學上可接受之鹽系由包含鹼性或酸性部分之母體化合物藉由常規化學方法合成的。通常，這樣的鹽例如藉由使這些化合物之游離酸或堿形式與化學計量量之合適之堿或酸於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。通常，較佳為非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽之示例包括無機酸加成鹽（如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽）和有機酸加成鹽（如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽）。堿加成鹽之示例包括無機鹽（如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽），以及有機堿鹽（如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺（N,N-dialkylenethanolamine）、三乙醇胺和鹼性氨基酸鹽）。
本發明之化合物可以系作為游離化合物或溶劑合物（例如水合物、醇化物，特別系甲醇合物）之結晶形式，這兩種形式都在本發明之範圍內。溶劑化方法通常系本領域已知的。本發明之化合物可以具有不同的多晶型形式，並且本發明意欲包括所有這些形式。
本文所提及之任何化合物旨在代表這樣的特定化合物以及某些變體或形式。特別地，本文提及之化合物可具有不對稱中心，因此以不同之對映異構體或非對映異構體形式存在。因此，本文提及的任何給定的化合物旨在代表外消旋物、一或多種對映異構體形式、一或多種非對映異構體形式及其混合物中之任何一種。同樣，關於雙鍵之立體異構或幾何異構亦系可能的，因此在某些情況下，分子可以（E）-異構體或（Z）-異構體（反式和順式異構體）存在。如果分子含有幾個雙鍵，每個雙鍵都會有自己的立體異構體，這可能與分子中其他雙鍵之立體異構體相同或不同。此外，本文提及的化合物可作為阻轉異構體存在。本文所提及的化合物之所有立體異構體（包括對映體、非對映體、幾何異構體和阻轉異構體）及其混合物都被認為在本發明之範圍內。
在通式I 和II 之化合物中，特別較佳之R1 、R5 、R9 、R11 和R15 獨立地選自氫和經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。更佳為R1 、R5 、R9 、R11 和R15 獨立地選自氫、經取代之或未經取代之甲基、經取代之或未經取代之乙基、經取代之或未經取代之正丙基、經取代之或未經取代之異丙基和經取代之或未經取代之丁基（包括經取代之或未經取代之正丁基、經取代之或未經取代之叔丁基、經取代之或未經取代之異丁基、和經取代之或未經取代之仲丁基）。該基團之較佳取代基系OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR、CONR’R’、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R’基團獨立地選自氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基以及經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可以選自前述列表。氫、甲基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、4-氨基丁基、3-氨基-3-氧丙基、苄基、對甲氧基苄基、對羥基苄基和環己基甲基系最佳之R1 、R5 、R9 、R11 、以及R15 基團。具體地，特別較佳之R1 選自仲丁基和異丙基，最佳為仲丁基。特別較佳之R5 選自異丁基和4-氨基丁基，最佳為異丁基。特別較佳之R11 系甲基和異丁基。特別較佳之R9 選自對甲氧基苄基、對羥基苄基和環己基甲基，最佳為對甲氧基苄基。特別較佳之R15 選自甲基、正丙基和苄基，最佳為甲基和苄基。
在通式III 之化合物中，特別較佳之R1 、R5 、R9 和R15 獨立地選自氫和經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。更佳為R1 、R5 、R9 和R15 獨立地選自氫、經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基和經取代或未經取代之丁基（包括經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之叔丁基、經取代或未經取代之異丁基、以及經取代或未經取代之仲丁基）。該基團之較佳取代基系OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R'基團獨立地選自以下組：氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可以選自前述列表。氫、甲基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、4-氨基丁基、3-氨基-3-氧丙基、苄基、對甲氧基苄基、對羥基苄基和環己基甲基系最佳之R1 、R5 、R9 和R15 基團。具體地，特別較佳之R1 選自仲丁基和異丙基，最佳為仲丁基。特別較佳之R5 選自異丁基和4-氨基丁基，最佳為異丁基。特別較佳之R9 選自對甲氧基苄基，對羥基苄基和環己基甲基，最佳為對甲氧基苄基。特別較佳之R15 選自甲基，正丙基和苄基，最佳為甲基和苄基。
在通式I 、II 和III 之化合物中，特別較佳之R8 、R10 、R12 和R16 獨立地選自氫和經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。更佳為R8 、R10 、R12 和R16 獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基），甚至更佳為它們獨立地選自氫和甲基。具體地，特別較佳之R8 、R10 以及R12 系甲基，特別較佳之R16 系氫。
在通式I 和III 之化合物中，特別較佳之R3 和R4 獨立地選自氫和經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。更佳為R3 和R4 獨立地選自氫、經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基和經取代或未經取代之丁基（包括經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之叔丁基、經取代或未經取代之異丁基和經取代之仲丁基）。該基團之較佳取代基系OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R'基團獨立地選自：氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可以選自前述列表。氫、甲基、異丙基和仲丁基系最佳之R3 和R4 基團。具體而言，特別較佳之R3 選自甲基和異丙基，特別較佳之R4 系為甲基或氫。
在通式I 、II 和III 之化合物之一個實施例中，特別較佳之R6 和R7 獨立地選自氫和經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。更佳為R7 選自氫、經取代之或未經取代之甲基、經取代之或未經取代之乙基、經取代之或未經取代之正丙基、經取代之或未經取代之異丙基和經取代之或未經取代之丁基（包括經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之叔丁基、經取代或未經取代之異丁基和經取代之仲丁基）。該基團之較佳取代基系OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R'基團獨立地選自氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基以及經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可以選自前述列表。更佳為R6 選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基）。最佳之R6 選自氫和甲基，最佳之R7 系甲基。
在通式I 、II 和III 之化合物之另一個實施例中，特別較佳為R6 和R7 與它們所連接之相應N原子和C原子一起形成經取代之或未經取代之雜環基。在這方面，較佳之雜環基系含有一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，最佳為一個N原子，並具有5至約10個環原子，最佳為5、6或7個環原子之雜脂環基團（heteroalicyclic group）。吡咯烷基團系最佳的。
在通式I 、II 和III 之化合物之一個實施例中，特別較佳之R13 和R14 獨立地選自氫和經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。更佳為R13 選自氫、經取代之或未經取代之甲基、經取代之或未經取代之乙基、經取代之或未經取代之正丙基、經取代之或未經取代之異丙基和經取代之或未經取代之丁基（包括正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基）。該基團之較佳取代基系OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R'基團獨立地選自以下組：氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可以選自前述列表。更佳為R14 選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基）。最佳之R13 選自氫、甲基、異丙基、異丁基和3-氨基-3-氧丙基，最佳之R14 系為氫。
在通式I 、II 和III 之化合物之另一個實施例中，特別較佳為R13 和R14 與它們所連接之相應N原子和C原子一起形成經取代之或未經取代之雜環基。在這方面，較佳之雜環基系含有一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，最佳為一個N原子，並具有5至約10個環原子，最佳為5、6或7個環原子之雜脂環基團。吡咯烷基團系最佳的。
在通式I 、II 和III 之化合物中，特別較佳為R2 選自氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基和CORa ，其中Ra 系經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，甚至更佳為Ra 系甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、叔丁基、仲丁基和異丁基）。更佳地，R2 系氫。
在通式I 、II 和III 之化合物中，特別較佳為R17 選自氫、CORa 、COORa 、CONHRb 、（C＝S）NHRb 和SO2 Rc ，其中每個Ra 、Rb 和Rc 較佳為且獨立地選自經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C2 -C6 烯基、經取代或未經取代之C2 -C6 炔基、經取代或未經取代之芳基、和經取代或未經取代之雜環基。該基團之較佳取代基系OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基，其中每個R'基團獨立地選自氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基、以及經取代或未經取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可以選自前述列表。氫、CORa 、COORa 和SO2 Rc 系最佳之R17 基團，並且甚至最佳為氫、COO苄基、CO苯並[b]噻吩-2-基、SO2 （對甲基苯基）、COCOCH3 和COOC-（CH3 ）3 。
在通式I 、II 和III 之化合物之另一個實施例中，特別較佳為Y系CO。在另一個實施例中，特別較佳為Y系-COCH(CH3 )CO-。
在通式I 、II 和III 之化合物之另一個實施例中，特別較佳為X系O。在另一個實施例中，特別較佳為X系NH。
在通式I 和II 之化合物之另一個實施例中，特別較佳為n、p和q系為0。在另一個實施例中，特別較佳為n系為1，p和q系為0。在另一個實施例中，特別較佳為n和p系為1，q系為0。在另一個實施例中，特別較佳為n、p和q系為1。在另一個實施例中，特別較佳為n和p系為1，q系為2。
