TW202110438A - 外用製劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種可於製劑中抑制右美托咪定的結晶析出且經皮吸收性良好的含右美托咪定的非水系外用製劑。一種非水系外用製劑,其含有(A)右美托咪定或其鹽、(B)碳數10~12的脂肪族醇、(C)丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯、(D)有機酸及(E)有機酸鹽。
Description
本發明是有關於一種含有作為鎮靜劑有用的右美托咪定(dexmedetomidine)或其鹽的非水系外用製劑。
右美托咪定或其鹽是α2
腎上腺素受體(adrenaline receptor)的促效劑(agonist),具有鎮靜作用、鎮痛作用、交感神經抑制作用,被用作鎮靜劑。目前,於日本用於集中治療中的人工呼吸過程中及脫離後的鎮靜,但於日本以外被廣泛用作鎮靜劑、鎮痛劑。作為該右美托咪定的投與形態,僅確認到靜脈內投與(intravenous administration)。
作為右美托咪定的投與形態,研究了多種經皮吸收製劑。例如,報告有:具有襯裏層(backing layer)、固定接著劑層、多孔性中間層、接觸接著層及剝離襯墊(release liner)的非水系貼劑(專利文獻1);儲藥(reservoir)型貼劑(專利文獻2);使用環糊精(cyclodextrin)衍生物的貼劑(專利文獻3);以與羧酸的鹽的形式調配有右美托咪定的貼劑(專利文獻4);含有右美托咪定或其鹽與水溶性高分子的含水型貼劑(專利文獻5);包含右美托咪定與感壓接著劑的經皮輸送裝置(專利文獻6)。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3043064號公報
[專利文獻2]日本專利第3011459號公報
[專利文獻3]日本專利第3734267號公報
[專利文獻4]日本專利第3483881號公報
[專利文獻5]國際公開第2015/093503號手冊
[專利文獻6]日本專利特表2016-532642號公報
[發明所欲解決之課題]
然而,現有的含右美托咪定的外用製劑為了獲得高經皮吸收性而使用複雜的製劑構成或釋放機制,或者將右美托咪定製成特殊的鹽。另外,於專利文獻5中,由於為含水型貼劑,因此黏著性有極限。另外,於非水系的外用製劑中,存在右美托咪定的結晶會於製劑中析出的問題。
因此,本發明的課題在於提供一種可於製劑中抑制右美托咪定的結晶析出且經皮吸收性良好的含右美托咪定的非水系外用製劑。
[解決課題之手段]
因此,本發明者為了獲得於右美托咪定的非水系外用製劑中抑制右美托咪定的結晶析出且經皮吸收性良好的製劑而進行了各種研究,結果發現藉由向含有右美托咪定的非水系基劑中調配碳數10~12的脂肪族醇、丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯、有機酸及有機酸鹽這四種,可實現右美托咪定的結晶析出抑制與良好的經皮吸收性,從而完成了本發明。
即,本發明提供以下的[1]~[3]。
[1]一種非水系外用製劑,其含有(A)右美托咪定或其鹽、(B)碳數10~12的脂肪族醇、(C)丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯、(D)有機酸及(E)有機酸鹽。
[2]如[1]所述的外用製劑,其中非水系外用製劑為軟膏劑或非水系貼劑。
[3]如[1]或[2]所述的外用製劑,其中非水系外用製劑為非水系貼劑。
[發明的效果]
本發明的外用製劑可抑制製劑中的右美托咪定的結晶析出且經皮吸收性良好,故而可長時間穩定地獲得右美托咪定的作為鎮靜劑以及其他基於中樞性α2
腎上腺素受體刺激作用的各種適應症(例如,可列舉注意力缺陷過動症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)、焦慮症、失眠症、酒精以及其他的戒斷綜合症、疼痛管理等,但並不限定於該些)的藥劑的效果。
本發明的非水系外用製劑的特徵在於含有(A)右美托咪定或其鹽、(B)碳數10~12的脂肪族醇、(C)丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯、(D)有機酸及(E)有機酸鹽。
成分(A)右美托咪定或其鹽是本發明外用製劑的有效成分。右美托咪定的化學名為(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,且為中樞性α2
腎上腺素受體的促效劑。作為該右美托咪定的鹽,可列舉酸加成鹽(acid addition salt),較佳為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸加成鹽,特佳為鹽酸鹽。
