TW202128625A - 使６－氯－４－（４－氟－２－甲基苯基）吡啶－３－胺成為ｎｔ－８１４之重要中間體的新化學方法 - Google Patents

使６－氯－４－（４－氟－２－甲基苯基）吡啶－３－胺成為ｎｔ－８１４之重要中間體的新化學方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202128625A
TW202128625A TW109139706A TW109139706A TW202128625A TW 202128625 A TW202128625 A TW 202128625A TW 109139706 A TW109139706 A TW 109139706A TW 109139706 A TW109139706 A TW 109139706A TW 202128625 A TW202128625 A TW 202128625A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
fluoro
methylphenyl
chloro
iii
Prior art date
Application number
TW109139706A
Other languages
English (en)
Inventor
馬歇爾 史高施尼爾
曼森莫 基茲尼
朗 勞倫斯
Original Assignee
英商卡恩廸醫療有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商卡恩廸醫療有限公司 filed Critical 英商卡恩廸醫療有限公司
Publication of TW202128625A publication Critical patent/TW202128625A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明係關於一種用於產生化合物2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺(化合物IX)之新方法，該化合物適用於製造化合物2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羥基甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙醯胺(化合物A)。

Description

使6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺成為NT-814之重要中間體的新化學方法
本發明係關於一種用於產生適用於製造化合物A之化合物IX之新方法。本發明亦係關於藉由該方法製備之化合物IX及其在製造化合物A中之用途。本發明亦係關於藉由該方法製備之新中間體，包括化合物III、化合物IV、化合物V之鹽、化合物VII及其醫藥上可接受之鹽，及其在製造化合物IX或化合物A中之用途。
化合物A或其醫藥上可接受之鹽係首次揭示於WO 2007/028654中。
亦已知化合物A呈無水晶形。因此，呈無水晶形之化合物A (例如無水晶形1)係描述於WO2011/023733中。
化合物A或其醫藥上可接受之鹽(包括其無水晶形1)係(尤其)適用於治療性激素疾病，包括熱潮紅、多囊性卵巢症候群(PCOS)、子宮內膜異位、月經大出血、子宮纖維瘤或子宮肌腺症。參見國際專利公開案第WO2016/184829號。
用於製備化合物A或其醫藥上可接受之鹽及其無水晶形1之方法係分別揭示於國際專利公開案第WO2007/028654及WO2011/023733號中。該等方法藉由化合物XI之反應產生化合物A或其無水晶形1。
用於製備化合物IX之方法係揭示於國際專利公開案第WO2005/002577、WO2006/013050及WO2002/016324號及於歐洲專利第EP3067349及EP3141541號中。然而，此等方法一般產率低且成本高，或使用對合成化合物A之整體成本有間接影響之非市售材料。
因此，需用於製備適用於產生化合物A之化合物IX之經改良方法。本發明解決此需求。
在一些態樣中，本發明提供製備化合物IX之方法，其包括下列步驟中之一或多者： (i)使化合物I與化合物II反應以形成化合物III； (ii)使化合物III反應以形成化合物IV； (iii)使化合物IV反應以形成化合物V或其醫藥上可接受之鹽； (iv)使化合物V或其醫藥上可接受之鹽與化合物VI反應以形成化合物VII；及 (v)使化合物VII與化合物VIII反應以形成化合物IX。
在一些態樣中，本發明提供化合物I、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VII或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造化合物IX。
在一些態樣中，本發明提供選自化合物III、化合物IV、化合物VII或其鹽之中間體。
在一些態樣中，本發明提供化合物V之鹽。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物IX。
在一些態樣中，本發明提供製備化合物A之方法，其包括下列步驟中之一或多者： (vi)使藉由本文揭示之方法製備之化合物IX與化合物X反應以形成化合物XI或其醫藥上可接受之鹽； (vii)使化合物XI或其醫藥上可接受之鹽反應以形成化合物A之醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物； (viii)使化合物A之醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物反應以形成化合物A (例如，形式1)。
在一些態樣中，本發明提供製備化合物A之方法，其包括步驟(i)至(viii)中之一或多者。
在一些態樣中，本發明提供化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VII或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造化合物A。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物IX之用途，其用於製造化合物A。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A。
在一些態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含藉由本文揭示之方法製備之化合物A及醫藥上可接受之賦形劑、載劑及/或稀釋劑中之一或多者。
在一些態樣中，本發明提供治療或預防性激素疾病之方法，其包括向有需要個體投與藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物，其用於治療或預防性激素疾病。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A之用途，其用於製造用於治療或預防性激素疾病之藥劑。
在一些態樣中，本發明提供治療或預防病症之方法，其包括向有需要個體投與藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物，其用作藥劑。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A之用途，其用於製造用於療法中之藥劑。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常瞭解之相同含義。在本說明書中，除非內文另有明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與彼等本文描述者相似或等同之方法及材料可用於本發明之實務或測試中，但下文描述合適之方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文提及之其他參考文獻係以引用之方式併入本文中。不承認本文引用之參考文獻為本發明之先前技術。在衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例係僅說明性的且無意限制本發明。
本發明之其他特徵及優點將自下列實施方式及申請專利範圍顯而易見。
本發明係基於(尤其)用於製備化合物IX之新穎且有效之方法之發現。該方法可以適用於產生化合物A (例如，以高純度)之品質產生化合物IX且可在工業規模上容易擴展。
定義 如本文使用，「化合物A」係指2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羥基甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙醯胺且具有下文繪示之化學結構。
Figure 02_image003
(化合物A)。
如本文使用，化合物A之「形式1」係指化合物A之無水晶形(「形式1」)，其具有出現在4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度之2θ角，其等分別對應於20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3及5.9埃(Å)之d間距。
如本文使用，「化合物I」係指4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮且具有下文繪示之化學結構。應瞭解化合物I可(例如)自Leapchem, RennoTech Co., Ltd.、Chemieliva Pharmaceutical Co., Ltd.或Alchem Pharmtech, Inc購買獲得。
Figure 02_image005
(化合物I)。
如本文使用，「化合物II」係指4-氟-2-甲基苯基硼酸且具有下文繪示之化學結構：
Figure 02_image007
(化合物II)。
如本文使用，「化合物III」係指4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮且具有下文繪示之化學結構：
Figure 02_image009
(化合物III)。
如本文使用，「化合物IV」係指2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶且具有下文繪示之化學結構：
Figure 02_image011
(化合物IV)。
如本文使用，「化合物V」係指6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺且具有下文繪示之化學結構：
Figure 02_image013
(化合物V)。
如本文使用，「化合物VI」係指2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯且具有下文繪示之化學結構。化合物VI及其製備方法係描述於美國申請公開案第2015/0011510號及於Journal of Organic Chemistry, 71(5), 2000-2008 (2006)中。
Figure 02_image015
(化合物VI)。
如本文使用，「化合物VII」係指2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺且具有下文繪示之化學結構：
Figure 02_image017
(化合物VII)。
如本文使用，「化合物VIII」係指甲基鹵且具有CH3 X之化學結構，其中X係鹵素。在一些實施例中，X係Cl、Br或I。在一些實施例中，X係Cl、Br或I。在一些實施例中，化合物VIII係CH3 Cl、CH3 Br或CH3 I。在一些實施例中，化合物VIII係CH3 Cl、CH3 Br或CH3 I。
如本文使用，「化合物IX」係指2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺且具有下文繪示之化學結構：
Figure 02_image019
(化合物IX)。
如本文使用，「化合物X」係指(7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪]，具有下文繪示之化學結構之化合物：
Figure 02_image021
(化合物X)。
如本文使用，「化合物XI」係指N-(6-((7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺，具有下文繪示之化學結構之化合物：
Figure 02_image023
(化合物XI)。
應瞭解本發明包括本發明之化合物及其任何醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，且包括該等化合物之立體異構體、立體異構體之混合物、所有異構體形式之多晶型。