在通式III 化合物之另一個實施例中，特別較佳為p和q系為0。在另一個實施例中，特別較佳為p系為1和q系為0。在另一個實施例中，特別較佳為p和q系為1。在另一個實施例中，特別較佳為p系1和q系2。
在另外之較佳實施例中，組合了上述對於不同取代基之較佳項。本發明還系關於上述式I 、II 和III 之較佳取代基之組合。
在本發明之描述和定義中，當在本發明之化合物中存在幾個基團Ra 、Rb 和Rc 時，除非明確指出，應理解它們在給定的定義內可以各自獨立地不同，即，Ra 在本發明之給定的化合物中不一定同時代表相同之基團。
在通式I 、II 和III 之化合物中，當q之值系為2時，化合物中有兩個基團R15 和兩個基團R16 。借此闡明，給定的化合物中之每個R15 和每個R16 基團可以獨立地選自上文針對這些基團描述之不同可能性。
通式I 之化合物之特別較佳之立體化學系
Figure 02_image003
其中X、Y、n、p、q和R1 -R17 如上所定義，並且當Y系-COCH(CH3 )CO-時，其具有以下立體化學：
Figure 02_image005
通式II 之化合物之特別較佳之立體化學系
Figure 02_image007
其中X、Y、n、p、q、R1 、R2 和R5 -R17 如上所定義，並且當Y系-COCH(CH3 )CO-時，其具有以下立體化學：
Figure 02_image009
通式III 之化合物之特別較佳之立體化學系
Figure 02_image011
其中X、Y、p、q、R1 -R10 和R12 -R17 如上所定義，並且當Y系-COCH(CH3 )CO-時，其具有以下立體化學：
Figure 02_image013
本發明特別較佳之化合物如下：
Figure 02_image014
，
Figure 02_image016
，
Figure 02_image018
，
Figure 02_image020
，
Figure 02_image022
，
Figure 02_image024
，
Figure 02_image026
，
Figure 02_image028
，以及
Figure 02_image030
， 或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
通式I 、II 和III 之化合物可以按照Vera等人. Med. Res. Rev. 2002, 22(2), 102-145, WO 2011/020913 (見示例 1-5), WO 02/02596, WO 01/76616, 以及 WO 2004/084812（它們引入此作為參考）揭露之任何合成方法製備。
較佳之化合物系PLD或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。最佳為PLD。
普立肽之化學名稱為（-）-（3S，6R，7S，10R，11S，15S，17S，20S，25aS）-11-羥基-3-（4-甲氧基苄基）-2,6,17-三甲基-15-（1-甲基乙基）-7-[[[（2R）-4-甲基-2- [甲基[[（2S）-1-（2-氧代丙醯基）吡咯烷-2-基]羰基]氨基]戊醯基]氨基 ] -10-[（1S）-1-甲基丙基] -20-（2-甲基丙基）十四氫-15H-吡咯並[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]二氧雜環戊環三環烷-1,4,8,13,16,18,21（17H）-庚酮（(-)-(3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-11-hydroxy-3-(4-methoxybenzyl)-2,6,17-trimethyl-15-(1-methylethyl)-7-[[(2R)-4-methyl-2-[methyl[[(2S)-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]pentanoyl]amino]-10-[(1S)-1-methylpropyl]-20-(2-methylpropyl)tetradecahydro-15H-pyrrolo[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]dioxatetrazacyclotricosine-1,4,8,13,16,18,21(17H)-heptone），對應分子式C57 H87 N7 O15 。它的相對分子質量系為1110.34g/mol，結構如下：
Figure 02_image032
普立肽系一種環酯肽，最初從地中海海洋海鞘白色念珠菌（marine tunicate Aplidium albicans）中分離，目前藉由全化學合成（full chemical synthesis）生產。它於澳大利亞被授權和銷售，品牌名稱為普立肽，用於治療多發性骨髓瘤。
本發明提供本發明化合物於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒中之用途。
於本發明之一方面，提供了用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之本發明化合物。於本發明之另一方面，提供了本發明化合物於製備用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物中之用途。於本發明之另一方面，提供了治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之方法，該方法包括向有需要之個體給藥治療有效量之本發明化合物。
感染之特徵在於過量或增加之一種或複數促炎細胞因子，較佳系IL-12、IL-10、IL-1、IL-6、IL-8、CCL-2和TNF-α 中之至少一種，更佳系IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 中之至少一種之產生或分泌。
於另一實施例中，本發明化合物可進一步與不同抗病毒劑組合給藥。抗病毒劑可以與本發明化合物之給藥同時、順序或分開給藥。於該實施例中，本發明之化合物可用作抗炎劑以治療與病毒感染相關或病毒感染引起之炎症或高炎症。
於本發明之另一方面，提供本文所定義之化合物，用於治療由選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之病毒引起之疾病，其中該疾病選自神經炎症、肺炎和免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合征)、以及敗血症。於本發明之另一方面，提供本文所定義之化合物於製備用於治療由選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之病毒引起之疾病，其中該疾病選自神經炎症、肺炎和免疫病理，特別系高細胞因子血症（細胞因子風暴綜合征）、以及敗血症。於本發明之另一方面，提供了一種治療由選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之病毒引起之疾病，其中該疾病選自神經炎症、肺炎和免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合征)以及敗血症，該方法包括向有需要之個體給藥治療有效量之本文所定義之化合物。於特別較佳之實施例中，該疾病系免疫病理，特別系高細胞因子血症。
於本發明之另一方面，提供了本文定義之化合物，用於治療由流感引起之肺炎和免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合徵)和敗血症。於本發明之另一方面，提供瞭如本文所定義之化合物於製備用於治療由流感引起之肺炎和免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合徵)和敗血症之藥物中之用途。於本發明之另一方面，提供了用於治療由流感引起之肺炎和免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合徵)和敗血症之方法，該方法包括向有需要個體給藥治療有效量之本文所定義之化合物。於特別優選之實施例中，該疾病系免疫病理，特別系高細胞因子血症。
於本發明之另一方面，提供了本文所定義之化合物，用於治療由西尼羅病毒引起之神經炎症或免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合徵)和敗血症。於本發明之另一方面，提供瞭如本文所定義之化合物於製備用於治療由西尼羅病毒引起之神經炎症或免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合徵)和敗血症之藥物中之用途。於本發明之另一方面，提供了用於治療由西尼羅病毒引起之神經炎症或免疫病理，特別系高細胞因子血症(細胞因子風暴綜合徵)和敗血症之方法，該方法包括向有需要個體給藥治療有效量之本文所定義之化合物。於特別優選之實施例中，該疾病系免疫病理，特別系高細胞因子血症。
於一實施例中，正粘病毒科病毒選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒屬（Thogotovirus）、誇蘭紮病毒屬（Quaranjavirus）和傳染性鮭魚貧血病毒屬（Isavirus）。於另一實施例中，正粘病毒科病毒系A型流感病毒，較佳系選自H1N1、H1N2和H3N2。於另一實施例中，正粘病毒科病毒系B型流感病毒，較佳系選自Yamagata或Victoria譜系。
於一實施例中，西尼羅病毒選自譜系1、2、3、4、5、6、7或8。較佳地，病毒系譜系1或2(WNV-1或WNV-2)。
本發明之化合物可用於具有治療上述病症之生物/藥理學活性之藥物組合物中。這些藥物組合物包含本發明之化合物和藥學上可接受之載體。術語“載體（carrier）”系指與活性成分一起給藥之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體（vehicle）。E. W. Martin之“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，1995，中有描述合適之藥物載體。藥物組合物之示例包括用於口服、局部或胃腸外給藥之任何固體（片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等）或液體（溶液、混懸劑、乳劑等）組合物。含有本發明化合物之藥物組合物可以藉由脂質體或納米球包封、以緩釋製劑之方式或藉由其它標準遞送方式遞送。
一種示例性組合物系用於注射之溶液之粉末形式。例如WO9942125中描述之組合物。例如包括水溶性材料，其次系混合溶劑之重構溶液之本發明化合物之凍幹製劑。具體例子系PLD和甘露醇和混合溶劑之重構溶液（例如PEG-35蓖麻油、乙醇和注射用水）之凍幹製劑。每個小瓶例如可以包含2mg PLD。重構後，每mL重構溶液可包含：0.5mg PLD、158mg PEG-35蓖麻油和0.15mL/mL乙醇。
任何特定患者之特定劑量和治療方案可以變化，並且將取決於多種因素，包括所使用之特定化合物之活性、所使用之特定製劑、應用模式、年齡、體重、綜合健康、性別、飲食、給藥時間、***率、藥物組合、反應敏感性和所治療之特定疾病或病症之嚴重性。
在本發明之實施例中，本發明之化合物可以根據每日劑量之給藥方案給藥。
在本發明之實施例中，本發明之化合物可以根據每日一次劑量之給藥方案給藥。
在進一步實施例中，本發明之化合物可以根據每日劑量給藥10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天之給藥方案給藥。較佳之方案系2-5天，或3-5天，或3、4或5天，最佳為3天或5天。
劑量可為每天5mg或以下、每天4.5mg或以下、每天4mg或以下、每天3.5mg或以下、每天3mg或以下、每天2.5mg或以下或2mg或以下。
具體劑量包括0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、3.5mg/天、4mg/天、4.5mg/天或5mg/天。較佳之劑量系為1mg/天、1.5mg/天、2mg/天和2.5mg/天。
在進一步實施例中，本發明之化合物可以根據1-50mg、1-40mg、1-30mg、1-20mg、1-15mg、3-15mg、3-12mg、4-12mg、4-10mg或4.5-10mg之總劑量給藥。總劑量可為4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg。較佳之總劑量系為4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg。總劑量可以分成1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，較佳為3天或5天。
