TW202132298A - 作為δ—５去飽和酶抑制劑的雜環化合物以及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了可用於抑制δ-5去飽和酶（「D5D」）之化合物。所述化合物具有通式I：

Description

作為δ-5去飽和酶抑制劑的雜環化合物以及使用方法
本揭露提供了可用於抑制δ-5去飽和酶（「D5D」）之化合物。本揭露還提供了包含該等化合物的藥物組成物，該等化合物和組成物用於治療例如代謝障礙或心血管障礙之用途。此外，本揭露提供了在合成具有式I之化合物中可用的中間體。
多不飽和脂肪酸（「PUFA」）在人體中發揮重要的生理功能。Kroeger J和Schulze MB, 2012, 第4頁。PUFA用作能量和細胞膜結構成分之來源。同上PUFA還調節基因，並且是其他生理相關生物分子（如類花生酸和內生性***）的生物合成前驅物。同上Di Marzo V和Matias I, 2005, 第585頁。
類花生酸係具有多種功能並尤其調節人炎性反應的傳訊分子。Harizi H等人, 2008。內生性***（N-花生四烯酸乙醇胺（花生四烯乙醇胺）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）係***素受體的內源性配體，已被確定在食物攝入和能量平衡中起作用。Di Marzo V和Matias I, 2005, 第585頁。
Figure 02_image003
Yashiro H等人, 2016, 第2/18頁。Obukowicz MG等人, 1998, 第158頁。Di Marzo V和Matias I, 2005, 第585頁。
在以上方案中顯示了某一PUFA的代謝途徑的相關部分，該PUFA係亞麻油酸（「LA」），其尤其導致抗炎性和促炎性類花生酸和內生性***的形成。
催化LA轉化成AA的某些步驟的去飽和酶係δ-6-去飽和酶（「D6D」；由基因脂肪酸去飽和酶 2 （「FADS2 」）編碼）和δ-5-去飽和酶（「D5D」；由基因脂肪酸去飽和酶 1 （「FADS1 」）編碼）。Yashiro H等人, 2016, 第2/18頁。選擇性抑制D5D活性減少所產生的AA的量，同時增加DGLA的量。這種藥理學干預減少了例如促炎性類花生酸和內生性***的下游產生，並導致抗炎性類花生酸的積累，這兩者都可以總體上改善與炎症有關的病症並可以改善能量平衡。Yashiro H等人, 2016, 第3/18頁。Di Marzo V和Matias I, 2005, 第585頁。這在LA攝入量高的受試者（例如，暴露於西式飲食的人）中尤其有意義。Yashiro H等人, 2016, 第3/18頁。
FADS1-3 基因座已與人類全基因組關聯研究中的許多代謝性狀（包括空腹血糖、血漿脂質和體重）相關。Fumagalli M等人, 2015。Willer CJ等人, 2013。Dupuis J等人, 2010。如AA : DGLA比率所估計，每個代謝性狀的增加或升高與FADS1-3 基因座有關，也與D5D活性的增加有關。Fumagalli M等人, 2015。Merino DM等人, 2011。
除了支持FADS1 /D5D在代謝障礙中起作用的人類遺傳學證據外，FADS1 敲除（「KO」）小鼠還表現出具有抵抗飲食誘發性肥胖（包括低體脂含量、經改善的血糖控制和降低的循環脂質水平）的表型。Powell DR等人, 2016, 第197頁。此外，FADS1 KO小鼠對動脈粥樣斑塊的形成具有抗性。同上
去飽和酶的酶活性已經與多種疾病，特別是代謝疾病和心血管疾病（如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎（「NASH」）、血脂異常和冠狀動脈疾病）關聯。Tosi F等人, 2014；Kroeger J和Schulze MB, 2012；以及Merino DM等人, 2010。因此，D5D的藥理學抑制係用於治療代謝、心血管和其他疾病的感興趣的靶標。Powell DR等人, 2016, 第197頁。
儘管在小分子療法領域取得了一定進展（例如，Miyahisa I等人, 2016；Yashiro H等人, 2016；以及Baugh SD等人, 2015）, 考慮到由例如代謝疾病和心血管疾病導致的重大持續性社會負擔，存在對於可能適合用作治療劑的D5D抑制劑的需要（例如，Haidar YM和Cosman BC, 2011；Mendis S等人, 2007；Chopra M等人, 2002；以及Monteiro CA等人, 2004）。
首先，本文提供了具有式I之化合物
Figure 02_image005
I 或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 1)
Figure 02_image007
係
Figure 02_image009
，其中視需要CRw 、CRx 、CRy 和CRz 中之一者係N； 2)
Figure 02_image007
係
Figure 02_image011
；或 3)
Figure 02_image007
係
Figure 02_image013
； 其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C3-4 雜環烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基、C3-4 雜環烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； Rx 和Rz 獨立地是H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基、C3-4 雜環烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； R1 係H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C1-4 含氘烷基； x係O、NH或N(C1-4 烷基)； R2 係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
或2-苯并呋喃基，其中 A獨立地是CH或N，並且其中
Figure 02_image017
不是
Figure 02_image022
；並且 B為5員雜芳基，其包含一個選自N、S和O的雜原子以及視需要一個或兩個另外的N原子，其中 i) B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由N原子附接；或 ii) B經由N原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接；或 iii) B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接； 並且其中R2 的
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
或
Figure 02_image028
部分或2-苯并呋喃基進一步視需要被一個或兩個獨立選擇的取代基R3’ 取代； R3 係CH2 CN、C2-6 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基、-S(O)n (C1-6 烷基)、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)、-NHCH2 (C3-5 環烷基)、-S(O)n CH2 (C3-5 環烷基)、-CH2 (C3-5 雜環烷基)或苯基；其中該C2-6 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基、-S(O)n (C1-6 烷基)、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)、-NHCH2 (C3-5 環烷基)和-S(O)n CH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1-9個鹵素原子取代並且視需要被-CN取代，並且其中該苯基視需要被1-3個取代基取代，該取代基選自：鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基和C1-4 鹵代烷氧基； R3’ 獨立地是鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵代烷氧基； R4 係C1-3 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C3-5 環烷基或C3-5 環鹵代烷基；並且 n係0、1或2。
第二，本文提供了藥物組成物，其包含具有式I之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
第三，本文提供了用於在減輕受試者的體重中使用或用於在降低受試者的身體質量指數中使用的具有式I之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如上所述之藥物組成物。
第四，本文提供了用於在治療代謝障礙中使用或用於在治療心血管障礙中使用的具有式I之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如上所述之藥物組成物。
第五，本文提供了用於在治療代謝障礙中使用或用於在治療糖尿病、肥胖、血脂異常或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中使用的具有式I之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、如上所述之藥物組成物。
現將詳細參考本揭露之實施方式。儘管將描述本揭露之某些實施方式，但是將理解的是，不旨在將本揭露之實施方式限制為那些所描述的實施方式。相反，對本揭露實施方式的提及旨在覆蓋可以包括在由所附申請專利範圍定義的本揭露實施方式的精神和範圍內的替代、修改和等同物。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2019年11月25日提交的美國臨時專利申請案號62/939,819的權益，該臨時專利申請藉由引用以其全文併入。
本文提供的作為實施方式1的是具有式I之化合物
Figure 02_image005
I 或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 1)
Figure 02_image007
係
Figure 02_image009
，其中視需要CRw 、CRx 、CRy 和CRz 中之一者係N； 2)
Figure 02_image007
係
Figure 02_image011
；或 3)
Figure 02_image007
係
Figure 02_image013
； 其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C3-4 雜環烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基、C3-4 雜環烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； Rx 和Rz 獨立地是H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基、C3-4 雜環烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； R1 係H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C1-4 含氘烷基； x係O、NH或N(C1-4 烷基)； R2 係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
或2-苯并呋喃基，其中 A獨立地是CH或N，並且其中
Figure 02_image017
不是
Figure 02_image022
；並且 B為5員雜芳基，其包含一個選自N、S和O的雜原子以及視需要一個或兩個另外的N原子，其中 i) B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由N原子附接；或 ii) B經由N原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接；或 iii) B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接； 並且其中R2 的
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
或
Figure 02_image028
部分或2-苯并呋喃基進一步視需要被一個或兩個獨立選擇的取代基R3’ 取代； R3 係CH2 CN、C2-6 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基、-S(O)n (C1-6 烷基)、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)、-NHCH2 (C3-5 環烷基)、-S(O)n CH2 (C3-5 環烷基)、-CH2 (C3-5 雜環烷基)或苯基；其中該C2-6 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基、-S(O)n (C1-6 烷基)、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)、-NHCH2 (C3-5 環烷基)和-S(O)n CH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1-9個鹵素原子取代並且視需要被-CN取代，並且其中該苯基視需要被1-3個取代基取代，該取代基選自：鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基和C1-4 鹵代烷氧基； R3’ 獨立地是鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵代烷氧基； R4 係C1-3 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C3-5 環烷基或C3-5 環鹵代烷基；並且 n係0、1或2。
本文提供的作為實施方式2的是根據實施方式1所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物不是 3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮； 7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(二甲基胺基)甲基]-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-***-3-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 甲基4-側氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯。
本文提供的作為實施方式3的是根據實施方式1或實施方式2所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IA之化合物
Figure 02_image044
IA。
本文提供的作為實施方式4的是根據實施方式1或實施方式2所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IB之化合物
Figure 02_image046
IB。
本文提供的作為實施方式5的是根據實施方式1或實施方式2所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IC之化合物
Figure 02_image048
IC。
本文提供的作為實施方式6的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式7的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式8的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、F、Cl、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式9的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、F、Cl、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe或-OCD3 ；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式10的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、鹵素或C1-4 烷基。
本文提供的作為實施方式11的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、F、Cl或甲基。
本文提供的作為實施方式12的是根據實施方式1、2、4和5中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H。
本文提供的作為實施方式13的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式14的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式15的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中
Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式16的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式17的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式18的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式19的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、-CN、-NH2 、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基。
本文提供的作為實施方式20的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-NH(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式21的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲基、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式22的是根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、-CN、-NH2 、甲氧基或-OCD3 。
本文提供的作為實施方式23的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式24的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式25的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式26的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式27的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COO(C1-4 烷基)、C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基或C1-4 烷氧基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自C1-4 烷氧基和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式28的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COOMe、甲基、環丙基、氮雜環丁烷基或甲氧基；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自甲氧基和二甲基胺基。
本文提供的作為實施方式29的是根據實施方式1-22中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H或Cl。
本文提供的作為實施方式30的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式31的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式32的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式33的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式34的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H或C1-4 烷基。
本文提供的作為實施方式35的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H或甲基。
本文提供的作為實施方式36的是根據實施方式1-4和6-29中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H。
本文提供的作為實施方式37的是根據實施方式1或實施方式2所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式ID之化合物
Figure 02_image050
ID。
本文提供的作為實施方式38的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式39的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式40的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式41的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式42的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COO(C1-4 烷基)、C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基或C1-4 烷氧基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自C1-4 烷氧基和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式43的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COOMe、甲基、環丙基、氮雜環丁烷基或甲氧基；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自甲氧基和二甲基胺基。
本文提供的作為實施方式44的是根據實施方式37所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H或Cl。
本文提供的作為實施方式45的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式46的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
本文提供的作為實施方式47的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式48的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
本文提供的作為實施方式49的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素或C1-4 烷基
本文提供的作為實施方式50的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl或甲基。
本文提供的作為實施方式51的是根據實施方式37-44中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H。
本文提供的作為實施方式52的是根據實施方式37-51中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R1 係H、甲基、CH2 F或CD3 。
本文提供的作為實施方式53的是根據實施方式37-51中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R1 為H。
本文提供的作為實施方式54的是根據實施方式1或實施方式2所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IE之化合物
Figure 02_image052
IE。
本文提供的作為實施方式55的是根據實施方式54所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係O。
本文提供的作為實施方式56的是根據實施方式54所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係NH。
本文提供的作為實施方式57的是根據實施方式54所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係N(C1-4 烷基)。
本文提供的作為實施方式58的是根據實施方式54所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係NCH3 。
本文提供的作為實施方式59的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image054
或
Figure 02_image056
。
本文提供的作為實施方式60的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image058
。
本文提供的作為實施方式61的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
或
Figure 02_image065
。
本文提供的作為實施方式62的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
或
Figure 02_image065
。
本文提供的作為實施方式63的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image059
。
本文提供的作為實施方式64的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image070
。
本文提供的作為實施方式65的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image072
，其中B係含有兩個N原子的5員雜芳基。
本文提供了作為實施方式66的是根據實施方式1-58、64和65中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由N原子附接。
本文提供了作為實施方式67的是根據實施方式1-58、64和65中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中B經由N原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接； 本文提供了作為實施方式68的是根據實施方式1-58、64和65中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接。
本文提供的作為實施方式69的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
或
Figure 02_image098
。
本文提供的作為實施方式70的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
Figure 02_image100
或
Figure 02_image102
。
本文提供的作為實施方式71的是根據實施方式1-58中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係2-苯并呋喃基。
本文提供的作為實施方式72的是根據實施方式1-71中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中R2 的
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
部分或2-苯并呋喃基被一個取代基R3’ 進一步視需要取代。
本文提供的作為實施方式73的是根據實施方式1-71中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中R3 的
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
部分或2-苯并呋喃基未被一個或兩個獨立選擇的取代基R3’ 進一步取代。
本文提供的作為實施方式74的是根據實施方式1-70、72和73中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係C2-6 烷基、C1-3 烷氧基、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)或苯基；其中該C2-6 烷基、C1-3 烷氧基、-CH2 (C3-5 環烷基)和-OCH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1至5個鹵素原子取代，並且視需要被-CN取代，並且其中該苯基視需要被一個鹵素取代基取代。
本文提供的作為實施方式75的是根據實施方式1-70、72和73中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係C2-6 烷基、C1-3 烷氧基或-OCH2 (C3-5 環烷基)；其中該C2-6 烷基、C1-3 烷氧基和-OCH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1至5個鹵素原子取代，並且視需要被-CN取代。
本文提供的作為實施方式76的是根據實施方式1-70、72和73中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係C2-6 烷基或C1-3 烷氧基；其中該C2-6 烷基和C1-3 烷氧基基團視需要被3-5個鹵素原子取代。
本文提供的作為實施方式77的是根據實施方式1-70、72和73中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係2,2,2-三氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,3-五氟丙基、-OCH2 CN、-OC(CH3 )2 CN、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OCH(CN)CH3 、2-氟乙氧基、2,2,-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、環丙基甲基、(2,2-二氟環丙基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環丙基甲氧基、(2,2-二氟環丙基)甲氧基、苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。
本文提供的作為實施方式78的是根據實施方式1-70、72和73中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係2,2-二氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,3-五氟丙基、-OC(CH3 )2 CN、三氟甲氧基、-OCH(CN)CH3 、2-氟乙氧基、2,2,-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、環丙基甲氧基或(2,2-二氟環丙基)甲氧基。
本文提供的作為實施方式79的是根據實施方式1-70、72和73中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,2-三氟乙氧基。
本文提供的作為實施方式80的是根據實施方式1-72和74-79中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3’ 獨立地是鹵素或C1-4 烷基。
本文提供的作為實施方式81的是根據實施方式1-72和74-79中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3’ 係F或甲基。
本文提供的作為實施方式82的是根據實施方式1-81中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係C1-3 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-5 環烷基。
本文提供的作為實施方式83的是根據實施方式1-81中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係C1-3 鹵代烷基。
本文提供的作為實施方式84的是根據實施方式1-81中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或環丙基。
本文提供的作為實施方式85的是根據實施方式1-81中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或環丙基。
本文提供的作為實施方式86的是根據實施方式1-81中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係三氟甲基。
本文提供的作為實施方式87的是根據實施方式1-86中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 n係0。
本文提供的作為實施方式88的是根據實施方式1-86中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 n係1。
本文提供的作為實施方式89的是根據實施方式1-86中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 n係2。
本文提供的作為實施方式90的是根據實施方式1所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基)乙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈； (4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙腈； 1-(氯甲基)-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-嘧啶并[1,2-a][1,3]二𠯤-2,6-二酮； 1-(氟甲基)-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮； 1-(甲基-d3 )-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 1-甲基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙腈； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； 2-(二氟甲基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(氟甲基)-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 2-(氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮； 2,8-二甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-環丙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙氧基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙氧基-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-苯并呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟丙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈； 3-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基)丙腈； 3-(4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮； 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-[5-碘-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-氟-1-甲基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮； 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸； 4-側氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲腈； 7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7,8-二甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7,8-二甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7,9-二甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((二甲基胺基)甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((甲基硫烷基)甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((R)-乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((R)-甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((R)-甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((S)-乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((S)-甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((S)-甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1,3-㗁唑-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(2-羥基丙-2-基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(2-甲基-2-氧雜環丁烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(2-丙烯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(3-氮雜環丁烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(胺甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1-氮雜環丁烷基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氯甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氯甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-(二氟甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-(氟甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基-d3)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3)-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基硫烷基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基硫烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙醯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氯-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氯-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-環丙基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-環丙基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙烯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氟-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并l-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1,2-㗁唑-5-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并l-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3-噻唑-2-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(2-苯基-1,3-㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(3-苯基-1,2-㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(5-丙基-1,2-㗁唑-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-丙基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,6-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2-㗁唑-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-{1-[(氧雜環丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-6-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,8H,9H-嘧啶并[1,2-a]吡𠯤-4-酮； 8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 甲基4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯； 甲基(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)胺基甲醯基氟； N-(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺； N-(4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺； N,N-二甲基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； N-乙基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； N-甲基-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺；或 N-甲基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺。
本文提供的作為實施方式91的是根據實施方式1所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙腈； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2,8-二甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-環丙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙氧基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟丙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； 7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((二甲基胺基)甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(胺甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氯-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
本文提供的作為實施方式92的是根據實施方式1所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
本文提供的作為實施方式93的是根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
Figure 02_image112
。
本文提供的作為實施方式94的是根據實施方式1所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
Figure 02_image114
。
本文提供的作為實施方式95的是根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
Figure 02_image116
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本文提供的作為實施方式96的是根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
Figure 02_image118
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本文提供的作為實施方式97的是根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
Figure 02_image120
。
本文提供的作為實施方式98的是根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
Figure 02_image122
。
前述內容僅總結了本揭露之某些方面，並且不旨在也不應解釋為以任何方式限制本揭露。配製物和投與途徑
儘管有可能以所述用途單獨投與本文揭露的化合物，但是通常投與的化合物將作為活性成分存在於藥物組成物中。因此，在一個實施方式中，本文提供藥物組成物，其包含與一種或多種藥學上可接受的賦形劑（如稀釋劑、載體、輔料等）以及其他活性成分（如果需要）組合的本文揭露的化合物。參見，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥劑科學與實踐], 第I卷和第II卷, 第二十二版, 由Loyd V. Allen Jr. 編輯, Philadelphia, PA, Pharmaceutical Press [費城，賓夕法尼亞州，藥物出版社], 2012；Pharmaceutical Dosage Forms [藥物劑型]（第1-3卷）, Liberman等人, 編輯., Marcel Dekker, New York, NY [馬塞爾·德克爾出版社，紐約，紐約州], 1992；Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥物賦形劑手冊]（第3版）, 由Arthur H. Kibbe編輯, American Pharmaceutical Association, Washington [美國藥學會，華盛頓], 2000；Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms (Drug Discovery) [藥物配製物：劑型科學與技術（藥物發現）], 第一版, 由GD Tovey編輯, Royal Society of Chemistry [皇家化學學會], 2018。在一個實施方式中，藥物組成物包含治療有效量之本文揭露的化合物。
可以藉由任何合適的途徑、以適合於這種途徑的藥物組成物的形式並且按對於預期治療有效的劑量來投與本文揭露的一種或多種化合物。可以按含有常規藥學上可接受的賦形劑的劑量單位配製物，例如經口、黏膜、局部、經皮、直腸、經肺、腸胃外、鼻內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、皮下、舌下、肌內、胸骨內、***內或藉由輸注技術投與本文提出的化合物和組成物。
該藥物組成物可以處於以下形式：例如片劑、咀嚼片、小片、囊片、丸劑、珠、硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、顆粒、粉劑、錠劑、貼劑、乳膏、凝膠、小袋、微針陣列、糖漿、調味糖漿、汁液、滴劑、可注射液、乳液、微乳液、軟膏、氣霧劑、水性懸浮液或油性懸浮液。該藥物組成物通常以含有特定量的活性成分的劑量單位形式製備。
本文提供的作為實施方式99的是藥物組成物，其包含根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
本文提供的作為實施方式100的是用於用作藥物的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
此外，本揭露涵蓋藥物組成物，其包含本文揭露的任何化合物和本文揭露的一種或多種其他活性藥劑的混合物。使用方法
如本文中所討論的（參見，標題為「定義」的章節），本文所述之化合物應被理解為包括任何前述物質的所有立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽或任何前述物質的溶劑化物。因此，本揭露中提供的方法和用途的範圍應被理解為還涵蓋採用所有此類形式的方法和用途。
本文提供的化合物除了可用於人治療外，還可用於獸醫治療伴侶動物、外來動物和農場動物，包括哺乳動物、齧齒類動物等。例如，可以用本文提供的化合物治療包括馬、狗和貓的動物。
本文提供的作為實施方式101的是用於在減輕體重中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式102的是用於在降低受試者的身體質量指數中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式103的是用於在治療代謝障礙中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式104的是用於在治療心血管障礙中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式105的是用於在治療糖尿病中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式106的是用於在治療肥胖中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式107的是用於在治療血脂異常中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式108的是用於在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為實施方式109的是根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物在製備用於減輕受試者的體重或降低受試者的身體質量指數的藥物中之用途。
本文提供的作為實施方式110的是根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物在製備用於治療代謝障礙或心血管障礙的藥物中之用途。
本文提供的作為實施方式111的是根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物在製備用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的藥物中之用途。
本文提供的作為實施方式112的是減輕有需要的受試者的體重或降低其身體質量指數之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽。
本文提供的作為實施方式113的是在有需要的受試者中治療代謝障礙或心血管障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽。
本文提供的作為實施方式114的是在有需要的受試者中治療糖尿病、肥胖、血脂異常或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽。
本文提供的作為另一個實施方式的是降低有需要的受試者的腰臀比（WHR）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽。本文提供的作為另一個實施方式是根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物在製備用於降低受試者的腰臀比（WHR）的藥物中之用途。本文提供的作為另一個實施方式的是用於在降低受試者的腰臀比（WHR）中使用的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低血糖之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。在一些實施方式中，該方法使血糖降低10%或更多。在一些實施方式中，該方法使血糖降低15%或更多。在一些實施方式中，該方法使血糖降低20%或更多。在一些實施方式中，該方法使血糖降低25%或更多。在一些實施方式中，該方法使血糖降低，同時對食物攝取/食欲影響最小。在一些實施方式中，該方法使血糖降低，同時對食物攝取/食欲無影響。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低胰島素之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低50%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低60%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低70%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低80%或更多。在一些實施方式中，該方法使血胰島素降低85%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低86%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低87%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低88%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低89%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低90%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低91%或更多。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低，同時對食物攝取/食欲影響最小。在一些實施方式中，該方法使胰島素降低，同時對食物攝取/食欲無影響。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低膽固醇之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低10%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低15%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低20%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低30%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低31%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低32%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低33%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低34%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低35%或更多。在一些實施方式中，該方法使血膽固醇降低36%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低37%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低38%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低39%或更多。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低，同時對食物攝取/食欲影響最小。在一些實施方式中，該方法使膽固醇降低，同時對食物攝取/食欲無影響。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低LDL之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。在一些實施方式中，該方法使低密度脂蛋白（LDL）降低10%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低20%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低21%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低22%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低23%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低24%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低25%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低26%或更多。在一些實施方式中，該方法使血LDL降低27%或更多。在一些實施方式中，該方法使LDL降低，同時對食物攝取/食欲影響最小。在一些實施方式中，該方法使LDL降低，同時對食物攝取/食欲無影響。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低甘油三酯之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低30%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低40%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低50%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低51%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低52%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低53%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低54%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低55%或更多。在一些實施方式中，該方法使血甘油三酯降低56%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低57%或更多。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低同時對食物攝取/食欲影響最小。在一些實施方式中，該方法使甘油三酯降低同時對食物攝取/食欲無影響
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低脂肪量之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低30%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低40%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低45%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低50%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低55%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的血脂肪量降低60%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低65%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低70%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低75%或更多。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低同時對食物攝取/食欲影響最小。在一些實施方式中，該方法使受試者的脂肪量降低同時對食物攝取/食欲無影響。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中升高脂聯素之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低瘦素之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低抵抗力之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或根據實施方式99所述之藥物組成物。組合
本文提供的另一個實施方式係包含根據實施方式1-98中任一項所述之化合物和一種或多種其他活性藥劑的藥物組成物。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸的來源。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸補充劑。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3-甲酸（例如，Epanova® ）、ω-3-酸乙酯（例如，Lovaza® 或Omtryg® ）或十碳五烯酸乙酯（例如，Vascepa® ）。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中治療糖尿病、肥胖、血脂異常或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸的來源。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸補充劑。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3-甲酸（例如，Epanova® ）、ω-3-酸乙酯（例如，Lovaza® 或Omtryg® ）或十碳五烯酸乙酯（例如，Vascepa® ）。
本文提供的作為另一個實施方式的是減輕有需要的受試者的體重或降低其身體質量指數之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸的來源。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸補充劑。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3-甲酸（例如，Epanova® ）、ω-3-酸乙酯（例如，Lovaza® 或Omtryg® ）或十碳五烯酸乙酯（例如，Vascepa® ）。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中治療代謝障礙或心血管障礙之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸的來源。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3脂肪酸補充劑。在一些實施方式中，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3-甲酸（例如，Epanova® ）、ω-3-酸乙酯（例如，Lovaza® 或Omtryg® ）或十碳五烯酸乙酯（例如，Vascepa® ）。
本文提供的作為另一個實施方式的是降低有需要的受試者的腰臀比（WHR）之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低血糖之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低胰島素之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低膽固醇之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低LDL之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低甘油三酯之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低脂肪量之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中升高脂聯素之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低瘦素之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
本文提供的作為另一個實施方式的是在有需要的受試者中降低抵抗力之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1-98中任一項所述之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽結合一種或多種其他活性藥劑的組合。
在一些實施方式中，本文所述之組合的一種或多種活性藥劑或利用該等本文所述之組合的方法，該一種或多種活性藥劑包括但不限於ω-3-甲酸（例如，Epanova® ）、ω-3-酸乙酯（例如，Lovaza® 或Omtryg® ）或十碳五烯酸乙酯（例如，Vascepa® ）。定義
提供以下定義以幫助理解本揭露之範圍。
除非另外說明，否則在本說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、反應條件等的所有數字均應被理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反的指示，否則以下說明書和所附申請專利範圍中提出的數字參數係近似值，其可以根據在它們各自的測試測量中發現的標準差而變化。
如本文所用，如果任何變量在化學式中出現一次以上，則其在每次出現時的定義獨立於其在每一次其他出現時的定義。如果化學結構和化學名稱衝突，則化學結構將確定化合物的身份。立體異構物
本揭露之化合物可以包含例如雙鍵、一個或多個不對稱碳原子、和具有受阻旋轉的鍵，並因此能作為立體異構物存在，如雙鍵異構物（即，幾何異構物（E/Z））、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物。因此，除非明確確定了立體化學，否則本揭露之範圍被理解為涵蓋所說明的化合物的所有可能的立體異構物，包括本文揭露的任何化學結構（全部或部分）的立體異構物純形式（例如幾何異構物純形式、鏡像異構物純形式、非鏡像異構物純形式和限制構形異構物純形式）和立體異構物混合物（例如幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物的混合物，或任何前述形式的混合物）。
如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或結構的一部分應被解釋為涵蓋其所有立體異構物。如果用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或結構的一部分應被解釋為僅涵蓋所示的立體異構物。用波浪線繪製的鍵表示兩種立體異構物均被涵蓋。請勿將其與垂直於鍵繪製的表示基團與分子其餘部分的附接點的波浪線相混淆。
如本文所用，術語「立體異構物」或「立體異構物純」化合物係指化合物的一種立體異構物（例如，幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物和限制構形異構物），其基本上不含所述化合物的其他立體異構物。例如，具有一個手性中心的立體異構物純化合物將基本上不含所述化合物的鏡像鏡像異構物，並且具有兩個手性中心的立體異構物純化合物將基本上不含所述化合物的其他鏡像異構物或非鏡像異構物。典型的立體異構物純化合物包含按重量計大於約80%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約20%的化合物的其他立體異構物、按重量計高於約90%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約10%的化合物的其他立體異構物、按重量計高於約95%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約5%的化合物的其他立體異構物、或按重量計高於約97%的化合物的一種立體異構物和按重量計等於或小於約3%的化合物的其他立體異構物。
本揭露還涵蓋包含立體異構物純形式的藥物組成物以及本文揭露的任何化合物的立體異構物純形式之用途。此外，本揭露還涵蓋包含本文揭露的任何化合物的立體異構物混合物的藥物組成物以及所述藥物組成物或立體異構物的混合物之用途。該等立體異構物或其混合物可以根據本領域熟知的方法和本文揭露的方法合成。可以使用標準技術（如手性柱或手性拆分劑）來拆分立體異構物的混合物。參見，例如Jacques等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions [鏡像異構物、外消旋物和解析度]（Wiley‑Interscience [威利國際科學出版社], 紐約, 1981）；Wilen等人,Tetr ahedron [四面體]33: 2725；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds [碳化合物的立體化學]（McGraw‑Hill [麥格勞希爾出版社], 紐約州, 1962）；以及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions [分辨劑和光學解析度的表], 第268頁（Eliel編輯, Univ. of Notre Dame Press [聖母大學出版社], 巴黎聖母院（Notre Dame）, 印第安那州, 1972）。互變異構物
如熟悉該項技術者已知，本文揭露的某些化合物能以一種或多種互變異構物形式存在。因為一種化學結構僅可用於代表一種互變異構物形式，所以為方便起見應理解為提及具有給定結構式的化合物包括具有所述結構式的其他互變異構物。例如，以下是具有式I之化合物的互變異構物的說明，其中w、y和z分別是CRw 、CRy 和CRz ，並且x係COH：
Figure 02_image124
因此，本揭露之範圍應被理解為涵蓋本文揭露的化合物的所有互變異構物形式。同位素標記的化合物
此外，本揭露之範圍包括本文揭露的化合物的所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，如具有式I之化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數但原子品質或質量數不同於自然界通常發現的原子品質或質量數的原子替代。適用於包含在本文揭露的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，如2 H和3 H；碳的同位素，如11 C、13 C和14 C；氯的同位素，如36 CI；氟的同位素，如18 F；碘的同位素，如123 I和125 I；氮的同位素，如13 N和15 N；氧的同位素，如15 O、17 O和18 O；磷的同位素，如32 P；和硫的同位素，如35 S。某些同位素標記的具有式I之化合物（例如，那些摻入放射性同位素的化合物）可用於藥物和/或底物組織分佈研究中。鑒於易於摻入以及即用的檢測方式，放射性同位素氚（即3 H）和碳-14（即14 C）尤其可用於這個目的。用同位素（如氘，2 H或D）取代可以提供源自較高代謝穩定性的某些治療優勢（例如，延長的體內半衰期或降低的劑量要求），並且因此在一些情況下係較佳的。例如，用正電子發射同位素（如11 C、18 F、15 O和13 N）取代可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究，以檢查底物受體佔有率。本文所揭露的化合物中的同位素標記的化合物一般可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術，或藉由與所附一般合成方案和實例中所描述的方法類似的方法，使用適當的經同位素標記的試劑代替先前採用的未經標記的試劑來製備。溶劑化物
如上所討論，本文揭露的化合物及其立體異構物、互變異構物和同位素標記的形式或前述任一種之藥學上可接受的鹽能以溶劑化或非溶劑化形式存在。
如本文所用，術語「溶劑化物」係指包含如本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及化學計量用量或非化學計量用量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子的分子複合物。如果溶劑為水，則溶劑化物被稱為「水合物」。
因此，本揭露之範圍應被理解為涵蓋本文揭露的化合物的所有溶劑及其立體異構物、互變異構物和同位素標記的形式或前述任一種之藥學上可接受的鹽。其他定義
本節將定義用於描述本文揭露的化合物、組成物和用途的範圍的附加術語。
如本文所用，術語「C1-3 烷基」、「C1-4 烷基」、「C2-6 烷基」和「C1-6 烷基」係指分別含有從1至3、1至4、2至6和1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴。C1-3 烷基、C1-4 烷基、C2-6 烷基或C1-6 烷基的代表性實例包括但不限於、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基和己基。
如本文所用，術語「C2-4 烯基」係指含有2至4個碳原子、具有至少一個碳-碳雙鍵的飽和烴。烯基基團包括直鏈和支鏈部分。C2-4 烯基的代表性實例包括但不限於、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。
如本文所用，術語「C1-4 烷基胺基」或「C1-6 烷基胺基」係指-NHR*，其中如本文定義的，R*分別代表C1-4 烷基和C1-6 烷基。C1-4 烷基胺基或C1-6 烷基胺基的代表性實例包括但不限於、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 和-NHCH(CH3 )2 。
如本文所用，術語「C3-5 環烷基」係指飽和的碳環分子，其中環狀框架具有3至6個碳。C3-5 環烷基的代表性實例包括但不限於環丙基和環丁基。
如本文所用，作為化學基團的另一個術語前綴的術語「含氘」係指化學基團的修飾，其中一個或多個氫原子被氘（「D」、「d」或「2 H」）取代。例如、術語「C1-4 含氘烷基」係指如本文定義的C1-4 烷基，其中一個或多個氫原子被D取代。C1-4 含氘烷基的代表性實例包括但不限於-CH2 D、-CHD2 、-CD3 、-CH2 CD3 、-CDHCD3 、-CD2 CD3 、-CH(CD3 )2 、-CD(CHD2 )2 和-CH(CH2 D)(CD3 )。
如本文所用，術語「二C1-4 烷基胺基」或「二C1-6 烷基胺基」係指-NR*R**，其中如本文定義的，R*和R**分別獨立地代表C1-4 烷基和C1-6 烷基。二C1-4 烷基胺基或二C1-6 烷基胺基的代表性實例包括但不限於-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH2 CH2 CH3 )2 和-N(CH(CH3 )2 )2 。
如本文所用，術語「C1-4 烷氧基」或「C1-3 烷氧基」係指-OR# ，其中如本文定義的，R# 分別代表C1-4 烷基基團或C1-3 烷基基團。C1-4 烷氧基或C1-3 烷氧基的代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
如本文所用，術語「鹵素」係指-F、-CI、-Br或-I。
如本文所用，作為化學基團的另一個術語前綴術語「鹵代」係指化學基團的修飾，其中如本文定義的，一個或多個氫原子被鹵素取代。在每次出現時獨立地選擇鹵素。例如，如本文定義的術語「C1-4 鹵代烷基」係指C1-4 烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代。C1-4 鹵代烷基的代表性實例包括但不限於-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CHFCl、-CH2 CF3 、-CFHCF3 、-CF2 CF3 、-CH(CF3 )2 、-CF(CHF2 )2 和-CH(CH2 F)(CF3 )。
如本文所用，術語「5員雜芳基」係指具有兩個雙鍵的5員碳環，其包含一個選自N、S和O的環雜原子以及視需要一個或兩個另外的環N原子而非一個或多個環碳原子。5員雜芳基的代表性實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基和㗁唑基。
如本文所用，術語「C3-5 雜環烷基」或「C3-4 雜環烷基」係指飽和的碳環分子，其中環狀框架具有3至5個碳或3至4個碳，並且其中一個碳原子被選自N、O和S的雜原子取代。C3-5 雜環烷基或C3-4 雜環烷基的代表性實例包括但不限於氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和吡咯啶基。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指通常公認用於在受試者（特別是人）中使用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望藥理活性的化合物的鹽。此類鹽包括：(1) 用無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成鹽；或用有機酸（如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸等）形成的酸加成鹽；或 (2) 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）替代時形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄胺糖、二環己基胺等）配位時形成的鹽。此類鹽的另外的實例可以在Berge等人,J. Ph arm. Sci . [藥學雜誌] 66 (1): 1-19 (1977) 中發現。還參見Stahl等人, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽：特性、選擇和用途], 第2次修訂版本 (2011)。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」係指可以與本文揭露的化合物或鹽組合以製備藥物組成物或配製物的多種成分。典型地，賦形劑包括但不限於稀釋劑、著色劑、媒介物、抗黏劑、助滑劑、崩解劑、調味劑、塗覆劑、黏合劑、甜味劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑等。
如本文所用，術語「受試者」係指人和哺乳動物，包括但不限於靈長類、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一個實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「治療有效量」係指本文所揭露的化合物的量，所述量將引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求的組織、系統或受試者的生物學或醫學反應。
如本文所用，術語「身體質量指數」（「BMI」）可以藉由例如測定受試者的體重（以公斤表示）並且將其除以身高（以米表示）的平方來計算。參見，例如https://www.cdc.gov/healthyweight/assessing/bmi/index.html（最後的存取時間為2019年11月4日）。BMI係受試者（如人）體脂含量的指標。BMI用作篩查工具，以鑒定受試者的體重是否健康或是否對體重減輕治療有反應。合成過程
本文提供的化合物可根據本節和以下章節中所述之過程合成。如熟悉該項技術者所理解的，本文所述之合成方法僅是示例性的，並且本文揭露的化合物還可以利用替代性合成策略藉由備用途徑來合成。應當理解，本文提供的一般合成過程和具體實例僅是說明性的，而不應以任何方式解釋為限制本揭露之範圍。
所有起始材料係可商購的（例如購自西格瑪奧德里奇化學公司（Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.），聖路易斯，密蘇里州，美國）；或是本領域已知的並且可以使用普通技術藉由已知的過程合成。起始材料還可以經由本文揭露的過程合成。
如熟悉該項技術者可以理解的，代表性實例並不旨在包括以下所有手段的全面清單，藉由所述手段可以合成本申請中所述之和要求保護的化合物。另外的方法對熟悉該項技術者將是顯而易見的。另外，以上所述之各合成步驟能以交替順序或次序進行，從而給出所希望的化合物。
針對本文所述化合物的純化方法係本領域已知的，並且包括例如結晶、層析法（例如液相和氣相）、萃取、蒸餾、研磨和逆相HPLC。
本揭露進一步涵蓋「中間體」化合物，包括在獲得最終希望的化合物之前由所述合成過程產生的結構，無論是原位分離抑或產生的以及未經分離的。該等中間體包括在本揭露之範圍內。此類中間體化合物的示例性實施方式如下列出。
本文提供的作為實施方式115的是一種化合物，其中該化合物係 N-(3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺； 8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-羥基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。實例
本節提供了具有式I之化合物的具體實例及其製備方法。縮寫列表 [表 1 ]
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮二異丁腈
aq或aq. 水性
BOC或Boc 三級丁氧基羰基
Cu(OTf)2 三氟甲磺酸銅
Cy 環己烷
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DMA N,N -二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DMP 戴斯-馬丁（Dess-Martin）過碘烷
Dppf、DPPF或dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
eq或eq.或equiv. 當量
ESI或ES 電灑遊離
Et 乙基
Et2 O 二***
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小時
HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶陽離子 3-氧化物六氟磷酸酯
HBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)脲六氟磷酸酯，O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高壓液相層析
iPr 異丙基
iPr2NEt或DIPEA N-乙基二異丙胺（休格尼氏鹼（Hünig’s base））
KHMDS 六甲基二矽烷胺化鉀
KOAc 乙酸鉀
LC MS、LCMS、LC-MS或LC/MS 液相層析質譜
LG 離去基團（例如鹵素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯）
LHMDS或LiHMDS 六甲基二矽烷胺化鋰
m/z 質荷比
mCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Met 用於交叉偶合的金屬種類（例如MgX、ZnX、SnR3 、SiR3 、B(OR)2 ）
µm 微米
µL或µl 微升
mg 毫克
min 分鐘
mL或ml 毫升
MS 質譜
NaHMDS 六甲基二矽烷胺化鈉
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
n-BuLi 正丁基鋰
NIS N-碘代琥珀醯亞胺
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
NCS N-氯代琥珀醯亞胺
NMP N -甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
Pd-118，Pd(dtbpf)Cl2 1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)二氯化物
Pd2 (dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)