如本文使用，術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指自無機或有機酸製備之根據本發明之化合物之任何鹽。本發明之化合物之合適之鹽或醫藥上可接受之鹽包括與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸，及與有機酸諸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、琥珀酸、樟腦硫酸、異硫氰酸、黏酸、龍膽酸、異菸鹼酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、苦杏仁酸、撲酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亞磺酸、海藻酸、半乳醣醛酸及芳基磺酸例如苯磺酸及對甲苯磺酸形成之酸加成鹽。
如本文使用，術語「溶劑合物」係指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物趨向於在結晶固態下捕獲固定莫耳比率之溶劑分子，因此形成溶劑合物。若該溶劑係水，則形成之溶劑合物係水合物；及若該溶劑係醇，則形成之溶劑合物係醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一分子其中水保留其分子狀態為H2 O之物質形成。
如本文使用，除非本文另有指示，否則術語「化合物A」意欲包括化合物A之任何形式，諸如游離鹼及醫藥上可接受之鹽。游離鹼及醫藥上可接受之鹽包括無水形式及溶劑化形式諸如水合物。無水形式及溶劑合物包括非晶形及晶形。
如本文使用，術語化合物V之「鹽」意欲包括化合物V之鹽、溶劑合物及水合物。
如本文使用，「治療(treatment或treating)」意欲指示出於減輕、抑制、部分抑制或延遲疾病之臨床表現之進展或治癒疾病之目的管理及護理病患。待治療之病患係較佳哺乳動物，特定言之人類。
如本文使用，術語「預防(preventing或prevent)」描述減少或消除此疾病、病症或疾患之症狀或併發症之發作。
如本文使用，術語「熱潮紅」可與術語「潮熱」及術語「血管舒張症狀」互換且意欲具有相同含義。
如本文使用，術語「包含」包括「僅由…組成」之情況。
除非另有規定或與內文明確矛盾，否則關於一或多種元素使用諸如「包含」、「具有」、「包括」或「含有」之術語之本發明之任何態樣或態樣之本文描述意欲為本發明之相似態樣或態樣「由該特定元素或該等特定元素組成」、「基本上由該特定元素或該等特定元素組成」或「大體上包含該特定元素或該等特定元素」提供支援(例如，除非另有規定或與內文明確矛盾，否則本文描述為包含特定元素之組合物應瞭解為亦描述由該元素組成之組合物)。
如本文使用，術語「室溫」係指約15℃至約25℃之範圍溫度。
除非本文另有指示或與內文明確矛盾，否則在描述本發明之內文中使用術語「一」及「一個」及「該」及相似參考物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。例如，除非另有指示，否則片語「化合物」應瞭解為係指本發明或特定描述之態樣之各種「化合物」。
在本發明內文中，術語「純度」指示藉由層析法(諸如HPLC-MS)或藉由定量1H NMR (針對內部參考標準量測)測定之產物之面積百分比。
在本發明內文中，術語「轉化」指示給定反應中受質之轉化程度。
如本文使用，術語「醫藥組合物」係呈適用於向個體投與之形式之含有本發明之化合物之調配物。在一些實施例中，該醫藥組合物係以散裝形式或以單位劑型。該單位劑型係各種形式中之任何一者，包括(例如)膠囊、IV袋、錠劑、氣霧劑吸入器上之單泵或小瓶。單位劑量之組合物中活性成分(例如，本文揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構體之調配物)之量係有效量且根據涉及之特定治療而變化。熟習此項技術者應知曉取決於病患之年齡及病症，有時有必要對劑量作出例行性變更。該劑量亦將取決於投與途徑。審慎考慮各種途徑，包括經口、經肺、經直腸、非經腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內及類似物。用於局部或透皮投與本發明之化合物之劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。在一項實施例中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及視需要與任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文使用，術語「醫藥上可接受」係指彼等化合物、陰離子、陽離子、材料、組合物、載劑及/或劑型在合理之醫學判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度之毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之收益/風險比相稱。
如本文使用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」意謂一般為安全、無毒且生物上或其他方面均不合乎需要之適用於製備醫藥組合物之賦形劑，且包括針對獸醫用途及人類醫藥用途可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此賦形劑。
如本文使用，術語「個體」可與術語「有需要個體」互換，兩者均係指患有疾病或具有增加之發展該疾病之風險之個體。「個體」包括哺乳動物。該哺乳動物可為(例如)人類或適當之非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、奶牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。該個體亦可為鳥或家禽。在一項實施例中，該哺乳動物係人類。有需要個體可為先前已診斷或確診為患有印記障礙者。有需要個體亦可為患有(例如，罹患)印記障礙者。或者，有需要個體可為相對於大多數群體具有增加之發展此疾患之風險者(即，相對於大多數群體，傾向於發展此疾患之個體)。有需要個體可患有難治性或耐藥性印記障礙(即，對治療不產生反應或對治療尚未產生反應之印記障礙)。該個體可在治療開始時耐藥或可在治療期間變得耐藥。
如本文使用，除非另有指示，否則表述「A、B或C中之一或多者」、「一或多個或A、B或C」、「A、B及C中之一或多者」、「一或多個A、B及C」、「選自由A、B及C組成之群」、「選自A、B及C」及類似語可互換使用且全部係指選自由A、B及/或C組成之群，即，一或多個A、一或多個B、一或多個C或其任何組合。
本文引用之所有公開案及專利檔案係以引用之方式併入本文中，該引用程度就如同將各此公開案或檔案明確且個別地併入本文中一樣。公開案及專利檔案之引用無意承認任何係與先前技術相關，亦非對其相同內容物或日期構成任何承認。本發明現已藉由書面描述進行描述，熟習此項技術者應知曉本發明可在各種實施例中實踐及前述描述與下文實例係出於闡述之目的且非限制隨後之申請專利範圍。
製備化合物IX之方法 本發明之發明人已發現製備化合物IX之新穎且高效之方法：
Figure 02_image019
(IX) 該方法包括下列步驟中之一或多者： (i)    使化合物I：
Figure 02_image026
(I) 與化合物II：
Figure 02_image028
(II) 在鈀觸媒及鹼之存在下反應以形成化合物III：
Figure 02_image030
(III)； (ii)   使化合物III與氯化劑反應以形成化合物IV：
Figure 02_image011
(IV)； (iii)  藉由催化氫化作用還原化合物IV以形成化合物V或其鹽
Figure 02_image033
(V)。 (iv)   使化合物V或其鹽與2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(化合物VI)反應以形成化合物VII：
Figure 02_image017
(VII)； 及 (v)    使化合物VII與甲基化劑(例如，化合物VIII (例如，CH3 Cl、CH3 Br或CH3 I))反應以形成化合物IX。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(ii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(iii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(iv)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(v)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(v)中之兩者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(v)中之三者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(v)中之四者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(v)。
在一些實施例中，該方法包括方案A中顯示之一或多個步驟。
Figure 02_image036
方案A 其中X係選自氯、溴或碘之鹵素。
在一些實施例中，相較於已知方法(例如，WO2005/002577及U.S. 2002/0022624中描述之方法)，化合物IX係以相當或更高之產率形成，及具有高度的純度。
應瞭解除其他優點外，本文揭示之方法亦提供了對市售化合物I之鈴木芳基偶合，其中用於芳基偶合之活化基團(例如，Cl)已存在於化合物I中，藉此減輕先前揭示之方法中碘化反應之需求。
步驟(i) 適用於鈴木偶合之鈀觸媒包括乙酸鈀、肆(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
在一些實施例中，該鈀觸媒係鈀(0)錯合物，例如，肆(三苯膦)鈀。
在一些實施例中，在步驟(i)中，鈀觸媒(例如，鈀(0)錯合物)與化合物I之間的莫耳比率在約0.05至約0.20 (例如，約0.05至約0.10)之範圍內。
在步驟(i)中，合適之鹼包括碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、磷酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。
在一些實施例中，在步驟(i)中，該鹼係碳酸鉀。
在一些實施例中，步驟(i)係在溶劑(例如，有機溶劑)之存在下進行。
合適之溶劑包括環醚(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、甲苯、二甲基甲醯胺、NMP、乙腈或其任何混合物。
在一些實施例中，在步驟(i)中，該溶劑係於1,4-二噁烷中。
在一些實施例中，步驟(i)係在約20℃至約100℃之範圍內之溫度下進行。
在一些實施例中，步驟(i)係在鈀觸媒(例如，肆(三苯膦)鈀)、鹼(例如，碳酸鉀)及溶劑(例如，1,4-二噁烷)之存在下，及在約88℃至約100℃之範圍內之溫度下進行。
步驟(ii) 在一些實施例中，該氯化劑係POCl3 。
在一些實施例中，步驟(ii)係在溶劑(例如，有機溶劑)之存在下進行。
在一些實施例中，在步驟(ii)中，該溶劑係非質子性溶劑。
在一些實施例中，在步驟(ii)中，該溶劑係醚(例如，四氫呋喃)、鹵烴(例如，二氯甲烷)、N,N-二甲基甲醯胺或二甲氧基乙烷或其任何混合物。
在一些實施例中，在步驟(ii)中，該溶劑係N,N-二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷或其混合物。
在一些實施例中，步驟(ii)係在約20℃至約75℃之範圍內之溫度下進行。
步驟(iii) 合適之氫化觸媒包括鈀或碳載鉑。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，該氫化觸媒係較佳碳載鉑。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，氫化觸媒與化合物IV之間的重量比在約0.05至約0.5 (例如，約0.2至約0.3)之範圍內。
在一些實施例中，步驟(iii)係在溶劑之存在下進行。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，該溶劑係醇、醚、酯、烴或其任何混合物。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，該溶劑係酯(例如，乙酸乙酯)。
在一些實施例中，步驟(iii)係在約室溫下進行。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，化合物V係經分離。
發明人已發現一種非常便利的方法，其係藉由(V)與酸反應以直接從反應混合物形成化合物(V)之鹽來分離具有良好純度及產率之化合物(V)。
化合物V之合適之鹽包括馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、苦杏仁酸鹽、酒石酸鹽或甲磺酸鹽。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，化合物V之鹽酸鹽係經分離。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，化合物V之鹽酸鹽係以至少約97.5%之純度及以至少約72%之產率分離。
