TW202104198A - Ｒａｄ５１抑制劑 - Google Patents

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聖馬克 拉比爾
凱西 麥克瑪斯
約瑟夫 瓦卡
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美商賽堤爾醫療公司
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Abstract

本申請案係關於以下列結構式所表示之RAD51的抑制劑，

Description

ＲＡＤ５１抑制劑
本發明係關於RAD51抑制劑。 相關申請案 本申請案主張2019年3月12日申請之美國臨時申請案第62/816,998號之優先權和權益，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
RAD51為RAD51家族之成員，其促進DNA雙股斷裂(DSB)之修復。RAD51蛋白質在大多數真核生物(從酵母到人類)中高度保守。人類RAD51為一種339個胺基酸之蛋白質，其在藉由同源重組(HR)之DNA複製和修復中起主要作用。RAD51催化斷裂序列與其未受損同源模板之間的鏈轉移，以允許重新合成受損區域。 研究已證實，對某些DNA損傷療法的敏化與促進HR DNA修復之蛋白質中的缺陷相關。此敏化係對DNA交聯化療藥物及電離輻射特別劇烈。已顯示可部分抑制HR以使細胞對DNA損傷療法敏感。例如，XRCC3(RAD51旁系同源蛋白)之抑制作用使用一種合成肽使中國倉鼠卵巢(CHO)細胞對順鉑感敏，並抑制反應DNA損傷之亞核RAD51變異區(foci)的形成。研究者已抑制RAD51蛋白本身之表現或藉由過度表現源自BRCA2之顯性負BRC肽片段來阻斷其功能。鑑於對DNA損傷療法之敏感性增加與HR DNA修復相關蛋白中的缺陷之間的關聯，需要抑制RAD51之化合物。本申請案滿足該需求。
概述 本申請案關於一種式I化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各變數之定義係提供於下文中。 本申請案亦關於一種醫藥組成物，其包含本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 本申請案進一步關於一種治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)之方法。該方法包含將有效量的本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本文所揭示的醫藥組成物投予至有此需要的個體。 本申請案進一步關於本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)之藥物。 本申請案進一步關於一種本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或一種本文所揭示的醫藥組成物，其係用於治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)。 本申請案進一步關於本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)。 本申請案提供相對於已知的RAD51抑制劑具有改良功效和安全性(safety profile)之化合物和組成物。本申請案亦提供治療各種類型的疾病之具有對RAD51的新穎作用機制之藥劑。最終本申請案提供一種用於治療與RAD51相關的疾病和病症之新穎治療策略。 本申請案之細節闡述於下述隨附說明中。儘管類似或等效於本文所述者之方法及材料可用於實施或測試本申請案，但現描述說明性方法及材料。本申請案之其他特徵、目的及優點將從說明及從申請專利範圍顯而易知。在說明書及所附申請專利範圍中，除非本文另有明確指示，否則單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本申請案所屬技術領域中具有通常知識者所理解相同之意義。本說明書中所引用之所有專利及公開案以其全文引用的方式併入本文中。 詳細說明 本申請案之化合物 在一態樣中，本申請案關於一種式I化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： 該噻唑基環
Figure 02_image005
係隨意地經F或Cl取代； 該環Cy為C3 -C7 環烷基、橋聯C6 -C12 環烷基、或包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之飽和雜環基，其中該環烷基或雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基； X1 為NR8 或O或，當X1 鍵結至該環Cy中的氮原子時，X1 不存在； X2 為NR8 或O； R1 為H或隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基； R2 為H或隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基； 或R1 和R2 與彼等所連接之氮原子一起形成包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基； R3 為隨意地經一或多個選自鹵素、OH、和CN的基團取代之C1 -C6 烷基、苯基、CH2 -苯基、C3 -C7 環烷基、CH2 -(C3 -C7 )環烷基、雜環基、或CH2 -雜環基，其中該雜環基包含一個或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子，其中該環烷基、苯基、或雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基； A1 、A2 、A3 、和A4 各自獨立地為N或C(R4 )； 各R4 獨立地為H、鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、Q-T、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 各Q獨立地為C1 -C4 伸烷基或O-(C1 -C4 )伸烷基，其中氧原子係鍵結至環
Figure 02_image007
各T獨立地為C1 -C4 烷氧基、OH、N(R6 )2 、N(R5 )C(=O)R6 、N(R5 )C(=O)OR6 、C(=O)N(R6 )2 、C(=O) OR6 、C(=O)R6 、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 各R5 獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 ’獨立地為H、隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代，其中至少一個R6 ’不為H； 或二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代； 各R6 獨立地為H、隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 或二個R6 與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代； 各R7 獨立地為N(R8 )2 、OR8 、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基； 各R8 獨立地為H或C1 -C6 烷基；及 各R9 獨立地為側氧基、鹵素、OH、CN、NH2 、N(C1 -C4 烷基)2 、C1 -C6 烷基、N(C1 -C4 烷基)2 、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵烷氧基，其中該C1 -C6 烷基係隨意地經一或多個側氧基、OH、O(C1 -C4 烷基)、CN、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、或N(C1 -C4 烷基)2 取代。 在一態樣中，本申請案關於一種式I化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： 該噻唑基環
Figure 02_image011
係隨意地經F或Cl取代； 該環Cy為C3 -C7 環烷基、橋聯C6 -C12 環烷基、或包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之飽和雜環基，其中該環烷基或雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基； X1 為NR8 或O，或，當X1 鍵結至該環Cy中的氮原子時，X1 不存在； X2 為NR8 或O； R1 為H或隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基； R2 為H或隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基； 或R1 和R2 與彼等所連接之氮原子一起形成包含1或2個選自N、O、和S的雜原子之3至7員雜環； R3 為隨意地經一或多個選自鹵素、OH、和CN的基團取代之C1 -C6 烷基、苯基、CH2 -苯基、C3 -C7 環烷基、CH2 -(C3 -C7 )環烷基、雜環基、或CH2 -雜環基，其中該雜環基包含一個3-至7-員環和1或2個選自N、O、和S的雜原子，其中該環烷基、苯基、或雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基； A1 、A2 、A3 、和A4 各自獨立地為N或C(R4 )； 各R4 獨立地為H、鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C4 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、Q-T、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 各Q獨立地為C1 -C4 伸烷基或O-(C1 -C4 )伸烷基，其中氧原子係鍵結至環
Figure 02_image013
各T獨立地為C1 -C4 烷氧基、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、N(R5 )C(=O)R6 、N(R5 )C(=O)OR6 、C(=O)N (R6 )2 、C(=O)OR6 、或C(=O)R6 ； 各R5 獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 ’獨立地為H、隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代，其中至少一個R6 ’不為H； 各R6 獨立地為H、隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 各R7 獨立地為N(R8 )2 或OR8 ； 各R8 獨立地為H或C1 -C6 烷基；及 各R9 獨立地為OH、CN、NH2 、N(C1 -C4 烷基)2 、隨意地經一或多個選自OH、CN、NH2 、和N(C1 -C4 烷基)2 之基團取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵烷氧基。 在一些實施態樣中，式I化合物為式Ia或Ib：
Figure 02_image015
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 在一些實施態樣中，式I化合物為式Ic：
Figure 02_image017
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 在一些實施態樣中，式I化合物為式Id、Ie、If、或Ig：
Figure 02_image019
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 在一些實施態樣中，式I化合物為式IIa或IIb：
Figure 02_image021
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 在一些實施態樣中，式I化合物為式IIc：
Figure 02_image023
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 在一些實施態樣中，式I化合物為式IId、IIe、IIf、或IIg：
Figure 02_image025
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 對於式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、或IIg中任一者之化合物，如適用： (A1) 在一些實施態樣中，噻唑基環
Figure 02_image027
係未經取代。 (A2) 在一些實施態樣中，噻唑基環
Figure 02_image029
係經F取代。 (A3) 在一些實施態樣中，噻唑基環
Figure 02_image031
係經Cl取代。 (B1) 在一些實施態樣中，環Cy為選自下列之C3 -C7 環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)、C1 -C4 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、和C1 -C4 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。在一些實施態樣中，環Cy為環己基，如本文所述隨意地經取代。 (B2) 在一些實施態樣中，環Cy為選自下列之橋聯C6 -C12 環烷基：雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基(norbornenyl)、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、和金剛烷基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)、C1 -C4 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、和C1 -C4 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (B3) 在一些實施態樣中，環Cy為選自下列之飽和雜環基：氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[3.5]壬基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、硫嗎福林基、莨菪烷基(tropanyl)、戊內醯胺基(valerolactamyl)、氮雜降莰基(azanorbornyl)、昆啶基、異昆啶基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.2.2]壬烷基、氮雜雙環[3.3.0]壬烷基、氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、和八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)、C1 -C4 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、和C1 -C4 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (C1) 在一些實施態樣中，X1 為NR8 且X2 為NR8 。在一進一步實施態樣中，各R8 為H。在另一進一步實施態樣中，一個R8 為H，及其他R8 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。在另一進一步實施態樣中，各R8 獨立地為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (C2) 在一些實施態樣中，X1 為NR8 且X2 為O。在一進一步實施態樣中，R8 為H。在另一進一步實施態樣中，R8 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (C3) 在一些實施態樣中，X1 為O且X2 為NR8 。在一進一步實施態樣中，R8 為H。在另一進一步實施態樣中，R8 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (C4) 在一些實施態樣中，X1 為O且X2 為O。 (C5) 在一些實施態樣中，X1 不存在且X2 為NR8 。在一進一步實施態樣中，R8 為H。在另一進一步實施態樣中，R8 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (C6) 在一些實施態樣中，X1 不存在且X2 為O。 (D1) 在一些實施態樣中，R1 為H。 (D2) 在一些實施態樣中，R1 為選自下列之C1 -C6 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、和己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、和C6 -C10 芳氧基(例如，苯氧基)。在一些實施態樣中，R1 為選自下列之C1 -C4 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、和C6 -C10 芳氧基(例如，苯氧基)。在一些實施態樣中，R1 為選自下列之C1 -C4 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)和OH。在一些實施態樣中，R1 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施態樣中，R1 為未經取代之C1 -C4 烷基。 (E1) 在一些實施態樣中，R2 為H。 (E2) 在一些實施態樣中，R2 為選自下列之C1 -C6 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、和己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、和C6 -C10 芳氧基(例如，苯氧基)。在一些實施態樣中，R2 為選自下列之C1 -C4 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、和C6 -C10 芳氧基(例如，苯氧基)。在一些實施態樣中，R2 為選自下列之C1 -C4 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)和OH。在一些實施態樣中，R2 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施態樣中，R2 為未經取代之C1 -C4 烷基。 (DE) 在一些實施態樣中，R1 和R2 與彼等所連接之氮原子一起形成選自下列之雜環：氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、和硫嗎福林基。在一些實施態樣中，R1 和R2 與彼等所連接之氮原子一起形成氮呾基或吡咯啶基。 (F1) 在一些實施態樣中，R3 為選自下列之C1 -C6 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、和己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、和CN。在一些實施態樣中，R3 為選自下列之C1 -C4 烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、和CN。在一些實施態樣中，R3 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施態樣中，R3 為未經取代之C1 -C4 烷基。在一些實施態樣中，R3 為未經取代之甲基。在一些實施態樣中，R3 為未經取代之異丙基。在一些實施態樣中，R3 為未經取代之三級丁基。 (F2) 在一些實施態樣中，R3 為苯基或CH2 -苯基，其中該苯基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)、C1 -C4 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、和C1 -C4 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (F3) 在一些實施態樣中，R3 為C3 -C7 環烷基或CH2 -(C3 -C7 )環烷基，其中該環烷基部分係選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)、C1 -C4 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、和C1 -C4 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。在一些實施態樣中，R3 為環丙基或環丁基、或CH2 -環丙基或CH2 -環丁基，彼等各自係如本文所述隨意地經取代。在一些實施態樣中，R3 為如本文所述隨意地經取代之環丙基。 (F4) 在一些實施態樣中，R3 為雜環基或CH2 -雜環基，其中該雜環基部分係選自下列：氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、和硫嗎福林基，彼等各自係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)、C1 -C4 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、和C1 -C4 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。在一些實施態樣中，R3 為未經取代之氧呾基。 (G1) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 各自為C(R4 )。 (G2) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 中的一、二、或三者為N，及其餘的A1 、A2 、A3 、和A4 為C(R4 )。 (G3) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 中之一者為N，及其餘的A1 、A2 、A3 、和A4 為C(R4 )。 (G3a) 在一些實施態樣中，A1 為N，和A2 、A3 、和A4 為C(R4 )。 (G3b) 在一些實施態樣中，A2 為N，和A1 、A3 、和A4 為C(R4 )。 (G3c) 在一些實施態樣中，A3 為N，和A1 、A2 、和A4 為C(R4 )。 (G3d) 在一些實施態樣中，A4 為N，和A1 、A2 、和A3 為C(R4 )。 (G4) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 中之二者為N，及其餘的A1 、A2 、A3 、和A4 為C(R4 )。 (G4a) 在一些實施態樣中，A1 和A2 為N，和A3 和A4 為C(R4 )。 (G4b) 在一些實施態樣中，A1 和A3 為N，和A2 和A4 為C(R4 )。 (G4c) 在一些實施態樣中，A1 和A4 為N，和A2 和A3 為C(R4 )。 (G4d) 在一些實施態樣中，A2 和A3 為N，和A1 和A4 為C(R4 )。 (G4e) 在一些實施態樣中，A2 和A4 為N，和A1 和A3 為C(R4 )。 (G4f) 在一些實施態樣中，A3 和A4 為N，和A1 和A2 為C(R4 )。 (G5) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 中之三者為N，及其餘的A1 、A2 、A3 、和A4 為C(R4 )。 (G5a) 在一些實施態樣中，A2 、A3 、和A4 為N，和A1 為C(R4 )。 (G5b) 在一些實施態樣中，A1 、A3 、和A4 為N，和A2 為C(R4 )。 (G5c) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、和A4 為N，和A3 為C(R4 )。 (G5d) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、和A3 為N，和A4 為C(R4 )。 (G6) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 各自為N。 (G7) 在一些實施態樣中，A1 、A2 、A3 、和A4 中最多二者為N。 (H1) 在一些實施態樣中，各R4 為H。 (H2) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、Q-T、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2a) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。 (H2b) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。 (H2c) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為C(=O)N (R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。 (H2d) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為Q-T。 (H2e) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C3 -C7 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基)、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)、C6 -C10 芳基(例如，苯基)、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2e-1) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、或C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (H2e-2) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)。 (H2e-3) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (H2e-4) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C3 -C7 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基)，其中該環烷基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2e-5) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-至6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-至5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-員環和1至2個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-員環和1個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2e-6) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C6 -C10 芳基(例如，苯基)，其中該芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2e-7) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2e-8) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’各自獨立地為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、或C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (H2e-9) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，且係隨意地經一或多個R9 取代之3-至6-員雜環基。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，且係隨意地經一或多個R9 取代之4-至6-員雜環基。在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成氮呾基、哌啶基、嗎福林基、或硫嗎福林基，彼等各自係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2e-10) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，如本文所述，及其他R6 ’為環烷基、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2f) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為C6 -C10 芳基(例如，苯基)或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2f-1) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為C6 -C10 芳基(例如，苯基)，其中該芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H2f-2) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為包含一個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為包含一個5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R4 為包含一個6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、Q-T、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3a) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。 (H3b) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。 (H3c) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為C(=O)N (R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。 (H3d) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為Q-T。 (H3e) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C3 -C7 環烷基、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)、C6 -C10 芳基(例如，苯基)、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3e-1) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、或C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (H3e-2) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)。 (H3e-3) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (H3e-4) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C3 -C7 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基)，其中該環烷基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3e-5) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-至6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-至5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-員環和1至2個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個4-員環和1個選自N、O、和S的雜原子之雜環基，如本文所述，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3e-6) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為C6 -C10 芳基(例如，苯基)，其中該芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3e-7) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為雜芳基包含一個5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為包含一個6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3e-8) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’各自獨立地為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、或C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (H3e-9) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至6-員雜環基，如本文所述，且係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之4-至6-員雜環基，如本文所述，且係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，及二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成氮呾基、哌啶基、嗎福林基、或硫嗎福林基，彼等各自係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3e-10) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為N(R6 ’)2 ，和R6 ’中之一者為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，如本文所述，及其他R6 ’為環烷基、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3f) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為C6 -C10 芳基(例如，苯基)或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3f-1) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為C6 -C10 芳基(例如，苯基)，其中該芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3f-2) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為包含一個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為雜芳基包含一個5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，只有一個R4 為包含一個6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (H3g) 在一些實施態樣中，至少一個R4 為C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)。 (H3g-1) 在一些實施態樣中，只有一個R4 為C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)。 (I1) 在一些實施態樣中，至少一個Q為C1 -C4 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、或伸丁基)。 (I2) 在一些實施態樣中，至少一個Q為O-(C1 -C4 )伸烷基(例如，O-亞甲基、O-伸乙基、O-伸丙基、或O-伸丁基)。 (J1) 在一些實施態樣中，至少一個T為C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)、OH、N(R6 )2 、N(R5 )C(=O)R6 、N(R5 )C(=O)OR6 、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (J2) 在一些實施態樣中，至少一個T為C1 -C4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基)。 (J3) 在一些實施態樣中，至少一個T為NH2 、NH(R6 )、或N(R6 )2 。 (J3-1) 在一些實施態樣中，至少一個T為NH2 、NH(R6 )、或N(R6 )2 ，其中R6 為C1 -C4 烷基部分，其係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基。 (J4) 在一些實施態樣中，至少一個T為N(R5 )C(=O)R6 或N(R5 )C(=O)OR6 。 (J5) 在一些實施態樣中，至少一個T為C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、或C(=O)R6 。 (J6) 在一些實施態樣中，至少一個T為OH。 (J7) 在一些實施態樣中，至少一個T為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之C6 -C10 芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (J7-1) 在一些實施態樣中，至少一個T為隨意地經一或多個R9 取代之C6 -C10 芳基(例如，苯基)。 (J7-2) 在一些實施態樣中，至少一個T為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個T為包含一個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個T為雜芳基包含一個5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個T為包含一個6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (K1) 在一些實施態樣中，各R5 為H。 (K2) 在一些實施態樣中，至少一個R5 為C1 -C4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)。 (L1) 在一些實施態樣中，各R6 為H。 (L2) 在一些實施態樣中，至少一個R6 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C6 -C10 芳基(例如，苯基)、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (L2a) 在一些實施態樣中，至少一個R6 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)、或C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)。 (L2b) 在一些實施態樣中，至少一個R6 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係隨意地經一或多個R7 取代)。 (L2c) 在一些實施態樣中，至少一個R6 為C6 -C10 芳基(例如，苯基)，其中該芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (L2d) 在一些實施態樣中，至少一個R6 為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R6 為包含一個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R6 為包含一個5-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，至少一個R6 為包含一個6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，如本文所述，其中該雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。 (L2e) 在一些實施態樣中，二個R6 與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基(例如，氮𠰂基、氧𠰂基、硫𠰂基、二氮𠰂基、氧氮𠰂基、二氧𠰂基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、二氮呾基、二氧呾基、二硫呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧㖦基(dioxolanyl)、二硫㖦基(dithiolanyl)、哌啶基、四氫哌喃基、硫𠮿基(thianyl)、哌𠯤基、嗎福林基、硫嗎福林基、二氧𠮿基(dioxanyl)、二硫𠮿基(dithianyl)、六氫-1,3,5-三𠯤基、三氧𠮿基(trioxanyl)、三硫𠮿基(trithianyl)、氮𠰢基、氧𠰢基、硫𠰢基、二氮𠰢基、六氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、四氫硫哌喃基、或硫嗎福林基)，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代。在一些實施態樣中，二個R6 與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，且係意地經一或多個R9 取代之3-至6-員雜環基。在一些實施態樣中，二個R6 與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子，如本文所述，且係隨意地經一或多個R9 取代之4-至6-員雜環基。 (M1a) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為N(R8 )2 ，和各R8 為H。 (M1b) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為N(R8 )2 ，和一個R8 為H，及其他R8 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (M1c) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為N(R8 )2 ，和各R8 獨立地為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (M2a) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為OR8 ，和R8 為H。 (M2b) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為OR8 ，和R8 為C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))。 (M2c) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為C6 -C10 芳基(例如，苯基)或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)。 (M2c-1) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為C6 -C10 芳基(例如，苯基)。 (M2c-2) 在一些實施態樣中，各R7 獨立地為包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、苯硫基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、或苯并***基)。 (N1) 在一些實施態樣中，各R9 獨立地為側氧基、鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)、OH、CN、NH2 、N(C1 -C4 烷基)2 (例如，二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、乙基丙胺基、二丙胺基、甲基丁胺基、乙基丁胺基、丙基丁胺基、或二丁胺基)、C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))、C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、或C1 -C6 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)，其中該C1 -C6 烷基係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：側氧基、OH、O(C1 -C4 烷基)、CN、NH2 、和N(C1 -C4 烷基)2 (例如，二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、乙基丙胺基、二丙胺基、甲基丁胺基、乙基丁胺基、丙基丁胺基、或二丁胺基)。 (N2) 在一些實施態樣中，各R9 獨立地為OH、CN、NH2 、N(C1 -C4 烷基)2 (例如，二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、乙基丙胺基、二丙胺基、甲基丁胺基、乙基丁胺基、丙基丁胺基、或二丁胺基)、C1 -C6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈))、C1 -C6 鹵烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基(直鏈或支鏈)、或己基(直鏈或支鏈)，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)、C1 -C6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基)、或C1 -C6 鹵烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基，彼等各自係經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代)，其中該C1 -C6 烷基係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：OH、CN、NH2 、和N(C1 -C4 烷基)2 (例如，二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、乙基丙胺基、二丙胺基、甲基丁胺基、乙基丁胺基、丙基丁胺基、或二丁胺基)。 對於式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、或IIg中任一者之化合物，如適用，關於Cy、X1 、X2 、A1 、A2 、A3 、A4 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R6 ’、R7 、R8 、R9 、Q、和T中任一者的本文所說明之各個取代基可與關於其餘的Cy、X1 、X2 、A1 、A2 、A3 、A4 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R6 ’、R7 、R8 、R9 、Q、和T中之一或多者的本文所說明之取代基中任一者組合。 例如： (O1) 該噻唑基環
Figure 02_image033
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及該Cy環係如(B1)中所說明。 (O2) 該噻唑基環
Figure 02_image035
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及該Cy環係如(B2)中所說明。 (O3) 該噻唑基環
Figure 02_image037
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及該Cy環係如(B3)中所說明。 (P1) 該噻唑基環
Figure 02_image039
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G1)中所說明。 (P2) 該噻唑基環
Figure 02_image041
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G2)中所說明。 (P3) 該噻唑基環
Figure 02_image043
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G3)-(G3d)中之任一者所說明。 (P4) 該噻唑基環
Figure 02_image045
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G4)-(G4f)中之任一者所說明。 (P5) 該噻唑基環
Figure 02_image047
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G5)-(G5d)中之任一者所說明。 (P6) 該噻唑基環
Figure 02_image049
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G6)中之任一者所說明。 (P7) 該噻唑基環
Figure 02_image051
係如(A1)-(A3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G7)中之任一者所說明。 (Q1a) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G1)中所說明。 (Q1b) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G2)中所說明。 (Q1c) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G3)-(G3d)中之任一者所說明。 (Q1d) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G4)-(G4f)中之任一者所說明。 (Q1e) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G5)-(G5d)中之任一者所說明。 (Q1f) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G6)中之任一者所說明。 (Q1g) 該Cy環係如(B1)中所說明、及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G7)中之任一者所說明。 (Q2a) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G1)中所說明。 (Q2b) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G2)中所說明。 (Q2c) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G3)-(G3d)中之任一者所說明。 (Q2d) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G4)-(G4f)中之任一者所說明。 (Q2e) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G5)-(G5d)中之任一者所說明。 (Q2f) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G6)中之任一者所說明。 (Q2g) 該Cy環係如(B2)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G7)中之任一者所說明。 (Q3a) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G1)中所說明。 (Q3b) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G2)中所說明。 (Q3c) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G3)-(G3d)中之任一者所說明。 (Q3d) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G4)-(G4f)中之任一者所說明。 (Q3e) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G5)-(G5d)中之任一者所說明。 (Q3f) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G6)中之任一者所說明。 (Q3g) 該Cy環係如(B3)中所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G7)中之任一者所說明。 (Q4a) 該噻唑基環
Figure 02_image053
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係(G1)中所說明。 (Q4b) 該噻唑基環
Figure 02_image055
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G2)中所說明。 (Q4c) 該噻唑基環
Figure 02_image057
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G3)-(G3d)中之任一者所說明。 (Q4d) 該噻唑基環
Figure 02_image059
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G4)-(G4f)中之任一者所說明。 (Q4e) 該噻唑基環
Figure 02_image061
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G5)-(G5d)中之任一者所說明。 (Q4f) 該噻唑基環
Figure 02_image063
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G6)中之任一者所說明。 (Q4g) 該噻唑基環
Figure 02_image065
及該Cy環係如(O1)-(O3)中之任一者所說明，及A1 、A2 、A3 、和A4 各自係如(G7)中之任一者所說明。 (R1) 該噻唑基環
Figure 02_image067
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H1)中所說明。 (R2) 該噻唑基環
Figure 02_image069
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H2)中所說明。 (R3) 該噻唑基環
Figure 02_image071
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H2a)中所說明。 (R4) 該噻唑基環
Figure 02_image073
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H2b)中所說明。 (R5) 該噻唑基環
Figure 02_image075
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H2c)中所說明。 (R6) 該噻唑基環
Figure 02_image077
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H2d)中所說明。 (R7) 該噻唑基環
Figure 02_image079
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H2e)-(H2e-10)中之任一者所說明。 (R8) 該噻唑基環
Figure 02_image081
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係(H2f)-(H2f-2)如中所說明。 (R9) 該噻唑基環
Figure 02_image083
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3)中所說明。 (R10) 該噻唑基環
Figure 02_image085
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3a)中所說明。 (R11) 該噻唑基環
Figure 02_image087
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3b)中所說明。 (R12) 該噻唑基環
Figure 02_image089
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3c)中所說明。 (R13) 該噻唑基環
Figure 02_image091
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3d)中所說明。 (R14) 該噻唑基環
Figure 02_image093
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3e)-(H3e-10)中之任一者所說明。 (R15) 該噻唑基環
Figure 02_image095
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3f-1)-(H3f-2)中所說明。 (R16) 該噻唑基環
Figure 02_image097
、該Cy環、及/或A1 、A2 、A3 、和A4 ，如適用，各自係如(A1)-(A3)、(B1)-(B3)、(G1)-(G7)、和(O1)-(Q4g)中之任一者所說明，R4 係如(H3g)-(H3g-1)中所說明。 本申請案的非限制說明性化合物係列於表1中。
Figure 02_image099
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在一些實施態樣中，本申請案化合物(例如，化學式中任一者之化合物或本文所揭示的任個別化合物)為醫藥上可接受的鹽。在另一實施態樣中，本申請案化合物(例如，化學式中任一者之化合物或本文所揭示的任個別化合物)為溶劑合物。在另一實施態樣中，本申請案化合物(例如，化學式中任一者之化合物或本文所揭示的任個別化合物)為水合物。 本申請案之化合物可形成鹽，其亦在本申請案的範圍內。除非另有指示，否則本文所指的化學式之化合物應瞭解包括所指的其鹽。 代表性的"醫藥上可接受的鹽"包括例如水溶性和水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、安索酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽(fumerate)、延胡索酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯基苯胺砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，依伯酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳醣醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。 "溶劑合物"意指含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物或鹽於結晶固態傾向於截留固定莫耳比的溶劑分子，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成的溶劑合物為水合物；及若溶劑為醇，則所形成的溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一個分子物質而形成，其中水保留其分子態為H2 O。 具有一或多個手性中心之化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構物為僅在其空間排列上不同之化合物。立體異構物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其外消旋物和混合物。 術語"幾何異構物"係指具有至少二個取代基之環狀化合物，其中該二個取代基均位於該環之同一側(順式)或其中該等取代基係各自位於該環之相對側(反式)。當藉由結構命名或描繪所揭示的化合物而未指示立體化學時，應理解該名稱或結構涵蓋一或多種可能之立體異構物或幾何異構物、或該等所涵蓋之立體異構物或幾何異構物之混合物。當藉由名稱或結構描繪幾何異構物時，應理解所命名或描繪的異構物係以比另一種異構物更大之程度存在，即該所命名或描繪的幾何異構物之幾何異構物純度係大於以重量計之50%，諸如至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純度。幾何異構物純度係藉由將混合物中之所命名或描繪的幾何異構物之重量除以混合物中所有幾何異構物之總重量來確定。 "手性異構物"化合物意指具有至少一個手性中心之化合物。具有超過一個手性中心之化合物可以個別非鏡像異構物形式或以非鏡像異構物之混合物(稱為"非鏡像異構物混合物")之形式存在。當一個手性中心存在時，立體異構物可藉由該手性中心之絕對構形(R或S)表示特性。絕對構形係指連接至手性中心之取代基的空間排列。連接至所考慮手性中心之取代基係根據Cahn、Ingold和Prelog之順序規則分等級。(Cahn等人，Angew.Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385；勘誤表511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold, J. Chem. Soc.1951(London), 612；Cahn等人，Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116)。 在本申請案之一些實施態樣中，本申請案化合物為非鏡像異構物。在一些實施態樣中，化合物為同側非鏡像異構物。在其他實施態樣中，化合物為反側非鏡像異構物。 外消旋混合物意指50%為一種鏡像異構物，且50%為對應之鏡像異構物。當命名或描繪具有一個手性中心之化合物而未指示該手性中心之立體化學時，應理解該名稱或結構涵蓋該化合物之兩種可能鏡像異構物形式(例如，兩種鏡像異構物純、鏡像異構物富集或外消旋)。當命名或描繪具有二個或更多個手性中心之化合物而未指示手性中心之立體化學時，應理解該名稱或結構涵蓋該化合物之所有可能非鏡像異構物形式(例如，非鏡像異構物純、非鏡像異構物富集及一或多種非鏡像異構物之等莫耳混合物(例如，外消旋混合物))。 鏡像異構物和非鏡像異構物混合物可藉由熟知方法(諸如手性相氣相層析法、手性相高效液相層析法，將化合物結晶成手性鹽錯合物、或使化合物在手性溶劑中結晶)解析成彼等組分鏡像異構物或立體異構物。亦可藉由熟知的不對稱合成方法自非鏡像異構物純或鏡像異構物純之中間物、試劑及觸媒獲得鏡像異構物及非鏡像異構物。 當化合物係由指示單一鏡像異構物之名稱或結構指定時，除非另有說明，否則該化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純(亦稱為"鏡像異構物純")。光學純度為在所命名或描繪的鏡像異構物之混合物中的重量除以兩種鏡像異構物在混合物中之總重量。 當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且該所命名或描繪的結構涵蓋一種以上立體異構物(例如，如呈非鏡像異構物對)時，應理解所涵蓋立體異構物中的一者或所涵蓋立體異構物之任何混合物包括在內。應進一步理解所命名或描繪的立體異構物之立體異構物純度以重量計為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在此情況下，立體異構物純度係藉由將由在該名稱或結構所涵蓋之立體異構物的混合物中之總重量除以在所有立體異構物的混合物中之總重量來確定。 本申請案化合物也可能以不同的互變異構形式存在，且所有該等形式都包含在本申請案的範圍內。"互變異構物"為平衡存在且易於自一種異構物形式轉化為另一異構物形式之二或更多種結構異構物中之一者。此轉化導致氫原子之形式遷移，伴隨相鄰共軛雙鍵之轉換。互變異構物以互變異構組之混合物的形式存在於溶液中。於固體形式，通常一種互變異構物佔絕大多數。在可能互變異構化溶液中，將達到互變異構物之化學平衡。互變異構物之精確比率取決於幾個因素，包括溫度、溶劑及pH。藉由互變異構化可相互轉化之互變異構物的概念稱作互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，常觀察到兩種。在酮基-烯醇互變異構現象中，發生電子及氫原子之同時位移。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中之醛基 (-CHO)與相同分子中之羥基(-OH)中之一者反應以產生其以葡萄糖呈現之環狀(環形)形式而產生。常見互變異構對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環中(例如核鹼基(例如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶)中)之醯胺-亞胺酸互變異構現象、胺-烯胺及烯胺-亞胺。 本申請案亦包含經同位素標記之化合物，其與本文所述之各式中所引述者相同，但事實上一或多個原子經具有原子量或質量數與自然中最常見的原子量或質量數不同之原子置換。可併入本申請案化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氟的同位素，諸如3 H、11 C、14 C、2 H和18 F。 含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之本申請案化合物係在本申請案的範圍內。本申請案的經同位素標記之化合物(例如彼等併入放射活性同位素諸如3 H、14 C之化合物)，可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)同位素因彼等容易製備及可偵測性而為有用的。11 C及18 F同位素可用於PET(正電子發射斷層攝影術)中。PET可用於腦成像。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2 H)取代由於較大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳。本申請案經同位素標記之化合物通常可藉由進行本文所述之方案及/或實施例中所揭示之程序以輕易可取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑而製備。在一些實施態樣中，本申請案化合物未經同位素標記。 製備化合物之方法 本申請案化合物可藉由各種方法製造，包括標準化學的方法。適當合成途徑描述於下文所給之方案中。 式I化合物可藉由如以下列合成方案部分闡述之有機合成技術中已知的方法製備。在下文所述之方案中，應充份理解在必要時根據一般原理或化學使用敏感性或反應性基團的保護基。保護基係根據有機合成的標準方法操作(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999)。此等基團係在化合物合成的方便階段使用熟習該項技術者顯而易見的方法移除。選擇方法以及反應條件和其執行順序應與本申請案化合物的製備一致。 熟習該項技術者應認知在式I化合物中是否存在立體中心。據此，本申請案包括二種可能的立體異構物(除非在合成中指定)，且不僅包括外消旋化合物，且包括個別的鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當希望化合物為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何方便的中間物而獲得。最終產物、中間物或起始材料之解析可藉由該項技術中已知的任何適當方法進行。參見例如E. L. Eliel, S. H. Wilen和L. N. Mander之"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience, 1994)。 本文所述之化合物可自市售起始材料製成或使用已知的有機、無機及/或酵素方法合成。本申請案化合物可由熟習有機合成之技術者熟知的許多方式製備。舉例來說，本申請案化合物可使用下述方法與合成有機化學技術中已知的合成方法或由熟習該項技術者認可的其變型一起合成。較佳的方法包括但不限於下述方法。本申請案化合物(亦即式I化合物)可依照下述一般方案及/或一般方法中概述的步驟來合成。起始材料可為市售或在報導的文獻中或如所說明的已知程序製造。 一般方案1：化合物VII的合成，其中Cy係經由碳-碳鍵連接至噻唑。
Figure 02_image161
使用HBTU和氯化銨將羧酸I轉化為醯胺II。將所得醯胺與Lawesson氏試劑在THF中反應以提供硫醯胺III。與2-溴-1,1-二乙氧基乙烷在酸性條件下之環化產生噻唑IV，接著使用N-溴琥珀醯亞胺將其溴化。接著使溴噻唑V在鈴木偶合條件下與硼酸鹽VI反應以產生Rad51抑制劑VII或中間物，其可使用習知化學步驟準則進一步轉化。 一般方案2：化合物XI的合成，其中Cy係經由碳-氮鍵連接至噻唑。
Figure 02_image163
使2,5-二溴噻唑(VIII)與環烷基胺或雜環胺(IX)在DMF中反應以產生溴噻唑X。與硼酸酯VI之鈴木(Suzuki)偶合提供Rad51抑制劑XI或中間物，其可使用習知化學步驟準則進一步轉化。 下列一般方法進一步說明本申請案化合物的製備。儘管在一般方法中描述某些試劑/材料和條件，但應理解也可使用等效的試劑/材料和條件。
一般方法 反應名稱
A 醯胺偶合反應
B 硼酸酯形成
C 鈴木反應A
D 鈴木反應B
E 三級丁基磺醯胺之去保護
F 布赫瓦爾德(Buchwald)反應
G 磺醯胺形成
H 還原胺化
I SEM基之去保護
J 水解反應
K 取代反應
L 山德邁耳(Sandmeyer)反應
一般方法A
Figure 02_image165
羧酸(1.0 eq.)和DIEA(15.0 eq.)在DMF中之溶液可添加NH4 Cl(10.0 eq.)和HATU(1.3 eq.)。混合物可在25℃下攪拌12 h，接著倒進H2 O中並用EtOAc(3x)萃取。合併的有機層可用鹽水洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾，及濃縮以產生醯胺產物。 一般方法B
Figure 02_image167
Boc-保護之胺(1.0 eq.)、B2 Pin2( 3.0 eq.)、KOAc(3.0 eq.)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.1 eq.)在二㗁烷中之混合物可脫氣並用N2 (3x)吹掃及在80℃下攪拌12 h。可濃縮反應混合物及可藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物以產生硼酸酯產物。 一般方法C
Figure 02_image169
硼酸酯(1.0 eq.)、噻唑(1.2 eq.)、Na2 CO3 (3.0 eq.)、Pd(PPh3 )4 (0.1 eq.)和KF(3.0 eq.)在EtOH/H2 O/Tol.中之混合物可脫氣並用N2 (3x)吹掃及接著在80℃下攪拌12 h。可濃縮反應混合物及可藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物以產生鈴木反應A產物。 一般方法D
Figure 02_image171
溴化噻唑部分(1.0 eq.)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(1.2 eq.)、KOAc(3.0 eq.)和Pd(AmPhos)Cl2 (0.1 eq.)在1：0.25 EtOH /H2 O中之混合物可脫氣並用N2 (3x)吹掃，及接著在80℃下攪拌12 h。可濃縮反應混合物且可藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：50%-80%，12min)純化殘餘物以產生鈴木反應B產物。 一般方法E
Figure 02_image173
N-(3-異丙基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1 eq.)在DCM中之溶液可添加HCl/EtOAc(4 M，4.4 eq.)。混合物可在0℃下攪拌5 min，接著可用MTBE稀釋反應混合物，接著可形成固體。殘餘物可在減壓下於0℃濃縮以移除溶劑。接著殘餘物可與MTBE：石油醚=1：1一起研磨及過濾，可收集濾餅以產生3-異丙基氧呾-3-胺，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 一般方法F
Figure 02_image175
3-異丙基氧呾-3-胺(2 eq.)、溴化噻唑部分(1 eq.)、K2 CO3 (3 eq.)和BrettPhos Pd G3(0.1 eq.)在t-BuOH中之混合物可在Ar氛圍下於110℃攪拌12 h。可在減壓下濃縮反應混合物，接著可藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化和藉由製備型HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：25%-60%，10min)純化殘餘物以產生布赫瓦爾德反應產物。 一般方法G
Figure 02_image177
烷基胺(1.1 eq.)可在-20℃下加至TEA(3 eq.)在DCM中之溶液。接著可分批添加4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸甲酯(1.0 eq.)。混合物可在-20℃下攪拌5 min，接著反應混合物可用HCl(1M，pH=2)淬滅並用DCM萃取，有機層可經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生磺醯胺形成產物。 一般方法H
Figure 02_image179
Ti(i-PrO)4 (2eq. )和Et3 N(0.1eq. )可加至1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-胺(1.5eq. )和甲醯基-苯基-噻唑部分(1eq. )在DCM中之混合物，接著混合物可在N2 氛圍下於25℃攪拌16 h。混合物可在0℃下添加NaBH4 (1.5eq. )，並在25℃下攪拌2 h。反應混合物可在25℃下用H2 O淬滅並在減壓下濃縮。可藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=0：1)純化殘餘物以產生還原胺化產物。 一般方法I
Figure 02_image181
SEM保護之共軛咪唑(1eq. )在TFA和DCM中之混合物可在20℃下攪拌1 h。反應混合物可在減壓下於25℃濃縮以移除DCM。殘餘物可用EtOH稀釋並在60℃下攪拌3 h。混合物可在減壓下濃縮。可藉由製備型HPLC(TFA條件)純化殘餘物。(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm *5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：18%-48%，12min)以產生SEM基產物之去保護。 一般方法J
Figure 02_image183
LiOH(3 eq.)可加至酯(1 eq.)在2：1 MeOH：H2 O中之溶液。混合物可在50℃下攪拌2 h。可在減壓下濃縮混合物。殘餘物可用HCl(6M)調整pH=2並用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機層可經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生水解反應產物。 一般方法K
Figure 02_image185
TsOH(3 eq.)和2-溴-1H-咪唑(5 eq.)可加至胺(1 eq.)在n-BuOH之溶液中。混合物可在140℃下攪拌12 h。反應混合物可在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-90%，10 min)純化以產生取代反應產物。 一般方法L
Figure 02_image187