就結晶析出抑制效果、經皮吸收促進效果及皮膚刺激性減低效果的方面而言,於非水系外用製劑中(於貼劑的情況下為膏體中),右美托咪定或其鹽的含量較佳為0.1質量%~10質量%,更佳為0.1質量%~7質量%,進而佳為0.1質量%~5質量%。
關於成分(B)碳數10~12的脂肪族醇與成分(C)丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯,藉由組合調配所述2成分而特別發揮右美托咪定或其鹽的結晶析出抑制效果。
作為(B)碳數10~12的脂肪族醇,可列舉癸醇(decanol)、月桂醇(dodecyl alcohol),特佳為月桂醇。此處,碳數10~12的脂肪族醇可使用一種或兩種以上。
就右美托咪定或其鹽的結晶析出抑制效果、經皮吸收促進效果及皮膚刺激性減低效果的方面而言,於非水系外用製劑中(於貼劑的情況下為膏體中),成分(B)的含量較佳為0.5質量%~10質量%,更佳為1質量%~8質量%,進而佳為1質量%~6質量%。
作為成分(C)丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯,可列舉:丙二醇單己酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單癸酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單肉豆蔻酸酯、丙二醇單棕櫚酸酯。該些中,更佳為丙二醇單碳數8~14的脂肪酸酯,進而佳為丙二醇單碳數8~12的脂肪酸酯。該些丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯可使用一種或兩種以上。
就右美托咪定或其鹽的結晶析出抑制效果、經皮吸收促進效果的方面而言,於非水系外用製劑中(於貼劑的情況下為膏體中),成分(C)的含量較佳為1質量%~12質量%,更佳為1質量%~10質量%,進而佳為1質量%~8質量%。
關於成分(D)有機酸與成分(E)有機酸鹽,藉由組合調配所述2成分而提高右美托咪定或其鹽的經皮吸收性。另外,藉由使該些成分(D)與成分(E)和成分(B)、成分(C)組合而發揮右美托咪定或其鹽的結晶析出抑制效果。
作為(D)有機酸,例如可列舉:乙酸、丙酸、丁酸等C2
~C5
單羧酸;己二酸、馬來酸、琥珀酸等二羧酸;乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸等羥基羧酸;乙醯乙酸、乙醯丙酸等酮羧酸;辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、山萮酸等高級脂肪酸等。
作為(E)有機酸鹽,可列舉所述有機酸的鹼金屬鹽。該些(D)有機酸及(E)有機酸鹽可分別使用一種或兩種以上。另外,(D)有機酸與(E)有機酸鹽可為相同的有機酸與其鹽,亦可為不同的有機酸與其鹽。
該些成分(D)有機酸中,更佳為選自C2
~C5
單羧酸、C2
~C8
二羧酸、C2
~C8
羥基羧酸、C4
~C8
酮羧酸、C6
~C24
脂肪酸中的一種或兩種以上。另外,作為(E)有機酸鹽,更佳為選自C2
~C5
單羧酸鹽、C2
~C8
二羧酸鹽、C2
~C8
羥基羧酸鹽、C4
~C8
酮羧酸鹽中的一種或兩種以上。
就右美托咪定或其鹽的經皮吸收促進效果的方面而言,於非水系外用製劑中(於貼劑的情況下為膏體中),成分(D)的含量較佳為0.1質量%~5質量%,更佳為0.1質量%~3質量%,進而佳為0.1質量%~2質量%。
就右美托咪定或其鹽的經皮吸收促進效果的方面而言,於非水系外用製劑中(於貼劑的情況下為膏體中),成分(E)的含量較佳為0.05質量%~5質量%,更佳為0.05質量%~3質量%,進而佳為0.05質量%~2質量%。
本發明的外用製劑為非水系外用製劑,具體而言,可列舉軟膏劑等非水系經皮吸收用劑、非水系貼劑。可調配於本發明的非水系外用製劑中的所述成分(A)~成分(E)以外的成分根據該些劑型而不同。
於為軟膏劑等皮膚塗佈用劑的情況下,除成分(A)~成分(E)以外,亦可調配各種軟膏用基劑。作為該些成分,可列舉:凡士林、石蠟、樹脂基質(Plastibase)、矽酮等礦物性基劑;植物油、豬脂、牛脂、蠟等動植物基劑等。
於為非水系貼劑的情況下,可調配非水系基劑、增黏劑、塑化劑、溶解劑、所述以外的吸收促進劑、穩定化劑、紫外線吸收劑、填充劑、著色劑、著香劑、刺激抑制劑(膽固醇、脲等)等。
