CN114728906A

CN114728906A - 制备nt-814的关键中间体6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺的新化学方法

Info

Publication number: CN114728906A
Application number: CN202080078913.9A
Authority: CN
Inventors: M·施洛伊斯纳; M·吉佐尼; R·劳伦斯
Original assignee: Kangdi Medical Co ltd
Current assignee: Kangdi Medical Co ltd
Priority date: 2019-11-15
Filing date: 2020-11-09
Publication date: 2022-07-08
Also published as: CA3161336A1; IL292921A; AU2020381762A1; US20230002322A1; CR20220213A; TW202128625A; WO2021094247A1; KR20220101090A; JP2023501666A; CO2022006071A2; MX2022005867A; EP4058433A1; PE20221167A1; AR120468A1; JOP20220111A1

Abstract

本发明涉及一种新的制备化合物2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N‑(6‑氯‑4‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑3‑基)‑N,2‑二甲基丙酰胺(化合物IX)的方法，所述化合物用于制备化合物2‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]‑N‑{4‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑6‑[(7S),9aS)‑7‑(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑8(1H)‑基]‑3‑吡啶基}‑N,2‑二甲基丙酰胺(化合物A)。

Description

制备NT-814的关键中间体6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶- 3-胺的新化学方法

技术领域

本发明涉及一种新的制备化合物IX的方法，所述化合物IX用于制备化合物A。本发明还涉及通过所述方法制备的化合物IX及其在制备化合物A中的用途。本发明还涉及通过所述方法制备的新的中间体，包括化合物III、化合物IV、化合物V的盐、化合物VII及其药学上可接受的盐，以及其在制备化合物IX或化合物A中的用途。

背景技术

化合物A或其药学上可接受的盐首次公开于WO 2007/028654中。

化合物A还已知为无水结晶型。因此，无水结晶型的化合物A(例如无水结晶型1)记载于WO2011/023733中。

化合物A或其药学上可接受的盐(包括其无水结晶型1)尤其可用于治疗性激素疾病，包括潮热、***(PCOS)、子宫内膜异位症、月经大量出血、子宫肌瘤或子宫腺肌症。参见国际专利公开号WO2016/184829。

制备化合物A或其药学上可接受的盐及其无水结晶型1的方法分别公开于国际专利公开号WO2007/028654和WO2011/023733中。该方法通过化合物XI的反应产生化合物A或其无水结晶型1。

制备化合物IX的方法公开于国际专利公开号WO2005/002577、WO2006/013050和WO2002/016324中，以及欧洲专利号EP3067349和EP3141541中。然而，这些方法通常存在收率低和成本高的问题，或使用的材料无法商购获得，从而影响合成化合物A的总成本。

因此，需要改进的制备化合物IX的方法，所述化合物IX用于制备化合物A。本发明解决了这种需要。

发明内容

在一些方面，本发明提供一种制备化合物IX的方法，所述方法包括以下步骤中的一个或多个：

(i)使化合物I与化合物II反应以形成化合物III；

(ii)使化合物III反应以形成化合物IV；

(iii)使化合物IV反应以形成化合物V或其药学上可接受的盐；

(iv)使化合物V或其药学上可接受的盐与化合物VI反应以形成化合物VII；和

(v)使化合物VII与化合物VIII反应以形成化合物IX。

在一些方面，本发明提供化合物I、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VII或其药学上可接受的盐在制备化合物IX中的用途。

在一些方面，本发明提供选自化合物III、化合物IV、化合物VII或其盐的中间体。

在一些方面，本发明提供化合物V的盐。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物IX。

在一些方面，本发明提供一种制备化合物A的方法，所述方法包括以下步骤中的一个或多个：

(vi)使通过本文所公开的方法制备的化合物IX与化合物X反应以形成化合物XI或其药学上可接受的盐；

(vii)使化合物XI或其药学上可接受的盐反应以形成化合物A的药学上可接受的盐和/或溶剂化物；

(viii)使化合物A的药学上可接受的盐和/或溶剂化物反应以形成化合物A(例如，型1)。

在一些方面，本发明提供一种制备化合物A的方法，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的一个或多个。

在一些方面，本发明提供化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VII或其药学上可接受的盐在制备化合物A中的用途。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物IX在制备化合物A中的用途。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A。

在一些方面，本发明提供一种药物组合物，其包含通过本文所公开的方法制备的化合物A和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。

在一些方面，本发明提供一种治疗或预防性激素疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物，用于治疗或预防性激素疾病。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A在制备用于治疗或预防性激素疾病的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供一种治疗或预防病况(condition)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物，用作药物。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A在制备用于治疗的药物中的用途。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本发明的实践或试验中可以使用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是合适的方法和材料在下文中进行了描述。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用的方式纳入。不承认本文所引用的参考文献为要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而非限制性的。

本发明的其他特征和优点将从以下详细的说明和权利要求书中清晰可见。

具体实施方式

本发明尤其是基于对制备化合物IX的新的有效方法的发现。所述方法可以适合制备化合物A的质量(例如，具有高纯度)制备化合物IX，并且可容易地以工业规模扩大。

定义

如本文中所用，“化合物A”是指2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺，并具有如下所示的化学结构。

如本文中所用，化合物A的“型1”是指化合物A的无水结晶型(“型1”)，具有在4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度处出现的2θ角，其分别对应于在20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3和5.9埃

处的d间距。

如本文中所用，“化合物I”是指4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮，并具有如下所示的化学结构。应当理解，化合物I可商购获得，例如购自Leapchem,RennoTech Co.,Ltd.、Chemieliva Pharmaceutical Co.,Ltd.或Alchem Pharmtech,Inc.

如本文中所用，“化合物II”是指4-氟-2-甲基苯基硼酸，并具有如下所示的化学结构：

如本文中所用，“化合物III”是指4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮，并具有如下所示的化学结构：

如本文中所用，“化合物IV”是指2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶，并具有如下所示的化学结构：

如本文中所用，“化合物V”是指6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺，并具有如下所示的化学结构：

如本文中所用，“化合物VI”是指2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯，并具有如下所示的化学结构。化合物VI及其制备方法记载于美国申请公开号2015/0011510和Journal of Organic Chemistry,71(5),2000-2008(2006)中。

如本文中所用，“化合物VII”是指2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺，并具有如下所示的化学结构：

如本文中所用，“化合物VIII”是指甲基卤化物，并具有CH₃X的化学结构，其中X为卤素。在一些实施方案中，X为Cl、I、Br或I。在一些实施方案中，X为Cl、Br或I。在一些实施方案中，化合物VIII为CH₃Cl、CH₃Br或CH₃I。在一些实施方案中，化合物VIII为CH₃Cl、CH₃Br或CH₃I。

如本文中所用，“化合物IX”是指2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺，并具有如下所示的化学结构：

如本文中所用，“化合物X”是指(7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪]，一种具有如下所示的化学结构的化合物：

如本文中所用，“化合物XI”是指N-(6-((7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺，一种具有如下所示的化学结构的化合物：