CuBr2 (0.4 eq.)和亞硝酸三級丁酯(1.5 eq.)可加至胺(1 eq.)在MeCN中之溶液。混合物可在60℃下攪拌1 h及濃縮。殘餘物可用H2 O稀釋並用EtOAc(3x)萃取。合併的有機層可經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。可藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化殘餘物以產生山德邁耳反應產物。 定義 冠詞"一(a及an)"使用於本申請案中係指一個或超過一個(亦即至少一個)的該冠詞之文法目標。舉例而言，"一要素"意指一個要素或超過一個要素。 除非另有指示，否則術語"及/或"使用於本申請案中意指"及"或"或"。 術語"鹵基"或"鹵素"如本文所用包括氯基、氟基、溴基及碘基。 術語"烷基"，如本文所用，係指飽和直鏈或支鏈烴，在一些實施態樣中，其包含介於一至六碳原子之間。C1 -C8 烷基的實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、新戊基、正己基、正庚基、和正辛基。C1 -C6 烷基的實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、新戊基、和正己基。 術語"烷氧基"意指透過氧鍵聯原子連接之烷基，以  -O-烷基表示。例如，"(C1 -C4 )烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。 術語"鹵烷基"和"鹵烷氧基"意指視情況而定經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。 "伸烷基"為飽和脂族支鏈或直鏈二價烴基。除非另有指明，否則伸烷基通常具有1-6個碳原子，例如，(C1 -C6 )伸烷基。 術語"環烷基"意指單環飽和烴環系統。例如，C3 -C7 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、和環己基、環庚基。 橋聯環烷基意指雙環烴環系，其中該等二個環共用至少三個相鄰環碳原子。例如，橋聯環烷基具有6至12個環碳原子。實例包括(但不限於)雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基(norbornenyl)、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、和金剛烷基。 術語"雜環基"、"雜環"、和"雜環基"在本文中可互換使用，且意指含有1至4個可為相同或者不同之選自N、O或S的環雜原子之飽和或不飽和非芳族4至10員環基。其可為單環、雙環或三環(例如，稠合或橋聯雙環或三環)。實例包括(但不限於)氮呾基、嗎福林基、硫嗎福林基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、乙內醯脲基、戊內醯胺基(valerolactamyl)、氧𠰂基、氧呾基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、和四氫硫哌喃基。雜環隨意地含有一或多個雙鍵及/或隨意地與一或多個芳環稠合(例如，四氫萘啶、吲哚啉酮、二氫吡咯并***、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧雜螺癸烷)。3至7員單環雜環的實例包括(但不限於)氮呾基、嗎福林基、硫嗎福林基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、氧𠰂基、氧呾基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、和四氫硫哌喃基。 橋聯雜環基意指含有從1至4個環雜原子之雙環環系統，其中該等二個環共享至少三個相鄰環原子。例如，橋聯雜環基具有6至12個環原子。實例包括(但不限於)氮雜降莰基、昆啶基、異昆啶基、莨菪烷基(tropanyl)、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.2.2]壬烷基、氮雜雙環[3.3.0]壬烷基、和氮雜雙環[3.3.1]壬烷基。 術語"雜芳基"、"雜芳族"、"雜芳基環"、"雜芳基基團"、"雜芳族環"及"雜芳族基"在本文中可互換使用。當單獨使用或作為較大部分(如"雜芳烷基"或"雜芳烷氧基")中之一部分使用時，"雜芳基"係指具有五至十個選自碳及至少一個(通常1至4個，更通常1或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之環原子的芳族環基團。"雜芳基"包括單環及多環，其中單環雜芳族環與一或多個其他芳族或雜芳族環稠合。"雜芳基"包括單環及雙環系統。 "單環5至6員雜芳族環(或雜芳基)"意指具有五個或六個選自碳及至少一個(通常1至3個，更通常1或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之環原子的單環雜芳族環。單環5至6員雜芳族環基團的實例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異㗁唑基(例如，3-異㗁唑基、4-異㗁唑基、5-異㗁唑基)、㗁二唑基(例如，2-㗁二唑基、5-㗁二唑基)、㗁唑基(例如，2-㗁唑基、4-㗁唑基、5-㗁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒𠯤基(例如，3-嗒𠯤基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基、***基(例如，2-***基、5-***基)、四唑基(例如，四唑基)、和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。 若基團係描述為"經取代"，則非氫取代基置換碳或氮上的氫原子。因此，例如，經取代之烷基為其中至少一個非氫取代基代替該烷基取代基上之氫原子的烷基。為了說明，單氟烷基為經一個氟取代基取代之烷基，及二氟烷基為經二個氟取代基取代之烷基。應瞭解，若取代基上有超過一個取代，則各非氫取代基可為相同或不同(除非另有說明)。如本文所用，許多部分(例如，烷基、環烷基或雜環)係稱為"經取代"或"隨意地經取代"。應理解，短語"隨意地經取代"與短語"經取代或未經取代"可互換使用。當部分經此等術語中之一者修飾時，除非另有說明，否則其表示熟習此項技術者已知可用於取代的該部分之任何一部分可經取代，其包括一或多個取代基。若存在超過一個取代基，則各取代基係經獨立選擇。該等取代方法為該項技術所熟知及/或由本申請案教示。隨意取代基可為適合於與該部分連接之任何取代基。一般技藝人士應理解所提供之化合物及定義不包括不允許之取代基模式(例如，經5個不同基團取代之甲基、等等)。一般技藝人士清楚知曉該等不允許之取代模式。當基團係描述為隨意地經"一或多個"取代基取代時，其表示該基團隨意地經一個、二個、三個、四個、五個或六個取代基取代。在一些實施態樣中，基團係隨意地經1至3個取代基取代。在一些實施態樣中，基團係隨意地經1至2個取代基取代。在一些實施態樣中，基團係隨意地經一個取代基取代。 適當取代基為彼等對該化合物抑制RAD51之能力無顯著副作用之取代基。在未具體列舉適當取代基的情況下，例示性取代基包括(但不限於鹵基、CN、烷基、烷氧基、鹵甲基、鹵甲氧基、(C1 -C5 )烷基、鹵(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、NO2 、ORc’ 、NRa’ Rb’ 、S(O)i Ra’ 、NRa S(O)i Rb’ 、S(O)i NRa’ Rb’ 、C(=O)ORa’ 、OC(=O)ORa’ 、C(=S)ORa’ 、O(C=S)Ra’ 、C(=O)NRa’ Rb’ 、NRa’ C(=O)Rb’ 、C(=S)NRa’ Rb’ 、NRa’ C(=S)Rb’ 、NRa’ (C=O)ORb’ 、O(C=O)NRa’ Rb’ 、NRa’ (C=S)ORb’ 、O(C=S)NRa’ Rb’ 、NRa’ (C=O)NRa’ Rb’ 、NRa’ (C=S)NRa’ Rb’ 、C(=S)Ra’ 、C(=O)Ra’ 、(C3 -C6 )環烷基、單環雜芳基、和苯基，其中該(C3 -C6 )環烷基、單環雜芳基、和苯基取代基係隨意地且獨立地經CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基取代。各Ra’ 和各Rb’ 係獨立地為H或(C1 -C6 )烷基，其中以Ra’ 或Rb’ 表示之(C1 -C6 )烷基係隨意地(例如)羥基或(C1 -C3 )烷氧基取代；Rc ’為H、鹵(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基，其中以Rc 表示之(C1 -C6 )烷基係隨意地(例如)羥基或(C1 -C3 )烷氧基取代；且i為0、1或2。=O亦為用於烷基、環烷基、和雜環之適當取代基。 適當取代基亦可包括：-F、-CI、-Br、-I、-OH、經保護之羥基、-NO2 、-CN、-NH2 、經保護之胺基、-NH-C1 -C12 -烷基、-NH-C2 -C12 -烯基、-NH-C2 -C12 -烯基、-NH-C3 -C12 -環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、‑二雜芳基胺基、-O-C1 -C12 -烷基、-O-C2 -C12 -烯基、-O-C2 -C12 -烯基、-O-C3-C12 -環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1 -C12 -烷基、-C(O)-C2 -C12 -烯基、-C(O)-C2 -C12 -烯基、-C (O)-C3 -C12 -環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2 、-CONH-C1 -C12 -烷基、-CONH-C2 -C12 -烯基、-CONH-C2 -C12 -烯基、-CONH-C3 -C12 -環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2 -C1 -C12 -烷基、-OCO2 -C2 -C12 -烯基、-OCO2 -C2 -C12 -烯基、-OCO2 -C3 -C12 -環烷基、-OCO2 -芳基、-OCO2 -雜芳基、-OCO2 -雜環烷基、-OCONH2 、-OCONH-C1 -C12 -烷基、-OCONH-C2 -C12 -烯基、-OCONH-C2 -C12 -烯基、-OCONH-C3 -C12 -環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)-C1 -C12 -烷基、   -NHC(O)-C2 -C12 -烯基、-NHC(O)-C2 -C12 -烯基、-NHC(O)-C3 -C12 -環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC (O)-雜環烷基、-NHCO2 -C1 -C12 -烷基、-NHCO2 -C2 -C12 -烯基、-NHCO2 -C2 -C12 -烯基、-NHCO2 -C3 -C12 -環烷基、    -NHCO2 -芳基、-NHCO2 -雜芳基、-NHCO2 -雜環烷基、   -NHC(O)NH2 、-NHC(O)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(O)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(O)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(O)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、NHC(O)NH-雜環烷基、-NHC(S)NH2 、-NHC(S)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(S)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(S)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(S)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(S)NH-芳基、    -NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、         -NHC(NH)NH2 、-NHC(NH)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC (NH)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(NH)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC (NH)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC (NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH雜環烷基、-NHC(NH)-C1 -C12 -烷基、-NHC(NH)-C2 -C12 -烯基、-NHC(NH)-C2 -C12 -烯基、-NHC(NH)-C3 -C12 -環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC (NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1 -C12 -烷基、-C(NH)NH-C2 -C12 -烯基、-C(NH)NH-C2 -C12 -烯基、C(NH)NH-C3 -C12 -環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH雜環烷基、-S(O)-C1 -C12 -烷基、-S(O)-C2 -C12 -烯基、-S(O)-C2 -C12 -烯基、-S(O)-C3 -C12 -環烷基、 -S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基-SO2 NH2 、  -SO2 NH-C1 -C12 -烷基、-SO2 NH-C2 -C12 -烯基、-SO2 NH-C2 -C12 -烯基、-SO2 NH-C3 -C12 -環烷基、-SO2 NH-芳基、     -SO2 NH-雜芳基、-SO2 NH-雜環烷基、-NHSO2 -C1 -C12 -烷基、-NHSO2 -C2 -C12 -烯基、-NHSO2 -C2 -C12 -烯基、-NHSO2 -C3 -C12 -環烷基、-NHSO2 -芳基、-NHSO2 -雜芳基、-NHSO2 -雜環烷基、-CH2 NH2 、-CH2 SO2 CH3 、-芳基、-芳基烷基、 -雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C3 -C12 -環烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1 -C12 -烷基、-S-C2 -C12 -烯基、-S-C2 -C12 -烯基、-S-C3 -C12 -環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基、或甲硫基甲基。 "患者"或"個體"為哺乳動物(例如人類)、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛，豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。 當與化合物或醫藥組成物連接使用時，"有效量"或"治療有效量"為在如本文所述之個體中有效治療或預防疾病之量。 關於個體的術語"治療"係指改善個體病症的至少一個症狀。治療包括治癒、改善或至少部分改善病症。 本申請案化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物亦可用於預防疾病、病況或病症。如本文所用，"預防(preventing或prevent)"說明降低或消除疾病、病況或病症的症狀或併發症的發作。 在本申請案中所使用的術語"病症"意指術語疾病、病況或患病且與該等交換使用，除非另有指示。 如本文所用，術語其中RAD51發揮作用的疾病或病症意指其中已知RAD51發揮作用的任何疾病或其他有害病況。因此，本申請案之另一實施態樣關於治療或減輕其中已知RAD51發揮作用的一或多種疾病的嚴重性。 醫藥組成物 其中所揭示的化合物為RAD51抑制劑。本申請案之醫藥組成物包含一或多種RAD51抑制劑、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑。 "醫藥組成物"為適合投予個體之形式的含有本申請案化合物的調配物。在一些實施態樣中，醫藥組成物係呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為各種形式中之任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、在氣霧劑吸入器或小瓶上的單泵。在單位劑量之組成物中的活性成分(例如所揭示之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的調配物)之量為有效量且根據所涉及之特殊治療而改變。熟習該項技術者應理解有時必須取決於病患的年齡及病況而對劑量進行例行的變化。劑量亦取決於投予途徑。考慮各種途徑，包括口服、肺、直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜腔內、鞘內、鼻內、等等。用於局部或經皮投予本申請案化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。在一些實施態樣中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受的載劑及與所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 如本文所用，短語"醫藥上可接受的"係指彼等在合理的醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用的化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且有相稱合理的效益/風險比。 "醫藥上可接受的載劑"和"醫藥上可接受的稀釋劑"係指有助於活性劑之調配及/或投予至個體及/或由個體吸收，且可包含於本申請案之組成物中而不會造成對該個體的顯著不良毒理作用。醫藥上可接受的載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽溶液、乳酸化林格氏液(lactated Ringer’s)、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩散劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液(Ringer’s solution))、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及顏料、等等。該等製劑可經滅菌，且若需要，可與不會與本文所提供之化合物發生有害反應或干擾其活性之輔助劑(諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香物質、等等)混合。一般技藝人士將認知其他醫藥賦形劑係適合於與所揭示化合物一起使用。 術語"載劑"，如本申請案中所用，涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑且意指材料、組成物或媒液，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其涉及將醫藥劑自身體之一個器官或部分輸送或傳輸至個體的身體之另一器官或部分。 本教示之醫藥組成物隨意地包括一或多種其醫藥上可接受的載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。適當賦形劑之更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第5版，Pharmaceutical Press(2005))。熟習此項技術者將知曉如何製備適合於各種投予途徑之調配物。用於選擇及製備適當調配物之習知方法及成分係描述於(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003-第20版)及1999年出版之美國藥典：國家配方(USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑就與醫藥組成物之其他成分相容且對其接受者無害之意義而言為"可接受的"。 本申請案之醫藥組成物係調配成與其所欲之投予途徑相容。投予途徑的實例包括腸胃外，例如，靜脈內、皮內、皮下、口服(例如，吸入)、經皮(局部)、和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑(諸如，用於注射之水、食鹽水溶液、非揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑)；抗菌劑(例如，苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯)；抗氧化劑(諸如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)；螯合劑(諸如，伸乙二胺四乙酸)；緩衝劑(諸如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)、和用於調整張力之試劑(諸如，氯化鈉或右旋糖)。pH可用酸或鹼(諸如，鹽酸或氫氧化鈉)予以調整。腸胃外製劑可封入由玻璃或塑料製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。 本申請案之化合物或醫藥組成物可以現行用於化學治療之許多已知方法投予至個體。例如，關於癌症的治療，本申請案之化合物可直接注射至腫瘤中、注射至血流或體腔中、或口服、或以貼片透過皮膚施用。所選擇的劑量應足以構成有效治療，但未高至造成無法接受的副作用。疾病狀況的狀態(例如，癌症、癌前、等等)和病患的健康較佳地應在治療期間或治療之後一段合理時間嚴密地監測。 術語"治療有效量"，如本文所用，係指為治療、改善、或預防已確認之疾病或病症、或顯現可檢測之治療或或抑制效果之醫藥劑的量。效果可藉由該技術已知之任何分析方法予以檢測。個體的精確有效量將取決於個體的體重、尺寸、和健康；病況之性質和程度；及針對投予而所選擇之療法或療法組合。針對給定之情況的治療有效量可藉由在臨床醫師的專業和判斷範圍內的例行實驗而測定。 關於任何化合物，治療有效量最初可例如以腫瘤細胞的細胞培養分析，或以動物模式(通常為大鼠、小鼠、兔子、狗、或豬)評估。動物模式亦可用於測定投予的適當濃度範圍和途徑。該資訊之後可用於測定人類投予的有用劑量和途徑。治療/預防功效和毒性可藉由標準醫藥程序於細胞培養或實驗動物中予以測定，例如，ED50 (在50%總數中治療有效的劑量)和LD50 (使50%總數致死的劑量)。介於毒性和治療效果的劑量比為治療指數，且其可以比率LD50 /ED50 表示。顯示大治療指數之醫藥組成物為較佳的。劑量可取決於所使用之劑量、患者的敏感性、和投予途徑而在此範圍內變化。 調整劑量和投予，以提供足夠含量的活性劑或以維持所欲之效果。可考慮的因子包括疾病狀態的嚴重性，個體的一般健康，個體的年紀、體重和性別，飲食、投予的時間和頻率，藥物組合，反應敏感性，和對療法的耐受性/反應。長效醫藥組成物可每3至4天、每星期、或每兩星期一次投予，取決於特定調配物的半衰期和清除率。 含有本申請案之活性化合物(即，式(I)化合物)的醫藥組成物可以通常已知的方式製造，例如，使用習知的混合、溶解、造粒、糖衣化、磨細、乳化、膠囊化、截留、或凍乾方法。醫藥組成物可使用一或多種醫藥上可接受的載劑(其包含有助於使活性化合物加工成可醫藥上使用之製劑的賦形劑及/或助劑)以習知的方式調配。當然，適當調配物係取決於所選擇之投予途徑。 適合注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(其中水可溶的)或分散液，和用於即時調配無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。關於靜脈內投予，適當載劑包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須為無菌且應為易以可注射性程度存在之流體。其在製造和儲存條件下必須是安定的，且必須抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染作用。載劑可為溶劑或分散液介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇、等等)及其適合的混合物。適當的流動性可(例如)藉由使用塗料諸如卵磷脂、在分散液的情況下藉由所要求的顆粒尺寸的維持和藉由使用界面活性劑而予以維持。微生物作用的預防可藉由各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉、等等)而達成的。在許多情況下，組成物中包括等張劑(例如，糖、多元醇諸如甘露醇、山梨醇、和氯化鈉)將是較佳的。可藉由在組成物中包括延緩吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)而導致注射組成物的延長吸收。 無菌注射溶液可藉由將活性化合物以所需量在適當溶劑中與上文所列舉之成分中的一者或組合物合併，如需要，接著過濾殺菌，而予以製備。通常，分散液係藉由將活性化合物併入含有基礎分散介質和來自上文所列舉者之所需其他成分的無菌媒液中而製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，製備之方法為真空乾燥和冷凍乾燥，其從其先前無菌-過濾溶液產生活性成分加上任何額外所欲之成分的粉末。 口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用之醫藥上可接受的載劑。彼等可被封入明膠膠囊中或壓縮成錠劑。為了口服治療投予之目的，活性化合物可與賦形劑混合且以錠劑、片劑、或膠囊形式使用。口服組成物亦可使用流體載劑製備而用作為漱口水，其中流體載劑中的化合物係經口施用和漱口且吐出或吞下。可包括醫藥上可相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部份。錠劑、丸劑、膠囊、片劑、等等可包含下列成分、或類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖：崩散劑，諸如海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯、或柳橙風味。 關於藉由吸入投予，化合物係從含有適當推進劑(例如，氣體諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器，或噴霧器以氣霧劑噴霧形式予以遞送。 全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮方式。關於經黏膜或經皮投予，適合於待滲透之障礙物的滲透劑係用於調配物中。該等滲透劑通常為該項技術已知的，且包括(例如)用於黏膜投予，清潔劑、膽鹽、和梭鏈孢酸衍生物，以用於經黏膜投予。經黏膜投予可透過使用鼻噴霧或栓劑而完成。關於經皮投予，活性化合物係調配成如通常為該技術已知的軟膏、油膏、凝膠、或乳霜。 活性化合物可與醫藥上可接受的載劑一起製備，該載劑防止化合物從身體快速消除，例如，控制釋出調配物，包括植入物和微膠囊化輸送系統。可以使用生物可降解、生物可相容之聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、和聚乳酸。製備該等調配物之方法對熟習該項技術者將為顯而易見的。該等材料亦可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商業上獲得。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原的單株抗體的感染細胞的脂質體)亦可用作為醫藥上可接受的載劑。此等可根據熟習該項技術者已知的方法(例如，如描述於U.S專利案第4,522,811號)製備。 為了容易投予和劑量一致性，劑量單位形式之口服或腸胃外組成物是特別有利的。如本文所用之劑量單位形式係指適合作為欲治療之個體之單位劑量的物理不連續單位；各單位含有產生所欲治療效果之經計算的預定量之活性化合物結合所需要之醫藥載劑。本申請案之劑量單位形式的說明係由活性化合物的獨特性質和欲達成之特定治療效果所指定或直接取決於活性化合物的獨特性質和欲達成之特定治療效果。 在治療應用中，在影響所選擇之劑量的其他因子中，根據本申請案使用之醫藥組成物的劑量取決於藥劑、接受的患者的年紀、體重、和臨床狀況，及投予療法之臨床醫師或執業者的經驗和判斷而改變。通常，劑量應足以導致減慢，和較佳地退化腫瘤的生長，且亦較佳地造成癌症的完全退化。劑量範圍可從每天約0.01mg/kg天至每天約5000mg/kg。醫藥劑之有效量為其提供臨床醫師或其他有資格之觀察者所注意到的客觀可確認的改善之量。例如，個體中腫瘤的退化可參考腫瘤直徑而予以測量。腫瘤直徑的減小指示退化。退化亦藉由在停止治療之後腫瘤不會再發生來指示。如本文所用，術語"劑量有效方式"係指活性化合物在個體或細胞中產生所欲之生物作用的量。 醫藥組成物可與投予指示一起包括在容器、包裝、或分配器中。 根據各種因素選擇利用化合物之劑量方案，該等因素包括患者的類型、種族、年紀、重量、性別和醫療狀況；欲治療之病況的嚴重性；投予途徑；患者的腎臟和肝臟功能；且所利用之特定化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。普通專業醫師或獸醫可以輕易地決定和規定所需要之藥物的有效量，以預防、反抗或阻止病況的進展。 本申請案所揭示之化合物的調配和投予之技術可見於Remington：the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)。在一實施態樣中，本文中所述之化合物和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物與醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適當醫藥上可接受的載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機溶液。化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物將以足以提供在本文中所述之範圍內的所欲劑量之量存在於該等醫藥組成物中。 本文中所使用之所有百分比和比率除非另有所指否則皆以重量表示。本申請案之其他特徵和優點從不同實例是顯而易見的。所提供之實例說明可用於實施本申請案之不同成分和方法論。實例不會限制所主張之申請。基於本申請案，技術人員可以確認和利用用於實施本申請案之其他組分和方法。 使用化合物之方法 本申請案提供一種治療患有可藉由抑制RAD51而改善之疾病或病症的個體之方法，其藉由將有效量的一或多種所揭示化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或對應醫藥組成物投予至個體。可藉由抑制RAD51而改善之疾病包括癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。 本申請案進一步關於一種治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)之方法。該方法包含將有效量的本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本文所揭示的醫藥組成物投予至有此需要的個體。 在一態樣中，本文描述一種治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效劑量的如本文所述之組成物(例如，包含本申請案化合物之組成物)投予至需要治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的個體。 在一些實施態樣中，本文描述一種治療癌症之方法，其包含將有效劑量的如本文所述之組成物(例如，包含本申請案化合物之組成物)投予至需要治療癌症的個體。 在一些實施態樣中，本文描述一種治療自體免疫疾病之方法，其包含將有效劑量的如本文所述之組成物(例如，包含本申請案化合物之組成物)投予至需要治療自體免疫疾病的個體。 在一些實施態樣中，本文描述一種治療免疫缺乏之方法，其包含將有效劑量的如本文所述之組成物(例如，包含本申請案化合物之組成物)投予至需要治療免疫缺乏的個體。 在一些實施態樣中，本文描述一種治療神經退化性疾病之方法，其包含將有效劑量的如本文所述之組成物(例如，包含本申請案化合物之組成物)投予至需要治療神經退化性疾病的個體。 本申請案進一步關於本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)之藥物。 本申請案提供本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療可藉由抑制RAD51而改善的疾病或病症之藥物。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之藥物。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療癌症之藥物。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療自體免疫疾病之藥物。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療免疫缺乏之藥物。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療神經退化性疾病之藥物。 本申請案進一步關於一種本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物，其係用於治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)。 本申請案提供一種本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物，其係用於治療可藉由抑制RAD51而改善之疾病或病症。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物用，其係用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物，其係用於治療癌症。 在一態樣中，本文描述一種本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物，其係用於治療自體免疫疾病。 在一態樣中，本文描述一種本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物，其用於用於治療免疫缺乏。 在一態樣中，本文描述一種本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物，其係用於治療神經退化性疾病。 本申請案進一步關於本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療其中RAD51發揮作用的疾病或病症(例如，癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病)。 本申請案提供本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療可藉由抑制RAD51而改善之疾病或病症。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療癌症。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療自體免疫疾病。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療免疫缺乏。 在一態樣中，本文描述本文所揭示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或本文所揭示的醫藥組成物之用途，其係用於治療神經退化性疾病。 在一些實施態樣中，個體可為經測定為相對於參考程度在一或多種細胞類型中具有增加程度之DNA損傷的個體。如本文所用，"DNA損傷"係指細胞中存在之DNA的斷裂、缺口及突變。在一些實施態樣中，DNA損傷可包含單股斷裂(例如"缺口")、雙股斷裂(DSB)及突變中之一或多者。在一些實施態樣中，DNA損傷可為一或多種DSB。如本文所用，"突變"係指與參考野生型細胞相比，細胞遺傳物質之變化或差異，例如缺失、***、SNP、基因重排及/或外源基因或序列之引入。 在一些實施態樣中，若個體經測定為具有增加程度及/或活性之DNA損傷過程或DNA編輯酶，則可確定該個體具有增加程度之DNA損傷。如本文所用，"DNA損傷過程"係指細胞中引起發生一或多種類型DNA損傷之任何活動或過程。 在一些實施態樣中，增加程度之DNA損傷可為增加程度之突變，例如藉由測定細胞之全部或部分基因組中的整體突變狀態。整體突變狀態比參考細胞中之整體突變狀態高至少2%，例如，高2%或更多、高3%或更多、高5%或更多、高10%或更多或高20%或更多可指示增加、升高及/或顯著程度之DNA編輯酶活性。在一些實施態樣中，可測定超突變之程度。在一些實施態樣中，可使用FISH、全基因組定序、高通量定序、外顯子組定序、雜交及/或PCR來測定全基因組或其部分中之整體突變狀態。在一些實施態樣中，DNA編輯酶之活性可藉由測定特異性靶基因(包括但不限於IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl及/或PAX5)中之超突變程度來量測。在一些實施態樣中，DNA編輯酶為AID。在一些實施態樣中，包括IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl及/或PAX5之特異性靶基因中之突變程度比參考細胞中之IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl及/或PAX5中之突變程度高至少2%，例如高2%或更多、高3%或更多、高5%或更多、高10%或更多或高20%或更多可指示增加、升高及/或顯著程度之AID活性。 在一些實施態樣中，DNA損傷程度增加可為增加程度之雙股斷裂(DSB)。作為非限制性實例，可藉由核型分析、藉由γ-H2c變異區形成及/或藉由使用FISH分析來檢測DNA雙股斷裂(例如，DNA斷裂檢測魚)(DBD-FISH)來測定DSB之程度(Volpi及Bridger，BioTechniques，第45卷，第4期，2008年10月，第385至409頁)。 在一些實施態樣中，增加程度之DNA損傷可為增加程度之單股斷裂。作為非限制性實例，可藉由COMET分析、FISH、或使用單股斷裂特異性探針測定DNA中之單股斷裂程度。單股及雙股兩者的DNA斷裂之檢測在此項技術中為已知，且進一步描述於(例如)Kumari等人EXCLI Journal 2009 7：44-62及Motalleb等人Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology. 2012 4：1888-1894中；彼等各自係以其全文引用之方式併入本文中。 在一些實施態樣中，增加程度之DNA損傷過程的活性可包括增加程度及/或活性之DNA編輯酶。在一些實施態樣中，本文所述技術關於用本申請案化合物處理具有活性DNA編輯酶之細胞。在一些實施態樣中，本文所述技術關於用本申請案化合物處理具有增加程度及/或活性之DNA編輯酶的細胞。如本文所用，"DNA編輯酶"係指通常催化DNA片段之突變、交換或切除的酶，特別是可產生或促進產生點突變、DNA單股斷裂、DNA雙股斷裂或蛋白質-DNA加合物之酶。如本文所提及，DNA編輯酶在其作用中不一定具有位點特異性。同樣，其不一定為細胞特異性。在一些實施態樣中，細胞為表現可檢測量之該類酶的B細胞。 DNA編輯酶之非限制性實例包括(但不限於)重組活化基因1(RAG1；NCBI基因ID：5896)、重組活化基因1(RAG2；NCBI基因ID：5897)、孢子形成特異性蛋白11(SPOl 1；NCBI基因ID：23626)、APOBEC家族成員1型拓撲異構酶；2型拓撲異構酶；及/或AID。在一些實施態樣中，DNA編輯酶可為AID。 在一些實施態樣中，DNA編輯酶可為APOBEC(載脂蛋白B mRNA編輯酶，催化多肽樣)家族之成員。如本文所用，"APOBEC家族"係指具有N-端鋅依賴性胞苷脫胺酶催化結構域及C-端假催化結構域之胞苷脫胺酶家族。APOBEC家族成員之非限制性實例包括AID、APOBEC 1(例如，NCBI基因ID：339)、APOBEC2(例如，NCBI基因ID：10930)、APOBEC3A(例如，NCBI基因ID：200315)、APOBEC3B(例如，NCBI基因ID：9582)、APOBEC3C(例如，NCBI基因ID：27350)、APOBEC3E(例如，NCBI基因ID：140564)、APOBEC3F(例如，NCBI Gene ID：200316)、APOBEC3G(例如，NCBI基因ID：60489)、APOBEC3H(例如，NCBI基因ID：164668)及APOBEC4(例如，NCBI基因ID：403314)。 在一些實施態樣中，DNA編輯酶可為1型拓撲異構酶。在一些實施態樣中，DNA編輯酶可為2型拓撲異構酶。拓撲異構酶在DNA中產生斷裂以幫助解開或放鬆鏈。II型拓撲異構酶水解ATP以產生DSB切口，而I型拓撲異構酶產生單股斷裂。II型拓撲異構酶之非限制性實例可包括拓撲異構酶II(例如，NCBI基因ID：7153及7155)。I型拓撲異構酶之非限制性實例可包括拓撲異構酶I(例如，NCBI基因ID：7150)。 本文所述技術之實施態樣係基於本文所述化合物可抑制DNA修復機制(例如，同源修復)之發現。活化誘導之胞苷脫胺酶(AID或AICDA，亦稱為ARP2、CDA2或HIGM2)，一種DNA編輯酶，其為載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣(APOBEC)之成員，將在具有同源重組能力降低之細胞(例如具有DNA雙股斷裂修復能力降低之細胞)中引起廣泛的基因組斷裂及細胞死亡。因此，本文提供一種引起細胞死亡之方法，其包含檢測細胞中之DNA編輯酶(例如AID)的增加表現且之後使該細胞與本申請案化合物接觸；藉此導致細胞死亡。因此，本文提供一種引起細胞死亡之方法，其包含增加細胞中之DNA編輯酶(例如AID)表現且之後使該細胞與本發明化合物接觸；藉此導致細胞死亡。因此，本文提供一種引起細胞死亡之方法，其包含將治療有效量之DNA編輯酶(例如AID)投予至細胞且之後使該細胞與本申請案化合物接觸；藉此導致細胞死亡。 由AICDA基因(NCBI基因ID：57379)編碼之AID為正常B細胞功能所需，且在中心母細胞B細胞中表現最顯著。該蛋白質參與體細胞超突變、基因轉換及免疫球蛋白基因之類型轉換重組。AID通常幾乎僅在抗原活化之發生中心B細胞中表現，其中其啟動免疫球蛋白同型類型轉換(Manis等人，2002, Trends Immunol, 23, 31-39；Chaudhuri及Alt，N在下Rev Immunol, 2004, 4, 541-552；Longerich等人，Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174；Chaudhuri等人，Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。AID為活化B細胞中之體細胞超突變及免疫球蛋白類型轉換所需。AID表現係由CD40配體、B細胞受體、IL4R或類鐸受體刺激進行調節(Crouch等人，J Exp Med 2007 204：1145-1156；Muramatsu等人，J Biol Chem 1999 274：18470-6)。在活化後，AID瞬時上調，在免疫球蛋白基因內以序列非特異性方式誘導點突變或DNA雙股斷裂，且隨後下調(Longerich等人，Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176；Chaudhuri等人，Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。總而言之，AID在任何給定時間僅在一小群正常細胞(抗原活化之B細胞)中具有活性。由AID控制之基因組重排及突變導致功能性適應性免疫所需之抗原識別多樣性、受體編輯及淋巴效應子功能的發展(Mills等人，Immunol Rev 2003 194：77-95)。最近已報告，AID具有脫靶點突變活性(Liu, M.等人，Nature 2008, 451, 841-845；Liu及Schatz，Trends Immunol. 2009, 30, 173-181；Perez-Duran等人，Carcinogenesis. 2007, 28(12)：2427-33)。Robbiani等人已報告AID在B細胞中之脫靶活性，特別是c-myc/IgH易位(Robbiani等人，Mol Cell 2009, 36(4)：631-41)。AID表現加速Bcl6轉殖基因小鼠中腫瘤發展之速率(Pasqualucci等人，2008, Nat. Genet. 40, 108-112)。然而，失調的AID就其本身而言在B細胞中不一定引起惡性腫瘤或易位相關的癌症(Muto等人，2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757；Okazaki等人，2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181；Shen等人，2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。此外，儘管其作用為促進c-myc/IgH易位，但AID不是IL-6轉殖基因小鼠或經降植烷(pristane )處理之小鼠中的漿細胞增生或漿細胞瘤之發展分別所需的(Kovalchuk等人，2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001；Ramiro等人，2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110)。然而，大多數人類B細胞淋巴瘤相關易位不涉及c-myc，且許多不涉及Ig基因(Kuppers，2005, Oncogene 20, 5580-5594)。 已報告AID在慢性淋巴球性白血病(CLL)中之過度表現(Hancer等人，Leuk Lymphoma. 2011年1月；52(l)：79-84；Heintel等人，Leukemia. 2004年4月；18(4)：756-62)。此外，已顯示AID表現係與骨髓性白血病中之急性期(Blast crisis )B譜系白血病及治療抗性相關，且與慢性B淋巴球性白血病中之一般不良預後相關(Mao等人，Br J Dermatol 2001, 145：117-122；Chaudhuri等人，Nature 2004, 430：992-8)。已報告AID在來自各種癌症之腫瘤細胞中的進一步表現，該等癌症包括但不限於肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、腸癌、肝癌及膽管癌(Greeve等人，Blood 2003, 1010, 3574-3580；Feldhahn等人，J Exp Med 2007, 204, 1157-1166；Kotani等人，PNAS USA 2007, 104, 1616-1620；Engels等人，2008、Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529；Klemm等人，2009, Cancer Cell 6, 232-245；Palacios等人，2010, Blood 115(22), 4488-4496；Leuenberger等人，2009, Mod Pathol 32, 177-186；Gruber等人，2010, Cancer Res 70, 7411-7420)；發炎性癌症(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)；濾泡性淋巴瘤(Hardianti等人，2004, Leukemia 18, 826-831；Shikata等人，2012, Cancer Sci. 103(3)：415-21)；甲狀腺癌(Qiu等人，2012, Mod Pathol 25(l),36-45)；乳癌(Borchert等人，2011, BMC Cancer 11：347)；Marusawa等人，2011、Adv Immunol 111：109-41；Zhang等人，2012, Hum Pathol 43(3)：423-34；Komori等人，2008, Hepatology 47(3)：888-896；Hockley 2010, Leukemia 24(5)：1084-6；成人T細胞白血病(Nakamura等人，2011, Br J Dermatol. 165(2)：437-9)。前述段落中之所有參考文獻均係以其全文引用之方式併入本文中。 已報告AID含量在關節炎(Xu等人Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)及MRL/Fas(lpr/lpr)小鼠狼瘡模型(White等人2011、Autoimmunity 44(8), 585-98)中升高。前述段落中之所有參考文獻均係以其全文引用之方式併入本文中。 當DSB修復被抑制時，AID產生之DSB的程度遠高於先前所懷疑之程度，且基因組損傷之程度非常嚴重以至於導致細胞死亡。因此，在本文所述技術之一些實施態樣中，提供一種治療方法，其包括：(a)選擇具有表現活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)含量升高的細胞之個體；及(b)將治療有效量之雙股斷裂修復的抑制劑(例如本發明化合物)投予至該個體；其中AID含量升高為高於來自健康個體的相同類型細胞中之AID含量的AID含量。在一些實施態樣中，表現AID含量升高的細胞為B細胞。在一些實施態樣中，表現AID含量升高的B細胞為癌性B細胞或與自體免疫疾病相關之B細胞。在一些實施態樣中，個體可為人類個體。 本文所提供之方法係藉由抑制DNA雙股斷裂修復來治療癌症及/或自體免疫病症。此抑制證明對表現AID之細胞為致命的，因為AID產生廣泛之基因組斷裂，而使用雙股斷裂修復抑制劑之治療阻止此等由細胞本身產生之病灶的修復。此導致個體中之細胞死亡，其對表現AID之細胞(例如癌性B細胞及/或自體免疫細胞)具特異性。因此，如本文所述，在一些實施態樣中，提供一種治療範例，其選擇性地誘導某些患病細胞之自我破壞，同時減少健康組織中之非預期副作用。 在一些實施態樣中，DNA編輯酶含量及/或活性增加可為DNA編輯酶mRNA含量增加。可使用(例如)生物化學及分子生物學技術，諸如北方墨點法或其他雜交分析、核酸酶保護分析、逆轉錄(定量RT-PCR)技術、RNA-Seq、高通量定序、等等來評估mRNA含量。該等分析為熟習此項技術者所熟知。在一實施態樣中，使用核"繼續運轉(run-on)"(或"運轉關閉(run-off)")轉錄分析(參見例如Methods in Molecular Biology，第49卷，1995年9月27日，頁數範圍：229-238)。亦可使用陣列；陣列，及使用該等陣列分析mRNA之方法先前已描述在例如EP0834575、EP0834576、W096/31622、美國專利第5,837,832號或WO98/30883中。WO97/10365提供使用高密度寡核苷酸陣列監測多種基因之表現程度的方法。 在一些實施態樣中，若個體已曝露於已知會引起該DNA損傷之藥劑，則可確定該個體相對於參考程度在一或多種細胞類型中具有增加之DNA損傷程度。該等藥劑之非限制性實例可包括DNA整合病毒(例如腺相關病毒、逆轉錄病毒、人類嗜T淋巴球病毒、HIV-1、致癌病毒、肝炎病毒、B型肝炎病毒)之病毒感染；DNA損傷化學物質(例如乙醛、多環芳族烴、苯、亞硝胺、菸草煙霧、黃麴毒素、等等)；DNA損傷化學治療劑(例如博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素、氮芥(例如甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine))、環磷醯胺、黴法蘭(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)及白消安(busulfan))、亞硝脲(例如，N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)、雙氯乙基亞硝脲(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)及司莫司汀(semustine)(MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)及鏈佐黴素(streptozotocin))、四𠯤(例如，達卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)及替莫唑胺(temozolomide))、氮𠰂(例如，噻替哌(thiotepa)、絲裂黴素(mytomycin)及地吖醌(diaziquone)(AZQ))、順鉑(例如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin))、丙卡巴肼(procarbazine)及六甲基三聚氰胺)；及電離或紫外線輻射。暴露於該等藥劑可為事故、感染及/或環境曝露之結果或該等藥劑之治療性投予的結果。 在一些實施態樣中，增加程度之DNA損傷可在受癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、及/或神經退化性疾病影響之細胞類型中發生。在一些實施態樣中，個體係經確定為在選自由下列組成之群組的細胞中具有增加程度之DNA損傷：癌細胞；免疫系統細胞；或神經系統細胞。 在一些實施態樣中，DNA編輯酶可為AID。在一些實施態樣中，AID含量可為血液細胞中之AID含量。在一些實施態樣中，AID含量可為B細胞中之AID含量。 在一些實施態樣中，AID之增加含量可為AID之可檢測含量，例如，如下文所述。 在一些實施態樣中，個體可為人類個體。 在一些實施態樣中，本文所提供之方法係藉由抑制DNA雙股斷裂修復來治療癌症及/或自體免疫病症。此抑制證明對表現AID之細胞具致死性，因為AID產生廣泛之基因組斷裂，而使用雙股斷裂修復抑制劑之治療阻止此等由細胞本身產生之病灶的修復。此導致個體中之細胞死亡，其對表現AID之細胞(例如癌性B細胞及/或自體免疫細胞)具特異性。因此，如本文所述，在一些實施態樣中，提供一種治療範例，其選擇性地誘導某些患病細胞之自我破壞，同時減少健康組織中之非預期副作用。 在一些實施態樣中，WO2016/094897(其以引用之方式併入本文中)中揭示檢測增加程度之DNA損傷或增加含量之DNA編輯酶的患者中的癌症之方法。 在一些實施態樣中，待治療之癌症為具有高表現之DNA編輯酶的類型。在一些實施態樣中，待治療之癌症為B細胞腫瘤。 另一實施態樣為治療癌症之方法，其藉由將有效量之一或多種所揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽或對應醫藥組成物投予至個體。在一態樣中，癌症係選自由下列所組成之群組：淋巴瘤、白血病及漿細胞腫瘤。在另一態樣中，癌症係選自由下列所組成之群組：癌及肉瘤。 在一些實施態樣中，待治療之癌症為淋巴瘤。可藉由所揭示之方法治療的淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)；Burkitt氏淋巴瘤；小淋巴球淋巴瘤；淋巴漿細胞淋巴瘤；MALT淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；彌漫型大B細胞淋巴瘤；及T細胞淋巴瘤。 淋巴瘤為免疫系統之淋巴細胞(例如B細胞、T細胞或自然殺手(NK)細胞)中的惡性腫瘤。淋巴瘤通常起源於淋巴結並以固態腫瘤存在。彼等可轉移至其他器官，諸如大腦、骨骼或皮膚。結節外(Extranodal)部位通常位於腹部。淋巴瘤係與淋巴白血病密切相關，且在某些情況下，特定形式之癌症可同時歸類為淋巴瘤及白血病。 可藉由所揭示之方法治療的白血病包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)；Burkitt白血病；B細胞白血病；B細胞急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；及T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。 在一些實施態樣中，待治療之癌症為B細胞腫瘤、B細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、Burkitt氏白血病、急性骨髓性白血病及/或T-ALL。當外來抗原被中和時，B細胞之成熟最通常停止或實質上減少。然而，偶爾，特定B細胞之增殖將繼續不減；該增殖可導致稱為"B細胞淋巴瘤"或"B細胞白血病"之癌症。在一些實施態樣中，待治療之癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)或慢性骨髓性白血病(CML)。 在一些實施態樣中，待治療之癌症為漿細胞腫瘤。漿細胞腫瘤的實例包括多發性骨髓瘤；漿細胞骨髓瘤；漿細胞白血病及漿細胞瘤。 可藉由所揭示之方法治療的癌包括結腸癌；肝癌；胃癌；腸癌；食道癌；乳癌；卵巢癌；頭頸癌；肺癌；及甲狀腺癌。 可藉由所揭示之方法治療的肉瘤包括軟組織肉瘤及骨肉瘤。 任何以高程度DNA損傷及/或DNA編輯酶表現為特徵之癌症可用本文所述之化合物(例如本發明化合物)治療。例如，肉瘤、上皮細胞癌(癌(carcinomas))、結腸癌、胃癌、腸癌、肝癌、肝細胞癌、乳癌、甲狀腺癌、食道癌、肺癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、***癌、血管瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤及膽管癌可以高DNA編輯酶表現(例如AID)程度為特徵。在一些實施態樣中，待治療之癌症為結腸癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳癌、肺癌、甲狀腺癌及/或膽管癌。 在一些實施態樣中，可藉由所揭示之方法進行治療的癌症包括膀胱、血液、骨、骨髓、腦、***、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、***、皮膚、胃、睾丸、舌頭或子宮之癌症。此外，該癌症可具體地為以下組織學類型，雖然不限於此等：惡性腫瘤；腫瘤；癌；未分化癌；巨細胞及梭形細胞癌；肉瘤；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛母質(pilomatrix)癌；移行細胞癌；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；惡性胃泌素瘤；膽管癌；肝細胞癌；合併肝細胞癌及膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉中之腺癌；腺癌，家族性結腸息肉；實體癌；惡性類癌瘤；支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸性球癌；嗜酸性腺癌；嗜鹼性球癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡性腺癌；乳頭狀及濾泡狀腺癌；無包膜形成的硬化性腺癌；腎上腺皮質癌；子宮內膜樣癌；皮膚附屬物癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺癌；黏液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液腺癌；戒環細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；***佩吉特氏病(paget’s disease)；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；惡性胸腺瘤；惡性卵巢間質瘤；惡性肉瘤；惡性顆粒細胞瘤；雄胚瘤；史托利(sertoli)細胞癌；惡性雷迪格(leydig)細胞瘤；惡性脂質細胞瘤；惡性副神經節瘤；惡性***外副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；血管球肉瘤；惡性黑色素瘤；無黑色素瘤；淺表擴散性黑色素瘤；巨大色素痣中之惡性黑色素瘤；上皮樣細胞黑色素瘤；惡性藍色痣；肉瘤；纖維肉瘤；惡性纖維組織細胞瘤；黏液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；肺泡橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；惡性混合瘤；穆勒(mullerian)混合瘤；腎母細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；惡性間質瘤；惡性布倫納(brenner)腫瘤；惡性葉狀腫瘤；滑膜肉瘤；惡性間皮瘤；無性胚胎瘤；胚胎癌；惡性畸胎瘤；惡性甲狀腺腫樣卵巢瘤；絨毛膜癌；惡性中腎瘤；血管肉瘤；惡性血管內皮瘤；卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；惡性血管外皮細胞瘤；***肉瘤；骨肉瘤；近皮質骨肉瘤；軟骨肉瘤；惡性軟骨母細胞瘤；間充質軟骨肉瘤；骨之巨細胞瘤；尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)；惡性牙源性腫瘤；釉質母細胞牙肉瘤(ameloblastic odontosarcoma)；惡性釉質母細胞瘤；釉質母細胞纖維肉瘤；惡性松果體瘤；脊索瘤；惡性膠質瘤；室管膜瘤；星形細胞瘤；原生質星形細胞瘤；原纖維性星形細胞瘤；星形母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞瘤；寡樹突神經膠母細胞瘤；原始神經外胚層；小腦肉瘤；神經節神經母細胞瘤；神經母細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅神經源性腫瘤；惡性腦膜瘤；神經纖維肉瘤；惡性神經鞘瘤；惡性顆粒細胞瘤；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病；霍奇金氏；副肉芽腫(paragranuloma)；小淋巴球性惡性淋巴瘤；大細胞瀰漫性惡性淋巴瘤；濾泡性惡性淋巴瘤；蕈狀肉芽腫；其他指定非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織細胞病；多發性骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；淋巴樣白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；骨髓性白血病；嗜鹼性球白血病；嗜酸性球白血病；單核細胞白血病；肥大細胞白血病；巨核母細胞白血病；骨髓肉瘤；及毛細胞白血病。 在所揭示方法之一些實施態樣中，癌症之特徵在於mutS同源物(例如，MSH2、MSH3及MSH6)、mutL同源物(例如MLH1)或錯配修復核酸內切酶PMS2中之突變。突變為遺傳密碼中之改變。彼等包括點突變及框移突變。在點突變中，一個核苷酸被換成另一個核苷酸。因此，該突變發生在DNA鏈內之單一點或位置。框移突變係由於核苷酸之***或缺失。此造成整個DNA鏈之尺寸伸長或收縮。因此，框移突變可改變在缺失或***後所發生之所有密碼子。本文所指突變包括(但不限於)***、缺失、複製、倒位或其他公認之點突變。現已發現RAD51抑制劑在治療具有MSH(例如MSH6)、MLH或PMS2突變之癌症中特別有效。 MutS同源物2(MSH2)為一種蛋白質，其在人類中係由位於2號染色體上之MSH2基因編碼。MSH2為腫瘤抑制基因，且更具體言之為編碼DNA錯配修復(MMR)蛋白之看護基因MSH2，其與MSH6形成異二聚體以製成人類MutSα錯配修復複合體。其亦與MSH3二聚化以形成MutSβ DNA修復複合體。MSH2參與許多不同形式的DNA修復，包括轉錄偶聯修復、同源重組及鹼基切除式修復。MSH2中之突變的實例包括(但不限於)g.47630253_47630254del、g.47702411_47702421del、g.47709913_47709915inv、g.47635629_47635634del、g.47637227_47637236dup、g.47639550_47639561del、g.(?_47630206)_(47710367_?)del、g.(?_47630206)_(47643569_47656880)del、g.47630263_47643568del、g.(?_47630206)_(47657081_47672686)del、g.47630263_47657080del、g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del、g.47630263_47672796del、g.(?_47630206)_(47672797_47690169)del、g.(?_47630206)_(47693948_47698103)del、g.47630263_47693947del、g.(?_47630206)_(47698202_47702163)del、g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(?_47630206)_(47708011_47709917)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(?_47630206)_(47637512_47639552)del、g.(?_47630206)_(47639700_47641407)del、g.(?_47630206)_(47641558_47643434)del、g.47618487_47650860delins(155)、g.47628578_47638433del、g.47595033_47662777del、g.47583175_47667707del、g.47625602_47636880del、g.47554933_47699909del、g.47629508_47649552del、g.47629375_47651274del、g.(?_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(?_47630206)_(47635695_47637232)del、g.47643509_47643510del、g.47643529_47643530dup、g.47656746_47657199dup、g.47656661_47663325del、g.(47643569_47656880)_(47710367_?)del、g.(47643569_47656880)_(47710367_?)del、g.47656881_47657080del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47672797_47690169)del、g.(47643569_47656880)_(47693948_47698103)del、g.47656881_47693947del、g.(47643569_47656880)_(47702410_47703505)del、g.47656881_47656882ins(173)、g.47656901_47656902insA、g.47656903del、g.47656912del、g.47630440del、g.47656923del、g.47656931_47656932dup、g.47656943del、g.47656943_47656949delinsCCCAGA、g.47656948dup、g.47656996dup、g.47657000_47657001dup、g.47630449del、g.47657007dup、g.47657008del、g.47657020_47657023dup、g.47657025_47657026del、g.47657026dup、g.47657030_47657031del、g.47657047_47657050del、g.47657053del、g.47657053_47657057del、g.47657064del、g.47657073dup、g.47657312_47676594del、g.47668611_47674615del、g.47672116_47675123del、g.47666463_47677632del、g.47666403_47677572del、g.(47657081_47672686)_(47710367_?)del、g.(47657081_47672686)_(47710367_?)inv、g.47671507_47675022delinsCATTCTCTTTGAAAA、g.47657278_47676557del、g.47672687_47672796del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47693948_47698103)del、g.(47657081_47672686)_(47698202_47702163)del、g.(47657081_47672686)_(47708011_47709917)del、g.47672691dup、g.47672697dup、g.47672721_47672744delins47672748_47672771inv、g.47672728_47672729del、g.47672731dup、g.47672750_47672751insGG、g.47672755_47672758del、g.47672762_47672763del、g.47630466_47630494del、g.47686194_47697740del、g.(47672797_47690169)_(47710367_?)del、g.(47672797_47690169)_(47690294_47693796)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.47690170_47693947del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)dup、g.(47672797_47690169)_(47705659_47707834)del、g.47690173del、g.47690191del、g.47690216_47690217dup、g.47690227del、g.47690227dup、g.47690228_47690232del、g.47690230_47690231del、g.47690240del、g.47690240_47690243del、g.47630475del、g.47630475_47630476del、g.47690259_47690260delinsCT、g.47690277dup、g.47690280del、g.47690283dup、g.(47690294_47693796)_(47702410_47703505)del、g.47630484_47630485insG、g.47693838_47693839del、g.47693862del、g.47693864del、g.47693873del、g.47693880dup、g.47693913del、g.47693924_47693925dup、g.47630493del、g.47697730_47706125del、g.(47693948_47698103)_(47710367_?)del、g.(47693948_47698103)_(47698202_47702163)del、g.(47693948_47698103)_(47705659_47707834)del、g.47698107del、g.47698109del、g.47698109_47698110insA、g.47630496del、g.47698118del、g.47698125del,g.47698129dup、g.47698138_47698139del、g.47698142_47698146del、g.47698144dup、g.47698147_47698148del、g.47698147_47698148dup、g.47698147_47698148insT、g.47698159del、g.47698162del、g.47698506_47703472del、g.47701803_47708848del、g.(47698202_47702163)_(47710367_?)del、g.(47698202_47702163)_(47702410_47703505)del、g.(47698202_47702163)_(47703711_47705410)del、g.(47698202_47702163)_(47705659_47707834)del、g.47702164del、g.47702175_47702176insA、g.47702183_47702186del、g.47702185_47702186insCT、g.47702190_47702192del、g.47702191dup、g.47702192_47702193del、g.47702213del、g.47702231del、g.47702242dup、g.47702257del、g.47702262_47702263dup、g.47630516_47630517dup、g.47630517del、g.47630517dup、g.47702289_47702290inv、g.47702293_47702296del、g.47702301dup、g.47702315del、g.47702315del、g.47702328_47702329del、g.47630522dup、g.47702339del、g.47702371_47702374dup、g.47702384_47702385del、g.47702386_47702389del、g.47702388del、g.47702388_47702389del、g.47702390del、g.47702390_47702391del、g.47702400_47702401del、g.47703506_47703710del、g.47703506_47708010del、g.47703510del、g.47703515del、g.47703521_47703522del、g.47703535_47703536del、g.47703546_47703547del、g.47703548_47703611dup、g.47630534del、g.47703571d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MutS同源物3(MSH3)為參與錯配修復(MMR)系統之細菌錯配修復蛋白MutS的人類同源物。MSH3通常與MSH2形成異二聚體MutSβ，以在DNA合成期間校正微衛星中之長***/缺失環和鹼基-鹼基錯配。在大約15%的結腸直腸癌中發現對MMR之能力缺失，且在近50%的MMR缺失結腸直腸癌中發現MSH3基因中之體細胞突變。MSH3中之突變的實例包括(但不限於)g.79970809del。 MSH6編碼MutS同源物6(MSH6)，一種參與DNA錯配修復(MMR)之突變S(MutS)家族的成員。MSH6蛋白在人類及酵母二者中與MutS同源物2(MSH2)形成異二聚體。人類MSH2/6識別單一鹼基-鹼基錯配及短***/缺失環。在識別出錯配後，MSH2/6複合體結合並將ADP交換成ATP，導致在鹼基對溶解、鹼基切除及修復之前複合體的構象改變。 MSH6突變包括讀框移位及/或無義突變，且可導致非功能性MSH6及蛋白質表現之喪失。實例包括於MSH6胺基酸殘基290處之框移突變及復合錯義T1189I。 藉由常規診斷方法可在癌症中檢測到失活MSH6突變。此等方法包括(但不限於)藉由活組織檢查和驗血及藉由獲得淋巴或其他體液來獲得癌細胞及其他診斷指標，諸如末梢血液單核細胞(PBMC)、PBMC亞族群、循環母細胞(CD34+細胞)、循環腫瘤細胞及循環外泌體癌(exosomescancer)細胞。隨後藉由此項技術已知之方法(例如，直接DNA定序及多重連接依賴性探針擴增、RNA定序(RNA-Seq)、微陣列、定量PCR或NanoStringTM 基因表現板)從癌細胞或其他診斷指標確定癌症是否表現失活MSH6突變，或藉由免疫組織化學、流式細胞儀、免疫細胞化學或西方墨點法確定MSH6蛋白。用於鑑定失活MSH6突變之方法係揭示於Houlleberghs H、Goverde A、Lusseveld J、Dekker M、Bruno MJ等人，(2017)Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants：A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5)：e1006765. https：//doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765中。 MSH6中之突變的實例包括(但不限於) g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48033337_48033342del、g.48033420_48033422del、g.(?_48010221)_(48034092)del、g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del、g.47998510_48020183del、g.48007276_48020272del、g.48026207del、g.48026223del、g.48026223del、g.48026257_48026261del、g.48026261_48026265del、g.48026312_48026313del、g.48026398del、g.48026543_48026544dup、g.48026693dup、g.48026702del、g.48026712del、g.48026718dup、g.48026736_48026737delinsAG、g.48026736_48026737delinsG、g.48026750_48026751del、g.48026754_48026757del、g.48026756_48026759del、g.48026759_48026760del、g.48026906del、g.48026928_48026931del、g.48026941dup、g.48026991del、g.48027023_48027024del、g.48027079del、g.48027079_48027082dup、g.48027167_48027168del、g.48027172_48027173dup、g.48027178_48027185del、g.48027184_48027185del、g.48027272_48027275del、g.48027470_48027471del、g.48027501_48027502del、g.48027501_48027502delTG、g.48027657dup、g.48027691_48027694del、g.48027733_48027736dup、g.48027794_48027796delinsC、g.48027841_48027842del、g.48027887del、g.48027890dup、g.48027973_48027980del、g.48028067del、g.48028098del、g.48028106del、g.48028175_48028176del、g.48028241_48028242del、g.48028241_48028242delTT、g.48028272_48028284dup、g.48028277_48028278del、g.48030558_48030559del、g.48030126_48032394del、g.48030568del、g.48030581_48030584del、g.48030584_48030585dup、g.48030607del、g.48030645_48030646insT、g.48030647del、g.48030647dup、g.48030649dup、g.48030654_48030660del、g.48030659dup、g.48030697_48030698del、g.48030698del、g.48030706del、g.48030710dup、g.48030727_48030728insC、g.48030765_48030829del、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、g.48032121_48032122del、g.48032123_48032124del、g.48032124dup、g.48032126_48032129del、g.48032129_48032130insA、g.48032129_48032132dup、g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del、g.48032809_48032812del、g.48032835dup、g.48032846_48032849del、g.48033374_48033402dup、g.48033395_48033398del、g.48033421_48033433del、g.48033425_48033428dup、g.48033453_48033454insA、g.48033494_48033523del、g.48033495_48033496del、g.48033593dup、g.48033610_48033613dup、g.48033629_48033635del、g.48033636_48033639dup、g.48033676_48033682del、g.48033707dup、g.48033709_48033716dup、g.48033721_48033724dup、g.48033727_48033730dup、g.48033728_48033746dup、g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32)、g.48033746dup、g.48033748_48033751del、g.48033758_48033768del、g.48033773_48033774insATCA、g.48033773_48033776dup、g.48033785_48033789dup、g.48033887_48033910inv、g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del、g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del、g.48023097_48023098del、g.48025773dup、g.48025832del、g.48025860_48025861insT、g.48025884_48025885del、g.48025967dup。 MutL同源物1，結腸癌，非息肉病類型2(大腸桿菌)為一種蛋白質，其在人類中係由位於3號染色體上之MLH1基因編碼。其為一種通常與遺傳性非息肉病結腸直腸癌相關之基因。 MSH6中之突變的實例包括(但不限於) g.37089113_37089115del、g.37089175del、g.37090379_37090393del、g.37038201_37038202del、g.37042531_37042542del、g.37053339_37053355del、g.37053354del、g.37053590_37053591insT、g.37034841_37092337del、g.(?_37034841)_(37092337_?)del、g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del、g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del、g.37034841_37083822del、g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.37034841_37042544del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del、g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del、g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del、g.37034658_37038806del、g.36961079_37138741del、g.37061923del、g.37061927del、g.37061933del、g.37061939del、g.37061942dup、g.37035140_37035141del、g.37070417del、g.37070417_37070418insT、g.37070419dup、g.37070422_37070423insT、g.37080355_37083368del、g.