此處,作為非水系基劑,可列舉橡膠基劑及丙烯酸系基劑。作為橡膠基劑,可列舉:苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Styrene-Isoprene-Styrene,SIS)、聚異戊二烯、聚異丁烯(Polyisobutylene,PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Styrene-Butadiene-Styrene,SBS)、苯乙烯-丁二烯共聚物(Styrene-Butadiene Rubber,SBR)、天然橡膠、矽酮系橡膠等。作為丙烯酸系基劑,可列舉:丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物等。其中,更佳為橡膠系基劑。
作為增黏劑,可列舉:石油系樹脂(脂肪族烴樹脂、脂環族烴樹脂)、萜烯樹脂、松香樹脂、萜烯酚樹脂、香豆酮樹脂、二甲苯樹脂、苯乙烯樹脂等。
作為塑化劑,可列舉:液體石蠟、輕質液體石蠟、聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、乳酸肉豆蔻酯、己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二異丙酯、琥珀酸二辛酯、辛基十二烷醇、己基癸醇、蓖麻油、檸檬酸三乙酯等。
作為溶解劑,可列舉:甘油、丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇(分子量200~4000)、1,3-丁二醇、克羅米通(crotamiton)、角鯊烷、角鯊烯、丙二醇脂肪酸酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、甘油脂肪酸酯、碳酸伸丙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、聚桂醇等。
作為成分(A)~成分(E)以外的吸收促進劑,可列舉:辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟酯、乳酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、山梨糖醇酐單油酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、-單異硬脂基甘油酯等。
作為穩定化劑,可列舉:L-抗壞血酸、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸-2-葡萄糖苷、L-抗壞血酸鈉、L-抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸磷酸酯鎂、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯、降二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)、三羥基丁醯苯、第三丁基氫醌、4-羥基甲基-2,6-二-第三丁基苯酚、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等亞硫酸鹽、巰基苯並咪唑等。
於為軟膏劑的情況下,可藉由如下方式來製造:向所述軟膏基劑中調配成分(A)~成分(E),視需要進行加熱熔融,混合至整體變得均質為止並加以融合。
於為非水系貼劑的情況下,例如可利用如下方法的任一種來製造:向將基劑成分熱熔融而成者中添加藥物的溶解液,並將所獲得者加以延展的熱熔法;以及向將基劑成分溶解於有機溶劑中而成者中添加藥物的溶解液,並對所獲得者進行塗敷乾燥的溶劑法。其中,就不會對藥物施加高熱負荷的方面而言,較佳為溶劑法。關於溶劑法中所使用的溶劑,可列舉:甲苯、二甲苯、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷等。就有機溶劑的毒性的方面而言,較佳為乙酸乙酯(醫藥品的殘留溶劑指南:醫藥通報第307號)。
於為溶劑法的情況下,例如可按照下述程序來製造。
向液體石蠟中添加右美托咪定鹽酸鹽、有機酸鹽及有機酸,進行充分攪拌,直至右美托咪定或其鹽溶解或油狀物化,設為有效成分混合液。
於有機酸鹽為結晶性化合物等的情況下,為了縮短有效成分混合液的製備時間,可添加水及乙醇的兩者或其中一者,或者進行超音波處理。
於添加水、乙醇的情況下,若有效成分混合液中的水、乙醇的量多,則存在如下情況:於將有效成分混合液投入後述的基劑成分溶解液中時,基劑成分凝聚。
於此種情況下,視需要,藉由加溫、減壓、噴吹惰性氣體等而將有效成分混合液中的水、乙醇蒸餾去除,藉此可避免基劑成分的凝聚。
向有機溶劑中加入橡膠基劑、增黏劑、塑化劑、溶解劑、包含成分(B)及成分(C)的吸收促進劑、穩定化劑及其他添加物並加以溶解,設為基劑成分溶解液。