应当理解，本公开包括本发明的化合物及其任何药学上可接受的盐和溶剂化物，并且包括立体异构体、立体异构体的混合物、所述化合物的所有异构形式的多晶型物。

如本文中所用，术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由无机酸或有机酸制备的任何本发明化合物的盐。合适的本发明化合物的盐或药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸为例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑硫酸(camphorsulfuric acid)、异硫磺酸(isothionic acid)、粘液酸、龙胆酸、异烟酸、糖质酸(saccharic acid)、葡萄糖醛酸、糠酸(furoic acid)、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸(anthranilic acid)、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(embonic acid)(帕莫酸(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺胺酸(sulfinilic acid)、海藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸，例如苯磺酸和对甲苯磺酸。

如本文中所用，术语“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物；如果溶剂为醇，则形成的溶剂化物为醇化物。水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子结合而形成，其中水保持其分子状态为H₂O。

如本文中所用，除非本文另有说明，否则术语“化合物A”旨在包括化合物A的任何形式，例如游离碱和药学上可接受的盐。游离碱和药学上可接受的盐包括无水形式和溶剂化形式，例如水合物。无水形式和溶剂化物包括无定形和结晶形式。

如本文中所用，术语化合物V的“盐”旨在包括化合物V的盐、溶剂化物和水合物。

如本文中所用，“治疗(treatment或treating)”旨在表示为减轻、阻止、部分阻止或延缓疾病临床表现的进展或治愈疾病的目的而对患者进行管理和护理。待治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人类。

如本文中所用，术语“预防(preventing或prevent)”描述减少或消除所述疾病、病况或病症的症状或并发症的发作。

如本文中所用，术语“潮热”可与术语“热潮红(hot flashes)”和术语“血管舒缩症状”互换，并旨在具有相同的含义。

如本文中所用，术语“包含”包括“仅由……组成”的情况。

除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文中使用关于一个或多个元素的术语例如“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“包含(containing)”对本发明的任一方面或方面的说明旨在为特定一个或多个元素的“由……组成”、“基本上由……组成”或“基本上包含”的本发明的类似方面或方面提供支持(例如，除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文中描述为包含特定元素的组合物应理解为还描述了由该元素组成的组合物)。

如本文中所用，术语“室温”是指约15℃至约25℃的温度范围。

除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用的术语“一(a或an)”和“所述(the)”及类似指代对象应解释为涵盖单数和复数。例如，除非另有说明，否则短语“化合物”应理解为是指本发明或特定描述方面的各种“化合物”。

在本上下文中，术语“纯度”表示通过色谱方法(例如HPLC-MS)或定量1H NMR测定的产物的面积百分比(针对内部参考标准测量)。

在本上下文中，术语“转化”表示在给定反应中底物的转化的程度。

如本文中所用，术语“药物组合物”为包含本发明的化合物的制剂，其形式适合施用于受试者。在一些实施方案中，药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量的组合物中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量为有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员应当理解，有时需要根据患者的年龄和病况对剂量进行常规变化。剂量还将取决于给药途径。考虑多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本发明的化合物的局部给药或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂(creams)、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

如本文中所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并与合理的收益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。

如本文中所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面均无不良影响的用于制备药物组合物的赋形剂，并且包括可用于兽医用途和人类药物用途的赋形剂。如在说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种所述赋形剂。

如本文中所用，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”互换，两者均指患有疾病或具有增加的患该疾病的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，例如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者也可以是鸟或家禽。在一个实施方案中，哺乳动物为人类。有需要的受试者可以是先前已被诊断或鉴定为具有印记病症(imprinting disorder)的对象。有需要的受试者也可以是患有(例如，正在经受)印记病症的对象。或者，有需要的受试者可以是相对于广大群体具有增加的患该病症的风险的对象(即，相对于广大群体易患这种病症的受试者)。有需要的受试者可能患有难治性或抗药性印记病症(即，对治疗没有反应或尚未对治疗作出反应的印记病症)。受试者可能在治疗开始时具有抗药性或可能在治疗期间变得有抗药性。

如本文中所用，除非另有说明，否则表述“A、B或C中的一个或多个”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一个或多个”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用，并且均指来自由A、B和/或C组成的组的选择，即，一种或多种A，一种或多种B，一种或多种C，或其任意组合。

本文引用的所有出版物和专利文件均通过引用的方式纳入本文中，如同每个所述出版物或文件被具体地且单独地指出通过引用的方式纳入本文中。对出版物和专利文件的引用不意图作为对任何相关现有技术的承认，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已通过书面说明对本发明进行了描述，本领域技术人员将认识到，本发明可以在多个实施方案中实施，并且前述说明和下文的实施例旨在对随附的权利要求书进行说明而非限制。

制备化合物IX的方法

本发明的发明人发现了一种新的有效的制备化合物IX的方法：

所述方法包括以下步骤中的一个或多个：

(i)使化合物I与化合物II在钯催化剂和碱的存在下反应以形成化合物III：

(ii)使化合物III与氯化剂反应以形成化合物IV：

(iii)通过催化氢化还原化合物IV以形成化合物V或其盐

(iv)使化合物V或其盐与2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(化合物VI)反应以形成化合物VII：

和

(v)使化合物VII与甲基化剂(例如，化合物VIII(例如，CH₃Cl、CH₃Br或CH₃I))反应以形成化合物IX。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(ii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(iii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(iv)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(v)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(v)中的两个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(v)中的三个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(v)中的四个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(v)。

在一些实施方案中，所述方法包括方案A中所示的一个或多个步骤。

其中X为选自氯、溴或碘的卤素。

在一些实施方案中，与已知方法(例如，记载于WO2005/002577和U.S.2002/0022624中的方法)相比，化合物IX以相当的或更高的收率形成，并具有高纯度。

应当理解，本文所公开的方法除其他优点外还提供在可商购获得的化合物I上的Suzuki芳基偶联，其中用于芳基偶联的活化基团(例如，Cl)已存在于化合物I中，从而缓解了在先前公开的方法中对碘化反应的需要。

步骤(i)

用于Suzuki偶联的合适的钯催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。

在一些实施方案中，所述钯催化剂为钯(0)络合物，例如四(三苯基膦)钯。

在一些实施方案中，在步骤(i)中，钯催化剂(例如，钯(0)络合物)与化合物I之间的摩尔比为约0.05至约0.20(例如，约0.05至约0.10)。

步骤(i)中合适的碱包括碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、磷酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

在一些实施方案中，在步骤(i)中，所述碱为碳酸钾。

在一些实施方案中，步骤(i)在溶剂(例如，有机溶剂)的存在下进行。

合适的溶剂包括环状醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二噁烷)、甲苯、二甲基甲酰胺、NMP、乙腈或其任意混合物。

在一些实施方案中，在步骤(i)中，所述溶剂是在1,4-二噁烷中。

在一些实施方案中，步骤(i)在约20℃至约100℃的温度下进行。

在一些实施方案中，步骤(i)在钯催化剂(例如，四(三苯基膦)钯)、碱(例如，碳酸钾)和溶剂(例如，1,4-二噁烷)的存在下，并在约88℃至约100℃的温度下进行。

步骤(ii)