在一個具體實施例中，本發明之化合物可根據每日一次，每天2.5mg或更少之劑量，給藥5天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可根據每日一次，每天2mg或更少之劑量，給藥5天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可以根據每日一次，每天1.5mg或更少之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可根據每日一次，每天2mg或更少之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可以根據每日一次，每天2.5mg或更少之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可以根據每日一次，每天1.5mg之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明化合物可以根據每日一次，每天2.0mg之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可以根據每日一次，每天2.5mg之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
在另一個實施例中，本發明之化合物可以根據每日一次，每天1.5至2.5mg之劑量，給藥3天之給藥方案給藥。
另一種方案系於第1天單劑量給藥。單次劑量可以系1-10 mg、4-10 mg、4.5-10 mg；4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg 或10mg；較佳系4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg；更佳系5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或7.5 mg。
在另一個實施例中，本發明之化合物可根據本發明給藥，其中本發明之化合物與皮質類固醇一起給藥。較佳地，皮質類固醇系***。
皮質類固醇可以與本發明之化合物一起每日給藥。給藥可以系按次序的、同時的或連續的。皮質類固醇可於給藥本發明化合物後之幾天內進一步給藥。例如，對於3天給藥方案，皮質類固醇可以於第1-3天給藥，然後每天進一步給藥3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天。
在一個具體實施例中，皮質類固醇可以於第1-3天以靜脈注射給藥，然後於第6-10天以口服給藥。在另一個實施例中，皮質類固醇之劑量於與本發明化合物之共同給藥階段期間可以更高，並且於隨後天數裡降低。
具體劑量時間表包括： •    於第1天至第3天靜脈注射（IV）1.5mg/天普立肽以及6.6mg/天鹽酸***，然後從第4天到第10天口服（PO）/IV 6 mg/天***直至第10天（取決於醫生根據患者臨床狀況和病情進展之判斷）。 •    於第1天至第3天靜脈注射（IV）2.0 mg/天普立肽並靜脈注射6.6mg/天***，然後從第4天到第10天口服（PO）/IV 6 mg/天***直至第10天（取決於醫生根據患者臨床狀況和病情進展之判斷）。 •    於第1天至第3天靜脈注射（IV）2.5mg/天普立肽並靜脈注射 6.6mg/天***，然後從第4天到第10天口服（PO）/IV 6 mg/天***直至第10天（取決於醫生根據患者臨床狀況和病情進展之判斷）。
在一個實施例中，為了避免與給藥相關之輸液反應，患者可以於開始注射根據本發明之化合物之前20至30分鐘接受以下藥物： •    昂丹司瓊8mg IV（或等同藥物） •    鹽酸苯海拉明25mg IV（或等同藥物） •    雷尼替丁50mg IV（或等同藥物） •    ***6.6mg靜脈注射（包括於上述時間表中）
另外，於第4天和第5天，用本發明化合物治療之患者可PO接受每天兩次之昂丹司瓊4mg。
***、昂丹司瓊和雷尼替丁之劑量在此以堿形式系為基礎進行定義。鹽酸苯海拉明之劑量以鹽酸鹽系為基礎給出。本發明化合物之劑量基於堿形式給出。
日劑量可以注射給藥。注射可以系1小時注射、1.5小時注射、2小時注射、3小時注射或更長時間。較佳地，注射系為1.5小時。
在某些實施例中，可根據使用負荷劑量和維持劑量之方案來給藥劑量。根據本發明之負荷/維持劑量包括： 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天2mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天1.5mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天1.5mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量； 第1天1.5mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天1.5mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量；以及 第1天1mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量。
根據另一實施例，日劑量可於方案之最後一天或多天減少。
根據另一實施方式，如果日劑量系為2mg，則劑量可於第4天和第5天減少至1mg。
具體之治療方案包括： - 1mg普立肽，注射1.5小時，每天一次，連續5天。（總劑量5mg）； - 2mg普立肽，注射1.5小時，每天一次，連續5天。根據研究人員之判斷，第4天和第5天之劑量可以減少到1mg/天（總劑量8-10mg）； - 1.5mg普立肽，注射1.5小時，每天一次，連續3天。（總劑量4.5mg）； - 2mg普立肽，注射1.5小時，每天一次，連續3天。（總劑量6mg）；以及 - 2.5mg普立肽，注射1.5小時，每天一次，連續3天。（總劑量7.5mg）。
單劑量方案包括： ˙  給藥普立肽，注射1.5小時，第1天一次，劑量系為1-10mg、4-10mg、4.5-10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg，較佳為4.5 mg、5mg、6mg、7.5 mg、8mg、9mg或10mg，更佳為5-9 mg、6.5-8.5 mg、7-8mg或最佳為7.5 mg。 ˙  單劑量方案可於注射普立肽前20-30分鐘更包括以下預防性藥物： - 靜脈注射鹽酸苯海拉明25mg， - 靜脈注射雷尼替丁50mg， - 靜脈注射***6.6mg， - 靜脈注射昂丹司瓊8mg，緩慢注射15分鐘。 ˙  服用普立肽後，可每12小時口服昂丹司瓊4mg，持續3天，以減輕藥物引起的噁心和嘔吐。如果於早晨給予普立肽，患者可以於下午接受第一劑量昂丹司瓊。
根據另外之實施例，可以基於臨床參數和/或患者特徵選擇患者用於使用普立肽之治療。合適參數可以系本申請中揭露之測量。
上述方案和劑量適用於根據本發明之治療方法、用途、以及本文所定義之化合物於製備本文所定義之藥物之用途。
在實施例中，本發明系關於根據本發明使用之化合物，其中該化合物與一或多種以下預防性藥物組合給藥：鹽酸苯海拉明、雷尼替丁、***、昂丹司瓊。特別地，靜脈注射25mg一或多種鹽酸苯海拉明或等同藥物；靜脈注射50mg雷尼替丁或等同藥物；靜脈注射8mg***；靜脈注射8mg昂丹司瓊或等同藥物，並緩慢注射15分鐘。患者可於注入普立肽前20-30分鐘接受該預防性藥物。靜脈注射8mg***可以系產生6.6mg***堿之磷酸***。
為了提供更簡潔之描述，本文給出的一些定量運算式沒有限定術語“約”。應理解，無論系否明確使用術語“約”，本文給出的每一量均意指實際給定值，且其還意指將基於本領域技術人員合理地推斷之對該給定值之近似值，包括該給定值之實驗和/或測量條件導致之等效物和近似物。
雖然上述揭露提供了對包含於本發明範圍內之主題（包括製造和使用本發明之方法及其最佳模式）之概述，但是提供以下實施例以進一步使本領域技術人員能夠實踐本發明並提供完整之書面描述。然而，本領域技術人員將認識到，這些實施例之細節不應理解為對本發明之限制，本發明之範圍應從本揭露之申請專利範圍及其等同藥物中理解。鑒於本揭露，本發明之各種進一步之方面和實施例對於本領域技術人員將系顯而易見的。示例
本發明之化合物可根據文獻中所述方法獲得，例如：Vera 等人. Med. Res. Rev. 2002, 22(2), 102-145, WO 2011/020913 (具體見示例 1-5), WO 02/02596, WO 01/76616, 以及WO 2004/084812，這些內容藉由引用結合於此。
在本發明之實驗中使用之具體化合物系：
化合物 結構
PLD
Figure 02_image024
膜海鞘素B （化合物 240）
Figure 02_image035
化合物3
Figure 02_image037
化合物8
Figure 02_image039
化合物9
Figure 02_image041
化合物10
Figure 02_image043
化合物11
Figure 02_image045
按照WO02/02596和說明書中描述之方法，以及於前面之實施例中進一步揭露的，可得到下列化合物：
Figure 02_image047
化合物 X Y R
12 O CO
Figure 02_image049
13 NH CO
14 O -COCH（CH3 ）CO-
15 NH -COCH（CH3 ）CO-
16 O CO
Figure 02_image051
17 NH CO
18 O -COCH（CH3 ）CO-
19 NH -COCH（CH3 ）CO-
20 O CO
Figure 02_image053
21 NH CO
22 O -COCH（CH3 ）CO-
23 NH -COCH（CH3 ）CO-
24 O CO
Figure 02_image055
25 NH CO
26 O -COCH（CH3 ）CO-
27 NH -COCH（CH3 ）CO-
28 O CO
Figure 02_image057
29 NH CO
30 O -COCH（CH3 ）CO-
31 NH -COCH（CH3 ）CO-
32 O CO
Figure 02_image059
33 NH CO
34 O -COCH（CH3 ）CO-
35 NH -COCH（CH3 ）CO-
36 O CO
Figure 02_image061
37 NH CO
38 O -COCH（CH3 ）CO-
39 NH -COCH（CH3 ）CO-
40 O CO
Figure 02_image063
41 NH CO
42 O -COCH（CH3 ）CO-
43 NH -COCH（CH3 ）CO-
44 O CO
Figure 02_image065
45 NH CO
46 O -COCH（CH3 ）CO-
47 NH -COCH（CH3 ）CO-
48 O CO
Figure 02_image067
49 NH CO
50 O -COCH（CH3 ）CO-
51 NH -COCH（CH3 ）CO-
52 O CO
Figure 02_image069
53 NH CO
54 O -COCH（CH3 ）CO-
55 NH -COCH（CH3 ）CO-
56 O CO
Figure 02_image071
57 NH CO
58 O -COCH（CH3 ）CO-
59 NH -COCH（CH3 ）CO-
60 O CO
Figure 02_image073
61 NH CO
62 O -COCH（CH3 ）CO-
63 NH -COCH（CH3 ）CO-
64 O CO
Figure 02_image075
65 NH CO
66 O -COCH（CH3 ）CO-
67 NH -COCH（CH3 ）CO-
化合物 X Y R
68 O CO
Figure 02_image077
69 NH CO
70 O -COCH（CH3 ）CO-
71 NH -COCH（CH3 ）CO-
72 O CO
Figure 02_image079
73 NH CO
74 O -COCH（CH3 ）CO-
75 NH -COCH（CH3 ）CO-
76 O CO
Figure 02_image081
77 NH CO
78 O -COCH（CH3 ）CO-
79 NH -COCH（CH3 ）CO-
80 O CO
Figure 02_image083
81 NH CO
82 O -COCH（CH3 ）CO-