Pd(dppf)Cl2 ·DCM 與二氯甲烷複合的[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)
Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀(0)
Ph 苯基
PPA 多磷酸
PR或PG或Prot.基團 保護基團
rbf 圓底燒瓶
RP HPLC 逆相高壓液相層析
RT或rt或r.t. 室溫
sat.或satd. 飽和
SCX 強陽離子交換
SFC 超臨界流體層析
SIPr 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉
SPhos 2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯
SPhos環鈀配合物或 SPhos環鈀配合物G1 (2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]氯化鈀(II) 甲基-三級丁基醚加合物
Sphos環鈀配合物G3 (2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)
TBAF 四正丁基氟化銨
TBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲四氟硼酸酯
tBuBrettPhos環鈀配合物G3 甲烷磺酸基(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
t-BuOH 三級丁醇
TEA或Et3N 三甲胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
UV 紫外線
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
一般分析和純化方法
本節提供了用於製備本文提供的特定化合物的一般分析和純化方法的說明。 層析法：
除非另外說明，否則含粗產物的殘餘物藉由使粗物質或濃縮物穿過Biotage或Isco brand矽膠柱（預先包裝的或用SiO2 單獨包裝的）或逆相快速二氧化矽（C18），並用所指示的溶劑梯度將產物從層析柱上洗脫掉來進行純化。例如，對（330 g SiO2 ，0-40% EtOAc/己烷）的描述表示藉由從裝有330克二氧化矽的層析柱上洗脫獲得的產物，其中溶劑梯度為在己烷中0%至40% EtOAc。 製備型HPLC方法：
在如此指示的情況下，本文所述之化合物使用以下儀器之一通過逆相HPLC進行純化：Shimadzu、Varian、Gilson、Agilent 1260 infinity或Waters Fractionlynx；使用以下HPLC層析柱之一：除非另有說明，否則是 (a) Phenomenex Luna或 (b) Gemini層析柱（5微米或10微米，C18，150 x 50 mm）或 (c) Waters X-select CSH層析柱（5微米，C18，100 x 30 mm）。
通過所述儀器的典型的運行包括：以45 mL/min，用線性梯度為在水（0.1% TFA）中的10%（v/v）至100% MeCN（0.1% v/v TFA）在10分鐘內進行洗脫；可以改變條件以實現最佳分離。 質子核磁共振譜：
除非另外說明，否則所有1 H NMR譜均為在Bruker NMR儀器上以300 MHz或400或500 MHz收集的。在如此表徵的情況下，在所有觀察到的質子均以四甲基矽烷（TMS）或其他內部參照在指定的適當溶劑中的低磁場以百萬分率（ppm）報告。 質譜（MS）
除非另外說明，否則起始材料、中間體和/或示例性化合物的所有的質譜數據均被報告為具有[M+H]+ 分子離子的品質/電荷（m/z）。所報告的分子離子係利用PE SCIEX API 150EX MS儀器、Agilent 1100系列LC/MSD系統或Waters Acquity UPLC/MS，藉由電噴射檢測方法（通常稱為ESI MS）獲得的。如熟悉該項技術者所理解的，通常根據檢測到的同位素模式來報告具有同位素原子（如溴等）的化合物。 化合物名稱
已經使用Chem-Draw Professional 15.1.0.144軟體，來自高級化學發展公司（Advanced Chemistry Development Inc.）的ACD/Labs軟體（2015版），或用來自凱阿科森公司（ChemAxon Ltd）的JChem for Excel 18.22.1.7提供的IUPAC命名約定，對本文揭露和描述的化合物命名。具體實例
本節提供的是合成本文提供的化合物的具體實例的過程。除非另有說明，否則所有起始材料係可商購的（例如購自西格瑪奧德里奇化學公司（Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.），聖路易斯，密蘇里州，美國）；或是本領域已知的並且可以使用普通技術藉由已知的過程合成。 中間體的合成：中間體 1-A 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image126
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2-胺基-4-甲氧基吡啶（3.91 g，31.5 mmol，奧克伍德產品公司（Oakwood Products, Inc.））、乙基4,4,4-三氟乙醯乙酸酯（18.56 ml，126 mmol）和三氯化鉍(III)（1.091 ml，15.75 mmol）的反應混合物加熱至100°C持續5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-60% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.16 g，8.9 mmol，28%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 245.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，將溴（8 µl，0.16 mmol）在乙酸（0.5 ml）中之溶液逐滴添加至8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（40 mg，0.16 mmol）在乙酸（1.2 ml）中之溶液裡。在完成添加後，將反應混合物冷卻至0°C，並用EtOAc（5 mL）和水（2 mL）稀釋。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗物質通過矽膠層析法（洗脫液：5%-50% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到呈白色固體的3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（52 mg g，0.16 mmol，98%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 323.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (d, J = 7.82 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 2.74 Hz, 1H) 6.98 (dd, J = 7.92, 2.64 Hz, 1H) 4.02 (s, 3 H)。中間體 1-B 3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image128
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程製備標題化合物。
步驟 2 ： 3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.22 g，0.89 mmol）在乙腈（5 mL）中之溶液裡添加N-碘代琥珀醯亞胺（0.24 g，1.1 mmol）。將反應混合物加熱至80°C持續12 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：100% DCM）進行純化，以給出3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.31 g，0.84 mmol，94%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 370.9 [M+H]+ , 371.9 [M+2H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.98 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.64, 7.92 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -67.21 (s, 3F)。中間體 1-C 3- 溴 -2-( 二氟甲基 )-8- 甲氧基 - 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image130
步驟 1 ： 2-( 二氟甲基 )-8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將 4-甲氧基吡啶-2-胺（3.75 g，30.2 mmol，康比布科公司（康比布科公司））和4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯（7.5 ml，45 mmol，康比布科公司）在冰乙酸（25 ml，433 mmol）中之溶液加熱至回流18 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並然後在CH2 Cl2 （50 mL）和5 M NaOH（20 mL）之間分配。將有機層用CH2 Cl2 （2×）萃取，並將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥。將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物懸浮於DCM（10 mL）中並過濾。將濾液藉由矽膠層析法（洗脫液：0-35%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以得到呈固體的2-(二氟甲基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.92 g，4.1 mmol，14%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.70 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -2-( 二氟甲基 )-8- 甲氧基 - 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣氛下，於-45°C下，將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.81 g，2.9 mmol）添加至2-(二氟甲基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.92 g，4.1 mmol）在DMF（7 mL）/DCM（4 mL）中的攪拌懸浮液裡。在30 min後，將反應物用飽和水性NaHCO3 溶液（20 mL）和EtOAc（25 mL）處理，並且在攪拌15 min後，將所得沈澱物過濾出。將濾液的有機相分離，用鹽水（10 mL）洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。將濾液在減壓下濃縮。將粗物質懸浮於DCM（5 mL）中。將固體過濾出並進行乾燥，以獲得呈白色固體的3-溴-2-(二氟甲基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.73 g，2.4 mmol，59%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 305.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 6.93 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。中間體 1-D 甲基 3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸酯
Figure 02_image132
步驟 1 ：甲基 4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸酯。
在高壓釜中裝入8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（10 g，34 mmol，中間體 3-C ）、甲醇（10 mL）、DIPEA（30 mL，171 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （2.5 g，3.1 mmol）。在一氧化碳氣氛（70 psi壓力）下，將反應混合物加熱至70°C持續20 h。將反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊用二氯甲烷（3 x 50 mL）洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用水（100 mL）吸收，並用DCM（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：15%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到呈淺黃色固體的甲基4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯（6.7 g，72%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 273.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。
步驟 2 ：甲基 3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸酯。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用甲基4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 398.9 [M+H]+ 。中間體 1-E 8-( 二甲基胺基 )-3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image134
步驟 1 ： 8-( 二甲基胺基 )-3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣氛下，向可重新密封的小瓶中裝入8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.5 g，1.2 mmol，中間體 3-I ）、DMF（5 mL）、碘化亞銅(I)（52 mg，0.28 mmol）和二甲基胺（0.66 mL，1.3 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯（2 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用冰冷的水（3 x 20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：25%-30%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以提供呈固體的8-(二甲基胺基)-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮（0.32 g，0.84 mmol，70%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 384.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H)。中間體 1-F 3- 碘 -8-( 甲基胺基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image136
步驟 1 ： 3- 碘 -8-( 甲基胺基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-E ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用甲胺進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 370.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。中間體 1-G 8- 乙醯基 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image138
步驟 1 ： 8- 乙醯基 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向壓力管中裝入8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.5 g，6.0 mmol，中間體3-I）、甲苯（25 mL）和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（2.2 g，6.0 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，隨後添加Pd(PPh3 )4 （0.69 g，0.6 mmol）。將反應混合物加熱至105°C持續1 h。將反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到粗殘餘物，將其溶解於丙酮（35 mL）中。將溶液冷卻至0°C，並用10%水性HCl溶液（17 mL）處理。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌30 min。將揮發物在減壓下去除，並且將剩餘殘餘物用水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，並將濾液吸附到矽膠塞上。藉由矽膠層析法（洗脫液：0-20% EtOAc/己烷）進行純化，得到呈黃色固體的8-乙醯基-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（700 mg，31%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 382.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。中間體 1-H 3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈
Figure 02_image140
步驟 1 ： 4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈。
向可重新密封的小瓶中裝入8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.3 g，1.0 mmol，中間體 3-C ）、氰化鋅（0.12 g，1.0 mmol）和Pd(PPh3 )4 （0.12 g，0.10 mmol）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加NMP（5 ml）。將反應混合物加熱至90°C。18 h後，將反應混合物在EtOAc和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，並吸附到矽膠塞上。藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，提供呈黃色固體的4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈（0.16 g，0.66 mmol，64%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 240.0 [M+H]+ 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.93 (s, 1H)。
步驟 2 ： 3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 366.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H)。中間體 1-I 7- 氯 -3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image142
步驟 1 ： 7- 氯 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用5-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺（根據WO 2017/200825 A1中所述之過程製備）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 279.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (1H, s) 7.47 (1H, s) 6.70 (1H, s) 4.13 (4 H, s)。
步驟 2 ： 7- 氯 -3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用7-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 405.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (1H, s) 7.45 (1H, s) 4.13 (3H, s)。中間體 1-J 2-( 二氟甲基 )-3- 碘 -4- 側氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈
Figure 02_image144
步驟 1 ： 2-( 二氟甲基 )-4- 側氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-胺基異煙腈和4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯（康比布科公司）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 222.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.77 - 7.09 (t, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.59 - 7.67 (d, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.97 - 9.07 (d, 1H)。
步驟 2 ： 2-( 二氟甲基 )-3- 碘 -4- 側氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-(二氟甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 348.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.96 - 7.29 (t, 1H) 7.67 (dd, 1H) 8.58 (d, 1H) 9.00 (dd, 1H)。中間體 1-K 3- 碘 -8-( 甲硫基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image146
步驟 1 ： 4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 胺。
在室溫下，將硫代甲醇鈉（65.4 g，933 mmol，化學純公司（Chempure））添加至4-氯吡啶-2-胺（20 g，156 mmol，康比布科公司）在水（300 mL）中之溶液裡。將反應混合物在100°C下攪拌2 d。將反應用水（300 mL）淬滅，並用EtOAc（2 x 250 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（250 mL）洗滌，經Na2 SO4, 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體的4-(甲硫基)吡啶-2-胺（18.0 g，83%產率）。將產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI+ ) m/z = 141.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
步驟 2 ： 8-( 甲硫基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4-(甲硫基)吡啶-2-胺進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 261.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 1.6 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 3- 碘 -8-( 甲硫基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟12所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 386.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。中間體 1-L N-(3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image148
步驟 1 ： N-(3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 乙醯胺。
向可重新密封的小瓶中裝入8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.1 g，0.239 mmol，中間體 3-I ）、乙醯胺（19 mg，0.32 mmol）、碳酸銫（0.16 g，0.48 mmol）和二㗁𠮿（1 mL）。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，隨後添加Pd2 (dba)3 （11 mg，0.012 mmol）和Xantphos（7 mg，0.012 mmol）。然後將反應混合物加熱至80°C持續5 h。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：50%-70%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到呈黃色固體的N-(3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺（0.035 g，0.088 mmol，37%）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 397.9 [M+H]+ 。中間體 1-M 3- 碘 -8- 異丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image150
步驟 1 ： 8- 異丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣氛下，於室溫下將異丙基氯化鎂（在THF中2 M，4.3 mL，8.5 mmol）逐滴添加至8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.0 g，3.4 mmol，中間體 3-C ）和CoCl2 （0.22 g，1.7 mmol）在苯（10 mL）中之溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌3 h。將反應混合物用水性1.5 N HCl（5 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（2 x 25 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-40% EtOAc/己烷）進行純化，以提供呈灰白色固體的8-異丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（350 mg，40%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 257.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.10 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 3- 碘 -8- 異丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-異丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 383.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。中間體 1-N 3- 溴 -8-( 甲氧基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image152
步驟 1 ： 8-( 甲氧基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，將碘甲烷-d3 （0.5 ml，7.8 mmol）添加至8-羥基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.60 g，2.6 mmol，中間體 1-Q ）和碳酸銫（1.3 g，3.9 mmol）在DMF（14 ml）中的反應混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌。1 h後，將反應混合物用水和EtOAc稀釋。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-100% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到呈灰白色固體的8-(甲氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。LC/MS (ESI+ ) m/z = 248.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.61 (s, 1H) 6.91 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 8.96 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -8-( 甲氧基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-(甲氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 326/328 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.25 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。中間體 1-O 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image154
步驟 1-1 和步驟 1-2 ： 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將4-甲氧基嘧啶-2-胺（6.0 g，48 mmol，阿卡製藥公司（Ark Pharm））和4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（26 mL，144 mmol）在乙酸（30 mL）中的反應混合物加熱至回流持續18 h。將反應混合物冷卻至室溫，並逐滴添加溴（2.5 mL，48 mmol），並在室溫下繼續攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用水、飽和NaHCO3 溶液和EtOAc處理。將有機層分離並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物通過矽膠層析法（洗脫液：0-50% EtOAc/庚烷進行純化，以得到3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.0 g，3.2 mmol，7%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 324.0/326.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H)。中間體 1-P 3- 溴 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image156
根據WO 2008097991中所述之合成過程進行步驟1和2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 295.0 [M+H]+ 。中間體 1-Q 8- 羥基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image158
步驟 1 ： 8- 羥基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-胺基吡啶-4-醇（康比布科公司）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 231.0 [M+H]+ 。中間體 1-R 3- 溴 -8-( 甲氧基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image160
步驟 1 ： 4-( 甲氧基 -d3 ) 嘧啶 -2- 胺。
將MeOH-d4 （0.41 mL，10 mmol）逐滴添加至氫化鈉（礦物油中60%，0.43 g，10 mmol）在THF中的懸浮液。將懸浮液攪拌10 min，並且緩慢添加2-胺基-4-氯嘧啶（1.0 g，7.7 mmol，阿斯塔科技公司（Asta Tech, Inc.））在THF中之溶液。添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌12 h，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相在真空中濃縮，以給出4-(甲氧基-d3 )嘧啶-2-胺（0.81 g，6.3 mmol，82%產率）。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI+ ) m/z = 129.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8-( 甲氧基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4-(甲氧基-d3 )嘧啶-2-胺（0.8 g，6.3 mmol）和4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（1.85 mL，12.6 mmol）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 249.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H)。
步驟 3 ： 3- 溴 -8-( 甲氧基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-(甲氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 327.0/329.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.67 Hz, 1H)。中間體 1-S 3- 溴 -2-( 氟甲基 )-8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image162
步驟 1 ： 2-( 氟甲基 )-8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2-胺基-4-甲氧基吡啶（0.5 g，4.0 mmol，康比布科公司）和乙基 4-氟-3-側氧基丁酸酯（1.1 g，7.3 mmol，HCH製藥公司（HCH Pharma））的反應混合物加熱至120°C。20 min後，添加甲烷磺酸（0.5 ml，8 mmol）。繼續加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用CH2 Cl2 （20 mL）和水（40 mL）處理。藉由逐滴添加5 M NaOH溶液，將pH調節至pH = 14。將有機相分離，用鹽水（5 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-40%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以得到呈白色固體的2-(氟甲基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（40 mg，0.19 mmol，5%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 209.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.40-6.45 (m, 1H), 5.28 (t, J = 46.60 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -2-( 氟甲基 )-8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-(氟甲基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 287.0/289.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.49, 7.88 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 46.65 Hz, 2H), 3.98-4.01 (m, 3H)。中間體 1-T 3- 溴 -2- 乙基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image164
步驟 1 ： 2- 乙基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用甲基3-側氧基戊酸酯（TCI美國公司（TCI America））進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 205.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.90 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.77 (ddd, J = 7.9, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.67 (qd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 1.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -2- 乙基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-乙基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 283.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dq, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (td, J = 7.4, 5.2 Hz, 3H)。中間體 1-U 3- 溴 -2- 環丙基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image166
步驟 1 ： 2- 環丙基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-S ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用甲基3-環丙基-3-側氧基丙酸酯（阿賽拉化學生物公司（Accela ChemBio Inc.））進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 217.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -2- 環丙基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-環丙基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 295.0/297.0 [M+H]+ 。中間體 1-V 3- 溴 -8-( 二氟甲氧基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image168
步驟 1 ： 8-( 二氟甲氧基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將二氟甲基三氟甲烷磺酸酯（0.4 g，2.2 mmol，根據Levin等人, Journal of Fluorine Chemistry [氟化學雜誌]130(2009)667-670中所述之過程製備）添加至8-羥基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.1 g，0.4 mmol，中間體 1-Q ）和氫氧化鉀（0.29 g，5.2 mmol）在乙腈（2 ml）中的懸浮液裡。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。藉由添加飽和氯化銨溶液，將反應淬滅。將反應混合物用EtOAc和水稀釋。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於EtOAc，並用1 N NaOH處理。將有機層用另外的1 N NaOH洗滌，隨後用飽和氯化銨和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，並且在減壓下濃縮，以得到8-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.1 g，0.36 mmol）（合併的產率）。MS (ESI+ ) m/z = 281.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -8-( 二氟甲氧基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 358.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 6.98 - 7.38 (m, 1H) 7.38 - 7.42 (m, 1H) 7.80 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 8.99 (dd, J = 7.26, 1.04 Hz, 1H)。中間體 1-W 3- 溴 -8- 甲氧基 -2- 甲基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image170
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -2- 甲基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：步驟1用乙醯乙酸甲酯進行。LC/MS (ESI+ ) m/z = 191.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -8- 甲氧基 -2- 甲基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H)。中間體 1-X 3- 溴 -8- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
Figure 02_image172
步驟 1 ： 8- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-C ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4-環丙基吡啶-2-胺（阿卡製藥公司）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 255.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -8- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-環丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 332.9 [M+H]+ .1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 2H), 0.96-1.09 (m, 2H)。中間體 1-Y 8- 氟 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image174
步驟 1 ： 8- 氟 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣氛下，將氯化鉀（0.3 g，5.2 mmol）添加至8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.5 g，1.7 mmol，中間體 3-C ）在DMSO（5 mL）中之溶液裡。添加18-冠-6（23 mg，0.085 mmol），並將所得反應混合物在100°C下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，並藉由添加冰（10 g）淬滅。繼續攪拌15 min，並將所得沈澱物過濾出。將固體用水（3 x 5 mL）洗滌，並在減壓下乾燥，以得到8-氟-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.3 g，76%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 233.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.15 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.6, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H)。
步驟 2 ： 8- 氟 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-氟-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 359.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 - 9.08 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H)。中間體 1-Z 3- 碘 -8-( 甲基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image176
步驟 1 ： 8-( 甲基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，在氮氣氛下將氯化鈷(II)（0.2 g，1.5 mmol）添加至8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.0 g，3.4 mmol，中間體 3-C ）在苯（15 mL）中之溶液裡。在室溫下逐滴添加由鎂屑（0.33 g，13.7mmol）和三氘代甲基碘（0.15 g，10.2 mmol）組成的在***（10 mL）中的單獨製備的溶液。將反應混合物加熱至75°C持續2 h。將反應混合物冷卻至室溫，並藉由添加水性鹽酸（1.5 N，10 mL）淬滅。10 min後，藉由添加NaHCO3 ，隨後用乙酸乙酯（25 mL）稀釋，將反應混合物的pH調節至pH = 8。將混合物通過矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯（3 x 5 mL）洗滌。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：100% DCM）進行純化，以提供呈黃色固體的8-(甲基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.32 g，40%）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 232.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H)。
步驟 2 ： 3- 碘 -8-( 甲基 -d3 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-(甲基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 358.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H)。中間體 2-A 2-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image178
步驟 1 ： 1-((2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 )-4- 碘苯。
在氮氣氛下，於0°C下，將DIAD（3.6 g，18 mmol）逐滴添加至4-碘苯酚（3.4 g，15 mmol）和三苯基膦（4.7 g，18 mmol）在四氫呋喃（34 mL）中的攪拌溶液中。10 min後，逐滴添加(2,2-二氟環丙基)甲醇（1.5 g，14 mmol），並允許反應混合物升溫至室溫並進一步攪拌16 h。藉由添加冰水（100 mL）將反應淬滅，並用乙酸乙酯（2 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗物質吸附到矽膠塞上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-3%的乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到1-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-碘苯（1.8 g，5.8 mmol，42%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 311.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 4.12 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 10.6, 8.5, 1.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.71 (tdd, J = 12.1, 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H)。
步驟 2 ： 2-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
向可重新密封的小瓶中裝入1-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-碘苯（1.6 g，5.2 mmol）、DMF（10 mL）、雙(酉品)二硼（1.6 g，6.2 mmol）和乙酸鉀（2.0 g，21 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃15 min，並且添加Pd(dppf)Cl2 （0.38 g，0.52 mmol）。將反應混合物加熱至90°C保持16 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-5%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（950 mg，60%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.64 - 7.59 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 12H)。中間體 2-B 2- 苯基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 㗁唑
Figure 02_image180
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 苯基㗁唑。
將NBS（19 g，106 mmol）和AIBN（0.67 g，4.0 mmol，斯派克化學公司（SpectroChem））依次添加至2-苯基-4,5-二氫㗁唑（6.0 g，41 mmol，阿博公司（Arbor））在四氯化碳（60 mL）中之溶液裡。將反應混合物加熱至85°C持續2 h。將反應混合物冷卻降至室溫，並通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-5%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到5-溴-2-苯基㗁唑（4.2 g，46%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 224.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 2- 苯基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 㗁唑。
在氮氣氛下，於-78°C下，將正丁基鋰（在己烷中1.6 M，0.61 mL，0.982 mmol）添加至5-溴-2-苯基㗁唑（200 mg，0.89 mmol）在四氫呋喃（6 mL）中之溶液裡。將反應混合物在-78°C下攪拌10 min，隨後添加硼酸三異丙酯（201 mg，1.1 mmol）。將反應混合物在-78°C下攪拌30 min，並使其升溫至室溫。30 min後，添加2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇（127 mg，1.1 mmol）和乙酸（61 µL，1.1 mmol），並在室溫下繼續攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗殘餘物（400 mg），將其不經進一步純化即使用。中間體 2-C 2-(4-(2,2- 二氟乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image182
步驟 1 ： 2-(4-(2,2- 二氟乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
將4-羥基苯基硼酸酉品酯（1.0 g，4.5 mmol）、二甲基亞碸（20 mL）、碳酸銫（2.2 g，6.8 mmol）和1,1-二氟-2-碘乙烷（1.2 mL，13.6 mmol，矩陣公司（Matrix））的混合物加熱至75°C保持2 h。將反應混合物用EtOAc和水稀釋。將有機相分離，經Na2 SO4 乾燥，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-50% EtOAc/庚烷）進行純化，以獲得2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.18 g，4.15 mmol，91%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 285 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.33 (s, 12H) 4.11 - 4.31 (m, 2H) 5.86 - 6.27 (m, 1H) 6.91 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 7.77 (d, J = 8.71 Hz, 2H)。中間體 2-D 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(3,3,3- 三氟丙基 ) 吡唑
Figure 02_image184
步驟 1 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(3,3,3- 三氟丙基 ) 吡唑。
向可重新密封的小瓶中裝入4-吡唑硼酸酉品酯（500 mg，2.6 mmol）、乙腈（5 mL）、碳酸銫（1.7 g，5.1 mmol）和1,1,1-三氟-3-碘丙烷（604 µl，5.15 mmol，奧克伍德公司（Oakwood））。將反應混合物加熱至80°C持續12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc通過矽藻土墊過濾。將濾液用鹽水洗滌，並將有機相經硫酸鈉乾燥。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-60% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑（137 mg，0.47 mmol，18%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.32 (s, 13H) 2.74 (dt, J = 10.37, 7.36 Hz, 2H) 4.37 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.81 (s, 1H)。中間體 2-E 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(4,4,4- 三氟丁基 ) 吡唑
Figure 02_image186
步驟 1 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(4,4,4- 三氟丁基 ) 吡唑。
向可重新密封的小瓶中裝入4-吡唑硼酸酉品酯（500 mg，2.58 mmol）、乙腈（5 ml）、碳酸鉀（0.53 g，3.8 mmol）和1,1,1-三氟-4-碘丁烷（0.7 ml，5.2 mmol，奧克伍德公司（Oakwood））。將反應混合物加熱至65°C持續12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在水和EtOAc之間分配。將有機相經硫酸鈉乾燥。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-60% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑（508 mg，1.7 mmol，65%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.33 (s, 13H) 1.99 - 2.11 (m, 2H) 2.11 - 2.23 (m, 2H) 4.22 (t, J = 6.46 Hz, 2H) 7.69 (s, 1H) 7.81 (s, 1H)。中間體 2-F 2-(2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image188
步驟 1 ： 1- 溴 -2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯。
將2,2,2-三氟乙基碘化物（4.6 ml，47 mmol，奧克伍德產品公司（Oakwood Products, Inc.））添加至4-溴-3-氟苯酚（3.0 g，15 mmol，阿波羅科技有限公司（Apollo Scientific, Ltd.））和碳酸鉀（4.3 g，31 mmol）在DMF（30 ml）中之混合物裡。將反應混合物加熱至100°C保持12 h。添加另外的2,2,2-三氟乙基碘（1.5 mL），並且繼續攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯通過矽藻土墊過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。將濾液在減壓下濃縮，並將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-20%乙酸乙酯/庚烷）進行純化，以給出1-溴-2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（3.75 g，13.7 mmol，87%產率）。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.48 (dd, J = 8.8, 7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 2-(2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
向可重新密封的小瓶中裝入1-溴-2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（1.54 g，5.64 mmol）、雙(酉品)二硼（2.149 g，8.46 mmol）、乙酸鉀（1.9 g，19 mmol）和1,4-二㗁𠮿（19 ml）。將反應混合物用氬氣吹掃5 min，隨後添加Pd(dppf)Cl2 （0.46 g，0.56 mmol，斯特姆化學公司（Strem））。將反應混合物加熱至100°C持續18 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-30%乙酸乙酯/庚烷）進行純化，以給出2-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.37 g，4.3 mmol，76%產率）。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.69 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H)。中間體 2-G 1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image190
步驟 1 ： 1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑。
向可重新密封的小瓶中裝入4-吡唑硼酸酉品酯（0.5 g，2.6 mmol）碳酸鉀（0.7 g，5 mmol）、DMF（3 ml）和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲烷磺酸酯（1.0 g，3.5 mmol，矩陣科學公司（Matrix Scientific））。將反應混合物加熱至80°C保持12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在水（70 mL）和EtOAc（70 mL）之間分配。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並吸附到矽膠墊上。藉由矽膠層析法（洗脫液：0-60% EtOAc/庚烷）進行純化，得到1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（289 mg，0.9 mmol，34%產率），將其不經進一步純化即用於下一反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.32 (s, 16H) 4.75 (t, J = 14.10 Hz, 2H) 7.80 (s, 1H) 7.84 (s, 1H)。中間體 2-H 3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙腈
Figure 02_image192
步驟 1 ： 3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙腈。
將3-溴-丙腈（2.1 g，15 mmol，康比布科公司）、碘化鈉（0.154 g，1.03 mmol）和碳酸鉀（2.1 g，15 mmol）依次添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（2.0 g，10.3 mmol，1.0當量）在乙腈（20 mL）中的懸浮液裡。將反應混合物在60°C下加熱12 h。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色液體的3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈（2.5 g，10.1 mmol，98%產率），將其不經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI+ ) m/z = 248.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H)。中間體 2-I 2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙腈
Figure 02_image194
步驟 1 ： 2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙腈。
使用針對中間體 2-H ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（2.0 g，10 mmol，康比布科公司）和2-溴乙腈（4.95 g，41.2 mmol，斯派克化學公司）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 234.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 1.33 (s, 12H)。中間體 2-J 1-(2,2- 二氟丙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image196
步驟 1 ： 4- 溴 -1-(2,2- 二氟丙基 )-1H- 吡唑。
在-78°C下，將二乙基胺基硫三氟化物（0.84 mL，6.3 mmol）在DCM（2 mL）中之溶液逐滴添加至1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮（0.33 g，1.6 mmol，愛尼米有限公司（Enamine Ltd））在DCM（10 mL）中之溶液裡。在12 h的過程中，使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物冷卻至0°C，並藉由添加1 N硫代硫酸鈉（20 mL）淬滅，隨後在EtOAc和水之間分配。將有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並吸附到矽膠上。藉由矽膠層析法（洗脫液：0-100% EtOAc/庚烷）進行純化，得到4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑的4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑（220 mg，0.98 mmol，61%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.57 (t, J = 18.66 Hz, 3H) 4.43 (t, J = 12.02 Hz, 2H) 7.51 (s, 1H) 7.53 (s, 1H)。
步驟 2 ： 1-(2,2- 二氟丙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑。
向可重新密封的小瓶中裝入4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑（0.31 g，1.4 mmol）、雙(乙腈)二氯鈀(II)（11 mg，0.04 mmol，Strem）和2-二環己基膦基-2,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯（51 mg，0.12 mmol，斯特姆化學公司）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次。添加甲苯（1.8 ml），隨後添加酉品硼烷（0.24 ml，1.6 mmol）和三乙胺（0.48 ml，3.4 mmol）。添加另外的甲苯（0.7 ml）。將反應混合物加熱至90°C保持12 h。將反應混合物通過矽膠塞過濾並在壓力下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-50% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到1-(2,2-二氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（164 mg，0.6 mmol，44%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.33 (s, 12H) 1.56 (m, 3H) 4.47 (t, J = 12.02 Hz, 2H) 7.79 (s, 1H) 7.81 (s, 1H)。中間體 2-K 2-( 氟甲基 )-3- 碘 -4- 側氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈
Figure 02_image198
步驟 1 ： 2-( 氟甲基 )-4- 側氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈。
將多磷酸（約700 μL）添加至乙基 4-氟-3-側氧基丁酸酯（0.4 g，2.7 mmol，HCH製藥公司）和2-胺基吡啶-4-甲腈（0.32 mg，2.7 mmol，氟化學公司（Fluorochem））的懸浮液中。將反應混合物加熱至90°C持續6 h。將反應混合物倒入50 mL水中，並用EtOAc（2x）萃取。將有機層乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF（15 mL）中，並且添加吡啶（0.3 mL，4 mmol），隨後添加三氟乙酸酐（370 uL，2.7 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後用水淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：50% EtOAc/環己烷）進行純化，以給出2-(氟甲基)-4-側氧基吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈（290 mg，1.43 mmol，53%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 204.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.34 - 5.61 (d, 2H) 6.55 - 6.61 (s, 1H) 7.46 - 7.60 (d, 1H) 8.34 - 8.43 (s, 1H) 8.93 - 9.01 (d, 1H)。
步驟 2 ： 2-( 氟甲基 )-3- 碘 -4- 側氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲腈。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-(氟甲基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 402.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.43 - 5.64 (d, 2H) 7.64 (d, J = 7.48, 1H) 8.49 - 8.54 (s, 1H) 8.96 - 9.03 (d, 1H)。中間體 2-L (2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 硼酸
Figure 02_image200
步驟 1 ： (2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 硼酸。
將高碘酸鈉（0.13 ml，2.3 mmol）添加至2-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.25 g，0.78 mmol，中間體 2-F ）在THF : 水（1 : 1，10 ml）和1 N鹽酸（5 ml）的溶液裡，在減壓下濃縮，以得到(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (s, 1H) 7.49 - 7.81 (m, 1H) 6.76 - 6.97 (m, 2H) 4.81 (q, J = 8.85 Hz, 2H)。20 min後，將反應混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並且中間體 2-M 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image202
步驟 1 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑。
將2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯（0.37 ml，2.6 mmol，奧克伍德產品公司）添加至4-吡唑硼酸酉品酯（0.25 g，1.3 mmol）、碳酸鉀（0.27 g，1.9 mmol）和乙腈（2.6 ml）的混合物中。將反應混合物加熱至65°C保持12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在水（70 mL）和EtOAc（70 mL）之間分配。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑（133 mg，0.48 mmol，37%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 1.30 (s, 13H) 4.74 (q, J = 8.41 Hz, 2H) 7.75 (s, 1H) 7.79 (s, 1H)。中間體 2-N 2-(3- 氯 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image204
步驟 1 ： 4- 溴 -2- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯。
將1,1,1-三氟-2-碘乙烷（4.2 ml，43 mmol，奧克伍德產品公司）添加至2-氯-4-溴苯酚（3.0 ml，14 mmol）和碳酸鉀（4.0 g，29 mmol）在DMF（30 ml）中之混合物裡。將反應混合物加熱至100°C保持12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc通過矽藻土墊過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-20%乙酸乙酯/庚烷）進行純化，以給出4-溴-2-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（2.8 g，9.7 mmol，67%產率）。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 2-(3- 氯 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
將4-溴-2-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（1.7 g，6.0 mmol）、雙(酉品)二硼（2.3 g，9.0 mmol）、乙酸鉀（2.1, 21 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.49 g，0.6 mmol，斯特姆化學公司）在二㗁𠮿（20 ml）中之混合物用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物加熱至110°C保持12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-20%乙酸乙酯/庚烷）進行純化，以給出（1.38 g，4.1 mmol，68%產率）。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H)。中間體 2-O 3- 溴 -2- 氟 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶
Figure 02_image206
步驟 1 ： 3- 溴 -2- 氟 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶。
在氬氣氛下，將1,1,1-三氟-2-碘乙烷（0.76 ml，7.8 mmol，奧克伍德化學公司（Oakwood Chemical），埃斯蒂爾，南卡羅來納州，美國）添加至3-溴-2-氟-6-羥基吡啶（500 mg，2.6 mmol，康比布科公司，聖地牙哥，加利福尼亞州，美國）和碳酸鉀（0.72 g，5.2 mmol）在DMF（5 ml）中之混合物裡。將反應混合物加熱至100°C保持12小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc通過矽藻土墊過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10% 乙酸乙酯/庚烷）進行純化，以給出3-溴-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（0.71 g，0.91 mmol，35%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 274.0 [M+H]+ 。中間體 2-P 2- 溴 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶
Figure 02_image208
步驟 1 ： 2- 溴 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶。
向可重新密封的小瓶中裝入2,2,2-三氟乙醇（0.42 ml，5.7 mmol）、三級丁醇鉀（THF中1 M，5.7 ml，5.7 mmol）、2-溴-5-氟吡啶（1.0 g，5.68 mmol）和THF（6 ml）。將反應混合物加熱至70°C保持60小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並且在水和EtOAc之間分配。將有機相經MgSO4 乾燥，並且在真空中濃縮。將粗殘餘物經由矽膠層析法（洗脫液：0-10% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到呈固體的2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（150 mg，0.59 mmol，10%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 256.0 [M+H]+ 。中間體 2-Q 5- 溴 -3- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶
Figure 02_image210
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶。
在氬氣氛下，將1,1,1-三氟-2-碘乙烷（2.3 ml，mmol，奧克伍德化學公司，埃斯蒂爾，南卡羅來納州，美國）添加至5-溴-3-氟吡啶-2-醇（1.5 g，7.8 mmol，康比布科公司，聖地牙哥，加利福尼亞州，美國）和碳酸鉀（2.2 g，15.6 mmol）在DMF（10 ml）中之混合物裡。將反應物加熱至100°C保持12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc通過矽藻土墊過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10%乙酸乙酯/庚烷）進行純化，以給出5-溴-3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（1.28 g，4.67 mmol，60%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 274.0 [M+H]+ 。中間體 2-R 5- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶
Figure 02_image212
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶。
使用針對中間體 2-P ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用5-溴-2-氟吡啶進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 255.8 [M+H]+ /258.0 [M+2]+ 。中間體 2-S (2- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 硼酸
Figure 02_image214
步驟 1 ： 1- 溴 -2- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯。
向小瓶中裝入4-溴-3-甲基苯酚（1 g, 5.4 mmol）、1,1,1-三氟-2-碘乙烷（4.5 g，21.4 mmol，奧克伍德公司）、DMF（5 ml）和碳酸銫（3.5 g，10.7 mmol）。將反應混合物加熱至60°C保持48 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在EtOAc和水之間分配。將有機相分離，用水和鹽水洗滌，並且經MgSO4 乾燥。將濾液吸附到矽膠墊上。藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，提供了1-溴-2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（1.1 g，4.1 mmol，76%產率）1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。
步驟 2 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(2- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
使用針對中間體 2-N ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用1-溴-2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯進行步驟2。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.74 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64-6.79 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.31-1.38 (m, 12H)。
步驟 3 ： (2- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 硼酸。
使用針對中間體 2-L ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷進行步驟1。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 2H), 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.61-2.65 (m, 3H)。中間體 2-T 8- 氯 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image216
步驟 1 ： 8- 氯 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將濃縮的鹽酸（37%，3.4 mL，41 mmol）添加至8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.0 g，6.8 mmol，中間體 3-C ）在乙腈（16 mL）中之溶液裡。然後將所得混合物在100°C下經歷微波輻射15 min。將混合物用飽和NaHCO3 （200 mL）緩慢淬滅，並且用EtOAc（2 x 200 mL）萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0%-100% EtOAc/庚烷）進行純化，提供8-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。LC/MS (ESI+) m/z = 249.1 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H)。
步驟 2 ： 8- 氯 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+) m/z = 374.9 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H)。中間體 2-U 3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-8- 乙烯基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image218