在一些实施方案中，所述氯化剂为POCl₃。

在一些实施方案中，步骤(ii)在溶剂(例如，有机溶剂)的存在下进行。

在一些实施方案中，在步骤(ii)中，所述溶剂为非质子溶剂。

在一些实施方案中，在步骤(ii)中，所述溶剂为醚(例如，四氢呋喃)、卤代烃(例如，二氯甲烷)、N,N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷，或其任意混合物。

在一些实施方案中，在步骤(ii)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或其混合物。

在一些实施方案中，步骤(ii)在约20℃至约75℃的温度下进行。

步骤(iii)

合适的氢化催化剂包括钯或碳载铂。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，所述氢化催化剂优选为碳载铂。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，氢化催化剂与化合物IV之间的重量比为约0.05至约0.5(例如，约0.2至约0.3)。

在一些实施方案中，步骤(iii)在溶剂的存在下进行。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，所述溶剂为醇、醚、酯、烃或其任意混合物。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，所述溶剂为酯(例如，乙酸乙酯)。

在一些实施方案中，步骤(iii)在约室温下进行。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，分离化合物V。

本发明人已发现一种非常便捷的方法，通过使(V)与酸反应直接从反应混合物中形成化合物(V)的盐，以良好的纯度和收率分离化合物(V)。

合适的化合物V的盐包括马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，分离化合物V的盐酸盐。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，以至少约97.5％的纯度和至少约72％的收率分离化合物V的盐酸盐。

合适的酸包括氢卤酸、马来酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸或甲磺酸。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，所述酸为氢卤酸(例如，氯化氢、溴化氢或碘化氢)。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，所述酸为氯化氢。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，氯化氢以氯化氢气体形式添加。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，将氯化氢溶解于有机溶剂(例如，醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或醚(例如，1,4-二噁烷))中，或将氯化氢溶解于水溶液中。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，化合物V的盐酸盐通过向反应混合物中加入氯化氢水溶液，然后加入非质子溶剂(例如，乙腈)而获得。

在一些实施方案中，在步骤(iii)中，化合物V的盐酸盐通过向反应混合物中加入氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液而获得。

步骤(iv)

在一些实施方案中，步骤(iv)在有机碱(例如，吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶(lutidine))的存在下进行。

在一些实施方案中，步骤(iv)在溶剂(例如，二氯甲烷)的存在下进行。

在一些实施方案中，步骤(iv)在约0℃至约5℃的温度下进行。

在一些实施方案中，在步骤(iv)中，将化合物VI加入到化合物V或其药学上可接受的盐和有机碱在溶剂中的混合物中。

在一些实施方案中，在步骤(iv)中，将化合物V、化合物VI和有机物在溶剂中同时混合。

在一些实施方案中，在步骤(iv)中，化合物VII以高纯度形成，并且不经任何进一步纯化即可用于后续步骤。

在一些实施方案中，在步骤(iv)中，将化合物VI加入到化合物V的药学上可接受的盐(例如，化合物V的盐酸盐)和有机碱(例如，吡啶)在溶剂(例如，二氯甲烷)中的混合物中。

步骤(v)

在一些实施方案中，化合物VIII为CH₃Cl、CH₃Br或CH₃I。

在一些实施方案中，在步骤(v)中，所述甲基化剂为硫酸二甲酯。

在一些实施方案中，步骤(v)在碱的存在下进行。

在一些实施方案中，在步骤(v)中，所述碱为有机碱(例如，吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶)。

在一些实施方案中，在步骤(v)中，所述碱为无机碱(例如，碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾)。

在一些实施方案中，在步骤(v)中，所述碱为碳酸铯。

在一些实施方案中，步骤(v)在溶剂(例如，DMF、乙腈或醚)的存在下进行。

制备化合物A的方法

(vi)使通过本文所公开的方法制备的化合物IX与化合物X或其药学上可接受的盐反应以形成化合物XI或其药学上可接受的盐；

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(vi)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(vii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(viii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(vi)-(viii)中的两个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(vi)-(viii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(ii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(iii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(iv)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(v)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(vi)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(vii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(viii)。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的两个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的三个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的四个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的五个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的六个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的七个或更多个。

在一些实施方案中，所述方法包括步骤(i)-(viii)。

在一些实施方案中，所述方法包括方案B中所示的一个或多个步骤。

在一些实施方案中，所述方法包括方案A或方案B中所示的一个或多个步骤。

方案B

制备的中间体和化合物。

在一些方面，本发明提供中间体，其选自化合物I、化合物III、化合物IV、化合物VII或其盐，以及化合物V的盐。

在一些实施方案中，所述中间体通过本文所述的方法制备。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物III或其盐。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物III。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物IV或其盐。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物IV。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物V的盐，优选选自以下的盐：马来酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和甲磺酸盐。在一些实施方案中，化合物V的盐为盐酸盐。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物VII或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述中间体为化合物VII。

药物组合物

包含化合物A的药物组合物公开于WO2016/184829、WO2011/023733和WO2007/028654以及国际专利公开WO2019/175253中。

应当理解，所述药物组合物可以与给药说明一起包含在容器、包装或分配器中。

制备的化合物A的用途

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物，用于治疗或预防有需要的受试者的性激素疾病。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A在制备用于治疗或预防有需要的受试者的性激素疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，性激素疾病为良性***增生(BPH)、转移性***癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、皮脂溢出症、多毛症、男性型秃发或男孩性早熟。

在一些实施方案中，有需要的受试者为男性。

在一些实施方案中，有需要的受试者为女性。

在一些实施方案中，性激素疾病为子宫内膜异位症、***异常、子宫肌瘤、子宫肌瘤肿瘤、月经大量出血、功能失调性子宫出血、激素依赖性癌症例如(乳腺、子宫内膜、卵巢或子宫)、潮热、雄激素过多症、女性多毛症(hirsutism)、多毛症、女性雄激素性脱发、雄激素依赖性痤疮、皮脂溢出症、男性化、***(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素过多症、胰岛素抵抗和黑色棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(HAIR-AN伴卵巢基质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其他表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、无***、痛经、功能失调性子宫出血、***)和产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)或骨质疏松症。

在一些实施方案中，性激素疾病为化脓性汗腺炎或潮热。在一些方面，本发明提供一种治疗或预防病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A或其药物组合物，用于治疗或预防有需要的受试者的病况。

在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物A在制备用于治疗或预防有需要的受试者的性病况的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述病况为围绝经期(perimenopause)、绝经期或绝经后期(post menopause)的症状，其选自身体脂肪过多和/或体重过重的病理性增加、糖尿病、疲劳、易怒、认知衰退、脱发、皮肤干燥、失眠、睡眠障碍和夜间觉醒、焦虑和抑郁、***下降、***干燥和疼痛、***损失和肌肉体积减少、骨质流失、尿急和排尿困难的泌尿症状、潮热和盗汗。

