TW202102543A - 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 - Google Patents

溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202102543A
TW202102543A TW109109367A TW109109367A TW202102543A TW 202102543 A TW202102543 A TW 202102543A TW 109109367 A TW109109367 A TW 109109367A TW 109109367 A TW109109367 A TW 109109367A TW 202102543 A TW202102543 A TW 202102543A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
virus
patent application
scope
item
Prior art date
Application number
TW109109367A
Other languages
English (en)
Inventor
珍妮佛 羅瑞尼 甘瑟特
Original Assignee
美商安進公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商安進公司 filed Critical 美商安進公司
Publication of TW202102543A publication Critical patent/TW202102543A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/763—Herpes virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
    • C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16632—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本發明係關於溶瘤病毒在用於治療癌症新輔助治療方案中之用途。

Description

溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
儘管黑色素瘤適於早期檢測，但具有高危原發性黑色素瘤或具有宏觀結轉移患者之預後仍然很差。對於具有高危黑色素瘤（例如可切除的黑色素瘤）之患者而言，最佳方案係接受有效輔助療法以減小其復發幾率。已經對多種系統性治療劑作為具有可見益處的針對黑色素瘤的輔助療法進行測試。最近，對於3期黑色素瘤患者，以10 mg/kg的高劑量的伊匹單抗（ipilimumab）已經顯示在無復發生存期和總生存期方面顯著改善，但在免疫相關毒性方面存在高昂代價。來自用免疫療法（PD-1抑制劑）及分子靶向療法（BRAF抑制劑  +  MEK抑制劑）之最近試驗的結果已經改善了針對黑色素瘤的輔助治療的管理。隨著來自這些試驗的結果不斷成熟，將出現治療決策方面之新挑戰-例如藉由預測的和預後的生物標記及治療相關不良事件（特別是免疫相關毒性）之管理，優化患者之選擇。Cancer Treat Rev.[癌症治療評論] 2018年9月；69:101-111. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.06.003. 電子出版物2018年6月9日。
已經觀察到，在三陰性和HER2+ 乳癌之背景下，按照新輔助化學療法實現pCR與顯著改善的疾病復發和生存率相關。Spring等人, Cancer Res[癌症研究] 2019年2月15日 (79) (增刊4) GS2-03；DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS18-GS2-03。最近，國際新輔助黑色素瘤協會（INMC）呈遞的數據推斷，實現病理完全緩解之能力與改善的RFS相關。Menzies a等人, 2019 ASCO年會）。然而，仍然需要進一步研究以基於患者之新輔助反應，在輔助情況下，評估升階梯/降階梯策略的臨床實用性。
因此，仍然需要新穎的新輔助方案（例如利用溶瘤病毒的那些），在那些方案內，優化新輔助的、初級的、和輔助的治療。
本發明係關於用於治療癌症之方法，該方法包括投與溶瘤病毒及第一檢查點抑制劑之組合；手術去除任何剩餘腫瘤；並且投與第二檢查點抑制劑，其中該第一及第二檢查點抑制劑可為相同或不同。
用於本發明之溶瘤病毒可為腺病毒、裏奧病毒、麻疹、單純疱疹、新城雞瘟病毒、塞內卡病毒、或痘瘡病毒。在特定實施方式中，溶瘤病毒係腺病毒、裏奧病毒、單純疱疹、新城雞瘟病毒、或痘瘡病毒。在一些實施方式中，溶瘤病毒係單純疱疹病毒，如單純疱疹1病毒（HSV-1）。可以將HSV-1進行修飾，使得其缺乏功能性ICP34.5基因；缺乏功能性ICP47基因；並且包含編碼異源基因之基因。在一些實施方式中，異源基因係細胞介素，例如GM-CSF（例如人GM-CSF）。在特定實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金（talimogene laherparepvec）、RP1、RP2、或RP3。在另一個特定實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金。
用於本發明之第一及第二檢查點抑制劑可獨立地選自包含以下項之列表：CTLA-4阻斷劑、PD-1阻斷劑、及PD-L1阻斷劑。在一些實施方式中，CTLA-4阻斷劑係抗CTLA-4抗體，PD-1阻斷劑係抗PD-1抗體，並且PD-L1阻斷劑係抗PD-L1抗體。CTLA-4阻斷劑可為伊匹單抗（ipilimumab）。PD-1阻斷劑可為納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、CT-011、AMP-224、西米單抗（cemiplimab）、或包含SEQ ID NO: 1-10之任一或多個的抗PD-1抗體。PD-L1阻斷劑可為阿特珠單抗（atezolizumab）、阿利庫單抗（avelumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）、或BMS-936559。
可以使用本發明之方法治療的癌症包括黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源之癌症、具有不可切除皮膚病灶之小兒實體瘤。在一些實施方式中，癌症係2、3a、3b、3c、3d或41a期黑色素瘤。
本發明亦關於套組（kit），該等套組包含：[1] 單純疱疹病毒，該等單純疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5基因、缺乏功能性ICP47基因、並且包含編碼人GM-CSF之基因；以及 [2] 包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤具有藉由以下治療癌症的用法說明：投與溶瘤病毒及第一檢查點抑制劑之組合；手術去除任何剩餘腫瘤；並且投與第二檢查點抑制劑，其中所述第一及第二檢查點抑制劑可為相同的或不同的。在一些實施方式中，本發明係關於製造此類套組之方法。
如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」係指完全或部分地減少、抑制、干擾或調節一或多種檢查點蛋白之分子。檢查點蛋白調節T細胞啟動或功能。已知許多檢查點蛋白，例如CTLA-4及其配體CD80及CD86；和PD-1及其配位基PD-L1及P-DL2（Pardoll, Nature Reviews Cancer [自然癌症綜述] 12: 252-264，2012）。這些蛋白質負責T細胞應答的共刺激或抑制相互作用。免疫檢查點蛋白調節和維持自身耐受性以及生理免疫反應之持續時間及幅度。例如，免疫檢查點抑制劑包括抗體或衍生自抗體。
如本文所用，術語「抗體」係指具有常規免疫球蛋白形式、包含重鏈及輕鏈且包含可變區和恒定區之蛋白質。舉例而言，抗體可為IgG，其為具有兩對一致多肽鏈的「Y形」結構，每個對具有一條「輕」鏈（通常具有約25 kDa的分子量）和一條「重」鏈（通常具有約50-70 kDa的分子量）。抗體具有可變區和恒定區。在IgG形式中，可變區一般為約100-110個或更多個胺基酸，包含三個互補決定區（CDR），主要負責抗原識別，並且與結合不同抗原的其他抗體差異很大。恒定區允許抗體募集免疫系統的細胞及分子。可變區由每條輕鏈及重鏈之N端區形成，而恒定區由每條重鏈及輕鏈之C端部分形成。（Janeway等人, 「Structure of the Antibody Molecule and the Immunoglobulin Genes [抗體分子結構與免疫球蛋白基因]」, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease [免疫生物學：健康與疾病的免疫系統], 第4版 Elsevier Science Ltd./Garland Publishing [愛思唯爾科學有限公司/加蘭出版社], (1999)）。
如本文所用，術語「患者」或「受試者」可互換使用並且意指哺乳動物，包括但不限於人或非人哺乳動物（如牛、馬、犬、綿羊或貓）。較佳的是，該患者是人。
按照實體瘤緩解評估標準（RECIST）測量本文討論的所有臨床緩解評估（例如ORR、DoR等）。參見 ，Eisenhaurer EA, Therasse P, Bogaerts J等人, New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline [實體瘤新緩解評估標準：修訂的RECIST指南](版本1.1). Eur J Cancer.[歐洲癌症雜誌] 2009；45: 228-247，以其全文併入本文。
如本文所用，「客觀緩解率」係確認的完全緩解或部分緩解之發生率。
如本文所用，「緩解時間」係從治療到首次確認的客觀緩解（按照修改的RECIST）日期之時間。
如本文所用，「緩解持續時間」係從首次確認的客觀緩解到確認的疾病進展（按照修改的RECIST）之死亡（無論哪個先發生）之時間。
如本文所用，「無進展生存期」是按照修改的RECIST標準，從治療到首次確認的疾病進展的日期之時間。
如本文所用，「無復發生存期」或「無疾病生存期」係從治療（手術）到首次復發或死亡的日期之時間。
如本文所用，「無事件生存期」係從隨機化直到以下之一發生之時間：排除手術的疾病的進展、局部復發或遠端復發、或由於任何原因之死亡。
如本文所用，「無遠端復發生存期」或「無遠端疾病生存期」係從手術到首次發生遠端轉移之時間。
如本文所用，「生存」係指患者仍然存活，並且包括總生存期以及無進展生存期。1年生存率和2年生存率係指在12個月或24個月時受試者存活的比例的K-M估計。
如本文所用，「延長生存」係指相對於對照治療方案，例如僅用伊匹單抗治療，增加所治療的患者的總生存期和/或無進展生存期。在開始治療後或初始診斷後，對生存進行至少約一個月、兩個月、四個月、六個月、九個月、或至少約1年、或至少約2年、或至少約3年、或至少約4年、或至少約5年、或至少約10年等之監測。
如本文所用，「減少或抑制」係引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或更大的總體降低之能力。減少或抑制可以指正治療的障礙之症狀、轉移的存在或大小、或原發性腫瘤的大小。