將三丁基(乙烯基)錫（0.90 g，2.86 mmol）添加至8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.0 g，2.38 mmol，中間體 3-I ）在甲苯（10 mL）中之溶液裡。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，並且添加Pd(PPh3 )4 （276 mg，0.24 mmol）。將反應混合物加熱至110°C保持12 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到3-碘-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（400 mg，46%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 367.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。中間體 2-V 3- 溴 -8- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image220
步驟 1 ： 8- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-O ，步驟1-1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-胺基-4-甲基吡啶進行步驟1-1。LC/MS (ESI+) m/z = 229.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -8- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-O ，步驟1-2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟1-2。LC/MS (ESI+) m/z = 307.0 [M+H]+ 。中間體 2-W 3- 碘 -2,8- 二甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image222
步驟 1 ：乙基 3-((4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙酸酯。
在0°C下，將乙基丙二醯氯（3.9 ml，30 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液逐滴添加至2-胺基-4-甲氧基l吡啶（2.5 g，20 mmol，康比布科公司）在DCM（12 mL）和吡啶（18 ml）中之溶液裡。將反應混合物在0°C下攪拌40 min。添加水（40 mL），並將反應混合物在室溫下劇烈攪拌3 h。添加水性飽和的碳酸鈉，並將有機層分離。將水相用DCM萃取，並將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，並且在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-25%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以提供乙基 3-((4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-3-側氧基丙酸酯（1.54 g，6.5 mmol，32%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.45 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 2.28, 5.80 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.15 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 2- 氯 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將乙基 3-((4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-3-側氧基丙酸酯（1.0 g，4.3 mmol）、***（1.2 ml，13.0 mmol）和多磷酸（0.17 ml，4.3 mmol）的混合物加熱至130°C保持16 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後添加EtOH（4.3 mL）。將反應混合物在回流下進一步加熱30 min，然後使其冷卻至室溫。將反應混合物在EtOAc和鹽水之間分配。將水層用EtOAc（× 2）反萃取，並將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥。將濾液在真空中濃縮，並將殘餘物懸浮於DCM（5 mL）中。將固體過濾出並乾燥，以給出呈固體的2-氯-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（485 mg，2.3 mmol，53%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 211.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2,8- 二甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將甲醇鈉（MeOH中25 wt%，0.33 ml，1.5 mmol）逐滴添加至2-氯-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（213 mg，1.0 mmol）在乙腈（2 ml）中之溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後在EtOAc和水之間分配。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥。將濾液濃縮，以給出呈灰白色固體的2,8-二甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（172 mg，0.83 mmol，82%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 207.2 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 3- 碘 -2,8- 二甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2,8-二甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 333.0 [M+H]+ 。中間體 2-X 2- 乙氧基 -3- 碘 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image224
步驟 1 ： 2- 乙氧基 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將乙醇鈉（254 mg，0.78 mmol）添加至2-氯-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（150 mg，0.71 mmol，根據針對中間體 2-W ，步驟1和2所述之方法製備）在乙腈（2.3 ml）中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後在EtOAc和水之間分配。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥。將濾液濃縮，並將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0%-25%（3 : 1的EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以提供呈白色固體的2-乙氧基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（85 mg，0.39 mmol，54%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 221.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2- 乙氧基 -3- 碘 -8- 甲氧基 -4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-乙氧基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 347.0 [M+H]+ 。中間體 2-Y 3-(4- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image226
步驟 1 ： 3-(4- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對方法 4 ，步驟3所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.15 g，0.46 mmol，中間體 1-A ）和4-羥基-2-(三氟甲基)苯基硼酸（144 mg，0.7 mmol，奧拉姆藥物技術公司（Aurum Pharmatech LLC））進行步驟3。LC/MS (ESI+ ) m/z = 404.9 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 10.18-10.39 (m, 1H), 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)。中間體 2-Z 3-(2- 氯 -4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image228
步驟 1 ： 3-(2- 氯 -4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對方法 4 ，步驟3所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1 g，3.1 mmol，中間體 1-A ）和2-氯-4-羥基苯基硼酸（800 mg，4.6 mmol，康比布科公司）進行步驟3。LC/MS (ESI+ ) m/z = 371.0 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 10.03 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。中間體 3-A 3-(4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image230
步驟 1 ： 3-(4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對方法 4 ，步驟3所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1 g，3.1 mmol，中間體 1-A ）和(4-羥基苯基)硼酸（0.63 g，4.6 mmol，康比布科公司）進行步驟3。LC/MS (ESI+ ) m/z = 337.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.70, 7.88 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H)。中間體 3-B 3-(4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image232
步驟 1 ： 3-(4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對方法 1 ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.0 g，6.2 mmol，中間體 1-O ），(4-羥基苯基)硼酸（1.0 g，7.4 mmol，康比布科公司）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 338.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 4.10 (s, 3H)。中間體 3-C 8- 溴 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image234
步驟 1 ： 8- 溴 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用4-溴吡啶-2-胺（康比布科公司）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 294.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H)。中間體 3-D 8- 環丙基 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image236
將8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（150 mg，0.36 mmol，中間體3-I）、Pd(PPh3 )4 （41 mg，0.04 mmol）、環丙基硼酸（61 mg，0.72 mmol，氟化學公司）和碳酸鉀（100 mg，0.72 mmol）懸浮於甲苯（3 mL）中。將反應混合物加熱至100°C保持24 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-30% EtOAc/環己烷）進行純化，以給出呈黃色固體的8-環丙基-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（70 mg，0.18 mmol，51%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 381.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.98 - 1.10 (m, 2H) 1.30 - 1.41 (m, 2H) 2.01 - 2.16 (m, 1H) 7.00 - 7.08 (d, 1H) 7.43 - 7.51 (s, 1H) 8.96 - 9.04 (d, 1H)。中間體 3-E 8-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image238
向可重新密封的小瓶中裝入8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（100 mg，0.24 mmol，中間體 3-I ）、氮雜環丁烷鹽酸鹽（25 mg，0.26 mmol）碘化銅(I)（11 mg，0.06 mmol）、碳酸鉀（40 mg，0.29 mmol）和DMF（3 mL）。將反應混合物加熱至80°C持續1 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，並用飽和水性NH4 Cl和鹽水洗滌。將有機相乾燥並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：70% EtOAc/環己烷）進行純化，以給出呈淺黃色固體的8-(氮雜環丁烷-1-基)-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（48 mg 0.12 mmol，51%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 396.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.45 - 2.71 (m, 2H) 4.06 - 4.42 (br s, 4H) 6.28 - 6.39 (d, 1H) 6.39 - 6.57 (dd, 1H) 8.80 - 8.97 (d, 1H)。中間體 3-F 甲基 4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸酯
Figure 02_image240
步驟 1 ：甲基 4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲酸酯。
使用針對方法 1 ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用甲基3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯（0.47 g，1.2 mmol，中間體 1-D ）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（0.50 g，1.54 mmol，中間體 2-G ）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 471.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H)。中間體 3-G 8-( 乙硫基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image242
步驟 1 ： 8-( 乙硫基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，將乙硫醇鈉（3.0 g，36 mmol）添加至8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（3.0 g，12 mmol，中間體 3-C ）在水（45 mL）中之溶液裡。將反應混合物加熱至100°C保持48 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在水（200 mL）和EtOAc（500 mL）之間分配。將合併的有機層用鹽水（250 mL）洗滌並經硫酸鈉乾燥。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗物質，將所述粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-25%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以獲得8-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.4 g，1.46 mmol，12%產率）。LC/MS (ESI +) m/z = 275.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1H)。
步驟 2 ： 8-( 乙硫基 )-3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用 8-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI +) m/z = 401.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 3.27 (qt, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 1.35 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 8-( 乙硫基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對方法 1 ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-(乙硫基)-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.4 g，1.0 mmol）和(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（0.29 g，1.3 mmol，康比布科公司）進行步驟1。LC/MS (ESI +) m/z = 449.0 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 4.82 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 1.36 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 3H)。中間體 3-H 4- 側氧基 -3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲醛
Figure 02_image244
步驟 1 ： 4- 側氧基 -3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲醛。
在-40°C下，將DIBAL-H的溶液（DCM中1 M，4 mL，4 mmol）逐滴添加至甲基4-側氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯（1.5 g，3.36 mmol，實例 1-36 ）在二氯甲烷（30 mL）中之溶液裡。繼續攪拌5 min，隨後添加水性1 N HCl（20 mL）。將反應混合物用二氯甲烷（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以獲得4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛（0.85 g，1.3 mmol，40%產率）。將產物未經進一步純化即使用。LC/MS (ESI +) m/z = 417.1 [M+1]+ 。中間體 3-I 8- 溴 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image246
步驟 1 ： 8- 溴 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-溴-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 419.0 [M+H]+ 。中間體 3-J 8- 羥基 -2-( 三氟甲基 )-3-(1-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image248
步驟 1 ： 8- 羥基 -2-( 三氟甲基 )-3-(1-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對方法 10 ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 1-69 ）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 393.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.82 - 3.01 (m, 2H) 4.37 - 4.51 (t, 2H) 6.87 - 6.96 (s, 1H) 7.02 - 7.16 (d, 1H) 7.46 - 7.58 (s, 1H) 7.89 - 7.96 (s, 1H) 8.85 - 8.98 (d, 1H) 12.19 - 12.29 (s, 1H)。中間體 3-K 9- 氟 -3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image250
步驟 1 ： 3- 氟 -4- 甲氧基吡啶 -2- 胺。
將2-溴-3-氟-4-甲氧基吡啶（400 mg，1.94 mmol）、L-脯胺酸（224 mg，1.94 mmol）、疊氮化鈉（190 mg，2.91 mmol）和氧化銅(I)（306 mg，2.14 mmol）在DMSO（6 mL）中之混合物在100°C下攪拌10 h。將混合物過濾，並將濾液藉由快速層析法（C18柱，在水中NH3 0.1% : ACN作為洗脫液，從100%水性溶液至8 : 2）直接純化，以獲得呈白色固體的3-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺（185 mg，1.302 mmol，67%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 143.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 9- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 263.3 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 9- 氟 -3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用9-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 388.9 [M+H]+ 。中間體 3-L 3- 溴 -7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image252
步驟 1 ： 2- 氯 -5- 氟吡啶 -4- 醇。
在-78°C下，向2-氯-5-氟吡啶（11.6 mL，114 mmol）在THF（120 mL）中之溶液裡逐滴添加二異丙基胺基化鋰（THF中2 M，65 mL，130 mmol）。使混合物在-60°下經3 h升溫，然後將反應物冷卻至-78°C，並且緩慢添加硼酸三甲酯（25.4 mL，228 mmol）。將溫度緩慢升至0°C，並且將混合物攪拌2 h。在相同的溫度下，添加乙酸（19.6 mL，342 mmol），隨後在20分鐘後逐滴添加過氧化氫（水中30%，29 mL，285 mmol）。將反應混合物升溫至室溫，並然後攪拌過夜。將飽和的硫代硫酸鈉水性溶液添加至反應中，並且將混合物用EtOAc（x 2）和DCM（x 2）萃取。將水相用HCL 6 M溶液酸化至pH 5/6，並且進一步用EtOAc（x 2）和DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。所得粗產物在DCM中研磨，並收集固體，以給出呈白色固體的2-氯-5-氟吡啶-4-醇（15.53 g，105.3 mmol，92%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 148.1/150.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2- 氯 -5- 氟 -4- 甲氧基吡啶。
向在DCM（300 mL）中的2-氯-5-氟吡啶-4-醇（15.53 g，105.3 mmol）中添加碳酸銀（62.4 g，224.64 mmol）和碘甲烷（6.99 mL，112.32 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，並且將殘餘物用水（x 2）洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，並且在真空下去除溶劑。然後將殘餘物藉由快速柱層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc作為洗脫液，從100% Cy至7 : 3）進行純化，以給出呈白色固體的2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶（5.36 g，33.2 mmol，32.5%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 161.9/163.9 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2- 氯 -5- 氟 -4- 甲氧基吡啶。
將2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶（5.36 g）、胺基甲酸三級丁酯（4.43 g，37.8 mmol）和三磷酸鉀（10.17 g，47.24 mmol）在1,4-二㗁𠮿（200 mL）中之混合物脫氣15分鐘，然後添加Pd2 dba3 （2.88 g，3.15 mmol）和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-4-二苯并哌喃基)-二苯基膦（3.64 g，6.3 mmol），並且將混合物在100°C下攪拌15 h。將混合物過濾，並且將殘餘物在真空下濃縮。將所得物質藉由快速層析法（Si2 O，Cy : EtOAc作為洗脫液，從100% cy至7 : 3）進行純化，以獲得不純的三級丁基 N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基甲酸酯，將其在以下反應中直接使用。LC/MS (ESI+ ) m/z = 187.3 [M-tBu+H]+ 。
步驟 4 ： 5- 氟 -4- 甲氧基吡啶 -2- 胺。
向在DCM（70 mL）中的粗三級丁基 N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基甲酸酯（8.3 g）中添加三氟乙酸（10 mL），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物進行濃縮，並且將殘餘物載入到SCX柱上，用DCM和MeCN洗滌，並且用MeCN中的10%胺洗脫。將溶劑蒸發，以獲得呈淺橙色固體的5-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺（2.16 g，15.2 mmol）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 143.1 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將5-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺（2.16 g）、4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（10.33 mL，70.67 mmol）和三氯化鉍（0.45 g，1.41 mmol）的混合物在120°C下攪拌24小時。將混合物在EtOAc和水之間分配，並且將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，DCM : MeOH作為洗脫液，從100% DCM至95 : 5），隨後藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH溶液 : 乙腈，從100%水性溶液至1 : 1）進行純化，以獲得呈白色固體的7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.94 g，7.41 mmol，52%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 263.1 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 3- 溴 -7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將N-溴代琥珀醯亞胺（1.45 g，8.16 mmol）和7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.94 g，7.41 mmol）在MeCN（15 mL）中之混合物在80°C下攪拌1 h。將混合物在EtOAc和水之間分配，並且將有機相用飽和NaHCO3 溶液和飽和Na2 SO3 溶液洗滌。然後將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc作為洗脫液，從100% cy至7 : 3）進行純化，以獲得呈白色固體的3-溴-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.53 g，7.40 mmol，定量產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 341.1/343.1 [M+H]+ 。中間體 3-M 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮
Figure 02_image254
步驟 1 ：三級丁基 N-(5- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基甲酸酯。
將3-氯-5-甲氧基嗒𠯤（250 mg，1.73 mmol，康比布科公司）、胺基甲酸三級丁酯（263 mg，2.25 mmol）和碳酸銫（794 mg，2.42 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中之溶液用氮氣流脫氣10分鐘，然後添加(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-4-二苯并哌喃基)-二苯基膦（150 mg，0.260 mmol）和二乙酸鈀(II)（27 mg，0.12 mmol）。將混合物在100°C下加熱22小時。將混合物過濾，用EtOAc稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機相乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得物質藉由快速層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc作為洗脫液，從100% Cy至50 : 50）進行純化，以給出呈白色固體的三級丁基N-(5-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基甲酸酯（160 mg，0.710 mmol，41%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 226.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
步驟 2 ： 5- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 胺。
在0°C下，將三氟乙酸（1.07 mL，14.03 mmol）添加至三級丁基 N-(5-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基甲酸酯（158 mg，0.700 mmol）在DCM（4 mL）中之溶液裡。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮，以給出粗物質，將所述粗物質藉由SCX柱進行純化，以獲得呈白色固體的5-甲氧基嗒𠯤-3-胺。（60 mg，0.480 mmol，68%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 126.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H)。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
將5-甲氧基嗒𠯤-3-胺（85 mg，0.68 mmol）、4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（1.0 mL，6.79 mmol）和三氯化鉍（21 mg，0.07 mmol）的混合物在120°C下攪拌24 h。將混合物用水稀釋，並且用EtOAc萃取兩次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以給出粗物質，將所述粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc作為洗脫液，從80 : 20至100% EtOAc）進行純化，以獲得呈淺黃色固體的8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（80 mg，0.33 mmol，48%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 246.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)。
步驟 4 ： 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
將8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（95 mg，0.390 mmol）和1-溴吡咯啶-2,5-二酮（103 mg，0.58 mmol）在MeCN（3 mL）中之混合物在室溫下攪拌18小時，並且在80°C下攪拌1小時。將混合物濃縮，溶解於DCM，並隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。將有機相乾燥並濃縮，以給出呈黃色固體的3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（112 mg，0.346 mmol，89%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 324.0/326.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。中間體 3-N 3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image256
向(氯甲基)三氟硼酸鉀（156 mg，1 mmol）在甲醇（4 mL）中的懸浮液裡添加甲醇鈉（52 mg，0.95 mmol），並且將混合物在70°C下攪拌4 h，然後將溶劑進行蒸發。將所得粗物質重新溶解於1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（1 mL）中，然後添加碳酸銫（157 mg，0.48 mmol）、8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-I ，100 mg，0.24 mmol）和鈀三苯基膦（28 mg，0.02 mmol），並且將混合物在90°C下攪拌過夜。冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，並且用水洗滌。將有機相乾燥並蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc 50 : 50）進行純化，得到呈黃色固體的3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（62 mg，0.182 mmol，77%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 431.0 [M+H]+ 。中間體 3-O 3- 溴 -7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image258
步驟 1 ： 7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將5-甲氧基吡啶-2-胺（1.0 g，8.06 mmol，氟化學公司（Fluorochem Ltd））、4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（2.36 mL，16.1 mmol）和多磷酸（19.3 g，80.55 mmol）的混合物在120°C下攪拌20 h，然後使其冷卻。在0°C下，將混合物小心添加至NaHCO3 水性飽和溶液中（80 mL），並且將pH調節至7。然後將水相用AcOEt（3 x 100 mL）萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以給出粗物質，將所述粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc 90 : 10至80 : 20）進行純化，以獲得呈淺黃色固體的7-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.66 g，6.78 mmol，84%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 254.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.89 - 4.07 (s, 3H) 6.80 (s, 1H) 7.67 (dd, 1H) 7.78 (d, 1H) 8.62 (d, 1H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將所得7-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（400 mg，1.64 mmol）和N-溴代琥珀醯亞胺（321 mg，1.8 mmol）在MeCN（10 mL）中之混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物濃縮，溶解於DCM，並隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。將有機相乾燥，並將粗產物藉由柱層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc 9 : 1至6 : 4）進行純化，以獲得呈白色固體的3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（466 mg，1.44 mmol，88%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 323.1/325.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.02 (s, 3H) 7.70 (dd, 1H) 7.80 (d, 1H) 8.61 (d, J 1H)。中間體 3-P 3- 溴 -8-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image260
步驟 1 ： 8-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2-(2-胺基吡啶-4-基)丙-2-醇（828 mg，5.44 mmol，康比布科公司）、4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（3.98 mL，27.2 mmol）和三氯化鉍（172 mg，0.54 mmol）的混合物在120°C下攪拌24小時。將混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以給出粗物質，將所述粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc作為洗脫液，從80 : 20至100% EtOAc）進行純化，以獲得8-(2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（284 mg，1.04 mmol，19%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 273.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -8-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將8-(2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（284 mg，1.04 mmol）和N-溴代琥珀醯亞胺（204 mg，1.15 mmol）在MeCN（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物濃縮，溶解於DCM，並隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。將有機相乾燥並濃縮，以給出呈黃色固體的3-溴-8-(2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（335 mg，0.95 mmol，91%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 381.1/383.1 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.51 (s, 6H) 5.66 (s, 1H) 7.67 - 7.78 (m, 1H) 7.80 - 7.90 (m, 1H) 8.91 - 9.08 (m, 1H)。中間體 3-Q 3- 溴 -7- 氯 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image262
步驟 1 ： 7- 氯 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2-胺基-5-氯吡啶（1250 mg，9.72 mmol）、4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（2.84 mL，19.5 mmol）和三氯化鉍（153 mg，0.49 mmol）的混合物在120°C下加熱18小時。添加MeOH，並且將沈澱物在真空下過濾，以獲得呈淺黃色固體的7-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（753 mg，3.03 mmol，31%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 249.1/251.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.5, 0.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -7- 氯 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將7-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（753 mg，3 mmol）和N-溴代琥珀醯亞胺（800 mg，4.5 mmol）在MeCN（20 mL）中之混合物在80°C下攪拌6小時。將混合物濃縮，溶解於DCM，並隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。將有機相乾燥並濃縮，以給出呈黃色固體的3-溴-7-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（989 mg，3.02 mmol，定量的產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 327.0/329.0 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (d, J = 9.46 Hz, 1H) 8.23 (dd, J = 9.46, 2.20 Hz, 1H) 9.00 - 9.12 (m, 1H)。中間體 3-R 3- 溴 -8-( 甲氧基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image264
步驟 1 ： 8-( 甲氧基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺（100 mg，0.72 mmol，愛尼米有限公司）、氯化鉍(III)（23 mg，0.07 mmol）和4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（0.53 mL，3.62 mmol）的懸浮液在120°C下攪拌48 h。冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，並且用水洗滌。將有機相乾燥並蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc 1 : 1）進行純化，得到8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（70 mg，0.27 mmol，37%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d, 1H), 7.79 (dq, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 3.53 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3- 溴 -8-( 甲氧基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向在MeCN（3 mL）中的8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（70 mg，0.27 mmol）裡添加N-溴代琥珀醯亞胺（53 mg，0.30 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，並且隨後用Na2 S2 O3 和NaHCO3 洗滌。將有機物合併，乾燥並且蒸發，得到呈黃色固體的3-溴-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（84 mg，0.25 mmol，92%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 327.0/329.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (dd, 1H), 7.82 (dq, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.62 (d, 2H), 3.54 (s, 3H)。
類似於中間體 3-R 的製備，來製備表 2 中的中間體 3-S 至3-AF 。 [表 2 ]
中間體編號 化學結構 名稱 起始試劑和條件 LC/MS (ESI+ ) m/z
3-S
Figure 02_image266
 3-溴-8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺（製備描述於專利申請WO 2014/153280中） 337.1/339.1 [M+H]+
3-T
Figure 02_image268
 3-溴-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲腈 6-胺基-3-吡啶甲腈 318.1/320.1 [M+H]+
3-U
Figure 02_image270
 3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 6-甲氧基嗒𠯤-3-胺（製備描述於專利申請WO 2013/68458中） 324.1/326.1 [M+H]+
3-V
Figure 02_image272
 甲基3-溴-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯 6-胺基-3-吡啶甲酸甲酯 351.2/353.2 [M+H]+
3-X
Figure 02_image274
 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-甲基吡啶 307.1/309.1 [M+H]+
3-Y
Figure 02_image276
 3-溴-7-氟-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-氟吡啶 311.0/313.0 [M+H]+
3-Z
Figure 02_image278
 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 3-胺基-6-甲基嗒𠯤（阿波羅科技有限公司） 308.0/310.0 [M+H]+
3-AA
Figure 02_image280
 3-溴-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮 𠰌啉-3-亞基胺鹽酸鹽（製備描述於專利申請WO 2003/93279中） 299.0/301.0 [M+H]+
3-AB
Figure 02_image282
 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 3-胺基-5-甲基嗒𠯤（阿波羅科技有限公司） 307.9/309.9 [M+H]+
3-AC
Figure 02_image284
 3-溴-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮 如針對中間體 3-M 所述，由2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶（阿波羅科技有限公司）製備 341.9/343.9 [M+H]+
3-AD
Figure 02_image286
 3-溴-7,8-二甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 5,6-二甲基嗒𠯤-3-胺（愛尼米有限公司） 321.9/323.9 [M+H]+
3-AE
Figure 02_image288
 3-溴-7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-氯-4-甲基吡啶（康比布科公司） 340.9/342.9 [M+H]+
3-AF
Figure 02_image290
 3-溴-7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-氟-4-甲基吡啶（康比布科公司） 325.0/327.0 [M+H]+
中間體 4-A 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,6-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image292
步驟 1 ： 2,2,2- 三氟 -N-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 乙醯胺。
將6-甲氧基-4-嘧啶胺（2.0 g，15.98 mmol）溶解於DMF（106 mL）中，並且在室溫下添加氫化鈉（在油中60%，1.28 g，31.97 mmol）。1 h後，添加三氟乙酸酐（5.37 g，25.57 mmol），並且將混合物放置在室溫下反應30 min。將反應混合物倒入冷水中，並用EtOAc萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且在真空中蒸發。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，用環己烷 : EtOAc，100 : 0至75 : 25洗脫）進行純化，以得到2,2,2-三氟-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)乙醯胺（2.08 g，9.41 mmol，59%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 222.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.95 (s, 3H) 7.36 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 12.38 (br s, 1H)。
步驟 2 ：乙基 4,4,4- 三氟 -3-[(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 丁 -2- 烯酸酯。
將2,2,2-三氟-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)乙醯胺（2.08 g，9.41 mmol）溶解於甲苯（23 mL）。添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基膦烷（6.55 g，18.81 mmol），並且將反應放置在室溫下反應2 h，然後在55°C下反應3 h。將溶劑在真空中去除，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，用環己烷 : EtOAc 100 : 0至80 : 20洗脫）進行純化，以給出乙基4,4,4-三氟-3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]丁-2-烯酸酯（671 mg，2.30 mmol，24.5%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 292.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.03 (t, 3H) 3.87 (s, 3H) 3.95 (q, 2H) 6.16 (s, 1H) 6.25 (d, 1H) 8.30 (d, 1H) 9.55 (br s, 1H)。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,6-a] 嘧啶 -4- 酮。
將乙基4,4,4-三氟-3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]丁-2-烯酸酯（671 mg，2.30 mmol）在60°C下從水（70 mL）和MeCN（40 mL）的混合物中反復蒸發。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，洗脫液環己烷 : EtOAc 100 : 0至55 : 45）進行純化，以得到8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,6-a]嘧啶-4-酮（300 mg，1.22 mmol，53%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 246.3 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 3- 溴 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,6-a] 嘧啶 -4- 酮。
所得8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,6-a]嘧啶-4-酮（300 mg，1.22 mmol）和N-溴代琥珀醯亞胺（240 mg，1.35 mmol）在MeCN（9.5 mL）中之混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物濃縮，溶解於EtOAc，並隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。將有機相乾燥並濃縮，以給出粗產物，將所述粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，洗脫液環己烷 : EtOAc 100 : 0至50 : 50）進行純化，以給出呈黃色固體的3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,6-a]嘧啶-4-酮（153 mg，0.47 mmol，39%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 324.2/326.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.07 (s, 3H) 7.13 (m,1H) 9.57 - 9.64 (m, 1H)。
類似於中間體 4-A 的製備來製備表 3 的中間體4-B 至4-I 。 [表 3 ]
中間體編號 化學結構 名稱 起始試劑和條件 LC/MS (ESI+ ) m/z
4-B
Figure 02_image294
 3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-甲氧基嘧啶 324.0/326.0 [M+H]+
4-C
Figure 02_image296
 3-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基吡𠯤 294.0/296.0 [M+H]+
4-D
Figure 02_image298
 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-甲基吡𠯤（阿波羅科技有限公司） 308.1/310.1 [M+H]+
4-E
Figure 02_image300
 3-溴-7-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-氯吡𠯤（康比布科公司） 328.0/330.0 [M+H]+
4-F
Figure 02_image302
 3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-甲氧基吡𠯤（氟化學公司） 323.9/325.9 [M+H]+
4-G
Figure 02_image304
 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-5-甲基嘧啶（氟化學公司）；注釋：步驟3-在二苯醚中加熱至225°C 307.9/309.9 [M+H]+
4-H
Figure 02_image306
 3-溴-9-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-3-甲基吡𠯤（氟化學公司） 308.0/310.0 [M+H]+
4-I
Figure 02_image307
 3-溴-7,9-二甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-胺基-3,5-二甲基吡𠯤（康比布科公司） 322.0/324.0 [M+H]+
中間體 4-J 3- 溴 -7- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image309
步驟 1 ： 7- 溴 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將5-溴-2-吡啶胺（1250 mg，7.23 mmol）、4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（2.11 mL，14.5 mmol）和三氯化鉍（114 mg，0.36 mmol）的混合物在120°C下加熱18小時。然後將反應物冷卻降至室溫，用蒸餾水/鹽水的混合物稀釋，並且用EtOAc萃取。然後將有機相用鹽水（x 2）洗滌，並且在真空中濃縮。將混合物藉由快速層析法（SiO2 ，EtOAc : Cy，從3 : 97至25 : 75），隨後藉由逆相快速層析法（C18，H2 O + HCOOH 0.1% : MeCN，從97 : 3至40 : 60）進行純化，以得到呈白色固體的7-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（517 mg，1.76 mmol，24%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 293.0/295.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 7- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將7-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（150 mg，0.51 mmol）、鈀三苯基膦（592 mg，0.51 mmol）、環丙基硼酸（44 mg，0.51 mmol）和碳酸鉀（71 mg，0.51 mmol）的混合物懸浮於無水甲苯（3 mL）中，並且放置於密封小瓶中。用若干個真空/氮氣循環將其脫氣，並然後搖動並加熱至100°C保持18 h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，並且在真空中濃縮。然後將混合物藉由快速層析法（SiO2 ，EtOAc : Cy，從3 : 97至30 : 70）進行純化，以得到呈白色固體的7-環丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。（110 mg，0.43 mmol，85%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 255.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3- 溴 -7- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將7-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（110 mg，0.43 mmol）和N-溴代琥珀醯亞胺（85 mg，0.48 mmol）在MeCN（3 mL）中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用DCM稀釋，並且隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和鹽水洗滌。將混合物藉由快速層析法（SiO2 EtOAc : Cy，從3 : 97至25 : 75）進行純化，以得到呈白色固體的3-溴-7-環丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（130 mg，0.39 mmol，90%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 333.1/335.1 [M+H]+ 。中間體 4-K 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 溴 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image311
步驟 1 ： 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入7-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-J ，步驟1，60 mg，0.20 mmol）、1,4-二㗁𠮿（3 mL）、碳酸銫（67 mg，0.20 mmol）、氮雜環丁烷（0.02 mL，0.25 mmol）、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-4-二苯并哌喃基)-二苯基膦（12 mg，0.02 mmol）和二乙酸鈀(II)（2.3 mg，0.010 mmol）。在加螺口蓋的小瓶中，將混合物在100°C下攪拌4 h，然後冷卻降至室溫，用水和鹽水的混合物稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機相乾燥並蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy : EtOAc，從95 : 5至60 : 40），隨後藉由逆相快速層析法（C18，H2 O + 0.1% HCOOH : MeCN，從97 : 3至50 : 50）進行純化，以給出呈黃色固體的7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（35 mg，0.13 mmol，63%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 270.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 溴 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（35 mg，0.130 mmol）和N-溴代琥珀醯亞胺（25 mg，0.140 mmol）在MeCN（2.5 mL）中之混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，用EtOAc稀釋，並隨後用飽和水性Na2 S2 O3 和NaHCO3 洗滌。將有機相乾燥並且在真空中濃縮。將混合物藉由逆相層析法（C18，H2 O + HCOOH 0.1% : MeCN，從97 : 3至50 : 50）進行純化，以獲得呈黃色固體的7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（18 mg，0.052 mmol，40%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 348.0/350.0 [M+H]+ 。中間體 4-L 3- 溴 -7-( 甲氧基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image313
步驟 1 ： 7-( 溴甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將7-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-X ，步驟1，500 mg，2.19 mmol）、N-溴代琥珀醯亞胺（585 mg，3.29 mmol）和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)（36 mg，0.220 mmol）在四氯化碳（10 mL）中的懸浮液在80°C下攪拌7 h。將混合物蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc從100 : 0至70 : 30）進行純化，以給出7-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（130 mg，0.423 mmol，19%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 307.0/309.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 7-( 甲氧基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向7-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（60 mg，0.20 mmol）在甲醇（4 mL）中的懸浮液裡添加甲醇鈉（11.6 mg，0.21 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc從100 : 0至70 : 30）進行純化，得到呈白色固體的7-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（34 mg，0.132 mmol，67%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 259.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3- 溴 -7-( 甲氧基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向7-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（34 mg，0.13 mmol）在MeCN（3 mL）中之溶液裡添加N-溴代琥珀醯亞胺（26 mg，0.14 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌18 h。將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，並且用Na2 S2 O3 和NaHCO3 洗滌。將有機相合併，乾燥並蒸發，得到-溴-7-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（35 mg，0.104 mmol，79%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 337.0/339.0 [M+H]+ 。中間體 4-M 3- 溴 -7-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image315
步驟 1 ： 3- 溴 -7-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體3-X，30 mg，0.090 mmol）、N-溴代琥珀醯亞胺（16 mg，0.090 mmol）和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)（1.5 mg，0.010 mmol）在MeCN（3 mL）中之溶液在室溫下搖動2 h，然後升溫至80°C，並且在此溫度下搖動24 h。將混合物蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc從100 : 0至70 : 30）進行純化，得到呈淺黃色固體的3-溴-7-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（15.5 mg，0.040 mmol，46%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 387.1[M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -7-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向3-溴-7-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（15 mg，0.040 mmol）在MeCN（1 mL）中之溶液裡添加二甲胺（MeOH中2 M，0.05 mL，0.100 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物蒸發，得到粗的3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，將其直接用於下一步驟。LC/MS (ESI+ ) m/z = 350.2/352.2 [M+H]+ 。中間體 4-N 8- 甲氧基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image317
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在微波小瓶中，將3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ， 0.5 g，1.55 mmol）、雙(酉品)二硼（0.51 g，2.01 mmol）、乙酸鉀（0.41 g，4.18 mmol）和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM複合物（63.4 mg，0.08 mmol）合併於甲苯（10.0 mL）中，並且脫氣10分鐘。將管密封，並且在微波輻射下將反應物在130°C下攪拌3小時。此時間後，將混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥並除去。將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（30 mg，0.08 mmol，5%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 371.4 [M+H]+ 。中間體 4-O 3- 溴 -2- 乙氧基 -8- 甲氧基吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image319
步驟 1 ： 2- 羥基 -8- 甲氧基吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將4-甲氧基-2-吡啶胺（3.0 g，24.17 mmol）溶解於無水DCM（30 mL）中，並且將溶液冷卻至0°C。在氮氣氛下，逐滴添加丙烷二醯氯（2.82 mL，29.0 mmol），並且使反應物在室溫下攪拌48小時。此時間後，將反應物過濾，用DCM洗滌，將有機相乾燥並蒸發。將粗物質在以下反應中原樣使用。
步驟 2 ： 2- 乙氧基 -8- 甲氧基吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將從步驟1獲得的粗2-羥基-8-甲氧基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮懸浮於DMF（3.0 mL）中，並且添加碳酸銫（373 mg，1.14 mmol）。將混合物脫氣，並且在室溫下攪拌10分鐘。添加碘乙烷（0.09 mL，1.09 mmol），將反應物在65°C下攪拌過夜。添加水，並且將混合物用EtOAc萃取。將有機相乾燥並除去。將所獲得的粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到2-乙氧基-8-甲氧基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（102 mg，0.46 mmol，44%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 221.3 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3- 溴 -2- 乙氧基 -8- 甲氧基吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2-乙氧基-8-甲氧基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（102 mg，0.46 mmol）溶解於MeCN（5.0 mL）中。添加N-溴代琥珀醯亞胺（86.6 mg，0.49 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。此時間後，將溶劑除去，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到3-溴-2-乙氧基-8-甲氧基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（44.0 mg，0.15 mmol，31%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 301.0/302.0 [M+H]+ 。中間體 4-P 3- 溴 -1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2,4- ***
Figure 02_image321
將3-溴-1H-1,2,4-***（500.0 mg，3.38 mmol）、2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯（953.3 mg，3.38 mmol）和碳酸銫（1.10 g，3.38 mmol）懸浮於MeCN（20 mL）中，並且在60°C下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，添加EtOAc，並且將有機相用水洗滌。將溶劑去除，以給出產物3-溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-***（865 mg，3.09 mmol，91%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.41 (t, J = 15.23 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H)。中間體 4-Q [2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 硼酸
Figure 02_image323
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶。
在0°C下，向2,2,2-三氟乙醇（0.78 g，7.75 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液裡添加60%氫化鈉（0.31 g，7.75 mmol）。放置混合物從而在15分鐘內達到室溫，然後添加5-溴-2-氯嘧啶（1.0 g，5.17 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 hr。添加EtOAc和鹽水，分離各相，將其中的有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將所獲得的粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc 95/5）進行純化，以給出呈無色油狀物的5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶。（893 mg，3.47 mmol，67%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 257.1/259.1[M+H]+ 。
步驟 2 ： [2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 硼酸。
向5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶（0.89 g，3.46 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中之溶液裡添加與二氯甲烷（142 mg，0.170 mmol）複合的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.32 g，5.19 mmol）、乙酸鉀（1030 mg，10.39 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯化物。將混合物脫氣10分鐘，然後將其在90°C下攪拌3 hr。將其濃縮，並且藉由快速層析法（C18，H2 O + 0.1% HCOOH/CH3 CN，從1 : 0至1 : 1）進行純化，以給出呈白色固體的[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（514 mg，2.32 mmol，67%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.97 - 5.00 (m, 1H) 5.06 (q, J = 8.95 Hz, 2H) 8.52 (s, 2H) 8.89 (s, 2H)。中間體 4-R [2-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 硼酸
Figure 02_image325
使用針對中間體 4-Q ，步驟1和2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2,2,3,3,3-五氟丙-1-醇進行步驟1。步驟1 LC/MS (ESI+ ) m/z = 307.1/309.1 [M+H]+ 。步驟2 LC/MS (ESI+ ) m/z = 273.1[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.16 (t, J = 13.20 Hz, 2H) 8.47 - 8.55 (m, 2H) 8.89 (s, 2H)。中間體 4-S 三氟 -[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 硼酸鉀
Figure 02_image327
步驟 1 ：三氟 -[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 硼酸鉀。
將1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，1.0 g，3.07 mmol）和氟氫化鉀（0.79 g，10.12 mmol）在丙酮（15 mL）和水（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於熱的丙酮（25 mL）中，並且過濾以去除不溶解的鹽。將溶劑蒸發，將殘餘物重新溶解於熱的丙酮中，冷卻至室溫，並且使其靜置過夜。收集結晶產物，用冷丙酮洗滌並在真空下乾燥，以給出三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸鉀（270 mg，0.88 mmol，29%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.98 (t, J = 15.30 Hz, 2H), 7.03 - 7.33 (m, 2H)。中間體 4-T 1-[(2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image329
步驟 1 ： 1-[(2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑。
向可重新密封的小瓶中裝入4-吡唑硼酸酉品酯（1 g，5.15 mmol）、碳酸鉀（1.42 g，10.3 mmol）、乙腈（20 ml）和2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷（1.06 g，6.18 mmol）。將反應混合物在80°C下加熱4 h，然後冷卻至室溫並且過濾，用MeCN洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且藉由快速層析法（SiO2 ，0-50% EtOAc/環己烷）進行純化，以得到呈無色油狀物的1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（460 mg，1.62 mmol，31%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 285.2 [M+H]+ 。中間體 4-U 1-( 環丙基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image331
步驟 1 ： 1-( 環丙基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑。
在氮氣氛下，於0°C下，將環丙烷甲醇（0.89 g，12.37 mmol）逐滴添加至4-吡唑硼酸酉品酯（2.0 g，10.31 mmol）、三苯基膦（2.7 g，10.31 mmol）和DIAD（2.0 mL，10.31 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液裡。使反應混合物升溫至室溫，並且攪拌24 h。將混合物在減壓下濃縮，添加環己烷，並且將所得沈澱物過濾出。將濾液蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，0-50% EtOAc/環己烷）進行純化，得到呈白色固體的1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（1.78 g，7.17 mmol，70%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 249.1 [M+H]+ 。中間體 4-V 1-[(3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image333
步驟 1 ： 1-[(3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑。