(37070424_37081676)_(37092337_?)del、g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del、g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del、g.37038148_37038151del、g.37038149del、g.37038149dup、g.37081690_37081691del、g.37081691_37081692del、g.37081706_37081708del、g.37081710_37081711del、g.37035053_37035066del、g.37038154del、g.37038154_37038157del、g.37081738_37081739del、g.37081740del、g.37081753dup、g.37081757_37081761dup、g.37081782_37081783insAAGT、g.37081787_37081793delinsATTT、g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del、g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del、g.37083759del、g.37083780dup、g.37083781_37083784del、g.37083781_37083784delCTCA、g.37083808_37083809del、g.37083816del、g.37086069_37089606del、g.37084092_37089247del、g.37084590_37089786del、g.(37083823_37089009)_(37092337_?)del、g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del、g.37089010_37089174del、g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del、g.37089023del、g.37089026_37089027del、g.37089027del、g.37089036del、g.37089036dup、g.37038168dup、g.37089042del、g.37089047del、g.37089050_37089053del、g.37089056_37089057del、g.37089061_37089062del、g.37089078_37089096del、g.37089090dup、g.37089099dup、g.37089107_37089110dup、g.37089109_37089110del、g.37089130_37089132del、g.37089130_37089132delAAG、g.37089131delinsTTCTT、g.37089133del、g.37089133delG、g.37089144del、g.37089155del、g.37089155_37089161del、g.37089158_37089161del、g.37089162_37089166del、g.37089171del、g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del、g.37035056_37035072del、g.37090013del、g.37090015dup、g.37038183_37038184del、g.37090024_37090037dup、g.37090025_37090053dup、g.37090027dup、g.37038184dup、g.37090031_37090032insT、g.37090041del、g.37090057del、g.37090064_37090067del、g.37038188del、g.37090082del、g.37090086_37090087del、g.37090087_37090088del、g.37090097_37090101delinsC、g.37090099del、g.37038191dup、g.(37090101_37090394)_(37092337_?)del、g.37035057_37035073del、g.37090405dup、g.37090411_37090415del、g.37090414del、g.37038194del、g.37038198del、g.37090472_37090478del、g.37039445_37059613dup、g.37039760_37052440del、g.37090481_37090482del、g.37090483_37090484del、g.37090483_37092045del、g.37040732_37043185delinsACATAGTA、g.37042445_37042446del、g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del、g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del、g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del、g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del、g.37090497_37090498del、g.37090497_37090498delTC、g.37090504_37090507del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)dup、g.37091977_37091978del、g.37091978_37091987del、g.37042448_37042451del、g.37091984_37091990del、g.37042451_37042453del、g.37092020_37092021del、g.37092022_37092068dup、g.37092027_37092028del、g.37092027_37092028dup、g.37092030dup、g.37092052_37092055del、g.37092054_37092055del、g.37092068_37092071dup、g.37092091dup、g.37092094_37092097delins(30)、g.37092096_37092106del、g.37092097del、g.37092125_37092126delAA、g.37092125_37092126del、g.37092139_37092142dup、g.37092142dup、g.37035060dup、g.37042469_37042470del、g.37042470del、g.37042482dup、g.37042485del、g.37042499del、g.37042546dup、g.37044472_37046589del、g.37045648_37049941del、g.37045095_37054651del、g.37045072_37046861del、g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del、g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del、g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del、g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del、g.37045892_37050396del、g.37035069del、g.37045926del、g.37045931del、g.37045939_37045940dup、g.37045957_37045958del、g.37045963del、g.37035075del、g.37048067_37049287del、g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del、g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del、g.37048483del、g.37048483_37048503delinsT、g.37048486_37048487delinsGTT、g.37048489del、g.37048490del、g.37035076_37035077insCCCA、g.37035077_37035078dup、g.37048505_37048508del、g.37048521del、g.37048529dup、g.37035082dup、g.37049873_37052281del、g.37049839_37052249del、g.37049800_37052209del、g.37049640_37050445del、g.37050305_37050396del、g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del、g.37050305_37050396del、g.37050319_37050320del、g.37050339del、g.37050348del、g.37050353_37050354del、g.37050354dup、g.37050364del、g.37050375_370503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人類PMS2相關基因係位於條帶7p12、7p13、7q11和7q22。此等同源物之外顯子1至5與人類PMS2具有高度同一性。此基因之產物參與DNA錯配修復。該蛋白質與MLH1形成異二聚體，且此複合體與結合至錯配鹼基之MSH2相互作用。此基因中之缺陷係與遺傳性非息肉症大腸直腸癌、塔可特氏症候群(Turcot syndrome)相關，且為小腦幕上原始神經外胚層腫瘤之病因。 PMS2中之突變的實例包括(但不限於) g.(?_6012870)_(6048737_?)del、g.6012870_6048737del、g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del、g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del、g.6029554del、g.6029499dup、g.6029495_6029496del、g.6029462_6029463delinsTAAA、g.5992485_6028601del、g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del、g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del、g.6027226_6027227ins(20)、g.6027175del、g.6027090dup、g.6036705_6044207delinsCG、g.6026666dup、g.6026628del、g.6043671del、g.6026565dup、g.6026565dupT、g.6018315_6018316del、g.6018306_6018310del、g.6018306_6018310delAGTTA、g.6043633_6043634dup、g.6018256_6018259del、g.6015623_6017501del、g.6016429_6017479del、g.6017300_6017303del、g.6045579_6045674delinsATTT、g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del、g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del、g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del、g.6038283_6039384del、g.6038901del、g.6038851dup、g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del、g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA、g.6036980del、g.6036958dup、g.6035323_6035324insJN866832.1、g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del、g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del、g.6035204_6035207del、g.6035205_6035206del、g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del、g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del、g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del、g.6028725_6029882del、g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del。 本申請案提供一種治療患有林奇氏(Lynch)症候群的患者之方法，以降低發展源自林奇氏症候群之癌症的可能性或治療源自林奇氏症候群之癌症，該方法藉由將有效量之一或多種所揭示化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或對應醫藥組成物投予至該個體。 林奇氏症候群為由錯配修復基因中之突變所引起的遺傳性病症，其中受影響之個體(通常在年輕時)發展結腸直腸癌、子宮內膜癌及各種其他類型之侵襲性癌症的機會高於正常，亦稱為遺傳性非息肉症結腸癌(HNPCC)。 特異性錯配修復(MMR)基因之突變(包括但不限於MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM-TACSTD1缺失)係林奇氏症候群之原因。此等基因在修復為準備細胞***而複製DNA時所造成之錯誤起作用。基因中之缺陷不允許修復DNA錯誤，且隨著細胞***，錯誤堆疊及不可控之細胞生長可導致癌症。 彼等患有林奇氏症候群之患者具有高達85%之感染結腸癌的風險，以及高於子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃腸道癌、***癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌的平均風險。 在所揭示方法之一些實施態樣中，方法為治療源自林奇氏症候群的癌症之方法，該等癌症係選自由下列所組成之群組：結腸癌、子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃道癌、***癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌。 在一些實施態樣中，方法為治療自體免疫疾病之方法。例示性自體免疫疾病包括紅斑狼瘡；偉-爾二氏(Wiskott-Aldrich)症候群；自體免疫淋巴球增生症候群；重症肌無力；類風濕性關節炎(RA)；狼瘡性腎炎；多發性硬化；全身性紅斑狼瘡；盤狀狼瘡；亞急性皮膚紅斑狼瘡；皮膚紅斑狼瘡，包括凍瘡狀紅斑狼瘡；慢性關節炎；休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)；發炎性慢性鼻竇炎；結腸炎；乳糜瀉；發炎性腸病；巴雷特氏食道症(Barrett’s esophagus)；發炎性胃炎；自體免疫性腎炎；自體免疫性血管炎；自體免疫性肝炎；自體免疫性心臟炎；自體免疫性腦炎；自體免疫性糖尿病；自體免疫性糖尿病腎炎；牛皮癬；移植物抗宿主病(GvHD)；及自體免疫介導之血液病。 在此實施態樣之一態樣中，該方法為一種治療選自由下列所組成群組的免疫缺乏之方法：自體免疫淋巴球增生症候群(ALPS)、1型自體免疫多腺症候群(APS-1)、BENTA病、半胱天冬酶(caspase)八缺乏狀態(CEDS)、慢性肉芽腫病(CGD)、常見變異性免疫缺乏(CVID)、先天性嗜中性球減少症候群、CTLA4缺乏、DOCK8缺乏、GATA2缺乏、伴有免疫缺乏之糖基化病症、高免疫球蛋白E症候群(HIES)、高免疫球蛋白M(Hyper-IgM)症候群、白血球黏附缺乏(LAD)、LRBA缺乏、PI3激酶疾病、PLCG2相關抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、嚴重複合型免疫缺乏(SCID)、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏(Myelokathexis)症候群(WHIMS)、X性聯無γ球蛋白血症(XLA)、X性聯淋巴細胞增生性疾病(XLP)及XMEN病。 如本文所用，術語"免疫缺乏"係指一種病況，其中構成免疫系統之細胞組分的一部分或一些部分具有缺陷或功能障礙，使得正常免疫機制受損。換言之，"免疫缺乏"意指一種病況，在該病況下：先天性免疫及/或後天性免疫受到抑制及/或減少。在一些實施態樣中，免疫缺乏個體為免疫功能不全個體。免疫缺乏之非限制性實例可包括AIDS、低γ球蛋白血症、無γ球蛋白血症、粒細胞缺乏、慢性肉芽腫病、無脾、SCID、補體缺乏及/或鐮狀細胞性貧血。 在此實施態樣之另一態樣中，該方法為一種治療選自由下列所組成群組之神經退化性疾病之方法：多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson’s disease)(PD)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)(AD)、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(DRPLA)、亨廷頓氏症(Huntington’s Disease)(HD)、1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)、2型脊髓小腦性共濟失調(SCA2)、3型脊髓小腦性共濟失調(SCA3)、脊髓小腦性共濟失調6(SCA6)、7型脊髓小腦性共濟失調(SCA7)、8型脊髓小腦性共濟失調(SCA8)、12型脊髓小腦性共濟失調(SCA12)、17型脊髓小腦性共濟失調(SCA17)、脊髓性肌肉共濟失調/肯尼迪病(Kennedy Disease)(SBMA)、X染色體脆折症、脆折XE智力遲鈍(FRAXE)及肌強直性營養不良(DM)。 "個體"為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及其類似動物)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及其類似動物)。 在一些實施態樣中，本文所揭示的方法進一步包含除了有效量之所揭示RAD51抑制劑外，將有效量之DNA修復抑制劑、DNA損傷反應(DDR)抑制劑、DNA損傷劑或免疫調節劑共同投予至待治療癌症之個體。 術語"DNA修復抑制劑"係指靶向細胞用以修復DNA中之突變或改變並將DNA恢復至其初始狀態並防止DNA修復之組分/過程的任何藥劑。DNA修復抑制劑的實例包括：RPA抑制劑、APE1抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、Parp抑制劑、等等。 術語"DNA損傷反應抑制劑"係指靶向參與檢測DNA病灶、傳訊DNA損傷之存在及/或促進DNA損傷修復之組分/過程的任何藥劑。DNA損傷反應抑制劑的實例包括檢查點抑制劑、ATM及ATR抑制劑、DNA-PK抑制劑、等等。 術語"DNA損傷劑"係指直接或間接地損傷DNA之任何藥劑。DNA損傷劑係選自由下列所組成之群組：曝露於DNA損傷化學物質；曝露於化學治療劑；曝露於放射化學療法，及曝露於電離或紫外線輻射。DNA損傷化學治療劑之具體實例包括烷化劑、亞硝脲、抗代謝物、植物生物鹼、植物萃取物及放射性同位素。化學治療劑之具體實例亦包括DNA損傷藥物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、S-1(替加氟(Tegafur)、5-氯-2,4-二羥基吡啶及氧嗪酸(oxonic acid))、5-乙炔基尿嘧啶、***糖基胞嘧啶(ara-C)、5-氮胞苷(5-AC)、2’,2’-二氟-2’-脫氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代謝物(巰基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochlorine) (Gemzar)、噴司他汀(pentostatin)、異嘌呤醇、2-氟-***糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羥基脲、硫芥(雙氯乙基硫醚)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、噻替哌(thiotepa)、AZQ、絲裂黴素C、二脫水半乳糖醇、二溴衛矛醇(dibromoducitol)、烷基磺酸鹽(白消安)、亞硝脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、癸巴肼(decarbazine)、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、蒽環黴素諸如多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(adriamycin)；ADR)、道諾黴素(daunorubicin)(塞魯比星(Cerubicine))、伊達比星(idarubicin)(伊達黴素(Idamycin))及表柔比星(epirubicin)(Ellence)、蒽環黴素類似物諸如米托蒽醌(mitoxantrone)、放線菌素D、非***拓撲異構酶抑制劑諸如表鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)或VP16、替尼泊苷(teniposide)或VM-26)、鬼臼毒素、博萊黴素(Bleo)、培坡黴素(pepleomycin)、與核酸形成加合物之化合物，包括鉑衍生物(例如順鉑(CDDP)、順鉑之反式類似物、卡鉑、異丙鉑、四鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin))以及喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)(CPT-11)及SN-38。核酸損傷處理之具體實例包括輻射(例如紫外線(UV)、紅外線(IR)或α-、β-或γ-輻射)以及環境休克(例如體溫過高)。 "免疫調節劑"意指調節對抗原之免疫反應但不為抗原或衍生自抗原之藥劑。如本文所用，"調節"係指誘導、增強、壓制、引導或重新引導免疫反應。該等藥劑包括免疫刺激劑，諸如刺激(或增強)對抗原之免疫反應但不為抗原或衍生自抗原之佐劑。有數種不同類型之免疫調節劑，其包括(但不限於)類鐸受體(TLR)促效劑及類鐸受體(TLR)拮抗劑。該等藥劑亦包括免疫抑制劑。免疫調節劑係選自由下列所組成之群組：免疫檢查點調節劑、類鐸受體(TLR)促效劑、基於細胞之療法、細胞激素及癌症疫苗。 在一些實施態樣中，個體係經確定為具有增加程度及/或活性之DNA損傷過程或DNA編輯酶。在此實施態樣之一態樣中，該DNA編輯酶係選自由下列所組成之群組：活化誘導之胞苷脫胺酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓撲異構酶、2型拓撲異構酶、重組活化基因1(RAG 1)及重組活化基因2(RAG2)。 在一些實施態樣中，已確定得自個體之血細胞具有可檢測含量之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)。 在一些實施態樣中，已確定得自個體之B細胞具有可檢測含量之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)。 在一些實施態樣中，該可檢測含量之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)在統計學上顯著高於來自健康個體之未活化B細胞或正常非免疫細胞中表現的AID含量。 為了提供個體"有效量"而投予之化合物的精確量將取決於投予模式、疾病之類型及嚴重程度及個體之特性，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素確定適當劑量。當與其他治療劑組合投予時，例如，當與抗癌劑組合投予時，任何額外治療劑之"有效量"將取決於所用藥物之類型。對於已批准之治療劑而言適當劑量為已知的，且可由熟習此項技術者藉由遵循(例如)在文獻中報告並在Physician’s Desk Reference(第57版，2003)中推薦之劑量而根據個體之狀況、所治療之病況類型及欲使用之本發明化合物的量來調節。 術語"有效量"意指當投予至個體時，與對照相比，產生有益或所需結果(包括臨床結果)，例如，抑制、壓制或減輕個體中待治療病症之症狀的量。例如，治療有效量可以單位劑型給予(例如，每天0.1 mg至約50 g，或者每天從1 mg至約5 g)。 如本文所用，術語"投予(administer/administering/ administration)"等等係指可用於能夠將組成物遞送至所需生物作用之位點的方法。此等方法包括(但不限於)關節內(在關節內)、靜脈內、肌肉內、瘤內、皮內、腹膜內、皮下、口服、局部、鞘內、吸入、經皮、經直腸、等等。可與本文所述之藥劑及方法一起使用之投予技術見於例如，Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，當前版本；Pergamon；及Remington’s，Pharmaceutical Sciences(當前版本), Mack Publishing Co., Easton, Pa。 此外，所揭示之RAD51抑制劑可與其他治療劑共同投予。如本文所用，術語"共同投予"、"與...組合投予"及其語法等同物意指涵蓋將二或更多種治療劑投予至單一個體，且旨在包括其中該等藥劑係藉由相同或不同之投予途徑或在相同或不同之時間進行投予之治療方案。在一些實施態樣中，一或多種本文所述之化合物將與其他藥劑共同投予。此等術語涵蓋將二或更多種藥劑投予至個體，使得該等藥劑及/或彼等之代謝物同時存在於該個體中。彼等包括以分開組成物同時投予、以分開組成物在不同時間投予及/或以二種藥劑皆存在於其中之組成物投予。因此，在一些實施態樣中，本文所述化合物及其他藥劑係以單一組成物投予。在一些實施態樣中，將本文所述化合物及其他藥劑混合於組成物中。 考慮到病例之特定情況(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、特定治療)，主治醫師將選擇特定之投予模式及劑量方案。治療可包括每日或多日或少於每日(例如每週或每月、等等)劑量，持續數天至數月，或甚至數年。然而，一般技藝人士觀察批准組成物用於治療RAD51介導疾病之劑量，使用所揭示之RAD51抑制劑作為指導，將立即確認適當及/或等效劑量。 如熟習此項技術者所理解，視所選之投予途徑而定，本文所教示之化合物或對應醫藥組成物可以各種形式投予至患者。本教示化合物可(例如)藉由口服、腸胃外、頰內、舌下、鼻、直腸、貼片、泵或經皮投予進行投予，並相應地調配醫藥組成物。腸胃外投予包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投予模式。腸胃外投予可藉由在選定之一段時間內連續輸注。 本申請案之醫藥組成物係經調配以與其預期之投予途徑相容。在一實施態樣中，組成物係根據常規程序調配成適合於靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部投予至人類之醫藥組成物。在較佳實施態樣中，調配該醫藥組成物用於靜脈內投予 通常，就口服治療投予而言，本教示化合物可與賦形劑合併並以可攝取之錠劑、頰含錠、片劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片、等等之形式使用。 通常就腸胃外投予而言，本教示化合物之溶液通常可在水中適當地與界面活性劑(諸如羥丙基纖維素)混合來製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物(有醇或無醇)及在油中來製備。在儲存及使用之一般條件下，此等製劑包含防腐劑以預防微生物之生長。 通常，就可注射使用而言，本文所述用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的化合物之無菌水溶液或分散液及無菌粉末是適當的。
實施例 縮寫
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
aq 水性
Bn 苯甲基
Boc 三級丁氧羰基
br. 寬
CAN 硝酸鈰銨
d 雙重峰(當參考1 H NMR光譜時)
DCM 二氯甲烷
DIEA(二PEA) 二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵
eq 當量
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
HBTU 六氟磷酸N,N,N’,N’,-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)脲鎓
HPLC 高效液相層析法
LC-MS 液相層析與質譜分析聯用
m 多重峰(當參考1 H NMR光譜時)
MS ESI 質譜，電噴霧離子化
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NMR 核磁共振
prep 製備型
Py 吡啶
s 單峰(當參考1 H NMR光譜時)
sat 飽和
SFC 超臨界流體層析法
t 三重峰(當參考1 H NMR光譜時)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
Tol 甲苯
實施例1. (反-4-(5-(4-(胺甲基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物1)的製備
Figure 02_image189
a)　4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲醯胺的合成(一般方法A)
Figure 02_image191
將NH4 Cl(3.02 g，56.51 mmol，10.0 eq.)和HATU(2.79 g，7.35 mmol，1.3 eq.)加至4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲酸(1.9 g，5.65 mmol，1.0 eq.)和DIEA(84.77 mmol，14.77 mL，15.0 eq.)在DMF(50 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h，接著倒進H2 O(200 mL)並用EtOAc(30 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮以產生4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲醯胺(2.2 g，粗製)，呈黃色膠狀物。[M+H]=335.0 /337.0。 b)　5-(胺甲基)-2-溴-N-三級丁基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image193
將BH3 -Me2 S(在THF中之10 M，1.49 mL，5 eq.)加至4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲醯胺(1 g，2.98 mmol，1.0 eq.)在THF(30 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌2 h。將反應混合物在0℃下以1N HCl(2 mL)淬滅，在50℃下攪拌1 hr，接著在減壓下濃縮以產生5-(胺甲基)-2-溴-N-三級丁基-苯磺醯胺(1.5 g，粗製，HCl鹽)，呈白色固體。[M+H]=321.1/323.1。 c)　N-[[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image195
將Na2 CO3 (990 mg，9.34 mmol，2.0 eq.)加至5-(胺甲基)-2-溴-N-三級丁基-苯磺醯胺(HCl鹽，1.5 g，4.67 mmol，1.0 eq.)和Boc2 O(1.22 g，5.60 mmol，1.2 eq.)在MeOH(10 mL)和H2 O(10 mL)中之溶液。將混合物在N2 氛圍下於25℃攪拌12 h並接著濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生N-[[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(190 mg，451 umol，10%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ=7.99(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 4.25(br d, J=5.7 Hz, 2H), 1.38(s, 9H), 1.14(s, 9H)。M+Na]=443.1/445.1。 d)　N-[[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯的合成(一般方法B)
Figure 02_image197
將N-[[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(180 mg，427.2 umol，1.0 eq.)、B2 Pin2( 326 mg，1.28 mmol，3.0 eq.)、KOAc(126 mg，1.28 mmol，3.0 eq.)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (35 mg，42.7 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次及在80℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型-TLC(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物以產生N-[[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(20 mg，42.7 umol，10%產率)，呈黃色膠狀物。ESI [M+H]=469.2。 e)　N-[反-4-[5-[4-[(三級丁氧羰胺基)甲基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成(一般方法C)
Figure 02_image199
將N-[[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(20 mg，42.7 umol，1.0 eq.)、(反-4-(5-溴噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(18 mg，51.2 umol，1.2 eq.)、Na2 CO3 (14 mg，128 umol，3.0 eq.)、Pd(PPh3 )4 (4.9 mg，4.3 umol，0.1 eq.)和KF(7.4 mg，128 umol，3.0 uL，3.0 eq.)在EtOH(1 mL)/H2 O(0.3 mL)/Tol.(1 mL)之混合物中脫氣並用N2 吹掃3次及接著在80℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物以產生N-[反-4-[5-[4-[(三級丁氧羰胺基)甲基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(20 mg，粗製)，呈黃色膠狀物。ESI [M+H]=609.3。 f)　(反-4-(5-(4-(胺甲基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物1)的合成
Figure 02_image201
將N-[反-4-[5-[4-[(三級丁氧羰胺基)甲基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(20 mg，粗製)在HCl/MeOH(4 M，1 mL)中之溶液在25℃下攪拌30 mins。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250mm 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-60%，10min)純化殘餘物以產生(反-4-(5-(4-(胺甲基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(1.03 mg，1.47 umol，89%純度，TFA鹽)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.60(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.86-4.82(m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.52-3.43(m, 1H), 3.11-3.00(m, 1H), 2.26(br d, J=13.7 Hz, 2H), 2.09(br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.79-1.68(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09(s, 9H)。ESI [M+H]=509.2。 實施例2. (反-4-(5-(4-(乙醯胺基甲基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物2)的製備
Figure 02_image203
a)　N-[[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]甲基]乙醯胺的合成
Figure 02_image205
將DIEA(6.25 mmol，1.1 mL，5.0 eq.)、DMAP(15.2 mg，125 umol，0.1 eq.)和Ac2 O(153 mg，1.5 mmol，1.2 eq.)加至5-(胺甲基)-2-溴-N-三級丁基-苯磺醯胺(0.4 g，1.25 mmol，1.0 eq.)在DCM(5 mL)中之溶液。將該混合物在25℃下攪拌1 hr，接著倒進H2 O(20 mL)中並用EtOAc(20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮以產生N-[[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]甲基]乙醯胺(320 mg，粗製)，呈黃色油。ESI [M+H]=363.1/365.1 b)　N-[[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]乙醯胺的合成
Figure 02_image207
將N-[[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]甲基]乙醯胺(0.3 g，826 umol，1.0 eq.)、B2 Pin2 (629 mg，2.5 mmol，3.0 eq.)、KOAc(243 mg，2.5 mmol，3 eq.)和Pd(dppf) Cl2 .CH2 Cl2 (67.5 mg，82.6 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次及接著在80℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0：1)純化殘餘物以產生N-[[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]乙醯胺(70 mg，171 umol，21%產率)，呈黃色膠狀物。ESI [M+H]=411.3。 c)　(反-4-(5-(4-(乙醯胺基甲基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物2)的合成
Figure 02_image209
將N-[[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]乙醯胺(66 mg，161 umol，0.93 eq.)、N-[反-4-(5-溴噻唑-2-基)環己基]胺甲酸異丙酯(60 mg，173 umol，1.0 eq.)、Na2 CO3 (54.9 mg，518 umol，3.0 eq.)、KF(30.1 mg，518 umol，3.0 eq.)和Pd(PPh3 )4 (19.9 mg，17.3 umol，0.1 eq.)在H2 O(0.3 mL)/EtOH(1.0 mL)/Tol.(1.0 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次。將混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌12 h並接著濃縮。將藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物以產生(反-4-(5-(4-(乙醯胺基甲基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(16.99 mg，30.85 umol，18%產率，100%純度)，呈白色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.10(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.57(dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.52-3.43(m, 1H), 3.07(br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.26(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.10(br d, J=9.9 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.24(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11(s, 9H)。ESI [M+H]=551.2。 實施例3. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物3)的製備
Figure 02_image211
a)　(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image213
將CuBr2 (3.16 g，14.2 mmol，1.0 eq.)和(反-4-(5-(4-胺基-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(7.0 g，14.2 mmol，1.0 eq.)加至亞硝酸三級丁酯(2.2 g，21.2 mmol，1.5 eq.)在MeCN(20 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌1 hr，接著在25℃下倒進1N NaHCO3 溶液(100 mL)中並用EtOAc(50 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1至0：1)純化殘餘物以產生(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(4.2 g，7.52 mmol，53%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.29(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79(s, 2H), 7.42(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.84(br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.53-3.43(m, 1H), 3.03(s, 1H), 2.25(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.13-2.06(m, 2H), 1.77-1.64(m, 2H), 1.43(br dd, J=2.4, 12.6 Hz, 2H), 1.25(dd, J=2.0, 6.7 Hz, 6H), 1.13-1.08(m, 9H)。ESI [M+H]=558.1/560.1。 b)　(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯的合成(化合物3；一般方法D)
Figure 02_image215
將(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(40 mg，71.6 umol，1.0 eq.)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(21 mg，86 umol，1.2 eq.)、KOAc(21.08 mg，214.84 umol，3.0 eq.)和Pd(AmPhos)Cl2 (5.07 mg，7.16 umol，0.1 eq.)在EtOH(1 mL)/H2 O(0.25 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，並接著在80℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：50%-80%，12min)純化殘餘物以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(22.64 mg，37.62 umol，52.53%產率，99%純度)，呈白色固體。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.82(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.34(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98-7.94(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.09-7.00(m, 2H), 4.76(td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 2.95(tt, J=3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.16(br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.94(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.68-1.55(m, 2H), 1.43-1.31(m, 2H), 1.18(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.08(s, 9H)。ESI [M+H]= 596.2。 實施例4. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物4)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.43(s, 1H), 8.19(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.84(dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.07-6.89(m, 2H), 5.17(q, J=9.0 Hz, 2H), 4.71(td, J=6.2, 12.3 Hz, 1H), 3.36-3.21(m, 1H), 2.89(ddd, J=3.3, 8.5, 11.7 Hz, 1H), 2.11(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.89(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.55(dq, J=2.5, 12.7 Hz, 2H), 1.37-1.25(m, 2H), 1.13(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.01(s, 9H)。ESI [M+H]=628.2。 實施例5. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物5)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=9.21(s, 1H), 8.84(br d, J=5.1 Hz, 1H), 8.67(br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.07(br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00-7.89(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.98(br d, J=7.1 Hz, 1H), 4.71(td, J=6.0, 12.2 Hz, 1H), 3.37-3.23(m, 1H), 2.92(br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.12(br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.90(br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.63-1.49(m, 2H), 1.38-1.27(m, 2H), 1.13(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.00(s, 9H)。ESI [M+H]=557.2。 實施例6. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物6)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.52(d, J=1.54 Hz, 1H), 7.99(dd, J=1.76, 7.94 Hz, 1H), 7.81(d, J=1.98 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.49(d, J=7.94 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.00(br d, J=7.50 Hz, 1H), 6.81(d, J=2.21 Hz, 1H), 4.73(td, J=6.17, 12.35 Hz, 1H), 3.31(br d, J=7.94 Hz, 1H), 2.85-2.98(m, 1H), 2.13(br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.91(br d, J=9.92 Hz, 2H), 1.50-1.67(m, 2H), 1.25-1.43(m, 2H), 1.15(d, J=6.39 Hz, 6H), 1.04(s, 9H)。ESI [M+H]=546.2。 實施例7. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(6-羥基吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物7)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.17(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93-7.81(m, 3H), 7.74(br s, 1H), 7.50(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11(br s, 1H), 7.03(br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.50(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.75(td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 3.40-3.24(m, 1H), 2.95(br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.15(br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.93(br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.41-1.30(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.05(s, 9H)。ESI [M+H]=573.2。 實施例8. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物8)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.50(s, 1H), 8.25(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86-7.72(m, 2H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.05(br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.75(td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 3.98(d, J=4.0 Hz, 6H), 3.42-3.26(m, 1H), 2.94(tt, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 2.16(br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93(br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.67-1.52(m, 2H), 1.44-1.27(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13-1.03(m, 9H)。ESI [M+H]=618.3。 實施例9. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2H-吲唑-6-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物9)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.39(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.02(dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.60(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.03(br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76(td, J=6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.34(br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.01-2.90(m, 1H), 2.17(br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.94(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.67-1.53(m, 2H), 1.43-1.30(m, 2H), 1.18(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09(s, 9H)。ESI [M+H]=596.3。 實施例10. (反-4-(5-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物10)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.66(s, 2H), 8.23(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90(dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.69(m, 1H), 7.53(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 4.75(td, J=6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.42-3.26(br s, 1H),2.94(tt, J=3.5, 11.8 Hz, 1H), 2.15(br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93(br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.67-1.51(m, 2H), 1.43-1.27(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.06(s, 9H)。ESI [M+H]=573.2。 實施例11. (反-4-(5-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物11)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.77-7.71(m, 2H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.56(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.07-7.04(m, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 4.78-4.68(m, 1H), 3.27(br s, 1H), 2.98-2.86(m, 1H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.91(br dd, J=2.0, 12.3 Hz, 2H), 1.56(br d, J=2.2 Hz, 2H), 1.40-1.27(m, 2H), 1.15(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.05(s, 9H)。ESI [M+H]=596.2。 實施例12. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物12)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=9.23(s, 1H), 9.18(s, 2H), 8.37(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05(dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.01(br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 3.31(br d, J=7.72 Hz, 1H),2.97-2.86(m, 1H), 2.12(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.89(br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.56(dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.36-1.25(m, 2H), 1.13(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.02(s, 9H)。ESI [M+H]=558.2。 實施例13. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(3,6-二甲氧基嗒𠯤-4-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物13)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.33(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.87(dd, J=1.76, 7.94 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59(d, J=7.94 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.93-7.05(m, 1H), 4.73(td, J=6.17, 12.35 Hz, 1H), 3.99(d, J=2.20 Hz, 6H), 3.31(br d, J=7.72 Hz, 1H), 2.81-3.01(m, 1H), 2.13(br d, J=12.57 Hz, 2H), 1.84-1.99(m, 2H), 1.49-1.64(m, 2H), 1.24-1.43(m, 2H), 1.15(d, J=6.17 Hz, 6H), 1.08(s, 9H)。ESI [M+H]=618.2。 實施例14. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物14)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.24-8.15(m, 2H), 7.93(dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.55(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.03(br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75(td, J=6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.39-3.25(m, 1H), 2.94(tt, J=3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.15(br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.93(br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.59(dq, J=2.9, 12.7 Hz, 2H), 1.41-1.29(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.07(s, 9H)。ESI [M+H]=577.2。 實施例15. (反-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物15)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=9.47(s, 1H), 8.63(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.42(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05(dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.92(dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.63(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.09-6.95(m, 1H), 4.76(td, J=6.3, 12.4 Hz, 1H), 3.34(br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.02-2.89(m, 1H), 2.17(br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.94(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.68-1.54(m, 2H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.18(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.07(s, 9H)。ESI [M+H]=613.2。 實施例16. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(5-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物16)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=9.08(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.42(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07(dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.14-6.96(m, 2H), 4.75(td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 4.46(br s, 2H), 3.45-3.25(m, 1H), 3.07-2.89(m, 1H), 2.83(br s, 6H), 2.17(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.94(br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.69-1.52(m, 2H), 1.46-1.27(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.03(s, 9H)。ESI [M+H]=614.3。 實施例17. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物17)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.12(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.76-7.69(m, 2H), 7.48(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.00(m, 2H), 4.75(td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.40-3.26(m, 1H), 2.93(tt, J=3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.15(br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.59(dq, J=2.8, 12.7 Hz, 2H), 1.41-1.29(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.07(s, 9H)。ESI [M+H]=560.2。 實施例18. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物18)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=9.08(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.49(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.36-8.32(m, 1H), 8.04-7.99(m, 2H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.67(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.81-4.75(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.27-2.23(m, 2H), 2.10-2.05(m, 2H), 1.75-1.69(m, 2H), 1.46-1.40(m, 2H), 1.25-1.19(m, 6H), 1.10(s, 9H)。ESI [M+H]=582.2。 實施例19. (反-4-(5-(4-(1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物19)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.38(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23(br s, 1H), 8.08-8.01(m, 2H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.59(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.00(br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.73(td, J=6.2, 12.3 Hz, 1H), 3.31(td, J=3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.14(br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.91(br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.58(dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.39-1.29(m, 2H), 1.15(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.06(s, 9H)。ESI [M+H]=597.2。 實施例20.(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物20)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.92(s, 1H), 8.36(d, J=1.6 Hz, 2H), 8.08-8.01(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.04(br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.70(s, 2H), 3.39-3.29(m, 1H), 3.01-2.89(m, 1H), 2.16(br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.60(dd, J=2.6, 12.4 Hz, 2H), 1.42-1.31(m, 2H), 1.18(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.06(s, 9H)。ESI [M+H]=587.2。 實施例21. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物21)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.35(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.68(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.22(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.04(br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.76(s, 1H), 3.39-3.28(m, 1H), 2.99-2.90(m, 1H), 2.30(d, J=0.6 Hz, 3H), 2.17(br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.94(br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.60(dq, J=2.8, 12.7 Hz, 2H), 1.42-1.28(m, 2H), 1.18(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09(s, 9H)。ESI [M+H]=609.3。 實施例22. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物22)的製備 使用對應硼酸或硼酸酯及在與化合物3相同的反應條件下，從(反-4-(5-(4-溴-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.91(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.49(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.21(dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.13(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.69(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.03(br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.80-4.71(m, 1H), 3.40-3.27(m, 1H), 2.90(s, 1H), 2.17(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.67-1.54(m, 2H), 1.41-1.29(m, 2H), 1.17(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.06(s, 9H)。ESI [M+H]=625.2。 實施例23. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物23)和(反-4-(5-(4-羥基-2-胺磺醯基苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物24)的製備
Figure 02_image217
將(反-4-(5-(4-胺基-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(1 g，2.02 mmol，1.0 eq.)溶解在H2 SO4 (30%，aq., 12 mL)中，冷卻至0℃並添加NaNO2 (279 mg，4.04 mmol，2.0 eq.)在H2 O(2 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1hr，接著添加H2 O(28 mL)並將混合物在65℃下攪拌11 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Xtimate C18 10μ 250 mm *50mm；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-60%，20min)純化殘餘物以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物23)(0.3 g，581 umol，28.74%產率，96%純度)，呈黃色固體和(反-4-(5-(4-羥基-2-胺磺醯基苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物24)(0.3 g，669 umol，33%產率，98%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.75(s, 1H), 7.60(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.81(m, 1H), 3.47(tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.06(tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30-2.21(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.72(dq, J=3.1, 12.8 Hz, 2H), 1.43(dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.24(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.13(s, 9H)。ESI [M+H] =496.2。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.77(s, 1H), 7.58(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03(dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.87-4.82(m, 1H), 3.47(tt, J=4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.06(tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.29-2.18(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.72(dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43(dq, J=3.4, 12.6 Hz, 2H), 1.24(br d, J=6.1 Hz, 6H)。ESI [M+H]=440.1。 實施例24 .N-[反-4-[5-[4-[2-(三級丁氧羰胺基)乙氧基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物25)的製備
Figure 02_image219
將K2 CO3 (42 mg，303 umol，3.0 eq.)和N-(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(27 mg，121 umol，1.2 eq.)加至(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(50 mg，101 umol，1.0 eq.)在DMF(1 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌12 h，接著用sat.aq.LiCl(10 mL)稀釋並用EtOAc(20 mL×2)萃取。將合併的有機層用sat.aq.LiCl(10 mL×2)洗滌，經過乾燥Na2 SO4 ，過濾及濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物(管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：50%-80%，8min)以產生N-[反-4-[5-[4-[2-(三級丁氧羰胺基)乙氧基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(4.98 mg，7.72 umol，8%產率，99%純度)，呈白色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.76-7.68(m, 2H), 7.41(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.86-4.81(m, 1H), 4.13(t, J=5.4 Hz, 2H), 3.49(t, J=5.4 Hz, 2H), 3.44(br s, 1H), 3.09-2.95(m, 1H), 2.25(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.79-1.62(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.45-1.36(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12(s, 9H)。ESI [M+H]=639.3。 實施例25. (反-4-(5-(4-(2-胺基乙氧基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物26)的製備