基於疾病的進展/發展，癌症可以分「期」。一般而言，以一些期細分，期分為1期、2期、3期、和4期，其中1期表示更早期的疾病，並且4期表示稍後的/更晚期的疾病。例如，在黑色素瘤背景下，患有1期和2期黑色素瘤的患者具有局部疾病，同時患有III期和IV期黑色素瘤的那些患者分別具有區域和遠端轉移性疾病。儘管部分受不存在區域疾病限制，但是與患有具有更有利的特徵之原發性黑色素瘤和受限的隱蔽區域轉移性（3A期）疾病之患者相比，患有具有高危特徵（例如更大腫瘤厚度並且存在潰瘍）之2期黑色素瘤的患者會具有更差預後。例如，與患有3A期疾病之患者相比，患有2C期黑色素瘤之患者具有更差的預期五年及10年生存率（分別是82%和75%對比93%和88%）。
此外，基於腫瘤厚度、潰瘍狀態和腫瘤涉及之淋巴結之數量（並且這些是否是臨床上隱蔽的對比臨床上檢測到的）、以及存在或不存在非結節區域轉移，將3期黑色素瘤分為四個亞組。跨越四個3期亞組，預後方面存在顯著差異，其中五年黑色素瘤特異性生存（MSS）範圍係從3A期的93%至3D期的32%。在第七版中，與3A、3B和3C期疾病的五年MSS相比，這些比率顯著更好（分別是78%、59%、和40%），並且將對臨床決策、患者諮詢和臨床試驗設計具有顯著影響。
4期黑色素瘤描述了以下黑色素瘤：已經藉由血流擴散至身體其他部分，例如皮膚或軟組織之遠端位置、遠端淋巴結、或其他器官，像肺、肝、腦、骨、或胃腸道。基於遠端轉移的位置進一步評估了4期。4a期：癌症僅擴散至遠端皮膚和/或軟組織部位。4M1b期：癌症已經擴散至肺。4M1c期：癌症已經擴散至並不涉及中樞神經系統的任何其他位置。4M1d期：癌症已經擴散至中樞神經系統，包括腦、脊髓、和/或腦脊液，或腦和/或脊髓的薄膜。
術語「CD8密度」、「CD8+ 密度」或「CD8+ T細胞密度」係指在樣品中（例如在腫瘤樣本中）存在的CD8+ T細胞之數量。在示例性實施方式中，CD8+ T細胞密度是樣本中，例如來自受試者的腫瘤的1 mm2 樣本（例如鑽取活組織檢查）或1 mL（即1 cm3 ）樣本（例如液體活組織檢查）中存在的細胞之數量。在某些示例性實施方式中，低CD8+ T細胞密度（與「冷」腫瘤相關）是小於約3000個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2900個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2800個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2700個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2600個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2400個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2300個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2200個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2100個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約2000個細胞/1 mm2 樣本、小於約1900個細胞/1 mm2 樣本、小於約1800個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1700個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1600個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1400個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1300個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1200個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1100個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約1000個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約900個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約800個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約700個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約600個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約400個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約300個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、小於約200個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、或小於約100個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本。在某些示例性實施方式中，低CD8+ T細胞密度是約3000至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2900至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2800至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2700至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2600至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2500至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2400至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2300至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2200至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2100至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約2000至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1900至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1800至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1700至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1600至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、1500至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1400至600個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1300至700個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1200至800個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約1100至900個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、或約1050至950個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本。在某些示例性實施方式中，低CD8+ T細胞密度是約10至1000個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約20至900個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約30至800個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約40至700個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約50至600個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約60至500個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約70至400個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、約80至300個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本、或約90至100個細胞/1 mm2 或/1 mL樣本。在某些示例性實施方式中，樣本不含有可檢測的CD8+ T細胞。 溶瘤病毒在癌症新輔助治療中之用途
本發明提供了使用溶瘤病毒治療癌症之方法。例如，溶瘤病毒可以用於治療癌症的新輔助治療方案。總體上，新輔助治療是在投與初次治療之前，作為使腫瘤收縮之第一步驟給予的一種治療。初次治療的實例包括手術、檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1、抗PD-L1、和抗CTLA-4）、BRAF抑制劑療法、MEK抑制劑療法、化學療法、及其組合。新輔助療法的實例包括化學療法、放射療法、激素療法、檢查點抑制劑療法、BRAF抑制劑療法、MEK抑制劑療法、和溶瘤病毒療法。在一個特定實施方式中，初次治療是手術並且新輔助治療是溶瘤病毒。
在一個實施方式中，本發明係關於治療癌症，其中投與新輔助溶瘤病毒，隨後進行初次治療。在另一個實施方式中，本發明係關於治療癌症，其中投與新輔助溶瘤病毒，隨後進行初次治療，隨後進行輔助療法。在另一個實施方式中，本發明係關於治療癌症，其中投與與檢查點抑制劑療法組合之新輔助溶瘤病毒，隨後進行初次治療，隨後進行輔助療法。在一個實施方式中，新輔助療法係溶瘤病毒，例如HSV-1（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）。在一個實施方式中，新輔助療法係溶瘤病毒（例如HSV-1（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3））及檢查點抑制劑（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）之組合。在另一個實施方式中，新輔助療法是溶瘤病毒（例如HSV-1（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3））和檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）之組合。在另一個實施方式中，初次治療是手術。在仍另一個實施方式中，輔助療法是檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中的任一或多個抗PD-1抗體）。在其他實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金。