在一些实施方案中，女性绝经期的症状可能是由某些类型的化疗引起的，例如芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)和睾内脂(testolactone)；***释放激素受体激动剂，例如亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、组氨瑞林(histrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、那法瑞林(nafarelin)和曲普瑞林(triptorelin)；***释放激素受体拮抗剂，例如ASP1701、噁拉戈利(elagolix)、瑞卢戈利(relugolix)和linzagolix(OBE2109)；选择性***受体调节剂(SERM)，例如巴多昔芬(bazedoxifene)、克罗米芬(clomifene)、环芬尼(cyclofenil)、他莫昔芬(tamoxifen)、奥美昔芬(ormeloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)和奥培米芬(ospemifene)；选择性***受体降解剂(SERD)，例如氟维司群(fulvestrant)、布利司群(brilanestrant)和艾拉司群(elacestrant)；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙(abiraterone)、酮康唑(ketoconazole)和seviteronel；以及联合雄激素受体阻滞剂和CYP17A1抑制剂，例如加来特龙(galeterone)。

在一些实施方案中，与男性更年期相关的症状选自身体脂肪过多和/或体重过重的病理性增加、糖尿病、疲劳、易怒、认知衰退、脱发、皮肤干燥、失眠、睡眠障碍、夜间觉醒、焦虑和抑郁、***下降、***损失和肌肉体积减少、尿急和排尿困难的泌尿症状、潮热和盗汗。

在一些实施方案中，男性更年期的症状可能是由某些雄激素剥夺疗法引起的，例如***释放激素受体激动剂，例如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林和曲普瑞林；***释放激素受体拮抗剂，例如ASP1701、噁拉戈利、瑞卢戈利和linzagolix(OBE2109)；抗雄激素(雄激素受体阻滞剂)，例如环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、达洛鲁胺(darolutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙、酮康唑和seviteronel；以及联合雄激素受体阻滞剂和CYP17A1抑制剂，例如加来特龙。

在一些实施方案中，所述疾病为“瘦素相关疾病”，其选自代谢紊乱(例如糖尿病)、心血管疾病、肥胖、过度饮食、高血压、代谢综合征和炎性病症。

在一些实施方案中，所述疾病为“体重相关疾病”，其选自对体重过重的遗传易感性、与代谢紊乱相关的肥胖或体重减轻会具有治疗益处的病况。

在一些实施方案中，所述疾病为“妊娠病症”，其选自子痫、子痫前期、妊娠期糖尿病、高血压、晨吐、妊娠剧吐、流产、骨盆带疼痛和早产。

本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用的方式整体纳入本文中，并且达到的程度如同每个参考文献被单独地且具体地指出通过引用的方式纳入并全部在本文中阐述(在法律允许的最大范围内)，无论任何单独提供的纳入本文其他地方的特定文件。

应当理解，可以单独或以任意组合的方式要求保护本文所提及的公开内容的各个方面、实施方案、实施方式和特征。

本发明的实施方案

在下文中，公开了本发明的实施方案。第一实施方案表示为E1，第二实施方案表示为E2，以此类推。

E1一种制备化合物IX的方法：

所述方法包括以下步骤i)使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物I)与4-氟-2-甲基苯基硼酸(化合物II)在碱的存在下通过钯络合物催化进行反应，以获得结构(III)的4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮：

E2根据实施方案1所述的方法，其中所述钯络合物选自乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、膦钯络合物，优选四(三苯基膦)钯。

E3根据实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述钯络合物与化合物I的比例为约0.05至0.10。

E4根据实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物，优选碳酸钾。

E5根据实施方案1-4中任一项所述的方法，其中步骤i)在20℃至100℃、优选88-100℃的温度下进行。

E6根据实施方案1-5中任一项所述的方法，其中步骤i)在选自无环醚和环状醚、甲苯、二甲基甲酰胺、NMP、乙腈或其混合物的有机溶剂中进行；优选在二噁烷中进行。

E7根据实施方案1-6中任一项所述的方法，其中步骤i)包括使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物I)与4-氟-2-甲基苯基硼酸(化合物II)反应以获得4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)；在碳酸钾的存在下通过四(三苯基膦)钯(0)催化，其中步骤i)在包含1,4-二噁烷的溶剂中并在88-100℃的温度下进行。

E8根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中步骤i)之后是

i)使步骤i)中获得的4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)与POCl₃反应以获得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)。

E9一种制备化合物IX的方法，所述方法包括以下步骤：ii)使步骤i)中获得的4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)与POCl₃反应以获得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)。

E10一种制备化合物IX的方法，所述方法包括以下步骤：ii)使4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)与POCl₃反应以获得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)。

E11根据实施方案8-10中任一项所述的方法，其中步骤ii)在包含四氢呋喃、卤代烃、例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷的溶剂中进行，优选在N,N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷或其混合物中进行。

E12根据实施方案8-11中任一项所述的方法，其中步骤ii)在20℃至75℃的温度下进行。

E13根据实施方案8-12中任一项所述的方法，其中步骤ii)之后是步骤iii)，其包括通过催化氢化还原所述2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶化合物(IV)以获得式(化合物V)的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐。

E14一种制备化合物IX的方法，所述方法包括以下步骤iii)，将步骤(iii)中获得的2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)通过催化氢化还原以获得式(化合物V)的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐。

E15一种制备化合物IX的方法，所述方法包括以下步骤iii)，将2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)通过催化氢化还原以获得6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物V)或其盐。

E16根据实施方案13-15中任一项所述的方法，其中所述催化氢化在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自钯或碳载铂，优选碳载铂。

E17根据实施方案13-16中任一项所述的方法，其中铂的存在量为相对于化合物IV0.05至0.5的重量；优选相对于化合物IV 0.2至0.3的重量。

E18根据实施方案13-17中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在醇、醚、酯、烃或其混合物中进行，优选在酯中进行，甚至更优选在乙酸乙酯中进行。

E19根据实施方案13-18中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在室温下进行。

E20根据实施方案13-19中任一项所述的方法，其中化合物V的盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐，优选盐酸盐。

E21根据实施方案13-20中任一项所述的方法，其中使化合物V的溶液与氯化氢气体在水溶液或二噁烷中反应，然后用乙腈处理，以获得盐酸盐形式的化合物V。

E22根据实施方案13-21中任一项所述的方法，其中步骤iii)之后是iv)：使步骤iii)中获得的化合物V 6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐与2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(化合物VI)反应以获得式(化合物VII)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺。

E23一种制备中间体(IX)的方法，所述方法包括以下步骤：iv)：使步骤iii)中获得的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐(化合物V)与2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(化合物VI)反应以获得式(化合物VII)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺。

E24一种制备中间体(IX)的方法，所述方法包括以下步骤：iv)：使6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐(化合物V)与2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(化合物VI)反应以获得式(化合物VII)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺。

E25根据实施方案22-24中任一项所述的方法，其中步骤iv)在有机碱的存在下在二氯甲烷中进行。

E26根据实施方案22-25中任一项所述的方法，其中步骤iv)在有机碱的存在下进行，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶或其混合物。

E27根据实施方案22-26中任一项所述的方法，其中步骤iv)在0-5℃的温度下进行。

E28根据实施方案22-27中任一项所述的方法，其中步骤iv)之后是v)：使通过步骤iv)获得的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(VII)与式CH3X的甲基卤化物(VIII)在碳酸铯的存在下反应得到化合物IX)；其中X为选自氯、溴或碘的卤素。