Figure 02_image221
將N-[反-4-[5-[4-[2-(三級丁氧羰胺基)乙氧基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(75 mg，117.4 umol)在HCl/MeOH(4 M，1 mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5 hr。接著將混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100X250mm 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：25%-45%，10min)純化以產生(反-4-(5-(4-(2-胺基乙氧基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(10.21 mg，15.64 umol，13%產率，100%純度，TFA鹽)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.69(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17(dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.74-4.68(m, 1H), 4.24(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.40-3.35(m, 1H), 3.32(br t, J=4.8 Hz, 2H), 2.91(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.13(br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.97(br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.59(dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.31(dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.13(br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.98(s, 9H)。ESI [M+H]=539.2。 實施例26. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-異丙氧基苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物27)的製備
Figure 02_image223
將K2 CO3 (16.7 mg，121 umol，2 eq.)和2-碘丙烷(20.6 mg，121 umol，2 eq.)加至(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(30 mg，60.5 umol，1.0 eq.)在DMF(5 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12 h，接著濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-異丙氧基苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(18 mg，33.19 umol，55%產率，99%純度)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.69(s, 1H), 7.62(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.14(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 4.70(td, J=6.0, 12.1 Hz, 1H), 3.45(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.26-2.18(m, 2H), 2.10-2.03(m, 2H), 1.69(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.46-1.38(m, 2H), 1.36(d, J=6.0 Hz, 6H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09(s, 9H)。ESI [M+H]=538.2。 實施例27. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物28)的製備
Figure 02_image225
將NaHCO3 (10 mg，121 umol，2 eq.)和MeI(10.3 mg，72.6 umol，1.2 eq.)加至(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(30 mg，60.5 umol，1.0 eq.)在DMF(4 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12 h，接著濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA) -ACN]；B%：40%-70%，12min)純化以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(2.34 mg，4.26 umol，7%產率，93%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.75-7.62(m, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20(dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.84(br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.53-3.38(m, 1H), 3.11-2.97(m, 1H), 2.25(br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.78-1.64(m, 2H), 1.49-1.37(m, 2H), 1.31-1.21(m, 6H), 1.11(s, 9H)。ESI [M+H]=510.2。 實施例28. (2-(3-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(反-4-((異丙氧羰基)胺基)環己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(化合物29)的製備
Figure 02_image227
將(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(140 mg，282 umol，1.0 eq.)、N-(2-羥乙基)-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(74 mg，424 umol，1.5 eq.)和PPh3 (148 mg，565 umol，2.0 eq.)在無水THF(2 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，接著添加DIAD(86 mg，424 umol，1.5 eq.)並將混合物在N2 氛圍下於30℃攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-70%，10min)純化殘餘物以產生(2-(3-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(反-4-((異丙氧羰基)胺基)環己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(7.58 mg，98%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.70(br s, 2H), 7.42(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 4.87-4.77(m, 1H), 4.25(br s, 2H), 3.69(br s, 2H), 3.47(br s, 1H), 3.00(br s, 4H), 2.25(br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.71(br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.54-1.35(m, 11H), 1.25(br d, J=5.0 Hz, 6H), 1.11(br s, 9H)。ESI [M+H]=653.3。 實施例29. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物30)的製備
Figure 02_image229
將AcOH(一滴)、HCHO(3.6 mg，120.7 umol，5.0 eq.)接著在0.5 hr之後NaBH3 CN(4.5 mg，72.4 umol，3.0 eq.)加至(反-4-(5-(4-(2-胺基乙氧基)-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(13 mg，24.1 umol，1.0 eq.)在MeOH(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h並接著濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA) -ACN]；B%：25%-55%，12min)純化殘餘物以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(20.6 mg，99%純度，TFA鹽)，呈白色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.81 (br s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.49(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31(br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.86(br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.49(br s, 2H), 3.68(br s, 2H), 3.55-3.41(m, 1H), 3.03(s, 7H), 2.25(br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.71(q, J=12.0 Hz, 2H), 1.50-1.36(m, 2H), 1.24(br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.10(s, 9H)。ESI [M+H]=567.2。 實施例30. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物31)的製備
Figure 02_image231
將(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-羥苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(30 mg，60.5 umol，1.0 eq.)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(6.7 mg，48.4 umol，0.8 eq.)和K2 CO3 (16.73 mg，121.05 umol，2 eq.)在DMF(2 mL)中之混合物在N2 氛圍於30℃下攪拌12 h。將混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150X30mmX5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：40%-70%，12min)純化以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(19.84 mg，35.70 umol，59%產率，99%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.79(s, 1H), 7.72(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.26-7.20(m, 1H), 4.87-4.74(m, 1H), 4.25(dd, J=3.7, 5.3 Hz, 2H), 3.81(dd, J=3.7, 5.3 Hz, 2H), 3.54-3.43(m, 4H), 33.12-3.02(m, 1H), 2.31-2.19(m, 2H), 2.13-2.07(m, 2H), 1.73(br dd, J=2.8, 12.7 Hz, 2H), 1.50-1.36(m, 2H), 1.24(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13(s, 9H)。ESI [M+H]=554.3。 實施例31. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(甲胺基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物32)的製備
Figure 02_image233
將(2-(3-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(反-4-((異丙氧羰基)胺基)環己基)噻唑-5-基)苯氧基)乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(0.1 g，153 umol，1.0 eq.)在HCl/MeOH(4 M，5 mL)中之溶液在20℃下攪拌30 mins。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：20%-50%，10min)純化以產生(反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(甲胺基)乙氧基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(6.84 mg，12.25 umol，8%產率，99%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.78-7.69(m, 2H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.86-4.80(m, 1H), 4.22(br t, J=4.8 Hz, 2H), 3.55-3.41(m, 1H), 3.11-2.95(m, 3H), 2.50(br s, 3H), 2.25(br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.79-1.63(m, 2H), 1.49-1.35(m, 2H), 1.24(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11(s, 9H)。ESI [M+H]=553.2。 實施例32.：反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(異丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物34)的製備
Figure 02_image235
a)　4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲酸的合成
Figure 02_image237
在-10℃下將4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸(4.0 g，13.4 mmol，1 eq.)與THF(20 mL)加至2-甲基丙-2-胺(2.9 g，40.1 mmol，3.0 eq.)在DCM(80 mL)中之溶液，接著將混合物在15℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物用HCl(20 mL)稀釋並用EtOAc150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 過乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其與石油醚一起研磨，產生4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲酸(4.5 g，13.4 mmol，100 %產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.70(d, J=1.98 Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.16, 1.98 Hz, 1H)7.63(d, J=8.38 Hz, 1H)1.19(s, 9H)。 b)　2-溴-N-三級丁基-5-(羥甲基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image239
在0℃下將BH3 -Me2 S(10 M，12.49 mL，12 eq.)加至4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯甲酸(3.5 g，10.4 mmol，1 eq.)在THF(20 mL)中之溶液並在15℃下攪拌12 h。藉由在15℃下添加MeOH(15 mL)淬滅反應混合物，接著在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC(TFA條件)純化粗製產物以產生2-溴-N-三級丁基-5-(羥甲基)苯磺醯胺(3g)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.17(d, J=2.08 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.07 Hz, 1H), 7.42-7.52(m, 1H), 4.65(s, 2H), 1.21(s, 9H)。ESI [M-H]=319.9/321.9。 c)　2-溴-5-(溴甲基)-N-三級丁基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image241
將CBr4 (4.6 g，13.0 mmol，1.5 eq.)和PPh3 (3.6 g，13.0 mmol，1.5 eq.)加至2-溴-N-三級丁基-5-(羥甲基)苯磺醯胺(2.9 g，9 mmol，1 eq.)在DCM(50 mL)中之溶液並在15℃下攪拌2 h。將反應混合物用H2 O(15 mL)稀釋並用DCM 150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至8：1至5：1至2：1至1：1)純化殘餘物以產生2-溴-5-(溴甲基)-N-三級丁基-苯磺醯胺(5.1 g，13.0 mmol，定量產率)，呈白色固體。ESI [M-H]=383.8。 d)　2-溴-N-三級丁基-5-(異丁氧基甲基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image243
將NaH(1.1 g，27.0 mmol，60%純度，3.0 eq.)和2-溴-5-(溴甲基)-N-三級丁基-苯磺醯胺(3.5 g，9.0 mmol，1.0 eq.)加至2-甲基丙-1-醇(3.3 g，45.0 mmol，5 eq.)在DMF(15 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 h。在25℃下將反應混合物倒進NaCl(sat.aq.)(15 mL)中，用EtOAc(30 mL)萃取。將合併的有機層用NaCl 60 mL(20 mL×3)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-75%，20min)純化殘餘物以產生2-溴-N-三級丁基-5-(異丁氧基甲基)苯磺醯胺(820 mg，2.2 mmol，24%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.12(d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.74(d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.41(dd, J=8.16, 2.21 Hz, 1 H), 3.25-3.33(m, 4 H), 1.85-1.95(m, 1 H), 1.18(s, 9 H), 0.93(d, J=6.84 Hz, 6 H)。 e)　N-三級丁基-5-(異丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image245
使用一般方法B，從2-溴-N-三級丁基-5-(異丁氧基甲基)苯磺醯胺開始。ESI [M+H]=426.2。 f)　反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(異丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物34)的合成
Figure 02_image247
使用一般方法C，從N-三級丁基-5-(異丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.15(d, J=1.32 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.57(dd, J=7.72, 1.32 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.72 Hz, 1H), 5.31-5.40(m, 1H), 4.87(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 4.60(s, 4H), 3.39-3.50(m, 1H), 3.29(d, J=1.98 Hz, 2H), 2.98-3.06(m, 1H), 2.24(br d, J=12.57 Hz, 2H), 2.02-2.11(m, 2H), 1.92(dt, J=13.40, 6.64 Hz, 1H), 1.64-1.76(m, 2H), 1.38-1.49(m, 2H), 1.08(s, 9H), 0.95(d, J=6.84 Hz, 6H)。ESI [M+H]=580.3。 實施例33. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(異丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物33)的製備 按照與化合物34相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物33。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.06(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.48(br d, J=7.58 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.70 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.30-3.39(m, 1H)3.20(br s, 3H), 2.92(tt, J=11.83, 3.03 Hz, 1H), 2.14(br d, J=12.47 Hz, 2H), 1.98(br d, J=11.00 Hz, 2H), 1.75-1.89(m, 1H), 1.55-1.67(m, 2H), 1.32(qd, J=12.59, 2.69 Hz, 2H), 1.13(br d, J=5.99 Hz, 6H), 1.00(s, 9H), 0.86(d, J=6.72 Hz, 6H)。ESI [M+H]= 566.3。 實施例34. 反-N-[4-[5-[4-氰基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物36)的製備
Figure 02_image249
a)　 2-溴-N-乙基-5-硝基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image251
使用一般方法G，從1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺醯基氯和乙胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.82(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.30(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.01(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.08(t, J=7.3 Hz, 3H)。 b)　5-胺基-2-溴-N-乙基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image253
將Fe(90.3 g，1.6 mol，5.0 eq.)和NH4 Cl(51.9 g，970.4 mmol，3.0 eq.)加至2-溴-N-乙基-5-硝基-苯磺醯胺(100.0 g，323.5 mmol，1.0 eq.)在EtOH(600 mL)、H2 O(200 mL)和THF(600 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌2 h並過濾。接著在減壓下濃縮，將殘餘物用H2 O(60 mL)稀釋並用EtOAc1200 mL(400 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至0：1)純化殘餘物以產生5-胺基-2-溴-N-乙基-苯磺醯胺(82 .0 g，293.7 mmol，91%產率)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.44-7.37(m, 2H), 6.74(dd, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 2.95(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.08(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=279.0/281.0。 c)　5-胺基-N-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image255
使用一般方法B，從5-胺基-2-溴-N-乙基-苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.97(s, 1H), 7.49(br d, J=7.94 Hz, 2H), 2.98(s, 2H), 1.35(s, 12H), 1.00-1.08(m, 3H)。ESI [M+H]=327.3。 d)　反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image257
使用一般方法C，從5-胺基-N-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺開始。ESI [M+H]=467.3。 e)　反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image259
使用一般方法L，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.21(d, J=1.47 Hz, 1 H), 7.78-7.86(m, 2 H), 7.44(d, J=8.19 Hz, 1 H), 4.85(br d, J=5.87 Hz, 1 H), 3.48(ddd, J=11.43, 7.70, 3.97 Hz, 1 H), 3.00-3.10(m, 1 H), 2.89(q, J=7.21 Hz, 2 H), 2.22-2.30(m, 2 H), 2.10(br d, J=10.64 Hz, 2 H), 1.72(qd, J=12.76, 2.57 Hz, 2 H), 1.43(qd, J=12.55, 2.93 Hz, 2 H), 1.25(br d, J=5.99 Hz, 6 H), 1.04(t, J=7.21 Hz, 3 H)。ESI [M+H]=530.1/532.1。 f)　反-N-[4-[5-[4-氰基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物36)的合成
Figure 02_image261
將反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(60 mg，113 umol，1 eq.)、Zn(CN)2 (27 mg，226 umol，2 eq.)、Pd(PPh3 )4 (13 mg，11 umol，0.1 eq.)在NMP(2 mL)中之溶液在微波下於170℃攪拌1 h。接著用H2 O(10 mL)稀釋，用EtOAc 40 mL(20 mL×2)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=0：1)和製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，10min.)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[4-氰基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(810 ug, 1 umol，1.3%產率，86%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.40(s, 1H), 8.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.76-7.65(m, 1H), 4.83(br s, 1H), 3.55-3.39(m, 1H), 3.14-2.99(m, 1H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.27(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.10(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.79-1.67(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11-0.98(m, 3H)。ESI [M+H]=477.1。 實施例35. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-(異丙胺基)-2-側氧基-乙基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物40)的製備
Figure 02_image263
a)　2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺的合成
Figure 02_image265
使用一般方法A，從2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]-N-異丙基-乙酸和異丙胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.97(s, 1H), 7.71(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.1, 8.0 Hz, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.50(s, 2H), 1.18(s, 9H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=391.0/393.0。 b)　2-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺的合成
Figure 02_image267
使用一般方法D，從2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.92(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55-7.39(m, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.58-3.51(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.25-1.16(m, 12H), 1.15-1.10(m, 6H)。ESI [M+H] =439.2。 c)　反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[2-(異丙胺基)-2-側氧基-乙基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物40)的合成
Figure 02_image269
使用一般方法C，從2-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.11(br s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54(br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42(br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.82-4.74(m, 1H), 4.01-3.87(m, 1H), 3.57(br s, 2H), 3.45(br s, 1H), 3.08-2.95(m, 1H), 2.23(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.78-1.61(m, 2H), 1.49-1.33(m, 2H), 1.21(br d, J=4.9 Hz, 6H), 1.14(br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.08(s, 9H)。ESI [M+H]=579.3。 實施例36. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物41)的製備 按照與化合物40相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物41。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.05(br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 7.40-7.34(m, 1H), 6.96(s, 1H), 5.26(quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.53-4.37(m, 2H), 3.78(qd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.47(s, 2H), 3.29(s, 1H), 2.98-2.84(m, 1H), 2.13(br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.91(br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.66-1.46(m, 2H), 1.42-1.23(m, 2H), 1.03(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.01(s, 9H)。ESI [M+H]=593.3。 實施例37. 反-N-[4-[5-(2-胺磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物44)的製備
Figure 02_image271
a)　反-N-[4-[5-(2-胺苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image273
使用一般方法C，從2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.46-7.27(m, 1H), 7.21-7.06(m, 2H), 6.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.82(br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.52-3.38(m, 1H), 2.98(tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.26-2.16(m, 2H), 2.06(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.68(dq, J=2.8, 12.9 Hz, 2H), 1.40(dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24-1.18(m, 6H)。ESI [M+H]=360.1。 b)　反-N-[4-[5-(2-氯磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image275
在0℃下將濃HCl(5 mL)接著NaNO2 (960 mg，14 mmol，5 eq.)在H2 O(1 mL)中之溶液加至反-N-[4-[5-(2-胺苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(1.0 g，2.8 mmol，1.0 eq.)在H2 O(1 mL)和AcOH(5 mL)中之溶液，將混合物在0℃下攪拌2.5 h(混合物1)。將SO2 在AcOH(20 mL，2 M)中之溶液加至CuCl2 (374 mg，3 mmol，1 eq.)在H2 O(4ml)中之另一混合物並在25℃下攪拌1h(混合物2)。在0℃下將混合物1加至混合物2。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將反應混合物在0℃下用H2 O(20 mL)淬滅及過濾以產生粗製產物反 -N-[4-[5-(2-氯磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(1.2 g，粗製)，呈淡黃色固體，未經任何純化。ESI [M+H]=443.0。 c)　反-N-[4-[5-(2-胺磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物44)的合成
Figure 02_image277
在0℃下將反-N-[4-[5-(2-氯磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(300 mg，677 umol，1 eq.)在THF(2 mL)中之溶液加至TEA(137 mg，1 mmol，2 eq.)、NH3 .H2 O(395 mg，3 mmol，30%純度，5 eq.)在THF(2 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1 h並濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：35%-65%，12min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-(2-胺磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(92 mg，216 umol，32%產率，99%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.22-8.12(m, 1H), 7.87-7.79(m, 1H), 7.70-7.58(m, 2H), 7.56-7.50(m, 1H), 4.87-4.79(m, 1H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.32-2.18(m, 2H), 2.14-2.01(m, 2H), 1.79-1.65(m, 2H), 1.50-1.35(m, 2H), 1.25(br d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H]=424.1。 實施例38. (反-4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物45)的製備 按照與化合物44相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物45。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.06 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68-7.55(m, 2H), 7.49(dd, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 3.45(ddd, J=4.1, 7.6, 11.5 Hz, 1H), 3.00(tt, J=3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.85(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.31-2.17(m, 2H), 2.12-1.98(m, 2H), 1.69(dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=452.1。 實施例39. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物46)的製備 按照與化合物44相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物46。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.15 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.68-7.53(m, 2H), 7.48(dd, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 4.86-4.76(m, 1H), 3.45(tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.02(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.30-2.17(m, 2H), 2.12-2.01(m, 2H), 1.70(dq, J=2.6, 12.9 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.07(s, 9H)。ESI [M+H]=480.2。 實施例40.反-N-[4-[5-(2-甲基胺磺醯基苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物93)的製備 按照與化合物44相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物93。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.18-7.99(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.71-7.61(m, 2H), 7.54(dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.87-4.80(m, 1H), 3.54-3.43(m, 1H), 3.11-2.99(m, 1H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.51-1.37(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H)。ESI [M+H]=438.1。 實施例41. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(異丁氧基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物52)的製備
Figure 02_image279
a)　2-溴-N-乙基-5-(羥甲基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image281
在0℃下將BH3 -Me2 S(10.0 M，5.8 mL，10.0 eq.)加至4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯甲酸(1.8 g，5.8 mmol，1.0 eq.)在THF(40 mL)中之溶液並在25℃下攪拌12 h。將反應混合物在0℃下以MeOH 50 mL淬滅，並在50℃下攪拌1 h。接著在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC(0.1% TFA條件)純化粗製產物以產生2-溴-N-乙基-5-(羥甲基)苯磺醯胺(1.2 g，4.2 mmol，71%產率)，呈黃色油。ESI [M-H]=291.8/293.8。 b)　[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]甲基甲磺酸酯的合成
Figure 02_image283
在0℃下將TEA(770 mg，8 mmol，2 eq)和甲磺醯基氯(0.15 g，1.31 mmol，3.44e-1 eq.)加至2-溴-N-乙基-5-(羥甲基)苯磺醯胺(1.1 g，3.8 mmol，1.0 eq)在DCM(15 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用H2 O 20 mL稀釋並用DCM 60mL(20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化殘餘物以產生[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]甲基甲磺酸酯(600 mg，1 mmol，42%產率)，呈淺黃色固體。ESI [M-H]=369.8/371.8。 c)　2-溴-N-乙基-5-(異丁氧基甲基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image285
在0℃下將NaH(58 mg，1.5 mmol，60%純度，0.9 eq)加至2-甲基丙-1-醇(1 g，13 mmol，8 eq)在DMF(10 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌30 min。將[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]甲基甲磺酸酯(600 mg，1.61 mmol，1 eq)在DMF(10 mL)中之溶液加至混合物，接著在25℃下攪拌1 h。在0℃下將反應用sat.aq. NH4 Cl 50 mL淬滅，用EtOAc 150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層用sat.aq. NaCl 45 mL(15 mL×3)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化殘餘物以產生2-溴-N-乙基-5-(異丁氧基甲基)苯磺醯胺(260 mg，742.28 umol，46%產率)，呈淺黃色油。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.07(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44(dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 3.29(br s, 2H), 2.94(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.90(td, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 1.05(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.94(d, J=6.8 Hz, 6H)。ESI [M-H]=347.9/349.9。 d)　N-乙基-5-(異丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image287
使用一般方法B，從2-溴-N-乙基-5-(異丁氧基甲基)苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.76(d, J=19.6 Hz, 1H), 7.58-7.41(m, 2H), 4.48(d, J=3.5 Hz, 2H), 3.18(s, 2H), 2.89-2.72(m, 2H), 1.87-1.72(m, 1H), 1.22-1.05(m,12H), 0.94(td, J=7.3, 9.1 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.7 Hz, 6H)。ESI [M+H]=398.2。 e)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(異丁氧基-甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物52)的合成
Figure 02_image289
使用一般方法C，從N-乙基-5-(異丁氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=7.90(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.38(m, 3H), 5.26(quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 4.48-4.39(m, 2H), 3.29(br s, 1H), 3.23(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.92(tt, J=3.3, 11.8 Hz, 1H), 2.77(br d, J=6.8 Hz, 2H), 2.13(br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.87-1.78(m, 1H), 1.63-1.48(m, 2H), 1.43-1.28(m, 2H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.8 Hz, 6H)。ESI [M+H]=552.2。 實施例42. (反-4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)-4-(異丁氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物51)的製備 按照與化合物52相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物51。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.08(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.62(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.84(br s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.47(tdd, J=3.9, 7.7, 11.4 Hz, 1H), 3.33(s, 2H), 3.04(tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.89(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 2.01-1.88(m, 1H), 1.72(dq, J=2.4, 12.8 Hz, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.24(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.7 Hz, 6H)。ESI [M+H]=538.3。 實施例43. 反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-氰基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物54)的製備
Figure 02_image291
a)　1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺醯基氮呾的合成
Figure 02_image293
使用一般方法G，從1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺醯基氯和氮呾開始。 b)　3-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯胺的合成
Figure 02_image295
將Fe(4.5 g，80.8 mmol，5.0 eq.)和NH4 Cl(2.6 g，48.5 mmol，3.0 eq.)加至1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺醯基氮呾(5.2 g，16.1 mmol，1.0 eq.)在EtOH(30 mL)、H2 O(10 mL)和THF(30 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12 h。過濾反應混合物。濃縮濾液及將殘餘物用H2 O(30 mL)稀釋並用EtOAc90 mL(30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：10)純化殘餘物以產生3-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯胺(2.8 g，9.6 mmol，60%產率)，呈白色固體。ESI [M+H]=291.0/293.0。 c)　3-(氮呾-1-基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺的合成
Figure 02_image297
將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.3 g，44.7mmol，5.0 eq.)、3-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯胺(2.6 g，8.9 mmol，1.0 eq.)、K3 PO4 (9.5 g，44.7 mmol，5.0 eq.)、Pd(PPh3 )4 (1.0 g，893.0 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(120 mL)中之混合物在N2 氛圍下於90℃攪拌3 h。將反應混合物濃縮及用H2 O(30 mL)稀釋並用EtOAc90 mL(30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100：1至1：100)純化殘餘物以產生粗製3-(氮呾-1-基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(3.8 g，粗製)，呈黑色膠狀物。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.26(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91(dd, J=2.1, 8.0 Hz, 1H), 3.82(t, J=7.7 Hz, 4H), 2.05(quin, J=7.8 Hz, 2H), 1.33(s, 12H)。ESI [M+H]=339.2。 d)　反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(氮呾-1-基磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image299
使用一般方法C，從3-(氮呾-1-基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.59(s, 1H), 7.36(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89(dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.86-4.77(m, 1H), 3.69(t, J=7.6 Hz, 4H), 3.53-3.42(m, 1H), 3.07-2.93(m, 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 2.16-2.11(m, 2H), 2.08(br d, J=7.8 Hz, 2H), 1.79-1.63(m, 2H), 1.50-1.35(m, 2H), 1.24(br d, J=6.1 Hz, 6H)。ESI [M+H]=479.2。 e)　 反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成(一般方法L)
Figure 02_image301
將CuBr2 (37 mg，167 umol，0.4 eq.)和亞硝酸三級丁酯(64 mg，627 umol，1.5 eq.)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(氮呾-1-基磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(200 mg，418 umol，1 eq.)在MeCN(6 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌1 h並濃縮。將殘餘物用H2 O(5 mL)稀釋並用EtOAc 60 mL(20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(120 mg，221 umol，53%產率)，呈白色固體。ESI [M+H]=542.0/544.0。 f)　反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-氰基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸酯異丙基(化合物54)的合成
Figure 02_image303
將Zn(CN)2 (26 mg，221 umol，2 eq.)和Pd(PPh3 )4 (13 mg，11 umol，0.1 eq.)加至反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(60 mg，110 umol，1 eq.)在NMP(2 mL)中之溶液。將混合物在微波下於140℃攪拌1 h並過濾。藉由製備型HPLC(管柱：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250mm 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-60%，10min)純化濾液以產生反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-氰基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(15 mg，31 umol，28%產率，100%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇  -d4 )δ=8.42(s, 1H), 8.04(br d, J=7.83 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(d, J=7.95 Hz, 1H), 4.77-4.86(m, 1H), 3.75(br t, J=7.64 Hz, 4H), 3.44-3.53(m, 1H), 3.03-3.16(m, 1H), 2.26(br d, J=12.59 Hz, 2H), 2.14-2.21(m, 2H), 2.10(br d, J=11.98 Hz, 2H), 1.73(br d, J=12.59 Hz, 2H), 1.38-1.50(m, 2H), 1.25(br d, J=5.87 Hz, 6H)。ESI [M+H]=489.1。 實施例44. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[2-(異丙胺基)-2-側氧基-乙基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物58)的製備
Figure 02_image305
a)　2-(4-溴-3-氯磺醯基-苯基)乙酸酯的合成
Figure 02_image307
將HSO3 Cl(200 mL)加至含有2-(4-溴-苯基)乙酸甲酯(20 g，87 mmol，1 eq.)之燒瓶中並在0℃下攪拌5 h。將反應混合物用冰水(1 L)淬滅並用DCM 2 L(1 L×2)萃取。將合併的有機層用H2 O(500 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生2-(4-溴-3-氯磺醯基-苯基)乙酸酯(30 g，粗製)，呈黃色油。 b)　2-[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]乙酸甲酯的合成
Figure 02_image309
使用一般方法G，從2-(4-溴-3-氯磺醯基-苯基)乙酸酯開始。ESI [M-H]=333.8/335.8。 c)　2-[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]乙酸的合成
Figure 02_image311
使用一般方法J，從2-[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]乙酸甲酯開始。ESI [M-H]=319.9/321.9。 d)　2-[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺的合成
Figure 02_image313
使用一般方法A，從2-[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]乙酸和異丙胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.03(d, J=2.21 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.20, 7.94 Hz, 1H), 3.94(spt, J=6.58 Hz, 1H), 3.51(s, 2H), 2.88-2.98(m, 2H), 1.13(d, J=6.62 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.28 Hz, 3H)。ESI [M+H]=363.0/365.0。 e)　2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺的合成
Figure 02_image315
使用一般方法B，從2-[4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺開始。ESI [M+H]=411.1。 f)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[2-(異丙基-胺基)-2-側氧基-乙基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物58)的合成
Figure 02_image317
使用一般方法C，從2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-N-異丙基-乙醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.01(d, J=1.54 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.55(dd, J=7.72, 1.76 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.94 Hz, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 3.96(dt, J=13.12, 6.67 Hz, 1H), 3.59(s, 2H), 3.38-3.50(m, 1H), 2.94-3.06(m, 1H), 2.85(q, J=7.20 Hz, 2H), 2.19-2.28(m, 2H), 2.06(br d, J=10.14 Hz, 2H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.34-1.46(m, 2H), 1.22(br d, J=6.17 Hz, 6H), 1.15(d, J=6.62 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.17 Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。 實施例45. (反-4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)-4-(2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物59)的製備 按照與化合物58相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物59。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.01 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.55(br d, J=7.72 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.72 Hz, 1H), 5.29-5.41(m, 1H), 4.87(br s, 2H), 4.59(br t, J=6.06 Hz, 2H), 3.96(dt, J=13.23, 6.62 Hz, 1H), 3.59(s, 2H), 3.39-3.51(m, 1H), 2.96-3.07(m, 1H), 2.85(q, J=7.28 Hz, 2H), 2.24(br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.99-2.13(m, 2H), 1.62-1.75(m, 2H), 1.36-1.49(m, 2H), 1.15(d, J=6.62 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.28 Hz, 3H)。ESI [M+H]=564.9。 實施例46. 4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)-4-(2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基)苯基)噻唑-2-基)哌𠯤-1-甲酸氧呾-3-基酯(化合物96)的製備 按照與化合物58相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物96。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.99(d, J=1.54 Hz, 1H), 7.52(dd, J=7.83, 1.65 Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.28(s, 1H), 5.36-5.43(m, 1H), 4.88(t, J=7.17 Hz, 2H), 4.65(dd, J=7.83, 5.40 Hz, 2H), 3.95(dt, J=13.18, 6.53 Hz, 1H), 3.59-3.75(m, 4H), 3.51-3.58(m, 6H), 2.86(q, J=7.28 Hz, 2H), 1.15(d, J=6.62 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.17 Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.9。 實施例47. 反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(氧呾-3-基氧基-羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物66)的製備
Figure 02_image319
a)　4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯甲酸的合成
Figure 02_image321
使用一般方法G，從4-溴-3-(氯磺醯基)苯甲酸開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.48(s, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 2.92(quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.00(t, J=7.1 Hz, 3H)。ESI [M-H]=305.9/307.9。 b)　3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸的合成
Figure 02_image323
使用一般方法B，從4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯甲酸開始。ESI [M-H]=354.0。 c)　反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(氧呾-3-基氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物66)的合成
Figure 02_image325
使用一般方法D，從3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸和反-氧呾-3-基-(-4-(5-溴噻唑-2-基)環己基)胺甲酸酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.63(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18(dd, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.35(br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.86-4.81(m, 2H), 4.62-4.56(m, 2H), 3.51-3.38(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.91(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.74-1.63(m, 2H), 1.47-1.40(m, 2H), 1.04(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=510.1。 實施例48. 反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物48)的製備
Figure 02_image327
使用一般方法D，從3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸和反-異丙基-(-4-(5-溴噻唑-2-基)環己基)胺甲酸酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.57(s, 1H), 8.14(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.54(br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.74(br s, 1H), 3.36(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.03-2.89(m, 1H), 2.80(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.16(br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.98(br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.38-1.28(m, 2H), 1.22-1.08(m, 6H), 0.94(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=496.1。 實施例49. (反-N-(4-(5-(2-(乙基胺磺醯基)-4-((3-異丙基-氧呾-3-基)胺基)苯基)噻唑-2-基)環己基))胺甲酸異丙酯(化合物69)的製備
Figure 02_image329
a)　2-甲基-N-(氧呾-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成
Figure 02_image331
將四異丙氧基-鈦(39.4 g，138.8 mmol，2.0 eq.)加至氧呾-3-酮(5.0 g，69.4 mmol，1.0 eq.)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.1 g，83.3mmol，1.2 eq.)在DCM(60 mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌12 h。接著將反應用sat.aq. NaHCO3 (30 mL)淬滅和過濾。將濾液用H2 O 30 mL稀釋並用DCM 60 mL(20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至0：1)純化殘餘物以產生2-甲基-N-(氧呾-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(6.0 g，34.2 mmol，49.3%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ=5.81-5.66(m, 1H), 5.64-5.53(m, 1H), 5.46-5.30(m, 2H), 1.20(s, 9H)。 b)　N-(3-異丙基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
Figure 02_image333
在N2 氛圍於-78℃將異丙基鋰(1.6 M，40.5 mL，2.0 eq.)(在己烷中之1.6 M)加至2-甲基-N-(氧呾-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(5.7 g，32.4 mmol，1.0 eq.)在THF(100 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌45 min。將反應混合物在-78℃下用THF：AcOH=4：1(50 mL)淬滅，接著用H2 O 20 mL稀釋並用EtOAc 150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層用sat.aq. NaCl 30 mL洗滌及經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10um；流動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：2%-40%，20min)純化殘餘物以產生N-(3-異丙基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，1.4 mmol，4.2%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=4.86(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.77(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.55(dd, J=6.8, 11.9 Hz, 2H), 3.40(s, 1H), 2.32(td, J=6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.26(s, 9H), 1.09-0.91(m, 6H))。ESI [M+H]=220.2。 c)　3-異丙基氧呾-3-胺的合成(一般方法E)
Figure 02_image335
將HCl/EtOAc(4 M，500 uL，4.4 eq.)加至N-(3-異丙基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，456 umol，1 eq.)在DCM(1 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌5 min，接著將反應混合物用MTBE 3 mL稀釋接著形成固體。在減壓下於0℃濃縮殘餘物以移除溶劑。接著將殘餘物與MTBE：石油醚=1：1(3 mL)一起研磨和過濾，收集濾餅以產生3-異丙基氧呾-3-胺(20 mg，粗製)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.61(br s, 2H), 4.58-4.46(m, 4H), 2.20-2.10(m, 1H), 0.94(d, J=6.8 Hz, 6H)。ESI [M+H]=116.1。 d)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-異丙基氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成(化合物69；一般方法F)
Figure 02_image337