不受理論束縛，本發明利用了組合療法來增加pCR（病理完全緩解）、RFS、和/或OS的比率，而沒有過多毒性。此外，本發明之新輔助治療方案可以減少或消除初次治療或輔助療法的量和/或持續時間，從而減少治療成本和患者治療負擔，同時維持臨床益處。初次接受抗 PD-1 療法之患者
本發明可以用於治療初次接受先前的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗或納武單抗）之患者-即以前並未接受過先前的檢查點抑制劑療法之患者。
在一個特定實施方式中，本發明係關於治療癌症，其中投與與檢查點抑制劑療法（例如派姆單抗或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）組合的新輔助溶瘤病毒（例如拉他莫金），隨後進行初次治療（例如手術），隨後進行檢查點抑制劑（例如派姆單抗或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）輔助療法。在一些實施方式中，癌症是黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源的癌症、具有不可切除的皮膚病灶的小兒實體瘤。在一些實施方式中，癌症係3a、3b、3c、3d、或41a期癌症。在一個特定實施方式中，癌症係黑色素瘤（例如2期黑色素瘤）。在一個特定實施方式中，癌症係黑色素瘤（例如3a、3b、3c、3d、或41a期黑色素瘤）。
可以由例如醫師確定適合的給藥。在一些實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量之溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）。在另一個實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的檢查點抑制劑（例如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。在仍另一個實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）和1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的檢查點抑制劑（例如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）之組合。在其他實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、或5個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）和1、2、或3個劑量的檢查點抑制劑（例如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中的任一或多個抗PD-1抗體）之組合。在仍其他實施方式中，新輔助治療包括1、2、或3個劑量之溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）和1、2、或3個劑量之檢查點抑制劑（例如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）之組合。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括拉他莫金和派姆單抗之組合。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括3個劑量之拉他莫金和1個劑量的派姆單抗或納武單抗之組合。
在一些實施方式中，初次治療包括手術。
在一些實施方式中，輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個月的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。在其他實施方式中，輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。在一些實施方式中，輔助治療包括3、6、9、或12個月的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中的任一或多個抗PD-1抗體）。在一個特定實施方式中，輔助治療包括用6或12個月之派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體進行治療。先前抗 PD-1 療法失敗的患者
在本發明仍其他實施方式中，患者已經對先前的檢查點抑制劑（例如抗PD-1，如派姆單抗或納武單抗）療法失敗（即之後進展）-即在接受檢查點抑制劑療法後患者有疾病進展。
在一個特定實施方式中，本發明關於治療癌症，其中投與與檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）組合的新輔助溶瘤病毒（例如拉他莫金），隨後進行初次治療（例如手術），隨後進行檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）輔助療法。在一些實施方式中，癌症是黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源的癌症、具有不可切除的皮膚病灶的小兒實體瘤。在一些實施方式中，癌症是3a、3b、3c、3d、或41a期癌症。在一個特定實施方式中，癌症是黑色素瘤（例如3a、3b、3c、3d、或41a期黑色素瘤）。
可以由例如醫師確定適合的給藥。在一些實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）。在另一個實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在仍另一個實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）和1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）之組合。在其他實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、或5個劑量之溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）和1、2、3、4、或5個劑量的檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）之組合。在仍其他實施方式中，新輔助治療包括1、2、或3個劑量之溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）和2、3、或4個劑量之檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）之組合。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括拉他莫金和伊匹單抗之組合。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括3個劑量的拉他莫金和4個劑量的抗CTLA-4（如伊匹單抗）之組合。
在一些實施方式中，初次治療包括手術。
在一些實施方式中，輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個月之檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在其他實施方式中，輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24個月之檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在一些實施方式中，輔助治療包括3、6、9、12、15、18、21、或24個月之檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在一個特定實施方式中，輔助治療包括12或24個月之伊匹單抗治療。更早期黑色素瘤患者
在本發明仍其他實施方式中，新輔助治療可以用於治療患有1期或2期癌症的患者。在一個特定實施方式中，患者患有1期或2期黑色素瘤。在另一個實施方式中，患者患有1期黑色素瘤。在另一個實施方式中，患者患有2期黑色素瘤。
在一個特定實施方式中，本發明係關於治療1期或2期癌症（例如黑色素瘤），其中投與新輔助溶瘤病毒（例如拉他莫金），隨後進行初次治療（例如手術），視需要隨後進行檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗；或抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）輔助療法。在一些實施方式中，癌症是1期或2期黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源的癌症、具有不可切除的皮膚病灶的小兒實體瘤。在一個特定實施方式中，癌症是2期黑色素瘤。
可以由例如醫師確定適合的給藥。在一些實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）。在其他實施方式中，新輔助治療包括1、2、3、4、5、或6個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）。在仍其他實施方式中，新輔助治療包括2、3、4、或5個劑量的溶瘤病毒（例如拉他莫金、RP1、RP2、或RP3）。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括拉他莫金。在一個特定實施方式中，新輔助治療包括4個劑量的拉他莫金。
在一些實施方式中，初次治療包括手術。
在一些實施方式中，視需要的輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個月的檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在其他實施方式中，視需要的輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24個月的檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在一些實施方式中，視需要的輔助治療包括3、6、9、12、15、18、21、或24個月的檢查點抑制劑療法（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗）。在一個特定實施方式中，視需要的輔助治療包括12或24個月的伊匹單抗治療。