83 NH -COCH（CH3 ）CO-
84 O CO
Figure 02_image085
85 NH CO
86 O -COCH（CH3 ）CO-
87 NH -COCH（CH3 ）CO-
88 O CO
Figure 02_image087
89 NH CO
90 O -COCH（CH3 ）CO-
91 NH -COCH（CH3 ）CO-
92 O CO
Figure 02_image089
93 NH CO
94 O -COCH（CH3 ）CO-
95 NH -COCH（CH3 ）CO-
96 O CO
Figure 02_image091
97 NH CO
98 O -COCH（CH3 ）CO-
99 NH -COCH（CH3 ）CO-
100 O CO
Figure 02_image093
101 NH CO
102 O -COCH（CH3 ）CO-
103 NH -COCH（CH3 ）CO-
104 O CO
Figure 02_image095
105 NH CO
106 O -COCH（CH3 ）CO-
107 NH -COCH（CH3 ）CO-
化合物 X Y R
108 O CO
Figure 02_image097
109 NH CO
110 O -COCH（CH3 ）CO-
111 NH -COCH（CH3 ）CO-
112 O CO
Figure 02_image099
113 NH CO
114 O -COCH（CH3 ）CO-
115 NH -COCH（CH3 ）CO-
116 O CO
Figure 02_image101
117 NH CO
118 O -COCH（CH3 ）CO-
119 NH -COCH（CH3 ）CO-
120 O CO
Figure 02_image103
121 NH CO
122 O -COCH（CH3 ）CO-
123 NH -COCH（CH3 ）CO-
124 O CO
Figure 02_image105
125 NH CO
126 O -COCH（CH3 ）CO-
127 NH -COCH（CH3 ）CO-
128 O CO
Figure 02_image107
129 NH CO
130 O -COCH（CH3 ）CO-
131 NH -COCH（CH3 ）CO-
按照WO 02/02596和說明書中描述之方法，以及於前面之實施例中進一步揭露的，可得到下列化合物：
Figure 02_image109
化合物 X Y R
132 O CO
Figure 02_image111
133 NH CO
134 O -COCH（CH3 ）CO-
135 NH -COCH（CH3 ）CO-
136 O CO
Figure 02_image113
137 NH CO
138 O -COCH（CH3 ）CO-
139 NH -COCH（CH3 ）CO-
140 O CO
Figure 02_image115
141 NH CO
142 O -COCH（CH3 ）CO-
143 NH -COCH（CH3 ）CO-
144 O CO
Figure 02_image117
145 NH CO
146 O -COCH（CH3 ）CO-
147 NH -COCH（CH3 ）CO-
148 O CO
Figure 02_image119
149 NH CO
150 O -COCH（CH3 ）CO-
151 NH -COCH（CH3 ）CO-
152 O CO
Figure 02_image121
153 NH CO
154 O -COCH（CH3 ）CO-
155 NH -COCH（CH3 ）CO-
156 O CO
Figure 02_image123
157 NH CO
158 O -COCH（CH3 ）CO-
159 NH -COCH（CH3 ）CO-
化合物 X Y R
160 O CO
Figure 02_image125
161 NH CO
162 O -COCH（CH3 ）CO-
163 NH -COCH（CH3 ）CO-
164 O CO
Figure 02_image127
165 NH CO
166 O -COCH（CH3 ）CO-
167 NH -COCH（CH3 ）CO-
168 O CO
Figure 02_image129
169 NH CO
170 O -COCH（CH3 ）CO-
171 NH -COCH（CH3 ）CO-
化合物 X Y R
172 O CO
Figure 02_image131
173 NH CO
174 O -COCH（CH3 ）CO-
175 NH -COCH（CH3 ）CO-
176 O CO -SO2 Me
177 NH CO
178 O -COCH（CH3 ）CO-
179 NH -COCH（CH3 ）CO-
180 O CO
Figure 02_image133
181 NH CO
182 O -COCH（CH3 ）CO-
183 NH -COCH（CH3 ）CO-
184 O CO
Figure 02_image135
185 NH CO
186 O -COCH（CH3 ）CO-
187 NH -COCH（CH3 ）CO-
188 O CO
Figure 02_image137
189 NH CO
190 O -COCH（CH3 ）CO-
191 NH -COCH（CH3 ）CO-
192 O CO
Figure 02_image139
193 NH CO
194 O -COCH（CH3 ）CO-
195 NH -COCH（CH3 ）CO-
196 O CO
Figure 02_image141
197 NH CO
198 O -COCH（CH3 ）CO-
199 NH -COCH（CH3 ）CO-
化合物 X Y R
200 O CO
Figure 02_image143
201 NH CO
202 O -COCH（CH3 ）CO-
203 NH -COCH（CH3 ）CO-
204 O CO
Figure 02_image145
205 NH CO
206 O -COCH（CH3 ）CO-
207 NH -COCH（CH3 ）CO-
208 O CO
Figure 02_image147
209 NH CO
210 O -COCH（CH3 ）CO-
211 NH -COCH（CH3 ）CO-
化合物 X Y R
212 O CO
Figure 02_image149
213 NH CO
214 O -COCH（CH3 ）CO-
215 NH -COCH（CH3 ）CO-
216 O CO
Figure 02_image151
217 NH CO
218 O -COCH（CH3 ）CO-
219 NH -COCH（CH3 ）CO-
220 O CO
Figure 02_image153
221 NH CO
222 O -COCH（CH3 ）CO-
223 NH -COCH（CH3 ）CO-
224 O CO
Figure 02_image155
225 NH CO
226 O -COCH（CH3 ）CO-
227 NH -COCH（CH3 ）CO-
228 O CO
Figure 02_image157
229 NH CO
230 O -COCH（CH3 ）CO-
231 NH -COCH（CH3 ）CO-
232 O CO
Figure 02_image159
233 NH CO
234 O -COCH（CH3 ）CO-
235 NH -COCH（CH3 ）CO-
236 O CO
Figure 02_image161
237 NH CO
238 O -COCH（CH3 ）CO-
239 NH -COCH（CH3 ）CO-
另一種化合物系化合物240，稱為膜海鞘素B，其結構如下所示：
Figure 02_image035
例 1
如圖1所示，PLD於體外抑制NF-κB之轉錄。
我們檢驗了普立肽系否調節NFκB之轉錄活性。為此，我們利用了用NFκB螢光素酶報告質粒穩定轉染之THP-1細胞。我們用100ng/mL之TNFα（NF-κB激活劑）、500μg/mL之聚肌胞苷酸（poly I:C）(TLR3配體)、10μg/mL之LPS-B5(TLR4配體)或10μg/mL之雷西莫特（Resiquimod）(TLR-7/8配體)處理細胞。化合物單獨使用（圖1A灰色條）或與100nM普立肽（圖1A黑色條）組合使用6小時，並定量每種條件下之螢光素酶活性。於每種TLR配體存在之情況下，普立肽明顯抑制了螢光素酶之產生，表明於藥物存在下，NF-κB之轉錄被抑制。用MTT法分析存活情況(圖1B灰色條(激活劑)和紅色條(激活劑與100nM普立肽結合))。未檢測到細胞毒效應。
如圖2所示，PLD還於體外抑制人單核細胞中之促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 之分泌。
為了研究了普立肽對TLR誘導之細胞因子分泌之抑制作用，用100ng/mL之TNFα(NF-κB激活劑)、500μg/mL之poly I:C(TLR3配體)、10μg/mL之LPS-B5(TLR4配體)或10μg/mL之雷西莫特(TLR-7/8配體)處理THP-1細胞。化合物單獨使用(灰色條)或與100nM普立肽組合使用(紅色條)6小時。我們藉由ELISA測定比較不同處理之間細胞培養物上清液中細胞因子分泌之變化。如圖2所示，poly I:C、LPS和雷西莫特誘導IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α之分泌。此外，普立肽明顯抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α之產生。TNF-α不能促進IL-1和IL-6之分泌。THP-1細胞可能需要其他TNF-α暴露次數才能分泌這些細胞因子。而且，於TNF-α刺激之細胞中，普立肽不能降低IL-8和TNF-α。這系因為我們測量了分泌到細胞培養基中之TNF-α和加入到細胞培養基中之TNF-α。因此，用TNF-α治療掩蓋了分泌TNF-α之水準。
於每種TLR配體存在之情況下，普立肽素明顯抑制促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-8之分泌。
於進一步之體外實驗中，研究了普立肽(APL)預處理對THP-1細胞之影響。使用THP-1 NFκB luc line，於用2.5或5 µg/mL之雷西莫特（RQ）刺激前8小時添加1、10或50nM APL或DMSO（0.2%）。RQ系TLR7/8激動劑，模擬ssRNA。於24時測量細胞因子或細胞活力之水準。如圖50所示，PLD預處理抑制了促炎細胞因子：RQ誘導IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α之分泌。值得注意地，於測定之任何2個RQ濃度下，PLD之加入都不會降低未處理之對照組之活力。雖然RQ本身確實表現出一定程度之劑量相關毒性，但這種作用不會因培養物中PLD之存在而增加，因此細胞因子產生之變化與RQ誘導之輕微細胞毒性無關。例 2
如圖3所示，於分離自BAL（支氣管肺泡灌洗液）之小鼠中，PLD抑制促炎細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α之體外分泌。
我們檢驗了普立肽系否抑制肺泡巨噬細胞中LPS誘導之細胞因子分泌。為此，小鼠靜脈內注射普立肽(1mg/kg)或載體，並於給藥12小時後收集支氣管肺泡灌洗液(BAL)。細胞接種並用15μg/mL LPS-B5離體或不離體處理3或6小時，並測量分泌之細胞因子。可以看出，LPS誘導IL-6、IL-10和TNF-α之分泌(灰色條)。此外，於用普立肽處理之動物中，藥物明顯抑制LPS（紅條）誘導之促炎細胞因子IL-6和TNF-α之產生，並導致整體之抗炎效果。
這於圖51中進一步示出。於用普立肽處理之動物中，普立肽能夠顯著減少LPS-B5於3小時和6小時於從支氣管肺泡灌洗液分離之CD45+細胞中誘導之IL-6、IL-10和TNFα之分泌。這種效應與細胞活力無關，如圖51（b）所示。
我們進一步檢驗了普立肽系否抑制BALF中雷西莫特(RQ)誘導之細胞因子分泌。於用雷西莫特鼻內接種50µg/小鼠之前1小時，將小鼠靜脈內注射普立肽(1mg/kg)或載體。於鼻內給藥RQ後1或3小時收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)。細胞接種並測量分泌之細胞因子。可以看出，RQ於給藥後1小時和3小時都誘導TNFα之分泌。體內 給藥PLD阻止了TNFα產生之增加。如圖52所示，RQ於給藥後1小時和3小時都誘導TNFα分泌。 體內給藥PLD可防止TNFα 產生之增加。