在0°C下，將3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷（195 mg，1.05 mmol）在DMF（0.6 mL）中之溶液添加至4-吡唑硼酸酉品酯（200 mg，1.03 mmol）和碳酸銫（537 mg，1.65 mmol）在DMF（1.4 ml）中的攪拌懸浮液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18 h，然後過濾，用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水（2x）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物的1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑。（270 mg，0.9 mmol，88%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 299.1 [M+H]+ 。中間體 4-W 4,4,5,5- 四甲基 -2-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ]-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image335
步驟 1 ： 1- 溴 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯。
在0°C下，將4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟乙酯（14.7 g，57.9 mmol）添加至4-溴苯酚（10 g，57.8 mmol）和碳酸鉀（39.9 g，289 mmol）在DMF（80 mL）中的攪拌混合物裡。將反應混合物在110°C下加熱16 h。在冷卻至室溫後，將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由快速層析法（SiO2 ，50% EtOAc/環己烷）進行純化，得到1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（10.9 g，42.73 mmol，74%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.78 (q, J = 8.88 Hz, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H)。
步驟 2 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ]-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷。
將1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（5.0 g，19.61 mmol）、雙(酉品)二硼（5.48 g，21.57 mmol）、乙酸鉀（5.77 g，58.82 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（719 mg，0.98 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 ml）中之混合物用氮氣脫氣5 min，然後在110°C下加熱4 h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc通過矽藻土墊進行過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，0-3% EtOAc/環己烷）進行純化，以給出呈無色油狀物的4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.76 g，9.13 mmol，47%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 303.1 [M+H]+ 。中間體 4-X 1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image337
步驟 1 ： 1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑。
向微波小瓶中裝入4-吡唑硼酸酉品酯（194 mg，1 mmol）、氧雜環丁烷-3-基甲醇（88 mg，1 mmol）、2-三丁基磷醯伸烷基乙腈（0.52 ml，2 mmol）和1,4-二㗁𠮿（3 mL）。將所得混合物在150°C下經歷微波輻射45 min。在冷卻至室溫後，將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，50%-90% EtOAc/環己烷）進行純化，獲得呈棕色油狀物的1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（270 mg，1 mmol，100%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 265.0 [M+H]+ 。中間體 4-Y 1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image339
步驟 1 ： 1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑。
向可重新密封的小瓶中裝入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（1.0 g，5.15 mmol）、碳酸鈉（1.09 g，10.31 mmol）、MeCN（5 mL）和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲烷磺酸酯（1.32 mL，7.99 mmol）。將混合物在80°C下加熱20 h，然後冷卻至室溫，並且在水和EtOAc之間分配。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（1 g，3.07 mmol，60%產率），將其不經進一步純化即用於下一反應。LC/MS (ESI+ ) m/z = 327.2 [M+H]+ 。中間體 4-Z 9- 氯 -3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image341
步驟 1 ： 9- 氯 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-A ，步驟1所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺（製備描述於WO 2017197555中）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 279.0/281.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 9- 氯 -3- 碘 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用針對中間體 1-B ，步驟2所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用9-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮進行步驟2。LC/MS (ESI+ ) m/z = 404.9/406.9 [M+H]+ 。 合成實例：方法 1 實例 1-1 ： 3-(4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙腈
Figure 02_image343
步驟 1 ： 3-(4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 ) 丙腈。
向可重新密封的小瓶中裝入3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，170 mg，0.526 mmol）、(4-(2-氰基乙基)苯基硼酸（138 mg，0.789 mmol，康比布科公司）、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（24 mg，0.026 mmol）、2-二環己基膦基-2,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯（22 mg，0.053 mmol）和碳酸銫（340 mg，1.1 mmol）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加1,4-二㗁𠮿（850 µl）。將反應混合物加熱至90°C，並且攪拌12 h。將反應混合物用水（2 mL）淬滅，並且用EtOAc（2 mL）稀釋。將反應混合物通過矽膠墊過濾。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並吸附到矽膠上。將粗產物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-70% EtOAc/庚烷）進行純化，以提供呈白色固體的3-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基)丙腈。LC/MS (ESI+ ) m/z = 374.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 2.70 (t, J = 7.57 Hz, 2H) 3.03 (t, J = 7.46 Hz, 2H) 4.03 (s, 3H) 6.86 - 7.01 (m, 1H) 7.05 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 7.23 - 7.40 (m, 4H) 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
根據上文方法1，步驟1中所述之過程如下製備表 4 中列出的實例 1-2 至1-88 。 [表 4 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑和方法變化
1-2
Figure 02_image345
 (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基)乙腈 (4-(氰甲基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-3
Figure 02_image347
 8-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 1-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（艾森科學公司（Essen Scientific））
1-4
Figure 02_image349
 3-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-[4-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 2-A ）
1-5
Figure 02_image351
 8-甲氧基-3-(3-苯基-1,2-㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異㗁唑（艾森科學公司）
1-6
Figure 02_image353
 8-甲氧基-3-(2-苯基-1,3-㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)㗁唑（中間體 2-B ）
1-7
Figure 02_image355
 3-(1-苯并呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-B ），苯并[b]呋喃-2-硼酸（阿法埃莎公司（Alfa Aesar））
1-8
Figure 02_image357
 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-B ），[4-(環丙基甲氧基)苯基]硼烷二醇（康比布科公司）
1-9
Figure 02_image359
 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-氟-4-三氟甲氧基苯基硼酸（康比布科公司）
1-10
Figure 02_image361
 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 2-C ）
1-11
Figure 02_image363
 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 4-(2-氟乙氧基)苯基硼酸（康比布科公司）
1-12
Figure 02_image365
 2-(二氟甲基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(二氟甲基)-8-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-C ）；3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-13
Figure 02_image367
 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(二氟甲基)-8-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-C ）；[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基] 硼酸（康比布科公司）
1-14
Figure 02_image369
 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(二氟甲基)-8-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-C ）；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
1-15
Figure 02_image371
 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(二氟甲基)-8-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-C ）；4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-16
Figure 02_image373
 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(二氟甲基)-8-甲氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-C ）；4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑（中間體 2-E ）
1-17
Figure 02_image375
 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 [ 1-(4-氟苯基)-1h-吡唑-4-基]硼酸（康比布科公司）
1-18
Figure 02_image377
 3-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 1-(3-氟苯基)-1h-吡唑-4-硼酸酉品酯（康必弗催化劑公司（Combiphos Catalysts.））
1-19
Figure 02_image379
 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡唑-4-基)硼酸（康比布科公司）
1-20
Figure 02_image381
 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 2-F ）
1-21
Figure 02_image383
 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸 甲基3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯（中間體 1-D ）；1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（中間體 2-G ）
1-22
Figure 02_image385
 8-(二甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-(二甲基胺基)-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-E ），中間體 2-G
1-23
Figure 02_image387
 8-(甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-(甲基胺基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-F ），中間體 2-G
1-24
Figure 02_image389
 3-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈 3-(4-(4,4丙腈,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)（中間體 2-H ）
1-25
Figure 02_image391
 8-乙醯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-乙醯基-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-G ）；(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-26
Figure 02_image393
 (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈（中間體 2-I ）
1-27
Figure 02_image395
 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈 3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈（中間體 1-H ），中間體 2-G
1-28
Figure 02_image397
 8-(二甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-(二甲基胺基)-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-E ）， (4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-29
Figure 02_image399
 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-(甲基胺基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-F ），(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-30
Figure 02_image401
 8-(甲基硫烷基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-K ）；中間體 2-G
1-31
Figure 02_image403
 N -(4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺 N-(3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺（中間體 1-L ），(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-32
Figure 02_image405
 8-(2-丙烯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-異丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-M ），(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-33
Figure 02_image407
 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-(甲氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-N ），中間體 2-G
1-34
Figure 02_image409
 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-O ），中間體 2-G
1-35
Figure 02_image411
 8-(甲基硫烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-K ，(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-36
Figure 02_image413
 甲基4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯 中間體 1-D ，(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-37
Figure 02_image415
 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ,[4-(環丙基甲氧基)苯基]硼烷二醇（康比布科公司）
1-38
Figure 02_image417
 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ,2-E
1-39
Figure 02_image419
 3-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，1-(2,2-二氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（中間體 2-J ）
1-40
Figure 02_image421
 (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈 中間體 1-O ，(4-(氰基甲氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-41
Figure 02_image423
 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-B ，2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（愛尼米有限公司）
1-42
Figure 02_image425
 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-P ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-43
Figure 02_image427
 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-P ，1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（康比布科公司）
1-44
Figure 02_image429
 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-45
Figure 02_image431
 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-氯-3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-I ），中間體 2-G
1-46
Figure 02_image433
 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-P ，[1-(4-氟苯基)-1h-吡唑-4-基]硼酸（康比布科公司）
1-47
Figure 02_image435
 8-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，(1-苯基-1h-吡唑-4-基)硼酸酉品酯（康比布科公司）
1-48
Figure 02_image437
 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，2-F
1-49
Figure 02_image439
 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，4-(三氟甲氧基)苯硼酸（奧克伍德化學公司）
1-50
Figure 02_image441
 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ，4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-51
Figure 02_image443
 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-N ，(4-(2-氟乙氧基)苯基)硼酸（康比布科公司）
1-52
Figure 02_image445
 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-N ，2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 2-C ）
1-53
Figure 02_image447
 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ，(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（中間體 2-L ）
1-54
Figure 02_image449
 3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-B ，4-(二氟甲氧基)苯基硼酸（康比布科公司）
1-55
Figure 02_image451
 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-(甲氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-R ），4-(2-氟乙氧基)苯基硼酸（康比布科公司）
1-56
Figure 02_image453
 7-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮 中間體 1-B ，4-(2-氟乙氧基)苯基硼酸（康比布科公司）
1-57
Figure 02_image455
 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-B ，4-(2-氟乙氧基)苯基硼酸（康比布科公司）
1-58
Figure 02_image457
 2-(氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-(氟甲基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-S ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-59
Figure 02_image459
 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-R ，4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-60
Figure 02_image461
 2-乙基-8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-乙基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-T ），[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]硼酸（康比布科公司）
1-61
Figure 02_image463
 8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-N ， 2-D
1-62
Figure 02_image465
 2-環丙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-環丙基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-U ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-63
Figure 02_image467
 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-N ， 2-E
1-64
Figure 02_image469
 8-(甲基氧基-d3 )-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-N ，[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]硼酸（康比布科公司）
1-65
Figure 02_image471
 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-N ，[4-(環丙基甲氧基)苯基]硼烷二醇（康比布科公司）
1-66
Figure 02_image473
 8-(二氟甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-(二氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-V ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-67
Figure 02_image475
 8-甲氧基-2-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-W ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-68
Figure 02_image477
 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ， 2-G
1-69
Figure 02_image479
 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ， 2-D
1-70
Figure 02_image481
 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ，[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]硼酸（康比布科公司）
1-71
Figure 02_image483
 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ），1-(4-三氟甲基苯基)-1h-吡唑-4-硼酸酉品酯（康必弗斯公司（CombiPhos））
1-72
Figure 02_image485
 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ，4-(三氟甲氧基)苯硼酸（奧克伍德化學公司）
1-73
Figure 02_image487
 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-O ，3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-74
Figure 02_image489
 8-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑（中間體 2-M ）
1-75
Figure 02_image491
 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ， 2-E
1-76
Figure 02_image493
 8-甲氧基-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（阿卡製藥公司）
1-77
Figure 02_image495
 2-乙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-2-乙基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-T ）；4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-78
Figure 02_image497
 8-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-V ）； 4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）
1-79
Figure 02_image499
 8-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-A ，4-丙基苯基硼酸
1-80
Figure 02_image501
 2,8-二甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-2,8-二甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-W ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）；K3 PO4 和甲苯代替Cs2 CO3 和二㗁𠮿
1-81
Figure 02_image503
 2-乙氧基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-乙氧基-3-碘-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-X ），4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸（康比布科公司）；K3 PO4 和甲苯代替Cs2 CO3 和二㗁𠮿
1-82
Figure 02_image505
 N -(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺 中間體 1-L ， 2-G
1-85
Figure 02_image507
 2-(二氟甲基)-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈 2-(二氟甲基)-3-碘-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈（中間體 1-J ），中間體 2-G
1-86
Figure 02_image509
 2-(氟甲基)-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈 2-(氟甲基)-3-碘-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈（中間體 2-K ），中間體 2-G
1-87
Figure 02_image511
 8-環丙基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-環丙基-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-D ），中間體 2-G
1-88
Figure 02_image513
 8-(1-氮雜環丁烷基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-(氮雜環丁烷-1-基)-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-E ），中間體 2-G
方法 2 實例 2-1 ： 8- 乙基 -3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image515
步驟 1 ： 8- 乙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，於氮氣環境中，將氯化鈷(II)（0.400 g，3.07 mmol）和新鮮製備的格氏（Grignard）溶液（由鎂屑（0.67 g，27 mmol）和碘乙烷（0.56 ml，6.8 mmol）在無水***（10 mL）中製備）添加至8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-C ，2.0 g，6.83 mmol）在苯（15.0 mL）中之溶液裡。將反應混合物加熱至75°C持續2 h。將反應混合物用水性HCl溶液（1.5 N，10 mL）淬滅。10分鐘後，藉由添加水性NaHCO3 ，將反應混合物的pH調節至pH 8。將反應混合物用乙酸乙酯（2 × 25 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-40% EtOAc/己烷）進行純化，以得到呈淺黃色固體的8-乙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.4 g，24%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 243.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 7.5 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 8- 乙基 -3- 碘 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將NIS（0.84 g，3.72 mmol，3.0當量）添加至8-乙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.3 g，1.239 mmol）在乙腈（6.0 mL）中之溶液裡。將反應混合物加熱至80°C保持48 h，並然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-20%的乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到呈黃色固體的化合物8-乙基-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.4 g，88%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 369.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 2.00, 7.40 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.60 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 8- 乙基 -3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在環境溫度下，在氮氣環境下，向可重新密封的小瓶中裝入8-乙基-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.45 g，1.2 mmol）、1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）、(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（0.325 g，1.46 mmol，康比布科公司）和水性碳酸鈉溶液（1.0 M，2.5 mL，2.445 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃15分鐘，隨後添加Pd(PPh3 )4 （0.140 g，0.122 mmol，印度斯坦鉑公司（Hindustan Platinum））。將反應混合物攪拌加熱至95°C保持16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：在二氯甲烷中0-5%甲醇）進行純化，以得到呈淺黃色固體的8-乙基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.17 g，32%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 417.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.84 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
根據上文方法 2 ，步驟3中所述之過程如下製備表 5 中列出的實例 2-2 至2-9 。 [表 5 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
2-2
Figure 02_image517
 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸 甲基3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯（中間體 1-D ）
2-3
Figure 02_image519
 8-氟-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-氟-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-Y ）
2-4
Figure 02_image521
 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-O ），4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
2-5
Figure 02_image523
 8-(甲基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-8-(甲基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-Z ）
2-6
Figure 02_image525
 8-氯-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-氯-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-T ），1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（中間體 2-G ）
2-7
Figure 02_image527
 8-氯-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-氯-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-T ）
2-8
Figure 02_image529
 8-乙烯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-碘-2-(三氟甲基)-8-乙烯基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-U ）
2-9
Figure 02_image531
 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈 3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈（中間體 1-H ）
方法 3 實例 3-1 ： 2- 乙基 -8- 甲氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image533
步驟 1 ： 2- 乙基 -8- 甲氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入3-溴-2-乙基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（9.0 g，31.8 mmol，中間體 1-T ）、(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸（9.3 g，38 mmol，中間體 2-G ）、磷酸鉀（10 g，48 mmol）和1,4-二㗁𠮿（70 mL）。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2 （2.3 g，3.2 mmol）。將反應混合物加熱至95°C保持16 h。使反應混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土墊過濾。將矽藻土用乙酸乙酯（2 x 250 mL）沖洗，並且將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物吸附到矽膠塞上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-35%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以提供呈淺橙色固體的2-乙基-8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（7.9 g，19.6 mmol，62%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 403.1 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 - 8.74 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 5.26 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
根據上文方法 3 ，步驟1中所述之過程如下製備表 6 中列出的實例 3-2 。 [表 6 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
3-2
Figure 02_image535
 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-(甲氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-R ）
方法 4 實例 4-1 ： 3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2,8- 雙 ( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image537
步驟 1 ： 2,8- 雙 ( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將4-(三氟甲基)吡啶-2-胺（2.5 g，15.4 mmol，阿卡製藥公司）和4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯（3.4 ml，23 mmol）在乙酸（6 ml）中之溶液加熱至110°C保持20小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且用飽和碳酸氫鹽溶液中和。將反應混合物用EtOAc分配，並且將水層用EtOAc反萃取。將合併的有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並吸附到矽膠墊上。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10%（乙醇中3 : 1 EtOAc）/庚烷）進行純化，以提供呈白色固體的2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.27 g，0.97 mmol，6%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 283.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 溴 -2,8- 雙 ( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，將溴（0.25 ml，4.8 mmol）在乙酸（1.382 ml）中之溶液逐滴添加至2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.27 g，0.97 mmol）在乙酸（3.5 ml）中之溶液裡。24 h後，將反應混合物冷卻至0°C，並且通過逐滴添加飽和的硫代硫酸鹽溶液（5 mL）淬滅。將反應混合物在EtOAc和鹽水之間分配，並且將水層用EtOAc反萃取3x。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所得固體用Et2 O研磨，以提供呈白色固體的3-溴-2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.35 g，0.97 mmol，99%產率）。將產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS (ESI+) m/z = 361.0 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。
步驟 3 ： 3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2,8- 雙 ( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入SPhos環鈀配合物（0.012 ml，0.017 mmol，斯特姆化學公司（Strem Chemicals, Inc.））、碳酸銫（0.173 g，0.532 mmol，斯特姆化學公））、3-溴-2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.12 g，0.332 mmol）和(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（0.110 g，0.499 mmol，康比布科公司）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加1,4-二㗁𠮿（1.6 mL）。將反應混合物加熱至40°C。2 h後，將反應混合物在水和EtOAc之間分配。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並且吸附到矽膠墊上。將粗產物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-10%（在乙醇中3 : 1 EtOAc）/庚烷）進行純化，以產生呈灰白色固體的3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（45 mg，0.1 mmol，30%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 457.0 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 9.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 4.84(q, J = 8.8 Hz, 2H)。
根據上文方法 4 ，步驟1中所述之過程如下製備表 7 中列出的實例 4-2 至4-3 。 [表 7 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
4-2
Figure 02_image539
 8-環丙基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-8-環丙基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-X ）
4-3
Figure 02_image541
 8-甲氧基-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1A ，(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（中間體 2-S ）
方法 5 實例 5-1 ： 3-(2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image543
步驟 1 ： 3-(2- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入2-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（218 mg，0.68 mmol，中間體 2-F ）、Sphos環鈀配合物G3（27 mg，0.034 mmol，斯特姆化學公司）、3-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（100 mg，0.34 mmol，中間體 1-P ）和碳酸鈉（72 mg，0.68 mmol）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加1,4-二㗁𠮿（800 µL）和水（200 µL）。將反應混合物加熱至85°C。2 h後，將反應混合物在水和EtOAc之間分配，並且通過矽膠墊過濾。將濾液依次用1 N HCl（50 mL）、飽和水性碳酸氫鈉（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SFC（（IC，150 x 21 mm，5 μm），10%（MeOH中20 mM NH3 ）/CO2 ，80 g/min，100巴）進行純化，以獲得呈白色固體的3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（32 mg，0.08 mmol，23%產率）。LC/MS (ESI+) m/z = 407.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.45 (q, J = 8.02 Hz, 2H) 6.82 (dd, J = 10.76, 2.54 Hz, 1H) 6.86 (dd, J = 8.41, 2.54 Hz, 1H) 7.27 (t, J = 8.41 Hz, 1H) 7.31 - 7.38 (m, 1H) 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.89 - 8.03 (m, 1H) 9.07 (d, J = 7.24 Hz, 1H)。
根據上文方法 5 ，步驟 1 中所述之過程如下製備表 8 中列出的實例 5-2 至 5-4 。 [表 8 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
5-2
Figure 02_image545
 3-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 2-N ）
5-3
Figure 02_image547
 3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1h（新索尼克斯公司（Synthonix Corp.））
5-4
Figure 02_image549
 3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（阿卡製藥公司）
方法 6 實例 6-1 ： 8- 胺基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image551
步驟 1 ： 8- 胺基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，將10%水性氫氧化鈉溶液（0.8 mL，1.92 mmol）的溶液添加至N -(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺（0.3 g，0.64 mmol，實例 1-82 ）在甲醇（10.0 mL）中之溶液裡。15 min後，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於在DCM溶液（50 mL）中的5%甲醇裡，並且用水（2 x 20 mL）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-65% EtOA/己烷）進行純化，以得到呈淺黃色固體的8-胺基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.165 g，0.39 mmol，60%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 428.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.88 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
根據上文方法 6 ，步驟1中所述之過程如下製備表 9 中列出的實例 6-2 。 [表 9 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
6-2
Figure 02_image553
 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 1-31
方法 7 實例 7-1 ： 3-(2- 氟 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image555
步驟 1 ： 3-(2- 氟 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，於氮氣氛下，將異丙基氯化鎂（THF中2 M，0.5 ml，1.1 mmol，阿克洛斯有機物公司（Acros Organics），赫爾，比利時）的溶液逐滴添加至3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-B ，0.367 g，0.992 mmol）在THF（1 mL）中之溶液裡。將反應混合物在0°C下攪拌15分鐘，隨後逐滴添加ZnCl2 （THF中0.5 M，2.2 ml，1.1 mmol）。使反應混合物在1 h內升溫至室溫，並隨後添加至[(SIPr)PdCl2 ]2 （ 47 mg，0.04 mmol，優美科集團（Umicore Ag & Co.Kg.），羅登蔔徹（Rodenbacher），德國）和3-溴-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（中間體 2-O ，0.23 g，0.83 mmol）在THF（1 mL）中的經20 min老化的溶液裡。然後將反應混合物加熱至70°C持續12 h。將反應冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，濃縮並吸附到矽膠墊上。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-40%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以獲得呈淺黃色固體的3-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.17 g，0.38 mmol，46%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 438.1 [M+H]+ 。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -73.81 (s, 1 F) -69.99 (br d, J = 1.74 Hz, 1 F) -65.15 (d, J = 2.60 Hz, 1 F)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.90 - 4.13 (m, 3H) 4.60 - 4.83 (m, 2H) 6.72 - 6.89 (m, 1H) 6.91 - 7.04 (m, 1H) 7.04 - 7.17 (m, 1H) 7.57 - 7.73 (m, 1H) 8.88 - 9.06 (m, 1H)。
根據上文方法 7 ，步驟1中所述之過程如下製備表 10 中列出的實例 7-2 至7-6 。 [表 10 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
7-2
Figure 02_image557
 3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 中間體 1-P ， 2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（中間體 2-P ）
7-3
Figure 02_image559
 3-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 5-溴-3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（中間體 2-Q ）
7-4
Figure 02_image561
 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（中間體 2-R ）
7-5
Figure 02_image563
 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 1-溴-4-(3,3,3-三氟丙基)苯（奧克伍德產品公司（Oakwood Products））
7-6
Figure 02_image565
 8-甲氧基-3-(6-丙基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 3-溴-6-(正丙基)吡啶（康必弗催化劑公司）
方法 8 實例 8-1 ： 3-(4-( 環丙基甲氧基 )-2- 氟苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image567
步驟 1 ： 3-(2- 氟 -4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用在方法 1 ，步驟1中所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-氟-4-羥基苯硼酸酉品酯（康比布科公司）進行步驟1。MS (ESI+ ) m/z = 355.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3-(4-( 環丙基甲氧基 )-2- 氟苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入3-(2-氟-4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（309 mg，0.87 mmol）和碳酸銫（1.3 g，3.9 mmol）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加DMF（4 mL）和(溴甲基)環丙烷（0.127 mL，1.308 mmol）。將反應混合物加熱至80°C持續12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土塞過濾。將濾液用EtOAc（100 mL）萃取，並且將有機相依次用水（100 mL）和1 M LiCl（100 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，通過矽藻土過濾，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物吸附到矽膠塞上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-40% EtOAc/庚烷）進行純化，以獲得呈淺黃色固體的3-(4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（184 mg，0.45 mmol，52%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 409.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 0.33 - 0.41 (m, 2H) 0.61 - 0.71 (m, 2H) 1.23 - 1.39 (m, 1H) 3.85 (d, J = 7.05 Hz, 2H) 4.02 (s, 3H) 6.72 (dd, J = 11.61, 2.28 Hz, 1H) 6.78 (dd, J = 8.50, 2.28 Hz, 1H) 6.95 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.16 (t, J = 8.50 Hz, 1H) 8.92 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
根據上文方法 8 ，步驟2中所述之過程如下製備表 11 中列出的實例 8-2 至8-5 。 [表 11 ]
實例編號 化學結構 名稱 方法變化 試劑
8-2
Figure 02_image569
 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮    3-(4-羥基-2-(三氟甲基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-Y ），1,1,1-三氟-2-碘乙烷（奧克伍德產品公司（Oakwood Products Inc.））
8-3
Figure 02_image571
 3-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮    3-(2-氯-4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 2-Z ），1,1,1-三氟-2-碘乙烷（奧克伍德產品公司）
8-4
Figure 02_image573
 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈 步驟2：K2 CO3 ，丙酮，室溫 3-(4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-A ），2-溴丙腈
8-5
Figure 02_image575
 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈 步驟2：K2 CO3 ，丙酮，70°C 3-(4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-B ），2-溴丙腈
方法 9 實例 9-1 ： 8- 甲氧基 -3-(4-(2,2,3,3- 四氟丙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image577
步驟 1 ： 3-(4- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用在方法 1 ，步驟中所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用2-氟-4-羥基苯硼酸酉品酯（康比布科公司）進行步驟1。MS (ESI+ ) m/z = 337.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基三氟甲烷磺酸酯。
將3-(4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.5 g，1.5 mmol）、吡啶（0.25 ml，3.0 mmol）和二氯甲烷（7 ml）的反應混合物冷卻至0°C，隨後添加三氟甲烷磺酸酐（0.3 ml，1.8 mmol）。使反應混合物升溫至室溫，並然後再攪拌2 h。將粗物質吸附到矽膠上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-30%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以獲得呈白色固體的4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸酯（0.64 g，1.36 mmol，91%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 469.0 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向小瓶中裝入Pd(dppf)Cl2 （0.100 g，0.136 mmol）和4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸酯（0.64 g，1.4 mmol）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加1,4-二㗁𠮿（6.80 ml）和三乙胺（0.57 ml，4.1 mmol）。將反應混合物加熱至80°C保持6 h。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土墊過濾，吸附到矽膠墊上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-30%（3 : 1 EtOAc/EtOH）/庚烷）進行純化，以獲得8-甲氧基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.8 g，1.8 mmol，75%純度）。將產物未經另外的純化即用於下一步驟。MS (ESI+ ) m/z = 447.0 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 3-(4- 溴苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將8-甲氧基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.61 g，1.36 mmol）、溴化銅(II)（0.9 g，4.1 mmol）、水（1 ml）和甲醇（6 mL）的反應混合物加熱至90°C保持5 h。將反應混合物冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，並且吸附到矽膠墊上。將粗產物藉由矽膠層析法（洗脫液：庚烷中10%-30% 3 : 1 EtOAc/EtOH）進行純化，以提供3-(4-溴苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.34 g，0.86 mmol，90%純度）。將產物未經另外的純化即用於下一步驟。MS (ESI+ ) m/z = 398.9 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 8- 甲氧基 -3-(4-(2,2,3,3- 四氟丙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入3-(4-溴苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（50 mg，0.125 mmol）、三級丁醇鈉（17 mg，0.175 mmol）和tBuBrettPhos環鈀配合物G3（6 mg，7.5 µmol）。將小瓶抽真空並用氮氣回填。將該過程重複3次，隨後添加1,4-二㗁𠮿（835 µl）和2,2,3,3-四氟-1-丙醇（33 µl，0.38 mmol）。將反應混合物加熱至60°C保持2 h，通過矽膠墊過濾，並用EtOAc（60 mL）萃取。將有機相依次用飽和水性碳酸氫鈉（60 mL）和鹽水（60 mL）洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物吸附到矽膠塞上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-50% EtOAc/庚烷）進行純化，以獲得呈淺橙色固體的8-甲氧基-3-(4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（23 mg，0.05 mmol，41%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 451.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.03 (s, 3H) 4.43 (t, J = 11.92 Hz, 2H) 5.99 - 6.31 (m, 1H) 6.94 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 6.99 - 7.04 (m, 2H) 7.05 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
根據上文方法 9 ，步驟5中所述之過程如下製備表 12 中列出的實例 9-2 。 [表 12 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
9-2
Figure 02_image579
 3-(4-(2,2-二氟丙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2,2-二氟-1-羥基丙烷（奧克伍德產品公司）
方法 10 實例 10-1 ： 3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4,8(1H)- 二酮。
Figure 02_image581
步驟 1 ： 3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4,8(1H)- 二酮。
將8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1 g，2.4 mmol，實例 1-44 ）在HBr（乙酸中33%，1.3 ml，7.2 mmol）中之溶液加熱至110°C保持2天。將反應混合物冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配，並且將水層用EtOAc（2x）反萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮，以提供殘餘物，將所述殘餘物用Et2 O（20 mL）研磨。將固體過濾出並乾燥，以提供呈白色固體的3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮（0.92 g，2.3 mmol，95%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 404.9 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 12.25 (br s, 1H), 8.87 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (br d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.88 (br s, 1H), 4.80 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。
根據上文方法 10 ，步驟1中所述之過程如下製備表 13 中列出的實例 10-2 至10-4 。 [表 13 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
10-2
Figure 02_image583
 7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (實例 1-73 )
10-3
Figure 02_image585
 7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮 8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 1-50 ）
10-4
Figure 02_image587
 7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 1-34 ）
方法 11 實例 11-1 ： 1-( 甲基 -d3 )-7-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-2H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -2,6(1H)- 二酮
Figure 02_image589
步驟 1 ： 1-( 甲基 -d3 )-7-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-8-( 三氟甲基 )-2H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -2,6(1H)- 二酮。
將氘代碘甲烷（0.07 mL，1.1 mmol）添加至7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮（實例 10-3 ，7.0 mg，0.20 mmol）和碳酸銫（0.12 g，0.36 mmol）在DMF（2 mL）中的懸浮液裡。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，隨後用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機相分離，在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-30% EtOAc/庚烷）進行純化，以獲得1-(甲基-d3 )-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮（5 mg，0.12 mmol，67%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 423.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, J = 8.71 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, J = 8.71 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.91 Hz, 2H)。
根據上文方法 11 ，步驟1中所述之過程如下製備表 14 中列出的實例 11-2 至11-3 。 [表 14 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
11-2
Figure 02_image591
 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 10-1
11-3
Figure 02_image593
 8-乙氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 10-1 ， 乙基碘（阿克洛斯有機物公司）
方法 12 實例 12-1 ： N - 甲基 -4- 側氧基 -3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲醯胺
Figure 02_image595
將甲基4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯（實例 1-36 ，0.25 g，0.56 mmol）在甲胺（THF中2 M，2.5 mL，斯派克化學公司）中之溶液在0°C下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物用***（15 mL）處理30分鐘。將固體過濾出並乾燥，以獲得呈灰白色固體的N -甲基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺（0.22 g，88%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 446.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 4.84 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。
根據上文方法 12 ，步驟1中所述之過程如下製備表 15 中列出的實例 12-2 至12-5 。 [表 15 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
12-2
Figure 02_image597
 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺 甲醇中2 M NH3
12-3
Figure 02_image599
 N,N -二甲基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺 THF中二甲基胺的40%溶液（斯派克化學公司）
12-4
Figure 02_image601
 N -乙基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺 THF中2 M乙胺溶液（斯派克化學公司）
12-5
Figure 02_image603
 N -甲基-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺 甲基4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯 （中間體 3-F ），乙醇中33 wt.%甲基胺（斯派克化學公司）
方法 13 實例 13-1 和 13-2 ： 8-( 羥甲基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 8-( 氟甲基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image605
步驟 1 ： 8-( 羥甲基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，於氮氣氛下，將硼烷的溶液（THF中1.0 M，5.5 mL，5.5 mmol）逐滴添加至4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸（實例 1-21 ，0.5 g，1.1 mmol）在THF（5.0 mL）中之溶液裡。10 min後，使反應混合物升溫至室溫，並且再攪拌5 h。將反應混合物冷卻至0°C，並且藉由添加甲醇（2 mL）淬滅。將所得溶液在減壓下濃縮，用水（5 mL）稀釋並且用乙酸乙酯（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水溶液（5 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-55% EtOAc/己烷）進行純化，以得到呈黃色固體的8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.35 g，72%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 443.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 8-( 氟甲基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，於氮氣氛下，將DAST（0.1 mL，0.75 mL）逐滴添加至8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 13-1 ，0.17 g，0.37 mmol）在DCM（3.0 mL）中之溶液裡。使反應混合物升溫至室溫，並且攪拌1 h。將反應混合物冷卻至0°C，藉由添加水性10% NaHCO3 溶液（3 mL）淬滅，並且用DCM（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-35% EtOAc/己烷）進行純化，以獲得呈黃色固體的8-(氟甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.12 g，0.26 mmol，70%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 445.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 46.0 Hz, 1.3 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
根據上文方法 13 ，步驟1和2中所述之過程如下製備表 16 中列出的實例 13-3 和13-4 。 [表 16 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
13-3
Figure 02_image607
 8-(羥甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 步驟1：實例 1-36 ， 步驟2： NaBH4
13-4
Figure 02_image609
 8-(氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 步驟2：實例 13-2
方法 14 實例 14-1 ： 8-( 甲基胺基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image611
步驟 1 ； 8- 氯 -3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣氛下，將7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮（0.43 g，1.1 mmol，實例 10-3 ）懸浮於***（5.0 mL）中，並且將所得反應混合物加熱至110°C保持16 h。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。藉由與甲苯（3 x 5 mL）共沸蒸餾除去殘餘的POCl3 ，以產生呈固體的8-氯-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。將產物不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI+ ) m/z = 424.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8-( 甲基胺基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，經10 min的一段時間，將甲基胺（THF中2.0 M，5.3 mL，10.6 mmol）逐滴添加至8-氯-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.45 g，1.1 mmol）在無水THF（4.5 mL）中之溶液裡。使反應混合物升溫至室溫並且攪拌1 h。將反應混合物用水（5 mL）稀釋，並且用甲醇在DCM（比率1 : 9；3 x 5 mL）中之混合物萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：100%（二氯甲烷中1.5%甲醇））進行純化，以得到呈灰白色固體的8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（ 0.36 g）。MS (ESI+ ) m/z = 419.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (qd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 3H)。