將3-異丙基氧呾-3-胺(13 mg，113 umol，2 eq.)、N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(30 mg，56 umol，1 eq.)、K2 CO3 (23 mg，169 umol，3 eq.)和BrettPhos Pd G3(5 mg，5 umol，0.1 eq.)在t-BuOH(2 mL)中之混合物在Ar氛圍下於110℃攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物，接著藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化和藉由製備型HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：25%-60%，10min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-異丙基氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(1 mg，1.9 umol，3.3%產率，89.8%純度)，呈黃色膠狀物。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=7.53(s, 1H), 7.34-7.22(m, 1H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05-6.90(m, 3H), 6.48(dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 4.77-4.69(m, 1H), 4.64(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.49(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.26-3.23(m, 1H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.79-2.70(m, 2H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.13-2.06(m, 2H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.57-1.45(m, 2H), 1.37-1.28(m, 2H), 1.13(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.01-0.90(m, 9H)。ESI [M+H]=565.1。 實施例50. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-異丁基氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物70)的製備
Figure 02_image339
a)　N-(3-異丁基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
Figure 02_image341
在N2 氛圍下於-78℃將異丁基鋰(1.6 M，50.0 mL，2.0 eq.)(在THF中之1M)滴加至2-甲基-N-(氧呾-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(7.0 g，40.0 mmol，1.0 eq.)在THF(4 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌45 min。接著藉由在-78℃下添加THF：AcOH=4：1(50 mL)將反應混合物淬滅及將反應用H2 O 20 mL稀釋並用EtOAc 150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層用sat.aq. NaCl(3 mL)洗滌，和經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。接著藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10um；流動相：[水(0.05% 氫氧化氨 v/v)-ACN]；B%：5%-48%，20min)純化殘餘物以產生N-(3-異丁基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(130 mg，557 umol，1.4%產率)，獲得為白色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=4.69(t, J=7.0 Hz, 2H), 4.57(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.51(d, J=6.6 Hz, 1H), 3.56(s, 1H), 1.95(t, J=6.9 Hz, 1H), 1.86-1.73(m, 2H), 1.19(s, 9H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H]=234.1。 b)　3-異丁基氧呾-3-胺的合成
Figure 02_image343
使用一般方法E的條件，從N-(3-異丁基氧呾-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=4.59-4.55(m, 2H), 4.54-4.50(m, 2H), 1.84-1.74(m, 3H), 0.92(t, J=6.3 Hz, 2H), 0.90-0.86(m, 6H)。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-異丁基氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物70)的合成
Figure 02_image345
使用一般方法F，從N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和3-異丁基氧呾-3-胺開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=7.69-7.54(m, 1H), 7.37(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 7.08(br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.03(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.58(dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 4.87-4.73(m, 1H), 4.63(s, 4H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.01-2.90(m, 1H), 2.88-2.79(m, 2H), 2.24-2.12(m, 2H), 2.06(br d, J=7.1 Hz, 2H), 2.01-1.90(m, 2H), 1.67-1.52(m, 3H), 1.46-1.32(m, 2H), 1.23(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=579.3。 實施例51. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-咪唑-2-基胺基)甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物73)的製備
Figure 02_image347
a)　4-溴-3-(氯磺醯基)苯甲酸的合成
Figure 02_image349
將4-溴苯甲酸(20.0 g，99.5 mmol，1.0 eq.)在HSO3 Cl(120 mL)中之溶液在100℃下攪拌12 h，接著將反應混合物慢慢倒進冰水(600 mL)中。將混合物攪拌0.5 h，接著過濾以產生4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸(23.4 g，粗製)，呈無需任何純化即可直接使用之淺黃色固體。 b)　4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸甲酯的合成
Figure 02_image351
將4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸(23.4 g，78.0 mmol，1.0 eq.)在SOCl2 (92.7 g，780.0 mmol，10.0 eq.)中之溶液在80℃下攪拌3 h。接著在減壓下濃縮混合物。將殘餘物稀釋在Tol(50 mL)和MeOH(3.3 g，101.4 mmol，1.3 eq.)中。將混合物在110℃下攪拌2 h。接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化殘餘物以產生4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸甲酯(10.5 g，33.2 mmol，42.5%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.75(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.02-3.98(m, 3H)。 c)　4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯甲酸甲酯的合成(一般方法G)
Figure 02_image353
在-20℃下將乙胺(1.3 g，28.1 mmol，1.1 eq.)加至TEA(7.8 g，76.5 mmol，3 eq.)在DCM(140 mL)之溶液中。接著分批添加4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸甲酯(8.0 g，25.5 mmol，1.0 eq.)。將混合物在-20℃下攪拌5 min，接著將反應混合物用HCl(1M，50 mL，pH=2)淬滅並用DCM 150 mL萃取，將有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯甲酸甲酯(8.0 g，24.8 mmol，97.3%產率)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.63(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10-8.00(m, 1H), 7.93(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.96(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H)。 d)　3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure 02_image355
使用一般方法B，從4-溴-3-(乙基胺磺醯基)苯甲酸甲酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.51-8.39(m, 1H), 8.20(dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.96-2.88(m, 2H), 1.40(s, 12H), 1.05-1.00(m, 3H)。ESI [M+H]=370.1。 e)　反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸甲酯(化合物71)的合成
Figure 02_image357
使用一般方法D，從3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.68(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.24(dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.84(br s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.48(tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.05(ddd, J=3.4, 8.7, 11.9 Hz, 1H), 2.91(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.27(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.73(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.44(dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=510.2。 f)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(羥基-甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物72)的合成
Figure 02_image359
將LiAlH4 (74 mg，2 mmol，2 eq.)加至3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰胺基)-環己基]噻唑-5-基]苯甲酸反-甲酯(500 mg，981 umol，1 eq.)在THF(6 mL)中之溶液，接著在0℃下攪拌2 h。將反應用H2 O 10 mL淬滅並用EtOAc 30 mL(10 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(羥甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(210 mg，436 umol，44.4%產率，98.6%純度)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.11(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.85-4.80(m, 1H), 4.75(s, 2H), 3.48(ddd, J=3.6, 7.7, 11.6 Hz, 1H), 3.14-3.01(m, 1H), 2.90(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.28(br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.52-1.38(m, 2H), 1.25(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=482.1。 g)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-甲醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image361
將MnO2 (361 mg，4 mmol，20 eq.)加至反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(羥甲基)-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(100 mg，207 umol，1 eq.)在CHCl3 (1 mL)/ MeOH(1 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌2 h。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基-胺磺醯基)-4-甲醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(30 mg，62.55 umol，30.13%產率)，呈白色固體。ESI [M+H]=480.2。 h)　異丙基-反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[[1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]胺基]甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸酯的合成(一般方法H)
Figure 02_image363
將Ti(i-PrO)4 (35 mg，125 umol，37 uL，2 eq.)和Et3 N(633 ug, 6 umol，0.1 eq.)加至1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-胺(20 mg，94 umol，1.5 eq.)和反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-甲醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(30 mg，62 umol，1 eq.)在DCM(1 mL)中之混合物，接著將混合物在N2 氛圍下於25℃攪拌16 h。在0℃下將混合物添加NaBH4 (3.6 mg，93.9 umol，1.5 eq.)，及在25℃下攪拌2 h。將反應混合物在25℃下用H2 O 10 mL淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=0：1)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[[1-(2-三甲矽基乙氧基-甲基)咪唑-2-基]胺基]甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(50 mg，粗製)，呈黃色油。ESI [M+H]=677.3。 i)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-咪唑-2-基胺基)甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成(化合物73；一般方法I)
Figure 02_image365
將反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[[1-(2-三甲矽基-乙氧基甲基)咪唑-2-基]胺基]甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(50 mg，74 umol，1 eq.)在TFA(1 mL)和DCM(1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h。在減壓下於25℃濃縮反應混合物以移除DCM。將殘餘物用EtOH(1 mL)稀釋和在60℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(TFA條件)。(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：18%-48%，12min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-咪唑-2-基胺基)甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(9 mg，13 umol，18%產率，100%純度，TFA)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.08(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.64(dd, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88(s, 2H), 4.85-4.74(m, 1H), 4.65(s, 2H), 3.51-3.37(m, 1H), 3.08-2.96(m, 1H), 2.81(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.33-2.18(m, 2H), 2.07(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.69(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 0.97(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=547.1。 實施例52. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(㗁唑-2-基胺基)甲基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物74)的製備
Figure 02_image367
使用一般方法H，從反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-甲醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-胺基㗁唑開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.04(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64-7.55(m, 1H), 7.46(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=1.1 Hz, 1H), 6.76(d, J=0.9 Hz, 1H), 4.60(br s, 1H), 4.56(s, 2H), 3.53-3.39(m, 1H), 3.06-2.94(m, 1H), 2.84(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.29-2.18(m, 2H), 2.07(br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.77-1.60(m, 2H), 1.50-1.36(m, 2H), 1.23(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=548.3。 實施例53. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物75)的製備
Figure 02_image369
在0℃下將乙二醛(27 mg，187 umol，24 uL，3 eq.)(40% aq.)和NH3 .H2 O(146 mg，1.3 mmol，30%純度，20 eq.)加至反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-甲醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(30 mg，62 umol，1 eq.)在EtOH(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 h，及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-60%，12min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(16 mg，25 umol，40%產率，99.3%純度，TFA)，呈黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.70(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72(s, 2H), 4.83-4.78(m, 1H), 3.45(tdd, J=4.0, 7.6, 11.7 Hz, 1H), 3.04(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.77-1.65(m, 2H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.05-0.92(m, 3H)。ESI [M+H]=518.0。 實施例54. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物78)的製備
Figure 02_image371
a)　2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯的合成
Figure 02_image373
使用一般方法B，從2-(4-溴-3-(N-乙基胺磺醯基)苯基)乙酸甲酯開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=7.97-7.83 (m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.51-7.44(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.64-3.58(m, 3H), 2.88-2.75(m, 2H), 1.29(s, 12H), 0.93(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=384.1。 b)　反-2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸甲酯(化合物76)的合成
Figure 02_image375
使用一般方法D，從2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯和(反-4-(5-溴噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.02(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.47(tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.35-3.35(m, 1H), 2.89(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.31-2.21(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.72(dq, J=2.8, 12.9 Hz, 2H), 1.43(dq, J=3.1, 12.5 Hz, 2H), 1.24(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=524.2。 c)　反-2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸的合成(化合物77；一般方法J)
Figure 02_image377
將LiOH(110 mg，4.5 mmol，3 eq.)加至反-2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基-羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸甲酯(800 mg，1.5 mmol，1 eq.)在MeOH(8 mL)、H2 O(4 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物。用HCl(6M)調整殘餘物pH=2並用EtOAc40 mL(20 mL×2)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生反-2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸(750 mg，粗製)，呈黃色油。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.00 (s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.56(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.89-4.88(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.45(br t, J=11.0 Hz, 1H), 3.01(br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.07(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.77-1.62(m, 2H), 1.48-1.33(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=510.2。 d)　反-N-[4-[5-[4-[2-(2,2-二甲氧基乙胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image379
使用一般方法A，從反-2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸和2,2-二甲氧基乙胺開始。ESI [M+H]=597.3。 e)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物78)的合成
Figure 02_image381
將反-N-[4-[5-[4-[2-(2,2-二甲氧基乙胺基)-2-側氧基  -乙基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(60 mg，100 umol，1 eq.)和NH4 OAc(16 mg，201 umol，2 eq.)在AcOH(2 mL)中之溶液在微波下於100℃加熱30 min。將混合物濃縮，接著藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=0：1)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(2 mg，3.4 umol，3.4%產率，91.2%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.02(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.47-7.61(m, 4H), 4.67-4.77(m, 1H), 4.51(s, 2H), 3.44(br s, 1H), 3.01(s, 1H), 2.75-2.88(m, 2H), 2.24(br d, J=14.99 Hz, 2H), 2.02(br d, J=18.52 Hz, 2H), 1.60-1.82(m, 2H), 1.33-1.51(m, 2H), 1.22(br d, J=6.17 Hz, 6H), 0.92-1.05(m, 3H)。ESI [M+H]=532.2。 實施例55. 反-N-[4-[5-[4-[2-(苯甲胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物79)的製備
Figure 02_image383
使用一般方法A，從反-2-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯基]乙酸和苯甲胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.04(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.58(br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.18(m, 5H), 4.87-4.77(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.45(br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.11-2.97(m, 1H), 2.84(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.24(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.07(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.78-1.62(m, 2H), 1.50-1.32(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=599.2 實施例56. 反-N-[4-[5-[4-[2-(異丙基(甲基)胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物80)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物80。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.96(br d, J=3.1 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 4.84-4.75(m, 1H), 4.27(td, J=6.7, 13.1 Hz, 1H), 3.95(s, 1H), 3.89(s, 1H), 3.45(br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.05(br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.93(s, 2H), 2.86(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.81(s, 1H), 2.25(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.07(br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.78-1.63(m, 2H), 1.48-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.17(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=565.3。 實施例57. 反-N-[4-[5-[4-[2-(苯甲基(甲基)胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物81)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物81。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.01(s, 0.5H), 7.93(s, 0.5H), 7.82-7.76(m, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.47(br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.28-7.22(m, 2H), 7.15(br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.83-4.77(m, 1H), 4.72(s, 1H), 4.62(s, 1H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.45(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.10-3.00(m, 3H), 2.96(s, 1H), 2.90-2.77(m, 2H), 2.24(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.07(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.71(q, J=12.3 Hz, 2H), 1.41(q, J=11.8 Hz, 2H), 1.22(br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.1 Hz, 3H)。ESI [M+H]=613.2。 實施例58. 反-N-[4-[5-[4-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物82)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物82。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.97(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 4.83(br s, 1H), 3.85(s, 2H), 3.58(t, J=6.7 Hz, 2H), 3.45(br t, J=6.8 Hz, 3H), 3.05(br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.24(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.12-2.03(m, 2H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.49-1.33(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=563.2。 實施例59. 反-N-[4-[5-[4-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物83)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物83。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.96(s, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.50-7.56(m, 1 H), 7.41-7.47(m, 1 H), 4.76-4.84(m, 1 H), 3.91(s, 2 H), 3.56(dt, J=14.17, 5.49 Hz, 4 H), 3.40-3.49(m, 1 H), 2.97-3.06(m, 1 H), 2.85(q, J=7.28 Hz, 2 H), 2.24(br d, J=12.57 Hz, 2 H), 2.02-2.11(m, 2 H), 1.61-1.75(m, 4 H), 1.46-1.59(m, 4 H), 1.35-1.45(m, 2 H), 1.22(br d, J=5.95 Hz, 6 H), 1.01(t, J=7.28 Hz, 3 H)。ESI [M+H]=577.3。 實施例60. 反-N-[4-[5-[4-[2-側氧基-2-(嗎福林-4-基)乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物84)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物84。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.96(s, 1 H)，7.79(s, 1 H)，7.51-7.57(m, 1 H)，7.43-7.49(m, 1 H)，4.80-4.86(m, 1 H)，3.93(s, 2 H)，3.57-3.70(m, 8 H)，3.40-3.51(m, 1 H)，2.98-3.09(m, 1 H)，2.86(q, J=7.13 Hz, 2 H)，2.21-2.29(m, 2 H)，2.07(br d, J=11.69 Hz, 2 H)，1.65-1.77(m, 2 H)，1.35-1.48(m, 2 H)，1.17-1.26(m, 6 H)，1.01(t, J=7.17 Hz, 3 H)。ESI [M+H]=579.3。 實施例61. 反-N-[4-[5-[4-[2-側氧基-2-(3-羥基氮呾-1-基)乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物85)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物85。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.00(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 4.79-4.75(m, 1H), 4.62(tt, J=4.3, 6.7 Hz, 1H), 4.57-4.48(m, 1H), 4.25(dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H), 4.10-4.04(m, 1H), 3.80(dd, J=4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.49(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.19-3.09(m, 1H), 2.92(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.29(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.11(br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.75(dq, J=3.1, 12.8 Hz, 2H), 1.52-1.38(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.06(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=565.2。 實施例62. 反-N-[4-[5-[4-[2-胺基-2-側氧基-乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物86)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物86。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.05(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.48(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.88-4.87(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.52-3.42(m, 1H), 3.17-3.00(m, 1H), 2.90(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.27(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=509.2。 實施例63. 反-N-[4-[5-[4-[2-側氧基-2-(氮呾-1-基)乙基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物87)的製備 按照相同的一般方法A，製備化合物87。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.99(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.57(dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 4.89-4.88(m, 1H), 4.34(t, J=7.7 Hz, 2H), 4.06(t, J=7.8 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.48(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.08(tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.90(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.41-2.32(m, 2H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.73(dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.51-1.37(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=549.2。 實施例64. 反-N-[4-[5-(4-(甲胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物89)的製備
Figure 02_image385
a)　1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺醯基吡咯啶的合成
Figure 02_image387
使用一般方法G，從2-溴-5-硝基苯磺醯基氯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.81(d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=8.68, 2.69 Hz, 1 H), 8.13(d, J=8.68 Hz, 1 H), 3.44-3.49(m, 4 H), 1.97(dt, J=6.48, 3.48 Hz, 4 H)。 b)　4-溴-3-吡咯啶-1-基磺醯基-苯胺的合成
Figure 02_image389
將1-(2-溴-5-硝基-苯基)磺醯基吡咯啶(3.0 g，9.0 mmol，1.0 eq.)、NH4 Cl(1.4 g，27.0 mmol，3.0 eq.)、Fe(2.5 g，45.0 mmol，5.0 eq.)在THF(30 mL)、EtOH(30 mL)和H2 O(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 h。過濾反應混合物，及濃縮濾液。將殘餘物用H2 O(10 mL)稀釋並用EtOAc150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1至0：1)純化殘餘物以產生4-溴-3-吡咯啶-1-基磺醯基-苯胺(2.3 g，7.5 mmol，84%產率)，呈白色固體。ESI [M+H]=304.9/ 306.9。 c)　3-吡咯啶-1-基磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺的合成
Figure 02_image391
使用一般方法B，從4-溴-3-吡咯啶-1-基磺醯基-苯胺開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=7.13-7.04(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.80-6.70(m, 1H), 3.16(br t, J=6.3 Hz, 4H), 1.67-1.62(m, 4H), 1.25(s, 12H)。ESI [M+H]=353.1。 d)　反-N-[4-[5-(4-胺基-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物88)的合成
Figure 02_image393
使用一般方法D，從3-吡咯啶-1-基磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.78-7.66(m, 1H), 7.41(br s, 1H), 7.24(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 4.87-4.77(m, 1H), 3.45(br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.12-3.05(m, 1H), 3.01(br t, J=6.1 Hz, 4H), 2.20(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.07(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.86-1.75(m, 4H), 1.74-1.61(m, 2H), 1.48-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H)。ESI [M+H]=493.2。 e)　反-N-[4-[5-(4-(甲胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物89)的合成
Figure 02_image395
將反-N-[4-[5-(4-胺基-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(170 mg，345 umol，1 eq.)、TFA(4 mg，35 umol，0.1 eq.)在二乙氧基甲氧基乙烷(2 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物濃縮接著在0℃ 下添加EtOH(1 mL)和NaBH4 (39 mg，1 mmol，3 eq.)。將混合物在80℃下攪拌2 h及以H2 O(2 mL)淬滅並用EtOAc10 mL(5 mL×2)萃取。將合併的有機層用H2 O(5 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：40%-70%，12min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-(4-(甲胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(34 mg，64 umol，19%產率，92%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.67(s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.80(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 3.45(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.99(br t, J=6.4 Hz, 4H), 2.83(s, 3H), 2.20(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.07(br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.78(br t, J=6.5 Hz, 4H), 1.75-1.61(m, 2H), 1.47-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H)。ESI [M+H] =507.2。 實施例65. 反-N-[4-[5-[4-(1H-咪唑-2-基胺基)-2-胺磺醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物90；一般方法K)的製備
Figure 02_image397
將TsOH(209 mg，1 mmol，3 eq.)和2-溴-1H-咪唑(297 mg，2 mmol，5 eq.)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(200 mg，404 umol，1 eq.)在n-BuOH(4 mL)中之溶液。將混合物在140℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm* 10um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-90%，10 min)純化以產生反-N-[4-[5-[4-(1H-咪唑-2-基胺基)-2-胺磺醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(12 mg，20 umol，40%產率，100%純度，TFA)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.51-7.45(m, 1H), 7.10(s, 2H), 4.83-4.76(m, 1H), 3.45(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.09-2.96(m, 1H), 2.24(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.11-1.96(m, 2H), 1.83-1.64(m, 2H), 1.47-1.32(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H)。ESI [M+H]=505.1。 實施例66. 反-N-[4-[5-[2-(二甲基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物91)的製備
Figure 02_image399
a)　2-溴-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image401
使用一般方法G，從2-溴-5-硝基苯磺醯基氯和二甲胺開始。ESI [M+H]=308.9/310.9。 b)　5-胺基-2-溴-N,N-二甲基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image403
將Fe(4.1 g，74.1 mmol，5.0 eq.)和NH4 Cl(2.4 g，44.5 mmol，3.0 eq.)加至2-溴-N,N-二甲基-5-硝基-苯磺醯胺(4.6 g，14.8 mmol，1.0 eq.)在H2 O(20 mL)、EtOH(60 mL)和THF(60 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌2 h，接著過濾，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用H2 O(20 mL)稀釋並用EtOAc 90 mL(30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化殘餘物以產生5-胺基-2-溴-N,N-二甲基-苯磺醯胺(3.9 g，14.0 mmol，94 %產率)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ=7.43(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 2.86(s, 6H)。ESI [M+H]=278.9/281.0。 c)　2-溴-5-(1H-咪唑-2-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image405
使用一般方法K，從5-胺基-2-溴-N,N-二甲基-苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.97-7.84(m, 2H), 7.41(dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 7.12(s, 2H), 2.93(s, 6H)。ESI [M+H]=345.0/347.0。 d)　5-(1H-咪唑-2-基胺基)-N,N-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image407
將2-溴-5-(1H-咪唑-2-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(380 mg，1 mmol，1 eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.4 g，5.5 mmol，5.0 eq.)、[2-(2-胺苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(74 mg，110 umol，0.1 eq.)、DIEA(711 mg，6 mmol，5 eq.)在MeOH(10 mL)中之溶液在N2 氛圍下於50℃攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至THF)純化以產生5-(1H-咪唑-2-基胺基)-N,N-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(300 mg，粗製)，呈棕色油。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.53-7.40(m, 1H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.29-7.14(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.82(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.72(td, J=6.6, 13.2 Hz, 3H), 3.22(q, J=7.5 Hz, 3H), 1.38-1.36(m, 12H)。ESI [M+H]= 393.1。 e)　反-N-[4-[5-[2-(二甲基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物91)的合成
Figure 02_image409
使用一般方法D，從5-(1H-咪唑-2-基胺基)-N,N-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.90(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.62-7.51(m, 2H), 7.14(s, 2H), 4.84-4.78(m, 1H), 3.47(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.05(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.65-2.55(m, 6H), 2.32-2.18(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.71(dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.44(dq, J=3.3, 12.5 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.3 Hz, 6H)。ESI [M+H]=533.2。 實施例67. 反-N-[4-[5-[4-(1H-咪唑-2-基胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物92)的製備
Figure 02_image411
a)　N-(4-溴-3-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)-1H-咪唑-2-胺的合成
Figure 02_image413
使用一般方法K，從4-溴-3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.82-7.92(m, 2 H), 7.38(dd, J=8.49, 2.76 Hz, 1 H), 7.06-7.11(m, 2 H), 3.36-3.48(m, 4 H), 1.93(dt, J=6.45, 3.50 Hz, 4 H)。ESI [M+H]= 370.9/372.9。 b)　N-[3-吡咯啶-1-基磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1H-咪唑-2-胺的合成
Figure 02_image415
將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(654 mg，3 mmol，5 eq.)、N-(4-溴-3-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)-1H-咪唑-2-胺(250 mg，515 umol，1 eq.，TFA)、[2-(2-胺基-苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(34 mg，52 umol，0.1 eq.)、DIEA(333 mg，3 mmol，5 eq.)在MeOH(15 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，並接著將混合物在N2 氛圍下於50℃攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至5：1至1：1至0：1)純化以產生N-[3-吡咯啶-1-基磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1H-咪唑-2-胺(190 mg，454 umol，88%產率)，呈白色固體。ESI [M+H]=419.2。 c)　反-N-[4-[5-[4-(1H-咪唑-2-基胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物92)的合成
Figure 02_image417
使用一般方法D，從N-[3-吡咯啶-1-基磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1H-咪唑-2-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.91(d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.76(br s, 1 H), 7.50-7.59(m, 2 H), 7.13(s, 2 H), 4.82(br d, J=6.00 Hz, 1 H), 3.46(br t, J=11.57 Hz, 1 H), 3.04(br s, 1 H), 2.97(br t, J=6.25 Hz, 4 H), 2.21(br d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.07(br d, J=10.88 Hz, 2 H), 1.78(br t, J=6.25 Hz, 4 H), 1.69(br d, J=12.01 Hz, 2 H), 1.38-1.48(m, 2 H), 1.23(br d, J=6.13 Hz, 6 H)。ESI [M+H]=559.2。 實施例68. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺甲醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物94)的製備
Figure 02_image419
a)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[1-(2-三甲基-矽基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]胺甲醯基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image421
使用一般方法A，從反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物48)和1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-胺開始。ESI [M-H]=691.3。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺甲醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物94)的合成
Figure 02_image423
使用一般方法I，從反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[1-(2-三甲基-矽基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]胺甲醯基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.78(d, J=1.63 Hz, 1 H), 8.28(dd, J=8.00, 1.63 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.75(d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.29(s, 2 H), 4.77-4.84(m, 1 H), 3.42-3.53(m, 1 H), 3.07(tt, J=11.99, 3.39 Hz, 1 H), 2.90(q, J=7.21 Hz, 2 H), 2.29(br d, J=12.76 Hz, 2 H), 2.05-2.14(m, 2 H), 1.74(qd, J=12.88, 3.00 Hz, 2 H), 1.45(qd, J=12.51, 3.00 Hz, 2 H), 1.20-1.31(m, 6 H), 1.03(t, J=7.19 Hz, 3 H)。ESI [M+H]=561.2。 實施例69. 反-N-[4-[5-[4-胺甲醯基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物49)的製備
Figure 02_image425
使用一般方法A，從反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物48)和氯化銨開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.56(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09(dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.61(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.85-4.74(m, 1H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.05(tt, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 2.89(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.32-2.20(m, 2H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.71(dq, J=2.8, 13.0 Hz, 2H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=495.1。 實施例70.(反-4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)-4-(異丙基胺甲醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物50)的製備 按照與化合物94相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物50。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.52(s, 1H), 8.05(br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.61(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.88-4.80(m, 1H), 4.25(quin, J=6.6 Hz, 1H), 3.48(ddd, J=4.2, 7.7, 11.4 Hz, 1H), 3.12-2.99(m, 1H), 2.91(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.17-2.02(m, 2H), 1.84-1.64(m, 2H), 1.49-1.40(m, 2H), 1.30(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.27-1.16(m, 6H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=537.2。 實施例71. 反-N-[4-[5-[4-吡咯啶-1-基羰基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物95)的製備 按照與化合物94相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物95。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.20(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85-7.76(m, 2H), 7.60(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 3.63(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.51(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.03(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.88(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.30-2.19(m, 2H), 2.07(br dd, J=3.2, 13.3 Hz, 2H), 2.03-1.90(m, 4H), 1.71(dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.47-1.36(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=549.3。 實施例72. 反-N-[4-[5-[4-胺甲醯基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物67)的製備
Figure 02_image427
使用一般方法A，從反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(氧呾-3-基氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物66)和氯化銨開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.56(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08(dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.60(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.35(quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.84(br s, 2H), 4.65-4.54(m, 2H), 3.45(ddd, J=3.7, 7.7, 11.5 Hz, 1H), 3.09-2.97(m, 1H), 2.89(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.29-2.19(m, 2H), 2.08(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.71(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.50-1.36(m, 2H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]= 509.2。 實施例73. (反-4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)-4-(異丙基胺甲醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物68)的製備 按照與化合物67相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物68。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=8.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.39(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(dd, J=1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.43(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.26(quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73(t, J=6.9 Hz, 2H), 4.46-4.40(m, 2H), 4.15-4.03(m, 1H), 3.29(s, 1H), 2.94(tt, J=3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.77(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.14(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.91(br d, J=9.7 Hz, 2H), 1.62-1.51(m, 2H), 1.41-1.30(m, 2H), 1.16(d, J=6.6 Hz, 6H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。 實施例74. 反-N-[4-[5-[4-[2-(苯甲胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物97)的製備
Figure 02_image429
a)　2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙酸甲酯的合成
Figure 02_image431
在0℃下將DMAP(149 mg，1 mmol，0.1 eq.)、和2-(4-溴-3-氯磺醯基-苯基)乙酸甲酯(4.0 g，12.2 mmol，1 eq.)加至2-甲基丙-2-胺(2.6 g，36.6 mmol，3 eq.)在DCM(60 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 h，接著用H2 O(100 mL)稀釋並用DCM 400 mL(200 mL×2)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物在溶液(石油醚 乙酸乙酯=20：1，10 mL)中成漿1 h。接著將其過濾以產生2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙酸甲酯(2.2 g，6.0 mmol，49.4 %產率)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.16-8.00(m, 1H), 7.80-7.62(m, 1H), 7.36(dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.73(s, 2H), 3.69-3.64(m, 3H), 1.21-1.15(m, 9H)。ESI [M-H]=361.9/363.9。 b)　2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙酸的合成
Figure 02_image433
使用一般方法J，從2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙酸甲酯開始。 c)　N-苯甲基-2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙醯胺的合成
Figure 02_image435
使用一般方法A，從2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙酸和苯甲胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76-7.65(m, 1H), 7.44-7.33(m, 2H), 7.32-7.18(m, 4H), 4.36(s, 2H), 3.59(s, 2H), 1.21-1.10(m, 9H)。ESI [M+H]=439.0/441.0。 d)　N-苯甲基-2-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙醯胺的合成
Figure 02_image437
使用一般方法B，從N-苯甲基-2-[4-溴-3-(三級丁基胺磺醯基)苯基]乙醯胺開始。ESI [M+H]=487.2。 e)　反-N-[4-[5-[4-[2-(苯甲胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物97)的合成
Figure 02_image439
使用一般方法C，從N-苯甲基-2-[3-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙醯胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.14(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.19(m, 5H), 4.84(br s, 1H), 4.38(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.51-3.39(m, 1H), 3.03(tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.23(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.07(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.76-1.60(m, 2H), 1.41(dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13-0.99(m, 9H)。ESI [M+H]=627.3。 實施例75. 反-N-[4-[5-[4-[2-(苯甲胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物98)的製備 按照與化合物97相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物98。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=8.66(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 6.94(s, 1H), 5.26(quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73(t, J=6.9 Hz, 2H), 4.52-4.39(m, 2H), 4.26(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.99-2.82(m, 1H), 2.12(br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.90(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.65-1.48(m, 2H), 1.42-1.27(m, 2H), 1.00(s, 9H)。ESI [M+H]=641.3。 實施例76. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-異戊氧基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物99)的製備
Figure 02_image441
a)　2-溴-N-乙基-5-羥基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image443