在一些實施方式中，視需要的輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個月的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。在其他實施方式中，視需要的輔助治療包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。在一些實施方式中，視需要的輔助治療包括3、6、9、或12個月的檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。在一個特定實施方式中，視需要的輔助治療包括用6或12個月的派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體進行治療。具有在基線的低 CD8+ 細胞密度的患者
本發明可以用於治療具有在基線的低CD8+ 細胞密度之患者。已經觀察到用拉他莫金進行治療導致瘤內CD8+ 細胞密度之增加（參加圖8）。重要的是，拉他莫金治療後，此瘤內CD8+ 細胞密度的增加與更長的RFS（靈敏度分析）和更長的OS相關（參見圖9）。因此，在一些實施方式中，本發明之治療方案用於治療患有「冷」腫瘤-具有在基線的低水平瘤內CD8+ 細胞密度之患者。具體地，將新輔助溶瘤病毒（例如拉他莫金）投與至「冷」腫瘤改善了隨後的初次治療（例如手術）之結果（例如RFS和OS）。
在某些實施方式中，選擇患有「冷」腫瘤的患者進行用本發明之治療方案的治療。在某些實施方式中，患有冷腫瘤的患者之CD8+ T細胞密度小於或等於約3000，例如少於約3000、約2900、約2800、約2700、約2600、約2500、約2400、約2300、約2200、約2100、約2000、約1900、約1800、約1700、約1600、約1500、約1400、約1300、約1200、約1100、約1000、約900、約800、約700、約600、或約500個細胞/1 mm2 或1 mL（即1 cm3 ）樣本。在一些實施方式中，患有冷腫瘤患者之CD8+ T細胞密度小於或等於約1500、約1400、約1300、約1200、約1100、約1000、約900、約800、約700、約600、或約500個細胞/mm2 。 溶瘤病毒
在一個實施方式中，用於本發明之溶瘤病毒係腺病毒、裏奧病毒、麻疹、單純疱疹、新城雞瘟病毒、塞內卡病毒、或痘瘡病毒。在一個特定實施方式中，溶瘤病毒係單純疱疹病毒（HSV）。在示例性方面，溶瘤病毒衍生自單純疱疹病毒1（HSV-1）或單純疱疹2（HSV-2）毒株，或衍生自其衍生物（較佳的是HSV-1）。衍生物包括含有來自HSV-1和HSV-2毒株的DNA之類型間重組體。此類類型間重組體在本領域中已有描述，例如在Thompson等人, (1998) Virus Genes [病毒基因]1(3)；275286，以及Meignier等人, (1998) J. Infect. Dis. [傳染病學雜誌] 159；602614。
單純疱疹病毒株可以衍生自臨床分離株。從感染個體（如患有復發性唇疱疹之個體）分離此類毒株。可以針對所需的能力或特徵篩選臨床分離毒株，所述所需的能力或特徵例如是與標準實驗室毒株相比在體外和/或體內的腫瘤和/或其他細胞中增強的複製，如美國專利案號7,063,835和7,223,593中所述，各自藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，單純疱疹病毒係來自復發性唇疱疹的臨床分離株。另外，單純疱疹病毒1病毒株包括但不限於毒株JS1、毒株17+、毒株F和毒株KOS、及毒株Patton。
可以被修飾的HSV基因之實例包括編碼如ICP34.5（γ34.5）的蛋白質的毒力基因。ICP34.5在HSV感染期間充當毒力因子、限制在非***細胞中的複製、並使得病毒呈非致病性。另一個可以被修飾的HSV基因是編碼ICP47的基因。ICP47下調受感染宿主細胞表面上的主要組織相容性複合物（MHC）I類表現，以及與抗原呈遞（TAP）相關的轉運蛋白之I類MHC結合。此類作用阻斷抗原性肽在內質網中的運輸和MHC I類分子之負載。可以被修飾的另一個HSV基因是參與非***細胞中（而不是***細胞中）之核苷酸代謝和病毒DNA合成的ICP6，即核糖核苷酸還原酶之大亞基。胸苷激酶（負責將阿昔洛韋磷酸化為阿昔洛韋一磷酸）、病毒粒子反式活化蛋白vmw65、醣蛋白H、vhs、ICP43、以及立即早期基因（編碼ICP4、ICP27、ICP22和/或ICP0）也可以進行修飾（作為以上提及基因的補充或替代）。
疱疹病毒株和如何製造此類毒株也描述於美國專利案號5,824,318；6,764,675；6,770,274；7,063,835；7,223,593；7,749,745；7,744,899；8,273,568；8,420,071號；和8,470,577；WIPO公開案號WO 199600007；WO 199639841；WO 199907394；WO 200054795；WO 2006002394；及WO 201306795；中國專利案號CN 128303、CN 10230334及CN 10230335；Varghese和Rabkin，(2002) Cancer Gene Therapy [癌症基因療法] 9:967-97以及Cassady和Ness Parker, (2010) The Open Virology Journal [開放病毒學雜誌] 4:103-108中，將其藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金（IMLYGIC® ），其衍生自臨床毒株（HSV-1毒株JS1），保藏在歐洲細胞培養物保藏中心（ECAAC），登錄號為01010209。在拉他莫金中，編碼ICP34.5和ICP47的HSV-1病毒基因已在功能上缺失。ICP47的功能性缺失導致US11的較早表現，US11是促進腫瘤細胞中病毒生長而不降低腫瘤選擇性之基因。人GM-CSF的編碼序列已被***到以前的ICP34.5位點處之病毒基因組中（參見Liu等人, Gene Ther [基因治療] 10: 292-303，2003）。
在一些實施方式中，溶瘤病毒係以下HSV-1：它缺乏功能性ICP34.5編碼基因，缺乏功能性ICP47編碼基因，包含編碼Fms相關酪氨酸激酶3配位基（FLT3L）之核酸，並且包含編碼白細胞介素-12（IL-12）之核酸。在一些實施方式中，溶瘤病毒衍生自臨床毒株（HSV-1毒株JS1），保藏在歐洲細胞培養物保藏中心（ECAAC），登錄號為01010209。
溶瘤病毒的其他實例包括RP1（HSV-1/ICP34.5- /ICP47- /GM-CSF/GALV-GP R(-)；RP2（HSV-1/ICP34.5- /ICP47- /GM-CSF/GALV-GP R(-)/抗CTLA-4結合物；和RP3（HSV-1/ICP34.5- /ICP47- /GM-CSF/GALV-GP R(-)/抗CTLA-4結合物/共刺激配位基（例如，CD40L、4-1BBL、GITRL、OX40L、ICOSL））。在此類溶瘤病毒中，GALV（長臂猿白血病病毒）已被R肽的特定缺失修飾，得到GALV-GP R(-)。此類溶瘤病毒在WO 2017118864、WO 2017118865、WO 2017118866、WO 2017118867和WO 2018127713A1中進行了討論，各自藉由引用以其全文併入。
溶瘤病毒之其他實例包括NSC-733972，HF-10，BV-2711，JX-594，Myb34.5，AE-618，Brainwel™，和Heapwel™，Cavatak®（柯薩基病毒（coxsackievirus）、CVA21），HF-10，Seprehvir®，Reolysin®，enadenotucirev，ONCR-177，以及在USP 10,105,404、WO 2018006005、WO 2018026872A1、及WO 2017181420中描述的那些，各自藉由引用以其全文併入。
另外的溶瘤病毒實例包括：
[A] G207係衍生自野生型HSV-1毒株F的溶瘤HSV-1，其在HSV神經毒性的主要決定簇、ICP 34.5基因二者拷貝中具有缺失，並且在UL39中失活***編碼感染的細胞蛋白6（ICP6）的大腸桿菌lacZ基因，參見Mineta等人 (1995) Nat Med.[自然醫學] 1:938-943。
[B] OrienX010係單純疱疹病毒，其具有γ34.5和ICP47基因二者拷貝的缺失以及ICP6基因的中斷和人GM-CSF基因的***，參見Liu等人, (2013) World Journal of Gastroenterology [世界胃腸病學雜誌] 19(31):5138-5143。
[C] NV1020係單純疱疹病毒，其中長（L）和短（S）區的接合區（包括一個拷貝的ICP34.5、UL24及UL56.34,35）缺失。該缺失區被HSV-2 US DNA的片段（US2、US3（PK）、gJ和gG）替代，參見Todo等人 (2001) Proc Natl Acad Sci USA.[美國國家科學院院刊] 98:6396-6401。
[D] M032係單純疱疹病毒，其具有ICP34.5基因二者拷貝之缺失和白細胞介素12之***，參見Cassady和Ness Parker，(2010) The Open Virology Journal [開放病毒學雜誌] 4:103-108。
[E] ImmunoVEX HSV2係單純疱疹病毒（HSV-2），其具有編碼vhs、ICP47、ICP34.5、UL43和US5的基因的功能性缺失。
[F] OncoVEXGALV/CD 亦衍生自HSV-1毒株JS1，其中編碼ICP34.5和ICP47之基因已在功能上缺失並且編碼胞嘧啶脫胺酶和長臂猿白血病病毒融膜醣蛋白之基因***病毒基因組中以替代ICP34.5基因。
本發明之單純疱疹病毒還可以包含一或多種異源基因。異源基因係指引入病毒的基因組中的基因（其中所述基因通常不在病毒的基因組中發現）、或者是在不同物種病毒中表現的基因之同源物，所述異源基因具有不同的核酸序列並經由不同的生化機制起作用。異源基因可以編碼一或多種蛋白質，例如細胞毒素、免疫調節蛋白（即，增強或抑制宿主對抗原的免疫反應的蛋白質）、腫瘤抗原、前驅藥活化劑、腫瘤抑制劑、前驅藥轉化酶、能夠引起細胞與細胞融合之蛋白質、TAP抑制劑反意RNA分子或核酶。免疫調節蛋白之實例包括，例如，細胞介素。細胞介素包括白細胞介素，如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20；α、β或γ干擾素，腫瘤壞死因子α（TNFα），CD40L，粒細胞巨噬細胞群落刺激因子（GM-CSF），巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF），和粒細胞群落刺激因子（G-CSF），趨化因子（如嗜中性球活化蛋白（NAP）、巨噬細胞趨化因子和活化因子（MCAF）、RANTES、和巨噬細胞炎性肽MIP-1a和MIP-1b），補體成分及其受體，免疫系統輔助分子（例如B7.1和B7.2），黏附分子（例如ICAM-1、2和3）、和黏附受體分子。腫瘤抗原包括人乳頭瘤病毒的E6和E7抗原、EBV衍生的蛋白質、黏蛋白（例如MUC1）、黑色素瘤酪胺酸酶和MZ2-E。前驅藥活化劑包括硝基還原酶（nitroeductase）和細胞色素p450；腫瘤抑制劑包括p53；前驅藥轉化酶包括胞嘧啶脫胺酶。能夠引起細胞與細胞融合的蛋白質包括長臂猿白血病病毒融膜醣蛋白。TAP抑制劑包括牛疱疹病毒（BHV）UL49.5多肽。反意RNA分子可用於阻斷細胞或病原體mRNA的表現。可為核酶（例如錘頭狀或髮夾狀核酶）之RNA分子設計用於修復有缺陷之細胞RNA或破壞不需要的細胞或病原體編碼的RNA。