E29一种方法，其包括以下步骤v)：使通过步骤iv)获得的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(化合物VII)与式CH₃X的甲基卤化物(VIII)在碳酸铯的存在下反应以获得式(IX)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺；其中X为选自氯、溴或碘的卤素。

E30一种方法，其包括以下步骤v)：使2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(化合物VII)与式CH3X的甲基卤化物(VIII)在碳酸铯的存在下反应以获得式(IX)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺；其中X为选自氯、溴或碘的卤素。

E31根据实施方案28-30中任一项所述的方法，其中步骤v)在选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶的有机碱中或在选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物的有机碱中进行。

E32根据实施方案28-31中任一项所述的方法，其中步骤v)在选自DMF、乙腈或醚的溶剂中进行。

E33制备化合物IX的方法，所述方法包括：

根据实施方案1-7中任一项进行步骤i)，然后

根据实施方案8-12中任一项进行步骤ii)，然后

根据实施方案13-21中任一项进行步骤iii)，然后

根据实施方案22-27中任一项进行步骤iv)，然后

根据实施方案28-32中任一项进行步骤v)。

E34由根据实施方案1-33中任一项所述的方法获得的化合物IX。

E35由根据实施方案1-33中任一项所述的方法获得的化合物IX在制备化合物A中的用途。

E36由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备。

E37一种药物组合物，其包含由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备。

E38由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗性激素疾病，或用于治疗或预防与围绝经期、绝经期或绝经后期相关的病况或症状。

E39由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗性激素疾病，所述性激素疾病选自潮热、***(PCOS)、子宫内膜异位症、月经大量出血、子宫腺肌症或子宫肌瘤。

E40由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗与围绝经期、绝经期或绝经后期相关的病况或症状，所述病况或症状选自身体脂肪过多和/或体重过重的病理性增加、糖尿病、疲劳、易怒、认知衰退、脱发、皮肤干燥、失眠、睡眠障碍和夜间觉醒、焦虑和抑郁、***下降、***干燥和疼痛、***损失和肌肉体积减少、骨质流失、尿急和排尿困难的泌尿症状、潮热和盗汗。

E41由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗由某些类型的化疗引起的与绝经期相关的病况或症状，例如，芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑和睾内脂；***释放激素受体激动剂，例如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林和曲普瑞林；***释放激素受体拮抗剂，例如ASP1701、噁拉戈利、瑞卢戈利和linzagolix(OBE2109)；选择性***受体调节剂(SERM)，例如巴多昔芬、克罗米芬、环芬尼、他莫昔芬、奥美昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬和奥培米芬；选择性***受体降解剂(SERD)，例如氟维司群、布利司群和艾拉司群；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙、酮康唑和seviteronel；以及联合雄激素受体阻滞剂和CYP17A1抑制剂，例如加来特龙。

E42由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗与男性更年期相关的病况或症状，所述病况或症状选自身体脂肪过多和/或体重过重的病理性增加、糖尿病、疲劳、易怒、认知衰退、脱发、皮肤干燥、失眠、睡眠障碍和夜间觉醒、焦虑和抑郁、***下降、***损失和肌肉体积减少、尿急和排尿困难的泌尿症状、潮热和盗汗。

E43由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗由某些雄激素剥夺疗法引起的与男性更年期相关的病况或症状，例如***释放激素受体激动剂，例如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林和曲普瑞林；***释放激素受体拮抗剂，例如ASP1701、噁拉戈利、瑞卢戈利和linzagolix(OBE2109)；抗雄激素(雄激素受体阻滞剂)，例如环丙氯地孕酮、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达洛鲁胺、恩杂鲁胺、氟他胺、尼鲁米特；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙、酮康唑和seviteronel；以及联合雄激素受体阻滞剂和CYP17A1抑制剂，例如加来特龙。

E44由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗“瘦素相关疾病”，其选自代谢紊乱(例如糖尿病)、心血管疾病、肥胖、过度饮食、高血压、代谢综合征和炎性病症。

E45由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗“体重相关疾病”，其选自对体重过重的遗传易感性、与代谢紊乱相关的肥胖或体重减轻会具有治疗益处的病况。

E46由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，化合物A用于治疗“妊娠病症”，其选自子痫、子痫前期、妊娠期糖尿病、高血压、晨吐、妊娠剧吐、流产、骨盆带疼痛和早产。

E47一种药物组合物，其包含由中间体(IX)获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，药物组合物用于治疗性激素疾病，或用于治疗或预防与围绝经期、绝经期或绝经后期相关的病况或症状。

E48一种药物组合物，其包含由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，药物组合物用于治疗性激素疾病。

E49一种药物组合物，其包含由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，药物组合物用于治疗与围绝经期、绝经期或绝经后期相关的病况或症状。

E50一种药物组合物，其包含由化合物IX获得的化合物A，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备，药物组合物用于治疗性激素疾病，所述性激素疾病选自潮热、***(PCOS)、子宫内膜异位症、月经大量出血、子宫腺肌症或子宫肌瘤。

E51一种药物组合物，其包含由化合物IX获得的化合物A和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂，其中所述化合物IX根据实施方案1-33中任一项所述的方法制备。

E52化合物III。

E53化合物IV。

E54化合物V的盐。

E55化合物VII。

E56式(III)、(IV)、(V)或(VII)的化合物在制备化合物A中的用途。

实施例

通过以下非限制性实施例对本发明进行说明。以下实施例仅旨在用于说明，而无意于以任何方式限制本发明的范围。

在随后的步骤中，在每种起始材料之后，通常会提供对说明的参考。这仅为了向技术化学家提供帮助。起始材料不一定由所提及的批料制备。

如本文中所用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献(例如Journal of the American Chemical Society或Journal of BiologicalChemistry)中使用的那些符号和惯例是一致的。

具体而言，在实施例和整个说明书中可以使用以下缩写：

g(克)； mg(毫克)；

L(升)； mL(毫升)；

M(摩尔)； mM(毫摩尔)；

kg(千克) mol(摩尔)

w/w(重量/重量) MS(质谱)；

mmol(毫摩尔)； RT(室温)；

min(分钟)； h或hrs(小时)；

NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮) THF(四氢呋喃)；

DMSO(二甲基亚砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；

DME(1,2-二甲氧基乙烷)； DCM(二氯甲烷)；

DMF(N,N-二甲基甲酰胺) MS(质谱)；

HPLC(高效液相色谱)；

除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应均在室温下在惰性气氛下进行。

在实施例中，除非另有说明：

1H-QNMR

定量NMR根据标准1H NMR进行，但利用内标物进行产物分析的估算。

HPLC

纯度通过反相HPLC测定。使用含有乙腈有机改性剂的酸化水性流动相，应用C18固定相。以梯度模式进行洗脱。

实施例1

4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物III)的制备

将4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(39.0g，223mmol，购自Leapchem)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(39.6g，257mmol；例如可从Sigma Aldrich商购获得)、碳酸钾(92.6g，670mmol)和1,4-二噁烷(480mL)装入与冷凝器和真空/氮气管线连接的三颈烧瓶中。抽真空并用氮气回填3次后，在氮气流下加入四(三苯基膦)钯(0)(12.9g，11.2mmol)，并将所得混合物在温和回流下(99℃内部温度)搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将沉淀物用二噁烷(300mL)洗涤并丢弃滤液。然后将沉淀物用MeOH(2x200 mL)洗涤，收集滤液，真空浓缩并干燥，以根据¹H-QNMR的60％纯度获得深黄色固体形式的标题化合物(78.0g，314mmol，收率141％w/w)。所述化合物无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(d-DMSO)δ/ppm 8.88(s,1H),6.96～7.06(m,3H),.44(s,1H),2.03(s,3H,-CH3)。