我們還檢驗了普立肽對肺泡巨噬細胞募集之影響。病毒感染也會導致巨噬細胞之激活。激活之巨噬細胞之大小是靜息之巨噬細胞之兩倍，更具“攻擊性”，具有更高溶酶體蛋白水平和更強之吞噬作用。經典激活之巨噬細胞也釋放蛋白酶、中性粒細胞趨化因子、活性氧和促炎細胞因子（如IL-1 β/IL-1F2、IL-6和TNF-α/TNFSF1A），導致炎症和組織破壞。用流式細胞儀對支氣管肺泡灌洗液細胞進行染色和分析。普立肽可降低支氣管肺泡灌洗液中巨噬細胞之比例，無細胞毒效應。例 3
如圖4所示，小鼠單次iv給藥後，PLD減少了BAL中巨噬細胞之數量。
為了研究普立肽系否降低急性炎症動物之肺泡巨噬細胞百分比，我們用普立肽(1mg/kg)i.v、於無菌生理鹽水中之LPS(20μg/kg)i.p和普立肽(1mg/kg；i.v.)結合LPS(20μg/kg,i.p.)處理小鼠。三小時後，收集支氣管肺泡灌洗液。藉由離心獲得支氣管肺泡灌洗液細胞，並藉由流式細胞術進行分析（圖4b）。上圖顯示了對樣品中存在之巨噬細胞群體進行分析之策略。右下圖顯示以細胞百分比表示之相同結果。左下圖顯示CD45+(白細胞標記物)活細胞之百分比。可以看出，LPS誘導肺泡巨噬細胞之募集。用普立肽處理可降低支氣管肺泡灌洗液中巨噬細胞之百分比，而無細胞毒效應。 例 4
如圖5所示，PLD分佈到非臨床物種之肺部。此外，於非臨床小鼠（於藥理學模型中使用之非臨床物種）和患者中也實現了類似血漿暴露。
於任何取樣時間，肺中普立肽之濃度始終高於血漿中普立肽之濃度，小鼠、大鼠和倉鼠之肺與血漿比（計算系為lung AUC0-∞ /plasma AUC0-∞ ）分別為133、460和909，因此證實了普立肽於肺中之分佈。 表 1
物種 （性別） 應變 劑量 † （ mg/kg ） Cmax (ng/mL) AUC0-∞ （ ng·h/mL ） t1/2 (h) Cl (L/h/kg) Vdss (L7kg)
小鼠（F） C57BL6/J 1.0a 50.7 225.3 18.2 4.4 101.8
人（M/F） - 0.135b 29.1 256.0 20-80 0.7-0.9 29-33
   - 0.02c 8.5d 174.0d - - -
F，女；M，男。 † 方案： －  非臨床物種：單次靜脈推注。 －  患者：靜脈輸液3小時。a 最大耐受劑量。b 根據推薦劑量5 mg/m2、3小時輸注或9.5 mg/患者計算。c 相當於1.5mg/患者，這系APLICOV中使用之劑量(於第1、2和3天注射1小時)。d 根據普立肽之群體PK模型（CPR/2016/01）評估，每天3次1.5 mg/患者劑量。 人體表面積，1.9。 人體重量，60公斤
材料與方法 轉錄螢光素酶法。
按照製造商之說明，使用Bright Glo ™ 螢光素酶檢測系統檢測NF-κB轉錄。將用NF-κB-Luc質粒(含有4個NF-κB結合位點、1個最小啟動子和1個螢光素酶基因)穩定轉染之NF-κB報告基因(Luc)-THP-1人單核細胞暴露於100ng/mL TNFα(陽性對照組)、500μmg/mL poly(I:C)（Polyinosinic–polycytidylic聚肌胞苷酸）、10μg/mL LPS-B5(大腸桿菌055:B5之脂多糖)或10μg/mL雷西莫特。化合物單獨使用或與100nM普立肽結合使用6小時。於Perkin-Elmer EnVision reader中測量發光。同時進行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)細胞增殖實驗以控制化合物之細胞毒性。細胞存活以對照組細胞生長之百分比表示。所提供之資料系一式三份進行之三個獨立實驗之平均值。 分泌細胞因子之 ELISA 檢測
如上所述地處理THP1-NFκB-LUC細胞培養物，並且於處理後6小時取樣培養基以藉由ELISA測定分泌之細胞因子。介質樣品（media sample）儲存在4℃下。用高度特異和敏感之ELISA試劑盒定量分泌到培養基中之IL-8、IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白。人IL-1b、人IL-6、人IL-8和人TNF OptEIA ™ ELISA試劑盒獲自BD Biosciences，並按製造商所述進行。所提供之資料系一式三份進行之三個獨立實驗之平均值。 MTT 法
將細胞接種於96孔微量滴定板中，並於上述處理之前於37℃和5%CO2下放置24小時。連續處理6小時後，藉由將MTT轉化為其有色反應產物MTT甲臢來評估細胞活力，MTT甲臢被溶解以測量其於540nm之吸光度。這裡提供之資料代表了一式三份進行之一系列三個獨立實驗。 “ 體內 ” 和 “ 離體 ” 處理。
將小鼠隨機分成待接受治療之五隻動物之組。給小鼠靜脈注射(i.v.)普立肽(1mg/kg)，給藥後12小時安樂死。對照組用生理鹽水(聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）/乙醇/水)稀釋之普立肽載體。收集各組支氣管肺泡灌洗液（BAL），離心得到支氣管肺泡灌洗液細胞。細胞經歷紅細胞裂解(Roche)，接種，並用15μg/mL之LPS-B5進行離體或不進行離體處理3或6小時。分泌之細胞因子使用高度特異性和敏感之ELISA試劑盒測量。小鼠IL-6、小鼠IL-10和小鼠TNF DuoSet ELISA試劑盒獲自R&D Systems，並如製造商所述進行。這裡提供之資料系來自一系列三個獨立實驗之代表。 動物炎症模型。
將小鼠隨機分為待接受治療之兩隻動物之組。小鼠接受普立肽(1mg/kg)(靜脈注射，i.v.)、於無菌生理鹽水中之LPS(20μg/kg) (腹膜內，i.p.)、或普立肽與LPS(20μg/kg,i.p.) 結合。對照組接受用鹽水稀釋之普立肽載體(Cremophor/乙醇/水)。三小時後，對動物實施安樂死並收集支氣管肺泡灌洗液(總共1.2ml，PBS)。藉由離心獲得支氣管肺泡灌洗液細胞並藉由流式細胞術分析。這裡提供之資料系來自一系列三個獨立實驗之代表。
於另一種炎症模型中，將小鼠隨機分成接受治療之兩隻動物之組。小鼠靜脈內(i.v.)接受1mg/kg之普立肽，1小時後接受雷西莫特(50μg/小鼠，鼻內)。對照組接受用鹽水稀釋之普立肽載體(Cremophor/乙醇/水)。1小時和3小時後，對動物實施安樂死，收集支氣管肺泡灌洗液（總量系為1.2ml，PBS），然後用ELISA試劑盒定量TNFα。這裡提供之資料系來自一系列三個獨立實驗之代表。 巨噬細胞之流式細胞術分析。
用抗F4/80-BV510、CD45-APC700、CD11b-BV650、CD11c-APC-Fire、CD24-PC7和Ly6C-BV605單克隆抗體（Biolegend）和LIVE/DEAD ™ 可固定之綠色死細胞染色試劑盒對支氣管肺泡灌洗液細胞進行染色，用於488nm激發（ThermoFisher）。將巨噬細胞(F4/80+)門控（gated）於活免疫細胞(CD45+ LIVE/DEAD dye-)上，而將肺泡巨噬細胞(F4/80+ CD24-)特異性門控於來自活免疫細胞之CD11c+ CD11b-群上。同型對照（isotype control）和補償微球（compensation bead）用於設定補償和門控策略。例 5
此處之目的是於體內評價普立肽於治療由小鼠適應之A/H1N1流感病毒感染(A/Puerto Rico/8/34)引起之重症肺炎中之效果，以及對病毒滴度水準之影響。
實驗裝置：為了實現該目的，我們採用了基於給藥高劑量PR8流感病毒(2x105pfu)之病毒發病機制之體內模型，該PR8流感病毒於肺中產生嚴重感染。然後我們評價了普立肽對小鼠中之嚴重流感病毒感染之治療效果。9周之雌性小鼠藉由腹膜內注射***-賽拉嗪溶液（ketamine-xylazine solution）來麻醉，並且藉由將病毒溶液PBS以每鼻孔20ul鼻內給藥來進行感染。
接受治療之小鼠皮下注射0.3mg/kg或0.15mg/kg之普立肽。隨後，監測存活情況和體重減輕，直到第3天。於治療期間沒有記錄到死亡小鼠或減重超過起始體重30%之小鼠。
呼吸道流感感染之控制系藉由支氣管肺泡灌洗液（BALF）炎症之增強來實現的。圖6顯示了用或不用普立肽治療之受感染小鼠之BALF中之炎症圖形。於主要之促炎細胞因子中,普立肽可顯著降低IL-6、CCL2、IL-1α、IFN-γ和TNF-α之水準。只接受一半劑量藥物之小鼠受保護較少，表現出中間表型（intermediated phenotype）。
還評估了肺中之病毒滴度。如圖7所示，於0.3mg/kg和0.15mg/kg時，普立肽可降低肺部病毒滴度。
BALF細胞組合物被定義為肺免疫應答病毒感染之標誌物。於流感感染之小鼠中評估與炎性細胞因子水準相關之浸潤細胞之定量測量。用普立肽治療沒有減少BALF之總細胞組合物(CD45+ x 106 )。如圖8所示，我們還發現肺泡巨噬細胞（AM）浸潤增加，這表明AM有助於病毒清除。
總之，這些結果證實了於流感感染之小鼠中連續三次給藥(總劑量系為0.9mg/kg)普立肽可積極地減少炎症，如藉由治療減少早期促炎細胞因子所顯示的。此外，我們檢測到肺泡巨噬細胞絕對數量之增加，這可能表明AM於病毒傳播和保護中起著關鍵作用。我們還觀察到於受高劑量普立肽治療之小鼠之肺中減少之病毒滴度。例 6
於本實施例中，研究了於細胞培養物中普立肽對西尼羅病毒傳播之抗病毒活性。
（a）人肝癌細胞(Huh7)和非洲綠猴腎細胞(Vero-E6)中之重組病毒WNV-GFP(譜系2；分子克隆WN956)。
為了確定普立肽對WNV-GFP之抗病毒能力，於存在濃度增加之普立肽（從2.3pM或2.5pg/ml開始，以4.5µ M或5µg/mL系為最高濃度）之情況下，用感染性病毒原液稀釋液（infectious virus stock dilution）接種目標細胞系Vero-E6和Huh7。於病毒已經擴散到載體處理之培養物中之大部分靶細胞後48小時評估感染效率。
藉由自動螢光顯微鏡於綠色通道中評估相對感染效率，並且藉由於藍色通道中用DAPI核染色評估總細胞生物量/孔，作為化合物有效劑量以及總化合物細胞毒性之初步評估。
如圖9所示，於VeroE6細胞中，WNV-GFP感染效率於5nM左右迅速降低，於36nm及以上達到背景螢光水準。細胞數保持不變直到36nM，但於更高之濃度下顯著降低（180nM； p＜0.05），表明於36nM以上之濃度下，普立肽干擾細胞複製能力。評估之普立肽於VeroE6細胞中之EC50值系為4.9nM，EC90值系為9.5nM。基於細胞生物量，CC50值系為2330nM。因此，以VeroE6細胞中之CC50/EC50比表示之治療指數系為475。
於Huh7細胞中，如圖10所示，感染效率呈劑量依賴性降低，EC50和EC90值分別為0.665nM和3.86nM。這種減少與孔中細胞生物量之平行損失相關，於7.2nm處具有統計顯著性（p＜0.05），CC50值系為14.7，治療指數22。
以上資料表明，於Vero-E6和Huh-7細胞之細胞培養物感染模型中，普立肽均會干擾WNV-GFP繁殖。於一實施例中，於不存在可測量之對細胞活力之干擾之情況下，可以於Huh-7細胞中1.5nM(p＜0.05)和Vero-E6細胞中7.2nM(p＜0.05)下觀察到抗病毒活性。
（b）Huh7人肝癌細胞和非洲綠猴腎細胞(Vero-E6)中具有野生型WNV-NY99基因組之重組病毒(譜系1；分子克隆NY99)。
於該實施例中，使用病毒RNA載量作為感染效率之讀數，評估了普立肽對WNV-NY99繁殖之影響。用基於NY99 WNV株之重組病毒接種Vero-E6或Huh-7細胞(MOI 0.01)。感染系於存在於WNV-GFP模型中顯示生物活性(45、15、5、1.5nM；見上文)之載體或一定劑量範圍之普立肽之情況下進行的。將接種之細胞孵育48小時，於該時間處理上清液之樣品，以藉由細胞外感染性滴定來確定感染效率。此外，從對照組細胞和經普立肽處理之細胞中提取總RNA，以確定病毒RNA載量並獨立地評估總病毒感染效率。
如圖11所示，細胞外感染性滴度顯示，普立肽之存在強烈干擾了WNV之繁殖，於VeroE6和Huh-7細胞中於45nm處減少＞3個數量級。這種現象於兩種細胞系中都系劑量依賴性的。
藉由RT-qPCR測定對照組細胞和普立肽處理之細胞中之細胞內WNV RNA載量。值得注意地，如圖12所示，從用45nM普立肽處理之Huh-7細胞中不能回收RNA。然而，於兩個細胞系之其餘樣品組中測定病毒RNA載量。與細胞外感染性滴度顯示之趨勢一致，Vero-E6細胞於15nM和45nM處之病毒RNA載量以劑量依賴性方式顯著降低，而於5nM和1.5nM處之病毒載量與對照組沒有區別（圖12）。類似地，Huh-7於15nM處病毒載量顯著降低，其幅度以劑量依賴性方式下降。
WNV感染繁殖效率資料表明，於高於5nM之劑量下，普立肽於Vero-E6和Huh-7細胞中都干擾病毒複製，儘管於Huh-7細胞中於低濃度下可以觀察到一定程度之干擾。基於用WNV-GFP獲得之資料，使用功能性(感染性)以及分子(RT-qPCR)方法測量總體繁殖效率之結果證實，於預期濃度範圍內，普立肽降低病毒繁殖效率。