向基劑成分溶解液中添加有效成分混合液,並進行均勻攪拌,將所獲得者設為塗敷溶液。
將塗敷溶液以規定的厚度塗敷於襯墊上後,吹送暖風等而加以乾燥,將支撐體貼合於所獲得的黏著層後,裁斷成規定的大小,從而獲得製劑。
此處,作為支撐體,可列舉:聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚乙烯等塑膠膜及對該些塑膠膜的表面進行放電電暈處理或噴砂處理而成者;以及對該些塑膠膜層壓包含聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚乙烯等的不織布而成者。
另外,作為襯墊,可列舉對包含聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯的膜實施矽酮處理或氟處理而成者。
關於本發明的非水系外用製劑,即使長期保存,亦無右美托咪定或其鹽的結晶析出且穩定,並且經皮吸收性良好。因此,若使用本發明的非水系外用製劑,則可長時間穩定地獲得右美托咪定的作為鎮靜劑以及其他基於中樞性α2
腎上腺素受體刺激作用的各種適應症(例如,可列舉ADHD、焦慮症、失眠症、酒精以及其他的戒斷綜合症、疼痛管理等,但並不限定於該些)的藥劑的效果。
[實施例]
其次,列舉實施例來更詳細地說明本發明,但本發明並不限定於該些實施例。
(非水系貼劑的製造法)
按照下述程序獲得表1~表3所示的配方(質量%)的製劑。
(i)基劑溶液的製備
向乙酸乙酯(適量)中添加表中記載的基劑成分,並進行攪拌溶解,將所獲得者設為基劑溶液。
(ii)有效成分混合液的製備
向液體石蠟中添加有機酸、有機酸鹽及右美托咪定鹽酸鹽,並進行攪拌溶解,將所獲得者設為有效成分混合液。於溶解時,視需要添加適量的水/乙醇,並進行超音波處理。進而,於有機酸、有機酸鹽及右美托咪定鹽酸鹽溶解後,視需要將水/乙醇蒸餾去除。
再者,於比較例1中,向液體石蠟中添加右美托咪定鹽酸鹽,並進行超音波分散,將所獲得者設為有效成分混合液。
(iii)塗敷溶液的製備
向基劑溶液中添加表中記載的其他成分,進行攪拌,繼而,添加有效成分混合液並加以攪拌,將所獲得者設為塗敷溶液。
(iv)塗敷乾燥裁斷包裝
將塗敷溶液塗敷於襯墊(進行了矽酮處理的聚對苯二甲酸乙二酯(Polyethylene Terephthalate,PET)膜)上並加以乾燥。將支撐體貼合於所獲得的黏著層,裁斷成規定的大小(10 cm2
),從而獲得製劑。塗敷量調整為每一片製劑的右美托咪定鹽酸鹽的量成為1 mg(1 mg/10 cm2
)。支撐體使用對PET膜層壓不織布而成者,並使黏著層與不織布面相接。
將所獲得的製劑以一片為單位包裝於鋁袋中。
(皮膚透過性試驗)
將無毛小鼠(hairless mouse)(雄性、7週齡)的腹部摘出皮膚裝於弗朗茨(Franz)型擴散池(有效透過面積:0.92 cm2
、接受相容量:2.5 mL)。於角質側應用規定的製劑試樣,於真皮層側應用等張磷酸緩衝液(pH=6.8)。試驗中,將接受相內的等張磷酸緩衝液保持為32℃的一定溫度,以規定的時間採取1.0 mL,並立即補充等容量的等張磷酸緩衝液。所採取的試樣中的右美托咪定鹽酸鹽是藉由高效液相層析法來進行定量,並求出每單位面積的右美托咪定的累積透過量。
(結晶析出的確認方法)
將所包裝的製劑於25℃下保管。保管後,剝離製劑的襯墊而使膏體面露出,使用光學顯微鏡(光透過、100倍~800倍、數位顯微鏡KH-8700、海勞斯(HIROX)公司)自膏體側觀察第5天及第30天的製劑中有無右美托咪定的結晶,並依據下述得分(score)來進行評價。
○:無結晶或極少
×:有結晶
[表1]
實施例/比較例 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 實施例5 | 實施例6 | 比較例1 | ||
基劑溶液 | SIS嵌段共聚物 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | |
增黏劑 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | ||
二丁基羥基甲苯 | 0.5 | 0.5 | |||||||
巰基苯並咪唑 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | ||||
有效成分混合液 | 右美托咪定鹽酸鹽 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
乙酸鈉(無水合物) | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | ||||
乳酸鈉 | 0.86 | ||||||||