根據上文方法 14 ，步驟2中所述之過程如下製備表 17 中列出的實例 14-2 。 [表 17 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
14-2
Figure 02_image613
 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在THF中的NH3 （氣體）
方法 15 實例 15-1 ： 8-( 甲基亞磺醯基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image615
步驟 1 ： 8-( 甲基亞磺醯基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，將Oxone® （3.3 g，5.3 mmol）添加至8-(甲基硫烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.3 g，5.3 mmol，實例 1-35 ）在甲醇（46 mL）和水（23 mL）中之溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將溶劑在減壓下部分去除，藉由添加飽和NaHCO3 溶液（50 mL）將粗殘餘物的pH調節至約7，並且將反應混合物用乙酸乙酯（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-90% EtOAc/己烷）進行純化，以獲得8-(甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.90 g，2.0 mmol，38%產率）。MS (ESI+ ) m/z = 451.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H)。
根據上文方法 15 ，步驟1中所述之過程如下製備表 18 中列出的實例 15-4 和15-7 。 [表 18 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
15-4
Figure 02_image617
 8-(甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 1-30
15-7
Figure 02_image619
 8-(乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-(乙硫基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-G ）
方法 16 實例 16-1 ： (4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 乙腈
Figure 02_image621
步驟 1-1: (4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 甲基甲烷磺酸酯。
在0°C下，將三乙胺（0.3 mL，2.4 mmol）添加至8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（ 700 mg，1.6 mmol，實例 13-1 ）在THF（7.0 mL）中之溶液裡，隨後添加甲基磺醯氯（160 µL，2.1 mmol）。使反應混合物升溫至室溫。1 h後，將反應混合物冷卻至0°C，用水（30 mL）淬滅，並且用乙酸乙酯（2 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經碳酸鉀乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以得到粗產物（700 mg），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 1-2: (4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 乙腈。
在室溫下，將氰化鉀（186 mg，2.9 mmol）添加至步驟1-1（700 mg）中獲得的粗產物在DMF（7.0 mL）中之溶液裡。1 h後，將反應混合物用水（30 mL）淬滅，並且用乙酸乙酯（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由純化RP HPLC（Gemini NX C18，250 x 19 mm，5 µ，流動相A：水中10 mM乙酸銨，流動相B：乙腈，流速：15 ml/min）進行純化，以得到呈固體的(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙腈（55 mg）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 452.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 1.3 Hz, 2H)。
根據上文方法 16 ，步驟1中所述之過程如下製備表 19 中列出的實例 16-2 。 [表 19 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
16-2
Figure 02_image623
 8-(胺甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 步驟1-2: NH3 （在EtOH中2.0 M）
方法 17 實例 17-1 和 17-2 ： 8-(( 甲基硫烷基 ) 甲氧基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 8-( 氟甲氧基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image625
步驟 1 ： 8-(( 甲基硫烷基 ) 甲氧基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮（實例 10-1 ，0.15 g，0.37 mmol）、碘化鈉（5 mg，0.37 mmol）和DMF（1.0 mL）。將反應混合物冷卻至0°C，並且添加氫化鈉（8 mg，0.34 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌30 min，隨後添加氯甲基甲基硫醚（65 mg，0.68 mmol）。將反應物升溫至室溫，並繼續攪拌24 h。將反應混合物用MeOH淬滅，並且直接吸附到矽膠塞上。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-30%（EtOH中3 : 1 EtOAc）/庚烷）進行純化，以提供呈白色固體的8-((甲基硫烷基)甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 17-1 ，74 mg，0.16 mmol，47%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 464.9 [M+H]+ 。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。19F NMR (CDCl3 , 376MHz) δ -63.10 (s, 3F), -73.94 (s, 3F)。
步驟 2 ： 8-( 氟甲氧基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將硫醯氯溶液（DCM中1 M，43 µl，0.43 mmol）添加至8-((甲基硫烷基)甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 17-1 ，67 mg，0.14 mmol）在二氯甲烷（0.7 ml）中之溶液裡。將反應混合物攪拌15 min，並然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM（1 mL），隨後添加四丁基氟化銨（THF中1 M，0.3 ml，0.23 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在EtOAc和水之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，並且隨後經MgSO4乾燥。將濾液在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由RP HPLC（Xbridge層析柱，100 x 19 mm，10 µM，流動相A：水中0.1% NH4 OH，流動相B：乙腈）進行純化，以提供呈白色固體的8-(氟甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 17-2 ，15 mg，0.034 mmol，24%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 437.1 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 8.97- 8.92 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.23-6.03 (m, 2H), 4.83 (q, J = 9.0 Hz, 2H)。19 F NMR (CDCl3 , 376MHz) δ -63.11 (s, 3F), -73.94 (s, 3F), -154.87 (s, 1F)。
根據上文方法 17 ，步驟1和2中所述之過程如下製備表 20 中列出的實例 17-3 。 [表 20 ]
實例編號 化學結構 名稱 試劑
17-3
Figure 02_image627
 8-(氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 8-羥基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-J ）
方法 18 實例 1-83 和 1-84 ： 3-(4-(((1R)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 3-(4-(((1S)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image629
步驟 1 ： 3-(4-(((1R)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 3-(4-(((1S)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 1-4 ， 0.090 g，0.21 mmol）的外消旋混合物藉由SFC（（OJ-H，250 x 20 mm，5 μm），35% MeOH/CO2 ，60 ml/min，100巴）進行純化，以獲得兩個峰：1st 洗脫異構物（0.038 g，0.09 mmol，92% ee）和2nd 洗脫異構物（0.033 g，0.08 mmol，96% ee）。將異構物的立體化學任意指定為作為第1洗脫異構物的3-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，和作為第2洗脫異構物的3-(4-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。第1洗脫異構物：LC/MS (ESI+) m/z = 427.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.47 - 1.55 (m, 1H) 1.75 (tdd, J = 12.15, 12.15, 7.72, 4.87 Hz, 1H) 2.20 - 2.31 (m, 1H) 4.04 (s, 4H) 4.20 (br s, 1H) 6.99 - 7.05 (m, 2H) 7.15 - 7.28 (m, 4H) 8.87 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。第2洗脫異構物：LC/MS (ESI+) m/z = 427.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.46 - 1.55 (m, 1H) 1.74 (tdd, J = 11.97, 11.97, 7.57, 4.77 Hz, 1H) 2.21 - 2.30 (m, 1H) 4.03 (s, 4H) 4.16 - 4.23 (m, 1H) 7.01 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 7.14 - 7.28 (m, 4H) 8.87 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
根據上文方法 18 ，步驟1中所述之過程如下獲得表 21 中列出的實例。 [表 21 ]
實例編號 化學結構 名稱 外消旋 SM/ 分離條件
8-6
Figure 02_image631
第1洗脫異構物		 (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈 實例8-5/Lux C3（250-50 mm，5 µm），50% MeOH/CO2 ，150 ml/min，100巴   
8-7
Figure 02_image633
第2洗脫異構物		 (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈 實例8-5/Lux C3（250-50 mm，5 µm），50% MeOH/CO2 ，150 ml/min，100巴   
8-8   
Figure 02_image635
第1洗脫異構物		 (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈 實例8-4/Lux C3（250-50 mm，5 µm），50% MeOH/CO2 ，100 ml/min，100巴   
8-9
Figure 02_image637
第2洗脫異構物		 (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈 實例8-4/Lux C3（250-50 mm，5 µm），50% MeOH/CO2 ，100 ml/min，100巴   
15-5
Figure 02_image639
第2洗脫異構物		 8-((S)-甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 15-4 /(S,S) Whelk-01（250 × 30 mm，5 µm），30% CH3 CN/CO2 ，80 ml/min，100巴
15-6
Figure 02_image641
第1洗脫異構物		 8-((R)-甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 15-4 /(S,S) Whelk-01（250 × 30 mm，5 µm），30% CH3 CN/CO2 ，80 ml/min，100巴
15-8
Figure 02_image642
第2洗脫異構物		 8-((R)-乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 15-7 /Chiralpak IC（250 × 30 mm，5 µm），50% MeOH/CO2 ，100 ml/min，100巴   
15-9
Figure 02_image644
第1洗脫異構物		 8-((S)-乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 15-7 /Chiralpak IC（250 × 30 mm，5 µm），50% MeOH/CO2 ，100 ml/min，100巴
15-2
Figure 02_image646
第1洗脫異構物		 8-((R)-甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 15-1 /Chiralpak IC（250 × 30 mm，5 µm），40% MeOH/CO2 ，120 ml/min，100巴   
15-3
Figure 02_image648
第2洗脫異構物		 8-((S)-甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 15-1 /Chiralpak IC（250 × 30 mm，5 µm），40% MeOH/CO2 ，120 ml/min，100巴   
30-1
Figure 02_image650
第1洗脫異構物		 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 30 /YMC Amylose SA（250 × 30 mm，5 µm），20% EtOH/CO2 ，70 ml/min，100巴
30-2
Figure 02_image652
第2洗脫異構物		 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 30 /YMC Amylose SA（250 × 30 mm，5 µm），20% EtOH/CO2 ，70 ml/min，100巴
31-1
Figure 02_image654
第1洗脫異構物		 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 31 /Lux C3（250-50 mm，5 µm），30% MeOH/CO2 ，100 ml/min，100巴   
31-2
Figure 02_image656
第2洗脫異構物		 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 實例 31 /Lux C3（250-50 mm，5 µm），30% MeOH/CO2 ，100 ml/min，100巴   
實例 18 3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4,8(1H)- 二酮
Figure 02_image658
步驟 1 ： 3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4,8(1H)- 二酮。
在0°C下，於氮氣氛下，將三溴化硼（2.2 mL，24 mmol）添加至8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.70 g，1.6 mmol，實例 1-68 ）在二氯甲烷（10 mL）中之溶液裡。使反應混合物升溫至室溫，並且加熱至50°C保持48 h。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：0-40% EtOAc/己烷）進行純化，以得到呈白色固體的3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮（0.18 g，27%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 429.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.29 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。實例 19 8-( 甲基磺醯基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image660
步驟 1 ： 8-( 甲基磺醯基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，將mCPBA（0.25 g，1.0 mmol）添加至8-(甲基硫烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.2 g，0.46 mmol，實例 1-35 ）在二氯甲烷（4 mL）中之溶液裡。將反應混合物在0°C下攪拌30 min，並然後使其升溫至室溫。3 h後，將反應混合物用二氯甲烷（25 mL）稀釋，並且用飽和水性碳酸氫鈉（3 x 50 mL）洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物懸浮於***中。將固體過濾出並乾燥，以獲得呈黃色固體的8-(甲基磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.10 g，47%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 467.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H)。實例 20 3-(6-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image662
步驟 1 ： 3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用在方法 1 ，步驟1中所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-P ）和2-氟吡啶-5-硼酸（0.1 g，0.8 mmol）（前沿科學公司（Frontier Scientific），洛根，猶他州，美國）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 310.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3-(6-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-3- 吡啶基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入2,2,2-三氟乙醇（17 µl，0.23 mmol）、2-甲基-2-丙烷鉀鹽（0.23 ml，0.23 mmol）、3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（7.0 mg，0.20 mmol）和四氫呋喃（1.0 mL）。將反應混合物加熱至70°C持續2 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在EtOAc和水之間分配。將有機相分離，並且經MgSO4 乾燥。將濾液在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物通過矽膠層析法（洗脫液：0-40% EtOAc/庚烷）進行純化，以獲得呈灰白色固體的3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（41 mg，0.1 mmol，50%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z =390.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.74 - 4.88 (m, 2H) 6.94 - 7.03 (m, 1H) 7.30 - 7.40 (m, 1H) 7.63 - 7.73 (m, 1H) 7.83 - 7.98 (m, 2H) 8.09 - 8.18 (m, 1H) 9.02 - 9.17 (m, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -73.78 (s, 1 F) -62.82 (s, 1 F)。實例 21 (4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯氧基 ) 乙腈
Figure 02_image664
步驟 1 ： (4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯氧基 ) 乙腈。
向可重新密封的小瓶中裝入3-(4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-A ，85 mg，0.25 mmol）、碳酸銫（124 mg，0.38 mmol）、氟化銫（57 mg，0.38 mmol）、2-碘乙腈（37 µl，0.51 mmol）和二甲基亞碸（1.3 mL）。將反應混合物加熱至70°C保持48 h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc（50 mL）和水（50 mL）稀釋。將有機相分離，用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將合併的水性萃取物用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由RP HPLC（XSelect層析柱，100 x 19 mm，10 µm，流動相A：在水中0.1%甲酸，流動相B：乙腈）進行純化，以獲得呈固體的(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈（26 mg，0.07 mmol，27%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 376.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.04 (s, 3H) 5.22 (s, 2H) 7.07 - 7.15 (m, 2H) 7.18 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.25 - 7.34 (m, 3H) 8.88 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。實例 22 8- 甲氧基 -3-(4-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image666
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-(4-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的小瓶中裝入3-(4-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-A ，66 mg，0.2 mmol）、碳酸鉀（49 mg，0.36 mmol）和DMF（400 µL）。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，並然後添加至2,2,3,3,3-五氟丙基 4-甲基苯磺酸酯（60 mg，0.2 mmol；根據US 20070155726中所述之過程合成）。將反應混合物加熱至90°C保持12 h。添加另外的碳酸鉀（49 mg，0.36 mmol），並且將反應混合物加熱至120°C保持12 h。使反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc（20 mL）和水（20 mL）稀釋。將有機相分離，用水（20 mL）和鹽水（20 mL）萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由SFC（OD層析柱，150 x 21 mm，5 µm，35%（MeOH中20 mM NH3 ）/CO2 ，流速50 g/min，100巴）進行純化，給出呈固體的8-甲氧基-3-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（11 mg，0.024 mmol，12%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 469.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 1.56 (br s, 2H) 3.42 (s, 1H) 4.03 (s, 3H) 4.52 (td, J = 12.44, 0.83 Hz, 2H) 6.94 (dd, J = 7.98, 2.80 Hz, 1H) 7.00 - 7.03 (m, 1H) 7.03 - 7.07 (m, 2H) 7.30 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。實例 23 乙基 (4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 胺基甲醯基氟
Figure 02_image668
步驟 1 ：甲基 (4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 胺基甲醯基氟。
向可重新密封的小瓶中裝入8-(甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 1-23 ，100 mg，0.23 mmol）、三氟甲硫醇四甲銨基（51 mg，0.3 mmol，如在Scattolin T等人,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. [德國應用化學，英文國際版] 56 (1): 221-224 (2017) 中所述合成）以及DCM : 乙腈（1 : 1，3 mL）的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h，並且添加另外的三氟甲硫醇四甲基銨（52 mg，0.3 mmol）。繼續攪拌36 h。添加氟化銀(I)（172 mg，1.36 mmol），並且將混合物攪拌40 min。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：10-80% EtOAc/庚烷）進行純化，以得到甲基(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)胺基甲醯基氟（33 mg，0.07 mmol，30%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 488.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.17 (s, 1H) 3.32 (s, 10H) 3.48 (s, 9H) 5.29 (t, J = 14.92 Hz, 6H) 7.70 (s, 3H) 7.74 (br s, 2H) 7.83 (d, J = 2.21 Hz, 3H) 8.06 (s, 3H) 8.99 (d, J = 7.92 Hz, 3H)。實例 24 2-(4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image670
步驟 1 ： 2-(4-(8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙腈。
將碘甲烷（4.5 g，32 mmol）添加至(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈（實例 21 ，2.0 g，5.3 mmol）在THF（12 mL）中之溶液裡，隨後在-78°C下逐滴添加LiHMDS（THF中1 M，16 mL）。將反應混合物在-78°C下攪拌2 h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，並且在EtOAc（20 mL）和水（20 mL）之間分配。將水層用乙酸乙酯（2 x 20 mL）反萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由RP HPLC（XBridge C18 OBD，150 x 19 mm，5 µm，流動相A：在水中10 mM乙酸銨，流動相B：乙腈，流速：15.0 mL/min）進行純化，以得到2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙腈（98 mg，4%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 404.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)。實例 25 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-(1-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 咪唑并 l-4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image672
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑并 l-4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用在方法 1 ，步驟1中所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ）和(1-三苯甲基-1H-咪唑并l-4-基)硼酸（0.11 g，0.8 mmol，根據在PCT國際申請2016055786中所述之過程合成）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 553.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3-(1H- 咪唑并 l-4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑并l-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.62 g，1.1 mmol）和HCl（二㗁𠮿中2 M，0.7 mL）的反應混合物在環境溫度下攪拌16 h，並然後在減壓下濃縮。將粗物質用乙酸乙酯（3 x 5 mL）洗滌，並且懸浮於水性10% NaHCO3 （6 mL）的溶液中，以得到黃色沈澱物。將黃色固體藉由過濾收集，用水（3 x 5 mL）洗滌，並且在真空中乾燥以得到呈黃色固體的3-(1H-咪唑并l-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.26 g，75%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 311.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-(1-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 咪唑并 l-4- 基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，將碳酸鉀（0.4 g，2.9 mmol）添加至3-(1H-咪唑并l-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.18 g，0.58 mmol）在無水乙腈（8 mL）中之溶液裡。將3,3,3-三氟丙基三氟甲烷磺酸酯（0.143 g，0.058 mmol）在乙腈（2.0 mL）中之溶液逐滴添加至以上反應混合物中，並在室溫下繼續攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物藉由SFC（Viridis Silica（150 x 50 mm，5 µm），30% MeOH/CO2 ，流速：80 mL/min）進行純化，以產出呈黃色固體的8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并l-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（5.0 mg，2%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 407.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 2H)。實例 26 8-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image674
步驟 1 ： 4- 側氧基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 甲醛。
在0°C下，於氮氣氛下，將戴斯馬丁高碘化物（2.5 g，5.9 mmol）添加至8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（ 1.3 g，2.9 mmol，實例 13-1 ）在無水DCM（26 mL）中之溶液裡。使反應混合物升溫至室溫。1 h後，使用在DCM（3 x 5 mL）中的10%甲醇將反應混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液用水性10% NaHCO3 （2 x 10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾 並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：20%-35%乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到呈黃色固體的4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛（0.8 g，18 mmol，62%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 441.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣氛下，將二甲胺（THF中2 M，7.8 mL，15.6 mmol）、乙酸（0.47 mL，7.8 mmol）和乙酸鈉（0.26 g，3.1 mmol）添加至4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛（0.68 g，1.56 mmol）在甲醇（7 mL）中之溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應物料冷卻至0°C，並且添加氰基硼氫化鈉（0.49 g，7.8 mmol）。使反應混合物升溫至室溫。1 h後，將反應混合物藉由添加冰（2 g）淬滅，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於水（10 mL）中，並用***（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用水性1.5 N HCl溶液（3 x 10 mL）洗滌。用飽和水性NaHCO3 溶液將經合併的水層的pH調節至pH = 8，並且用乙酸乙酯（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由RP HPLC（Gemini NX C18（250 x 21 mm，5 µm），流動相A：水中10 mM乙酸銨，流動相B：乙腈）進行純化，以產生呈固體的8-((二甲基胺基)甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.11 g，0.23 mmol，15%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 470.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.24 (d, J = 2.6 Hz, 6H)。實例 27 ： 8-(2- 甲基 -2- 氧雜環丁烷基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image676
步驟 1 ： 8-(2- 甲基 -2- 氧雜環丁烷基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在50°C下，將三級丁醇鉀（170 mg，1.5mmol）分批添加至三甲基碘化亞碸（340 mg，1.5 mmol）在三級丁醇（1 mL）中之混合物裡。30 min後，將8-乙醯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（300 mg，0.70 mmol，實例 1-25 ）在t-BuOH（0.5 mL）中之溶液逐滴添加至反應混合物。將所得反應混合物在50°C下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc（20 mL）和水（20 mL）之間分配。將水層用EtOAc（2 × 30 mL）反萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗物質吸附到矽膠塞上，並且藉由矽膠層析法（洗脫液：0-15% EtOAc/己烷）進行純化，以給出呈黃色固體的8-(2-甲基-2-氧雜環丁烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（120 mg，38%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 459.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 - 7.06 (m, 6H), 6.36 (dd, J = 26.5, 8.3 Hz, 1H), 4.82 (qd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 47.4, 2.4 Hz, 3H), 0.61 (dt, J = 49.8, 4.6 Hz, 1H)。實例 28 ： 8-(3- 氮雜環丁烷基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image678
步驟 1 ： 8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向可重新密封的管中裝入8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（5.0 g，17.0 mmol，中間體 3-C ）、雙(酉品)二硼（4.3 g，17 mmol）、乙酸鉀（5 g，51 mmol）和1,4-二㗁𠮿（50 mL）。將反應混合物用氮氣吹掃10 min，隨後添加Pd(dppf)Cl2 （1.25 g，1.7 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌10 min。將反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由RP HPLC（Reveleris Grace，C18，120 G，40 µm，流動相：0-18%乙腈/水）進行純化，以得到呈灰白色固體的8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.5 g，7.4 mmol，43%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 341.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 1.17 (d, J = 3.3 Hz, 12H)。
步驟 2 ：三級丁基 3-(4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸酯。
將可重新密封的小瓶中裝入8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（4.8 g，14. mmol）、碘化鎳(II)（0.13 g，0.42 mmol）、反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽（64 mg，0.42 mmol）、異丙醇（40 mL）和六甲基二矽氮烷鈉（THF中2 M，7 mL，14 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加三級丁基3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸酯（2.0 g，7.1 mmol）在異丙醇（2 mL）中之溶液。將所得反應混合物在微波（拜泰齊微波啟動器（Biotage Initiator））中加熱至80°C保持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醇（100 mL）稀釋並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC（Reveleris Grace，C18，120 G，40 µm，流動相：0-40%乙腈/水）進行純化，以獲得呈黃色固體的三級丁基 3-(4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（0.45 g，0.77 mmol，11%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 370.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ：三級丁基 3-(3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸酯。
將N -碘代琥珀醯亞胺（0.59 g，2.6 mmol）添加至三級丁基 3-(4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（0.5 g，0.87 mmol）在乙腈（15 mL）中之溶液裡。將反應混合物加熱至80°C保持48小時。將反應混合物在真空中濃縮，並且將粗殘餘物藉由RP HPLC（Reveleris Grace，C18，120 G，40 µm，流動相：0-50%乙腈/水）進行純化，以得到三級丁基3-(3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（0.38 g，0.78 mmol，89%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 496.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.41 - 8.79 (m, 1H), 7.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 4-1: 三級丁基 3-(3- 碘 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -8- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸酯。
使用在方法 1 ，步驟1中所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用三級丁基3-(3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（0.5 g，1.0 mmol）和(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸（0.27 g，1.2 mmol）進行步驟1。將產物不經純化即用於下一步驟。
步驟 4-2 ： 8-(3- 氮雜環丁烷基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將來自步驟4-1的粗物質吸收在甲醇（10 mL）中，並且緩慢添加鹽酸（37%，0.31 mL，10 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌6 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物藉由RP HPLC（Gemini NX C18，250 x 21.2 mm，5 µm，流動相A：10 mM乙酸銨/水，流動相B：乙腈，流速：15 ml/min）進行純化，以得到呈灰白色固體的8-(3-氮雜環丁烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（40 mg，0.090 mmol，9%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。實例 29 ： 8-(1,3- 㗁唑 -2- 基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image680
步驟 1 ： 8-(1,3- 㗁唑 -2- 基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在室溫下，於氮氣氛下，將2-氯乙醛（0.95 mL，8.1 mmol）逐滴添加至4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺（實例 12-2 ，0.35 g，0.81 mmol）在乙酸酐（3.5 mL）中的懸浮液裡。將反應混合物加熱至70°C保持15分鐘，並且加熱至135°C保持10 h。將反應混合物冷卻至室溫，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（25 mL），並且依次用水（25 mL）、水性10% NaHCO3 溶液（25 mL）和鹽水（10 mL）洗滌。將有機相經Nas SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法（洗脫液：20%-25%的乙酸乙酯/己烷）進行純化，以得到呈黃色固體的8-(1,3-㗁唑-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（ 0.20 g，0.44 mmol，54%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 456.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。實例 30 8-(1- 羥基乙基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image682
步驟 1 ： 8-(1- 羥基乙基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在-20°C下，將甲基氯化鎂（在Et2 O中3 M，3.4 mL，10.21 mmol）逐滴添加至4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛（0.85 g，2.0 mmol，中間體 3-H ）在THF（17 mL）中之溶液裡。使反應混合物升溫至室溫，並且攪拌5 h。添加飽和水性氯化銨溶液（20 mL），並且將反應混合物用乙酸乙酯（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由RP HPLC（Gemini NX C18 250 x 21.2 mm，5 µm，流動相A：在水中10 mM乙酸銨，流動相B：乙腈，流速：15 ml/min）進行純化，以得到呈灰白色固體的8-(1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（200 mg，0.46 mmol，23%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 433.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.16 - 8.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 3H)。實例 31 8-(1- 羥基乙基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image684
步驟 1 ： 8- 乙醯基 -3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
使用在方法 1 ，步驟1中所述之過程，進行以下修改來製備標題化合物：用8-乙醯基-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（ 650 mg，1.7 mmol，中間體1-G）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（555 mg，1.7 mmol，中間體 2-G ）進行步驟1。LC/MS (ESI+ ) m/z = 455.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8-(1- 羥基乙基 )-3-(1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，於氮氣氛下，將硼氫化鈉（60 mg，1.54 mmol）添加至8-乙醯基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（700 mg，1.54 mmol）在THF（7 mL）中之溶液裡。使反應混合物升溫至室溫，並且攪拌1 h。將反應混合物冷卻至0°C，並且用另外的冰水（20 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（2 x 30 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：0-70% EtOAc/己烷）進行純化，以得到呈黃色固體的8-(1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（400 mg，0.88 mmol，57%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 457.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 3H)。實例 32 ： 8-( 二氟甲基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image686
步驟 1 ： 8-( 二氟甲基 )-3-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在-10°C下，將DAST（0.32 mL，2.4 mmol）添加至4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醛（0.5 g，1.2 mmol，中間體 3-H ）在DCM（12.5 mL）中之溶液裡。將反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）淬滅，並且用DCM（2 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（洗脫液：在DCM中2% MeOH）進行純化，以得到呈灰白色固體的8-(二氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.10 g，0.23 mmol，19%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 438.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 4.84 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。實例 33 7- 氟 -8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image688
步驟 1 ： 7- 氟 -8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ， 2.83 g，8.67 mmol）、碳酸銫（6.06 g，18.47 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（0.68 g，0.740 mmol）和2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯（0.76 g，1.85 mmol）在1,4-二㗁𠮿（26 mL）和水（2.6 mL）中之混合物用氮氣流脫氣15分鐘，並然後添加3-溴-8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-L ，2.52 g，7.39 mmol），並且將混合物在氮氣下、於90°C下攪拌4 h。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得粗產物懸浮於DCM中，並且藉由過濾收集固體。將所得固體重懸浮於DCM : MeOH（以9 : 1的比率）中，藉由過濾收集，並從乙腈/水中冷凍乾燥，以給出呈灰白色固體的7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.38 g，2.99 mmol，41%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 461.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 14.91 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H)。實例 34 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮
Figure 02_image690
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-M ，60.0 mg，0.19 mmol）、1,4-二㗁𠮿（5.5 mL）、水（0.5 mL）、碳酸銫（152 mg，0.46 mmol）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，78 mg，0.24 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯（15 mg，0.04 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（17 mg，0.02 mmol）。將混合物用氮氣流脫氣10 min，然後在90°C下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮，並且將粗產物藉由逆相快速層析法（C18，H2 O + 1% HCOOH : MeCN作為洗脫液，從90 : 10至100% MeCN）進行純化，以獲得呈白色固體的8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（14 mg，0.032 mmol，17%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H), 5.29 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.88 Hz, 1H)。實例 35 7- 氯 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image692
步驟 1 ： 7- 氯 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-7-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-Q ，500 mg，1.51 mmol）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、水（1 mL）、碳酸銫（1.24 g，3.78 mmol）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，641 mg，1.96 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯（124 mg，0.30 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（138 mg，0.15 mmol）。將混合物用氮氣流脫氣10 min，然後在90°C下攪拌1 h。將混合物在水和EtOAc之間分配，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相快速層析法（C18，H2 O + 1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從90 : 10至100% MeCN），隨後藉由快速層析法（SiO2，環己烷/EtOAc，從95 : 5至20 : 80 EtOAc）進行純化，以獲得呈黃色固體的7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（260 mg，0.58 mmol，39%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 447.1/449.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.31 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.33 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.47, 1.51 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.20 Hz, 1H)。實例 36 8-( 甲氧基甲基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image694
步驟 1 ： 8-( 甲氧基甲基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-R ，40 mg，0.12 mmol）、1,4-二㗁𠮿（2.5 mL）、水（0.5 mL）、碳酸銫（97 mg，0.30 mmol）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，77 mg，0.24 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯（10 mg，0.02 mmol）。將混合物用氮氣流脫氣10 min，然後添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（11 mg，0.01 mmol），並且將混合物在95°C下攪拌1 h。將混合物在水和EtOAc之間分配，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物藉由快速層析法（SiO2，環己烷/EtOAc，從100 : 0至20 : 80 EtOAc）進行純化，以獲得8-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（26 mg，0.057 mmol，48%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 457.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.52 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.83 (t, J = 13.94 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.34 Hz, 1H)。實例 37 8- 甲氧基 -3-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，500 mg，1.54 mmol）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、水（1 mL）、碳酸銫（1.26 g，3.86 mmol）、[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ，514 mg，2.32 mmol）、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯（234 mg，0.57 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（141 mg，0.15 mmol）。將混合物用氮氣流脫氣10 min，然後在90°C下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮，然後藉由快速層析法（SiO2，環己烷/EtOAc，從100 : 0至20 : 80 EtOAc）進行純化，以獲得8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（548 mg，1.30 mmol，84%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 421.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.06 (s, 3H), 5.12 (q, J = 9.06 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.82, 2.88 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.88 - 8.97 (m, 1H)。實例 38 8- 甲氧基 -3-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮
Figure 02_image696
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-M ，50 mg，1.540.15 mmol）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、水（0.4 mL）、碳酸銫（126 g，0.39 mmol）、[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ，52 mg，0.23 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯（13 mg，0.03 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（14 mg，0.015 mmol）。將混合物用氮氣流脫氣10 min，然後在90°C下攪拌2 h。將混合物在水和EtOAc之間分配，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相快速層析法（C18，H2 O + 1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從90 : 10至100% MeCN），隨後藉由快速層析法（SiO2，DCM/MeOH，從99 : 1至95 : 5）進行純化，以獲得8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。（23 mg，0.055 mmol，35%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 422.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.08 (s, 3H), 5.13 (q, J = 9.06 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.88 (d, J = 2.74 Hz, 1H)。方法 39 實例 39-1 ： 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image698
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，70 mg，0.22 mmol）、1,4-二㗁𠮿（3.7 mL）、水（0.4 mL）、碳酸銫（213 mg，0.65 mmol）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-Y ,106 mg，0.33 mmol）、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯（27 mg，0.065 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（24 mg，0.026 mmol）。將混合物用氮氣流脫氣幾分鐘，然後在90°C下攪拌2 h。將混合物在水和EtOAc之間分配，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物藉由快速層析法（SiO2，環己烷/EtOAc，從100 : 0至20 : 80 EtOAc）進行純化，以獲得呈白色固體的8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（68 mg，0.015 mmol，71%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 443.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.04 (s, 3H), 5.21 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
根據上文方法 39 ，步驟1中所述之過程如下製備表 22 中列出的實例 39-2 至39-59 。 [表 22 ]
實例編號 化學結構 名稱 方法變化 試劑
39-2
Figure 02_image700
 7-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱10 h 7-氯-3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-I ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-3   
Figure 02_image702
 9-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱10 h。 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至40 : 60）進一步純化 9-氯-3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-Z ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-4   
Figure 02_image704
 9-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮    9-氟-3-碘-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-K ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-5   
Figure 02_image706
 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱16 h 3-碘-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-N ） 和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-6   
Figure 02_image708
 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱1.5 h。將產物藉由快速層析法（NH-二氧化矽，用環己烷/DCM/EtOAc 5 : 4 : 1洗脫）再純化 3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-O ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-7   
Figure 02_image710
 8-(2-羥基丙-2-基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮    3-溴-8-(2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-P ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-8
Figure 02_image712
 8-甲氧基-6-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從80 : 20至40 : 60）進一步純化 3-溴-8-甲氧基-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-S ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-9
Figure 02_image714
 4-側氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲腈 在90°C下加熱16 h。將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，50 : 50），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，EtOAc/DCM，50 : 50）純化 3-溴-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲腈（中間體 3-T ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-10   
Figure 02_image716
 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,6-a]嘧啶-4-酮 在73°C下加熱45 min。 將產物藉由快速層析法（SiO2 ，DCM/EtOAc，100 : 0至80 : 20）再純化 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,6-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-A ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-11
Figure 02_image718
 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80）進行純化 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-M ） 和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-12   
Figure 02_image720
 8-甲氧基-3-[2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱3 h。    3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ）和[2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-R ）
39-13
Figure 02_image722
 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱4 h。    3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-O ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-14   
Figure 02_image724
 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在70°C下加熱2 h。 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80）進行純化 3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-U ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-15   
Figure 02_image726
 7-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在70°C下加熱4 h。 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從80 : 20至50 : 50）進行純化    3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-U ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-16   
Figure 02_image728
 甲基4-側氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯 在90°C下加熱16 h。    甲基3-溴-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯（中間體 3-B ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-17
Figure 02_image730
 7-氯-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱1 h。    3-溴-7-氯-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-Q ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-18   
Figure 02_image732
 7-氯-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱1 h。 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從90 : 10至0 : 100），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從90 : 10至60 : 40）進行純化 3-溴-7-氯-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-Q ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-19   
Figure 02_image734
 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在85°C下加熱3 h。 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-X ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-20
Figure 02_image736
 7-環丙基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從97 : 3至40 : 60）進一步純化 3-溴-7-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-J ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-21   
Figure 02_image738
 7-環丙基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從97 : 3至40 : 60）進一步純化 3-溴-7-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-J ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-22
Figure 02_image740
 7-環丙基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從97 : 3至40 : 60）進一步純化 3-溴-7-環丙基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-J ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-23
Figure 02_image742
 7-氟-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱1 h。    3-溴-7-氟-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-Y ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-24
Figure 02_image744
 7-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在80°C下加熱2 h。    3-溴-7-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-L ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-25   
Figure 02_image746
 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在92°C下加熱7 h 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至33 : 67）進一步純化 3-溴-2-(三氟甲基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-C ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-26
Figure 02_image748
 7-氟-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱3 h    3-溴-7-氟-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-Y ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-27
Figure 02_image750
 7-氟-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱1 h 3-溴-7-氟-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-Y ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-28
Figure 02_image752
 7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱90 min 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從97 : 3至40 : 60）進一步純化 7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-溴-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-K ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-29   
Figure 02_image754
 7-[(二甲基胺基)甲基]-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在80°C下加熱3小時 3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-M ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-30   
Figure 02_image756
 7-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至40 : 60）進一步純化 3-溴-7-氟-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-D ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-31
Figure 02_image758
 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱7 h 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至50 : 50）進一步純化 3-溴-7-氟-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-D ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-32
Figure 02_image760
 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80）進一步純化 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-Z ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-33
Figure 02_image762
 7-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從20 : 80至0 : 100）進行純化 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-Z ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-34
Figure 02_image764
 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮 在90°C下加熱3 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至30 : 70），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從100 : 0至60 : 40）進行純化 3-溴-2-(三氟甲基)-7,9-二氫-6H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮（中間體 3-AA ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-35