实施例2

2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(化合物IV)的制备

在氮气下，将4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(78.0g，60％w/w，0.19mol)悬浮于三颈烧瓶中的DME(600mL)中。逐滴加入POCl₃(0.10kg，61mL，0.65mol)(反应轻微放热，温度升至40℃)，然后加入DMF(14g，15mL，0.19mol)。将所得混合物在70℃(内部温度)下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并缓慢倒入水(600mL)中(放热，用冰/水浴冷却)。用固体Na₂CO₃中和pH，将混合物转移至分液漏斗中并用EtOAc(2x 600mL)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，以86％纯度(HPLC)获得棕色固体形式的标题化合物(46.2g，173mmol，收率91％w/w)。1H NMR(CDCl3)δ/ppm 9.05(s,1H),7.34(s,1H),6.97～7.08(m,3H),2.13(s,3H,-CH3)；

实施例3

6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺盐酸盐(化合物V)的制备

将碳载铂(5.4g，5％w/w，1.4mmol)装入用于氢化帕尔(Parr)装置的烧瓶中。在N₂流下加入EtOAc(400mL)，然后加入2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(23.0g，80％w/w，69mmol)。将烧瓶转移至帕尔装置并在室温下在3巴氢气下机械搅拌。在48小时后，加入更多的碳载铂(2.7g，5％w/w，0.7mmol)，因为HPLC-MS显示反应没有进一步进行。当HPLC-MS显示转化没有进展时，将混合物在3巴H₂下搅拌96小时。加入额外的碳载铂(2.7g，5％w/w，0.7mmol)，并将反应在3.5巴H₂下搅拌24小时。将反应混合物经Celite硅藻土过滤并真空浓缩。将粗产物溶解于EtOAc(200mL)中并将所得溶液冷却至0℃。缓慢加入4N HCl于二噁烷(55mL，220mmol)中的溶液，并将溶液在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩并将所得棕色固体悬浮于乙腈(220mL)中。在搅拌的同时将悬浮液加热至回流。在冷却至室温后，通过过滤收集固体并干燥，以95.7％纯度(HPLC)得到灰白色(off-white)固体形式的标题化合物(13.6g，49.7mmol，收率72％w/w)。1H NMR(d-DMSO)δ/ppm 9.95(s,2H,-NH2),8.54(s,1H),7.23～7.43(m,3H),7.13(s,1H),2.15(s,3H,-CH3)；

实施例4

2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(化合物VII)的制备

制备1

将2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(30.56g，95％w/w，96.7mmol)和DCM(400mL)装入与氮气管线连接的三颈烧瓶中。将溶液用冰/水浴冷却至0℃。缓慢加入草酰氯(13.5g，9.31mL，106mmol)，然后加入DMF(1.41g，1.5mL，19.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩得到含有一些固体颗粒的淡黄色油状物形式的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(34.5g，106mmol，收率110％w/w)。该材料直接用于以下步骤。

在0℃和N₂下将实施例3的(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺盐酸盐(化合物V))(27.0g，97.9mmol)分批(portionwise)加入(轻微放热)含有吡啶(139g，0.14L，1.76mol)的三颈烧瓶中。在0℃下逐滴加入2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(34.5g，95％，103mmol)于DCM(20mL)中的悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc/水(各700mL)稀释并转移至分液漏斗中。收集有机层，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，以93％纯度(HPLC)获得静置固化的橙色油状物形式的标题产物(52.5g，100mmol，收率102％w/w)。所述化合物无需进一步纯化即可用于下一步。

制备2

装载2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(15.3kg)和DCM(11.0L/kg的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)。冷却至

后，装载DMF(0.01L/kg的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)并加入草酰氯(1.02mol/mol)，使温度保持低于

使用的添加容器用DCM(1.0L/kg的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)冲洗，并将反应混合物温热至

并搅拌至少2小时。

反应完成后，将反应混合物浓缩至2.0L/Kg的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。然后，加入DCM(2.0L/kg的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸)，并且在N₂下储存的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯溶液用于下一步。

装载实施例3的(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺盐酸盐(化合物V))(11.9kg)和DCM(2.7L/kg的实施例3)。冷却至

后，加入吡啶(3.00mol/mol的实施例3)，使温度保持低于

然后，加入在DCM中的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯溶液，使温度保持低于

添加容器用DCM(0.3L/kg的实施例3)冲洗。将反应混合物温热至

并搅拌不少于18小时。

反应完成后，将反应混合物冷却至

并加入水(8.0L/kg的实施例3)，使温度保持低于

在

下再搅拌30分钟后，分离各层，并将水层用DCM(4.0L/kg的实施例3)重新萃取。

将合并的有机层用水(2x5.0L/kg的实施例3)洗涤并真空浓缩至2.7L/kg的实施例3。然后，加入庚烷(8.5L/kg的实施例3)，使温度保持

并加入2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(0.005w/w的实施例3)用作晶种。

加入晶种的混合物在

下陈化不少于1小时，并在真空下将所得浆料浓缩至10.0L/kg的实施例3。在

下加入额外的庚烷(2.0L/kg的实施例3)。将浆料在不少于2小时内冷却至

并在

下保持不少于2小时，然后进行离心步骤。

将浆料离心并用庚烷(2.0L/kg的实施例3)洗涤滤饼。

将湿产物在不超过

下真空干燥，以99.87％纯度获得19.9kg灰白色固体形式的标题化合物(收率＝88.1％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.99(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,2H),7.43(s,1H),7.00-6.95(m,2H),6.90-6.85(m,1H),1.98(s,3H),1.44(s,6H)。

实施例5

2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(化合物IX)的制备

制备1

将实施例4的制备1(52.0g，95％，95mmol)、DMF(300mL)和碳酸铯(62g，0.19mol)装入与氮气管线连接的三颈烧瓶中。将所得混合物冷却至0℃，然后在5分钟内逐滴加入甲基碘(14g，6.3mL，0.10mol)。使所得混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物倒入水(600mL)中并用EtOAc(2x600mL)萃取。收集有机层，依次用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将溶剂真空蒸发并将残余物干燥以获得深棕色固体。将固体悬浮于庚烷(500mL)中并搅拌30分钟。将悬浮液过滤，收集浅棕色固体并真空干燥。通过将产物溶解于EtOAc(200mL)中并在二氧化硅的短垫(short pad)上过滤而去除棕色。收集滤液并真空浓缩，以96.7％纯度(HPLC)得到浅黄色固体形式的标题产物(34.1g，64mmol，收率67％w/w)。