合適之酸包括鹵酸、馬來酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、苦杏仁酸、酒石酸或甲磺酸。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，該酸係鹵酸(例如，氯化氫、溴化氫或碘化氫)。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，該酸係氯化氫。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，該氯化氫係作為氯化氫氣體添加。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，將該氯化氫溶解於有機溶劑(例如，醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)或醚(例如，1,4-二噁烷))或溶解於水溶液中之氯化氫中。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，化合物V之鹽酸鹽係藉由將氯化氫之水溶液添加至反應混合物，接著添加非質子性溶劑(例如，乙腈)獲得。
在一些實施例中，在步驟(iii)中，化合物V之鹽酸鹽係藉由將於1,4-二噁烷中之氯化氫添加至反應混合物獲得。
步驟(iv) 在一些實施例中，步驟(iv)係在有機鹼(例如，吡啶、三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺或2,6-二甲吡啶)之存在下進行。
在一些實施例中，步驟(iv)係在溶劑(例如，二氯甲烷)之存在下進行。
在一些實施例中，步驟(iv)係在約0℃至約5℃之範圍內之溫度下進行。
在一些實施例中，在步驟(iv)中，將化合物VI添加至化合物V或其醫藥上可接受之鹽及有機鹼於溶劑中之混合物。
在一些實施例中，在步驟(iv)中，化合物V、化合物VI及有機物係同時混合於溶劑中。
在一些實施例中，在步驟(iv)中，化合物VII係以高純度形成並用於下列步驟中而無需任何進一步純化。
在一些實施例中，在步驟(iv)中，將化合物VI添加至化合物V之醫藥上可接受之鹽(例如，化合物V之鹽酸鹽)及有機鹼(例如，吡啶)於溶劑(例如，二氯甲烷)中之混合物。
步驟(v) 在一些實施例中，化合物VIII係CH3 Cl、CH3 Br或CH3 I。
在一些實施例中，在步驟(v)中，該甲基化劑係二甲基硫酸。
在一些實施例中，步驟(v)係在鹼之存在下進行。
在一些實施例中，在步驟(v)中，該鹼係有機鹼(例如，吡啶、三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺或2,6-二甲吡啶)。
在一些實施例中，在步驟(v)中，該鹼係無機鹼(例如，碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀)。
在一些實施例中，在步驟(v)中，該鹼係碳酸銫。
在一些實施例中，步驟(v)係在溶劑(例如，DMF、乙腈或醚)之存在下進行。
製備化合物A之方法 在一些態樣中，本發明提供一種製備化合物A之方法，其包括下列步驟中之一或多者： (vi)使藉由本文揭示之方法製備之化合物IX與化合物X或其醫藥上可接受之鹽反應以形成化合物XI或其醫藥上可接受之鹽； (vii)使化合物XI或其醫藥上可接受之鹽反應以形成化合物A之醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物； (viii)使化合物A之醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物反應以形成化合物A (例如，形式1)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(vi)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(vii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(viii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(vi)至(viii)中之兩者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(vi)至(viii)。
在一些態樣中，本發明提供一種製備化合物A之方法，其包括步驟(i)至(viii)中之一或多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(ii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(iii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(iv)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(v)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(vi)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(vii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(viii)。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)中之兩者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)中之三者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)中之四者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)中之五者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)中之六者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)中之七者或更多者。
在一些實施例中，該方法包括步驟(i)至(viii)。
在一些態樣中，本發明提供化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VII或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造化合物A。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物IX之用途，其用於製造化合物A。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A。
在一些實施例中，該方法包括方案B中顯示之一或多個步驟。
在一些實施例中，該方法包括方案A或方案B中顯示之一或多個步驟。
方案B
Figure 02_image038
製備之中間體及化合物。 在一些態樣中，本發明提供選自化合物I、化合物III、化合物IV、化合物VII或其鹽及化合物V之鹽之中間體。
在一些實施例中，該中間體係藉由本文描述之方法製備。
在一些實施例中，該中間體係化合物III或其鹽。
在一些實施例中，該中間體係化合物III。
在一些實施例中，該中間體係化合物IV或其鹽。
在一些實施例中，該中間體係化合物IV。
在一些實施例中，該中間體係化合物V之鹽，較佳選自由以下組成之群之鹽：馬來酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、苯乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽及甲磺酸鹽。在一些實施例中，化合物V之鹽係鹽酸鹽。
在一些實施例中，該中間體係化合物VII或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該中間體係化合物VII。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物IX。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A。
醫藥組合物 在一些態樣中，本發明提供包含藉由本文揭示之方法製備之化合物A及醫藥上可接受之賦形劑、載劑及/或稀釋劑中之一或多者之醫藥組合物。
包含化合物A之醫藥組合物係揭示於WO2016/184829、WO2011/023733及WO2007/028654及國際專利公開案WO2019/175253中。
應瞭解醫藥組合物可連同針對投與之說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。
製備之化合物A之用途 在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防性激素疾病之方法，其包括向有需要個體投與藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物，其用於治療或預防用有需要個體之性激素疾病。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A之用途，其用於製造用於治療或預防有需要個體之性激素疾病之藥劑。
在一些實施例中，該性激素疾病係良性***增生(BPH)、轉移性***癌、睾丸癌、乳癌、雄激素依賴性痤瘡、皮脂溢出、多毛症、男性型禿頭或男孩性早熟。
在一些實施例中，有需要個體係男性。
在一些實施例中，有需要個體係女性。
在一些實施例中，該性激素疾病係子宮內膜異位、***異常、子宮纖維瘤、子宮肌瘤、月經大出血、功能失調性子宮出血、激素依賴性癌症(例如，***、子宮內膜、卵巢或子宮)、熱潮紅、雄性素過多症、多毛、多毛症、女性雄激素性脫髮、雄激素依賴性痤瘡、皮脂溢出、男性化、多囊性卵巢症候群(PCOS)、經前煩躁不安疾病(PMDD)、HAIR-AN症候群(雄性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)、卵巢濾泡膜細胞增生症(HAIR-AN伴有黃體化卵泡膜細胞於卵巢基質中增生)、卵巢內雄激素濃度高之其他表現(例如濾泡成熟停止、閉鎖、無***、痛經、功能失調性子宮出血、***)及雄性素生產腫瘤(卵巢男性化或腎上腺腫瘤)或骨質疏鬆症。
在一些實施例中，該性激素疾病係化膿性汗腺炎或熱潮紅。在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防病症之方法，其包括向有需要個體投與藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A或其醫藥組合物，其用於治療或預防有需要個體之病症。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文揭示之方法製備之化合物A之用途，其用於製造治療或預防有需要個體之性病症之藥劑。
在一些實施例中，該病症係圍絕經期、更年期或絕經後之症候群，選自體內多餘脂肪之病理性增加及/或超重、糖尿病、疲勞、易怒、認知能力下降、脫髮、皮膚乾燥、失眠、睡眠障礙及夜間覺醒、焦慮及抑鬱、性慾降低、***乾燥及疼痛、結締組織損失及肌肉體積減小、骨質流失、尿急及尿痛之泌尿症狀、熱潮紅及盜汗。
在一些實施例中，女性更年期之症狀可由某些類型之化學療法引起，例如，芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)及睾丸內酯(testolactone)；***釋放激素受體激動劑，諸如亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、組胺瑞林(histrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、地洛瑞林(deslorelin)、那法瑞林(nafarelin)及曲普瑞林(triptorelin)；***釋放激素受體拮抗劑，諸如ASP1701、艾拉哥利克斯(elagolix)、雷盧戈利克斯(relugolix)及林紮戈利克斯(linzagolix) (OBE2109)；選擇性***受體調節劑(SERM)，諸如巴多昔芬(bazedoxifene)、氯米芬(clomifene)、環芬尼(cyclofenil)、他莫昔芬(tamoxifen)、奧美昔芬(ormeloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)及奧培米芬(ospemifene)；選擇性***受體降解劑(SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant)、布裡淵斯特朗(brilanestrant)及艾拉斯特朗(elacestrant)；CYP17A1抑制劑，諸如阿比特龍(abiraterone)、酮康唑(ketoconazole)及塞維特羅內爾(seviteronel)；及組合雄激素受體阻斷劑及CYP17A1抑制劑，諸如加利酮(galeterone)。