DL-蘋果酸 | 0.17 | 0.17 | |||||||
檸檬酸 | 0.24 | ||||||||
乙醯丙酸 | 0.15 | ||||||||
油酸 | 0.36 | 0.36 | |||||||
液體石蠟 | 16.9 | 17.3 | 17.23 | 17.32 | 17.11 | 16.88 | 17.7 | ||
其他成分 | 月桂醇 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | |
肉豆蔻酸異丙酯 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
丙二醇單辛酸酯 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
評價 | 有無結晶 | 25℃×5天 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | × |
25℃×30天 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | × | ||
皮膚透過性試驗 | 0小時 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | |
2小時 | 7.76 | 9.99 | 8.78 | 8.34 | 6.34 | 4.55 | 3.56 | ||
4小時 | 36.60 | 36.02 | 31.98 | 33.30 | 26.56 | 18.19 | 11.91 | ||
6小時 | 61.72 | 59.83 | 55.38 | 57.29 | 47.89 | 35.61 | 18.35 | ||
8小時 | 78.10 | 78.89 | 74.76 | 75.18 | 65.23 | 52.62 | 21.74 |
[表2]
實施例/比較例 | 實施例7 | 實施例8 | 實施例9 | 比較例2 | 比較例3 | 比較例4 | 比較例5 | ||
基劑溶液 | SIS嵌段共聚物 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | |
增黏劑 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | ||
二丁基羥基甲苯 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | ||
巰基苯並咪唑 | |||||||||
有效成分混合液 | 右美托咪定鹽酸鹽 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
乙酸鈉(無水合物) | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | ||
乳酸鈉 | |||||||||
DL-蘋果酸 | 0.17 | 0.17 | 0.17 | 0.17 | |||||
檸檬酸 | |||||||||
乙醯丙酸 | |||||||||
油酸 | |||||||||
液體石蠟 | 27.9 | 25.9 | 30.9 | 31.07 | 33.7 | 30.87 | 28.87 | ||
其他成分 | 月桂醇 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | ||||
肉豆蔻酸異丙酯 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |||
丙二醇單辛酸酯 | 3 | 5 | 10 | 3 | 5 | ||||
評價 | 有無結晶 | 25℃×5天 | ○ | ○ | ○ | × | × | × | × |
25℃×30天 | ○ | ○ | ○ | × | × | × | × |
[表3]
實施例/比較例 | 比較例6 | 比較例7 | 比較例8 | 比較例9 | 比較例10 | 比較例11 | ||
基劑溶液 | SIS嵌段共聚物 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | |
增黏劑 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | ||
二丁基羥基甲苯 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | ||
巰基苯並咪唑 | ||||||||
有效成分混合液 | 右美托咪定鹽酸鹽 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