將三氟硼烷；氫氟化物(7.8 g，35.8 mmol，200 mL，40%純度)加至5-胺基-2-溴-N-乙基-苯磺醯胺(5 g，17.91 mmol，1 eq)在H2 O(200 mL)中之溶液。接著在0℃下經30 mins批次添加在H2 O(140 mL)中之NaNO2 (1.4 g，19.7 mmol，1.1 eq)。接著，分批添加sat.aq. CuSO4 (416.0 g，2.6 mol，145.52 eq)和CuO(1.42 g，17.91 mmol，225.44 uL，1 eq)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物用DCM 150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(0.1% TFA條件)純化粗製產物以產生2-溴-N-乙基-5-羥基-苯磺醯胺(2.2 g)，呈黃色膠狀物。ESI [M+H]=279.9/281.9。 b)　2-溴-N-乙基-5-異戊氧基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image445
將2-溴-N-乙基-5-羥基-苯磺醯胺(700 mg，2.5 mmol，1 eq)、1-溴-3-甲基-丁烷(1.1 g，7.5 mol，3.0 eq)、K2 CO3( 1.0 g，7.5 mmol，3.0 eq)在DMF(7 mL)中之混合物在N2 氛圍下於60℃下攪拌2 h。將反應混合物以H2 O 70 mL淬滅並用EtOAc 120 mL(40 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=50：1至0：1)純化殘餘物以產生2-溴-N-乙基-5-異戊氧基-苯磺醯胺(920mg)，呈無色油。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.16-7.15(m, 1H), 4.06(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.94(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.84(td, J=6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.74-1.61(m, 2H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=349.9/352.0。 c)　N-乙基-5-異戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image447
使用一般方法B，從2-溴-N-乙基-5-異戊氧基-苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.09(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.90(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.70(q, J=6.6 Hz, 2H), 1.39(s, 1H), 1.38(s, 12H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=398.1。 d)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-異戊氧基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物99)的合成
Figure 02_image449
使用一般方法C，從N-乙基-5-異戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺開始。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=7.60(s, 1H), 7.46(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.19(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.01(br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.72(td, J=6.3, 12.4 Hz, 1H), 4.08(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.36-3.22(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H), 2.82-2.72(m, 2H), 2.11(br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.89(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.82-1.71(m, 1H), 1.63(q, J=6.5 Hz, 2H), 1.54(dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.38-1.25(m, 2H), 1.14(d, J=6.2 Hz, 6H), 0.98-0.93(m, 3H), 0.92(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=538.2。 實施例77. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-異戊氧基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物100)的製備 按照與化合物99相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物100。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=7.60 (s, 1H), 7.55-7.29(m, 4H), 7.19(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 5.25(quin, J=5.7 Hz, 1H), 4.73(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.49-4.37(m, 2H), 4.08(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.90(tt, J=3.3, 11.8 Hz, 1H), 2.78(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.12(br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.90(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.83-1.70(m, 1H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.59-1.46(m, 2H), 1.39-1.29(m, 2H), 0.98-0.93(m, 3H), 0.92(d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H]= 552.2。 實施例78. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-異戊氧基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物101)的製備
Figure 02_image451
a)　2-溴-N-三級丁基-5-羥基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image453
在0℃下將NaNO2 (2.3 g，1.1 mol，34.5 eq.)在H2 O(20 mL)中之溶液加至溶解於H2 SO4 (120 mL，30% aq.)之異丙基5-胺基-2-溴-N-三級丁基-苯磺醯胺(10.0 g，32.6 mmol，1.0 eq.)並將混合物在0℃下攪拌30 min。接著將H2 O(280 mL)加至混合物並在65℃下攪拌11 h。將混合物用EtOAc(300 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物以產生2-溴-N-三級丁基-5-羥基-苯磺醯胺(1.4 g，4.5 mmol，14%產率)，獲得為紅色固體。ESI [M-H]=305.8/307.8。 b)　2-溴-N-三級丁基-5-異戊氧基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image455
將K2 CO3 (2.0 g，14.1 mmol，3.0 eq.)和1-溴-3-甲基-丁烷(1.1 g，7.1 mmol，1.5 eq.)加至2-溴-N-三級丁基-5-羥基-苯磺醯胺(1.5 g，4.7 mmol，1.0 eq.)在DMF(30 mL)中之溶液。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物倒入水(100 mL)中並過濾固體，產生2-溴-N-三級丁基-5-異戊氧基-苯磺醯胺(1.4 g，粗製)，呈黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.61-7.70(m, 2 H), 7.04(dd, J=8.68, 2.69 Hz, 1 H), 4.08(t, J=6.54 Hz, 2 H), 1.80-1.92(m, 1 H), 1.71(q, J=6.48 Hz, 2 H), 1.14-1.26(m, 9 H), 0.99(s, 6 H)。 c)　N-三級丁基-5-異戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image457
使用一般方法B，從2-溴-N-三級丁基-5-異戊氧基-苯磺醯胺開始。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ=7.66(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 3.98-3.94(m, 2H), 1.64-1.59(m, 3H), 1.32(s, 12H), 1.14(s, 9H), 0.91-0.88(m, 6H)。ESI [M+H]=426.2。 d)　反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-異戊氧基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物101)的合成
Figure 02_image459
使用一般方法C，從N-三級丁基-5-異戊氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.68-7.53(m, 2H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.69(m, 1H), 4.03(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.36(ddd, J=3.9, 7.8, 11.5 Hz, 1H), 2.92(br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.14(br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.98(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.83-1.71(m, 1H), 1.67-1.54(m, 4H), 1.38-1.24(m, 2H), 1.14(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 0.91(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=566.2。 實施例79. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-異戊氧基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸氧呾-3-基酯(化合物102)的製備 按照與化合物101相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物102。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.73-7.65(m, 2H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18(dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 5.45-5.32(m, 1H), 4.87(br s, 2H), 4.66-4.59(m, 2H), 4.14(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.03(br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.25(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.09(br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.89(quind, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.79-1.64(m, 4H), 1.52-1.39(m, 2H), 1.11(s, 9H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=580.2。 實施例80. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(㗁唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物103)的製備
Figure 02_image461
a)　反-2-[2-(4-胺基環己基)噻唑-5-基]-N-乙基-5-(㗁唑-2-基甲基)苯磺醯胺的合成
Figure 02_image463
將反-N-[4-[5-[4-[2-(2,2-二甲氧基乙胺基)-2-側氧基-乙基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(50 mg，83 umol，1 eq.)在PPA(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h，接著將混合物加熱至120℃經3 h。將反應混合物用MeOH(1 mL)稀釋。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：10%-35%，12min)純化殘餘物以產生反-2-[2-(4-胺基-環己基)噻唑-5-基]-N-乙基-5-(㗁唑-2-基甲基)苯磺醯胺(5 mg，9 umol，11%產率，TFA)，呈白色固體。ESI [M+H]=447.2。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(㗁唑-2-基-甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物103)的合成
Figure 02_image465
將sat.aq. Na2 CO3 (0.3 mL)和氯甲酸異丙酯(2 mg，17 umol，2 eq.)加至反-2-[2-(4-胺基環己基)噻唑-5-基]-N-乙基-5-(㗁唑-2-基甲基)苯磺醯胺(5 mg，9 umol，1 eq.，TFA)在二㗁烷(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：33%-63%，12min)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(㗁唑-2-基甲基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(720 ug, 1 umol，14 %產率，95 %純度)，呈黃色膠狀物。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.89(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.38(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 4.54(br s, 1H), 4.21(s, 2H), 3.40-3.34(m, 1H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.75(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.66-1.55(m, 2H), 1.38-1.28(m, 2H), 1.13(br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.91(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=533.0。 實施例81. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-㗁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物104)的製備
Figure 02_image467
a)　反-N-[4-[5-[4-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基)-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image469
使用一般方法A，從反-3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯甲酸(化合物48)開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.54(s, 1H), 8.06(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.63(br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.00-4.96(m, 1H), 4.61(br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.55(br d, J=5.3 Hz, 2H), 3.49(br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.44(s, 6H), 3.37(br d, J=5.3 Hz, 1H), 2.95-2.89(m, 2H), 2.35-2.23(m, 2H), 2.10(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.79-1.67(m, 2H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.25(br d, J=5.9 Hz, 6H), 1.10-0.98(m, 3H)。ESI [M+H]=583.2。 b)　反-2-[2-(4-胺基環己基)噻唑-5-基]-N-乙基-5-㗁唑-2-基-苯磺醯胺的合成
Figure 02_image471
將反-N-[4-[5-[4-(2,2-二甲氧基乙基胺甲醯基)-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(50 mg，85 umol，1 eq.)在PPA(2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h，接著添加熱至120℃攪拌2 h。在減壓下濃縮反應。藉由製備型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 80*25mm 3um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-45%，7min)純化殘餘物以產生反-2-[2-(4-胺基環己基)噻唑-5-基]-N-乙基-5-㗁唑-2-基-苯磺醯胺(17 mg，31 umol，36 %產率，TFA)，呈棕色油。ESI [M+H]=433.2。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-㗁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物104)的合成
Figure 02_image473
將sat.aq. Na2 CO3 (0.3 mL)和氯甲酸異丙酯(26 mg，213 umol，8 eq.)加至反-2-[2-(4-胺基環己基)噻唑-5-基]-N-乙基-5-㗁唑-2-基-苯磺醯胺(15 mg，27 umol，1 eq.，TFA)在二㗁烷(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 80*25mm 3um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-62%，7min)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-㗁唑-2-基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(2 mg，4 umol，11%產率，94%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.72(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.27(dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.69(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 3.53-3.43(m, 1H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.95(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.28(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.80-1.67(m, 2H), 1.44(dq, J=2.9, 12.6 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=519.0。 實施例82. 化合物反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物105)和順-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物106)的製備
Figure 02_image475
使用一般方法K，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-溴-1-甲基-1H-咪唑開始。 (化合物105)，1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.74(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 1H), 7.40-7.23(m, 2H), 7.01(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.72(br d, J=6.2 Hz, 1H), 3.61-3.51(m, 3H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.77(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.97(br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.59(dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.37-1.24(m, 2H), 1.13(br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.91(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=547.2。 (化合物106)，1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.73(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.25(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=1.2 Hz, 1H), 6.86(d, J=1.3 Hz, 1H), 4.84(br s, 1H), 3.77(br d, J=4.9 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.17(br dd, J=4.2, 8.6 Hz, 1H), 2.91(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.09-1.94(m, 4H), 1.91-1.71(m, 4H), 1.25(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=547.2。 實施例83. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丁基咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物107)的製備
Figure 02_image477
a)　2-溴-1-異丁基-1H-咪唑的合成
Figure 02_image479
將1-溴-2-甲基-丙烷(838.55 mg，6.12 mmol，665.52 uL，3 eq.)加至2-溴-1H-咪唑(300 mg，2 mmol，1 eq.)、NaH(245 mg，6 mmol，60%純度，3 eq.)在THF(3 mL)中之混合物並在N2 氛圍下於25℃攪拌6 h。將反應混合物藉由添加H2 O 10 mL淬滅，用EtOAc 60 mL(20mL×3)萃取。將合併的有機層用sat.aq. NaCl 60 mL(12 mL×5)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：3%-35%，7min)純化殘餘物以產生2-溴-1-異丁基-1H-咪唑(400 mg，2 mmol，97%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.37(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.76 Hz, 1H), 3.84(d, J=7.50 Hz, 2H), 2.05-2.27(m, 1H), 0.98(d, J=6.84 Hz, 6H)。ESI [M+H]=203.0/205.0。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丁基-咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物107)的合成
Figure 02_image481
使用一般方法K，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-溴-1-異丁基-1H-咪唑開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.63至7.70(m, 2H), 7.31(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.18(dd, J=2.43, 8.38 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.54 Hz, 1H), 6.88(d, J=1.54 Hz, 1H), 4.83(br d, J=6.39 Hz, 1H), 3.69-3.79(m, 2H), 3.45(br t, J=11.80 Hz, 1H), 2.93-3.05(m, 1H), 2.86(q, J=7.28 Hz, 2H), 2.23(br d, J=12.79 Hz, 2H), 2.01-2.12(m, 3H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.35-1.47(m, 2H), 1.23(br d, J=6.17 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.28 Hz, 3H), 0.90(d, J=6.62 Hz, 6H)。ESI [M+H]= 589.3。 實施例84. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸環丙酯(化合物109)的製備
Figure 02_image483
a)　反-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)環己基]胺甲酸環丙酯的合成
Figure 02_image485
在0℃下將DIEA(651 mg，5 mmol，5 eq)加至環丙醇(293 mg，5 mmol，5 eq)在DCE(3 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著在0℃下添加三光氣(598 mg，2 mmol，2 eq)。將混合物在25℃下攪拌30 min(混合物 1)。將混合物 1加至反-4-(5-溴噻唑-2-基)環己胺(300 mg，1 mmol，1 eq，HCl)在DIEA(3 mL)中之溶液並在25℃下攪拌2 h。將反應混合物藉由添加sat.aq. Na2 CO3 5 mL淬滅，並用二氯甲烷30 mL(10 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物以產生反-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)環己基]胺甲酸環丙酯(140 mg，406 umol，40%產率)，呈黃色固體。1 HNMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.60(s, 1H), 3.95(br d, J=3.3 Hz, 1H), 3.43(br s, 1H), 3.04-2.81(m, 1H), 2.22-1.89(m, 4H), 1.72-1.49(m, 2H), 1.46-1.11(m, 4H), 0.65-0.61(m, 2H)。ESI [M+H]=345.1/347.0。 b)　反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸環丙酯(化合物108)的合成
Figure 02_image487
使用一般方法C，從反-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)環己基]胺甲酸環丙酯和5-胺基-N-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.74(s, 1H), 7.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.96(br d, J=3.3 Hz, 1H), 3.47(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.06(br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.23(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.13-1.95(m, 2H), 1.83-1.59(m, 2H), 1.41(dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.63(br d, J=5.1 Hz, 4H)。ESI [M+H]=465.1。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸環丙酯(化合物109)的合成
Figure 02_image489
使用一般方法K，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸環丙酯(化合物108)和2-溴-1H-咪唑開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.90(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.53-7.40(m, 2H), 7.05(s, 2H), 3.97(br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.47(br s, 1H), 3.01(br t, J=11.9 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.08(br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.85-1.63(m, 2H), 1.50-1.33(m, 2H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.64(br d, J=4.6 Hz, 4H)。ESI [M+H]=531.1。 實施例85. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物38)和順-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物110)的製備
Figure 02_image491
使用一般方法K，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-溴-1H-咪唑開始。 (化合物38)，1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.95(t, J=1.3 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.47(d, J=1.3 Hz, 2H), 7.04(s, 2H), 4.85-4.79(m, 1H), 3.55-3.37(m, 1H), 3.01(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.32-2.16(m, 2H), 2.13-1.99(m, 2H), 1.69(dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09(s, 9H)。ESI [M+H]=561.2。 (化合物110)，1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.96(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59-7.42(m, 2H), 7.08(s, 2H), 4.83-4.75(m, 1H), 3.82-3.66(m, 1H), 3.23-3.08(m, 1H), 2.08-1.92(m, 4H), 1.89-1.68(m, 4H), 1.23(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.10(s, 9H)。ESI [M+H]=561.2。 實施例86. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(4-異丙基-2-吡啶基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物111)的製備
Figure 02_image493
a)　4-異丙烯基吡啶-2-胺的合成
Figure 02_image495
將2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.53 g，15 mmol，1.3 eq.)、4-溴吡啶-2-胺(2 g，12 mmol，1.0 eq.)、Cs2 CO3 (11.3 g，35 mmol，3.0 eq.)和Pd(dppf)Cl2 (846 mg，1 mmol，0.1 eq.)在H2 O(50 mL)和二㗁烷(100 mL)中之混合物在N2 氛圍下於90℃ 攪拌4 h。將反應濃縮，並接著藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)純化以產生4-異丙烯基吡啶-2-胺(1.5 g，11 mmol，97%產率)，呈棕色固體。ESI [M+H]=135.1。 b)　4-異丙基吡啶-2-胺的合成
Figure 02_image497
將4-異丙烯基吡啶-2-胺(1.5 g，11 mmol，1 eq.)、Pd/C(500 mg，10%純度)在EtOAc(300 mL)中之混合物脫氣並用H2 (30 psi)吹掃3次，並接著將混合物在H2 氛圍下於25℃攪拌12 h。過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由製備型HPLC(中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%-45%，8min)純化殘餘物以產生4-異丙基吡啶-2-胺(800 mg，6 mmol，53%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.78(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.56-6.44(m, 2H), 2.82-2.71(m, 1H), 1.23(d, J=6.9 Hz, 6H)。ESI [M+H]=137.0。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(4-異丙基-2-吡啶基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物111)的合成
Figure 02_image499
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和4-異丙基吡啶-2-胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.16(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.08(m, 2H), 4.85-4.85(m, 1H), 3.48(br t, J=11.5 Hz, 1H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.91(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.28(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.80-1.67(m, 2H), 1.51-1.38(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=586.3。 實施例87. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基-2-吡啶基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物112)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物112。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.46(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85-7.77(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.82(br s, 1H), 3.54-3.43(m, 1H), 3.13-3.00(m, 2H), 2.91(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.32-2.23(m, 2H), 2.10(br dd, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.80-1.67(m, 2H), 1.50-1.41(m, 2H), 1.38(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=586.1。 實施例88. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基-2-吡啶基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物113)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物113。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.05-7.99(m, 1H), 7.96-7.89(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.47(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21-7.07(m, 1H), 4.74-4.70(m, 1H), 3.36(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.80(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.16(br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.98(br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.61(dq, J=2.3, 12.7 Hz, 2H), 1.38-1.25(m, 2H), 1.20(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.13(br d, J=6.2 Hz, 6H), 0.93(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=586.1。 實施例89. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[3-異丙氧基氮呾-1-基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物114)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物114。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.62(s, 1H), 7.28(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.38 Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.32, 2.44 Hz, 1H), 4.72-4.80(m, 1H), 4.57-4.63(m, 1H), 4.25(t, J=7.25 Hz, 2H), 3.71-3.79(m, 3H), 3.40-3.50(m, 1H), 2.93-3.05(m, 1H), 2.87(q, J=7.21 Hz, 2H), 2.19-2.30(m, 2H), 2.02-2.14(m, 2H), 1.62-1.78(m, 2H), 1.37-1.48(m, 2H), 1.24(br d, J=6.13 Hz, 6H), 1.20(d, J=6.13 Hz, 6H), 1.03(t, J=7.25 Hz, 3H)。ESI [M+H]=565.3。 實施例90. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物115)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物115。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.46(d, J=2.25 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.47(d, J=8.38 Hz, 1H), 4.84(br s, 1H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.35-3.41(m, 1H), 3.04(br s, 1H), 2.97(q, J=7.25 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.63 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.51 Hz, 2H), 1.72(q, J=11.30 Hz, 2H), 1.43(d, J=6.88 Hz, 8H), 1.25(br d, J=6.00 Hz, 6H), 1.09(t, J=7.25 Hz, 3H)。ESI [M+H]=593.0.。 實施例91. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-甲基氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物116)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物116。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=7.56(s, 1H), 7.31(br s, 1H), 7.23-7.15(m, 1H), 7.02(br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98-6.90(m, 2H), 6.52(dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.80-4.70(m, 1H), 4.63(br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.51(br d, J=5.7 Hz, 2H), 3.31- 3.25(m, 1H), 2.93-2.82(m, 1H), 2.81-2.77(m, 2H), 2.18-2.07(m, 2H), 1.91(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.58(s, 3H), 1.57-1.47(m, 2H), 1.40-1.26(m, 2H), 1.17(br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.98(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=537.2。 實施例92. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[甲基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物117)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物117。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.78-7.67(m, 1H), 7.61-7.48(m, 4H), 7.28-7.13(m, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.58-3.55(m, 3H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.85(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.30-2.22(m, 2H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.43(dq, J=3.2, 12.7 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04-0.99(m, 3H)。ESI [M+H]=561.3。 實施例93. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物118)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物118。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.49(d, J=2.38 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(d, J=8.25 Hz, 1H), 4.79-4.84(m, 1H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.06(tt, J=12.04, 3.35 Hz, 1H), 2.96(q, J=7.21 Hz, 2H), 2.20-2.32(m, 2H), 2.04-2.14(m, 2H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.34-1.51(m, 2H), 1.25(br d, J=6.13 Hz, 6H), 1.02-1.12(m, 3H)。ESI [M+H]=535.2。 實施例94. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物119)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物119。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.90(s, 1H), 8.51(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.91(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.84(br s, 1H), 3.48(tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.12-3.03(m, 1H), 2.99(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.32-2.22(m, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.73(dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.44(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.10(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。 實施例95. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-吡唑-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物120)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物120。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.68(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.45(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.75(m, 1H), 3.51-3.39(m, 1H), 3.01(tt, J=3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.86(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.27-2.17(m, 2H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.68(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.40(dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=533.2。 實施例96. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-吡唑-5-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物121)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物121。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.97(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.82-4.74(m, 1H), 3.45(tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.91(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27-2.18(m, 2H), 2.10-2.01(m, 2H), 1.68(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.40(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=533.2。 實施例97. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(吡𠯤-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物122)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物122。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.59(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26-8.16(m, 2H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.95(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.29-2.18(m, 2H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.70(dq, J=3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.4, 12.5 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.07(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。 實施例98. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物123)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物123。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.95(d, J=4.25 Hz, 1H)8.56(d, J=2.38 Hz, 1H)7.92-8.04(m, 2H)7.72-7.82(m, 2H)7.55(d, J=8.38 Hz, 1H)4.76-4.89(m, 1H)3.40-3.54(m, 1H)3.06(tt, J=12.10, 3.35 Hz, 1H)2.92(q, J=7.25 Hz, 2H)2.22-2.35(m, 2H)2.00-2.13(m, 2H)1.73(qd, J=12.78, 2.94 Hz, 2H)1.44(qd, J=12.57, 3.06 Hz, 2H)1.25(br d, J=6.13 Hz, 6H)1.05(t, J=7.25 Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。 實施例99. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物124)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物124。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.96(s, 1H)，8.55(d, J=1.88 Hz, 1H)8.40(dd, J=7.13, 1.13 Hz, 1H)，8.02(dd, J=8.32, 2.19 Hz, 1H)，7.81(s, 1H)7.60(d, J=8.38 Hz, 1H)，7.15(d, J=7.13 Hz, 1H)，4.76-4.90(m, 1H)，3.42-3.54(m, 1H)，3.01-3.12(m, 1H)，2.92(q, J=7.25 Hz, 2H)，2.21-2.32(m, 2H)，2.04-2.14(m, 2 H)，1.73(qd, J=12.84, 2.88 Hz, 2H)，1.44(qd, J=12.57, 3.06 Hz, 2H)，1.25(br d, J=6.13 Hz, 6H)，1.05(t, J=7.25 Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。 實施例100. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(吡啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物125)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物125。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.28(d, J=7.3 Hz, 2H), 8.02(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.69-7.57(m, 2H), 7.27(d, J=7.3 Hz, 2H), 4.85-4.77(m, 1H), 3.45(tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.03(tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.88(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.29-2.20(m, 2H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.70(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.2。 實施例101. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(吡啶-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物126)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物126。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.10(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.98(dd, J=1.1, 5.9 Hz, 1H), 7.89(ddd, J=1.8, 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02-6.93(m, 1H), 4.74-4.67(m, 1H), 3.36(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 2.94(tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.81(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.20-2.11(m, 2H), 2.02-1.94(m, 2H), 1.61(dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.38-1.26(m, 2H), 1.13(d, J=6.1 Hz, 6H), 0.94(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.2。 實施例102. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(嘧啶-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物127)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物127。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.53(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.97(dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91(t, J=4.9 Hz, 1H), 4.87-4.80(m, 1H), 3.48(tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.11-3.02(m, 1H), 2.99(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.31-2.21(m, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.72(dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43(dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.10(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=545.2。 實施例103. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(吡啶-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物128)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物128。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.54(d, J=2.63 Hz, 1H)，8.30(d, J=5.50 Hz, 1H)，8.22-8.27(m, 1H)，7.90-7.96(m, 2H)，7.78(s, 1H)，7.51-7.59(m, 2H)，4.82-4.88(m, 1H)，3.42-3.52(m, 1H)，3.06(tt, J=12.04, 3.53 Hz, 1H)，2.90(q, J=7.17 Hz, 2H)，2.20-2.34(m, 2H)，2.03-2.17(m, 2H)，1.74-1.75(m, 2H)1.38-1.51(m, 2H)，1.25(d, J=6.13 Hz, 6H)，1.04(t, J=7.25 Hz, 3H)。ESI [M+H]=544.2。 實施例104. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物129)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物129。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.74(s, 1H)，7.61(d, J=1.75Hz, 1H)，7.49(d, J=2.50 Hz, 1H)，7.34(d, J=8.38 Hz, 1H)，7.04(dd, J=8.32, 2.44 Hz, 1H，6.18(d, J=2.00 Hz, 1H)，4.77-4.87(m, 1H)，4.62(dt, J=13.35, 6.64 Hz, 1H)，3.40-3.53(m, 1H)，3.06(tt, J=12.07, 3.38 Hz, 1H)，2.87(q, J=7.25 Hz, 2H)，2.19-2.31(m, 2H)，2.02-2.17(m, 2H)，1.72(qd, J=12.82, 2.81 Hz, 2H)，1.46(d, J=6.63 Hz, 8H)，1.24(br d, J=6.13 Hz, 6H)，1.02(t, J=7.25 Hz, 3H)。ESI [M+H]=575.2。 實施例105. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[4-羥基哌啶-1-基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物130)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物130。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.79(s, 1H), 7.61(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.81(br s, 1H), 3.85(tt, J=4.0, 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.45(tdd, J=3.8, 7.5, 11.2 Hz, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.87(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.08(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.99(br dd, J=3.6, 9.4 Hz, 2H), 1.79-1.56(m, 4H), 1.47-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=551.2。 實施例106. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-羥乙基)(甲基))胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物131)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物131。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.68(s, 1H), 7.38(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95(dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 4.82-4.78(m, 1H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.67-3.54(m, 2H), 3.51-3.40(m, 1H), 3.09(s, 3H), 3.02(tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.31-2.15(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.69(dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=525.2。 實施例107. 異丙基(反-4-(5-(2-(N-乙基胺磺醯基)-4-(㗁唑-2-基胺基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸酯(化合物60)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物60。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.37(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89-7.73(m, 2H), 7.54(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 4.85(br s, 1H), 3.54-3.45(m, 1H), 3.15-3.02(m, 1H), 2.96(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.27(br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.81-1.67(m, 2H), 1.49-1.36(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=534.2。 實施例108. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基))胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物132)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物132。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.68(s, 1H), 7.40(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.71-3.57(m, 4H), 3.47(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.94-2.85(m, 2H), 2.25(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.78-1.64(m, 2H), 1.49-1.35(m, 2H), 1.25(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.08-1.01(m, 3H)。ESI [M+H]=539.2。 實施例109. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[1,1-二氧化硫嗎福林基(dioxidothiomorpholino)]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物133)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物133。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.73(s, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29(dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 4.87-4.81(m, 1H), 4.02(br s, 4H), 3.53-3.42(m, 1H), 3.20(br s, 4H), 3.05(ddd, J=3.5, 8.7, 12.1 Hz, 1H), 2.88(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09(br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.79-1.65(m, 2H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=585.2。 實施例110. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[嗎福林基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物134)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物134。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.74(br s, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.34(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17(br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.82-4.74(m, 1H), 3.85(br s, 4H), 3.45(br s, 1H), 3.28(br s, 4H), 3.01(br s, 1H), 2.85(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24(br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.07(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.68(br s, 2H), 1.49-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=537.2。 實施例111. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[哌啶-1-基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物135)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物135。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.76 (s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.45-7.33(m, 1H), 7.26(br d, J=7.1 Hz, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 3.53-3.46(m, 1H), 3.41(br s, 4H), 3.07(br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.88(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.10(br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.86-1.63(m, 8H), 1.50-1.36(m, 2H), 1.24(br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.04(br t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=535.2。 實施例112. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-異丙基嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物136)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物136。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.83(br s, 1H), 8.30(d, J=7.21 Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.20, 8.31 Hz, 1H), 7.77-7.83(m, 1H), 7.60(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.09 Hz, 1H), 4.81-4.85(m, 1H), 3.48(tt, J=3.88, 11.58 Hz, 1H), 3.21(spt, J=6.83 Hz, 1H), 3.05(tt, J=3.50, 12.03 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.21 Hz, 2H), 2.28(br d, J=12.35 Hz, 2H), 2.10(br d, J=9.90 Hz, 2H), 1.73(dq, J=2.93, 12.92 Hz, 2H), 1.47(d, J=6.85 Hz, 6H), 1.29-1.45(m, 2H), 1.25(br d, J=6.11 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.21 Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.1。 實施例113. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物137)的製備 按照與化合物111相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物137。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ= 7.53(s, 1H), 7.25(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 7.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99(br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.62(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.85(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.72(td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.57(sxt, J=6.4 Hz, 1H), 4.45-4.38(m, 2H), 3.30-3.22(m, 1H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.80-2.72(m, 2H), 2.10(br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.89(br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.61-1.44(m, 2H), 1.39-1.21(m, 2H), 1.14(d, J=6.4 Hz, 6H), 0.95(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=523.2。 實施例114. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-異丙基咪唑-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物138)的製備
Figure 02_image501
a)　1-異丙基-5-硝基-1H-咪唑的合成
Figure 02_image503