在一些實施例中，與男性更年期相關聯之症候群選自體內多餘脂肪之病理性增加及/或超重、糖尿病、疲勞、易怒、認知能力下降、脫髮、皮膚乾燥、失眠、睡眠障礙、夜間覺醒、焦慮及抑鬱、性慾降低、結締組織損失及肌肉體積減小、尿急及尿痛之泌尿症狀、熱潮紅及盜汗。
在一些實施例中，男性更年期之症候群可由某些雄激素剝奪療法引起，例如***釋放激素受體激動劑，諸如諸如亮丙瑞林、布舍瑞林、組胺瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林及曲普瑞林；***釋放激素受體拮抗劑，諸如ASP1701、艾拉哥利克斯、雷盧戈利克斯及林紮戈利克斯(OBE2109)；抗雄激素(雄激素受體阻斷劑)，諸如乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、阿帕魯胺(apalutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)；CYP17A1抑制劑，諸如阿比特龍、酮康唑及塞維特羅內爾；及組合雄激素受體阻斷劑及CYP17A1抑制劑，諸如加利酮。
在一些實施例中，該疾病係選自代謝失調之「瘦素相關疾病」，諸如糖尿病、心血管疾病、肥胖、飲食過量、高血壓、代謝症候群及發炎性疾患。
在一些實施例中，該疾病係「體重相關疾病」，選自對超重之遺傳易感性、與代謝失調相關聯之肥胖或其中體重降低將具有治療益處之病症。
在一些實施例中，該疾病係「妊娠病」，選自子癇、子癎前症、妊娠糖尿病、高血壓、孕吐、妊娠劇吐、流產、骨盆帶疼痛及早產。
所有參考文獻(包括公開案、專利申請案及專利)係以全文引用之方式併入本文中且該引用程度就如同指示將各參考文獻個別且明確地以引用之方式併入本文中且無論是否在本文別處作出特定檔案之任何分別提供之併入，均在本文中以其全文闡述(在法律允許之最大範圍內)。
應瞭解本文提及之本發明之各種態樣、實施例、實施方式及特徵可分別或以任何組合主張。
根據本發明之實施例 在下文中，揭示本發明之實施例。第一實施例表示為E1，第二實施例表示為E2並以此類推。
E1 一種用於製備化合物IX之方法：
Figure 02_image040
(IX)； 該方法包括下列步驟i)使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物I)與4-氟-2-甲基苯基硼酸(化合物II)在鹼存在下藉由鈀錯合物催化反應以獲得結構(III)之4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮：
Figure 02_image030
(III)。
E2 根據實施例1之方法，其中該鈀錯合物係選自乙酸鈀、肆(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、膦鈀錯合物，較佳肆(三苯膦)鈀。
E3 根據實施例1至2中任一項之方法，其中該鈀錯合物與化合物I之間的比率在約0.05至0.10之範圍內。
E4 根據實施例1至3中任一項之方法，其中該鹼係選自碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、磷酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或其混合物，較佳碳酸鉀。
E5 根據實施例1至4中任一項之方法，其中步驟i)在20℃至100℃之範圍內，較佳在88至100℃之範圍內之溫度下進行。
E6 根據實施例1至5中任一項之方法，其中步驟i)在選自無環及環醚、甲苯、二甲基甲醯胺、NMP、乙腈或其混合物之有機溶劑中；較佳在二噁烷中進行。
E7 根據實施例1至6中任一項之方法，其中步驟i)包括使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物I)與4-氟-2-甲基苯基硼酸(化合物II)反應以獲得4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)；在碳酸鉀之存在下藉由肆(三苯膦)鈀(0)催化，其中步驟i)在包含1,4-二噁烷之溶劑中及在88至100℃之溫度下進行。
E8 根據實施例1至7中任一項之方法，其中步驟i)後進行 i) 使步驟i)中獲得之4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)與POCl3 反應以獲得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)。
E9 一種用於製備化合物IX之方法，該方法包括下列步驟：ii)使步驟i)中獲得之4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)與POCl3 反應以獲得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)。
E10    一種用於製備化合物IX之方法，該方法包括下列步驟：ii)使4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)與POCl3 反應以獲得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)。
E11    根據實施例8至10中任一項之方法，其中步驟ii)在包含四氫呋喃、鹵烴(例如二氯甲烷)、N,N-二甲基甲醯胺或二甲氧基乙烷之溶劑中，較佳在N,N-二甲基甲醯胺或二甲氧基乙烷或其混合物中進行。
E12    根據實施例8至11中任一項之方法，其中步驟ii)在20℃至75℃之範圍內之溫度下進行。
E13    根據實施例8至12中任一項之方法，其中步驟ii)後進行步驟iii)，其包括藉由催化氫化作用還原該2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶化合物(IV)以獲得式(化合物V)之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽。
E14    一種用於製備化合物IX之方法，該方法包括下列步驟iii)，藉由催化氫化作用還原步驟(iii)中獲得之2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)以獲得式(化合物V)之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽。
E15    一種用於製備化合物IX之方法，該方法包括下列步驟iii)，藉由催化氫化作用還原2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)以獲得6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物V)或其鹽。
E16    根據實施例13至15中任一項之方法，其中該催化氫化作用係在選自鈀或碳載鉑，較佳碳載鉑之觸媒之存在下進行。
E17    根據實施例13至16中任一項之方法，其中該鈀係相對於化合物IV以0.05至0.5重量之量；較佳相對於化合物IV以0.2至0.3重量之量存在。
E18    根據實施例13至17中任一項之方法，其中步驟(iii)在醇、醚、酯、烴或其混合物中，較佳在酯及甚至更佳乙酸乙酯中進行。
E19    根據實施例13至18中任一項之方法，其中步驟(iii)在室溫下進行。
E20    根據實施例13至19中任一項之方法，其中化合物V之鹽係選自馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、苯乙醇酸鹽、酒石酸鹽或甲磺酸鹽，較佳鹽酸鹽。
E21    根據實施例13至20中任一項之方法，其中化合物V之溶液係與氯化氫氣體在水溶液中或在二噁烷中反應，接著用乙腈處理以獲得呈鹽酸鹽之化合物V。
E22    根據實施例13至21中任一項之方法，其中步驟iii)後進行iv)：使步驟iii)中獲得之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽化合物V與2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(化合物VI)反應以獲得式(化合物VII)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺。
E23    一種用於製備中間體(IX)之方法，該方法包括下列步驟：iv)：使步驟iii)中獲得之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽(化合物V)與2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(化合物VI)反應以獲得式(化合物VII)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺。
E24    一種用於製備中間體(IX)之方法，該方法包括下列步驟：iv)：使6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽(化合物V)與2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(化合物VI)反應以獲得式(化合物VII)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺。
E25    根據實施例22至24中任一項之方法，其中步驟iv)在二氯甲烷中在有機鹼之存在下進行。
E26    根據實施例22至25中任一項之方法，其中步驟iv)在選自吡啶、三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲吡啶或其混合物之有機鹼之存在下進行。
E27    根據實施例22至26中任一項之方法，其中步驟iv)在0至5℃之溫度下進行。
E28    根據實施例22至27中任一項之方法，其中步驟iv)後進行v)：使由步驟iv)獲得之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(VII)與式CH3 X (VIII)之甲基鹵在碳酸銫之存在下反應以獲得化合物IX)；其中X係選自氯、溴或碘之鹵素。
E29    一種方法，其包括下列步驟v)：使由步驟iv)獲得之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(化合物VII)與式CH3 X (VIII)之甲基鹵在碳酸銫之存在下反應以獲得式(IX)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺；其中X係選自氯、溴或碘之鹵素。
E30    一種方法，其包括下列步驟v)：使2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(化合物VII)與式CH3 X (VIII)之甲基鹵在碳酸銫之存在下反應以獲得式(IX)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺；其中X係選自氯、溴或碘之鹵素。
E31    根據實施例28至30中任一項之方法，其中步驟v)在選自吡啶、三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲吡啶之有機鹼中或在選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或其混合物之有機鹼中進行。
E32    根據實施例28至31中任一項之方法，其中步驟v)在選自DMF、乙腈或醚之溶劑中進行。
E33    一種用於製造化合物IX之方法，該方法包括： 進行根據實施例1至7中任一項之步驟i)，接著 進行根據實施例8至12中任一項之步驟ii)，接著 進行根據實施例13至21中任一項之步驟iii)，接著 進行根據實施例22至27中任一項之步驟iv)，接著 進行根據實施例28至32中任一項之步驟v)。
E34    一種自根據實施例1至33中任一項之方法獲得之化合物IX。
E35    一種自根據實施例1至33中任一項之方法獲得之化合物IX之用途，其用於製造化合物A。
E36    一種自化合物IX獲得之合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備。
E37    一種醫藥組合物，其包含自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備。
E38    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據任何實施例1至33之方法製備，化合物A係用於治療性激素疾病或用於治療或預防與圍絕經期、更年期或絕經後相關聯之病症或症狀。
E39    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療選自熱潮紅、多囊性卵巢症候群(PCOS)、子宮內膜異位、月經大出血、子宮肌腺症或子宮纖維瘤之性激素疾病。