制备2

装载来自制备2的实施例4的(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(化合物VII))(19.9kg)、Cs₂CO₃(1.19kg/kg的实施例4)和DMF(5.0L/kg的实施例4)。冷却至

后，加入甲基碘(1.10mol/mol的实施例4)，使温度保持低于

添加容器用DMF(0.8L/kg的实施例4)冲洗。将反应混合物温热至

并搅拌不少于18小时。

反应完成后，将反应混合物冷却至

并加入水(12.0L/kg的实施例4)和乙酸乙酯(12.0L/kg的实施例4)，使温度保持低于

在

下再搅拌15分钟后，分离各层，并将水层用乙酸乙酯(12.0L/kg的实施例4)重新萃取。

将合并的有机层用水(12.0L/kg的实施例4)和NaCl 20重量％溶液(5.0kg/kg的实施例4)洗涤。在真空下蒸馏至(2.0L/kg的实施例4)后，在

下加入庚烷(9.0L/kg的实施例4)。将浆料在

下搅拌不少于2小时，在不少于2小时内冷却至

并在

下陈化不少于2小时，然后进行离心步骤。

将浆料离心并用庚烷(2.0L/kg的实施例4)洗涤滤饼。

将湿产物在NMT

下真空干燥，以99.99％纯度获得14.2kg白色固体形式的标题化合物(收率＝69.4％)。¹H NMR(DMSO-d₆δ8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.74(宽s,2H),7.55(s,1H),7.30-7.00(宽+d,3H),2.90-2.40(宽m,3H),2.15(宽m,3H),1.70-1.20(宽m,6H)。

实施例6

制备N-(6-((7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)- 基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺 (化合物XI)的方法

制备1

将实施例5的(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(化合物IX))(643mg，1.21mmol)、叔丁醇钠(218mg，2.66mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.16mmol，62mg)装入与温度计、冷凝器和氮气连接的三颈烧瓶中。加入(7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(380mg，1.45mmol)于甲苯中的溶液，并将反应混合物在85℃下搅拌18小时。将混合物冷却并经Celite硅藻土过滤。收集滤液，将其转移至分液漏斗中，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得棕色固体形式的标题化合物(610mg，0.8mmol，收率67％w/w)。

制备2

(7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪

装载(7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪草酸氢盐(1.26mol/mol来自制备2的实施例5)、甲苯(20.0L/kg的实施例5)和NaOH 1N(20.0L/kg的实施例5)的溶液。将混合物加热至

并搅拌不少于5分钟。使各层沉降不少于30分钟，并丢弃底部水层。将有机层冷却至

并加入水(10.0L/kg的实施例5)。将混合物搅拌不少于10分钟，使各层沉降不少于15分钟，并丢弃底部水层。

将有机层在真空下浓缩至8.0L/kg的实施例5，加入甲苯(4.0L/kg的实施例5)，并再次在真空下蒸馏至8.0L/kg的实施例5。取样用于卡尔-费休(Karl-Fischer，KF)测定。如果KF通过，则加入额外的甲苯(8.0L/kg的实施例5)。如果不通过，则再次加入甲苯(4.0L/kg的实施例5)并重复蒸馏步骤至8.0L/kg的实施例5。

在另一个反应器中，装载来自制备2的实施例5的(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(化合物IX))(3.2kg)、叔丁醇钠(1.75mol/mol的实施例5)和双(三叔丁基膦)钯(0.10mol/mol的实施例5)。装载(7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪游离碱/甲苯溶液，并用甲苯(2.0L/kg的实施例5)冲洗传输管线。将反应混合物加热至

并搅拌不少于4小时，然后取样以完成反应。

将反应混合物冷却至

并装载NaHSO₃ 20重量％溶液(8.7L/kg的实施例5)。将混合物加热至

保持不少于1小时，并再次冷却至

在通过K100纸过滤批料并用甲苯(1.0L/kg的实施例5)洗涤过滤器和传输管线后，使各层在

下沉降不少于30分钟，并丢弃底部水层。将5重量％L-半胱氨酸溶液(10.0kg/kg的实施例5)装载至有机层上方。将混合物加热至

保持不少于1小时，并再次冷却至

在通过K100纸过滤批料并用甲苯(1.0L/kg的实施例5)洗涤过滤器和传输管线后，加入10重量％NaCl溶液，将各层搅拌不少于15分钟，并在

下沉降不少于30分钟。最后，丢弃底部水层。将5重量％L-半胱氨酸溶液(10.0kg/kg的实施例5)装载至有机层上方。将混合物加热至

保持不少于1小时，并再次冷却至

下沉降不少于30分钟。最后，丢弃底部水层。将有机层用NaHCO₃ 5重量％溶液洗涤，并用NaCl 2重量％溶液洗涤两次。

将所得有机层在真空下浓缩至4.0L/kg的实施例5。加入甲苯(7.0L/kg的实施例5)，并对溶液取样用于KF分析。

在将批料加热至

后，在

下加入4M HCl/二噁烷溶液(1.03kg/kg的实施例5)和甲苯(9.0L/kg的实施例5)。将溶液在

下保持不少于30分钟，并在真空下浓缩至10.0L/kg的实施例5。装载甲苯(9.0L/kg的实施例5)并再次蒸馏至10.0L/kg的实施例5。再一次重复该最后操作，并对获得的溶液取样用于气相色谱分析。

将批料温度调节至

并加入正庚烷(7.0L/kg的实施例5)，使内部温度保持在

将浆料在

下保持不少于4小时，然后进行离心步骤。

将浆料离心并用正庚烷(4.0L/kg的实施例5)洗涤滤饼。

将湿产物在

下真空干燥，以97.4％纯度获得4.4kg浅棕色固体形式的标题化合物(收率＝88.2％)。

NMR光谱仪：Varian Agilent Mercury Vx 400(16次扫描，sw 6400Hz，25℃)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.66(bd,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.74(bd,2H),7.36-6.93(m,8H),6.83(s,1H),4.97(bd,1H),4.62(m,1H),4.50(d,11.8Hz,1H),4.44-4.10(m,7H),4.08-3.69(m,3H),3.60(d,12.8Hz,1H),3.45(d,11.8Hz,1H),3.30(d,9.7Hz,1H),3.19(t,10.7Hz,1H),3.05(m,1H),2.30-1.90(m,4H),1.57-1.12(m,6H)。

实施例7

2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺二盐酸盐单异丙醇溶剂化物(化合物XII)

将实施例6的(N-(6-((7S,9aS)-7-((苄氧基)甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺(化合物XI))(4.4kg)、活性炭Norit DARCO G60(0.10kg/kg的实施例6)、异丙醇(22.9L/kg的实施例6)、水(2.5L/kg的实施例6)和35重量％HCl(4.0mol/mol的实施例6)装载至氢化器中。将混合物加热至

并搅拌不少于30分钟。然后，将Pd/C 10％(0.20kg/kg的实施例6)在异丙醇(20.4L/kg的实施例6)中制成浆料，装载至氢化器中并用额外的异丙醇冲洗(8.9L/kg的实施例6)。设定氢化条件(2.00BarG，