將K2 CO3 (55 g，398 mmol，3.0 eq.)和2-碘丙烷(24.81 g，146 mmol，1.1 eq.)加至5-硝基-1H-咪唑(15 g，133 mmol，1.0 eq.)在DMF(50 mL)中之溶液。將混合物在65℃下攪拌12 h。過濾反應及在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC(中性條件；管柱：Phenomenex luna C18 250*80mm* 10 um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：5%-30%，20min)純化殘餘物以產生1-異丙基-5-硝基-1H-咪唑(1.7 g，11 mmol，8%產率)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ=8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 5.33(br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.63(br d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H]=156.1。 b)　3-異丙基咪唑-4-胺的合成
Figure 02_image505
將1-異丙基-5-硝基-1H-咪唑(200 mg，1 mmol，1.0 eq.)、Fe(360 mg，6 mmol，5 eq.)、NH4 Cl(207 mg，4 mmol，3.0 eq.)在THF(10 mL)、EtOH(10 mL)和H2 O(3 mL)中之混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌2 h。過濾反應，接著在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用H2 O 20 mL稀釋並用EtOAc 90 mL(30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生3-異丙基咪唑-4-胺(150 mg，粗製)，呈黑色油。ESI [M+H]=126.1。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-異丙基咪唑-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物138)的合成
Figure 02_image507
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=9.12(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.48(d, J=2.38 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.25, 2.38 Hz, 1H), 4.78-4.83(m, 1H), 4.61(dt, J=13.41, 6.61 Hz, 1H), 3.46(qd, J=7.61, 3.56 Hz, 1H), 3.02(ddd, J=11.88, 8.69, 3.44 Hz, 1H), 2.84(q, J=7.21 Hz, 2H), 2.25(br d, J=12.26 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.38 Hz, 2H), 1.65-1.77(m, 2H), 1.58(d, J=6.63 Hz, 6H), 1.39-1.48(m, 2H), 1.24(br d, J=6.00 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.19 Hz, 3H)。ESI [M+H]=575.1。 實施例115. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物139)的製備
Figure 02_image509
a)　1-異丙基咪唑-4-胺的合成
Figure 02_image511
將Pd/C(0.1 g，10%純度)加至1-異丙基-4-硝基-咪唑(1.0 g，6.5 mmol，1.0 eq.)在EtOAc(50 mL)中之溶液並將混合物在H2 (15 psi)下於25℃攪拌3 h，並接著過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA條件.管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-10%，10min)純化殘餘物以產生1-異丙基咪唑-4-胺(390 mg，3.12 mmol，48%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.91-7.77(m, 1H), 6.34-6.23(m, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 1.53(d, J=6.7 Hz, 6H)。ESI [M+H]= 126.1。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物139)的合成
Figure 02_image513
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和1-異丙基咪唑-4-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.91-8.86(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.42-7.37(m, 1H), 7.18-7.12(m, 1H), 4.87-4.81(m, 1H), 4.73-4.62(m, 1H), 3.54-3.43(m, 1H), 3.03(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.86(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31-2.21(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.65-1.61(m, 6H), 1.49-1.39(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07-0.98(m, 3H)。ESI [M+H]=575.3。 實施例116. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基吡𠯤-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物140)的製備
Figure 02_image515
a)　6-異丙烯基吡𠯤-2-胺的合成
Figure 02_image517
將2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.0 g，6.0 mmol，1.3 eq.)、6-溴吡𠯤-2-胺(820 mg，5 mmol，1.0 eq.)、Cs2 CO3 (4.6 g，14 mmol，3.0 eq.)和Pd(dppf)Cl2 (345 mg，471 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(20 mL)和H2 O(10 mL)中之混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用H2 O 20 mL稀釋並用EtOAc 90 mL(30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1至3：1至1：1至0：1)純化殘餘物以產生6-異丙烯基吡𠯤-2-胺(730 mg，粗製)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.91(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 5.87(s, 1 H), 5.29(s, 1 H), 2.14(s, 3 H)。ESI [M+H]=136.1。 b)　6-異丙基吡𠯤-2-胺的合成
Figure 02_image519
將AcOH(31 mg，518 umol，0.1 eq.)和Pd/C(100 mg，10%純度)加至6-異丙烯基吡𠯤-2-胺(700 mg，5 mmol，1 eq.)在EtOAc(20 mL)中之溶液。將混合物在H2 (15 psi)下於30℃攪拌12 h。過濾混合物，在減壓下濃縮過濾液。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm* 10um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-30%，10min)純化殘餘物以產生6-異丙基吡𠯤-2-胺(300 mg)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.73(s, 1 H)7.63(s, 1 H)2.82-2.92(m, 1 H)1.27(d, J=6.88 Hz, 6 H)。ESI [M+H]=138.2。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基吡𠯤-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物140)的合成
Figure 02_image521
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和6-異丙基吡𠯤-2-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.84(d, J=2.25 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.94(dd, J=8.38, 2.25 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(s, 1H)7.43(d, J=8.38 Hz, 1H), 4.81-4.85(m, 1H), 3.41-3.55(m, 1H), 2.99-3.13(m, 2H), 2.90(q, J=7.13 Hz, 2H), 2.27(br d, J=12.26 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.51 Hz, 2H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.39(d, J=6.88 Hz, 6H), 1.25(br d, J=6.13 Hz, 6H), 1.03(t, J=7.19 Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.1。 實施例117. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物141)的製備
Figure 02_image523
a)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-胍基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image525
將氰胺(180 mg，2 mmol，2 eq.)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(0.5 g，1 mmol，1 eq.)在HCl(10 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌6 h，並接著過濾。藉由製備型HPLC(TFA條件)。管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：20%-50%，10min純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-胍基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(0.31 g，497.85 umol，46%產率，TFA鹽)，呈白色固體。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.04-7.94(m, 1H), 7.82-7.74(m, 1H), 7.64-7.55(m, 2H), 4.84-4.75(m, 1H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.14-3.02(m, 1H), 2.94-2.83(m, 2H), 2.33-2.23(m, 2H), 2.12-2.04(m, 2H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.56-1.38(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.08-0.98(m, 3H)。ESI [M+H]=509.1。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物141)的合成
Figure 02_image527
將1-溴丙-2-酮(20 mg，146 umol，1 eq.)加至反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-胍基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(136 mg，219 umol，1.5 eq.，TFA)、TEA(44 mg，438 umol，3 eq.)在DMF(3 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌5 h。藉由製備型HPLC(TFA條件)。管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：10%-40%，12min純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(98%純度，TFA鹽)(15 mg)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.22-8.08(m, 1H), 7.86-7.70(m, 3H), 6.89-6.75(m, 1H), 5.01-4.90(m, 1H), 3.53-3.41(m, 1H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.92(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.34-2.20(m, 5H), 2.10(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.80-1.64(m, 2H), 1.51-1.36(m, 2H), 1.25(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.13-0.97(m, 3H)。ESI [M+H]=547.1。 實施例118. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基-1H-咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物142)的製備 按照與化合物141相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物142。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.26-8.14(m, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.77-7.73(m, 1H), 6.93-6.85(m, 1H), 4.85-4.81(m, 1H), 3.53-3.39(m, 1H), 3.14-2.98(m, 1H), 2.97-2.85(m, 3H), 2.33-2.24(m, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.51-1.37(m, 2H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.10-0.99(m, 3H)。ESI [M+H]=575.1。 實施例119. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物143)的製備
Figure 02_image529
a)　6-異丙烯基嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image531
將2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.16 g，7 mmol，1.2 eq.), 6-溴嗒𠯤-3-胺(1 g，6 mmol，1 eq.)、Cs2 CO3 (5.6 g，17 mmol，3 eq.)、Pd(dppf) Cl2 (421 mg，575 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(20 mL)/H2 O(10 mL)中之混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌12 h，並接著在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至0：1)純化以產生6-異丙烯基嗒𠯤-3-胺(550 mg，4 mmol，71%產率)，呈淺黃色固體。ESI [M+H]=136.1。 b)　6-異丙基嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image533
將Pd/C(50 mg，10%純度)加至6-異丙烯基嗒𠯤-3-胺(540 mg，4 mmol，1 eq.)和AcOH(24 mg，400 umol，0.1 eq.)在EtOAc(30 mL)中之溶液並將混合物在H2 (15 psi)下於25℃攪拌12 h。過濾反應混合物及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由製備型HPLC(中性條件)。管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um：流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-15%，8min純化以產生6-異丙基嗒𠯤-3-胺(300 mg，2 mmol，55%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.18-7.09(m, 1H), 6.78-6.69(m, 1H), 4.91-4.66(m, 2H), 3.27-3.10(m, 1H), 1.30(d, J=7.0 Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.2。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物143)的合成
Figure 02_image535
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和6-異丙基嗒𠯤-3-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.63-8.49(m, 1H), 7.99-7.94(m, 1H), 7.93-7.88(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.50(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86-4.82(m, 1H), 3.48(tt, J=3.8, 11.5 Hz, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.91(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31-2.23(m, 2H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.79-1.66(m, 2H), 1.50-1.43(m, 2H), 1.42(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.25(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.07-0.98(m, 3H)。ESI [M+H]=587.1。 實施例120. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[1-(2-甲基丙醯基)氮呾-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物146)的製備
Figure 02_image537
a)　反-3-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基-羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image539
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和3-胺基氮呾-1-甲酸三級丁酯。ESI [M+H]=622.2。 b)　反-N-[4-[5-[4-(氮呾-3-基胺基)-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物144)的合成
Figure 02_image541
將反-3-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯胺基]氮呾-1-甲酸三級丁酯(100 mg，161 umol，1 eq.)在HCl/MeOH(2 mL)(4 M)中之混合物在N2 氛圍下於25℃攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物以產生反-N-[4-[5-[4-(氮呾-3-基胺基)-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(89.76 mg，粗製，HCl鹽)，呈黃色油。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.73(s, 1H), 7.30(dd, J=2.8, 5.0 Hz, 2H), 6.90-6.71(m, 1H), 4.88-4.77(m, 1H), 4.71-4.56(m, 1H), 4.46(br t, J=8.9 Hz, 2H), 4.15-3.97(m, 2H), 3.47(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.07(br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.87(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.25(br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.78-1.59(m, 2H), 1.52-1.35(m, 2H), 1.24(br d, J=5.9 Hz, 6H), 1.03(br t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=522.2。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丁基-氮呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物145)的合成
Figure 02_image543
在0℃下將AcOH(1 mg，16 umol，0.1 eq.)、2-甲基丙醛(11.50 mg，159 umol，1.0 eq.)、NaBH(OAc)3 (101 mg，478 umol，3.0 eq.)加至反-N-[4-[5-[4-(氮呾-3-基胺基)-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(89 mg，159 umol，1.0 eq.，HCl鹽)在DCE(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC(中性條件；管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，10min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丁基氮呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(80 mg，138 umol，86.8%產率)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.62(s, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 6.86-6.71(m, 1H), 4.80(br d, J=6.0 Hz, 1H), 4.77-4.65(m, 1H), 4.55(br d, J=7.1 Hz, 1H), 4.44(br s, 1H), 4.25(br s, 1H), 3.99(br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.51-3.35(m, 1H), 3.24-3.09(m, 2H), 3.06-2.92(m, 1H), 2.82(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.22(br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.06(br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.78-1.59(m, 2H), 1.49-1.31(m, 2H), 1.22(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 6H), 0.99(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=578.2。 d)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[1-(2-甲基丙醯基)氮呾-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物146)的合成
Figure 02_image545
將KMnO4(25 mg，156 umol，3.0 eq.)和氯化苯甲基三乙基銨(35 mg，156 umol，3 eq.)加至反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丁基氮呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(30 mg，52 umol，1.0 eq.)在DCM(2 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將反應用sat.aq. Na2 SO3 20 mL淬滅並用DCM 20 mL(10 mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA條件；管柱：Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-75%，10min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[1-(2-甲基丙醯基)氮呾-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(6.1 mg，9.6 umol，18%產率，92.8%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.64(s, 1H), 7.24(dd, J=2.9, 5.3 Hz, 2H), 6.76(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.75(m, 1H), 4.70-4.59(m, 1H), 4.42-4.29(m, 2H), 4.10-3.96(m, 1H), 3.88-3.73(m, 1H), 3.51-3.35(m, 1H), 2.99(br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.85(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.57(td, J=6.6, 13.5 Hz, 1H), 2.22(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.06(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.76-1.60(m, 2H), 1.47-1.33(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.08(dd, J=5.1, 6.6 Hz, 6H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=592.1。 實施例121. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-甲基氮呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物147)的製備
Figure 02_image547
a)　反-3-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧基-羰胺基)環己基]噻唑-5-基]苯胺基]-3-甲基-氮呾-1-甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image549
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和3-胺基-3-甲基氮呾-1-甲酸三級丁酯開始。ESI [M+H]=636.2。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-甲基氮呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物147)的合成
Figure 02_image551
將反-3-[3-(乙基胺磺醯基)-4-[2-[4-(異丙氧羰基-胺基)環己基]噻唑-5-基]苯胺基]-3-甲基-氮呾-1-甲酸三級丁酯(150 mg，236 umol，1 eq.)在HCl/MeOH(2 mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌2 h。濃縮反應。藉由製備型HPLC(TFA條件：管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-45%，10min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-甲基氮呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(6.7 mg，10 umol，4.3%產率，99.4%純度，TFA)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.70-7.66(m, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71(dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.85(br s, 1H), 4.25-4.14(m, 4H), 3.47(ddd, J=4.1, 7.7, 11.5 Hz, 1H), 3.04(br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.86(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13-2.03(m, 2H), 1.76-1.66(m, 5H), 1.43(dq, J=3.0, 12.5 Hz, 2H), 1.28-1.20(m, 6H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=536.2。 實施例122. 反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物148)的製備
Figure 02_image553
a)　反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-[[1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image555
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-溴-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-胺。ESI [M+H]=675.3。 b)　反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物148)的合成
Figure 02_image557
使用一般方法I，從反-N-[4-[5-[2-(氮呾-1-基磺醯基)-4-[[1-(2-三甲矽基乙氧基-甲基)-1H-咪唑-2-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.89(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62-7.48(m, 2H), 7.11(s, 2H), 4.84-4.76(m, 1H), 3.68(t, J=7.7 Hz, 4H), 3.54-3.38(m, 1H), 3.04(tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.27-2.17(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 2.07(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.70(dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.41(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H]=545.2。 實施例123. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(2H-***-4-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物149)的製備
Figure 02_image559
a)　三甲基-[2-[(4-硝基***-2-基)甲氧基]乙基]矽烷的合成
Figure 02_image561
在0℃下將SEM-Cl(1.75 g，10.5 mmol，1.2 eq.)和NaH(385 mg，9.6 mmol，在油中之60%，1.1 eq.)加至4-硝基-2H-***(1 g，8.7 mmol，1 eq.)在THF(20 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物在0℃下以sat.aq. NH4 Cl(10 mL)淬滅，並接著用乙酸乙酯(60 mL)(20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由MPLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=50：1至10：1)純化以產生三甲基-[2-[(4-硝基***-2-基)甲氧基]乙基]矽烷(0.76 g，3.1 mmol，35%產率)，呈無色油。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=8.30-8.21(m, 1H), 5.67-5.56(m, 2H), 3.79-3.68(m, 2H), 1.01-0.92(m, 2H), 0.05 -0.05(m, 9H)。 b)　2-(2-三甲矽基乙氧基甲基)***-4-胺的合成
Figure 02_image563
將Pd/C(0.05 g，10%純度)加至三甲基-[2-[(4-硝基***-2-基)甲氧基]乙基]矽烷(0.76 g，3.1 mmol，1 eq.)在乙酸乙酯(20 mL)中之溶液。將混合物在H2 (15 psi)下於25℃攪拌12 h。過濾反應混合物及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由製備型HPLC(中性條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8min)純化以產生2-(2-三甲矽基-乙氧基甲基)***-4-胺(0.3 g，1.4 mmol，45%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.17-7.03(m, 1H), 5.55-5.43(m, 2H), 3.86-3.73(m, 2H), 3.68-3.54(m, 2H), 1.00-0.82(m, 2H), 0.00(s, 9H)。ESI [M+H]=215.1。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[2-(2-三甲基-矽基乙氧基甲基)***-4-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image565
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-(2-三甲矽基-乙氧基甲基)***-4-胺開始。ESI [M+H]=664.3。 d)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(2H-***-4-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物149)的合成
Figure 02_image567
使用一般方法I，從反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[2-(2-三甲基-矽基乙氧基-甲基)***-4-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.15-8.03(m, 1H), 7.80-7.71(m, 1H), 7.58-7.50(m, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.41-7.33(m, 1H), 4.80-4.71(m, 1H), 3.54-3.42(m, 1H), 3.12-3.03(m, 1H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.33-2.23(m, 2H), 2.16-2.03(m, 2H), 1.81-1.66(m, 2H), 1.52-1.36(m, 2H), 1.34-1.20(m, 6H), 1.12-1.05(m, 3H)。ESI [M+H]=534.2。 實施例124. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[1H-咪唑-2-基(甲基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物150)的製備
Figure 02_image569
a)　三甲基-[2-[(2-硝基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷的合成
Figure 02_image571
將2-硝基-1H-咪唑(9 g，79.5 mmol，1 eq.)、NaH(9.55 g，238.7 mmol，60%純度，3 eq.)在THF(150 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，並接著將混合物在N2 氛圍下於0℃攪拌30 min，接著在0℃下將2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(15.92 g，95.5 mmol，16.9 mL，1.2 eq.)加至混合物。將混合物在25℃下攪拌2 h。藉由在0℃下倒進 sat.aq. NH4 Cl 50 mL將反應混合物淬滅並接著用H2 O(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯450 mL(150 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)純化以產生三甲基-[2-[(2-硝基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷(13 g，53.4 mmol，67%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.34(d, J=0.88 Hz, 1H), 7.18(d, J=0.88 Hz, 1H), 5.78(s, 2H)3.59-3.72(m, 2H), 0.87-1.04(m, 2H), 0.04-0.02(m, 9H)。 b)　1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-胺的合成
Figure 02_image573
將三甲基-[2-[(2-硝基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷(4 g，16.44 mmol，1 eq.)、Pd/C(200 mg，10%純度)在乙酸乙酯(20 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，並接著將混合物在H2 氛圍下於25℃攪拌3 h。過濾反應及在減壓下濃縮濾液以產生殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，23min)純化以產生1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-胺(3.1 g，14.5 mmol，88%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 6.67(d, J=1.63 Hz, 1H), 6.48(d, J=1.75 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 3.46-3.61(m, 2H), 0.84-0.96(m, 2H), 0.00(s, 9H)。ESI [M+H]=214.2。 c)　N-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-胺的合成
Figure 02_image575
將1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-胺(2 g，9.3 mmol，1 eq.)在二乙氧基甲氧基乙烷(20 mL)中之溶液在100℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解在EtOH(20 mL)中並在0℃下將NaBH4 (1.06 g，28.1 mmol，3 eq.)分批加至該溶液及在80℃下攪拌2 h。將反應混合物在30℃下用H2 O(10 mL)淬滅，在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，並接著將混合物用H2 O(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯90 mL(30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由製備型HPLC(管柱：Agela DuraShell C18 250*25mm* 10um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：5%-33%，22min)純化以產生N-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基-甲基)咪唑-2-胺(470 mg，2.0 mmol，22%產率)，呈淺黃色油。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=6.69(d, J=1.71 Hz, 1H), 6.44-6.57(m, 1H), 5.10(s, 2H), 3.52-3.63(m, 2H), 2.89(s, 3H), 0.88-0.95(m, 2H), 0.00(s, 9H)。ESI [M+H]=228.0。 d)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[甲基-[1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-2-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image577
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和N-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基-甲基)咪唑-2-胺開始。ESI [M+H]= 677.3。 e)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[1H-咪唑-2-基(甲基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物150)的合成
Figure 02_image579
使用一般方法I，從反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[甲基-[1-(2-三甲矽基-乙氧基甲基)咪唑-2-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.11(d, J=2.25 Hz, 1H)，7.80(s, 1H)，7.65-7.76(m, 2H), 7.06(s, 2H)，4.75(br s, 1H), 3.60(s, 3H)，3.48(tt, J=11.58, 3.99 Hz, 1H)，3.05(tt, J=12.05, 3.52 Hz, 1H)，2.90(q, J=7.25 Hz, 2H)，2.22-2.34(m, 2H)，2.02-2.15(m, 2H)，1.73(qd, J=12.84, 3.00 Hz, 2H)，1.37-1.53(m, 2H)，1.25(br d, J=6.25 Hz, 6H)，1.00-1.08(m, 3H)。ESI [M+H]=547.2。 實施例125. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4H-1,2,4-***-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物151)的製備
Figure 02_image581
a)　2-(4H-1,2,4-***-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure 02_image583
將1H-1,2,4-***-3-胺(8.4 g，99.9 mmol，1 eq)和異苯并呋喃-1,3-二酮(14.80 g，99.9 mmol，1 eq)在二㗁烷(200 mL)中之混合物在N2 氛圍下於120℃攪拌10 h。將混合物冷卻至25℃，並接著過濾以產生2-(4H-1,2,4-***-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(14 g，65.3 mmol，65.4%產率)，呈白色固體。ESI [M-H]=212.9。 b)　2-[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure 02_image585
將在DMF(50 mL)中的NaH(1.40 g，35.0 mmol，在油中之60%，1.5 eq)加至2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(5.84 g，35.0 mmol，1.5 eq)、2-(4H-1,2,4-***-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5 g，23.3 mmol，1 eq)之混合物，及接著將混合物在N2 氛圍下於50℃攪拌5 h。將反應混合物用H2 O(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯180 mL(60 mL×3)萃取。將合併的有機層用sat.aq. NaCl 100 mL(20 mL×5)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生2-[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(9 g，粗製)，呈黃色油。ESI [M+H]=345.2。 c)　4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-胺的合成
Figure 02_image587
將NH2 -NH2 . H2 O(1.74 g，34.8 mmol，98%純度，1.5 eq,)加至2-[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(8 g，23.2 mmol，1 eq)在THF(40 mL)和MeOH(40 mL)中之溶液，並接著將混合物在N2 氛圍下於25℃攪拌10 h。將混合物濃縮，並藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：1至0：1)純化以產生4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-胺(2 g，9.3 mmol，40%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.11-8.25(m, 1H), 5.25(br s, 2H), 3.51-3.69(m, 2H), 0.81-1.00(m, 2H), -0.10-0.10(m, 9H)。ESI [M+H]=215.1。 d)　反-N-[4-[5-[4-溴-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image589
使用一般方法L，從(反-4-(5-(4-胺基-2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83-7.76(m, 2H), 7.41(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85-4.78(m, 1H), 3.52-3.39(m, 1H), 3.03(tt, J=3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.28-2.18(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.70(dq, J=2.6, 12.9 Hz, 2H), 1.46-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09(s, 9H)。 e)　反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image591
將反-N-[4-[5-[4-溴-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(150 mg，268.5 umol，1 eq.)、4-(2-三甲矽基-乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-胺(86 mg，402.8 umol，1.5 eq.)、Cs2 CO3 (175 mg，537.1 umol，2 eq.)、Brettphos(14 mg，26.8 umol，0.1 eq.)和Pd2 (dba)3 (24 mg，26.8 umol，0.1 eq.)在t-BuOH(1.5 mL)和甲苯(1.5 mL)中之混合物在Ar氛圍下於100℃攪拌12 h。將反應混合物濃縮，並藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]胺基] 苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(205 mg，粗製)，呈黃色固體。ESI [M+H]=692.3。 f)　反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4H-1,2,4-***-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物151)的合成
Figure 02_image593
在微波管中將反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(80 mg，115.6 umol，1 eq.)和TsOH. H2 O(32 mg，173.4 umol，1.5 eq.)用MeOH(3 mL)溶解。將密封管在微波下於100℃加熱0.5 h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(TFA條件：管柱：Nano-micro Kromasil C18 80*25mm 3um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：24%-58%，7min)純化以產生反  -N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(4H-1,2,4-***-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(7 mg，13.3 umol，12%產率，100%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=9.74(s, 1H), 8.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30(br s, 1H), 7.68(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00(br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.72(td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.30(td, J=3.6, 7.4 Hz, 1H), 2.87(tt, J=3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.11(br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90(br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.55(dq, J=2.6, 12.7 Hz, 2H), 1.37-1.25(m, 2H), 1.14(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07(s, 9H)。ESI [M+H]=562.3。 實施例126. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(4H-1,2,4-***-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物152)的製備
Figure 02_image595
a)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[4-(2-三甲基-矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image597
將反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(0.13 g，245.0 umol，1 eq.)、4-(2-三甲矽基乙氧基-甲基)-1,2,4-***-3-胺(105 mg，490.1 umol，2 eq.)、Pd2 (dba)3 (22 mg，24.5 umol，0.1 eq.)、Cs2 CO3 (159 mg，490.1 umol，2 eq.)和二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(13 mg，24.5 umol，0.1 eq.)在甲苯(2 mL)和t-BuOH(2 mL)中之混合物在N2 氛圍下於100℃攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物以產生殘餘物，其藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=0：1)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[4-(2-三甲矽基乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(120 mg，180.7 umol，74%產率)，呈黃色固體。ESI [M+H]=664.3。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(4H-1,2,4-***-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物152)的合成
Figure 02_image599
在微波管中將反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[4-(2-三甲矽基-乙氧基甲基)-1,2,4-***-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(95 mg，143.0 umol，1 eq.)和TsOH. H2 O(40 mg，214.6 umol，1.5 eq.)之混合物用MeOH(2 mL)溶解。將密封管在微波下於100℃加熱0.5 h。在減壓下濃縮反應混合物以產生殘餘物，其將藉由製備型HPLC(TFA條件：管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm* 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-50%，12min)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(4H-1,2,4-***-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(38 mg，72.9 umol，51%產率)，呈黃色膠狀物。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=9.94-9.78(m, 1H), 8.44-8.33(m, 2H), 7.85-7.80(m, 1H), 7.75-7.71(m, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 7.15-7.06(m, 1H), 4.84(td, J=6.2, 12.4 Hz, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.04-2.90(m, 3H), 2.27-2.19(m, 2H), 2.05-1.97(m, 2H), 1.71-1.60(m, 2H), 1.50-1.36(m, 2H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.12-1.04(m, 3H)。ESI [M+H]= 534.3。 實施例127. 反-[4-[5-[4-(㗁唑-2-基胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(153)的製備
Figure 02_image601
a)　反-N-[4-[5-(4-溴-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image603
使用一般方法L，從反-N-[4-[5-(4-胺基-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.23(d, J=2.00 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.19, 2.06 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.46(d, J=8.13 Hz, 1H), 4.80-4.86(m, 1H), 3.47(tt, J=11.44, 3.63 Hz, 1H), 3.02-3.09(m, 1H), 2.97(br t, J=6.63 Hz, 4H), 2.19-2.25(m, 2H), 2.09(br d, J=10.26 Hz, 2H), 1.77-1.82(m, 4H), 1.64-1.75(m, 2H), 1.41-1.46(m, 2H), 1.24(br d, J=6.00 Hz, 6H)。ESI [M+H]=556.1/558.1。 b)　反-[4-[5-[4-(㗁唑-2-基胺基)-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物153)的合成
Figure 02_image605
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-(4-溴-2-吡咯啶-1-基磺醯基-苯基)噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-胺基㗁唑開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.27(d, J=2.38 Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.41(d, J=0.88 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.38 Hz, 1H), 6.89(d, J=0.75 Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 3.30-3.41(m, 1H), 3.00(s, 4H), 2.85-2.94(m, 1H), 2.05-2.16(m, 2H), 1.92-2.01(m, 2H), 1.76(dt, J=6.47, 3.46 Hz, 4H), 1.59(qd, J=12.86, 2.94 Hz, 2H), 1.31(qd, J=12.55, 3.13 Hz, 2H), 1.13(br d, J=6.13 Hz, 6H)。ESI [M+H]=560.1。 實施例128. (反-4-(5-(2-(N-(三級丁基)胺磺醯基)-4-(㗁唑-2-基胺基)苯基)噻唑-2-基)環己基)胺甲酸異丙酯(化合物42)的製備 按照與化合物153相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物42。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81(dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.52(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.0 Hz, 1H), 4.84-4.80(m, 1H), 3.48(tt, J=3.8, 11.7 Hz, 1H), 3.02(tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.29-2.21(m, 2H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.72(dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.49-1.38(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16(s, 9H)。ESI [M+H]=562.2。 實施例129.反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-(1H-咪唑-2-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物56)的製備
Figure 02_image607
使用一般方法K，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-溴-1H-咪唑開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.90(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78-7.69(m, 1H), 7.59-7.44(m, 2H), 7.12(s, 2H), 4.85-4.76(m, 1H), 3.52-3.38(m, 1H), 3.02(tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.34-2.14(m, 2H), 2.13-2.02(m, 2H), 1.77-1.63(m, 2H), 1.41(dq, J=3.1, 12.6 Hz, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.05-0.97(m, 3H)。ESI [M+H]=533.2。 實施例130. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丙基咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物154)的製備
Figure 02_image609
a)　2-溴-1-異丙基-咪唑的合成
Figure 02_image611
將2-溴丙烷(753 mg，6 mmol，3 eq.)加至2-溴-1H-咪唑(300 mg，2 mol，1 eq.)、NaH(245 mg，6 mmol，在油中之60%，3 eq.)在THF(3 mL)中之混合物。將混合物在N2 氛圍下於25℃攪拌6 h。將反應混合物以H2 O(10 mL)淬滅並用EtOAc60 mL(20 mL×3)萃取。將合併的有機層用sat.aq. NaCl 60 mL(12 mL×5)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-25%，10min)純化殘餘物以產生2-溴-1-異丙基-咪唑(300 mg，2 mmol，78%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.36(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 4.59(spt, J=6.73 Hz, 1H), 1.50(d, J=6.62 Hz, 6H)。ESI [M+H]=188.9/190.9。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-異丙基咪唑-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物154)的合成
Figure 02_image613
使用一般方法K，從反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和2-溴-1-異丙基-咪唑開始。1 H NMR(甲醇-d4 , 400 MHz)δ=7.87(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.7-7.8(m, 1H), 7.5-7.6(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=2.4 Hz), 4.63(quin, 1H, J=6.8 Hz), 3.45(br t, 1H, J=11.6 Hz), 3.1-3.2(m, 1H), 3.0-3.1(m, 1H), 2.8-2.9(m, 2H), 2.24(br d, 2H, J=12.6 Hz), 2.0-2.1(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H), 1.55(d, 6H, J=6.6 Hz), 1.3-1.5(m, 2H), 1.22(br d, 6H, J=6.0 Hz), 0.9-1.0(m, 3H)。ESI [M+H]=575.2。 實施例131. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-羥基嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物156)的製備
Figure 02_image615
a)　反-N-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物155)的合成
Figure 02_image617
將2,4-二氯嘧啶(127 mg，857 umol，2.0 eq.)和HCl(12 M，一滴)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(200 mg，429 umol，1.0 eq.)在i-PrOH(2 mL)中之溶液，並將混合物在25℃下攪拌1 h。接著在減壓下濃縮反應混合物以產生反-N-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(350 mg，粗製)，呈黃色油。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150*30mm* 5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-65%，10min)純化40 mg的粗製物以產生純化合物CYT-2056(2.93 mg，86.4%純度)，呈灰色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.50(d, J=2.20 Hz, 1H), 8.20(d, J=5.87 Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.48-7.52(m, 1H), 6.80(d, J=5.99 Hz, 1H), 4.82-4.84(m, 1H), 3.48(ddd, J=3.55, 7.83, 11.74 Hz, 1H), 3.03(q, J=7.30 Hz, 3H), 2.27(br d, J=12.23 Hz, 2H), 2.05-2.15(m, 2H), 1.73(dq, J=3.12, 12.82 Hz, 2H), 1.44(dq, J=3.36, 12.53 Hz, 2H), 1.25(br d, J=6.11 Hz, 6H), 1.10(t, J=7.21 Hz, 3H)。ESI [M+H]=579.2。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-羥基嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物156)的合成
Figure 02_image619
將反-N-[4-[5-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(250 mg，432 umol，1.0 eq.)在甲酸(2.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物並接著藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；流動相：[水(0.2%FA)-ACN]；B%：1%-30%，8min)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-羥基嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(7 mg，13 umol，3%產率，97%純度)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.82(s, 1H), 7.94(dd, J=2.14, 8.38 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.59(d, J=7.09 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.31 Hz, 1H), 6.09(d, J=7.09 Hz, 1H), 4.76-4.83(m, 1H), 3.42-3.55(m, 1H), 2.93-3.08(m, 3H), 2.26(br d, J=12.23 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.39 Hz, 2H), 1.65-1.79(m, 2H), 1.37-1.51(m, 2H), 1.25(br d, J=6.11 Hz, 6H), 1.13(t, J=7.21 Hz, 3H)。ESI [M+H]=561.2。 實施例132. 反-N-[4-[5-[4-[(6-乙基嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物157)的製備
Figure 02_image621
a)　6-乙烯基嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image623
將4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.1 g，6.9 mmol，1.2 eq.)、6-溴嗒𠯤-3-胺(1 g，5.8 mmol，1.0 eq.)、Cs2 CO3 (5.6 g，17.3 mmol，3.0 eq.)和Pd (dppf)Cl2( 420 mg，575 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(20 mL)/H2 O(10 mL)中之混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物並接著藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至0：1)純化以產生6-乙烯基嗒𠯤-3-胺(0.3 g，2.5 mmol，43%產率)，呈淺黃色固體。ESI [M+H]=122.0。 b)　6-乙基嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image625
在N2 下將Pd/C(100 mg，10%純度)加至6-乙烯基嗒𠯤-3-胺(0.3 g，2.5 mmol，1.0 eq.)和AcOH(15 mg，248 umol，0.1 eq.)在EtOAc(20 mL)中之溶液，將懸浮液在真空下脫氣及用H2 吹掃3次並接著在H2 (15 psi)下於25℃攪拌2 h。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液並接著藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm* 3um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-15%，10min)純化以產生6-乙基嗒𠯤-3-胺(220 mg，1.8 mmol，72%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.30-7.24(m, 1H), 6.96-6.86(m, 1H), 2.80-2.69(m, 2H), 1.33-1.19(m, 3H)。ESI [M+H]=124.2。 c)　反-N-[4-[5-[4-[(6-乙基嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物157)的合成
Figure 02_image627
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和6-乙基嗒𠯤-3-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.61-8.53(m, 1H), 8.11-8.02(m, 1H), 7.95-7.88(m, 1H), 7.87-7.79(m, 1H), 7.79-7.74(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 4.86(br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.53-3.41(m, 1H), 3.12-3.00(m, 3H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.32-2.19(m, 2H), 2.15-1.94(m, 2H), 1.78-1.57(m, 2H), 1.53-1.37(m, 5H), 1.29-1.18(m, 6H), 1.09-0.92(m, 3H)。ESI [M+H]=573.2。 實施例133. 反-N-[4-[5-[4-[(5-乙基嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物158)的製備
Figure 02_image629
a)　3,6-二氯-4-乙基-嗒𠯤的合成
Figure 02_image631
將AgNO3 (570 mg，3.4 mmol，0.1 eq.)、丙酸(3.0 g，40.3 mmol，1.2 eq.)和TFA(0.1 mL)按該順序加至3,6-二氯嗒𠯤(5.0 g，34.0 mmol，1.0 eq.)在H2 O(50 mL)中之溶液。將反應溶液加熱至70℃ ，接著慢慢添加(NH4 )2 S2 O8 (15.3 g，68 mmol，2.0 eq.)。將反應物在70℃下攪拌12 h，接著用二氯甲烷(90 mL，30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1)純化殘餘物以產生3,6-二氯-4-乙基-嗒𠯤(3.1 g，17.5 mmol，52%產率)，呈黃色油，將其直接用於下一步驟。 b)　6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image633
將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.4 g，26.3 mmol，1.5 eq.)和K2 CO3 (4.8 g，35.0 mmol，2.0 eq.)加至3,6-二氯-4-乙基-嗒𠯤(3.1 g，17.5 mmol，1 eq.)在n-BuOH(50 mL)中之溶液。將混合物在100℃下攪拌12 h，並接著在減壓下濃縮及藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化以產生6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-嗒𠯤-3-胺(700 mg，2 mmol，13%產率)，呈淺黃色油。 c)　N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image635
將6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-嗒𠯤-3-胺(600 mg，2.0 mmol，1.0 eq.)、Pd/C(10 mg，10%純度)、TEA(20 mg，195 umol，0.1 eq.)和HCOONH4 (3.7 g，58.5 mmol，30 eq.)在EtOH(40 mL)中之混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌1 h。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液以移除溶劑。將殘餘物用H2 O(10 mL)稀釋，用EtOAc(60 mL，20 mL×3)萃取，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生N-[(2,4-二甲氧基-苯基)甲基]-5-乙基-嗒𠯤-3-胺(700 mg，粗製)，呈黃色油。ESI [M+H]=274.1。 d)　5-乙基嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image637