E40    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療與圍絕經期、更年期或絕經後相關聯之病症或症狀，其選自體內多餘脂肪之病理性增加及/或超重、糖尿病、疲勞、易怒、認知能力下降、脫髮、皮膚乾燥、失眠、睡眠障礙及夜間覺醒、焦慮及抑鬱、性慾降低、***乾燥及疼痛、結締組織損失及肌肉體積減小、骨質流失、尿急及尿痛之泌尿症狀、熱潮紅及盜汗。
E41    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療與更年期相關聯之由某些類型之化學療法引起之病症或症狀，例如，芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑、依西美坦、來曲唑及睾丸內酯；***釋放激素受體激動劑，諸如諸如亮丙瑞林、布舍瑞林、組胺瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林及曲普瑞林；***釋放激素受體拮抗劑，諸如ASP1701、艾拉哥利克斯、雷盧戈利克斯及林紮戈利克斯(OBE2109)；選擇性***受體調節劑(SERM)，諸如巴多昔芬、氯米芬、環芬尼、他莫昔芬、奧美昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬及奧培米芬；選擇性***受體降解劑(SERD)，諸如氟維司群、布裡淵斯特朗及艾拉斯特朗；CYP17A1抑制劑，諸如阿比特龍、酮康唑及塞維特羅內爾；及組合雄激素受體阻斷劑及CYP17A1抑制劑，諸如加利酮。
E42    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療與男性更年期相關聯之病症或症狀，其選自體內多餘脂肪之病理性增加及/或超重、糖尿病、疲勞、易怒、認知能力下降、脫髮、皮膚乾燥、失眠、睡眠障礙及夜間覺醒、焦慮及抑鬱、性慾降低、結締組織損失及肌肉體積減小、尿急及尿痛之泌尿症狀、熱潮紅及盜汗。
E43    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療與男性更年期相關聯之由某些雄激素剝奪療法引起之病症或症狀，例如***釋放激素受體激動劑，諸如諸如亮丙瑞林、布舍瑞林、組胺瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林及曲普瑞林；***釋放激素受體拮抗劑，諸如ASP1701、艾拉哥利克斯、雷盧戈利克斯及林紮戈利克斯(OBE2109)；抗雄激素(雄激素受體阻斷劑)，諸如乙酸環丙孕酮、阿帕魯胺、比卡魯胺、達洛魯胺、恩雜魯胺、氟他胺、尼魯米特；CYP17A1抑制劑，諸如阿比特龍、酮康唑及塞維特羅內爾；及組合雄激素受體阻斷劑及CYP17A1抑制劑，諸如加利酮。
E44    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療選自代謝失調之「瘦素相關疾病」，諸如糖尿病、心血管疾病、肥胖、飲食過量、高血壓、代謝症候群及發炎性疾患。
E45    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療「體重相關疾病」，選自對超重之遺傳易感性、與代謝失調相關聯之肥胖或其中體重降低將具有治療益處之病症。
E46    一種自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療「妊娠病」，選自子癇、子癎前症、妊娠糖尿病、高血壓、孕吐、妊娠劇吐、流產、骨盆帶疼痛及早產。
E47    一種醫藥組合物，其包含自中間體(IX)獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據任何實施例1至33之方法製備，化合物A係用於治療性激素疾病或用於治療或預防與圍絕經期、更年期或絕經後相關聯之病症或症狀。
E48    一種醫藥組合物，其包含自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據任何實施例1至33之方法製備，化合物A係用於治療性激素疾病。
E49    一種醫藥組合物，其包含自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據任何實施例1至33之方法製備，化合物A係用於治療與圍絕經期、更年期或絕經後相關聯之病症或症狀。
E50    一種醫藥組合物，其包含自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，化合物A係用於治療選自熱潮紅、多囊性卵巢症候群(PCOS)、子宮內膜異位、月經大出血、子宮肌腺症或子宮纖維瘤之性激素疾病。
E51    一種醫藥組合物，其包含自化合物IX獲得之化合物A，其中該化合物IX係根據實施例1至33中任一項之方法製備，及醫藥上可接受之賦形劑、載劑及/或稀釋劑中之一或多者。
E52    化合物III。
E53    化合物IV。
E54    化合物V之鹽。
E55    化合物VII。
E56    一種式(III)、(IV)、(V)或(VII)化合物之用途，其用於製備化合物A。
實例 本發明將由下列非限制性實例闡述。該等下列實例僅意欲闡述而無意以任何方式限制本發明之範圍。
在後續程序中，在各初始材料後，通常提供對描述之參考。此僅為向熟習化學家提供幫助。該初始材料可不一定已自本文涉及之批料製備。
如本文使用，此等方法、方案及實例中使用之符號及慣例係與彼等用於當代科學文獻例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中者一致。
具體言之，下列縮寫可用於實例及整個說明書中： g (公克)；                       mg (毫克)； L (公升)；                       mL (毫升)； M (莫耳)；                      mM (毫莫耳)； kg (公斤)                         mol (莫耳) w/w (重量/重量)               MS (質譜術)； mmol (毫莫耳)；              RT (室溫)； min (分鐘)；                    h或hr (小時)； NMP (N-甲基-2-吡咯啶酮) THF (四氫呋喃)； DMSO (二甲基亞碸)；      EtOAc (乙酸乙酯)； DME (1,2-二甲氧基乙烷)； DCM (二氯甲烷)； DMF (N,N-二甲基甲醯胺)  MS (質譜術)； HPLC (高效液相層析術)；
除非另有指示，否則所有溫度均以℃ (攝氏度)表示。除非另有說明，否則所有反應均在惰性氣氛下在室溫下進行。
在實例中，除非另有說明，否則：1H-QNMR 定量NMR係按照標準1H NMR進行但利用內部標準以容許評估產物分析。
HPLC 純度係藉由逆相HPLC測定。採用C18固定相，使用酸化水性流動相及乙腈有機修飾劑。溶析係以梯度模式進行。
實例14-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-5- 硝基 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 III) 之製備
Figure 02_image030
在連接至冷凝器及真空/氮線之三頸燒瓶中裝入4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(39.0 g，223 mmol，購買自Leapchem)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(39.6 g，257 mmol；購買(例如)自Sigma Aldrich)、碳酸鉀(92.6 g，670 mmol)及1,4-二噁烷(480 mL)。在抽空並用氮回填三次後，在氮流下添加肆(三苯膦)鈀(0) (12.9 g，11.2 mmol)並在輕度回流(99℃內部溫度)下將所得混合物攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。沈澱用二噁烷(300 mL)洗並廢棄濾液。然後該沈澱用MeOH (2x200 mL)洗，收集濾液，在真空中濃縮並乾燥以獲得呈深黃色固體之標題化合物(78.0 g，314 mmol，產率141% w/w)，根據1 H-QNMR具有60%純度。該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。1H NMR (d-DMSO) δ/ ppm 8.88 (s, 1 H), 6.96~7.06 (m, 3 H), .44 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H, -CH3)。
實例22- 氯 -4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-5- 硝基 吡啶 ( 化合物 IV) 之製備
Figure 02_image011
在三頸燒瓶中在氮下將4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(78.0 g，60% w/w，0.19 mol)懸浮於DME (600 mL)中。滴加POCl3 (0.10 kg，61 mL，0.65 mol) (反應輕微放熱，溫度上升至40℃)，接著滴加DMF (14 g，15 mL，0.19 mol)。在70℃ (內部溫度)下將所得混合物攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫並緩慢倒入水(600 mL)中(放熱，用冰/水浴冷卻)。用固體Na2 CO3 中和pH，將該混合物轉移至分液漏斗並用EtOAc (2 x 600 mL)萃取。收集有機層，用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得呈棕色固體之標題化合物(46.2 g，173 mmol，產率91% w/w)，具有86%純度(HPLC)。1H NMR (CDCl3) δ/ ppm 9.05 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.97~7.08 (m, 3 H), 2.13 (s, 3 H, -CH3)；
實例36- 氯 -4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 胺 鹽酸鹽 ( 化合物 V) 之製備
Figure 02_image045
在用於加氫帕爾(Parr)裝置之燒瓶中裝入碳載鉑(5.4 g，5% w/w，1.4 mmol)。在N2 流下添加EtOAc (400 mL)，接著添加2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(23.0 g，80% w/w，69 mmol)。將該燒瓶轉移至帕爾裝置並在室溫下在3巴氫下機械攪拌。48小時後，添加更多碳載鉑(2.7 g，5% w/w，0.7 mmol)，因為HPLC-MS顯示該反應未進一步進行。當HPLC-MS顯示轉化無進展時，在3巴 H2 下將該混合物攪拌96小時。添加額外之碳載鉑(2.7 g，5% w/w，0.7 mmol)並在3.5巴 H2 下將該反應攪拌24小時。使該反應混合物濾過矽藻土並在真空中濃縮。將粗產物溶解於EtOAc (200 mL)中並將所得溶液冷卻至0℃。緩慢添加HCl於二噁烷中之4N溶液(55 mL，220 mmol)並在室溫下將該溶液攪拌18小時。在真空中濃縮該混合物並將所得棕色固體懸浮於乙腈(220 mL)中。將該懸浮液加熱至回流同時攪拌。冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體並乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物(13.6 g，49.7 mmol，產率72% w/w)，具有95.7%純度(HPLC)。1H NMR (d-DMSO) δ/ ppm 9.95 (s, 2 H, -NH2), 8.54 (s, 1 H), 7.23~7.43 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H, -CH3)；
實例42-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-(6- 氯 -4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基 - 丙醯胺 ( 化合物 VII) 之製備
Figure 02_image017