總之，於兩種感染(WNV-GFP和WNV/NY99)模型中以及於Vero-E6和Huh-7細胞中，用增加劑量之普立肽補充細胞培養基導致WNV繁殖效率之強烈降低。
（c）方法
化合物製備： 將預稱重之固體稀釋至最終之1mg/ml之二甲基亞碸（DMSO）溶液，並於-20℃下等分，直至進一步使用。細胞培養：將亞融合Vero-E6細胞和Huh-7細胞培養物保持於完全培養基[（DMEM，補充10mM HEPES、1x非必需氨基酸（Gibco）、100U/mL青黴素鏈黴素（Gibco）和10%胎牛血清（56℃下熱滅活30分鐘）] 中。
病毒： WNV(NY99)和WNV-GFP重組病毒如前該從克隆之cDNA中拯救（rescue）出來。如前文該，藉由Vero-E6細胞上之空斑測定（plaque assay）來測定原液感染性滴度（Stock infectivity titer）。第一部分： WNV-GFP模型
感染實驗：將細胞接種到96孔板上(2 × 104細胞/孔)。第二天，於含2%FCS之完全培養基中製備5倍連續稀釋液，以達到指示之最終濃度。將WNV-GFP原液（WNV-GFP stock）於含有2%FCS之完全培養基中稀釋，以獲得所需之感染複數(MOI 0.01)。將化合物和病毒稀釋液1:1混合並添加到靶細胞上。細胞於37 ℃、5% CO2和95%濕度下孵育48小時。於室溫下，加入5X甲醛溶液固定細胞30分鐘，達到4%之最終濃度。按照製造商之建議，用PBS洗滌細胞並用DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)染色。藉由於自動顯微鏡裝置(Tecan Spark Cyto)中之圖像分析來評估相對感染效率。未感染之細胞和載體處理之對照組包括於每個板中。第二部分： WNV(NY99) 模型
使用1.2 × 105細胞/孔將細胞接種到24孔板上。第二天，用WNV/NY99原液接種細胞以獲得0.01之感染複數(MOI 0.01)和指示之於1ml最終體積中之普立肽濃度。培養物於37℃ 下保持48小時，收集上清液並於-80℃下保存。藉由將TrizolTM試劑直接加入細胞中並遵循製造商之說明書，從細胞收集總RNA。
感染性滴定：使用終點稀釋和免疫螢光顯微鏡，使用抗黃病毒E蛋白之單克隆抗體（4G2; ATCC® HB-112™)測定感染性滴度。簡言之，Huh-7細胞用96孔形式之上清稀釋液接種。感染後48小時，於室溫下用PBS中之4%之甲醛溶液將細胞固定30分鐘，用PBS洗滌兩次，並用結合緩衝液(0.3%Triton X100，PBS中之3%之BSA)孵育1小時。一級抗體（primary antibody）於結合緩衝液中稀釋，並與細胞一起孵育1小時，之後用PBS洗滌細胞，隨後用與Alexa 488(ThermoFisher)綴合之山羊抗小鼠之1:500稀釋液孵育。用DAPI(4 ′,6-二脒基-2-苯基吲哚;ThermoFisher)作為細胞核染色劑以評估細胞數目。用PBS洗滌細胞，於螢光顯微鏡下測定感染灶數（infection foci number）。
反轉錄和qPCR：使用NZYSpeedy One-Step（一步法）qPCR probe master mix，使用製造商之建議和引物（primer），對60ng之總細胞RNA進行RT-qPCR。
統計分析：用Excel計算平均值和SEM。使用單向ANOVA和使用IBM-spss之Dunnet事後分析(2尾（2-tails）；α=0.05)比較平均值。 例7
圖16說明了1.0mg和2.0mg日劑量(D1-D5)後總血漿普立肽濃度曲線相對時間之模擬。水平黑線表示相當於示例性IC50、IC90和3xIC90體外值之與肺中濃度相關之總血漿濃度。另一個劑量方案系每天1.5mg，持續5天。另一種方案如圖17所示，該方案模擬了與1小時靜脈內註射1mg之初始固定劑量(第1天)相關之普立肽總血漿濃度，隨後每日0.5毫克(D2-D5)劑量。
圖18示出了在1.5mg、2.0mg和2.5mg之日劑量(D1-D3)之後總血漿普立肽濃度曲線相對時間之模擬。水平黑線表示相當於示例性IC50、IC90和3xIC90體外值之與肺中濃度相關之總血漿濃度。
圖19顯示了已驗證之普立肽群體藥代動力學模型(Nalda-Molina R, et al. Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin (Aplidin) in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Jun;64(1) :97-108. doi: 10.1007/s00280-008-0841-4）以確定單次劑量之總血漿濃度。參考資料 ●      Losada A, Berlanga JJ, Molina-Guijarro JM, Jiménez-Ruiz A, Gaggo F, Avilés P, de Haro C, Martínez-Leal JF., Generation of endoplasmic reticulum stress and inhibition of autophagy by plitidepsin induces proteotoxic apoptosis in cancer cells. Biochem Pharmacol.2020 Feb; 172:113744 ●      Losada A, Muñoz-Alonso MJ, García C, Sánchez-Murcia PA, Martínez-Leal JF, Domínguez JM, Lillo MP, Gago F, Galmarini CM., Translation Elongation Factor eEF1A2 is a Novel Anticancer Target for the Marine Natural Product Plitidepsin. Sci Rep.2016 7;6:35100 ●      Losada A, Muñoz-Alonso MJ, Martínez-Díez M, Gago F, Domínguez JM, Martínez-Leal JF, Galmarini CM., Binding of eEF1A2 to the RNA-dependent protein kinase PKR modulates its activity and promotes tumour cell survival.  Br J Cancer.2018 ;119(11):1410-1420 ●      M. D. Vera and M. M. Joullié, Natural products as probes of cell biology: 20 years of didemnin research Med. Res. Rev.,2002 , 22, 102 ●      Remington s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,1995 ●      Stark G.R., Kerr, I.M., Williams, B.R., Silverman, R.H., and Schreiber, R.D., How cells respond to interferons. Annu. Rev. Biochem.1998 , 67: 227–264. ●      Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012; 307: 2526-2533; ●      Losada, A., et al., Translation Elongation Factor eEF1A2 is a Novel Anticancer Target for the Marine Natural Product Plitidepsin. Sci Rep, 2016. 6: p. 35100. ●      Mateyak, M.K. and T.G. Kinzy, eEF1A: thinking outside the ribosome. J Biol Chem, 2010. 285 (28): p. 21209-13. ●      PharmaMar, data on file; VPT1992 / 2014. ●      PharmaMar, data on file; VPT2678 / 2014. ●      Maroun, J.A., et al., Phase I study of Aplidine in a dailyx5 one-hour infusion every 3 weeks in patients with solid tumors refractory to standard therapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study: NCIC CTG IND 115. Ann Oncol, 2006. 17 (9): p. 1371-8. ●      Nalda-Molina R, et al. Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin (Aplidin) in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Jun; 64 (1): 97-108. doi: 10.1007 / s00280-008-0841-4. ●      Kawai T & Akira S (2007); Signaling to NF-κB by Toll-like receptors; Trends in Molecular Medicine; Volume 13, Issue 11, p.460-469. ●      Davis WG, Blackwell JL, Shi PY, Brinton MA. Interaction between the cellular protein eEF1A and the 3'-terminal stem-loop of West Nile virus genomic RNA facilitates viral minus-strand RNA synthesis. J Virol. 2007;81(18):10172-87. ●      Suthar MS, Diamond MS, Gale M, Jr. West Nile virus infection and immunity. Nat Rev Microbiol. 2013;11(2):115-28. ●      Rossi SL, Ross TM, Evans JD. West Nile virus. Clin Lab Med. 2010;30(1):47-65. ●      Rossini G, Landini MP, Gelsomino F, Sambri V, Varani S. Innate host responses to West Nile virus: Implications for central nervous system immunopathology. World J Virol. 2013;2(2):49-56. ●      Getts DR, Terry RL, Getts MT, Muller M, Rana S, Shrestha B, et al. Ly6c+ "inflammatory monocytes" are microglial precursors recruited in a pathogenic manner in West Nile virus encephalitis. J Exp Med. 2008;205(10):2319-37. ●      Wang T, Town T, Alexopoulou L, Anderson JF, Fikrig E, Flavell RA. Toll-like receptor 3 mediates West Nile virus entry into the brain causing lethal encephalitis. Nat Med. 2004;10(12):1366-73. ●      Kumar M, Verma S, Nerurkar VR. Pro-inflammatory cytokines derived from West Nile virus (WNV)-infected SK-N-SH cells mediate neuroinflammatory markers and neuronal death. J Neuroinflammation. 2010;7:73.