還包括將多個病毒基因***單純疱疹基因組，如***編碼病毒蛋白Us11的基因的一或多個拷貝。
拉他莫金即HSV-1 [毒株JS1] ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF（先前稱為OncoVEXGM-CSF ）是瘤內遞送的溶瘤免疫療法，其包含在實體瘤中選擇性地複製的免疫增強的HSV-1。（Lui等人, Gene Therapy[基因療法]，10:292-303、2003；美國專利案號7,223,593和美國專利案號7,537,924）。HSV-1衍生自保藏於歐洲細胞培養物保藏中心（ECAAC），登錄號為01010209的毒株JS1。在拉他莫金中，編碼ICP34.5的HSV-1病毒基因已在功能上缺失。在HSV感染期間充當毒力因子的ICP34.5的功能性缺失限制了在非***細胞中的複製並使得病毒呈非致病性。ICP34.5功能上缺失的HSV的安全性已在多項臨床研究中得到證明（MacKie等人, Lancet[柳葉刀] 357: 525-526、2001；Markert等人, Gene Ther[基因療法] 7: 867-874、2000；Rampling等人, Gene Ther[基因療法] 7:859-866，2000；Sundaresan等人, J. Virol[病毒學雜誌] 74: 3822-3841、2000；Hunter等人, J Virol[病毒學雜誌]，八月；73(8): 6319-6326、1999）。另外，ICP47（其阻斷病毒抗原呈遞給主要組織相容性複合體I和II類分子）已從拉他莫金在功能上缺失。ICP47的功能性缺失也導致US11的較早表現，US11係促進腫瘤細胞中病毒生長而不降低腫瘤選擇性之基因。人GM-CSF（參與刺激免疫反應的細胞介素）的編碼序列已被***拉他莫金的病毒基因組中。編碼人GM-CSF的基因的***使得它幾乎替代了所有ICP34.5基因，從而確保拉他莫金與野生型病毒之間的任何潛在的重組事件只能導致有缺陷的非致病性病毒並且不能導致攜帶人GM-CSF的基因的野生型病毒的生成。HSV胸苷激酶（TK）基因在拉他莫金中保持完整，這使得病毒對抗病毒劑如阿昔洛韋敏感。因此，如果需要的話，阿昔洛韋可以用於阻斷拉他莫金複製。
拉他莫金藉由病毒在腫瘤中的複製產生直接溶瘤作用，並且藉由GM-CSF的局部表現來增強抗腫瘤免疫反應之誘導。由於黑色素瘤是彌散性疾病，因此這種雙重活性作為治療性處理是有益的。預期的臨床效應包括經注射的腫瘤之破壞，局部、局部區域和遠端未注射的腫瘤之破壞，新轉移瘤發展的減少，最初出現的疾病的治療後總進展率的降低以及復發率之降低，以及延長的總生存期。
已經測試了拉他莫金在各種體外（細胞系）和體內鼠腫瘤模型中的功效，並且已顯示拉他莫金在與臨床研究中使用的劑量相當之劑量下根除腫瘤或基本上抑制它們的生長。非臨床評估還證實，GM-CSF增強所產生的免疫反應，從而增強經注射和未注射的腫瘤緩解；並且增加的MHC I類分子的表面水平是由ICP47的缺失引起的。已將拉他莫金注射至正常和荷瘤小鼠中以評估其安全性。總體上，該等病毒耐受良好，並且高達1 x 108 PFU/劑的劑量沒有給出任何安全性問題的跡象。（參見例如Liu等人,Gene Ther[基因療法] 10: 292-303、2003）
已經或正在若干種晚期腫瘤類型（晚期的實體瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、和胰臟癌）中進行臨床研究，其中超過400名受試者用拉他莫金進行治療（參見例如Hu等人, Clin Can Res[臨床癌症研究] 12: 6737-6747、2006；Harrington等人, J Clin Oncol.[臨床腫瘤學雜誌] 27(15a):摘要 6018，2009；Kaufman等人, Ann Surgic Oncol.[外科腫瘤學年鑒] 17: 718-730，2010；Kaufman和Bines, Future Oncol.[未來腫瘤學] 6(6): 941-949、2010）。臨床數據指示，拉他莫金有可能為晚期黑色素瘤患者提供整體臨床益處。特別地，在3c期至4期黑色素瘤中實現了高的完全緩解率（Scenzer等人, J. Clin. Oncol.[臨床腫瘤學雜誌] 271(12):907-913, 2009）。另外，在經注射和未注射的部位（包括內臟部位）均觀察到緩解。
藉由瘤內注射在第1周的第1天以高達4.0 ml的106 空斑形成單位/mL（PFU/mL）之劑量，接著在第4周的第1天以高達4.0 ml的108 PFU/mL之劑量，並且此後每2周（± 3天）將拉他莫金給予至可注射的皮膚、皮下和結節腫瘤中。待注射至一或多種腫瘤中的拉他莫金的推薦體積取決於該一或多種腫瘤的大小，並且應根據表1中的注射體積指南來確定。 [表 1 ]. 基於腫瘤大小之拉他莫金注射體積指南
腫瘤大小（最長尺寸） 最大注射體積
≥ 5.0 cm 4.0 ml
＞ 2.5 cm至5.0 cm 2.0 ml
＞ 1.5 cm至2.5 cm 1.0 ml
＞ 0.5 cm至1.5 cm 0.5 ml
≤ 0.5 cm 0.1 ml
所有合理可注射的病變（可以在有或沒有超音波引導情況下注射的皮膚、皮下和淋巴結疾病）應在每次給藥時以最大可用體積注射。在每個治療日，建議按以下優先次序進行注射：自上次注射後已出現的任何新的可注射腫瘤；按腫瘤大小，從最大的腫瘤開始；現在可注射的任何先前無法注射的一或多種腫瘤。
療法的持續時間將持續與醫學指示一樣長的時間，或直至實現所需治療效果（例如本文中所描述的那些）。例如，可以用拉他莫金治療患者直至完全緩解，所有可注射腫瘤都已經消失，疾病進展按照實體瘤緩解評估標準（RECIST）。由於作用機制，患者可能在拉他莫金的最大臨床益處之前經歷現有腫瘤的生長或新腫瘤的出現。因此，預計給藥應從初始劑量的時間持續至少6個月，條件是受試者沒有需要治療中止的健康狀態的臨床顯著惡化的證據並且不能耐受治療。然而，在臨床實踐中，可以針對任何單個患者修改治療過程。 初次治療
本文中所描述的本發明之治療方案中任一項的初次治療可為手術、檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1、抗PD-L1、和抗CTLA-4）、BRAF抑制劑療法、MEK抑制劑療法、及其組合。在一個特定實施方式中，初次治療係手術。 輔助療法
本文中所描述的本發明之治療方案中任一項的輔助療法可為檢查點抑制劑療法（例如抗PD-1、抗PD-L1、和抗CTLA-4）、BRAF抑制劑療法、MEK抑制劑療法、及其組合。在一個特定實施方式中，輔助療法係檢查點抑制劑（例如抗CTLA-4，如伊匹單抗；或抗PD-1，如派姆單抗、納武單抗、或包含SEQ ID NO: 1-10中之任一或多個抗PD-1抗體）。
免疫系統具有對於維持自身耐受性和調節免疫反應而言至關重要的多個抑制路徑。在T細胞中，應答的幅度和品質是藉由T細胞受體的抗原識別起始的，並且由平衡共刺激和抑制信號之免疫檢查點蛋白進行調節。
細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）係T細胞活化的下調路徑的免疫檢查點蛋白（Fong等人, Cancer Res.[癌症研究] 69(2):609-615，2009；Weber, Cancer Immunol. Immunother [癌症免疫學免疫治療]，58:823-830, 2009）。已顯示CTLA-4的阻斷增強了T細胞活化及增殖。 CTLA-4的抑制劑包括抗CTLA-4抗體。抗CTLA-4抗體結合CTLA-4並且阻斷CTLA-4與抗原遞呈細胞上表現的其配位基CD80/CD86的相互作用，並且由此阻斷由這些分子的相互作用引起的免疫反應的負性下調。抗CTLA-4抗體的實例描述於美國專利案號5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720；和7,605,238中。一種抗CDLA-4抗體是曲美木單抗（tremelimumab）（替西木單抗（ticilimumab），CP-675,206）。在一個實施方式中，抗CTLA-4抗體是伊匹單抗（也稱為10D1，MDX-D010），一種結合CTLA-4的完全人IgG單源抗體。伊匹單抗在名稱YervoyTM 下出售，並且也已經批准用於治療不可切除的或轉移性黑色素瘤。
另一種免疫檢查點蛋白是計劃性細胞死亡1（PD-1）。當對感染有炎性反應時PD-1限制周圍組織中T細胞的活性，並且在體外限制自身免疫PD-1阻斷增強了混合的淋巴細胞反應中響應於藉由特異性抗原靶標或同種異體細胞的激發的T細胞增殖和細胞介素產生。PD-1表現與反應之間的強相關性顯示出PD-1的阻斷（Pardoll, Nature Reviews Cancer[自然癌症綜述], 12: 252-264, 2012）。可以藉由各種機制，包括結合PD-1或其配位基PD-L1的抗體完成PD-1阻斷。PD-1和PD-L1阻斷劑的實例描述於美國專利案號 7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149、和PCT公開專利申請案號：WO03042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO 2010036959、WO 2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400、和WO 2011161699中。在某些實施方式中，PD-1阻斷劑包括抗PD-L1抗體。在某些其他實施方式中，PD-1阻斷劑包括抗PD-1抗體和類似結合蛋白，例如納武單抗（nivolumab）（MDX 1106、BMS 936558、ONO 4538）、可藉由其配位基PD-L1和PD-L2結合並阻斷PD-1活化的完全人IgG4抗體；派姆單抗（MK-3475或SCH 900475），一種針對PD-1的人源化IgG4單源抗體；CT-011，一種結合PD-1的人源化抗體；AMP-224是B7-DC的融合蛋白；抗體Fc部分；用於PD-L1（B7-H1）阻斷的BMS-936559（MDX-1105-01）；以及西米單抗-rwlc（抗PD-1抗體）。