製備 1 在連接至氮線之三頸燒瓶中裝入2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(30.56 g，95% w/w，96.7 mmol)及DCM (400 mL)。用冰/水浴將該溶液冷卻至0℃。緩慢添加草醯氯(13.5 g，9.31 mL，106 mmol)，接著添加DMF (1.41 g，1.5 mL，19.3 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌4小時。在真空中濃縮該反應混合物以產生含有一些固體顆粒之呈淺黃色油之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(34.5 g，106 mmol，產率110% w/w)。此材料直接用於後續步驟中。
在0℃下及在N2 下將實例3 (6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺鹽酸鹽(化合物V)) (27.0 g，97.9 mmol)分批添加(輕微放熱)至含有吡啶(139 g，0.14 L，1.76 mol)之三頸燒瓶。在0℃下滴加2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(34.5 g，95%，103 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液並在室溫下將所得混合物攪拌18小時。該混合物用EtOAc/水(各700 mL)稀釋並轉移至分液漏斗。收集有機層，用水及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得呈橙色油之標題產物，其一經靜置即固化，(52.5 g，100 mmol，產率102% w/w)，具有93%純度(HPLC)。該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
製備 2 裝載2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(15.3 kg)及DCM (11.0 L/kg 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)。冷卻至-5/5℃後，裝載DMF (0.01 L/kg 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)並添加草醯氯(1.02 mol/mol)，保持溫度低於10℃。採用之添加容器用DCM (1.0 L/kg 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)沖洗及將該反應混合物升溫至20/25℃並攪拌至少2小時。
反應完成後，將該反應混合物濃縮至2.0 L/Kg 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。然後，添加DCM (2.0 L/kg 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)及在N2 下儲存之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯溶液用於下一步驟中。
裝載實例3 (6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺鹽酸鹽(化合物V)) (11.9 kg)及DCM (2.7 L/kg實例3)。冷卻至-5/5℃後，添加吡啶(3.00 mol/mol實例3)，保持溫度低於10℃。接著，添加於DCM中之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯溶液，保持溫度低於10℃。添加容器用DCM (0.3 L/kg實例3)沖洗。將反應混合物升溫至20/25℃並攪拌不少於18小時。
反應完成後，將該反應混合物冷卻至10℃並添加水(8.0 L/kg實例3)，保持溫度低於20℃。在20/25℃下再攪拌30分鐘後，將層分離及水層用DCM (4.0 L/kg實例3)重新萃取。
經組合之有機層用水(2 x 5.0 L/kg實例3洗並在真空下濃縮至2.7 L/kg實例3。然後，添加庚烷(8.5 L/kg實例3)，保持溫度在35至45℃下並裝入2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(0.005 w/w實例3)用於加晶種。
在40℃下將晶種混合物老化不少於1小時並在真空下將所得漿料濃縮至10.0 L/kg實例3。在35/45℃下添加額外之庚烷(2.0 L/kg實例3)。在不少於2小時內將該漿料冷卻至10/20℃並在10/20℃下保持不少於2小時，然後以離心步驟繼續進行。
將該漿料離心及濾餅用庚烷(2.0 L/kg實例3)洗。
在真空下在不超過45℃下乾燥濕產物以獲得19.9 kg呈灰白色固體之標題化合物(產率= 88.1%)，具有99.87%純度。1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
實例52-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-(6- 氯 -4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-N,2- 二甲基丙醯胺 ( 化合物 IX) 之製備
Figure 02_image040
製備 1 在連接至氮線之三頸燒瓶中裝入實例4製備1 (52.0 g，95%，95 mmol)、DMF (300 mL)及碳酸銫(62 g，0.19 mol)。將所得混合物冷卻至0℃，然後滴加碘甲烷(14 g，6.3 mL，0.10 mol)，歷時5分鐘。容許將所得混合物升溫至室溫並攪拌18小時。將該反應混合物倒入水(600 mL)中並用EtOAc (2 x 600 mL)萃取。收集有機層，依次用水及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，並過濾。在真空中蒸發溶劑並乾燥殘餘物以獲得深棕色固體。將該固體懸浮於庚烷(500 mL)中並攪拌30分鐘。將該懸浮液過濾，收集淺棕色固體並在真空中乾燥。藉由將產物溶解於EtOAc (200 mL)中並濾過二氧化矽短墊將棕色移除。收集濾液並在真空中濃縮以產生呈淺黃色固體之標題產物(34.1 g，64 mmol，產率67% w/w)，具有96.7%純度(HPLC)。
製備 2 裝載來自製備2之實例4 (2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(化合物VII)) (19.9 kg)、Cs2 CO3 (1.19 kg/kg實例4)及DMF (5.0 L/kg實例4)。冷卻至-5/5℃後，添加碘甲烷(1.10 mol/mol實例4)，保持溫度低於10℃。添加容器用DMF (0.8 L/kg實例4)沖洗。將反應混合物升溫至20/25℃並攪拌不少於18小時。
反應完成後，將該反應混合物冷卻至10℃並添加水(12.0 L/kg實例4)及乙酸乙酯(12.0 L/kg實例4)，保持溫度低於20℃。在20/25℃下再攪拌15分鐘後，將層分離及水層用乙酸乙酯(12.0 L/kg實例4)重新萃取。
經組合之有機層用水(12.0 L/kg實例4)及NaCl 20重量%溶液(5.0 kg/kg實例4)洗。在真空下蒸餾至(2.0 L/kg實例4)後，在35/45℃下添加庚烷(9.0 L/kg實例4)。在40℃下將該漿料攪拌不少於2小時，在不少於2小時內冷卻至10/20℃並在10/20℃下老化不少於2小時，然後以離心繼續進行。
將該漿料離心及濾餅用庚烷(2.0 L/kg實例4)洗。
在真空下在NMT 45℃下乾燥濕產物以獲得14.2 kg呈白色固體之標題化合物(產率= 69.4%)，具有99.99%純度。1 H NMR (DMSO-d6 δ 8.32 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.74 (寬s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30-7.00 (寬+ d, 3 H), 2.90-2.40 (寬m, 3 H), 2.15 (寬m, 3 H), 1.70-1.20 (寬m, 6 H)。
實例6N-(6-((7S,9aS)-7-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-N,2- 二甲基丙醯胺 ( 化合物 XI) 之製備方法
Figure 02_image049
製備 1 在連接至溫度計、冷凝器及氮之三頸燒瓶中裝入實例5 (2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺(化合物IX)) (643 mg，1.21 mmol)、第三丁醇鈉(218 mg，2.66 mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(0) (0.16 mmol，62 mg)。添加(7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(380 mg，1.45 mmol)於甲苯中之溶液並在85℃下將該反應混合物攪拌18小時。將該混合物冷卻並濾過矽藻土。收集濾液，轉移至分液漏斗，用水及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析術純化以獲得呈淡褐色固體之標題化合物(610 mg，0.8 mmol，產率67% w/w)。
製備 2 (7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪
裝載(7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪二草酸鹽(1.26 mol/mol來自製備2之實例5)、甲苯(20.0 L/kg實例5)及NaOH 1N (20.0 L/kg實例5)之溶液。將該混合物加熱至75℃並攪拌不少於5分鐘。使層沈降不少於30分鐘並廢棄底部水層。將有機層冷卻至25℃並添加水(10.0 L/kg實例5)。將該混合物攪拌不少於10分鐘，使層沈降不少於15分鐘並廢棄底部水層。
在真空下將有機層濃縮至8.0 L/kg實例5，添加甲苯(4.0 L/kg實例5)並在真空下再次蒸餾至8.0 L/kg實例5。取樣用於卡耳-費雪(KF)測定。若KF通過，則添加額外之甲苯(8.0 L/kg實例5)。若未通過，則再次添加甲苯(4.0 L/kg實例5)及重複蒸餾步驟至8.0 L/kg實例5。
在另一反應器中，裝載來自製備2之實例5 (2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺(化合物IX)) (3.2 kg)、第三丁醇鈉(1.75 mol/mol實例5)及鈀雙(三第三丁基膦) (0.10 mol/mol實例5)。裝載(7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪游離鹼/甲苯溶液及傳輸線用甲苯(2.0 L/kg實例5))沖洗。將該反應混合物加熱至85℃並攪拌不少於4小時，然後針對反應完成取樣。
將該反應混合物冷卻至25℃並裝載NaHSO3 20重量%溶液(8.7 L/kg實例5)。將該混合物加熱至60℃，歷時不少於1小時並再次冷卻至25℃。在使批料濾過K100紙並用甲苯(1.0 L/kg實例5)洗過濾器及傳輸線後，在25℃下使層沈降不少於30分鐘並廢棄底部水層。在有機層上裝載5重量% L-半胱胺酸溶液(10.0 kg/kg實例5)。將該混合物加熱至60℃，歷時不少於1小時並再次冷卻至25℃。在使批料濾過K100紙並用甲苯(1.0 L/kg實例5)洗過濾器及傳輸線後，添加10重量% NaCl溶液，將層攪拌不少於15分鐘並在25℃下沈降不少於30分鐘。最後，廢棄底部水層。在有機層上裝載5重量% L-半胱胺酸溶液(10.0 kg/kg實例5)。將該混合物加熱至60℃，歷時不少於1小時並再次冷卻至25℃。在使批料濾過K100紙並用甲苯(1.0 L/kg實例5)洗過濾器及傳輸線後，添加10重量% NaCl溶液，將層攪拌不少於15分鐘並在25℃下沈降不少於30分鐘。最後，廢棄底部水層。有機層用NaHCO3 5重量%溶液洗並用NaCl 2重量%溶液洗兩次。
在真空下將所得有機層濃縮至4.0 L/kg實例5。裝入甲苯(7.0 L/kg實例5)並將該溶液取樣用於KF分析。
在將批料加熱至40℃後，在35/45℃下添加4M HCl/二噁烷溶液(1.03 kg/kg實例5)及甲苯(9.0 L/kg實例5)。將該溶液維持在40℃下不少於30分鐘並在真空下濃縮至10.0 L/kg實例5。裝載甲苯(9.0 L/kg實例5)並再次蒸餾至10.0 L/kg實例5。將此最後操作再重複一次並將獲得之溶液取樣用於氣相層析術分析。
將批料溫度調節至25℃並添加正庚烷(7.0 L/kg實例5)，保持內部溫度在20/30℃下。將漿料維持在20/30℃下不少於4小時，然後以離心步驟繼續進行。
將該漿料離心及濾餅用正庚烷(4.0 L/kg實例5)洗。
在真空下在35℃下乾燥濕產物以獲得4.4 kg呈淺棕色固體之標題化合物(產率= 88.2%)，具有97.4%純度。