Figure 02_image766
 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱3 h 3-溴-7-氯-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-E ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-36
Figure 02_image768
 7-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80）進一步純化 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-Z ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-37   
Figure 02_image770
 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱3 h。純化後，將產物用***研磨 3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-F ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-38
Figure 02_image772
 2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮 在90°C下加熱16 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至30 : 70），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從100 : 0至60 : 40）進行純化 3-溴-2-(三氟甲基)-7,9-二氫-6H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮（中間體 3-AA ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-39
Figure 02_image774
 3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮 在90°C下加熱16 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至50 : 50），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從100 : 0至40 : 60）進行純化 3-溴-2-(三氟甲基)-7,9-二氫-6H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮（中間體 3-AA ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-40   
Figure 02_image776
 8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-41   
Figure 02_image778
 9-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至30 : 70）進一步純化 3-溴-9-甲基-2-(三氟甲基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-H ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-42
Figure 02_image780
 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱4 h 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ）和1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-T ）
39-43   
Figure 02_image782
 7,9-二甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由RP層析法（C18，H2 O/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至30 : 70）進一步純化 3-溴-7,9-二甲基-2-(三氟甲基)吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-I ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-44   
Figure 02_image784
 8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在90°C下加熱1 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，EtOAc）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-45
Figure 02_image786
 3-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮    3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ） 和1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-U ）
39-46   
Figure 02_image788
 7,8-二甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在90°C下加熱3 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80）進行純化 3-溴-7,8-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AD ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-47   
Figure 02_image790
 7,8-二甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在90°C下加熱3 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從50 : 50至0 : 100）進行純化 3-溴-7,8-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AD ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-48
Figure 02_image792
 8-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，EtOAc）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]硼酸（中間體 4-Q ）
39-49
Figure 02_image794
 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱36 h 將產物藉由逆相HPLC再純化 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ） 和1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-V ）
39-50   
Figure 02_image796
 8-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從90 : 10至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從50 : 50至0 : 100）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 4-W ）
39-51
Figure 02_image798
 3-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc 20 : 80）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-U ）
39-52
Figure 02_image800
 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在90°C下加熱20 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc 20 : 80）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-V ）
39-53
Figure 02_image802
 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 在90°C下加熱18 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從50 : 50至0 : 100）進行純化 3-溴-8-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-AB ）和1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-T ）
39-54
Figure 02_image804
 8-甲氧基-3-{1-[(氧雜環丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱3 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至40 : 60）再純化 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ）和1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-X ）
39-55   
Figure 02_image806
 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮 將產物通過EtOAc/MeOH 3 : 2研磨 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（中間體 3-M ）和1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-V ）
39-56
Figure 02_image808
 7-氟-8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱4 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，水/MeCN作為洗脫液，從80 : 20至20 : 80）再純化 3-溴-7-氟-8-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-AF ）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
39-57
Figure 02_image810
 7-氟-8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至34 : 66）再純化 3-溴-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-L ）和4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 4-W ）
39-58
Figure 02_image812
 7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在90°C下加熱3 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至43 : 57）再純化 3-溴-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-L ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
39-59
Figure 02_image814
 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在100°C下加熱5 h 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至50 : 50）再純化 3-溴-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-L ）和1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 4-T ）
方法 40 實例 40-1 ： 7- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image816
步驟 1 ： 7- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向微波反應器小瓶中裝入在MeCN（3 mL）中的3-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-B ，100 mg，0.31 mmol）、三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸鉀（中間體 4-S ，142 mg，0.460 mmol），並且添加在水（0.700 mL）中的碳酸鈉（82 mg，0.770 mmol）。將混合物用氮氣脫氣5 min，然後添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（23 mg，0.030 mmol），並且將混合物在微波輻射下，於120°C下加熱30分鐘。將混合物在水和EtOAc之間分配，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從95 : 5至10 : 90 EtOAc），隨後藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至0 : 100）進行純化，以獲得呈黃色固體的7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮（17 mg，0.039 mmol，13%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.01 (s, 3H), 5.31 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 3.29 Hz, 1H)。
根據上文方法 40 ，步驟1中所述之過程如下製備表 23 中列出的實例 40-2 。 [表 23 ]
實例編號 化學結構 名稱 方法變化 試劑
40-2
Figure 02_image818
 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從95 : 5至20 : 80），隨後藉由快速層析法（SiO2 ，DCM/MeOH 99 : 1至95 : 5）進行純化 3-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-G ）和三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸鉀（中間體 4-S ）
方法 41 實例 41-1 ： 7- 氯 -8- 甲基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image820
步驟 1 ： 7- 氯 -8- 甲基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入3-溴-7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-AE ，50 mg，0.15 mmol）、1,4-二㗁𠮿（2.4 mL）、水（0.4 mL）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（11 mg，0.01 mmol）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ， 53 mg，0.16 mmol）和碳酸鈉（39 mg，0.37 mmol）。將混合物用氮氣脫氣10 min，然後將其在70°C下攪拌4 h。將反應混合物在水和EtOAc之間分配，並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，洗脫液環己烷/EtOAc 90 : 10至60 : 40），隨後藉由逆相快速層析法（C18，洗脫液H2 O + HCOOH 0.1%/MeCN，從80 : 20至0 : 100）進行純化，以給出呈白色固體的7-氯-8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（29 mg，0.063 mmol，43%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 461.0/462.9 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.53 (s, 3H), 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)。
根據上文方法 41 ，步驟1中所述之過程如下製備表 24 中列出的實例 41-2 至41-4 。 [表 24 ]
實例編號 化學結構 名稱 方法變化 試劑
41-2
Figure 02_image822
 7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc 80 : 20至50 : 50）進行純化 3-溴-7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-AE ）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑（中間體 2-D ）
41-3
Figure 02_image824
 7-氯-8-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc 90 : 10至60 : 40）進行純化 3-溴-7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-AE ）和4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體 4-W ）
41-4
Figure 02_image826
 2-乙氧基-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在100°C下加熱45 min 將產物藉由逆相快速層析法（C18，在水中0.1% HCOOH/MeCN作為洗脫液，從100 : 0至50 : 50）再純化 3-溴-2-乙氧基-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 -4-O ） 和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ）
實例 42 7- 氟 -8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image828
步驟 1 ： 7- 氟 -8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將1,2-二甲氧基乙烷（9 mL）、甲醇（5.5 mL）和水（1.9 mL）的混合物脫氣10分鐘，然後添加7-溴-3-氟-2-甲氧基-8-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮（中間體 3-AC ，96 mg，0.27 mmol）、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，174 mg，0.53 mmol）、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（17 mg，0.03 mmol）、磷酸二氫鉀（38 mg，0.27 mmol）和鉀磷酸三鉀（59 mg，0.27 mmol）。將混合物脫氣10分鐘，然後將其放置在室溫下攪拌過夜。進一步添加1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，174 mg，0.53 mmol）和[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（17 mg，0.03 mmol），並且將混合物在室溫下再攪拌48 hr。添加EtOAc和H2O，分離各相，並且將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所獲得的粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從100 : 0至20 : 80，然後DCM/MeCN 100 : 0至40 : 60）純化兩次，以給出呈白色固體的3-氟-2-甲氧基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮。（34 mg，0.074 mmol，28%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 462 [M+H]+ 。1 H NMR (1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.20 (s, 3H), 5.29 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。實例 43 7- 氟 -8- 羥基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image830
步驟 1 ： 7- 氟 -8- 羥基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 33 ，31 mg，0.070 mmol）和33%溴化氫在乙酸（0.1 mL）中之混合物在90°C下攪拌2 h。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗物質在DCM中研磨，然後藉由快速層析法（SiO2 ，DCM/MeOH作為洗脫液，從100 : 0至50 : 50）進行純化。將所得產物在EtOAc中研磨，過濾並且收集固體，以得到呈淺黃色固體的7-氟-8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（6.5 mg，0.015 mmol，22%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 447.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.19 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.96 Hz, 1H)。實例 44 8- 羥基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮
Figure 02_image832
步驟 1 ： 8- 羥基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
將8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（實例 34 ，63 mg，0.070 mmol）和33%溴化氫在乙酸（0.5 mL）中之混合物在90°C下攪拌5 h。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以給出8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（48 mg，0.11 mmol，83%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 430.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.27 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 11.55 - 13.07 (m, 1H)。實例 45 和 46 實例 45 ： 8-( 氟甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 實例 46 ： 8-( 氯甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image834
步驟 1 ： 8-( 甲基硫烷基甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在0°C下，向8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 18 ，1.78 g，4.15 mmol）在DMF（15 mL）中之溶液裡添加碘化鈉（621.62 mg，4.15 mmol）和氫化鈉（166.0 mg，4.15 mmol）。將混合物在0°C下攪拌40分鐘，然後添加氯-(甲硫基)甲烷（0.63 mL，7.46 mmol）。將反應物放置達到室溫，並將其攪拌過夜。用幾滴EtOH將反應淬滅，然後藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷/EtOAc，從95 : 5至2 : 8）進行純化，以給出呈灰白色固體的8-(甲基硫烷基甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（958 mg，1.962 mmol，47%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 489.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8-( 氟甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 8-( 氯甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向8-(甲基硫烷基甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（958 mg，1.96 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液裡添加二氯磺醯基（0.47 mL，5.76 mmol）在DCM（4 mL）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。去除揮發物，並且將粗產物重新溶解於DCM（10 mL）中。添加在THF中的1 M四丁基氟化銨（3.93 mL，3.93 mmol），並且將混合物放置在室溫下攪拌3天。添加另外的TBAF（2 mL），並且將混合物放置在室溫下再攪拌4天。將混合物在EtOAc和鹽水之間分配，並且分離各相。將有機相用鹽水（x 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由逆相快速層析法（C18，H2 O + 0.1% HCOOH/CH3 CN，從95 : 5至2 : 8），隨後藉由快速層析法（SiO2，環己烷/EtOAc，從9 : 1至2 : 8）進行純化，以給出呈白色固體的8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（161 mg，0.350 mmol，18%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 461.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.89, 2.63 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 51.30 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 14.91 Hz, 2H)。
將產物8-(氯甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮分離，作為步驟2中的副產物。獲得呈白色固體的化合物（140 mg，0.294 mmol，15%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 477.1/479.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.27 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.68, 2.74 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.70 Hz, 1H)。實例 47 和 48 實例 47 ： 8-( 氟甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮和 實例 48 ： 8-( 氯甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮
Figure 02_image836
8-( 氟甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
根據針對實例 45 和46 ，步驟1和2所述之過程，由8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（實例 44 ）製備標題化合物，以給出不純的8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。LC/MS (ESI+ ) m/z = 462.0 [M+H]+ 。
8-( 氯甲氧基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 嘧啶并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -4- 酮。
根據針對實例 45 和46 ，步驟1和2所述之過程，由8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮（實例 44 ）製備標題化合物，以給出8-(氯甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。LC/MS (ESI+ ) m/z = 478.0/479.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。實例 49 3-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image838
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，280 mg，0.87 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（675 mg，1.04 mmol，CAS 894807-98-8，ABCR GmbH）、碳酸銫（710 mg，2.17 mmol）和2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯（71 mg，0.170 mmol）在1,4-二㗁𠮿（7 mL）/水（0.700 mL）中的懸浮液用氮氣流脫氣10 min。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（79.36 mg，0.090 mmol），並繼續脫氣5 min，並且將混合物升溫至95°C，並且在此溫度下攪拌3 h。冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，並用水洗滌。將有機相乾燥，並蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc從100 : 0至50 : 50）進行純化，得到：呈黃色固體的8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（344 mg，0.781 mmol，90%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 441.3 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（340 mg，0.70 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液裡添加氯化氫（二㗁𠮿中4 M，0.96 mL，3.86 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。形成白色沈澱物，將所述沈澱物收集並在真空下乾燥，以給出呈白色固體的粗8-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（310 mg），將其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 311.2 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在氮氣下，將8-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（25 mg，0.080 mmol）、環丙基硼酸（14 mg，0.160 mmol）、2-(2-吡啶基)吡啶（13 mg，0.080 mmol）和碳酸鈉（17 mg，0.160 mmol）在1,2-二氯乙烷（3 mL）中之混合物脫氣5 min，然後添加二乙酸銅（15 mg，0.080 mmol），並且將混合物在70°C下搖動過夜。將混合物濃縮，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，Cy/EtOAc，從100 : 0至0 : 100）進行純化，得到呈白色固體的3-(1-環丙基吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（9 mg，0.026 mmol，32%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 441.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.00 - 1.11 (m, 2H), 1.15 - 1.26 (m, 2H), 1.56 (s, 10H), 3.67 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.92 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。實例 50 8- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-3-[5-(3,3,3- 三氟丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image840
步驟 1 ：甲基 2- 氰基 -4,4,4- 三氟 -3- 側氧基丁酸酯。
將2-氰基乙酸甲酯（5.0 g，50.5 mmol）和三氟乙酸酐（8.5 mL，60.6 mmol）溶解於無水DCM（50 mL）中，並在氮氣氛下冷卻至0°C。在冷卻下逐滴添加三乙胺（17.5 mL，126.2 mmol），並且將混合物攪拌30分鐘。然後使其升溫至室溫，並且攪拌1小時。將溶液用DCM稀釋，用水洗滌三次，乾燥並將溶劑去除。將產物甲基2-氰基-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸酯作為粗產物用於下一反應。
步驟 2 ：甲基 3- 氯 -2- 氰基 -4,4,4- 三氟丁 -2- 烯酸酯。
將從步驟1獲得的甲基2-氰基-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸酯作為粗產物溶解於無水DCM（150 mL）中。逐滴添加草醯氯（16 mL，186 mmol），並且攪拌混合物直到停止氣體逸出。添加吡啶（幾滴），並且將反應物加熱至回流持續1小時，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，搖動，並分離各相。然後將有機相用水洗滌，乾燥並去除，以給出粗產物甲基3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯，將其直接用於下一步驟。
步驟 3 ： 8- 甲基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 甲腈。
將從步驟2獲得的甲基3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯作為粗產物溶解於無水1,4-二㗁𠮿（40 mL）中，並且添加4-甲基-2-吡啶胺（1.50 g，14.1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌，乾燥並最終蒸發。將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，DCM/MeOH，從100 : 0至95 : 5）進行純化，以給出8-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲腈（413 mg，1.63 mmol，17%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 254.3 [M+H]+ 。
步驟 4 ： N'- 羥基 -8- 甲基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 甲亞胺醯胺。
在耐壓力管中，將8-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲腈（50.0 mg，0.20 mmol）懸浮於乙醇（2.0 mL）中，並且添加羥胺（在水中50%）（36.3 uL，0.60 mmol）。將管密封，並且將混合物在120°C下攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，並且蒸發母液，以給出粗的N'-羥基-8-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲亞胺醯胺（35.0 mg，0.12 mmol，62%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 287.1 [M+H]+ 。
步驟 5 ： [[ 胺基 -[8- 甲基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 4,4,4- 三氟丁酸酯。
將N'-羥基-8-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲亞胺醯胺（35.0 mg，0.12 mmol）、HATU（70.0 mg，0.18 mmol）、4,4,4-三氟丁酸（21.0 mg，0.15 mmol）和三乙胺（0.05 mL，0.37 mmol）溶解於DCM（10.0 mL）中，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用DCM稀釋，用水洗滌，將有機相乾燥並去除。然後將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷：EtOAc）進行純化，以給出[[胺基-[8-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]亞甲基]胺基] 4,4,4-三氟丁酸酯（13.0 mg，0.03 mmol，26%產率）。
1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) 2.62 (s, 5H) 2.61 - 2.64 (m, 4H) 2.73 (s, 8H) 2.78 - 2.84 (m, 3H) 6.37 - 6.51 (m, 2H) 7.42 - 7.53 (m, 1H) 7.67 - 7.72。
步驟 6 ： 8- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-3-[5-(3,3,3- 三氟丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將[[胺基-[8-甲基-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]亞甲基]胺基] 4,4,4-三氟丁酸酯（13.0 mg，0.03 mmol）溶解於MeCN（2.0 mL）中，並且在微波輻射下、於110°C下加熱3小時。將溶劑蒸發，並且將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（3.0 mg，0.01 mmol，24%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 393.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, 丙酮-d6 ) δ 2.66 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 2.86 - 3.00 (m, 2H), 3.39 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.27, 1.78 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 9.06 (d, J = 7.14 Hz, 1H)。實例 51 8- 甲氧基 -3-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image842
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [1,2-a]-4H- 嘧啶 -3- 甲腈。
將甲基3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯（實例 50 ，步驟2，3.5 g，16.3 mmol）和4-甲氧基吡啶-2-胺（3.0 g，24.4 mmol）溶解於1,4-二㗁𠮿（75 mL）中，並且在室溫下攪拌2小時。將混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且用水、飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌，乾燥並且將溶劑去除。將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，MeOH在DCM中）進行純化，以給出產物8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲腈（815 mg，3.03 mmol，19%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 270.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 碳硫代醯胺。
將8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲腈（100 mg，0.40 mmol）稀釋於乙醇（3.0 mL）中，並且添加二乙氧基-巰基-亞硫烷基膦烷（0.20 mL，1.10 mmol），隨後添加水（0.10 mL）。將混合物在80°C下攪拌過夜。此時間後，將其用飽和NaHCO3 溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳硫代醯胺（25 mg，0.08 mmol，22%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 304.2 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3-(4- 羥基 -1,3- 噻唑 -2- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳硫代醯胺（25 mg，0.08 mmol）、2-溴乙酸（14 mg，0.10 mmol）和吡啶（13 uL，0.16 mmol）在甲苯（1.0 mL）中之混合物在110°C下攪拌1小時。將反應混合物用DCM沖洗，並且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將所述粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出3-(4-羥基-1,3-噻唑-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（24 mg，0.07 mmol，85%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 344.2 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 8- 甲氧基 -3-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-(4-羥基-1,3-噻唑-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（24 mg，0.07 mmol）稀釋於DMF（1.0 mL）中，並且添加碳酸鉀（12 mg，0.08 mmol），隨後添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（15 uL，0.10 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。添加水，並且將混合物用EtOAc萃取。然後將有機層乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（12 mg，0.03 mmol，39%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 426.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.08 (s, 3H), 4.95 (q, J = 8.99 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.78, 2.74 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.89 Hz, 1H)。實例 52 3-[5- 碘 -1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H-1,2,3- *** -4- 基 ]-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image844
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-(2- 三甲基矽基乙炔基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在密封小瓶中，將3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，100 mg，0.31 mmol）、碘化銅(I)（3.0 mg，0.02 mmol）和三乙胺（0.13 mL，0.93 mmol）溶解於無水MeCN（4.0 mL）中。將混合物脫氣，然後添加鈀三苯基膦（3.6 mg，0.01 mmol），隨後添加乙炔基(三甲基)矽烷（46 mg，0.46 mmol）。將反應在100°C下攪拌過夜，然後添加碘化銅(I)（3.0 mg）、四三苯基膦鈀（3.0 mg）和乙炔基(三甲基)矽烷（0.10 mL），並且將混合物在微波輻射下攪拌（100°C/1小時；130°C/2小時；140°C/2小時）。然後將粗產物過濾，並將溶劑蒸發。將產物藉由逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）進行純化，以給出8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(2-三甲基矽基乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（15.0 mg，0.04 mmol，14%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 341.3 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-(2- 三甲基矽基乙炔基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將四丁基氟化銨（0.09 mL，0.09 mmol）添加至8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(2-三甲基矽基乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（15.0 mg，0.04 mmol）在THF（2.0 mL）中之溶液裡。然後將混合物用EtOAc稀釋，並且用水洗滌。將有機相乾燥，並且蒸發，以給出3-乙炔基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（12.0 mg，0.06 mmol，99%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 269.2 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3-[5- 碘 -1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H-1,2,3- *** -4- 基 ]-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-疊氮基-1,1,1,2,2-五氟丙烷（10.0 mg，0.06 mmol，愛尼米有限公司）添加至3-乙炔基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（15.0 mg，0.06 mmol）和碘化銅(I)（10.7 mg，0.06 mmol）在THF（2.0 mL）中的懸浮液裡，並且將混合物在60°C下攪拌2小時。此時間後，使其達到室溫，並且將反應物用EtOAc稀釋，用飽和NH4 Cl和水洗滌。將有機相乾燥並去除。將所得粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷；EtOAc）進行純化，以給出3-[5-碘-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（5.0 mg，0.01 mmol，16%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 570.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.06 (s, 3 H), 5.11 (t, J = 12.90 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 7.82, 2.61 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 7.68 Hz, 1H)。實例 53 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H-1,2,3- *** -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image846
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) *** -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-疊氮基-1,1,1,2,2-五氟丙烷（0.75 mL，0.30 mmol，愛尼米有限公司）添加至8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(2-三甲基矽基乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 52 ，步驟1，100 mg，0.29 mmol）和碘化銅(I)（56.0 mg，0.29 mmol）在MeOH（3.0 mL）中的懸浮液裡，並且將混合物在60°C下攪拌2小時。此時間後，使其冷卻至室溫，並且添加EtOAc。將有機相用飽和NH4 Cl和水洗滌，乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）和製備型HPLC進行純化，以給出8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)***-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（19.5 mg，0.04 mmol，14%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.04 (s, 3 H), 5.11 (t, J = 13.81 Hz, 2 H), 6.99 (dd, J = 7.89, 2.63 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.67 Hz, 1H)。實例 54 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H-1,2,4- *** -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image848
步驟 1 ： 8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H-1,2,4- *** -3- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-N ，29.0 mg，0.08 mmol）和碳酸鉀（32.5 mg，0.24 mmol）溶解於施倫克（Schlenk）管中的1,4-二㗁𠮿（4.0 mL）和水（0.5 mL）的混合物中，並且將所述混合物脫氣。添加3-溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-***（中間體 4-P ，33.0 mg，0.12 mmol），隨後添加[1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（5.1 mg，0.01 mmol）。將混合物再次脫氣，並且在90°C下攪拌1小時。此時間後，使反應物冷卻至室溫，倒入EtOAc中，並用水和鹽水洗滌。將有機相乾燥並將溶劑去除。將粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-***-3-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.0 mg，0.01 mmol，6%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.05 (s, 3 H) 4.90 (t, J = 13.5 Hz, 2 H) 6.99 (dd, J = 7.80, 2.60 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 2.60 Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 9.01 (d, J = 7.80 Hz, 1H)。實例 55 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[3-(3,3,3- 三氟丙基 )-1,2- 㗁唑 -5- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image850
步驟 1 ： N-(4,4,4- 三氟亞丁基 ) 羥胺。
在0°C下，將NaOH（在水中50%溶液，0.2 mL）逐滴添加至4,4,4-三氟丁醛（200 mg，1.60 mmol）和羥胺鹽酸鹽（132 mg，1.90 mmol）在乙醇（1.0 mL）和水（2.0 mL）中的攪拌溶液裡。使混合物達到室溫並放置攪拌過夜。此時間後，將揮發物蒸發，用HCl（6 N）將混合物酸化至pH 7，並且用EtOAc萃取。將有機相乾燥並蒸發，以得到產物N-(4,4,4-三氟亞丁基)羥胺（ 130 mg，0.9 mmol，58%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 142.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 4,4,4- 三氟 -N- 羥基丁醯胺基氯。
將N-氯琥珀醯亞胺（135 mg，1.0 mmol）添加至N-(4,4,4-三氟亞丁基)羥胺（130 mg，0.90 mmol）在DMF（3.0 mL）中的攪拌溶液裡，並且將混合物放置在室溫下攪拌24小時。此時間後，將其用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機相乾燥並蒸發，以得到粗的4,4,4-三氟-N-羥基丁醯胺基氯，將其直接用於下一反應。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[3-(3,3,3- 三氟丙基 )-1,2- 㗁唑 -5- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在80°C下，將先前步驟中獲得的呈粗產物的4,4,4-三氟-N-羥基丁醯胺基氯添加至3-乙炔基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 52 ，步驟2，20 mg，0.07 mmol）在甲苯（3.0 mL）中的攪拌溶液裡。然後，添加三乙胺（0.01 mL，0.09 mmol），並且將混合物放置在相同的溫度下攪拌24小時。此時間後，將溶劑蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc），然後逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）進行純化，以給出8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1,2-㗁唑-5-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（5.5 mg，0.01 mmol，18%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 408.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 6.80 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.78, 2.74 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.89 Hz, 1H)。實例 56 8- 甲氧基 -3-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image852
步驟 1 ： 2-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑。
將2,2,2-三氟乙醇（0.70 g，7.30 mmol）溶解於THF（15.0 mL）中，並且在0°C下緩慢添加氫化鈉（366 mg，9.10 mmol）。將混合物放置在室溫下攪拌15分鐘。然後，添加2-溴噻唑（0.50 mL，6.10 mmol），並且將反應物加熱至回流持續3天。此時間後，使其達到室溫，將其用水稀釋並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥並除去。將粗產物藉由逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）進行純化，以給出2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（300 mg，1.10 mmol，27%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 184.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 5- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑。
將N-溴代琥珀醯亞胺（266 mg，1.50 mmol）添加至2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（300 mg，1.10 mmol）在MeCN（7.0 mL）中的攪拌溶液裡，並且將混合物在室溫下攪拌7小時。此時間後，將溶劑去除，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（147 mg，0.56 mmol，49%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.78 (q, J = 8.19 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H)。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -3-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在加螺口蓋的小瓶中，將8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-N ，100 mg，0.27 mmol）、5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（71 mg，0.27 mmol）和碳酸銫（117 mg，0.54 mmol）懸浮於1,4-二㗁𠮿（3.0 mL）和水（0.3 mL）中。將混合物脫氣，然後添加三苯基膦二氯化鈀(II)（19.0 mg，0.03 mmol），並且將混合物在80°C下攪拌2小時。此時間後，使反應物達到室溫，添加EtOAc並用水洗滌。將有機相乾燥並蒸發，並將所得粗產物藉由逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）進行純化，以給出8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（4.7 mg，0.01 mmol，4%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 426.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.05 (s, 3 H), 4.86 (q, J = 8.26 Hz, 2 H), 6.99 (dd, J = 7.89, 2.63 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.90 Hz, 1H)。實例 57 8- 甲氧基 -3-[5-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image854
步驟 1 ： 5-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑。
將2,2,2-三氟乙醇（0.53 mL，7.32 mmol）溶解於THF（15.0 mL）中，並且在0°C下緩慢添加氫化鈉（366 mg，9.15 mmol）。將混合物放置在室溫下反應15 min。然後，添加5-溴噻唑（0.54 mL，6.10 mmol），並且將反應物加熱至回流持續24小時。使其達到室溫，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥並除去，以給出粗物質，將所述粗物質用快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（480 mg，2.62 mmol，43%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 2- 溴 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑。
在-78°C下，將正丁基鋰（在己烷中2.5 M，1.0 mL，2.54 mmol）添加至在THF（9.3 mL）中的5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（465 mg，2.54 mmol）裡，並且將混合物在相同的溫度下攪拌30 min。然後添加四溴甲烷（842 mg，2.54 mmol）在THF（3.7 mL）中之溶液，在添加過程中保持溫度低於-70°C。將混合物放置在該等條件下攪拌3小時。此時間後，藉由小心添加水將反應淬滅，並且使其經1小時升溫至室溫。將混合物用EtOAc萃取，乾燥並蒸發。將所獲得的粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（190 mg，0.73 mmol，28%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 264.0/265.0 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 8- 甲氧基 -3-[5-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑（186 mg，0.71 mmol）、8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-N ，105 mg，0.28 mmol）、磷酸鉀（183 mg，0.85 mmol）、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-4-二苯并哌喃基)-二苯基膦（32.8 mg，0.06 mmol）和二乙酸鈀(II)（6.4 mg，0.03 mmol）在THF（3.0 mL）和水（0.14 mL）中之混合物脫氣，並且在60°C下加熱2小時。然後將溶液用水稀釋，用EtOAc萃取，乾燥並將溶劑蒸發。將所獲得的粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc），隨後藉由逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）進行純化，以得到8-甲氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（16.0 mg，0.04 mmol，13%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 426.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.07 (s, 3 H), 4.97 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。實例 58 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[5-(3,3,3- 三氟丙基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image856
步驟 1 ： 3-(5- 溴 -1,3- 噻唑 -2- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將2,5-二溴噻唑（492 mg，2.03 mmol）、8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-N ，300 mg，0.81 mmol）、磷酸三鉀（523 mg，2.43 mmol）、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-4-二苯并哌喃基)-二苯基膦（93.8 mg，0.16 mmol）和二乙酸鈀(II)（18.4 mg，0.08 mmol）在THF（10.0 mL）和水（0.40 mL）中之混合物脫氣，並且在60°C下加熱3小時。此時間後，將其用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機相乾燥並蒸發。將粗產物藉由逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）和快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出3-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（15.0 mg，0.04 mmol，4%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 407.9/409.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[5-(3,3,3- 三氟丙基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（25 mg，0.05 mmol）、三氟(3,3,3-三氟丙基)硼酸鉀（21.0 mg，0.10 mmol，康比布科公司）、碳酸銫（53.3 mg，0.16 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)（4.2 mg，0.01 mmol）在甲苯（0.90 mL）和水（0.09 mL）中之混合物脫氣，並且在100°C下攪拌4小時。然後將其用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以獲得粗物質，將所述粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）和逆相層析法（C18，H2 O + 0.1% HCOOH : MeCN）進行純化，以給出8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3-噻唑-2-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（11.0 mg，0.03 mmol，48%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 424.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.67 - 2.80 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 7.29 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。實例 59 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[4-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 咪唑并 l-1- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image858
步驟 1 ： 4-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 咪唑。
將4,4,4-三氟丁醛（3.0 g，23.8 mmol）添加至在甲醇溶液（34.0 mL，238 mmol）中的7 N胺裡，並且將混合物放置在室溫下攪拌2小時。然後添加1-(異氰甲基磺醯基)-4-甲基苯（7.0 g，35.7 mmol），並且將混合物加熱至60°C過夜。此時間後，使反應物冷卻至室溫，並且將其倒入HCl 6 N，並用Et2 O萃取。將水相鹼化，並用EtOAc萃取，乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，DCM : MeOH）進行純化，以得到4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑（160 mg，0.97 mmol，4%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 165.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-3-[4-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 咪唑并 l-1- 基 ]-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將三乙胺（0.17 mL，1.19 mmol）添加至4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑（107 mg，0.65 mmol）、8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 4-N ，200 mg，0.54 mmol）和三氟甲烷磺酸銅（195 mg，0.54 mmol）在DMF（3.0 mL）中的攪拌溶液裡。將混合物在室溫下、於氧氣氛下攪拌1小時。然後將其用EtOAc稀釋，過濾，用水、10% NH4 OH水性溶液、鹽水洗滌，乾燥並去除。將殘餘物藉由逆相層析法（C18，H2 O : MeCN）和製備型HPLC法進行純化，以給出8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并l-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（10.0 mg，0.03 mmol，4%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 407.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。實例 60 8- 甲氧基 -3-[3-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2- 㗁唑 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image860
將3,3,4,4,4-五氟丁醛（50.0 mg，0.31 mmol）、羥胺鹽酸鹽（64.3 mg，0.93 mmol）和吡啶（0.15 mL，1.85 mmol）在乙醇（2.0 mL）中之溶液在室溫下攪拌過夜。將揮發物蒸發，並將粗產物溶解於無水DCM（2.0 mL）中，添加N-氯琥珀醯亞胺（40 mg，0.30 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。此時間後，將溶劑蒸發，並將所得粗產物溶解於甲苯（2.0 mL）中，並添加至3-乙炔基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 52 ，步驟2,21.7 mg，0.07 mmol）和三乙胺（0.04 mL，0.31 mmol）在甲苯（2.0 mL）中之溶液裡。將所得混合物在80°C下搖動過夜。然後，添加EtOAc並用水洗滌。將有機相乾燥並去除，以給出粗物質，將所述粗物質藉由逆相層析法（H2 O : MeCN）進行純化，以最終給出8-甲氧基-3-[3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2-㗁唑-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（1.5 mg，0.003 mmol，1%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.59 (t, J = 17.3 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。實例 61 8- 甲氧基 -3-(5- 丙基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image862
步驟 1 ： 3- 乙烯基 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
在添加三苯基膦二氯化鈀(II)（436 mg，0.62 mmol）之前，將3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，1.0 g，3.10 mmol）、氯化鋰（403 mg，9.29 mmol）和三丁基(乙烯基)錫烷（1.18 mL，4.02 mmol）在DMF（20.0 mL）中的懸浮液脫氣，並且將所得混合物在90°C下攪拌24小時。然後，將其用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥並最終蒸發，以獲得粗物質，將所述粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到3-乙烯基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（160 mg，0.59 mmol，19%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 271.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -4- 側氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -3- 甲醛。
將高碘酸鈉（380 mg，0.59 mmol）添加至3-乙烯基-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（160 mg，0.59 mmol）在水（2.0 mL）、MeCN（2.0 mL）和丙酮（2.0 mL）中之溶液裡，隨後添加四氧化鋨（0.74 mL，0.12 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。然後將其過濾，將濾液用EtOAc稀釋，並用HCl 1 N、NaHCO3 飽和水性溶液和鹽水洗滌。將有機相乾燥並蒸發，以給出粗產物，將所述粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛（89.0 mg，0.33 mmol，55%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 273.0 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3-( 羥基亞胺基甲基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛（89.0 mg，0.30 mmol）、羥胺鹽酸鹽（27.5 mg，0.40 mmol）和三乙胺（0.06 mL，0.46 mmol）在甲醇（3.0 mL）中之混合物在室溫下攪拌17小時。此時間後，將揮發物蒸發，添加DCM，並用水和鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到3-(羥基亞胺基甲基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（50.0 mg，0.17 mmol，57%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 288.1 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 8- 甲氧基 -3-(5- 丙基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-(羥基亞胺基甲基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（50.0 mg，0.17 mmol）和N-氯琥珀醯亞胺（27.9 mg，0.21 mmol）在DCM（3.0 mL）中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。此時間後，添加另外的DCM，並且將有機相用水洗滌，乾燥並蒸發。將所得粗產物溶解於甲苯（1.0 mL）中，並添加三乙胺（0.05 mL，0.35 mmol），隨後添加1-戊炔（11.8 mg，0.17 mmol）。將混合物放置在70°C下攪拌1小時。然後將揮發物蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到8-甲氧基-3-(5-丙基-1,2-㗁唑-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（7.6 mg，0.02 mmol，12%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 354.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.70 (sxt, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 6.38 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。實例 62 8- 甲氧基 -3-[3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image864
步驟 1 ： 3-(3- 羥基苯基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
向加螺口蓋的小瓶中裝入(3-羥基苯基)硼酸（0.51 g，3.71 mmol）、3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 1-A ，1.0 g，3.1 mmol）、三苯基膦氯化鈀(II)（21.8 mg，0.03 mmol）和碳酸鈉（656 mg，6.19 mmol）。將反應物溶解於甲醇（14.0 mL）和水（14.0 mL）中，並且將混合物用氮氣脫氣20分鐘，並且放置在回流下反應5小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾，將溶劑除去，並將殘餘物用EtOAc溶解，並用水和鹽水洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到粗產物，藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出3-(3-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（145 mg，0.43 mmol，14%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 337.3 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 8- 甲氧基 -3-[3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-(3-羥基苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（125 mg，0.37 mmol）溶解於DMF（3.71 mL）中，然後將碳酸鉀（61.6 mg，0.45 mmol）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（80.3 µL，0.56 mmol）添加至反應物中。將混合物放置在85°C下反應24小時。將水添加至反應混合物，並將溶液用EtOAc萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並去除。將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以得到8-甲氧基-3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（99.0 mg，0.24 mmol，63%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 419.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.89, 2.75 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.07, 2.32 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 8.80 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H)。實例 63 3- 氟 -1- 甲基 -7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image866
步驟 1 ： 3- 氟 -7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H- 嘧啶并 [1,2-a][1,3] 二 𠯤 -2,6- 二酮。
將碳酸銫（92.2 mg，0.28 mmol）、(1E,4E)-1,5-二苯基-3-五-1,4-二烯酮鈀（10.3 mg，0.01 mmol）、二環己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]膦（11.5 mg，0.03 mmol）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，40.4 mg，0.12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2.0 mL）和水（0.20 mL）中之混合物脫氣15分鐘，然後添加3-溴-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（中間體 3-AC ，50.0 mg，0.11 mmol），並且將反應物在90°C下攪拌1小時。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以獲得3-氟-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-嘧啶并[1,2-a][1,3]二𠯤-2,6-二酮（28 mg，0.06 mmol，56%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 448.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3- 氟 -1- 甲基 -7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H-[1,3] 二聯氮基 [1,2- a] 嘧啶 -2,6- 二酮。