在一個特定實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合抗體片段）包含SEQ ID NO: 1-6的1、2、3、4、5或所有6個CDR胺基酸序列（依次表示HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3）。在特定實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合抗體片段）包含SEQ ID NO: 1-6的所有6個CDR胺基酸序列。在其他實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合抗體片段）包含 (a) SEQ ID NO: 7中的重鏈可變區胺基酸序列或僅相差一或兩個胺基酸或具有至少或約70%序列同一性的其變異體序列，或 (b) SEQ ID NO: 8中的輕鏈可變區胺基酸序列或僅相差一或兩個胺基酸或具有至少或約70%序列同一性的其變異體序列。在一個示例性實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合抗體片段）包含SEQ ID NO: 7中的重鏈可變區胺基酸序列和SEQ ID NO: 8中的輕鏈可變區胺基酸序列。在其他實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合抗體片段）包含 (a) SEQ ID NO: 9的重鏈胺基酸序列或僅相差一或兩個胺基酸或具有至少或約70%序列同一性的其變異體序列，或 (b) SEQ ID NO: 10的輕鏈胺基酸序列或僅相差一或兩個胺基酸或具有至少或約70%序列同一性的其變異體序列。在一個示例性實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合抗體片段）包含SEQ ID NO: 9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈胺基酸序列。
在一個特定實施方式中，抗PD-1抗體是由一或多個核酸序列編碼的（或其抗原結合部分）。在示例性方面，抗體包含由SEQ ID NO: 11-16的一或多個核酸編碼的1、2、3、4、5或所有6個CDR（依次表示HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3）。在另一個示例性方面，抗體包含由SEQ ID NO: 11-16的核酸編碼之所有6個CDR。在一些實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合部分）包含 (a) 由SEQ ID NO: 17編碼的重鏈可變區或僅相差1、2、3、4、5或6個核酸或具有至少或約70%、85%、90%或95%序列同一性的其變體序列，或 (b) 由SEQ ID NO: 18編碼的輕鏈可變區或僅相差1、2、3、4、5或6個核酸或具有至少或約70%、85%、90%或95%序列同一性的其變異體序列。在一個示例性的實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合部分）包含由SEQ ID NO: 17編碼的重鏈可變區和由SEQ ID NO: 18編碼的輕鏈可變區。在其他實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合部分）包含 (a) SEQ ID NO: 19編碼的重鏈或僅相差1、2、3、4、5或6個核酸或具有至少或約70%、85%、90%或95%序列同一性的其變異序列，或 (b) SEQ ID NO: 20編碼的輕鏈或僅相差1、2、3、4、5或6個核酸或具有至少或約70%、85%、90%或95%序列同一性的其變異序列。在一個示例性的實施方式中，抗PD-1抗體（或其抗原結合部分）包含SEQ ID NO: 19編碼的重鏈和SEQ ID NO: 20編碼的輕鏈。
其他免疫檢查點抑制劑包括淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）抑制劑，例如IMP321（可溶性Ig融合蛋白）（Brignone等人, 2007, J. Immunol.[免疫學雜誌] 179:4202-4211）。其他免疫檢查點抑制劑包括B7抑制劑，例如B7-H3及B7-H4抑制劑。特別地，抗B7-H3抗體MGA271（Loo等人, 2012, Clin. Cancer Res.[臨床癌症研究] 7月 15 (18) 3834）。還包括TIM3（T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3）抑制劑（Fourcade等人, 2010, J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌] 207:2175-86和Sakuishi等人, 2010, J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌] 207:2187-94）。 套組
用於由執業醫師使用的套組包含本發明之溶瘤病毒（例如單純疱疹1病毒，其中所述單純疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5基因、缺乏功能性ICP47基因並且包含編碼人GM-CSF（例如拉他莫金）之基因）；以及包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤具有用於治療以下的用法說明：黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源的癌症、具有不可切除的皮膚病灶的小兒實體瘤，使用溶瘤病毒作為新輔助療法。在一些實施方式中，癌症係3a、3b、3c、3d、或41a期癌症。在一個特定實施方式中，癌症係黑色素瘤（例如2期黑色素瘤）。在一個特定實施方式中，癌症係黑色素瘤（例如3a、3b、3c、3d、或41a期黑色素瘤）。在一個特定實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金、RP1、RP2、或RP3。在另一個實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金。
在其他實施方式中，本發明係關於套組，該等套組包含：[1] 單純疱疹病毒，所述單純疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5基因、缺乏功能性ICP47基因、並且包含編碼人GM-CSF的基因；以及 [2] 包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤具有藉由以下治療癌症的用法說明：投與溶瘤病毒及第一檢查點抑制劑之組合；手術去除任何剩餘腫瘤；並且投與第二檢查點抑制劑，其中所述第一及第二檢查點抑制劑可為相同的或不同的。在一些實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金、RP1、RP2、或RP3。在另一個實施方式中，溶瘤病毒係拉他莫金。在一些實施方式中，第一及第二檢查點抑制劑可以獨立地選自包含以下之列表：CTLA-4阻斷劑、PD-1阻斷劑、及PD-L1阻斷劑。在一些實施方式中，CTLA-4阻斷劑係抗CTLA-4抗體，PD-1阻斷劑係抗PD-1抗體，並且PD-L1阻斷劑係抗PD-L1抗體。CTLA-4阻斷劑可為伊匹單抗（ipilimumab）。PD-1阻斷劑可為納武單抗、派姆單抗、CT-011、AMP-224、西米單抗（cemiplimab）、或包含SEQ ID NO: 1-10之任一或多個的抗PD-1抗體。PD-L1阻斷劑可為阿特珠單抗、阿利庫單抗、德瓦魯單抗、或BMS-936559。
在其他實施方式中，本發明係關於製造此類套組之方法。
除非本文中另外定義，否則結合本發明所使用的科學及技術術語將具有熟悉該項技術者通常所理解的含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語將包括複數且複數術語將包括單數。一般而言，結合本文中所描述的細胞和組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學及雜交而使用的命名法及其技術是本領域中熟知且通常使用的那些命名法及技術。除非另有指示，否則本發明之方法及技術根據本領域熟知之常規方法且如貫穿本說明書所引用及論述的各種通用及更特定參考文獻中所描述來進行。鑒定的所有專利及其他公開案藉由引用以其全文明確地併入本文。 實例
提供以下實例來說明本發明之具體實施方式或特徵，而並非為了限制其範圍。實例 1 ： 2期、多中心、隨機化、開放標籤試驗，評估了對於可切除的、3B至4M1a期黑色素瘤，拉他莫金加手術對比僅進行手術的功效及安全性
將患有可切除的3B/C/4M1a MEL期，≥ 1個可注射的皮膚、皮下或結節病變 ≥ 10 mm，並且之前3個月沒有系統性治療的患者1:1隨機化到6個劑量/12周的拉他莫金，隨後在第13-18周期間進行手術（組1）對比在研究的第1-6周期間先進行手術（組2）。參見 圖1中之方案。按標準給藥給予拉他莫金直至手術，沒有可注射腫瘤，或不耐受。對ITT集合進行分析，從而估計1年RFS中的組間差異。RFS事件被定義為在手術後，黑色素瘤之首次局部復發、區域復發、或遠端復發，或由於任何情況的死亡。未確認手術後無疾病（即不具有R0手術結果）或在手術前退出的患者被認為是在針對RFS隨機化時之事件。在靈敏度分析中，從隨機化到去除不考慮R0手術結果的事件的日期計算RFS。
將150名患者隨機化（組1：76名，組2：74名）。按計劃，組1中75%和組2中93%進行手術。R0比率為42.1%（組1）對比37.8%（組2）。R1比率（分別是組1對比組2）為51.4%對比31.6%；R2比率為4.1%對比1.3%。在1年時，組1中33.5%的患者及組2中21.9%的患者保持無復發（HR 0.73，P = 0.048）。在1年時之OS比率為組1中95.9%患者及組2中85.8%患者（HR 0.47，P = 0.078）。從靈敏度分析，在1年標記時，組1中55.8%的患者和組2中39.3%的患者保持無復發（HR 00.63，P = 0.0024）。
在1年時，新輔助拉他莫金對比僅進行手術證明具有改善的無復發生存率，分別是55.8%對比39.3%，HR 00.63，P = 0.0024。在1年後，組1中95.9%的患者和組2中85.8%的患者存活（HR 0.47，P = 0.078）。在組1中，2年總生存率為88.9%，並且在組2中為77.4%（HR：0.49，P = 0.050）。
這些結果指示 [1] 在可切除的IIIB-IVM1a期黑色素瘤中，新輔助拉他莫金改善了2年RFS和OS；以及 [2] 新輔助溶瘤病毒療法（例如拉他莫金）可以用於例如減少輔助療法之量和/或長度。
此外，在組1中，拉他莫金治療導致瘤內CD8+ 細胞的3倍增加（P ＜ 0.001）及PD-L1的增加（P ≤ 0.05）。在治療後，組1中的平均CD8+ 密度和PD-L1 H評分二者均高於組2中的那些（對於二者比較，P ＜ 0.001；參見圖8）。增加的治療後瘤內CD8+ 密度和更長的RFS和OS相關（參見圖9）。這些結果指示在拉他莫金治療後T細胞流入和PD-L1下調支持後天免疫系統之作用。目標 主要目標 ： •   估計新輔助拉他莫金加手術與僅進行手術相比，對無復發生存率（RFS）之治療效果。次要目標 ： •   估計新輔助療法拉他莫金加手術與僅進行手術相比，對1年、2年、3年、和5年RFS之效果。 •   估計新輔助拉他莫金加手術與僅進行手術相比，對組織病理學無腫瘤邊緣（R0）手術切除率之效果。 •   估計新輔助拉他莫金對病理完全緩解率（pCR）之效果。 •   估計新輔助拉他莫金加手術與僅進行手術相比，對無局部復發生存率（LRFS）、無區域復發生存率（RRFS）、及無遠端轉移生存率（DMFS）之效果。 •   估計新輔助療法拉他莫金加手術與僅進行手術相比，對1年生存率、2年生存率、3年生存率、5年生存率、及總生存率（OS）之效果。 •   估計在治療期間、在注射的及未注射的病變中，總體的及分開的對新輔助療法拉他莫金的緩解（僅組1）。 •   評估新輔助拉他莫金加手術與僅進行手術相比的安全性。結果：
[表 2 ]：患者治療狀態（來自中期分析1）
組1：拉他莫金 + 手術 （N = 76） 組2：僅進行手術 （N = 74）