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-嗒𠯤-3-胺(600 mg，2 mmol，1.0 eq.)在DCM(6 mL)/TFA(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物並接著藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-20%，10min)純化以產生5-乙基嗒𠯤-3-胺(250 mg，2 mmol，92%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.34(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 2.77(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.32(t, J=7.5 Hz, 3H)。ESI [M+H]=124.0。 e)　反-N-[4-[5-[4-[(5-乙基嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物158)的合成
Figure 02_image639
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和5-乙基嗒𠯤-3-胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.94(s, 1H), 8.52(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.87-4.82(m, 1H), 3.48(tt, J=4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.05(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.97-2.83(m, 4H), 2.27(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.73(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.51-1.34(m, 5H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=573.2。 實施例134. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物160)的製備
Figure 02_image641
a)　反-N-[4-[5-[4-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物159)的合成
Figure 02_image643
將反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(500 mg，1 mmol，1.0 eq.)、3,6-二氯嗒𠯤(160 mg，1 mmol，1.0 eq.)在i-PrOH(5 mL)中之混合物在90℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物與EtOAc(10 mL)一起研磨以產生反-N-[4-[5-[4-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(200 mg，345 umol，32%產率)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.55(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04-7.94(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.82-4.77(m, 1H), 3.45(br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.09-3.00(m, 1H), 2.95(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24(br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.07(br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.78-1.60(m, 2H), 1.48-1.35(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13-0.99(m, 3H)。ESI [M+H]=579.2。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物160)的合成
Figure 02_image645
將反-N-[4-[5-[4-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-2-(乙基-胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(30 mg，52 umol，1 eq.)在AcOH(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h並接著在減壓下濃縮以移除AcOH。藉由SFC(管柱：(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm，5um)；流動相：[0.1%NH3 H2 O IPA]；B%：50%-50%，min)，接著藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-60%，10min)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(1 mg，2 umol，3%產率，97%純度)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.38(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 7.37(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.95(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.83-4.73(m, 1H), 3.45(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.05-2.94(m, 1H), 2.89(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.23(br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.07(br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.76-1.62(m, 2H), 1.47-1.35(m, 2H), 1.29-1.20(m, 6H), 1.06-0.98(m, 3H)。ESI [M+H]=561.2。 實施例135. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物161)的製備
Figure 02_image647
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和5-甲基嗒𠯤-3-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.86(br s, 1H), 8.46(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 4.84-4.78(m, 1H), 3.45(tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.03(tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.89(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 2.29-2.19(m, 2H), 2.13-2.03(m, 2H), 1.70(dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.47-1.33(m, 2H), 1.22(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=559.3。 實施例136. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物162)的製備 按照與化合物161相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物162。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ= 10.08(br s, 1H), 8.40(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.52-7.29(m, 3H), 7.02(br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 2.99-2.78(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.60-2.56(m, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.67-1.50(m, 2H), 1.45-1.27(m, 2H), 1.17(d, J=6.3 Hz, 6H), 0.97(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=559.2。 實施例137. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基吡𠯤-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物163)的製備
Figure 02_image649
a)　5-異丙烯基吡𠯤-2-胺的合成
Figure 02_image651
將5-溴吡𠯤-2-胺(1.0 g，5.8 mmol，1.0 eq.)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.3 g，7.5 mmol，1.3 eq.)、Cs2 CO3 (5.6 g，17.2 mmol，3.0 eq.)和Pd(dppf)Cl2 (421 mg，575 umol，0.1 eq.)在二㗁烷(20 mL)/H2 O(10 mL)中之混合物在N2 氛圍下於80℃攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，接著將殘餘物用H2 O(10 mL)稀釋並用EtOAc(90 mL，30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1至1：1至0：1)純化殘餘物以產生5-異丙烯基吡𠯤-2-胺(750 mg，97%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.06(s, 1 H), 7.90(d, J=1.10 Hz, 1 H), 5.63(d, J=0.66 Hz, 1 H), 5.00-5.13(m, 1 H), 2.11(s, 3 H)。ESI [M+H]=136.1。 b)　5-異丙基吡𠯤-2-胺的合成
Figure 02_image653
將AcOH(22 mg，363 umol，0.1 eq.)和Pd/C(100 mg，10%純度)加至5-異丙烯基吡𠯤-2-胺(490 mg，4 mmol，1.0 eq.)在EtOAc(20 mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃3次。將混合物在H2( 15 psi)下於25℃攪拌4 h，接著過濾及在減壓下濃縮以產生5-異丙基吡𠯤-2-胺(500 mg，粗製)，呈淺黃色油。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=7.87(d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.78(d, J=1.10 Hz, 1 H), 2.91(dt, J=13.89, 6.95 Hz, 1 H), 1.23(d, J=7.06 Hz, 6 H)。ESI [M+H]=138.1。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基吡𠯤-2-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物163)的合成
Figure 02_image655
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和5-異丙基吡𠯤-2-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.58(d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.16(dd, J=8.88, 1.25 Hz, 2 H), 7.94(dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.42(d, J=8.38 Hz, 1 H), 4.78-4.86(m, 1 H), 3.43-3.52(m, 1 H), 3.00-3.10(m, 2 H), 2.97(q, J=7.21 Hz, 2 H), 2.22-2.30(m, 2 H), 2.06-2.14(m, 2 H), 1.72(qd, J=12.84, 3.00 Hz, 2 H), 1.43(qd, J=12.57, 3.31 Hz, 2 H), 1.33(d, J=6.88 Hz, 6 H), 1.25(br d, J=6.13 Hz, 6 H), 1.09(t, J=7.25 Hz, 3 H)。ESI [M+H]=587.2。 實施例138. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物164)的製備
Figure 02_image657
a)　3,6-二氯-4-異丙基-嗒𠯤的合成
Figure 02_image659
將AgNO3 (57 mg，336 umol，0.1 eq.)、2-甲基丙酸(355 mg，4 mmol，1.2 eq.)和TFA(0.1 mL)(按順序)加至3,6-二氯嗒𠯤(500 mg，3 mmol，1.0 eq.)在H2 O(5 mL)中之溶液。將反應溶液加熱至70℃，接著慢慢添加(NH4 )2 S2 O8 (1.5 g，6.7 mmol，2.0 eq.)。將反應在70℃下攪拌12 h，接著用二氯甲烷(90 mL，30 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生3,6-二氯-4-異丙基-嗒𠯤(650 mg，粗製)，呈黃色油。ESI [M+H]= 191.0/193.0。 b)　6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-異丙基-嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image661
將K2 CO3 (1.4 g，10.2 mmol，3.0 eq.)加至(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(853 mg，4.5 mmol，1.5 eq.)和3,6-二氯-4-異丙基-嗒𠯤(650 mg，3 mmol，1.0 eq.)在n-BuOH(30 mL)中之溶液並將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至0：1)純化以產生6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-異丙基-嗒𠯤-3-胺(320 mg，994 umol，29 %產率)，呈淺黃色油，將其直接用於下一步驟。 c)　N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-異丙基-嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image663
將TEA(573 mg，6 mmol，6.0 eq.)和HCOONH4 (1.8 g，28.0 mmol，30.0 eq.)加至6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-異丙基-嗒𠯤-3-胺(300 mg，932 umol，1.0 eq.)和Pd/C(300 mg，10%純度)在EtOH(10 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌1 h，接著過濾及濃縮。將殘餘物用H2 O(10 mL)稀釋並用EtOAc(45 mL，15 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-異丙基-嗒𠯤-3-胺(250 mg，粗製)，呈黃色油。ESI [M+H]=287.9。 d)　5-異丙基嗒𠯤-3-胺的合成
Figure 02_image665
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-異丙基-嗒𠯤-3-胺(230 mg，800 umol，1.0 eq.)在DCM(20 mL)和TFA(7 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，用H2 O(20 mL)稀釋並用EtOAc(60 mL，20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 100*40mm 10um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-20%，8min)純化殘餘物以產生5-異丙基嗒𠯤-3-胺(30 mg，218 umol，27%產率)，呈白色固體。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.42(s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.04(spt, J=6.9 Hz, 1H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.0。 e)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(5-異丙基嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物164)的合成
Figure 02_image667
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和5-異丙基嗒𠯤-3-胺開始。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=9.90(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.40(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.07(dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.02(br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.75(td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.32(br s, 1H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.16(br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.93(br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.67-1.53(m, 2H), 1.42-1.29(m, 2H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.18(d, J=6.3 Hz, 6H), 0.99(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.3。 實施例139. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-甲基-氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯(化合物165)的製備
Figure 02_image669
a)　反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯的合成
Figure 02_image671
將CuBr(981 mg，7 mmol，1.2 eq.)、[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲磺酸(4.0 g，17.1 mmol，3.0 eq.)、TBAB(11.0 g，34.2 mmol，6.0 eq.)和NaNO2 (1.2 g，17.1 mmol，3 eq.)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯(2.5 g，5.7 mmol，1.0 eq.)在MeCN(50 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，接著用Na2 CO3 sat.aq.(50 mL)淬滅，並在減壓下濃縮以移除MeCN。將殘餘物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc(300 mL，100 mL×3)萃取，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC( 0.1% TFA條件)純化殘餘物以產生反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯(1.4 g，2.8 mmol，48.9 %產率)，呈黃色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.21(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.93-7.71(m, 2H), 7.43(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.48(br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.04(br s, 1H), 2.89(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.09(br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.72(q, J=11.9 Hz, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=502.1/504.1。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(3-甲基-氧呾-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯(化合物165)的合成
Figure 02_image673
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯和3-甲基氧呾-3-胺開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.60(s, 1H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.79(d, J=6.2 Hz, 2H), 4.59(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.50-3.39(m, 1H), 3.03-2.92(m, 1H), 2.85(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.21(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.06(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.74-1.60(m, 5H), 1.40(dq, J=3.1, 12.5 Hz, 2H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=509.2。 實施例140. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-吡唑-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯(化合物166)的製備 按照與化合物165相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物166。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.71 (s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.47(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00(dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.48(ddd, J=4.0, 7.5, 11.5 Hz, 1H), 3.10-2.99(m, 1H), 2.88(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25(br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.03(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=505.2。 實施例141. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1H-吡唑-5-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸甲酯(化合物167)的製備 按照與化合物165相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物167。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75-7.62(m, 1H), 7.52-7.42(m, 1H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11(br s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.56-3.42(m, 1H), 3.13(br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.95(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.27(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10(br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.82-1.65(m, 2H), 1.54-1.36(m, 2H), 1.07(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=505.2。 實施例142. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[(3R)-1-異丁基-2-側氧基-氮呾-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物168)的製備
Figure 02_image675
a)　N-[(1R)-1-(羥甲基)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-側氧基-乙基]胺甲酸苯甲酯的合成
Figure 02_image677
在0℃下經30 min將(2R)-2-(苯甲氧羰胺基)-3-羥基-丙酸(10.0 g，41.7 mmol，0.2 eq.)和EDCI(8.0 g，41.7 mmol，0.2 eq.)加至4-甲氧基苯胺(25.7 g，208.7 mmol，1.0 eq.)在THF(300 mL)和DCM(100 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至0：1)純化殘餘物以產生N-[(1R)-1-(羥甲基)-2-(4-甲氧基-苯胺基)-2-側氧基-乙基]胺甲酸苯甲酯(8.0 g，23.2 mmol，11%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=6.73(d, J=1.1 Hz, 9H), 4.86-4.84(m, 2H), 4.39-4.31(m, 1H), 3.86(br d, J=5.4 Hz, 2H), 3.80-3.75(m, 3H)。ESI [M+H]=345.0。 b)　N-[(3R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-氮呾-3-基]胺甲酸苯甲酯的合成
Figure 02_image679
在N2 氛圍下於0℃將1-咪唑-1-基磺醯基咪唑(6.0 g，30.5 mmol，1.5 eq.)加至N-[(1R)-1-(羥甲基)-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-側氧基-乙基]胺甲酸苯甲酯(7.0 g，20.3 mmol，1.0 eq.)在DMF(200 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌另外0.5 h並接著冷卻至-20℃。在劇烈攪拌下，分批添加NaH(1.2 g，30.5 mmol，60%純度，1.5 eq.)。將所得懸浮液在-20℃下劇烈攪拌另外1 h。將反應混合物用水(200 mL)淬滅。過濾所收集的沉澱物，用另外的水(100 mL)洗滌和接著在減壓下乾燥以產生N-[(3R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-氮呾-3-基]胺甲酸苯甲酯(4.5 g，13.8 mmol，68%產率)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.32-7.08(m, 7H), 6.83-6.72(m, 2H), 5.70-5.60(m, 1H), 5.10-5.01(m, 2H), 4.96-4.87(m, 1H), 3.89-3.78(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.53-3.43(m, 1H)。ESI [M+H]=327.1。 c)　N-[(3R)-2-側氧基氮呾-3-基]胺甲酸苯甲酯的合成
Figure 02_image681
在0℃下將CAN(11.6 g，21.0 mmol，3.0 eq.)加至N-[(3R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-氮呾-3-基]胺甲酸苯甲酯(2.3 g，7.1 mmol，1.0 eq.)在MeCN(110 mL)/H2 O(88 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌15 min，接著藉由在0℃下添加sat.aq. NaHCO3 (110 mL)淬滅。過濾混合物並用EtOAc(120 mL，40 mL×3)萃取濾液。將合併的有機層經過乾燥Na2 SO4 ，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：10%-40%，10min)純化殘餘物以產生N-[(3R)-2-側氧基氮呾-3-基]胺甲酸苯甲酯(890 mg，4 mmol，57%產率)，呈紫色固體。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.45-7.33(m, 5H), 6.08-5.93(m, 1H), 5.68-5.52(m, 1H), 5.25-5.08(m, 2H), 4.97-4.82(m, 1H), 3.76-3.57(m, 1H), 3.46-3.34(m, 1H)。ESI [M+H]=221.1。 d)　(3R)-3-胺基氮呾-2-酮的合成
Figure 02_image683
將Pd(OH)2 (50 mg，10%純度)和Pd/C(50 mg，10%純度)加至N-[(3R)-2-側氧基氮呾-3-基]胺甲酸苯甲酯(890 mg，4 mmol，1 eq.)在THF(50 mL)中之溶液。將懸浮液在H2 (50 psi)下於50℃攪拌4 h，接著過濾及在減壓下濃縮以產生(3R)-3-胺基氮呾-2-酮(500 mg，粗製)，呈紫色油。ESI [2M+H]=173.1。 e)　(3R)-3-(二苯甲胺基)氮呾-2-酮的合成
Figure 02_image685
將AcOH(34 mg，580 umol，0.1 eq.)和NaBH3 CN(1.1 g，17.4 mmol，3 eq.)加至(3R)-3-胺基氮呾-2-酮(500 mg，6 mmol，1.0 eq.)、苯甲醛(555 mg，5 mmol，0.9 eq.)在MeOH(20 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h並接著用NH3 .H2 O(5 mL)淬滅。將混合物在減壓下濃縮並接著藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)純化以產生(3R)-3-(二苯甲胺基)氮呾-2-酮(620 mg，粗製)，呈黃色油。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.44-7.29(m, 10H), 6.58-6.42(m, 1H), 4.44-4.31(m, 2H), 4.26(br d, J=2.5 Hz, 1H), 4.11(br d, J=13.1 Hz, 2H), 3.28(br d, J=5.4 Hz, 1H), 3.11-3.04(m, 1H)。ESI [M+H]=267.1。 f)　(R)-3-(二苯甲胺基)-1-異丁基氮呾-2-酮的合成
Figure 02_image687
將NaH(135 mg，3 mmol，在油中之60%，1.5 eq.)和1-溴-2-甲基-丙烷(926 mg，7 mmol，3 eq.)加至(3R)-3-(二苯甲胺基)氮呾-2-酮(600 mg，2 mmol，1 eq.)在DMF(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1 h並接著在0℃下用NH4 Cl(10 mL)淬滅。將混合物用H2 O(20 mL)稀釋並用EtOAc(60 mL，20 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 100*40mm 10um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：40%-67%，8min)純化殘餘物以產生(R)-3-(二苯甲胺基)-1-異丁基氮呾-2-酮(220 mg，682 umol，30%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ=7.53-7.23(m, 10H), 4.54-4.37(m, 2H), 4.34-4.21(m, 1H), 4.13(br d, J=13.0 Hz, 2H), 3.39-3.32(m, 1H), 3.12-3.02(m, 1H), 2.99-2.87(m, 2H), 1.79-1.68(m, 1H), 0.90-0.76(m, 6H)。ESI [M+H]=323.1。 g)　(3R)-3-胺基-1-異丁基-氮呾-2-酮的合成
Figure 02_image689
將Pd(OH)2 (20 mg，10%)和Pd/C(20 mg，10%)加至(R)-3-(二苯甲胺基)-1-異丁基氮呾-2-酮(220 mg，682 umol，1 eq.)在THF(50 mL)和i-PrOH(50 mL)中之溶液。將懸浮液在H2 (50 psi)下於50℃攪拌12 h。過濾反應混合物及在減壓下濃縮以產生(3R)-3-胺基-1-異丁基-氮呾-2-酮(210 mg，粗製)，呈黑色膠狀物。ESI [2M+H]=285.2。 h)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[(3R)-1-異丁基-2-側氧基-氮呾-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物168)的合成
Figure 02_image691
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和(3R)-3-胺基-1-異丁基-氮呾-2-酮開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.75-7.63(m, 1H), 7.44-7.36(m, 1H), 7.33-7.23(m, 1H), 6.98-6.87(m, 1H), 4.91-4.87(m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.53-3.42(m, 1H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.29(dd, J=2.0, 5.7 Hz, 1H), 3.18-3.08(m, 2H), 3.07-2.96(m, 1H), 2.94-2.83(m, 2H), 2.25(br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.79-1.60(m, 2H), 1.49-1.36(m, 2H), 1.25(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.99(dd, J=3.8, 6.7 Hz, 6H)。ESI [M+H]=592.2。 實施例143. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[[(3S)-1-異丁基-2-側氧基-氮呾-3-基]胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物169)的製備 按照與化合物168相同的步驟準則及在相同的反應條件下，製備化合物169。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 7.66(s, 1H), 7.39(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.81(br s, 1H), 3.79(t, J=5.2 Hz, 1H), 3.52-3.42(m, 1H), 3.37(br s, 1H), 3.29(dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 3.18-3.07(m, 2H), 3.07-2.97(m, 1H), 2.89(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.25(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.09(br d, J=10.3 Hz, 2H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.48-1.37(m, 2H), 1.25(br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.08-0.96(m, 9H)。ESI [M+H]=592.3。 實施例144. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-異丙基吡唑-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯(化合物170)的製備
Figure 02_image693
a)　反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image695
將5-胺基-N-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(2.8 g，8.5 mmol，1.4 eq)、反-N-[4-(5-溴-噻唑-2-基)環己基]胺甲酸三級丁酯(2.2 g，6.1 mmol，1 eq)、KF(530 mg，9 mmol，1.5 eq)、Na2 CO3 (1.9 g，18.3 mmol，3 eq)和Pd(PPh3 )4 (703 mg，609 umol，0.1 eq)在甲苯(30 mL)、EtOH(30 mL)和H2 O(10 mL)之混合物中在N2 氛圍下於80℃攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，接著用H2 O(20 mL)稀釋並用EtOAc（90 mL，30 mL×3)萃取，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由逆相HPLC(0.1% TFA條件)純化以產生反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯(2.9 g，6.0 mmol，99%產率)，呈棕色固體。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.64(s, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.56(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.47(d, J=3.4 Hz, 1H), 3.46-3.39(m, 1H), 3.37(s, 2H), 3.02(tt, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.19(br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.05(br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.66(dt, J=10.1, 12.9 Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 1.45-1.34(m, 3H), 1.23-0.89(m, 2H)。ESI [M+H]=481.2。 b)　反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image697
將TBAB(4.0 g，12.5 mmol，6.0 eq.)、CuBr(358 mg，2.5 mmol，1.2 eq.)、[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲磺酸(1.5 g，6.0 mmol，3.0 eq.)和NaNO2 (430 mg，6 mmol，3 eq.)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯(1.0 g，2.1 mmol，1.0 eq.)在MeCN(30 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1 h，接著用sat.aq.Na2 CO3 (20 mL)淬滅。將混合物濃縮，用H2 O(20 mL)稀釋並用EtOAc(150 mL，50 mL×3)萃取，經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化以產生反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯(500 mg，918 umol，44%產率)，呈黃色油。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.40(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.39(br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.85(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.23(br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.75-1.58(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.41-1.32(m, 2H), 1.01(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]= 544.0/546.0。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(2-異丙基-吡唑-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯(化合物170)的合成
Figure 02_image699
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸三級丁酯和3-胺基-2-異丙基吡唑開始。1 H NMR(400MHz, 甲醇-d4 )δ=7.77(s, 1H), 7.63(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05(dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63(spt, J=6.6 Hz, 1H), 3.42(br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.12-3.01(m, 1H), 2.87(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26(br d, J=12.9 Hz, 2H), 2.08(br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.79-1.65(m, 2H), 1.48-1.44(m, 15H), 1.44-1.35(m, 2H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=589.3。 實施例145. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物171)的製備
Figure 02_image701
a)　6-異丙烯基嘧啶-4-胺的合成
Figure 02_image703
將2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.2 g，7.1 mmol，1.3 eq.)、6-溴嘧啶-4-胺(950 mg，5 mmol，1 eq.)、Cs2 CO3 (5.3 g，16.4 mmol，3 eq.)和Pd(dppf)Cl2 (399 mg，546 umol，0.1 eq.)在H2 O(15 mL)/二㗁烷(30 mL)中之混合物在N2 氛圍下於90℃攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用H2 O(20 mL)稀釋並用EtOAc(60 mL，20 mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，其藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化以產生6-異丙烯基嘧啶-4-胺(330 mg，2 mmol，45%產率)，呈淺黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.51(d, J=1.0 Hz, 1H), 5.84(d, J=0.8 Hz, 1H), 5.25(t, J=1.5 Hz, 1H), 2.00(s, 3H)。ESI [M+H]= 136.0。 b)　6-異丙基嘧啶-4-胺的合成
Figure 02_image705
將Pd/C(50 mg，10%純度)加至6-異丙烯基嘧啶-4-胺(330 mg，2 mmol，1 eq.)在EtOAc(20 mL)中之溶液並將懸浮液在H2 (15 psi)下於25℃攪拌2 h。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液以產生6-異丙基嘧啶-4-胺(320 mg，2 mmol，96%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.15(d, J=0.8 Hz, 1H), 6.31(d, J=0.6 Hz, 1H), 2.67(td, J=6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.13(d, J=7.0 Hz, 6H)。ESI [M+H]=138.0。 c)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(6-異丙基嘧啶-4-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物171)的合成
Figure 02_image707
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和6-異丙基嘧啶-4-胺開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.82(s, 1H), 8.52(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 4.83-4.77(m, 1H), 3.50-3.39(m, 1H), 3.12-2.96(m, 2H), 2.89(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31-2.16(m, 2H), 2.13-2.00(m, 2H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.38(d, J=6.8 Hz, 8H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.02(t, J=7.3 Hz, 3H)。ESI [M+H]=587.3。 實施例146. 反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物172)的製備
Figure 02_image709
a)　6-亞胺基-2-甲基-1H-嗒𠯤-3-酮的合成
Figure 02_image711
將NaOH(180 mg，5 mmol，2 eq.)和MeI(351 mg，2 mmol，1 eq.)加至6-亞胺基-1,2-二氫嗒𠯤-3-酮(250 mg，2 mmol，1 eq.)在EtOH(5 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌2 h並接著在25℃下用NH3 .H2 O(0.1mL)淬滅。藉由製備型TLC(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=8：1)純化和藉由製備型HPL(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；流動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-12%，10min)進一步純化混合物以產生6-亞胺基-2-甲基-1H-嗒𠯤-3-酮(120 mg，959 umol，43%產率)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ=6.91(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.71(d, J=9.5 Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 3.39(s, 3H)。ESI [2M+H]= 251.1。 b)　反-N-[4-[5-[2-(乙基胺磺醯基)-4-[(1-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物172)的合成
Figure 02_image713
使用一般方法F，從反-N-[4-[5-[4-溴-2-(乙基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯和6-亞胺基-2-甲基-1H-嗒𠯤-3-酮開始。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ= 8.47(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.95(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.82-4.77(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.54-3.38(m, 1H), 3.09-2.97(m, 1H), 2.95-2.84(m, 2H), 2.30-2.18(m, 2H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.77-1.62(m, 2H), 1.49-1.34(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H]=575.3。 實施例147. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物173)的製備
Figure 02_image715
將3,6-二氯嗒𠯤(18 mg，121 umol，3 eq)加至反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(20 mg，40 umol，1 eq)在i-PrOH(2 mL)中之溶液並將混合物在90℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流動相：[水(0.04%HCl)-ACN]；B%：50%-80%，10min)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(14 mg，23 umol，57 %產率，96 %純度)，呈白色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 )δ=8.65-8.54(m, 1H), 8.12-8.03(m, 1H), 7.89-7.81(m, 1H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.27-7.18(m, 1H), 4.84-4.80(m, 1H), 3.53-3.41(m, 1H), 3.15-3.05(m, 1H), 2.30-2.22(m, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.50-1.35(m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.17-1.15(m, 9H)。ESI [M+H]= 607.2/609.2。 實施例148. 反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(嗒𠯤-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(化合物174)的製備
Figure 02_image717
將3-溴嗒𠯤(13 mg，81 umol，2 eq)、反-N-[4-[5-[4-胺基-2-(三級丁基胺磺醯基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(20 mg，40 umol，1 eq)、Pd2 (dba)3 (4 mg，4 umol，0.1 eq)、Cs2 CO3 (40 mg，121 umol，3 eq)和Xantphos(2 mg，4 umol，0.1 eq)在二㗁烷(2 mL)中之混合物在N2 氛圍下於110℃攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 100*40mm 3um；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化以產生反-N-[4-[5-[2-(三級丁基胺磺醯基)-4-(嗒𠯤-3-基胺基)苯基]噻唑-2-基]環己基]胺甲酸異丙酯(4 mg，6 umol，15%產率，100%純度)，呈黃色固體。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ=8.89(br d, J=4.50 Hz, 1 H), 8.61(d, J=2.13 Hz, 1 H), 8.00(dd, J=8.38, 2.00 Hz, 1 H), 7.90(br dd, J=9.07, 4.82 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.63(br d, J=9.13 Hz, 1 H), 7.51(d, J=8.38 Hz, 1 H), 4.78(br s, 1 H), 3.44-3.52(m, 1 H), 3.05(ddd, J=11.94, 8.69, 3.50 Hz, 1 H), 2.26(br d, J=11.88 Hz, 2 H), 2.10(br d, J=10.13 Hz, 2 H), 1.67-1.79(m, 2 H), 1.38-1.49(m, 2 H), 1.25(br d, J=6.00 Hz, 6 H), 1.13(s, 9 H)。ESI [M+H]=573.2 實施例149. 化合物初篩 初篩為一種表型篩選，其利用AID與RAD51之間的合成致死相互作用來鑑定有效且達到目標之化合物。表現AID之細胞的存活取決於RAD51；在AID陽性細胞中抑制RAD51導致細胞毒性作用。基於此種作用，鑑定出在AID陽性細胞中有效且在AID陰性細胞中顯著降低效力之化合物。 材料及供應 實驗所需之塑料製品及消耗品包括：細胞培養基；蒸發緩衝介質；100% DMSO；96孔U-底無菌培養盤；250 mL瓶；1.5 mL不透明琥珀色epi管；Epi管支架；300 mL儲存器；25 mL儲存器；25 mL血清吸量管吸頭；5 mL血清吸量管吸頭；P1000吸量管吸頭；及P200吸量管吸頭。 此實驗所需之設備包括：Viaflo 384液體處理器；Eppendorf血清吸量管；Eppendorf P1000吸量管；及Eppendorf P200吸量管。 此實驗亦需要Daudi細胞培養物。 最後，需要待測試之化合物(例如，本申請案之化合物)。 程序 所有步驟均在生物安全櫃內之無菌環境中進行。 藉由在盤蓋之右上角寫下實驗編號、盤號、日期及首字母來準備96孔u-底盤。使用無菌300 ml儲存器及25 ml血清吸量管，將蒸發緩衝介質以25 ml之增量吸量至儲存器中。使用液體處理器，將150 μl蒸發緩衝介質從儲存器吸量至96孔u-底盤之A至H行，及1至12列。計數細胞培養物以獲得每ml細胞密度及培養物存活率。細胞密度資訊係用於使用5mL血清吸量管從培養物中獲得1,000,000個細胞至epi管中。來自培養物之細胞密度資訊係用於計算分析在96孔u-底盤之每個可用培養孔的130 μL培養基中接種1250個細胞所需之細胞數目及培養基體積。B至F行用於細胞(總共50個孔)，G行留下用於空白培養基對照。考慮300 mL儲存器中之死體積，將計算高估10 mL。計算培養基體積後，使用25 mL血清吸量管將適當體積之培養基以25 mL增量吸量至250 mL瓶中。將250 mL瓶蓋緊，並置於37℃水浴中經2分鐘。在培養基升溫的同時，將10 mL新鮮培養基從500 mL培養基瓶中吸量至無菌25 mL儲存器中。使用Eppendorf多通道吸量管，將130 μL培養基從25 mL儲存器中吸量至96孔u-底盤之G行。在加熱培養基250 mL瓶後，將所需體積之培養物吸量至瓶中，並用25 mL血清吸量管輕輕混合，不至於產生氣泡，並接著將瓶中之內容物吸量至新的300 mL儲存器中。使用液體處理器，將130 μl培養物從300 mL儲存器吸量至96孔u-底盤之B至F行中。在加入培養物後，將該盤置於37℃培養箱中直至製備化合物主盤(master plate)以供使用。 藉由將主盤名稱寫在盤蓋之右上角來準備兩個96孔u-底盤。標記一個DMSO主盤及其他培養基主盤。從實驗室冷凍器中獲得受關注之化合物，並放入具有蓋子之25孔儲存盒中，並將盒子放在一邊。解凍後使用前，將化合物劇烈震盪。使用自動多通道吸量管，將20 μl的100% DMSO吸量至DMSO主盤之孔B3-B11至G3-G11中。對於主盤上之各化合物，將50 μL化合物吸量至第2行之適當孔中(參考盤圖以確定適當孔)。藉由從第2行吸量出20 μL並與第3行混合開始製備連續稀釋，重複直至到達第11行。使用液體處理器，將194 μL Daudi培養基分配至培養基主盤之孔B2-B11至G2-G11中。使用液體處理器，從DMSO主盤中吸量出6 μl並分配至培養基主盤中，混合100 μL兩次。 隨後將來自主盤之化合物加至培養盤中。將培養盤從培養箱中移出，並置於生物安全櫃內。使用液體處理器，從主盤之B2~B11至G2~G11孔吸量出20 μL，並分配至培養盤之B2~B11至G2~G11孔中。每個培養盤均繼續進行該設定。在培養盤獲得彼等之20 μl化合物稀釋液後，將彼等放回至培養箱中，直至在實驗第7天讀取彼等。 在實驗第7天使用Cell-Titer Glo及Promega盤讀數器量測細胞死亡。 藉由比較經化合物處理之孔與未經處理之孔的細胞存活率來計算細胞死亡百分比及EC50 值。藉由將同一列中之各孔減去培養基孔值，並接著將該值除以經DMSO處理之細胞值，獲得標準化RLU值。接著藉由從1減去該標準化RLU值並乘以100來計算殺死百分比。接著計算平均標準化殺死百分比值及平均值之標準誤差。接著將殺死值與對應標準誤差輸入至Prism中。在Prism中，使用半對數標度用數據點繪製非線性回歸線，並計算EC50 值。對於在Daudi細胞系中顯示出良好效力之化合物，使用WI-38細胞(AID陰性)重複該檢定。 上述測量的本申請案化合物之生物活性係列於下。
Figure 02_image719
Figure 02_image721
Figure 02_image723
Figure 02_image725
EC50 ：A：≤0.1 μM，B：0.1 μM-1 μM，C：1 μM-10 μM，D：＞10 μM 均等物 本揭示之一或多個實施態樣的細節闡述於上述隨附說明中。儘管類似或等效於本文所述者之方法及材料可用於實施或測試本揭示，但現描述較佳方法及材料。本揭示之其他特徵、目的及優點將從說明及從申請專利範圍顯而易知。在說明書及所附申請專利範圍中，除非本文另有明確指示，否則單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本揭示所屬技術者通常所理解者相同的意義。本說明書中所引用之所有專利及公開案以引用的方式併入。 前述說明僅出於說明目的而提出，且不打算將本揭示限制於所揭示的精確形式，而是由所附申請專利範圍限定。
Figure 109108203-A0101-11-0003-3

Claims (69)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： 該環Cy為C3 -C7 環烷基、橋聯C6 -C12 環烷基、或包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之飽和雜環基，其中該環烷基或雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基； X1 為NR8 或O，或，當X1 鍵結至該環Cy中的氮原子時，X1 不存在； X2 為NR8 或O； R1 為H或隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基； R2 為H或隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基； 或R1 和R2 與彼等所連接之氮原子一起形成包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基； R3 為隨意地經一或多個選自鹵素、OH、和CN的基團取代之C1 -C6 烷基、苯基、CH2 -苯基、C3 -C7 環烷基、CH2 -(C3 -C7 )環烷基、雜環基、或CH2 -雜環基，其中該雜環基包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子，其中該環烷基、苯基、或雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基； A1 、A2 、A3 、和A4 各自獨立地為N或C(R4 )； 各R4 獨立地為H、鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C6 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、Q-T、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 各Q獨立地為C1 -C4 伸烷基或O-(C1 -C4 )伸烷基，其中氧原子係鍵結至環
    Figure 03_image003
    各T獨立地為C1 -C4 烷氧基、OH、N(R6 )2 、N(R5 )C (=O)R6 、N(R5 )C(=O)OR6 、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 各R5 獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 ’獨立地為H、隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代，其中至少一個R6 ’不為H； 或二個R6 ’與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代； 各R6 獨立地為H、隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代； 或二個R6 與彼等所連接之原子一起形成包含1至3個選自N、O、和S的雜原子之3-至10-員雜環基，其中該雜環基係隨意地經一或多個R9 取代； 各R7 獨立地為N(R8 )2 、OR8 、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基； 各R8 獨立地為H或C1 -C6 烷基；及 各R9 獨立地為側氧基、鹵素、OH、CN、NH2 、N(C1 -C4 烷基)2 、C1 -C6 烷基、N(C1 -C4 烷基)2 、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵烷氧基，其中該C1 -C6 烷基係隨意地經一或多個側氧基、OH、O(C1 -C4 烷基)、CN、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、或N(C1 -C4 烷基)2 取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中該噻唑基環
    Figure 03_image005
    係未經取代。
  3. 如請求項1之化合物，其中該噻唑基環
    Figure 03_image007
    係經F或Cl取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該環Cy為隨意地經一或多個選自下列之基團取代之C3 -C7 環烷基：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該環Cy為隨意地經一或多個選自下列之基團取代之環己基：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該環Cy為隨意地經一或多個選自下列之基團取代之橋聯C6 -C12 環烷基：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該環Cy為包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之飽和雜環基，隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A1 、A2 、A3 、和A4 各自為C(R4 )。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A1 、A2 、A3 、和A4 中的一、二、或三者為N。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A1 、A2 、A3 、和A4 中最多二者為N。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A1 、A2 、A3 、和A4 中之一者為N。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A1 、A2 、A3 、和A4 中之二者為N。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X1 為NR8 和X2 為NR8 。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X1 為NR8 和X2 為O。
  15. 如請求項1至12和14中任一項之化合物，其中X1 為NH和X2 為O。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X1 為O且X2 為NR8 。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X1 為O且X2 為O。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X1 不存在且X2 為NR8 。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X1 不存在且X2 為O。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R3 為隨意地經一或多個選自鹵素、OH、和CN的基團取代之C1 -C6 烷基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R3 為異丙基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R3 為苯基或CH2 -苯基，其中該苯基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R3 為C3 -C7 環烷基或CH2 -(C3 -C7 )環烷基，其中該環烷基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  24. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R3 為雜環基或CH2 -雜環基，其中該雜環基部分係隨意地經一或多個選自下列之基團取代：鹵素、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵烷氧基。
  25. 如請求項1至19和24中任一項之化合物，其中R3 為氧呾基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R1 為H。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R1 為隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基。
  28. 如請求項1至25和27中任一項之化合物，其中R1 為乙基或三級丁基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R2 為H。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R2 為隨意地經鹵素、OH、C1 -C6 烷氧基、或C6 -C10 芳氧基取代之C1 -C6 烷基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R1 和R2 與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中各R4 為H。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中至少一個R4 為鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C4 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、Q-T、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中至少一個R4 為鹵素、CN、OH、N(R6 ’)2 、C1 -C4 烷氧基、C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中至少一個R4 為C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、C(=O)R6 、或Q-T。
  36. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中至少一個R4 為Q-T。
  37. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中至少一個R4 為N(R6 ’)2 。
  38. 如請求項1至31、33、34、和37中任一項之化合物，其中R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C7 環烷基、包含一或二個3-至7-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜環基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。
  39. 如請求項1至31、33、34、37、和38中任一項之化合物，其中R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  40. 如請求項1至31、33、34、37、和38中任一項之化合物，其中R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為隨意地經一或多個R9 取代之C3 -C7 環烷基或雜環基。
  41. 如請求項1至31、33、34、37、和38中任一項之化合物，其中R6 ’中之一者為H，及其他R6 ’為隨意地經一或多個R9 取代之C6 -C10 芳基或雜芳基。
  42. 如請求項1至31、33、34、和37中任一項之化合物，其中二個R6 ’各自為隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  43. 如請求項1至31和33中任一項之化合物，其中至少一個R4 為隨意地經一或多個R9 取代之C6 -C10 芳基。
  44. 如請求項1至31和33中任一項之化合物，其中至少一個R4 為隨意地經一或多個R9 取代之雜芳基。
  45. 如請求項1至31和33至36中任一項之化合物，其中至少一個Q為C1 -C4 伸烷基。
  46. 如請求項1至31和33至36中任一項之化合物，其中至少一個Q為C1 -C4 O-伸烷基。
  47. 如請求項1至31、33至36、45、和46中任一項之化合物，其中至少一個T為C1 -C4 烷氧基。
  48. 如請求項1至31、33至36、45、和46中任一項之化合物，其中至少一個T為NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、或N(C1 -C4 烷基)2 。
  49. 如請求項1至31、33至36、45、和46中任一項之化合物，其中至少一個T為N(R5 )C(=O)R6 或N(R5 )C(=O)OR6 。
  50. 如請求項1至31、33至36、45、和46中任一項之化合物，其中至少一個T為C(=O)N(R6 )2 、C(=O)OR6 、或C(=O)R6 。
  51. 如請求項1至31、33至36、45、46、49、和50中任一項之化合物，其中各R6 為H。
  52. 如請求項1至31、33至36、45、46、49、和50中任一項之化合物，其中至少一個R6 為隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、或包含一或二個5-或6-員環和1至3個選自N、O、和S的雜原子之雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。
  53. 如請求項1至31、33至36、45、46、49、50、和52中任一項之化合物，其中至少一個R6 為隨意地經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  54. 如請求項1至31、33至36、45、46、49、50、和52中任一項之化合物，其中至少一個R6 為C6 -C10 芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基部分係隨意地經一或多個R9 取代。
  55. 如請求項1至31、33至36、45、46、49、50、52、和54中任一項之化合物，其中至少一個R6 為隨意地經一或多個R9 取代之C6 -C10 芳基。
  56. 如請求項1至31、33至36、45、46、49、50、52、和54中任一項之化合物，其中至少一個R6 為隨意地經一或多個R9 取代之雜芳基。
  57. 如請求項1之化合物，其具有式Ia或Ib：
    Figure 03_image009
    或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  58. 如請求項1之化合物，其具有式Ic：
    Figure 03_image011
    或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  59. 如請求項1之化合物，其具有式Id、Ie、If、或Ig：
    Figure 03_image013
    或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  60. 一種化合物，其係選自表1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
  61. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
  62. 一種治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病之方法，其包含將有效量的如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有此需要的個體。
  63. 如請求項62之方法，其中該癌症係選自由淋巴瘤、白血病、和漿細胞腫瘤所組成之群組。
  64. 如請求項63之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  65. 如請求項64之方法，其中該淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
  66. 如請求項65之方法，其中該B細胞淋巴瘤為彌漫型大B細胞淋巴瘤。
  67. 如請求項64之方法，其中該淋巴瘤為外套細胞淋巴瘤。
  68. 一種如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病的藥物。
  69. 一種如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其係用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏、或神經退化性疾病。
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