乙酸鈉(無水合物) | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | 0.63 | ||
乳酸鈉 | ||||||||
DL-蘋果酸 | 0.17 | 0.17 | 0.17 | 0.17 | ||||
檸檬酸 | ||||||||
乙醯丙酸 | ||||||||
油酸 | ||||||||
液體石蠟 | 33.7 | 36.07 | 31.07 | 25.9 | 25.9 | 25.9 | ||
其他成分 | 月桂醇 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | ||||
肉豆蔻醇 | 2.8 | 2.8 | ||||||
肉豆蔻酸異丙酯 | 10 | 10 | 10 | |||||
丙二醇單辛酸酯 | 10 | 5 | 10 | 5 | ||||
丙二醇二辛酸酯 | 5 | 5 | ||||||
評價 | 有無結晶 | 25℃×5天 | × | × | × | × | × | × |
25℃×30天 | × | × | × | × | × | × |
根據表1可知,於添加了所有的成分(B)~成分(E)的實施例1~實施例6中,於製劑中未確認到右美托咪定的結晶,右美托咪定的經皮吸收性良好。另一方面,於未添加成分(D)及成分(E)的比較例1中,於製劑中右美托咪定結晶化,右美托咪定的經皮吸收性亦低。
另外,實施例1及實施例2中所添加的有機酸為DL-蘋果酸,但如實施例3、實施例4及實施例5般,即使變更為不同的有機酸,亦獲得相同的效果。同樣地,實施例1~實施例5中所添加的有機酸鹽為乙酸鈉(無水合物),但如實施例6般,即使變更為不同的有機酸鹽,亦獲得相同的效果。
根據表2及表3可知,同樣地,於添加了所有的成分(B)~成分(E)的實施例7~實施例9中,於製劑中未確認到右美托咪定的結晶,獲得良好的製劑。另一方面,如比較例2~比較例11般,於未添加成分(B)~成分(E)中的任意一種以上的情況下,於製劑中確認到右美托咪定的結晶。
特別是,於將實施例7的月桂醇變更為肉豆蔻醇的情況下(比較例9),無法抑制右美托咪定的結晶化。
同樣地,於不添加實施例9的成分(D)即DL-蘋果酸的情況下(比較例8),無法抑制右美托咪定的結晶化。於將實施例8的丙二醇單辛酸酯變更為丙二醇二辛酸酯的情況下(比較例11),無法抑制右美托咪定的結晶化。
無
無
Claims (12)
- 一種非水系外用製劑,其含有(A)右美托咪定或其鹽、(B)碳數10~12的脂肪族醇、(C)丙二醇單碳數6~16的脂肪酸酯、(D)有機酸及(E)有機酸鹽。
- 如請求項1所述的外用製劑,其中非水系外用製劑為軟膏劑或非水系貼劑。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中非水系外用製劑為非水系貼劑。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(B)為選自癸醇及月桂醇中的一種或兩種。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(C)為選自丙二醇單碳數8~14的脂肪酸酯中的一種或兩種以上。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(D)為選自C2 ~C5 單羧酸、C2 ~C8 二羧酸、C2 ~C8 羥基羧酸、C4 ~C8 酮羧酸及C6 ~C24 脂肪酸中的一種或兩種以上。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(E)為選自C2 ~C5 單羧酸鹽、C2 ~C8 二羧酸鹽、C2 ~C8 羥基羧酸鹽及C4 ~C8 酮羧酸鹽中的一種或兩種以上。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(A)的含量為0.1質量%~10質量%。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(B)的含量為0.5質量%~10質量%。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(C)的含量為1質量%~12質量%。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(D)的含量為0.1質量%~5質量%。
- 如請求項1或請求項2所述的外用製劑,其中成分(E)的含量為0.05質量%~5質量%。
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