治療訪問的平均（SD）數量，其中患者接受拉他莫金劑量 5.4（1.2） N/A
從未接受拉他莫金之患者-n（%） 3（3.9） NA
中止拉他莫金之患者-n（%） 疾病進展 無可注射的病變 患者要求 不良事件 確定不合格 需要替代性療法 16（21.1） 7（9.2） 4（5.3） 2（2.6） 1（1.3） 1（1.3） 1（1.3） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
不接受方案限定的手術之患者-n（%） 疾病進展 患者要求 由發起人決定 確定不合格 需要替代性療法 19（25.0） 11（14.5） 4（5.3） 2（2.6）a 1（1.3） 1（1.3） 5（6.8） 0（0.0） 4（5.4） 0（0.0） 1（1.4） 0（0.0）
[表 3 ]：中期分析#1 用於治療分析之功效結果（所有受試者）
   僅進行手術之組 （N = 74） n（%）       拉他莫金 + 手術組 （N = 76） n（%）       治療組 差異
      對新輔助治療的反應       NA    緩解率（CR/PR）： 10（11.2） 80% CI：（8.3，19.5）    疾病控制率（CR/PR/SD）： 31（40.8） 80% CI：（33.2，48.8）       NA
   R0切除率    28（37.8） 80% CI：（30.3，45.9）    32（42.1） 80% CI：（34.4，50.1）    差異：4.3% 80% CI：（-6.9，15.3） p值：0.594
1    R1切除率    38（51.4）    24（31.6）    差異：-19.8%
R2切除率 3（4.1） 1（1.3） 差異：-2.7%
   pCR    2（2.7） 80% CI：（0.7，7.0）    13（17.1） 80% CI：（11.6，24.0）    差異：11（14.4）% 80% CI：（7.4，21.6） p值：0.003*
* 比率的差異和使用克洛珀-皮爾森方法計算的p值的差異之信賴區間
[表 4 ]：意向治療患者之功效
   組1 （TVEC + 手術） KM估計 （N = 76） 組2 （僅進行手術） KM估計 （N = 74） 治療差異 KM估計 （組1-組2） （80% Ci） 總體非分層危險比 （組1/組2） （80% CI） 總體未調整對數秩檢驗P值
在1年時之無復發生存率（RFS） 33.5% 21.9% 11.5%（2.0%，21.1%） 0.73（0.56，0.93） 0.048
在1年時之無局部復發生存率（LRFS） 42.0% 31.1% 10.9%（0.7%，21.0%） 0.81（0.62，1.05） 0.218
在1年時之無區域復發生存率（RRFS） 43.4% 30.8% 12.6%（2.4%，22.8%） 0.77（0.59，1.00） 0.120
在1年時之無遠端轉移生存率（DMFS） 34.9% 24.7% 10.2%（0.4%，20.0%） 0.74（0.57，0.95） 0.062
在1年時之無復發生存率（RFS）（靈敏度） 55.8% 39.3% 16.5%（6.0%，27.1%） 0.63（0.47，0.83） 0.024
在2年時之無復發生存率（RFS） 29.5% 16.5% 13.1%（4.0%，22.1%） 0.75（0.58，0.96） 0.07
在2年時之無局部復發生存率（LRFS） 36.5% 27.5% 9%（-1.0%，19.0%） 0.83（0.64，1.08） 0.29
在2年時之無區域復發生存率（RRFS） 39.2% 25.4% 13.8%（3.8%，23.8%） 0.77（0.59，1.01） 0.12
在2年時之無遠端轉移生存率（DMFS） 33.7% 19.5% 14.1%（4.7%，23.6%） 0.74 0.069
在2年時之無復發生存率（RFS）（靈敏度） 50.5% 30.2% 20.3%（9.9%，30.7%） 0.66（0.50，0.87） 0.038
總生存率（2年界標） 88.9% 77.4% 11.5%（3.5%，19.4%） 0.49（0.30，0.79） 0.050
實例 2 ： 3期、多中心、安慰劑對照、隨機化、多中心臨床試驗，設計成在患有可切除的黑色素瘤（IIIB-IVM1a期）之受試者中，評估在新輔助療法情況下的與PD-1抑制劑組合的拉他莫金、隨後是在輔助情況下的抗PD-1療法之功效及安全性。
將大約700名合格受試者1 : 1隨機化到以下治療組中： 組A：在切除前的新輔助療法情況下，受試者接受拉他莫金 + PD-1抑制劑。 組B：在切除前的新輔助療法情況下，受試者接受安慰劑 + PD-1抑制劑。
使用本領域已知治療方案，組A中的受試者接受3個劑量拉他莫金（第1周：按106 PFU/mL高達4 mL，第4、第7周：按108 PFU/mL高達4 mL）和抗PD-1療法。在新輔助療法情況下，在第1、第4、和第7周，組B中的受試者接受安慰劑和抗PD-1療法。
在持續1年的輔助情況下，所有受試者經歷在第10周的切除，隨後是抗PD-1療法。在切除前，受試者經歷射線照相評估，並且在切除後每三個月經歷射線照相評估，從而鑒定由獨立的檢查者評估之腫瘤緩解。主要終點是無事件生存期（EFS）並且關鍵次要終點是總生存期（OS）、無疾病生存期（DFS）、病理完全緩解（pCR），和腫瘤緩解（RECIST 1.1）終點（總緩解率（ORR）、完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定疾病（SD）、疾病進展（PD））。臨床試驗跟蹤受試者5年。
在此研究中，疾病的期可以擴展至包括2期可切除的黑色素瘤。此外，手術後的pCR可以用於在研究的一個組中引導輔助療法。
輔助抗PD-1療法的持續時間可被調整至小於1年。
此外，可以評估OS及EFS/DFS之共同主要終點。
無
[圖 1 ]係美商安進公司研究20120266之研究方案，它係2期、多中心、隨機化、開放標籤試驗，評估了對於可切除的、IIIB至IVM1a期黑色素瘤，拉他莫金加手術對比僅進行手術的功效及安全性。
[圖 2 ]係Kaplan-Meier圖，描繪了在1年時，在意向治療（ITT）患者群體中，無消退生存期（RFS）的時間。在基線的所有非R0切除被視為事件（即所有復發 + 所有非R0切除）。在1年時，組1中33.5%的患者及組2中21.9%患者沒有疾病復發之證據（HR 0.73，P = 0.048）。
[圖 3 ]係Kaplan-Meier圖，描繪了在2年時，在意向治療（ITT）患者群體中，無消退生存期（RFS）之時間。在基線的所有非R0切除被視為事件（即所有復發 + 所有非R0切除）。在2年時，組1中29.5%的患者及組2中16.5%的患者沒有疾病復發的證據（HR 0.75，P = 0.070）。
[圖 4 ]係Kaplan-Meier圖，描繪了在ITT患者群體中，RFS之時間，其中非R0切除在基線不被視為事件（1年界標分析）。RFS被定義為在手術後，黑色素瘤的首次局部復發、區域復發、或遠端復發，或由於任何原因之死亡。受試者未接受手術在基線被視為事件。在1年時，組1中55.8%的患者及組2中39.3%的患者保持無復發（HR 0.63，P = 0.0024）。
[圖 5 ]係Kaplan-Meier圖，描繪了在ITT患者群體中，到RFS之時間，其中非R0切除在基線不被視為事件（2年界標分析）。RFS被定義為在手術後，黑色素瘤首次局部復發、區域復發、或遠端復發，或由於任何原因之死亡。受試者未接受手術在基線被視為事件。在2年時，組1中50.5%的患者及組2中30.2%的患者沒有疾病復發的證據（HR 0.66，P = 0.038）。
[圖 6 ]係Kaplan-Meier圖，描繪了在1年時之總生存率（OS）。在1年標記時，組1中95.9%的患者對比組2中85.8%的患者存活（HR 0.47，P = 0.078）。
[圖 7 ]係Kaplan-Meier圖，描繪了在1年時之總生存率（OS）。在2年界標時，組1中88.9%患者及組2中77.4%患者存活（HR 0.49，P = 0.050）。
[圖 8 ]說明用拉他莫金治療導致組1中，瘤內CD8+ 細胞密度之3倍增加（P ＜ 0.001）和PD-L1表現H評分增加17個單位（P = 0.038）。與組2相比，在拉他莫金治療後，在組1中，CD8+ 密度及PD-L1 H評分亦更高（都是P ＜ 0.001）。
[圖 9 ]說明在組1中，拉他莫金治療後，瘤內CD8+ 細胞密度之增加與更長RFS（靈敏度分析）及更長OS相關。
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012

Claims (36)

  1. 一種溶瘤病毒及第一檢查點抑制劑之組合之用途，其係用於製備治療癌症之藥劑，該治療包括： 投與該藥劑溶瘤病毒及第一檢查點抑制劑之組合； 手術去除任何剩餘腫瘤；並且 投與第二檢查點抑制劑； 其中所述第一及第二檢查點抑制劑可為相同或不同。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係腺病毒、裏奧病毒、麻疹、單純疱疹、新城雞瘟病毒、塞內卡病毒、或痘瘡病毒。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係腺病毒、裏奧病毒、單純疱疹、新城雞瘟病毒、或痘瘡病毒。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係單純疱疹病毒。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中所述單純疱疹病毒係單純疱疹1病毒（HSV-1）。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中將所述HSV1進行修飾，使得其： 缺乏功能性ICP34.5基因； 缺乏功能性ICP47基因；並且 包含編碼異源基因的基因。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中所述異源基因係細胞介素。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中所述細胞介素係GM-CSF。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係拉他莫金、RP1、RP2、或RP3。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之用途，其中所述第一及第二檢查點抑制劑獨立地選自包含以下項之列表：CTLA-4阻斷劑、PD-1阻斷劑、及PD-L1阻斷劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中所述CTLA-4阻斷劑係抗CTLA-4抗體，所述PD-1阻斷劑係抗PD-1抗體，並且所述PD-L1阻斷劑係抗PD-L1抗體。
  12. 如申請專利範圍第10或11項所述之用途，其中所述CTLA-4阻斷劑係伊匹單抗。
  13. 如申請專利範圍第10或11項所述之用途，其中所述PD-1阻斷劑選自包含以下項之列表：納武單抗、派姆單抗、CT-011、AMP-224、及西米單抗。
  14. 如申請專利範圍第10或11項所述之用途，其中所述PD-L1阻斷劑選自包含以下項之列表：阿特珠單抗、阿利庫單抗、德瓦魯單抗、和BMS-936559。