向3-氟-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H- [1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮（21.0 mg，0.05 mmol）在甲醇（3.0 µL，0.07 mmol）和THF（2.0 mL）中之溶液裡添加三苯基膦（18.5 mg，0.07 mmol），隨後添加二異丙基偶氮二甲酸酯（0.01 mL，0.07 mmol），並且將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，並在水和EtOAc之間分配。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）和逆相層析法（C18 H2 O + 0.1%HCOOH/MeCN）進行純化，以獲得3-氟-1-甲基-7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2- a]嘧啶-2,6-二酮（2.8 mg，0.006 mmol，13%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 462.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.56 (s, 3 H), 5.29 (t, J = 14.96 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.86 - 9.07 (m, 1H)。實例 64 8- 甲基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H,6H,7H,8H,9H- 嘧啶并 [1,2-a] 吡 𠯤 -4- 酮
Figure 02_image868
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 嘧啶 -6- 酮。
將2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（3.0 g，16.8 mmol）添加至N-溴代琥珀醯亞胺（3.15 g，17.8 mmol）和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)（0.28 g，1.68 mmol）在MeCN（75 mL）中之混合物裡，並將反應物在80°C下加熱2小時。然後將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並用飽和水性NaHCO3 、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並蒸發。將粗產物藉由逆相層析法（C18，H2 O + 01%HCOOH : MeCN）進行純化，以給出5-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（2.25 g，8.75 mmol，53%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 259.1/260.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 2.34 (s, 3 H) 13.44 (br s, 1H)
步驟 2 ： 2- 甲基 -5-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 )-1H- 嘧啶 -6- 酮。
將5-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（1.65 g，6.42 mmol）和1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（中間體 2-G ，4.19 g，12.8 mmol）溶解於1,4-二㗁𠮿（18.5 mL）和水（3.72 mL）中。添加碳酸銫（6.28 g，19.3 mmol）和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（4.7 g，0.64 mmol），並將所得懸浮液在氮氣下脫氣，並且在100°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，將固體過濾出並且用EtOAc洗滌。添加水，並且使用HCl 1 N將pH調節至pH 5。將水相用EtOAc萃取，並且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得粗產物藉由快速層析法（DCM : EtOH）進行純化，以得到2-甲基-5-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（2.0 g，5.32 mmol，83%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 377.0 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 2-( 溴甲基 )-5-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 )-1H- 嘧啶 -6- 酮。
將2-甲基-5-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（1.84 g，4.90 mmol）、乙酸鉀（721 mg，7.35 mmol）和分子溴（0.38 mL，7.35 mmol）在乙酸（92.1 mL）中之混合物在50°C下攪拌過夜。將反應物用固體NaHCO3 處理直到pH 5-6。添加DCM和水，並且將有機層分離，用10%硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。去除溶劑，給出粗混合物，將該混合物藉由快速層析法（SiO2 ，DCM : EtOH）進行純化，以給出2-(溴甲基)-5-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（764 mg，1.68 mmol，34%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 456.9/458.0 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 2-[[2- 羥基乙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 ]-5-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 )-1H- 嘧啶 -6- 酮。
將2-(溴甲基)-5-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮（300.0 mg，0.66 mmol）溶解於MeCN（3.0 mL）中。添加2-(甲基胺基)乙醇（105.9 uL，1.32 mmol）和碳酸鉀（273 mg，1.98 mmol），並且將混合物在80°C下攪拌2.5小時，然後在室溫下過夜。此時間後，添加DCM（10 mL），並且將懸浮液過濾。將有機相蒸發，並且將粗產物2-[[2-羥基乙基(甲基)胺基]甲基]-5-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮不經任何進一步純化即用於下一步驟。
步驟 5 ： 8- 甲基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H,6H,7H,8H,9H- 嘧啶并 [1,2-a] 吡 𠯤 -4- 酮。
將先前步驟中獲得的呈粗產物的2-[[2-羥基乙基(甲基)胺基]甲基]-5-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-嘧啶-6-酮溶解於DCM（1.5 mL）中，並且添加三乙胺（0.23 mL，1.67 mmol）。將反應冷卻至0°C，並逐滴添加甲烷磺醯氯（0.06 mL，0.74 mmol）。將反應物保持在0°C下1小時，並且在室溫下攪拌20小時。將反應混合物在減壓下蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，DCM : MeCN）進行純化，以得到8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,8H,9H-嘧啶并[1,2-a]吡𠯤-4-酮（8.5 mg，0.02 mmol，6%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 432.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.68 (s, 3 H), 2.11 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 14.6 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)。實例 65 1-( 氯甲基 )-7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H- 嘧啶并 [1,2-a][1,3] 二 𠯤 -2,6- 二酮
Figure 02_image870
步驟 2 ： 9-( 甲基硫烷基甲基 )-3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4,8- 二酮。
在0°C下，將碘化鈉（40.5 mg，0.27 mmol）和氫化鈉（10.8 mg，0.27 mmol）添加至7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮（實例 10-4 , 116 mg，0.27 mmol）在DMF（2.0 mL）的溶液中。將混合物在此溫度下攪拌40分鐘，然後添加氯-(甲硫基)甲烷（0.04 mL，0.49 mmol）。將反應物放置達到室溫，並將其攪拌過夜。然後將其用EtOH淬滅，並且藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出9-(甲基硫烷基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4,8-二酮（121 mg，0.25 mmol，92%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 490.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 1-( 氯甲基 )-7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -2,6- 二酮。
將硫醯氯（0.06 mL，0.73 mmol）在DCM（0.5 mL）中之溶液添加至9-(甲基硫烷基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4,8-二酮（121 mg，0.25 mmol）在DCM（0.5 mL）中之溶液裡。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後將揮發物去除。將粗產物溶解於DCM（1.0 mL）中，並且添加四丁基氟化銨（0.5 mL，0.50 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3天。添加二氟氙（41.9 mg，0.25 mmol），並且將反應物攪拌24 hr。添加EtOAc和鹽水，分離各相，並將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將獲得的粗產物藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出1-(氯甲基)-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮（47 mg，0.10 mmol，40%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 478.3/480.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 5.98 (s, 2 H), 5.30 (t, J = 14.96 Hz, 2 H)。實例 66 7- 氯 -8- 甲氧基 -3-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-4H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image872
將8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 1-34 ，2.07 g，4.67 mmol）和N-氯琥珀醯亞胺（2.76 g，20.7 mmol）在MeCN（30 mL）中之混合物在80°C下攪拌三天。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機相用NaHCO3 和Na2 SO3 飽和溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥過濾並濃縮。將所得粗物質藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）和逆相層析法（C18，H2 O + 0.1%HCOOH: MeCN）進行純化，以得到7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮（247 mg，0.52 mmol，11%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 478.2/480.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.19 (s, 3 H), 5.30 (t, J = 14.96 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)。實例 67 1- 甲基 -7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image874
在0°C下，將氫化鈉（5.13 mg，0.13 mmol）添加至7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮（實例 10-4 ，50.0 mg，0.12 mmol）在DMF（1.0 mL）中之溶液裡。將反應物在此溫度下攪拌40分鐘，然後添加碘甲烷（10.9 uL，0.17 mmol）。將反應物放置達到室溫，並攪拌過夜。將其用EtOH淬滅，並藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出1-甲基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮（21 mg，0.05 mmol，41%產率）。
LC/MS (ESI+ ) m/z = 444.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.50 (s, 3 H), 5.28 (t, J = 15.02 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.33 Hz, 1H)。實例 68 1-( 氟甲基 )-7-[1-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-8-( 三氟甲基 )-1H,2H,6H-[1,3] 二聯氮基 [1,2-a] 嘧啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image876
將碳酸鉀（32.2 mg，0.23 mmol）和氟甲基4-甲基苯磺酸酯（47.6 mg，0.23 mmol，氟化學公司）添加至7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮（實例 10-4 , 50.0 mg，0.12 mmol）在DMF（1.0 mL）中之溶液裡。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後將其藉由快速層析法（SiO2 ，環己烷 : EtOAc）進行純化，以給出1-(氟甲基)-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮（23 mg，0.05 mmol，43%產率）。LC/MS (ESI+ ) m/z = 462.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.30 (t, J = 14.96 Hz, 2 H), 6.12 - 6.37 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.23 Hz, 1H)。實例 69 和 70 實例 69 ： 3-(1-{[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 實例 70 ： 3-(1-{[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image878
步驟 1 ： 3-(1-{[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 3-(1-{[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 39-42 ，25 mg，0.062 mmol）的外消旋混合物藉由手性HPLC（Chiralcel OD-H（25 x 0.46 cm），用正己烷/（乙醇 + 0.1%異丙基胺）50%/50%洗脫）進行純化，以獲得兩個峰：第1洗脫異構物（9 mg，0.023 mmol，＞ 99% ee）和第2洗脫異構物（9 mg，0.023 mmol，＞ 99% ee）。異構物的立體化學被任意指定為作為第1洗脫異構物的3-(1-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和作為第2洗脫異構物的3-(1-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
第1洗脫異構物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.26 - 1.37 (m, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 1H), 2.09 - 2.32 (m, 1H), 4.00 (s, 3 H), 4.23 - 4.43 (m, 2 H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.79 (m, 2 H), 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
第2洗脫異構物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.26 - 1.37 (m, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 1H), 2.09 - 2.32 (m, 1H), 4.00 (s, 3 H), 4.23 - 4.43 (m, 2 H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.79 (m, 2 H), 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。實例 71 和 72 實例 71 ： 3-(1-(((1R)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 實例 72 ： 3-(1-(((1S)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image880
步驟 1 ： 3-(1-(((1R)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮和 3-(1-(((1S)-2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 氟 -8- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮。
將3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（實例 39-59 , 20 mg，0.05 mmol）的外消旋混合物藉由手性HPLC（Chiralpak AD-H（25 x 2.0 cm），用正己烷/乙醇55/45%洗脫）進行純化，以獲得兩個峰：第1洗脫異構物（8 mg，0.02 mmol，＞ 99% ee）和第2洗脫異構物（8 mg，0.02 mmol，＞ 99% ee）。異構物的立體化學被任意指定為作為第1洗脫異構物的-(1-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和作為第2洗脫異構物的3-(1-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
第1洗脫異構物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.44 - 1.55 (m, 1H), 1.69 (tdd, J = 12.0, 12.0, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.34 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
第2洗脫異構物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.44 - 1.55 (m, 1H), 1.69 (tdd, J = 12.0, 12.0, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.34 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。 分析數據
表 25 提供了針對本文呈現的化合物的分析數據。 [表 25 ]
實例編號 LRMS: m/z (ESI, +ve 離子 ): (M+H)+ NMR
1-2 360.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 3.84 (s, 2H) 4.03 (s, 3H) 6.95 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 7.31 - 7.40 (m, 2H) 7.40 - 7.49 (m, 2H) 8.92 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-3 387.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。
1-4 427.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 10.0, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 2.25 (dq, J = 14.2, 7.5, 6.9 Hz, 1H), 1.76 (tdd, J = 12.1, 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.52 (dtd, J = 12.3, 7.9, 4.2 Hz, 1H)。
1-5 388.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 4.09 (s, 3H)。
1-6 388.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.07 (s, 3H)。
1-7 361.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.05 (s, 3H) 7.01 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.08 - 7.17 (m, 2H) 7.23 - 7.30 (m, 1H) 7.31 - 7.38 (m, 1H) 7.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 7.46 Hz, 1H) 9.01 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-8 391.1 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 0.32 - 0.40 (m, 2H) 0.60 - 0.70 (m, 2H) 1.23 - 1.36 (m, 1H) 3.85 (d, J = 6.84 Hz, 2H) 4.02 (s, 3H) 6.90 - 6.93 (m, 1H) 6.95 (d, J = 8.91 Hz, 2H) 7.03 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.22 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 8.90 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-9 122.9 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.04 (s, 3H) 6.99 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.06 - 7.11 (m, 2H) 7.14 (br d, J = 9.33 Hz, 1H) 7.35 (t, J = 8.19 Hz, 1H) 8.91 (d, J = 1.04 Hz, 1H) 8.94 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-10 401.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.02 (s, 3H) 4.26 (td, J = 13.37, 3.94 Hz, 2H) 5.97 - 6.31 (m, 1H) 6.94 (dd, J = 7.88, 2.49 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 7.04 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-11 383.0 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (d, J = 7.88 Hz, 1H) 7.27 - 7.31 (m, 2H) 7.04 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 6.91 (dd, J = 7.77, 2.59 Hz, 1H) 4.81 - 4.87 (m, 1H) 4.69 - 4.76 (m, 1H) 4.27 - 4.33 (m, 1H) 4.20 - 4.25 (m, 1H) 4.01 (s, 3H)。
1-12 419.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.14 (2H, d, J = 4.15 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.49 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.88, 2.70 Hz), 6.25 - 6.56 (1H, m), 4.49 (2H, q, J = 8.09 Hz), 4.02 (3H, s)
1-13 402.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (1H, d, J = 7.88 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.50, 2.49 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.49 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.29 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.88, 2.70 Hz), 6.22 - 6.59 (1H, m), 4.81 (2H, q, J = 8.50 Hz), 4.02 (3H, s)。
1-14 389.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.85 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.49 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.88, 2.49 Hz), 6.54 - 6.70 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 7.26 Hz), 3.99 (3H, s), 2.82 (2H, br t, J = 7.05 Hz)
1-15 401.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.71 Hz), 7.01 - 7.12 (3H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.88, 2.70 Hz), 6.22 - 6.58 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 8.09 Hz), 4.00 (3H, s)
1-16 403.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.85 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.70 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.88, 2.70 Hz), 6.47 - 6.82 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 6.53 Hz), 3.99 (3H, s), 2.10 - 2.30 (4 H, m)。
1-17 405.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.03 (s, 3H) 6.96 (br d, J = 7.24 Hz, 1H) 7.05 (br s, 1H) 7.19 (br t, J = 7.92 Hz, 2H) 7.74 (br s, 2H) 7.85 (br s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.95 (br d, J = 7.63 Hz, 1H)。
1-18 405.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H) 7.13 - 7.20 (m, 1H) 7.22 (dd, J = 7.92, 2.64 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.52 - 7.61 (m, 1H) 7.75 - 7.81 (m, 2H) 7.83 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 8.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H)。
1-19 427.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H) 7.23 (dd, J = 7.92, 2.64 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.66 - 7.73 (m, 1H) 7.73 - 7.82 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.93 (d, J = 8.02 Hz, 1H)。
1-20 437.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.03 (s, 3H) 4.44 (q, J = 8.15 Hz, 2H) 6.75 - 6.89 (m, 2H) 6.97 (dd, J = 7.82, 2.74 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.25 (t, J = 8.41 Hz, 1H) 8.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H)。
1-21 457.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.27 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
1-22 456.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H)。
1-23 442.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.24 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
1-24 364.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.09 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。
1-25 431.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H)。
1-26 350.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
1-27 438.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 13.8 Hz, 2H)。
1-28 432.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H)。
1-29 418.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 5.0, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.81 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
1-30 459.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。
1-31 446.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 4.83 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。
1-32 431.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.83 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.14 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 6H)。
1-33 446.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.91 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
1-34 444.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
1-35 444.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H)。
1-36 446.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 - 9.00 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.73 (qt, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (dq, J = 6.3, 3.0, 2.2 Hz, 2H), 4.85 (dtd, J = 13.6, 7.6, 6.1, 3.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H)。
1-37 329.0 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 0.30 - 0.44 (m, 2H) 0.59 - 0.69 (m, 2H) 1.22 - 1.39 (m, 1H) 3.85 (d, J = 6.84 Hz, 2H) 4.20 (s, 3H) 6.76 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 6.93 - 6.99 (m, 2H) 7.21 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 9.01 (d, J = 7.67 Hz, 1H)。
1-38 422.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.95 - 2.09 (m, 2H) 2.10 - 2.27 (m, 2H) 4.09 (s, 3H) 4.27 (t, J = 6.75 Hz, 2H) 7.04 (d, J = 7.66 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 9.03 (d, J = 7.66 Hz, 1H)。
1-39 389.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 1.59 (t, J = 18.87 Hz, 3H) 4.02 (s, 3H) 4.52 (t, J = 12.23 Hz, 2H) 6.93 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.02 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.92 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-40 377.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.24 (s, 3H) 4.81 (s, 2H) 6.77 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 7.04 - 7.09 (m, 2H) 7.32 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 9.05 (d, J = 7.67 Hz, 1H)。
1-41 419.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.03 (s, 3H) 4.25 (td, J = 13.27, 3.94 Hz, 2H) 5.97 - 6.32 (m, 1H) 6.74 - 6.86 (m, 2H) 6.96 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.23 (t, J = 8.40 Hz, 1H) 8.92 (d, J = 7.88 Hz, 1H
1-42 389.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.83 (q, J = 9.00 Hz, 2H) 7.14 (d, J = 8.61 Hz, 2H) 7.29 (d, J = 8.61 Hz, 2H) 7.51 (t, J = 6.85 Hz, 1H) 7.82 - 7.96 (m, 1H) 8.06 - 8.17 (m, 1H) 9.01 (d, J = 6.85 Hz, 1H)。
1-43 357.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.32 - 7.39 (m, 1H) 7.51 - 7.58 (m, 3H) 7.84 - 7.94 (m, 4H) 8.13 (ddd, J = 8.75, 6.90, 1.37 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H) 9.06 (d, J = 6.46 Hz, 1H)。
1-44 419.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.04 (s, 3H) 4.83 (q, J = 8.74 Hz, 2H) 7.04 - 7.15 (m, 2H) 7.16 - 7.22 (m, 1H) 7.24 - 7.32 (m, 3H) 8.88 (br d, J = 8.02 Hz, 1H)。
1-45 477.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.28 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H)
1-46 375.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 (t, J = 8.80 Hz, 2H) 7.54 (t, J = 6.94 Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.87 - 7.93 (m, 2H) 7.93 - 7.98 (m, 1H) 8.07 - 8.17 (m, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.05 (d, J = 6.65 Hz, 1H)。
1-47 387.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H) 7.22 (dd, J = 7.83, 2.74 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 2.74 Hz, 1H) 7.32 - 7.37 (m, 1H) 7.53 (t, J = 7.92 Hz, 2H) 7.80 (s, 1H) 7.89 (d, J = 8.02 Hz, 2H) 8.60 (s, 1H) 8.93 (d, J = 8.02 Hz, 1H)。
1-48 437.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 - 7.39 (4 H, m), 7.10 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 4.92 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.04 (3H, s)
1-49 405.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.44 (s, 4H), 7.31 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.64, 7.92 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
1-50 420.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, J = 8.61 Hz, 2H), 7.00-7.07 (m, J = 8.61 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 8.15 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H)。
1-51 386.0 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.21 - 4.25 (m, 1H) 4.28 - 4.32 (m, 1H) 4.70 - 4.74 (m, 1H) 4.82 - 4.86 (m, 1H) 6.91 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 6.98 - 7.02 (m, 2H) 7.04 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 7.26 - 7.29 (m, 2H) 8.94 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-52 404.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.23 (td, J = 13.06, 4.15 Hz, 2H) 5.92 - 6.32 (m, 1H) 6.92 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 6.97 - 7.02 (m, 2H) 7.04 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 8.94 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-53 438.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 7.23 (t, J = 8.40 Hz, 1H) 6.76 - 6.86 (m, 3H) 4.39 (q, J = 8.02 Hz, 2H) 4.24 (s, 3H)
1-54 386.9 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.03 (s, 3H) 6.41 - 6.85 (m, 1H) 6.96 (dd, J = 7.88, 2.49 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 2.70 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 7.34 (d, J = 8.50 Hz, 2H) 8.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H)。
1-55 387.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.19 - 4.26 (m, 1H) 4.27 - 4.33 (m, 1H) 4.68 - 4.76 (m, 1H) 4.80 - 4.87 (m, 1H) 6.75 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 7.01 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 7.26 (s, 2H) 9.05 (d, J = 7.67 Hz, 1H)。
1-56 370.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.42 - 3.33 (m, 1H) 4.20 - 4.24 (m, 1H) 4.27 - 4.31 (m, 1H) 4.68 - 4.77 (m, 1H) 4.79 - 4.87 (m, 1H) 6.42 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 6.94 - 7.04 (m, 2H) 7.21 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 8.61 (d, J = 8.29 Hz, 1H)。
1-57 384.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.21 - 4.25 (m, 4H) 4.27 - 4.33 (m, 1H) 4.69 - 4.76 (m, 1H) 4.81 - 4.87 (m, 1H) 6.75 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 6.96 - 7.06 (m, 2H) 7.22 - 7.33 (m, 2H) 9.04 (d, J = 7.46 Hz, 1H)。
1-58 383.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.02 (br s, 1H), 6.96 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 2.28, 7.46 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 47.27 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 24.30 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)
1-59 423.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 8.09 Hz, 2H)。
1-60 380.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.28, 8.50 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 5.04 (q, J = 27.40 Hz, 2H), 3.98-4.01 (m, 3H), 2.44-2.49 (m, 2H), 1.14 (t, J = 14.90 Hz, 3H)
1-61 410.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.98 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.98 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.49, 7.88 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.26 Hz, 2H), 2.77-2.92 (m, 2H)。
1-62 391.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.68-6.73 (m, 2H), 4.39 (q, J = 24.50 Hz, 2H), 3.94-3.98 (m, 3H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 2H), 0.84-0.93
1-63 424.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.70, 7.88 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H)。
1-64 423.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.18, 8.60 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 8.64 Hz, 2H)。
1-65 394.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.70, 7.88 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 1.26-1.36 (m, 1H), 0.62-0.71 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 2H)。
1-66 455.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 - 9.04 (m, 1H) 7.63 - 7.77 (m, 1H) 7.30 - 7.40 (m, 2H) 7.11 - 7.56 (m, 1H) 6.96 - 7.09 (m, 2H)
1-67 365.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.71 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.71 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.70 Hz), 6.75 (1H, br d, J = 2.70 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.70 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.09 Hz), 3.93 (3H, s), 2.29 (3H, s)。
1-68 443.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 4.02 (s, 3H) 4.83 (t, J = 13.99 Hz, 2H) 6.95 (dd, J = 7.88, 2.70 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 8.93 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-69 407.0 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 2.82 (qt, J = 10.56, 7.18 Hz, 2H) 4.01 (s, 3H) 4.42 (t, J = 7.15 Hz, 2H) 6.93 (dd, J = 7.98, 2.59 Hz, 1H) 7.02 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) 8.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H)。
1-70 422.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.28, 8.50 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 8.50 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H)。
1-71 455.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H) 7.23 (dd, J = 7.92, 2.64 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.84 - 7.95 (m, 3H) 8.14 (d, J = 8.61 Hz, 2H) 8.77 (s, 1H) 8.93 (d, J = 7.82 Hz, 1H)。
1-72 406.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H)。
1-73 438.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 6.97-7.21 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 8.02 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H)。
1-74 393.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.7, 7.8 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H)。
1-75 421.1 1 H NMR (400 MeOH-d4 ) δ 2.05 - 2.27 (m, 6H) 4.22 (br t, J = 6.26 Hz, 1H) 4.29 (br t, J = 5.77 Hz, 2H) 4.84 (s, 2H) 7.05 - 7.10 (m, 1H) 7.13 (br s, 1H) 7.60 - 7.69 (m, 1H) 7.78 - 7.86 (m, 1H) 8.92 (dd, J = 7.73, 3.23 Hz, 1H)。
1-76 353.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.7, 8.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.80 (sxt, J = 7.1 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1-77 379.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.81 (q, J = 26.50 Hz, 2H), 3.97-4.01 (m, 3H), 2.42-2.49 (m, 2H), 1.12 (t, J = 14.90 Hz, 3H)
1-78 403.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.08 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H)
1-79 363.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.16-7.29 (m, 6H), 4.03 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 3H)
1-80 381.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.94-7.07 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 2.70, 7.88 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.09 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H)。
1-81 395.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.91-7.04 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 2.59, 7.77 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 8.09 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.37-1.43 (t, J = 4.0 Hz, 3H)。
1-82 470.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。
1-85 420.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (dd, J = 7.34, 0.73 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.46, 1.83 Hz, 1H),6.95 (t, J = 53.70 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 15.28 Hz, 2H)
1-86 402.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (dd, J = 7.45, 0.66 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.64, 0.77 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.45, 1.97 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 47.10 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 15.13 Hz, 2H)
1-87 453.1 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 0.98 - 1.06 (m, 2H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 4.82 (t, J = 13.72 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.41,1.92 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.41 Hz, 1H)
1-88 468.1 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 7.96, 2.47 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 13.86 Hz, 2H), 4.21 (br s, 4H), 2.51 - 2.65 (m, 2H)
2-2 433.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.28 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.31 (dt, J = 8.3, 3.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.95 - 4.76 (m, 2H)。
2-3 407.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 4.84 (q, J = 8.9 Hz, 2H)。
2-4 408.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 2H)。
2-5 406.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.91 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 2H)。
2-6 447.0 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 14.9 Hz, 2H)
2-7 423.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 2H), 4.84 (qd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H)。
2-8 415.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 - 8.75 (m, 1H), 7.91 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 1H), 6.48 - 6.28 (m, 1H), 5.93 - 5.63 (m, 2H), 4.99 - 4.65 (m, 2H)。
2-9 414.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。
3-2 447.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
4-2 429.0 1 H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 8.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.82 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.01-1.11 (m, 2H)
4-3 433.0 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
5-2 422.9 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.95 (q, J = 8.74 Hz, 2H) 7.25 - 7.32 (m, 1H) 7.33 - 7.38 (m, 1H) 7.46 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 7.50 - 7.57 (m, 1H) 7.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 8.14 (ddd, J = 8.75, 6.99, 1.47 Hz, 1H) 9.02 (d, J = 6.65 Hz, 1H)。
5-3 321.0 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 0.98 - 1.07 (m, 2H) 1.13 - 1.22 (m, 2H) 3.66 (tt, J = 7.34, 3.81 Hz, 1H) 7.23 - 7.33 (m, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.72 - 7.78 (m, 1H) 7.79 - 7.89 (m, 2H) 9.04 (d, J = 7.24 Hz, 1H)。
5-4 323.0 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ 0.93 (t, J = 7.43 Hz, 3H) 1.92 (sxt, J = 7.24 Hz, 2H) 4.13 (t, J = 7.04 Hz, 2H) 7.22 - 7.30 (m, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.72 - 7.78 (m, 2H) 7.79 - 7.89 (m, 1H) 9.04 (d, J = 6.85 Hz, 1H)。
6-2 439.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.9 Hz, 2H)。
7-2 390.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.37 - 4.50 (m, 2H) 7.26 - 7.33 (m, 1H) 7.33 - 7.39 (m, 1H) 7.41 - 7.48 (m, 1H) 7.80 - 7.92 (m, 2H) 8.40 - 8.49 (m, 1H) 9.02 - 9.13 (m, 1H)。
7-3 438.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.98 - 4.09 (m, 3H) 4.61 - 4.76 (m, 2H) 6.94 - 7.04 (m, 1H) 7.07 - 7.14 (m, 2H) 7.16 - 7.23 (m, 1H) 8.89 - 9.04 (m, 1H)。
7-4 420.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.25, 8.51 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 4.81 (q, J = 8.54 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H)。
7-5 416.9 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.86 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.10 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.59, 7.77 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 2H)
7-6 364.0 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.95 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.70, 7.88 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.57 Hz, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.36 Hz, 3H)
8-2 487.0 1 H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H)
8-3 452.9 1 H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.84-4.94 (m, 2H), 4.05 (s, 3H)
8-4 390.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 3H), 6.95 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
8-5 391.1 不可用
8-6 391.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
8-7 391.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
8-8 390.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 3H), 6.95 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
8-9 390.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 3H), 6.95 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
9-2 415.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.77 (t, J = 19.27 Hz, 3H) 4.03 (s, 3H) 4.34 (t, J = 12.59 Hz, 2H) 7.06 (d, J = 8.56 Hz, 2H) 7.18 (dd, J = 7.91, 1.95 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.43 Hz, 2H) 7.27 (d, J = 1.69 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 7.92 Hz, 1H)。
10-2 424.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.15 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.71 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.05 (br d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 8.80 Hz, 2H)
10-3 406.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (br s, 1H), 8.58-8.62 (m, J = 8.22 Hz, 1H), 7.24-7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.41-6.44 (m, J = 8.22 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 8.15 Hz, 2H)
10-4 430.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 14.93 Hz, 2H)
11-2 422.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.49, 7.88 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 8.09 Hz, 2H)
11-3 433.0 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
12-2 432.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 4.84 (q, J = 8.9 Hz, 2H)
12-3 460.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 2H), 7.22 - 6.88 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 1.8 Hz, 3H)
12-4 460.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.24 - 8.86 (m, 2H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
12-5 470.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.11 - 9.01 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
13-3 419.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (td, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H)
13-4 421.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (dd, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 5.87 - 5.62 (m, 2H), 4.85 (qd, J = 8.9, 3.5 Hz, 2H)
14-2 405.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 2H)
15-2 451.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H)
15-3 451.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H)
15-4 475.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.11 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 1.7 Hz, 3H)
15-5 475.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.11 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 1.7 Hz, 3H)
15-6 475.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.11 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 1.7 Hz, 3H)
15-7 465.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.92 - 4.76 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.03 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.08 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 3H)
15-8 465.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.95 - 4.78 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.03 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.09 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 3H)
15-9 465.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.92 - 4.76 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.03 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.08 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 3H)
16-2 442.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H)；注釋：未觀察到NH2 質子
17-3 425.3 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.82 (qt, J = 10.38, 7.34 Hz, 2H), 4.35 - 4.53 (m, 2H), 5.89 (d, J = 52.10 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.82, 2.61 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 7.67 - 7.87 (m, 2H), 9.04 (d, J = 7.96 Hz, 1H)
30-1 433.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.16 - 8.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 3H)
30-2 433.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 5.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
31-1 457.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 3H)
31-2 457.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 3H)
39-2 441.1/443.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.46 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.80 - 3.01 (m, 2H)
39-3 477.2/479.2 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 14.92 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H)
39-4 461.3 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.16 (s, 3H), 5.28 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 8.10, 1.51 Hz, 1H)
39-5 413.3 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.30 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.00, 1.37 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 8.85, 1.06 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.85, 6.93, 1.51 Hz, 1H), 9.02 (dt, J = 7.14, 0.82 Hz, 1H)
39-6 443.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.96 (s, 3H), 5.30 (t, J = 14.82 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.74 Hz, 1H)
39-7 471.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.51 (s, 6H), 4.94 - 6.18 (m, 1H), 5.29 (t, J = 14.92 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.58, 1.96 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.92 - 9.00 (m, 1H)
39-8 457.2 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.25 (t, J = 15.09 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)
39-9 438.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.32 (t, J = 14.87 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9.19, 1.76 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 1.96 Hz, 1H)
39-10 444.3 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H), 5.29 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)
39-11 408.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.90 (qt, J = 11.21, 6.79 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.47 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.02 Hz, 1H)
39-12 471.2 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.06 (s, 3H), 5.22 (t, J = 13.72 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.96, 2.74 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.93 (d, J = 7.96 Hz, 1H)
39-13 422.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.13 (s, 3H), 5.13 (q, J = 8.99 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.08 (d, J = 7.67 Hz, 1H)
39-14 444.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H), 5.31 (t, J = 15.02 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H)
39-15 422.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.05 (s, 3H), 5.14 (q, J = 8.97 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H)
39-16 471.1 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 4.92 - 4.79 (t, 2H), 4.04 (s, 3H)
39-17 411.3/413.3 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.83 - 2.99 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.47, 0.69 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.07 - 8.17 (m, 1H), 8.99 (dd, J = 2.33, 0.69 Hz, 1H)
39-18 425.0/427.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.13 (q, J = 8.60 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.47, 2.33 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.08 (d, J = 2.20 Hz, 1H)
39-19 427.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.46 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 5.29 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.92, 2.06 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.85 - 8.89 (m, 1H)