無
於以下非限制性附圖中進一步描述本發明：
[圖 1 ]顯示PLD抑制了應答Toll樣受體激活之NF-κB轉錄。用NF-kB-Luc質粒穩定轉染人單核細胞(THP-1)，並且(A)於存在和不存在PLD時測量NF-kB轉錄之水準。(B)藉由MTT細胞增殖實驗測試化合物誘導之細胞毒性。培養物暴露於100nM之PLD中6小時。RQ—雷西莫特（雷西莫特），10µg/mL。LPS-B5—來自大腸桿菌055:B5之脂多糖(LPS-B5)，10µg/mL。Poly-C—聚胞苷酸（Polyinosinic-polycytidylic），500µg/mL。以TNF-α為陽性對照組。***p＜0.001；**p＜0.01
[圖 2 ]顯示普立肽負性調節TLR觸發之細胞因子分泌。應答Toll樣受體激活之NF-κB轉錄導致促炎細胞因子：IL-1(a)、IL-6(b)、IL-8(c)和TNF-α(d) 之分泌增加。培養物暴露於100nM之PLD或DMSO 6小時。於處理後6小時，藉由ELISA分析分泌之細胞因子。以TNF-α為陽性對照組。***p＜0.001；**p＜0.01
[圖 3 ]顯示PLD對細胞因子IL-6、IL-10和TNF-α 之離體下調。
[圖 4 ]顯示LPS刺激之（LPS-challenged）小鼠中經典激活之巨噬細胞之減少。
[圖 5 ]顯示了普立肽對LPS處理之小鼠中肺泡巨噬細胞募集之影響。小鼠(a)、大鼠(b)和倉鼠(c)分別於單次靜脈注射1.0、0.2和0.2 mg/kg後血漿和肺中普立肽之濃度-時間曲線(平均值±SD)。
[圖 6 ]顯示了用（PR8）或不用（PC）PLD處理之感染流感病毒之小鼠BALF中之炎症圖形（inflammatory profile）。
[圖 7 ]顯示了用或不用PLD處理之小鼠肺中流感病毒之滴度。藉由qPCR檢測病毒NP（NP-PR8）之mRNA水準，定量PLD之抗病毒活性。
[圖 8 ]顯示了用（PR8）或不用（PC）PLD處理之感染流感之小鼠BALF中免疫細胞，特別系AM（肺泡巨噬細胞）之浸潤水準之定量測量。
[圖 9 ]顯示了VeroE6細胞中之WNV-GFP感染效率。感染效率(GFP；綠線)和細胞生物量(DAPI；藍線)之普立肽劑量-反應曲線。資料顯示系為用四個生物學重複（biological replicate）(n＝8)進行之兩個獨立實驗之平均值和SEM。
[圖 10 ]顯示Huh-7細胞中之WNV-GFP感染效率。感染效率(GFP；綠線)和細胞生物量(DAPI；藍線)之普立肽劑量-反應曲線。資料顯示系為用四個生物學重複(n＝8)進行之兩個獨立實驗之平均值和SEM。
[圖 11 ]顯示了普立肽對WNV細胞外感染性滴度之影響。用MOI系為0.01之WNV/NY99接種Vero-E6(a)或Huh-7細胞(b)。48小時後，收集細胞上清液，藉由終點稀釋和免疫螢光顯微鏡測定細胞外感染性滴度。資料以對數尺度之單位體積上清液之感染單位(病灶形成單位(FFU)/ml)表示，並顯示為平均值和SEM(N＝4)。使用單向ANOVA和Dunnet事後檢驗（Dunnet´s post hoc test）檢驗統計顯著性(*p＜0.05)。
[圖 12 ]顯示了普立肽對細胞內WNV RNA水準之影響。用MOI系為0.01之WNV/NY99接種Vero-E6(a)或Huh-7(b)細胞。48小時後，對總細胞RNA進行RT-qPCR。資料表示系為對數尺度歸一化之基因組拷貝數/60ng總RNA，使用28S RNA作為看家基因（house-keeping gene），並顯示為平均值和SEM(N＝4)。使用單向ANOVA和Dunnet事後檢驗檢驗統計顯著性（*p＜0.05）。N.D.，未檢測到（＜1000個拷貝/反應）。
[圖 13 ]顯示了1nM、10nM和50nM之普立肽（APL）預處理對促炎細胞因子IL6（a）、IL8（b）、IL1β (c)和TNF-α（d）分泌之影響。(e)顯示1nM、10nM和50nM PLD處理對細胞活力之影響(相對對照組之百分比)。0時，用1nM、10nM或50nM APL或DMSO（0.2%）處理THP-1細胞，然後於8時用2.5或5µg/mL之雷西莫特刺激。於24時測量細胞因子或細胞活力。
[圖 14 ]顯示了普立肽處理對於從支氣管肺泡灌洗液（BALF）分離之CD45+ 細胞中，由LPS-B5介導之促炎細胞因子IL-6（c）、IL-10（d）和TNF-α（e）之產生之影響。(a)顯示對照組、LPS-B5、以及LPS-B5和PLD處理之細胞中CD45+ 活細胞之百分比。(b)顯示於LPS-B5、以及LPS-B5和PLD處理之細胞中相對對照組之細胞存活之百分比。
[圖 15 ]顯示了普立肽治療對由雷西莫特介導之促炎細胞因子TNF-α產生之影響。
[圖 16和圖 17]示出了根據本發明之劑量方案和給藥預測之總血漿濃度曲線相對時間之關係。
[圖 18]顯示了根據本發明之進一步劑量方案和給藥預測之總血漿濃度曲線相對時間之關係。
[圖 19 ]顯示了單劑量普立肽7.5mg和1.5、2.0和2.5mg（使用1.5小時注射）於第1天至第3天之總對血漿濃度曲線。

Claims (60)

  1. 用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之通式I 之化合物
    Figure 03_image001
    （I ） 其中X選自O和NH； Y選自CO和–COCH(CH3 )CO-； n和p各自獨立地選自0和1，q選自0、1和2； R1 、R3 、R5 、R9 、R11 、以及R15 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基和取代或未取代之C2 -C6 炔基； R2 選自氫、CORa 、COORa 、取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基和取代或未取代之C2 -C6 炔基； R4 、R8 、R10 、R12 和R16 各自獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； R7 和R13 各自獨立地選自氫、取代之或未取代之C1 -C6 烷基、取代之或未取代之C2 -C6 烯基和取代之或未取代之C2 -C6 炔基；R6 和R14 各自獨立地選自氫、和取代之或未取代之C1 -C6 烷基；或者R6 和R7 和/或R13 和R14 與它們所連接之相應之N原子和C原子一起可形成取代之或未取代之雜環基； R17 選自氫、CORa 、COORa 、CONHRb 、COSRc 、(C=NRb )ORa 、(C=NRb )NHRb 、(C=NRb )SRc 、(C=S)ORa 、(C=S)NHRb 、(C=S)SRc 、SO2 Rc 、SO3 Rc 、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，前提系當n、p、以及q系為0時，R17 不系氫；且 Ra 、Rb 和Rc 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基； 或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  2. 根據請求項1所述之化合物，其中R3 和R4 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R3 系異丙基，R4 系氫。
  3. 根據請求項1或2所述之通式II 之化合物，其中R3 和R4 系甲基。
  4. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R11 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R11 系甲基或異丁基。
  5. 根據任一前述請求項所述之通式III 之化合物，其中R11 系甲基，並且n＝1。
  6. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R1 、R5 、R9 和R15 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R1 選自仲丁基和異丙基，R5 系異丁基，R9 系對甲氧基苄基，並且R15 選自甲基和苄基。
  7. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R8 、R10 、R12 和R16 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R8 、R10 和R12 系甲基，並且R16 系氫。
  8. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R6 和R14 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R6 選自氫和甲基，並且R14 系氫。
  9. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R7 和R13 獨立地選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R7 系甲基，R13 選自氫、甲基、異丙基、異丁基和3-氨基-3-氧丙基。
  10. 根據請求項1至7中任一項所述之化合物，其中R6 和R7 和/或R13 和R14 與它們所連接之相應之N原子和C原子一起形成取代或未取代之吡咯烷基團。
  11. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R2 選自氫、取代或未取代之C1 -C6 烷基和CORa ，並且其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基；較佳地，其中R2 系氫。
  12. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中R17 選自氫、CORa 、COORa 、CONHRb 、(C=S)NHRb 、以及SO2 Rc ，並且其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立地選自取代或未取代之C1 -C6 烷基、取代或未取代之C2 -C6 烯基、取代或未取代之C2 -C6 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基；較佳地，其中R17 選自氫、COO苄基、CO苯並[b]噻吩-2-基、SO2 （對甲基苯基）、COCOCH3 和COOC（CH3 ）3 。
  13. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中X系NH。
  14. 根據請求項1至12中任一項所述之化合物，其中X系O。
  15. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中Y系CO。
  16. 根據請求項1至14中任一項所述之化合物，其中Y系–COCH(CH3 )CO-。
  17. 根據請求項1所述之化合物，該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image014
    ，
    Figure 03_image016
    ，
    Figure 03_image018
    ，
    Figure 03_image020
    ，
    Figure 03_image022
    ，
    Figure 03_image024
    ，
    Figure 03_image026
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，或
    Figure 03_image174
    或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  18. 根據請求項1所述之化合物，其中該化合物系PLD或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  19. 根據請求項1所述之化合物，其中該化合物系膜海鞘素B，或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  20. 根據請求項1所述之化合物，其中該病毒是正粘病毒科。
  21. 根據任一前述請求項所述之化合物，其中該正粘病毒科病毒選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒屬（Thogotovirus）、誇蘭紮病毒屬（Quaranjavirus）和傳染性鮭魚貧血病毒屬（Isavirus）。
  22. 根據請求項21所述之化合物，其中該正粘病毒科病毒是A型流感病毒，較佳選自H1N1、H1N2和H3N2，或者，該正粘病毒科病毒是B型流感病毒，較佳選自Yamagata或Victoria譜系。