NMR分光計：Varian Agilent Mercury Vx 400 (16次掃描，sw 6400 Hz, 25℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.66 (bd, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.74 (bd, 2 H), 7.36-6.93 (m, 8 H), 6.83 (s, 1 H), 4.97 (bd, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.50 (d, 11.8 Hz, 1 H), 4.44-4.10 (m, 7 H), 4.08-3.69 (m, 3 H), 3.60 (d, 12.8 Hz, 1 H), 3.45 (d, 11.8 Hz, 1 H), 3.30 (d, 9.7 Hz, 1 H), 3.19 (t, 10.7 Hz, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.30-1.90 (m, 4 H), 1.57-1.12 (m, 6 H)。
實例72-[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-{4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-[(7S,9aS)-7-( 羥基甲基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 基 ]-3- 吡啶基 }-N,2- 二甲基丙醯胺二鹽酸鹽單異丙醇溶劑合物 ( 化合物 XII)
Figure 02_image051
將實例6 (N-(6-((7S,9aS)-7-((苯甲氧基)甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙醯胺(化合物XI)) (4.4 kg)、活性炭諾瑞特DARCO G60 (0.10 kg/kg實例6、異丙醇(22.9 L/kg實例6)、水(2.5 L/kg實例6)及HCl 35重量% (4.0 mol/mol實例6)裝載至氫化器。將該混合物加熱至50℃並攪拌不少於30分鐘。接著，使Pd/C 10% (0.20 kg/kg實例6)於異丙醇(20.4 L/kg實例6)中形成漿料，裝載至氫化器並用額外之異丙醇(8.9 L/kg實例6)沖洗。設定氫化條件(2.00 BarG，50℃)並保持直至未觀察到氫消耗。
該反應一經完成，使該批料濾過配備SUPRAdiscTM 匣之Veladisc®過濾器外殼並用異丙醇(9.0 L/kg實例6)及水(1.0 L/kg實例6)之混合物洗。
在真空下濃縮濾液至3.5 L/kg實例6。添加異丙醇(10.0 L/kg實例6)並再次蒸餾至3.5 L/kg實例6。添加異丙醇(10.0 L/kg實例6)並再次蒸餾至3.5 L/kg實例6。添加異丙醇(8.5 L/kg實例6並取樣用於KF分析。
若KF分析通過說明書標準，則在20/30℃下添加二噁烷/HCl 4M (2.00 mol/mol實例6)並將該混合物加熱至65℃，歷時不少於30分鐘。接著，在不少於60分鐘內將批料冷卻至25℃並在20/30℃下於不少於30分鐘內添加異辛烷(5.0 L/kg實例6)。將漿料維持在25℃下不少於5小時，然後以離心步驟繼續進行。
將該漿料離心及濾餅用異丙醇(2.0 L/kg實例6)及異辛烷(2.0 L/kg實例6)之混合物洗。
在真空下在35℃下乾燥濕產物以獲得3.5 kg呈米色固體之標題化合物(產率= 82.1%)，具有99.3%純度。
NMR分光計：Varian Agilent Mercury Vx 400 (16次掃描，sw 6400 Hz, 25℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.34 (bd, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (bd s, 1 H), 7.22-7.00 (m, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 4.68 (bd s, 1 H), 4.49 (bd, 1 H), 4.20 (t, 12.2 Hz, 1 H), 4.07-3.90 (m, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.77 (hept., 6.1 Hz, 1 H), 3.64 (d, 12.6 Hz, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), ca. 2.58 (bd, 2 H), 2.41-2.00 (m, 5 H), 1.60-1.10 (m, 6 H), 1.03 (d, 6.1 Hz, 6 H)。
實例8呈無水晶形之 2-[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-{4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-[(7S,9aS)-7-( 羥基甲基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 基 ]-3- 吡啶基 }-N,2- 二甲基丙醯胺 ( 化合物 A)
Figure 02_image003
裝載實例7 (2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羥基甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙醯胺二鹽酸鹽單異丙醇溶劑合物(化合物XII)) (3.4 kg)、甲基-第三丁基醚(自現在開始，MTBE) (15.0 L/kg實例7)及NaOH 2.5N (4.9 L/kg實例7)，加熱至40℃並攪拌10至30分鐘。在40℃下使層沈降不少於30分鐘並廢棄底部水層。
在有機層上添加L-半胱胺酸9重量%之水溶液(5.0 L水/kg實例7+ 0.5 w/w L-半胱胺酸/實例7)並在40℃下攪拌不少於60分鐘。在40℃下使層沈降不少於30分鐘並廢棄底部水層。
在有機層上添加水(5.0 L/kg實例7)並在40℃下攪拌不少於15分鐘。在40℃下使層沈降不少於60分鐘並廢棄底部水層。
在有機層上添加水(5.0 L/kg實例7)並在40℃下攪拌不少於15分鐘。在40℃下使層沈降不少於60分鐘並廢棄底部水層。
在大氣壓下將有機層濃縮至2.5 L/kg實例7。在50/55℃下於不少於1小時內添加異辛烷(8.3 L/kg實例7)並在輕真空下將該溶液蒸餾至4.0 L/kg實例7。取樣用於控制水及MTBE移除。
添加異丙醇(0.8 L/kg實例7)並在65/75℃下攪拌直至全部溶解。將該溶液冷卻至45/55℃並過濾以移除任何外來物質。添加異辛烷(4.5 L/kg實例7)並將批料加熱至70℃，歷時不少於30分鐘。將該溶液冷卻至50℃並用2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羥基甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙醯胺(0.008% w/w實例7)於異辛烷(0.07 L/kg實例7)及異丙醇(0.01 L/kg實例7)中之漿料加晶種。在50℃下將該等晶種老化不少於3小時並於不少於3小時內再添加異辛烷(4.2 L/kg實例7)，保持溫度在50/55℃下。將該漿料維持在50℃下不少於8小時，於不少於5小時內冷卻至0℃並老化不少於3小時，然後以離心步驟繼續進行。
將該漿料離心及濾餅用異辛烷(2 x 3.3 L/kg實例7)洗。
在真空下在50℃下乾燥濕產物以獲得2.34 kg標題化合物(產率= 82.7%)。針對結塊篩分此產物以獲得2.26 kg呈白色粉末之標題化合物，具有99.8%純度。
NMR分光計：Varian Agilent Mercury Vx 400 (16次掃描，sw 6400 Hz, 25℃)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.02 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.74 (bd, 2 H), 7.22-6.92 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.21 (bd, 1 H), 4.09 (bd, 1 H), 3.75 (m, 3 H), 3.55 (td, 11.3 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 3.40 (bd, 1 H), 3.15 (t, 10.5 Hz, 1 H), 3.02 (d, 11.3 Hz, 1 H), 2.63 (d, 11.3 Hz, 1 H), ca. 2.5 (bd, 2 H), 2.31-2.00 (m, 7 H), 1.58-1.10 (m, 6 H)。
Figure 109139706-A0101-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種用於製備化合物(IX)之方法，
    Figure 03_image040
    (IX) 該方法包括下列步驟i)藉由鈀錯合物催化，在鹼存在下，使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮與4-氟-2-甲基苯基硼酸反應以獲得4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(III)：
    Figure 03_image030
    (III)。
  2. 如請求項1之方法，其中 該鈀錯合物係選自乙酸鈀、肆(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、膦鈀錯合物； 該鹼係選自碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、磷酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或其混合物；及 步驟i)在選自無環及環醚、甲苯、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈或其混合物之有機溶劑中進行。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟i)後進行， ii)     使步驟i)中獲得之4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(III)與POCl3 反應以獲得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)：
    Figure 03_image011
    (IV)。
  4. 如請求項3之方法，其中步驟ii)後進行， iii)    包括藉由催化氫化作用還原該2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)以獲得式(V)之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽：
    Figure 03_image033
    (V)， 其中 該催化氫化作用係在選自鈀或碳載鉑之觸媒之存在下進行及 化合物(IV)之鹽係選自馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、苯乙醇鹽、酒石酸鹽或甲磺酸鹽，較佳係鹽酸鹽。
  5. 如請求項4之方法，其中步驟iii)後進行步驟 iv)    使步驟iii)中獲得之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽(V)與2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(VI)反應以獲得式(VII)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺：
    Figure 03_image017
    (VII)， 其中步驟iv)係在二氯甲烷中，於選自吡啶、三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲吡啶或其混合物之有機鹼之存在下，在0至5℃之溫度下進行。
  6. 如請求項5之方法，其中步驟iv)後進行步驟 v) 使由步驟iv)獲得之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(VII)與式CH3 X (VIII)之甲基鹵在碳酸銫之存在下反應以獲得化合物(IX)，其中X係選自氯、溴或碘之鹵素， 其中步驟v)在選自吡啶、三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二甲吡啶之有機鹼中或在選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或其混合物之無機鹼中進行。