39-20 431.2 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.84 - 0.94 (m, 2H), 1.06 - 1.16 (m, 2H), 2.30 (tt, J = 8.40, 5.04 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 9.06 Hz, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.67 (s, 2H), 8.90 (br s, 1H)
39-21 453.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.81 - 0.92 (m, 2H), 1.02 - 1.15 (m, 2H), 2.26 (tt, J = 8.44, 5.01 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 14.96 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
39-22 417.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.81 - 0.91 (m, 2H), 1.03 - 1.14 (m, 2H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.83 - 2.96 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.65 Hz, 1H)
39-23 431.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.31 (t, J = 15.10 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.61, 5.21 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.23 (ddd, J = 9.47, 7.00, 2.74 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.39, 2.74 Hz, 1H)
39-24 457.1 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.48 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.83 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
39-25 414.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.33 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H)
39-26 409.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.10 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 9.8, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.04 - 9.11 (m, 1H)
39-27 395.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.83 - 2.99 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (ddd, J = 9.8, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 8.97 - 9.05 (m, 1H)
39-28 468.2 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.53 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 4.82 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
39-29 470.4 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.30 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 4.83 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 8.88 - 9.03 (m, 1H)
39-30 406.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.63 (s, 3H), 5.14 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 8.68 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)
39-31 428.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.59 (s, 3H), 5.32 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.65 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
39-32 428.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.63 (s, 3H), 5.31 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 2H)
39-33 392.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.62 (s, 3H), 2.91 (qt, J = 11.2, 6.7 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.12 (m, 2H)
39-34 419.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.28 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)
39-35 448.0/450.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.33 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H)
39-36 406.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.66 (s, 3H), 5.13 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H)
39-37 444.0 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.12 (s, 3H), 4.83 (td, J = 13.7, 11.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)
39-38 383.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.88 (qt, J = 11.2, 6.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)
39-39 397.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.12 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 8.61 (s, 2H)
39-40 428.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.47 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
39-41 428.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.81 (s, 3H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H)
39-42 401.0 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.26 - 1.37 (m, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 1H), 2.09 - 2.32 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.23 - 4.43 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.79 (m, 2H), 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
39-43 442.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.54 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 5.32 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H)
39-44 392.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.46 (s, 3H), 2.85 - 2.98 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
39-45 365.1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.42 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 0.60 - 0.76 (m, 2H), 1.28 - 1.43 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
39-46 442.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.44 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)
39-47 406.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.84 - 3.00 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H)
39-48 406.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.51 (br s, 3H), 5.13 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
39-49 415.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.37 - 2.49 (m, 2H), 2.55 - 2.70 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
39-50 404.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.48 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.83 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.99 - 8.05 (m, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
39-51 350.4 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.33 - 0.44 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 2H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
39-52 400.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.39 - 2.46 (m, 2H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.56 - 2.71 (m, 3H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.97 - 8.00 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
39-53 386.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.51 (dtd, J = 13.7, 7.7, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.70 (tdd, J = 12.0, 12.0, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 2.27 (ddq, J = 13.3, 11.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.33 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
39-54 381.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.37 - 3.51 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
39-55 416.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.38 - 2.48 (m, 2H), 2.56 - 2.69 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
39-56 445.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.49 (br s, 3H), 5.29 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
39-57 437.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.14 (s, 3H), 4.82 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
39-58 425.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.90 (qt, J = 11.2, 6.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
39-59 419.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.44 - 1.55 (m, 1H), 1.69 (tdd, J = 12.0, 12.0, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.34 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
40-2 428.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.45 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 5.30 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.05 - 9.24 (m, 2H)
41-2 425.0/427.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.52 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.75 - 3.01 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)
41-3 437.0/439.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.54 (s, 3H), 4.83 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)
41-4 419.0 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
生物學評估
在本節中提供的是本文提供的具體實例的生物學評估。參見表 26-28 。使用 DGLA-CoA 和花生四烯酸 -CoA 質譜測定對 δ-5- 去飽和酶抑制活性進行體外測量
製備過表現D5D的HEK293 6E細胞的膜製劑，其中總蛋白濃度為5.6 mg/mL。在含有連續稀釋的測試化合物的測定平板中，將儲備D5D膜製劑稀釋於D5D測定緩衝液（25 mM 2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙烷二醇，pH 7.5，含有10 mM MgCl2 、1 mM辛基葡萄糖苷（西格瑪奧德里奇公司（SigmaAldrich）O-8001）、1 mM 三(2-羧乙基)膦鹽酸鹽（西格瑪奧德里奇公司646547））至最終D5D膜濃度為10 µg/mL。向15 µL的此D5D製劑中添加在相同D5D測定緩衝液中的15 µL底物溶液（0.25 mM NADH（菸醯胺腺嘌呤二核苷酸，羅氏診斷公司（Roche Diag.）10107735001）、0.25 mM三磷酸腺苷（西格瑪奧德里奇公司A-3377）、0.05 mM輔酶A水合物（西格瑪奧德里奇公司C-4282）和0.01 mM DGLA（二高-g-亞麻酸，西格瑪公司E-4504）。在環境溫度下孵育一小時後，添加乙腈（30 µL）以淬滅反應，並且將板在3,000 rpm下離心10 min。質譜分析關於與ABSciex API4000三重四級杆質譜儀耦合的Rapidfire 360 SPE系統，使用C18 SPE柱（G9203-80105），其中以負離子模式電離（溶劑A = 100% 水；溶劑B = 100%乙腈，每種溶劑含有5 mM乙酸銨）。DGLA-CoA和花生四烯酸-CoA分別藉由在m/z 526.6和525.6下的雙電荷母離子的多反應監測（MRM）進行檢測。
抑制%被表示為在不存在酶的情況下，獲得的最大抑制值的百分比，根據以下公式：%抑制 = 100 -(100*(Sx - Sc)/(So - Sc))。Sx係來自未知樣本的值，So係來自單獨的DMSO的值，並且Sc係來自無酶的孔的值。對於CRC分析，使用XLfit（IDBS，吉爾福德，英國），用4參數邏輯斯諦（Logistic）模型或S型劑量回應模型分析抑制%。測試項目的效能被表示為IC50 nM，對應於能夠抑制50%的酶最大響應的測試項目濃度。IC50 值係藉由至少兩個獨立運行確定的平均值。
已經用以上所述之體外測定產生了表 26 中呈現的結果。該測定可以用於測試本文所述之任何化合物，從而對化合物抑制D5D的能力進行評估和表徵。 [表 26 ]
實例編號 D5D IC50 （ µM ）
1-42 0.0104
1-43 0.0456
1-44 0.0034
20 0.109
5-4 0.198
5-3 5.19
5-2 0.157
5-1 0.0125
1-46 0.0364
7-2 5.23
1-47 0.0054
1-48 0.0051
1-49 0.0054
1-50 0.0168
1-76 0.0176
7-4 0.027
1-75 0.0296
7-3 4.05
1-74 0.0276
1-17 0.0139
1-20 0.0089
1-19 0.345
1-18 0.0252
1-73 0.022
10-2 0.328
1-72 0.0572
1-71 4.88
10-1 0.0438
10-3 0.9
1-70 0.262
1-79 0.0036
1-77 0.0066
1-69 0.0152
1-68 0.0116
11-1 0.0482
1-67 0.0342
11-2 0.004
1-15 0.0124
1-16 0.383
1-8 0.0051
1-7 0.0852
7-1 0.125
1-66 0.0791
7-5 0.0119
1-65 0.0032
1-13 0.0342
1-12 0.0099
1-14 0.0229
7-6 0.302
1-64 0.0215
1-63 0.0281
1-62 0.0109
1-61 0.0114
1-60 0.0378
1-78 0.0027
1-59 0.0145
1-58 0.0661
1-81 0.0129
1-80 0.0125
1-11 0.0261
1-57 0.226
1-56 9.28
1-55 0.112
1-10 0.0079
1-54 0.0066
1-53 0.0085
1-52 0.0056
1-51 0.0266
1-41 0.0249
1-9 0.0059
1-40 0.0186
21 0.0058
1-1 0.197
4-1 5.22
1-2 0.305
1-39 0.0422
1-38 0.18
4-2 0.111
11-3 0.0275
22 0.0040
17-1 0.317
8-3 0.0225
8-2 0.605
17-2 0.0486
1-37 0.0131
9-1 0.0111
1-36 0.199
4-3 0.022
24 0.0289
9-2 0.0113
2-9 0.44
8-4 0.0162
8-1 0.0122
15-3 0.235
15-2 0.562
2-8 0.0254
2-7 0.0041
2-3 0.0884
1-35 0.0104
2-2 0.646
2-4 0.0574
1-34 0.0307
2-1 0.0226
2-5 0.0039
19 10.1
12-1 0.12
13-3 0.0056
1-3 0.371
1-5 0.046
1-33 0.0173
13-4 0.0094
1-4 0.0066
32 0.141
30-1 0.0742
30-2 0.111
12-4 0.685
1-32 0.421
1-6 0.11
12-3 2.54
15-1 0.441
8-8 0.566
8-9 0.0116
1-31 1.72
1-30 0.0188
6-2 0.0068
1-29 0.0070
1-28 0.0435
1-27 0.0187
15-4 0.712
15-9 0.191
15-8 0.185
12-5 0.313
15-6 0.173
15-5 0.159
25 0.0662
29 0.0971
1-26 0.278
28 2.94
27 0.553
12-2 0.0052
1-25 0.0064
1-83 0.0057
1-84 0.0027
1-24 0.833
8-7 4.91
8-6 0.0235
6-1 0.0148
1-23 0.0199
1-22 0.121
13-1 0.0239
13-2 0.0205
1-21 3.39
31-2 0.16
31-1 0.164
18 0.132
3-1 0.0539
26 0.128
16-1 0.0524
14-2 0.0357
14-1 0.0409
16-2 0.137
10-4 0.0684
1-82 0.056
23 0.0016
2-6 0.0082
3-2 0.0342
45 0.0101
1-88 2.35
1-87 0.0859
1-86 0.134
1-85 0.148
1-45 0.0861
17-3 0.0296
39-2 0.113
39-3 0.188
33 0.0209
39-4 0.0464
65 0.0905
67 0.0325
46 0.0166
43 0.742
34 0.118
39-6 0.115
50 5.38
66 0.111
39-7 1.43
37 0.0876
39-5 0.0089
62 ＞ 67
68 0.0807
35 0.0038
51 2.98
52 0.158
39-8 1.35
53 0.0447
39-9 0.0473
36 0.162
39-10 0.0063
39-11 0.0069
38 0.0992
39-12 0.0537
54 ＞ 67
55 0.0087
39-13 0.248
63 0.0436
39-14 44.36
39-15 ＞ 67
56 0.0215
40-1 0.153
39-17 0.0024
39-16 35.1
39-18 ＞ 67
39-19 0.0017
39-20 ＞ 67
39-21 0.110
39-22 2.95
39-23 0.0021
39-24 1.52
39-25 0.0037
39-26 ＞ 67
39-27 0.0011
39-28 ＞ 67
39-29 ＞ 67
57 1.15
39-30 ＞ 67
39-31 0.028
39-32 0.154
39-33 0.0199
58 0.594
39-34 0.0302
39-35 0.0134
39-36 ＞ 67.0
39-37 0.061
59 0.365
39-38 1.07
39-39 ＞ 67
39-40 0.067
49 0.104
40-2 0.0518
42 0.168
39-41 0.0651
60 0.0749
61 0.0469
39-42 0.0114
39-43 0.179
69 0.0182
70 0.0105
39-44 0.241
39-45 0.0474
39-46 6.77
41-4 0.0223
39-47 0.0656
39-48 0.518
39-49 0.0046
39-50 0.105
39-51 0.0743
39-52 0.420
39-53 0.369
39-54 0.207
44 1.81
39-55 0.748
48 0.119
41-1 0.0012
47 0.0335
64 0.540
41-2 0.0511
41-3 0.241
39-56 0.0191
39-57 0.0041
39-58 0.0204
39-59 0.005
39-1 0.085
71 0.0317
72 0.0549
δ-5- 去飽和酶抑制活性的體內測量
使用飲食誘導的肥胖（DIO；傑克遜實驗室（Jackson Laboratories），品系編號3800050）小鼠來篩選測試化合物的藥效學（PD）活性。通常，向14至24週齡DIO小鼠投與測試化合物，該測試化合物配製在具有2%羥丙基甲基纖維素（HPMC）和1% Tween80的媒介物中。藉由口服強飼，以單劑量（30 mg/kg）根據體重對動物給藥，用於進行PD研究。屍檢包括用於PUFA分析的血漿收集。在96孔板中，將稀釋於替代基質（在杜爾貝科（Dulbecco）磷酸鹽緩衝鹽水中的65 g/l牛血清白蛋白）中的10 µl血漿或標準品與10 µl內標物（100 µM α-亞麻酸-d14 （ALA-d14 ，卡曼化學公司（Cayman Chemical）））混合。將100 µl的2 N NAOH添加至混合物中，用於隨後在65°C下皂化1小時。然後將混合物用50 µl甲酸酸化，隨後連續兩次進行己烷萃取。添加己烷（500 µl），並且藉由渦旋將混合物充分混合，隨後以4,000 rpm離心15 min。將己烷相轉移至新的1 ml 96孔板，並且將剩餘的水層用己烷萃取。將有機萃取物合併，並藉由將板放置在55°C下、於氮氣下將溶劑去除。將250 µl的90%甲醇添加至板中，隨後渦旋2分鐘。將200 µl的樣本轉移至新的96孔聚丙烯板中。將樣本在LC-MS/MS上分析以下PUFA：花生四烯酸（AA），二高-γ-亞麻酸（DGLA），使用ALA-d14 作為內標物。對LC-MS/MS方法的描述：將5 µl的樣本注入到Poroshell 120 EC-C18（3.0 x 50 mm，1.9 µm）id層析柱上。流動相係對於流動相A為含有5 mM乙酸銨的20%乙腈，對於流動相B為含有2 mM乙酸銨的99.8%乙腈。LC梯度為按0.5 mL/分鐘的流速，11.30 min時長的方法，由以下組成：0% B至45% B，從0至2.25 min，隨後45% B至71% B，從6.0至9.5 min，隨後71%B至95% B，從9.5至9.6 min；然後，系統從9.6 min至10.10 min保持在95% B，並且從10.20 min至11.30 min在該方法結束時恢復到0% B。藉由使用SCIEX Analyst軟體對PUFA峰面積進行定量。為確定D5D抑制的程度，藉由將AA含量（滯留時間8.25 min）除以DGLA含量（滯留時間9.31 min）來計算產物/底物比率AA/DGLA比率。計算測試化合物投與組的AA/DGLA比率相對於媒介物投與組的相對降低，並用作D5D抑制程度的指標。
該過程用於使用多不飽和脂肪酸（PUFA）的變化來顯示本文提供的化合物抑制體內D5D酶活性。
在以上所述之體內方案中使用本文所述之某些化合物獲得表 27 中呈現的結果。 [表 27]
實例編號 平均 % D5D 抑制，表示為血漿內源性 AA/DGLA 比率 其他資訊
10-1 74
10-4 52
1-10 75
11-2 79
11-3 37
1-15 70
1-20 78 兩項獨立實驗的平均值
1-22 59
1-23 57 兩項獨立實驗的平均值
1-27 78 兩項獨立實驗的平均值
1-29 77
13-1 52
13-3 77
1-33 84 三項獨立實驗的平均值
13-4 75
1-34 66 兩項獨立實驗的平均值
1-39 62
1-4 60
1-41 63
14-2 73
1-42 64
1-44 76 四項獨立實驗的平均值
1-48 66
1-50 73
1-58 74
1-59 73
1-62 56
1-68 80 五項獨立實驗的平均值
1-69 71
1-72 54
1-73 72
1-75 77
1-77 75 兩項獨立實驗的平均值
1-8 62
1-80 57
1-81 44
1-9 35
24 70
3-2 67
4-3 60
6-1 51
6-2 66 兩項獨立實驗的平均值
7-4 60
8-9 79
9-2 67
35 75
33 71
45 62
在飲食誘導的肥胖（ DIO ）小鼠中對 D5D 抑制劑的評估
三十六隻雄性C57BL/6J DIO小鼠（傑克遜實驗室，庫存編號：380050）被飼餵高脂肪飲食（研究飲食公司（Research Diets, Inc.），D12492）持續14週。所有動物自由獲得水和食物。在實驗開始之前的三天使動物適應口服給藥。根據體重、脂肪量、瘦體重和血糖濃度將動物隨機分為4組，8隻動物/組。每天向動物口服以下任一項：媒介物（在水中2%羥丙基甲基纖維素、1%吐溫80）、按30 mg/kg的實例 1-68 、按10 mg/kg的實例 1-34 和按10 mg/kg的實例 1-27 ，將所有化合物配製於在水中的2%羥丙基甲基纖維素、1%吐溫80中。在第0天到第2天和第49天到第51天，測量三天的平均食物消耗量。在第52天，進行了4小時禁食的采血，立即測量了血糖，並由剩餘血液創建了血漿樣本並用於測量膽固醇、甘油三酯、LDL膽固醇和胰島素。在第54天，確定身體成分（EchoMRI）。在第56天，處死動物，並收集血漿用於測量DGLA和AA濃度。記錄肝、附睪白色脂肪組織和腹股溝白色脂肪組織的重量。使用GraphPad Prism v. 7.04對數據進行分析。所有數據呈現在表 28 中。
在實驗過程中，與媒介物對照相比，所有化合物導致體重減輕（表 28 ）。在屍檢時，脂肪量和瘦體重一致減少，連同腹股溝和附睪白色脂肪組織（WAT）重量更低。FADS1抑制劑可降低血糖和血漿胰島素水平，以及降低血漿膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯。藉由觀察血漿DGLA的增加和血漿AA的減少來建立靶標參與的證據。 [表 28 ]
測量日 媒介物 實例 1-68 實例 1-34 實例 1-27
劑量（mg/kg）       30 10 10
體重（g） 56 54.9 ± 1.0 40.7 ± 1.5* 34.7 ± 1.6* 45.7 ± 1.1*
血糖（mg/dL） 52 200.8 ± 10.9 146.6 ± 7.1* 150.5 ± 8.3* 178.8 ± 7.5
胰島素（ng/mL） 52 17.6 ± 2.5 1.1 ± 0.2* 0.6 ± 0.2* 3.3 ± 1.2*
膽固醇（mg/dL） 52 228.3 ± 14.0 166.2 ± 7.8* 177.1 ± 12.6* 191.3 ± 14.5
LDL膽固醇（mg/dL） 52 150.8 ± 12.6 86.5 ± 12.5* 88.6 ± 9.2* 104.6 ± 9.1*
甘油三酯（mg/dL） 52 32.0 ± 2.0 14.5 ± 1.0* 15.6 ± 2.3* 24.1 ± 1.2*
脂肪量（g） 54 22.7 ± 0.4 13.3 ± 1.0* 7.4 ± 0.9* 16.9 ± 0.5*
瘦體重（g） 54 31.2 ± 0.7 26.7 ± 0.5* 26.6 ± 0.7* 28.1 ± 0.5*
食物消耗量（g/天） 0-2 2.9 ± 0.2 2.7 ± 0.1 2.2 ± 0.1* 2.5 ± 0.1
食物消耗量（g/天） 50-52 3.0 ± 0.1 2.6 ± 0.1* 3.0 ± 0.1 3.1 ± 0.1
肝臟重量（g） 56 3.2 ± 0.2 2.9 ± 0.2 2.9 ± 0.3 2.8 ± 0.2
腹股溝的WAT（g） 56 2.3 ± 0.1 1.6 ± 0.2* 0.8 ± 0.1* 1.9 ± 0.1
附睪的WAT（g） 56 1.5 ± 0.1 1.6 ± 0.1 0.9 ± 0.1* 1.8 ± 0.1
DGLA（µg/mL） 56 58.5 ± 4.3 258.4 ± 8.5* 161.4 ± 8.5* 310.3 ± 13.7*
AA（µg/mL） 56 367.0 ± 16.2 38.0 ± 1.6* 29.4 ± 0.9* 60.8 ± 1.9*
* P ＜ 0.05，相對於媒介物，用鄧尼特事後檢驗（Dunnett’s post hoc test）單因素方差分析參考文獻 Baugh SDet al. , Design, synthesis, and in vivo activity of novel inhibitors of delta-5 desaturase for the treatment of metabolic syndrome,Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 (18): 3836-3839 (2015). Chopra Met al. , A global response to a global problem: the epidemic of overnutrition,Bull. World He alth Org an. 80: 952-958 (2002). Di Marzo V and Matias I, Endocannabinoid control of food intake and energy balance,N at. Neurosci. 8 (5): 585-589 (2005). Dupuis J, New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk,N at. Genet. 42 (2): 105-116 (2010). Fumagalli Met al. , Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation,Science 349 (6254): 1343-1347 (2015). Haidar YM and Cosman BC, Obesity epidemiology,Clin. Colon Rect al Surg. 24: 205-210 (2011). Harizi Het al. , Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology,Trends Mol. Med. 14 (10): 461-469 (2008). Kroeger J and Schulze MB, Recent insights into the relation of delta5 desaturase and delta6 desaturase activity to the development of type 2 diabetes,Curr. Opin. Lipidol. 23 (1): 4-10 (2012). Mendis Set al. , World Health Organization (WHO) and International Society of Hypertension (ISH) risk prediction charts: assessment of cardiovascular risk for prevention and control of cardiovascular disease in low and middle-income countries,J. Hypertens. 25: 1578-1582 (2007). Merino DMet al. , Genetic variation in lipid desaturases and its impact on the development of human disease,Lipids He alth Dis. 9: 63 (2010). Merino DMet al. , Polymorphisms in FADS1 and FADS2 alter desaturase activity in young Caucasian and Asian adults,Mol. Genet. Met ab. 103 (2): 171-178 (2011). Miyahisa Iet al. , T-3364366 Targets the Desaturase Domain of Delta-5 Desaturase with Nanomolar Potency and a Multihour Residence Time,ACS Med. Chem. Lett. 7 (9): 868-872 (2016). Monteiro CAet al. , Socioeconomic status and obesity in adult populations of developing countries: a review.Bull. World He alth Org an. 82: 940-946 (2004). Obukowicz MGet al. , Novel, selective delta6 or delta5 fatty acid desaturase inhibitors as antiinflammatory agents in mice,J. Ph arm acol. Exp. Ther. 287 (1): 157-166 (1998). Powell DRet al. , Fatty acid desaturase 1 knockout mice are lean with improved glycemic control and decreased development of atheromatous plaque,Di abetes Met ab. Syndr. Obes. 9: 185-199 (2016). Tosi Fet al. , Delta-5 and delta-6 desaturases: crucial enzymes in polyunsaturated fatty acid-related pathways with pleiotropic influences in health and disease,Adv. Exp. Med. Biol. 824: 61-81 (2014). Willer CJet al. , Discovery and refinement of loci associated with lipid levels, N at. Genet. 45 (11): 1274-1283 (2013). Yashiro Het al. , A Novel Selective Inhibitor of Delta-5 Desaturase Lowers Insulin Resistance and Reduces Body Weight in Diet-Induced Obese C57BL/6J Mice, PLoS One 11 (11): e0166198 (2016).
上述說明僅是說明性的且並不旨在將本發明限於所揭露的化合物、組成物及方法。熟悉該項技術者所明瞭的變化及改變意欲在本發明的範圍及性質內，如隨附請求項中所定義。
本文引用的所有參考文獻（例如科學出版物或專利申請出版物）均藉由引用以其全文併入本文，並且就所有目的而言達到的程度就像每個參考文獻均被明確地且單獨地指示為所有目的藉由引用以其全文併入。
無
無
無
Figure 109141314-A0101-11-0002-3

Claims (112)

  1. 一種具有式I之化合物
    Figure 03_image005
    I 或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 1)
    Figure 03_image007
    係
    Figure 03_image009
    ，其中視需要CRw 、CRx 、CRy 和CRz 中之一者係N； 2)
    Figure 03_image007
    係
    Figure 03_image011
    ；或 3)
    Figure 03_image007
    係
    Figure 03_image013
    ； 其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C3-4 雜環烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基、C3-4 雜環烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； Rx 和Rz 獨立地是H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-COOH、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CO(二C1-4 烷基胺基)、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基、C3-4 雜環烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基和-S(O)n (C1-4 烷基)； R1 係H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C1-4 含氘烷基； x係O、NH或N(C1-4 烷基)； R2 係
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    或2-苯并呋喃基，其中 A獨立地是CH或N，並且其中
    Figure 03_image017
    不是
    Figure 03_image022
    ；並且 B為5員雜芳基，其包含一個選自N、S和O的雜原子以及視需要一個或兩個另外的N原子，其中 i) B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由N原子附接；或 ii) B經由N原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接；或 iii) B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接； 並且其中R2 的
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    或
    Figure 03_image028
    部分或2-苯并呋喃基進一步視需要被一個或兩個獨立選擇的取代基R3’ 取代； R3 係CH2 CN、C2-6 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基、-S(O)n (C1-6 烷基)、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)、-NHCH2 (C3-5 環烷基)、-S(O)n CH2 (C3-5 環烷基)、-CH2 (C3-5 雜環烷基)或苯基；其中該C2-6 烷基、C3-5 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基、-S(O)n (C1-6 烷基)、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)、-NHCH2 (C3-5 環烷基)和-S(O)n CH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1-9個鹵素原子取代並且視需要被-CN取代，並且其中該苯基視需要被1-3個取代基取代，該取代基選自：鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基和C1-4 鹵代烷氧基； R3’ 獨立地是鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵代烷氧基； R4 係C1-3 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C3-5 環烷基或C3-5 環鹵代烷基；並且 n係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物不是 3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮； 7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-[(二甲基胺基)甲基]-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-***-3-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 甲基4-側氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IA之化合物
    Figure 03_image044
    IA。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IB之化合物
    Figure 03_image046
    IB。
  5. 如請求項1或請求項2之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IC之化合物
    Figure 03_image048
    IC。
  6. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  7. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、鹵素、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  8. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、F、Cl、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  9. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、F、Cl、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe或-OCD3 ；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  10. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、鹵素或C1-4 烷基。
  11. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H、F、Cl或甲基。
  12. 2、4和5中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rw 係H。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、-CN、-NH2 、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基。
  20. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-NH(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  21. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲基、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  22. 如請求項1至12中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rx 係H、-CN、-NH2 、甲氧基或-OCD3 。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  27. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COO(C1-4 烷基)、C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基或C1-4 烷氧基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自C1-4 烷氧基和二C1-4 烷基胺基。
  28. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COOMe、甲基、環丙基、氮雜環丁烷基或甲氧基；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自甲氧基和二甲基胺基。
  29. 如請求項1至22中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H或Cl。
  30. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  31. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  32. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  33. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  34. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H或C1-4 烷基。
  35. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H或甲基。
  36. 如請求項1至4和6至29中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H。
  37. 如請求項1或請求項2之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式ID之化合物
    Figure 03_image050
    ID。
  38. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  39. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  40. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  41. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  42. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COO(C1-4 烷基)、C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C3-4 雜環烷基或C1-4 烷氧基；其中該C1-4 烷基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自C1-4 烷氧基和二C1-4 烷基胺基。
  43. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H、F、Cl、-CN、-COOMe、甲基、環丙基、氮雜環丁烷基或甲氧基；其中該甲基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自甲氧基和二甲基胺基。
  44. 如請求項37之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Ry 係H或Cl。
  45. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CO(C1-4 烷基)、-S(O)n (C1-4 烷基)、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、-NH(COC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(=O)F、C1-4 烷基、C1-4 含氘烷基、C3-5 環烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、C1-4 含氘烷氧基或5員雜芳基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  46. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、C1-4 烷基胺基、二C1-4 烷基胺基、C1-4 烷氧基或C1-4 含氘烷氧基；其中該C1-4 烷基和C1-4 烷氧基基團視需要被1至4個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4 烷氧基、-NH2 和二C1-4 烷基胺基。
  47. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-COMe、-SMe、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、-N(CH3 )2 、-NH(COCH3 )、-N(CH3 )C(=O)F、甲基、乙基、-CD3 、環丙基、-CH=CH2 、甲氧基、乙氧基、-OCD3 或1,3-㗁唑-2-基；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、Cl、-OH、-CN、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  48. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl、-OH、-CN、-CONH2 、-NH2 、-NHMe、甲氧基、乙氧基或-OCD3 ；其中該甲基和甲氧基基團視需要被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自F、-OH、甲氧基、-NH2 和-N(CH3 )2 。
  49. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、鹵素或C1-4 烷基。
  50. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H、F、Cl或甲基。
  51. 如請求項37至44中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 Rz 係H。
  52. 如請求項37至51中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R1 係H、甲基、CH2 F或CD3 。
  53. 如請求項37至51中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R1 為H。
  54. 如請求項1或請求項2之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該具有式I之化合物係具有式IE之化合物
    Figure 03_image052
    IE。
  55. 如請求項54之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係O。
  56. 如請求項54之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係NH。
  57. 如請求項54之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係N(C1-4 烷基)。
  58. 如請求項54之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 x係NCH3 。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image054
    或
    Figure 03_image056
    。
  60. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image058
    。
  61. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    或
    Figure 03_image065
    。
  62. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    或
    Figure 03_image065
    。
  63. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image059
    。
  64. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image070
    。
  65. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image072
    ，其中B係含有兩個N原子的5員雜芳基。
  66. 如請求項1至58、64和65中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由N原子附接。
  67. 如請求項1至58、64、和65中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中B經由N原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接。
  68. 如請求項1至58、64、和65中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中B經由C原子附接至二環核心，並且R3 經由C原子附接。
  69. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    或
    Figure 03_image098
    。
  70. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係
    Figure 03_image100
    或
    Figure 03_image102
    。
  71. 如請求項1至58中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R2 係2-苯并呋喃基。
  72. 如請求項1至71中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中R2 的
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    或
    Figure 03_image108
    部分或2-苯并呋喃基被一個取代基R3’ 進一步視需要取代。
  73. 如請求項1至71中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中R3 的
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    或
    Figure 03_image108
    部分或2-苯并呋喃基未被一個或兩個獨立選擇的取代基R3’ 進一步取代。
  74. 如請求項1至70、72和73中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係C2-6 烷基、C1-3 烷氧基、-CH2 (C3-5 環烷基)、-OCH2 (C3-5 環烷基)或苯基；其中該C2-6 烷基、C1-3 烷氧基、-CH2 (C3-5 環烷基)和-OCH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1至5個鹵素原子取代，並且視需要被-CN取代，並且其中該苯基視需要被一個鹵素取代基取代。
  75. 如請求項1至70、72和73中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係C2-6 烷基、C1-3 烷氧基或-OCH2 (C3-5 環烷基)；其中該C2-6 烷基、C1-3 烷氧基和-OCH2 (C3-5 環烷基)基團視需要被1至5個鹵素原子取代，並且視需要被-CN取代。
  76. 如請求項1至70、72和73中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係C2-6 烷基或C1-3 烷氧基；其中該C2-6 烷基和C1-3 烷氧基基團視需要被3-5個鹵素原子取代。
  77. 如請求項1至70、72和73中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係2,2,2-三氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,3-五氟丙基、-OCH2 CN、-OC(CH3 )2 CN、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OCH(CN)CH3 、2-氟乙氧基、2,2,-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、環丙基甲基、(2,2-二氟環丙基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環丙基甲氧基、(2,2-二氟環丙基)甲氧基、苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。
  78. 如請求項1至70、72和73中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係2,2-二氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,3-五氟丙基、-OC(CH3 )2 CN、三氟甲氧基、-OCH(CN)CH3 、2-氟乙氧基、2,2,-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、環丙基甲氧基或(2,2-二氟環丙基)甲氧基。
  79. 如請求項1至70、72和73中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3 係2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,2-三氟乙氧基。
  80. 如請求項1至72和74至79中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3’ 獨立地是鹵素或C1-4 烷基。
  81. 如請求項1至72和74至79中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R3’ 係F或甲基。
  82. 如請求項1至81中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係C1-3 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-5 環烷基。
  83. 如請求項1至81中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係C1-3 鹵代烷基。
  84. 如請求項1至81中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或環丙基。
  85. 如請求項1至81中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或環丙基。
  86. 如請求項1至81中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 R4 係三氟甲基。
  87. 如請求項1至86中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 n係0。
  88. 如請求項1至86中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 n係1。
  89. 如請求項1至86中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中 n係2。
  90. 如請求項1之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基)乙腈； (4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)乙腈； (4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙腈； 1-(氯甲基)-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-嘧啶并[1,2-a][1,3]二𠯤-2,6-二酮； 1-(氟甲基)-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮； 1-(甲基-d3 )-7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 1-甲基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙腈； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； 2-(二氟甲基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(氟甲基)-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 2-(氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮； 2,8-二甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-環丙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙氧基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙氧基-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-苯并呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2,8-雙(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟丙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈； 3-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯基)丙腈； 3-(4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,9H-嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4-酮； 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-[5-碘-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-8-甲基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 3-氟-1-甲基-7-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(三氟甲基)-1H,2H,6H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-2,6-二酮； 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸； 4-側氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲腈； 7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7,8-二甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7,8-二甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7,9-二甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((二甲基胺基)甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((甲基硫烷基)甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((R)-乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((R)-甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((R)-甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((S)-乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((S)-甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((S)-甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1,3-㗁唑-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1-羥基乙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(2-羥基丙-2-基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(2-甲基-2-氧雜環丁烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(2-丙烯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(3-氮雜環丁烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(胺甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(1-氮雜環丁烷基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氯甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氯甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-(二氟甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(乙基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-(氟甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基硫烷基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基硫烷基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基亞磺醯基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基亞磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙醯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氯-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氯-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-環丙基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-環丙基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙烯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氟-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-羥基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并l-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[3-(3,3,3-三氟丙基)-1,2-㗁唑-5-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并l-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3-噻唑-2-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(2-苯基-1,3-㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(3-苯基-1,2-㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(5-丙基-1,2-㗁唑-3-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-丙基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,6-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2-㗁唑-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-{1-[(氧雜環丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-6-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲基-2-(三氟甲基)-3-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H,6H,7H,8H,9H-嘧啶并[1,2-a]吡𠯤-4-酮； 8-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 9-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 9-甲基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 甲基4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸酯； 甲基(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)胺基甲醯基氟； N-(4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺； N-(4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺； N,N-二甲基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； N-乙基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； N-甲基-4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺；或 N-甲基-4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺。
  91. 如請求項1之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 (2R)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； (2S)-2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)丙腈； 2-(4-(8-甲氧基-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙腈； 2-(二氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-(氟甲基)-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2,8-二甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-環丙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙氧基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 2-乙基-8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,8(1H)-二酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2,2-二氟丙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 4-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺； 7-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-2,6(1H)-二酮； 7-氯-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氯-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-[1,3]二聯氮基[1,2-a]嘧啶-4-酮； 7-氟-8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1R)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((1S)-1-羥基乙基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-((二甲基胺基)甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(胺甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(二甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲氧基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(氟甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(羥甲基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲氧基甲基)-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基胺基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-氯-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-乙氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮； 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 8-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-b]嗒𠯤-4-酮。
  92. 如請求項1之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 4-側氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 8-(甲基氧基-d3 )-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-胺基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-3-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 8-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
  93. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image112
    。
  94. 如請求項1之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image114
    。
  95. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image116
    。
  96. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image118
    。
  97. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image120
    。
  98. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image122
    。
  99. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
  100. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用作藥物使用。
  101. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在減輕體重中使用。
  102. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在降低受試者的身體質量指數中使用。
  103. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在治療代謝障礙中使用。
  104. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在治療心血管障礙中使用。
  105. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在治療糖尿病中使用。
  106. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在治療肥胖中使用。
  107. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在治療血脂異常中使用。
  108. 如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物，用於在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中使用。
  109. 一種如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物之用途，其用於製備用以減輕受試者體重或降低受試者身體質量指數的藥物。
  110. 一種如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物之用途，其用於製備用以治療代謝障礙或心血管障礙的藥物。
  111. 一種如請求項1至98中任一項之化合物或其互變異構物、或所述化合物或所述互變異構物之藥學上可接受的鹽、或如請求項99之藥物組成物之用途，其用於製備用以治療糖尿病、肥胖、血脂異常或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的藥物。
  112. 一種化合物，其中該化合物係 N-(3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙醯胺； 8-溴-3-碘-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-溴-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-羥基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 3-碘-4-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-甲腈； 3-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 8-甲氧基-2-(三氟甲基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；或 1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
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