  23. 根據請求項1至19中任一項所述之化合物，其中該病毒是西尼祿病毒。
  24. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中該化合物與皮質類固醇，較佳***聯合給藥。
  25. 根據請求項24所述用途之化合物，其中該化合物和皮質類固醇同時、分別或依次給藥。
  26. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中根據每日劑量之方案給藥10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天；較佳系2-5天、3-5天或3、4或5天；最佳系3天或5天；最佳系3天。
  27. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中該化合物以每天5mg或更少、每天4.5mg或更少、每天4mg或更少、每天3.5mg或更少、每天3mg或更少、每天2.5mg或更少、或每天2mg或更少； 0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、3.5mg/天、4mg/天、4.5mg/天、或5mg/天；較佳系1mg/天、1.5mg/天、2mg/天或2.5mg/天；更佳系1.5-2.5mg/天；最佳系1.5mg/天、2.0mg/天或2.5mg/天之劑量給藥。
  28. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中該化合物以1-50mg、1-40mg、1-30mg、1-20mg、1-15mg、3-15mg、3-12mg、4-12mg、4-10mg、4.5-10mg；4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；較佳系4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、或10mg；更佳系4.5-7.5mg/天之總劑量給藥。
  29. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中該化合物藉由注射給藥。
  30. 根據請求項29所述用途之化合物，其中該注射系1小時注射、1.5小時注射、2小時注射或3小時注射，較佳系1.5小時注射。
  31. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中1.5mg普立肽以1.5小時注射給藥，每天1次，連續3天；或其中2mg普立肽以1.5小時注射給藥，每天1次，連續3天；或其中2.5mg普立肽以1.5小時注射給藥，每天1次，連續3天；或其中1mg普立肽以1.5小時注射給藥，每天一次，連續5天；或其中2mg普立肽以1.5小時注射給藥，每天一次，連續5天。
  32. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中該化合物使用負荷劑量和維持劑量給藥。
  33. 根據請求項32所述用途之化合物，其中給藥方案系為： 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天2mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天1.5mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天2.5mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天1.5mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天2mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量； 第1天1.5mg之負荷劑量，隨後幾天1mg/天之維持劑量； 第1天1.5mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量；或 第1天1mg之負荷劑量，隨後幾天0.5mg/天之維持劑量。
  34. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中該化合物與皮質類固醇組合給藥，並且其中該皮質類固醇於與給藥根據請求項1至25中任一項所述之化合物相同之天數給藥。
  35. 根據請求項34所述用途之化合物，其中亦可以於隨後一天或更多天給藥該皮質類固醇；較佳地，於第1-3天與化合物一起給藥該皮質類固醇，於第4-10天中之一天或更多天進一步給藥該皮質類固醇。
  36. 根據請求項35所述用途之化合物，其中該皮質類固醇於給藥該化合物之天數藉由靜脈注射給藥，但系於隨後天數藉由口服或IV給藥。
  37. 根據請求項34至36中任一項所述用途之化合物，其中該皮質類固醇系***；較佳地，其中於給藥根據請求項1至19中任一項所述之化合物時以6.6mg/天之劑量IV給藥***。
  38. 根據請求項37所述用途之化合物，其中***於隨後天數，較佳系第4、5、6、7、8、9和10天中之一天或更多天，以6mg/天之劑量口服給藥或IV給藥。
  39. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中於第1至3天靜脈注射（IV）給藥PLD 1.5mg/天，並與靜脈注射***6.6mg/天組合，隨後從第4天直至第10天口服（PO）/IV***6mg/天（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）；或 其中於第1天至第3天靜脈注射（IV）給藥PLD 2.0mg/天，並與靜脈注射***6.6mg/天組合，隨後從第4天直至第10天口服（PO）/IV***6mg/天（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）；或 其中於第1天至第3天靜脈注射（IV）給藥PLD 2.5mg/天，並與靜脈注射***6.6mg/天組合，隨後從第4天直至第10天口服（PO）/IV***6mg/天（取決於醫生根據患者臨床狀況和進展之判斷）。
  40. 根據請求項34至39中任一項所述用途之化合物，其中於開始用根據請求項1至25中任一項所述之化合物治療之前20至30分鐘給藥該皮質類固醇。
  41. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中於開始使用根據請求項1至25中任一項所述之化合物進行治療之前，較佳系20至30分鐘，患者額外接受下列藥物： 昂丹司瓊8mg IV（或等同藥物）； 鹽酸苯海拉明25mg IV（或等同藥物）；以及 雷尼替丁50mg IV（或等同藥物）。
  42. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中於第4天和第5天，患者PO接受4mg之昂丹司瓊（或等同藥物），每天兩次。
  43. 根據請求項1至30中任一項所述用途之化合物，其中該化合物以單劑量給藥(第1天)。
  44. 根據請求項43所述用途之化合物，其中單劑量系為1-10mg、4-10mg、4.5-10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、或10mg，較佳系4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg，更佳系5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或最佳系7.5mg。
  45. 根據請求項43至44中任一項所述用途之化合物，其中該化合物以1.5小時注射給藥。
  46. 根據請求項43至45中任一項所述用途之化合物，其中根據請求項57至63中任一項所述之方案給藥皮質類固醇。
  47. 根據請求項43至46中任一項所述用途之化合物，其中於用本發明化合物給藥之前20-30分鐘給藥以下預防性藥物： 靜脈注射昂丹司瓊8mg（或等同藥物），特別系以15分鐘緩慢注射； 靜脈注射鹽酸苯海拉明25mg（或等同藥物）。
  48. 根據請求項43至47中任一項所述用途之化合物，其中於給藥本發明化合物後每12小時口服給藥昂丹司瓊4mg，持續3天。
  49. 根據任一前述請求項所述用途之化合物，其中***系磷酸***，如果於給藥本發明化合物之天數給藥，則以8mg之劑量給藥（相當於6.6mg堿之劑量），如果於給藥本發明化合物之天數後給藥，則以7.2mg之劑量給藥（相當於6mg堿之劑量）。
  50. 用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物組合物，該藥物組合物包含任一前述請求項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構體，以及藥學上可接受之載體。
  51. 根據請求項1至49中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構體於製備用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物中之用途。
  52. 一種治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之方法，其中該方法包括向有需要之個體給藥治療有效量之根據請求項1至72中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  53. 用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之試劑盒，該試劑盒包含根據請求項1至49中任一項所定義之化合物以及說明書。
  54. 用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之皮質類固醇，其中該皮質類固醇與根據請求項1至49中任一項所述之化合物組合給藥。
  55. 用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之根據請求項1至19中任一項所述之化合物和皮質類固醇；其中該用途根據請求項1至49中任一項所述。
  56. 一種治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之方法，該方法包括將根據請求項1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽和皮質類固醇之組合療法施用於有需要之患者，從而治療該感染；其中該方法根據請求項1至9中任一項所述。
  57. 根據請求項1至49中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構體於製備用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物中之用途；其中該治療包括給藥皮質類固醇。
  58. 皮質類固醇於製備用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物中之用途；其中該治療包括給藥根據請求項1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  59. 根據請求項1至49中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構體和皮質類固醇於製備用於治療病毒感染，其中該病毒選自正粘病毒科或其中該病毒為西尼羅病毒之藥物中之用途。
  60. 包含根據請求項1至19中任一項所定義之化合物和皮質類固醇之藥物包裝，可選地，該藥物包裝進一步包含根據請求項1至49中任一項之說明書。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US6156724A (en) * 1996-06-07 2000-12-05 Rinehart; Kenneth L. Uses of didemnins as immunomodulating agents
GB9803448D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
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AU2004224418A1 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Madeleine M. Joullie Tamandarin analogs and fragments thereof and methods of making and using
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