  7. 如請求項1至6中任一項之用於製備中間體(IX)之方法，該方法包括下列步驟： i)   使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(I)與4-氟-2-甲基苯基硼酸(II)在鹼存在下藉由鈀錯合物催化反應以獲得結構(III)之4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮：
    Figure 03_image030
    (III)； 接著 ii)     使步驟i)中獲得之4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(III)與POCl3 反應以獲得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)：
    Figure 03_image011
    (IV)； 接著 iii)  藉由催化氫化作用還原2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)以獲得式(V)之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽：
    Figure 03_image033
    (V)； 接著 iv)  使步驟iii)中獲得之6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其鹽(V)與2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯氯(VI)反應以獲得式(VII)之2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺：
    Figure 03_image017
    (VII)； 接著 v) 使2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙醯胺(VII)與式CH3 X (VIII)之甲基鹵在碳酸銫之存在下反應以獲得化合物(IX)。
  8. 一種化合物(IX)，其係自如請求項1至7中任一項之方法獲得。
  9. 一種自如請求項1至7中任一項之方法獲得之化合物(IX)之用途，其用於製造2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-((7S,9aS)-7-(羥基甲基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙醯胺(化合物A)：
    Figure 03_image003
    (A)。
  10. 一種自化合物(IX)獲得之化合物A，化合物(IX)係如請求項1至7中任一項之方法製備。
  11. 一種自化合物(IX)獲得之化合物A，化合物(IX)係如請求項1至7中任一項之方法製備，化合物A係用於治療選自熱潮紅、多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome；PCOS)、子宮內膜異位、月經大出血、子宮肌腺症或子宮纖維瘤之性激素疾病。
  12. 一種化合物(V)之鹽，
    Figure 03_image033
    (V)， 其中該等鹽係選自馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、苯乙醇酸鹽、酒石酸鹽或甲磺酸鹽。
  13. 一種式(VII)化合物，
    Figure 03_image017
    (VII)。
TW109139706A 2019-11-15 2020-11-13 使６－氯－４－（４－氟－２－甲基苯基）吡啶－３－胺成為ｎｔ－８１４之重要中間體的新化學方法 TW202128625A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19209562.8 2019-11-15
EP19209562 2019-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202128625A true TW202128625A (zh) 2021-08-01

Family

ID=68583265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109139706A TW202128625A (zh) 2019-11-15 2020-11-13 使６－氯－４－（４－氟－２－甲基苯基）吡啶－３－胺成為ｎｔ－８１４之重要中間體的新化學方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20230002322A1 (zh)
EP (1) EP4058433A1 (zh)
JP (1) JP2023501666A (zh)
KR (1) KR20220101090A (zh)
CN (1) CN114728906A (zh)
AR (1) AR120468A1 (zh)
AU (1) AU2020381762A1 (zh)
CA (1) CA3161336A1 (zh)
CO (1) CO2022006071A2 (zh)
CR (1) CR20220213A (zh)
IL (1) IL292921A (zh)
JO (1) JOP20220111A1 (zh)
MX (1) MX2022005867A (zh)
PE (1) PE20221167A1 (zh)
TW (1) TW202128625A (zh)
WO (1) WO2021094247A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20237503B (en) 2018-03-14 2023-04-25 Kandy Therapeutics Ltd Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0017256D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
DK1643998T3 (da) 2003-07-03 2007-12-27 Hoffmann La Roche NK1/NK3-antagonister til behandling af skizofreni
US20060030600A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
DE602006021323D1 (de) * 2005-09-09 2011-05-26 Glaxosmithkline Llc Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen
CN102639536B (zh) 2009-08-27 2015-03-18 尼尔医疗有限公司 吡啶衍生物的无水晶型
US9403772B2 (en) 2011-11-29 2016-08-02 Helsinn Healthcare Sa 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
WO2015068744A1 (ja) 2013-11-08 2015-05-14 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
EP3297631B1 (en) 2015-05-18 2019-09-04 NeRRe Therapeutics Limited Nk-1/nk-3 receptor antagonist for the treatment of hot flushes
GEP20237503B (en) 2018-03-14 2023-04-25 Kandy Therapeutics Ltd Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA3161336A1 (en) 2021-05-20
CN114728906A (zh) 2022-07-08
IL292921A (en) 2022-07-01
AU2020381762A1 (en) 2022-06-02
US20230002322A1 (en) 2023-01-05
CR20220213A (es) 2022-07-08
WO2021094247A1 (en) 2021-05-20
KR20220101090A (ko) 2022-07-19
JP2023501666A (ja) 2023-01-18
CO2022006071A2 (es) 2022-05-20
MX2022005867A (es) 2022-06-14
EP4058433A1 (en) 2022-09-21
PE20221167A1 (es) 2022-07-25
AR120468A1 (es) 2022-02-16
JOP20220111A1 (ar) 2023-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6917974B2 (ja) ジアリール大環状多形
EP3810591B1 (en) Pyridinyl and pyrazinyl-(aza)indolsulfonamides
JP6942380B2 (ja) 新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用
EP3740206B1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2017215506A1 (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的苯并三氮唑衍生的α，β不饱和酰胺类化合物
EP3983384B1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
JP2014511859A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセス
AU2016284398C1 (en) 1,4-disubstituted imidazole derivative
TW201028383A (en) Methods of preparing quinoline derivatives
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
WO2011113366A1 (zh) 制备氘代二苯基脲的方法
TW201002682A (en) Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US20140094609A1 (en) Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
JP2013503194A (ja) Ｒａｆキナーゼを阻害するための１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン化合物
JP6619503B2 (ja) Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of new MET inhibitors with 1, 6-naphthyridinone scaffold
TW201536766A (zh) ３－（５－胺基－２－甲基－４－氧代喹唑啉－３（４ｈ）－基）六氫吡啶－２，６－二酮之合成
TW202128625A (zh) 使６－氯－４－（４－氟－２－甲基苯基）吡啶－３－胺成為ｎｔ－８１４之重要中間體的新化學方法
JP2023157909A (ja) ２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）－ｎ－ベンジルアセトアミドの固体形態
JP2000063363A (ja) 新規なトリアゾール誘導体
JPWO2014157672A1 (ja) 置換ビアリール化合物
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
JP2015212272A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール誘導体の調製方法
JP2022500433A (ja) Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤の固体形態の製造方法
PT98677A (pt) Processo para a preparacao de derivados de indano e ciclopentanotiofeno antagonitas do factor de activacao de plaquetas