)并保持，直至观察不到氢气消耗。

反应完成后，将批料通过配备有SUPRAdisc^TM滤筒(cartridge)的

过滤器外壳过滤，并用异丙醇(9.0L/kg的实施例6)和水(1.0L/kg的实施例6)的混合物洗涤。

将滤液在真空下浓缩至3.5L/kg的实施例6。加入异丙醇(10.0L/kg的实施例6)并再次蒸馏至3.5L/kg的实施例6。加入异丙醇(10.0L/kg的实施例6)并再次蒸馏至3.5L/kg的实施例6。加入异丙醇(8.5L/kg的实施例6)并取样用于KF分析。

如果KF分析通过规范标准，则在

下加入二噁烷/HCl 4M(2.00mol/mol的实施例6)，并将混合物加热至

保持不少于30分钟。然后，将批料在不少于60分钟内冷却至

并在

下在不少于30分钟内加入异辛烷(5.0L/kg的实施例6)。将浆料在

下保持不少于5小时，然后进行离心步骤。

将浆料离心并用异丙醇(2.0L/kg的实施例6)和异辛烷(2.0L/kg的实施例6)的混合物洗涤滤饼。

将湿产物在

下真空干燥，以99.3％纯度获得3.5kg米色固体形式的标题化合物(收率＝82.1％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.34(bd,1H),8.02(s,1H),7.96(bd s,1H),7.22-7.00(m,3H),6.91(s,1H),4.68(bd s,1H),4.49(bd,1H),4.20(t,12.2Hz,1H),4.07-3.90(m,3H),3.84(m,1H),3.77(hept.,6.1Hz,1H),3.64(d,12.6Hz,1H),3.43(m,2H),3.28(m,1H),3.16(m,2H),ca.2.58(bd,2H),2.41-2.00(m,5H),1.60-1.10(m,6H),1.03(d,6.1Hz,6H)。

实施例8

无水结晶形式的2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S, 9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺(化合物A)

装载实施例7的(2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺二盐酸盐单异丙醇溶剂化物(化合物XII))(3.4kg)、甲基叔丁基醚(从现在起，MTBE)(15.0L/kg的实施例7)和NaOH 2.5N(4.9L/kg的实施例7)，加热至

并搅拌10至30分钟。使各层在

下沉降不少于30分钟，并丢弃底部水层。

在有机层上方加入9重量％L-半胱氨酸的水溶液(5.0L水/kg实施例7+0.5w/w L-半胱氨酸/实施例7)，并在

下搅拌不少于60分钟。使各层在

下沉降不少于30分钟，并丢弃底部水层。

在有机层上方加入水(5.0L/kg的实施例7)并在

下搅拌不少于15分钟。使各层在

下沉降不少于60分钟，并丢弃底部水层。

在有机层上方加入水(5.0L/kg的实施例7)并在

下搅拌不少于15分钟。使各层在

下沉降不少于60分钟，并丢弃底部水层。

将有机层在大气压下浓缩至2.5L/kg的实施例7。在

下在不少于1小时内加入异辛烷(8.3L/kg的实施例7)，并将溶液在轻真空下蒸馏至4.0L/kg的实施例7。取样用于控制水和MTBE的去除。

加入异丙醇(0.8L/kg的实施例7)并在

下搅拌直至完全溶解。将溶液冷却至

并过滤以去除任何异物。加入异辛烷(4.5L/kg的实施例7)，并将批料加热至

保持不少于30分钟。将溶液冷却至

并用2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺(0.008％w/w的实施例7)于异辛烷(0.07L/kg的实施例7)和异丙醇(0.01L/kg的实施例7)中的浆料接种。晶种在

下陈化不少于3小时，并在不少于3小时内加入额外的异辛烷(4.2L/kg的实施例7)，使温度保持在

将浆料在

下保持不少于8小时，在不少于5小时内冷却至

并陈化不少于3小时，然后进行离心步骤。

将浆料离心并用异辛烷(2x3.3L/kg的实施例7)洗涤滤饼。

将湿产物在

下真空干燥，获得2.34kg标题化合物(收率＝82.7％)。将该产物筛分粉碎(delumping)，以99.8％纯度获得2.26kg白色粉末形式的标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.74(bd,2H),7.22-6.92(m,3H),6.61(s,1H),4.70(m,1H),4.21(bd,1H),4.09(bd,1H),3.75(m,3H),3.55(td,11.3Hz,2.2Hz,1H),3.40(bd,1H),3.15(t,10.5Hz,1H),3.02(d,11.3Hz,1H),2.63(d,11.3Hz,1H),ca.2.5(bd,2H),2.31-2.00(m,7H),1.58-1.10(m,6H)。

Claims

1.制备化合物(IX)的方法，

所述方法包括以下步骤i)使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮与4-氟-2-甲基苯基硼酸在碱的存在下通过钯络合物催化进行反应，以获得4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(III)：

2.根据权利要求1所述的方法，其中

·所述钯络合物选自乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、膦钯络合物；

·所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物；并且

·步骤i)在选自无环醚和环状醚、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈或其混合物的有机溶剂中进行。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤i)之后是

ii)使步骤i)中获得的4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(III)与POCl₃反应以获得2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)：

4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤ii)之后是

iii)包括通过催化氢化还原所述2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)以获得式(V)的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐：

其中

·所述催化氢化在选自钯或碳载铂的催化剂的存在下进行，并且

·化合物(IV)的盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐，优选盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤iii)之后是步骤

iv)使步骤iii)中获得的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐(V)与2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(VI)反应以获得式(VII)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺：

其中步骤iv)在0-5℃的温度下在有机碱的存在下在二氯甲烷中进行，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶或其混合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤iv)之后是步骤

v)使通过步骤iv)获得的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(VII)与式CH3X的甲基卤化物(VIII)在碳酸铯的存在下反应以获得化合物(IX)，其中X为选自氯、溴或碘的卤素，

其中步骤v)在选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶的有机碱中或在选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物的无机碱中进行。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备中间体(IX)的方法，所述方法包括以下步骤：

i)使4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(I)与4-氟-2-甲基苯基硼酸(II)在碱的存在下通过钯络合物催化进行反应，以获得结构(III)的4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮：

然后

然后

iii)通过催化氢化还原2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-硝基吡啶(IV)以获得式(V)的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺或其盐：

然后

然后

v)使2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(VII)与式CH3X的甲基卤化物(VIII)在碳酸铯的存在下反应以获得化合物(IX)。

8.由根据权利要求1至7中任一项所述的方法获得的化合物(IX)。

9.由根据权利要求1至7中任一项所述的方法获得的化合物(IX)在制备2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(4-(4氟-2-甲基苯基)-6-((7S,9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(化合物A)中的用途：

10.化合物A，其由根据权利要求1至7中任一项所述的方法制备的化合物(IX)获得。

11.化合物A，其由根据实施方案1至7中任一项所述的方法制备的化合物(IX)获得，用于治疗性激素疾病，所述性激素疾病选自潮热、***(PCOS)、子宫内膜异位症、月经大量出血、子宫腺肌症或子宫肌瘤。

12.化合物(V)的盐：

其中所述盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐。

13.式(VII)的化合物：