  15. 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之用途，其中所述癌症是黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源的癌症、具有不可切除的皮膚病灶的小兒實體瘤。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中所述癌症是2、3a、3b、3c、3d或41a期黑色素瘤。
  17. 一種套組，所述套組包含： 單純疱疹病毒，所述單純疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5基因、缺乏功能性ICP47基因、並且包含編碼人GM-CSF的基因；以及 包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤具有藉由以下治療癌症的用法說明： 投與溶瘤病毒及第一檢查點抑制劑之組合； 手術去除任何剩餘腫瘤；以及 投與第二檢查點抑制劑； 其中所述第一及第二檢查點抑制劑可為相同或不同。
  18. 一種製造如申請專利範圍第17項所述之套組之方法。
  19. 一種溶瘤病毒之用途，其係用於製備治療癌症之藥劑，該治療包括： 投與該藥劑溶瘤病毒； 手術去除任何剩餘腫瘤；並且 投與檢查點抑制劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係腺病毒、裏奧病毒、麻疹、單純疱疹、新城雞瘟病毒、塞內卡病毒、或痘瘡病毒。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係腺病毒、裏奧病毒、單純疱疹、新城雞瘟病毒、或痘瘡病毒。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係單純疱疹病毒。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中所述單純疱疹病毒係單純疱疹1病毒（HSV-1）。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中將所述HSV1進行修飾，使得其： 缺乏功能性ICP34.5基因； 缺乏功能性ICP47基因；並且 包含編碼異源基因的基因。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之用途，其中所述異源基因係細胞介素。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中所述細胞介素係GM-CSF。
  27. 如申請專利範圍第19-26項中任一項所述之用途，其中所述溶瘤病毒係拉他莫金、RP1、RP2、或RP3。
  28. 如申請專利範圍第19-27項中任一項所述之用途，其中所述檢查點抑制劑選自包含以下項之列表：CTLA-4阻斷劑、PD-1阻斷劑、和PD-L1阻斷劑。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中所述CTLA-4阻斷劑係抗CTLA-4抗體，所述PD-1阻斷劑係抗PD-1抗體，並且所述PD-L1阻斷劑係抗PD-L1抗體。
  30. 如申請專利範圍第28或29項所述之用途，其中所述CTLA-4阻斷劑係伊匹單抗。
  31. 如申請專利範圍第28或29項所述之用途，其中所述PD-1阻斷劑選自包含以下項之列表：納武單抗、派姆單抗、CT-011、AMP-224、及西米單抗。
  32. 如申請專利範圍第28或29項所述之用途，其中所述PD-L1阻斷劑選自包含以下項之列表：阿特珠單抗、阿利庫單抗、德瓦魯單抗、及BMS-936559。
  33. 如申請專利範圍第19-32項中任一項所述之用途，其中所述癌症係黑色素瘤、乳癌（例如三陰性乳癌）、腎癌、膀胱癌、大腸直腸癌、肺癌、鼻咽癌、胰臟癌、肝癌、非黑色素瘤皮膚癌、神經內分泌腫瘤、T細胞淋巴瘤（例如外周的）、或未知原發起源的癌症、具有不可切除的皮膚病灶的小兒實體瘤。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中所述癌症係2、3a、3b、3c、3d或41a期黑色素瘤。
  35. 一種套組，所述套組包含： 單純疱疹病毒，所述單純疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5基因、缺乏功能性ICP47基因、並且包含編碼人GM-CSF的基因；以及 包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤具有藉由以下治療癌症的用法說明： 投與溶瘤病毒； 手術去除任何剩餘腫瘤；並且 投與檢查點抑制劑。
  36. 一種製造如申請專利範圍第35項所述之套組之方法。
TW109109367A 2019-03-29 2020-03-20 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 TW202102543A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962825929P 2019-03-29 2019-03-29
US62/825,929 2019-03-29
US201962882013P 2019-08-02 2019-08-02
US62/882,013 2019-08-02
US201962898889P 2019-09-11 2019-09-11
US62/898,889 2019-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202102543A true TW202102543A (zh) 2021-01-16

Family

ID=70476321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109109367A TW202102543A (zh) 2019-03-29 2020-03-20 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220211784A1 (zh)
EP (1) EP3946627A1 (zh)
JP (1) JP2022526942A (zh)
AU (1) AU2020256075A1 (zh)
CA (1) CA3130658A1 (zh)
MX (1) MX2021011871A (zh)
TW (1) TW202102543A (zh)
WO (1) WO2020205412A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202043256A (zh) 2019-01-10 2020-12-01 美商健生生物科技公司 ***新抗原及其用途
TW202321458A (zh) * 2021-09-22 2023-06-01 瑞典商生物創新國際公司 新穎抗體組合及其用途
CN117487006B (zh) * 2023-12-29 2024-04-12 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所（中国动物卫生与流行病学中心哈尔滨分中心） 一种抗a型塞内卡病毒的单克隆抗体以及抗原表位及应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6770274B1 (en) 1990-09-14 2004-08-03 The General Hospital Corporation Viral mutant HSV mediated destruction of neoplastic cells
US5728379A (en) 1994-06-23 1998-03-17 Georgetown University Tumor- or cell-specific herpes simplex virus replication
US6699468B1 (en) 1994-06-23 2004-03-02 Georgetown University Replication-competent herpes simplex virus mediates destruction of neoplastic cells
US5585096A (en) 1994-06-23 1996-12-17 Georgetown University Replication-competent herpes simplex virus mediates destruction of neoplastic cells
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US5824318A (en) 1996-07-24 1998-10-20 American Cyanamid Company Avirulent herpetic viruses useful as tumoricidal agents and vaccines
US6379674B1 (en) 1997-08-12 2002-04-30 Georgetown University Use of herpes vectors for tumor therapy
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
WO2000040734A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Arch Development Corporation Recombinant herpes simplex virus useful for treating neoplastic disease
WO2000054795A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combined therapy with a chemotherapeutic agent and an oncolytic virus for killing tumor cells in a subject
US6764675B1 (en) 1999-06-08 2004-07-20 The Uab Research Foundation Herpes simplex virus expressing foreign genes and method for treating cancers therewith
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
AU2695101A (en) 2000-01-21 2001-07-31 Biovex Ltd Virus strains
ATE508635T1 (de) 2001-03-27 2011-05-15 Catherex Inc Virusvektoren und ihre verwendung bei therapeutischen methoden
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7731952B2 (en) 2004-06-24 2010-06-08 New York University Avirulent oncolytic herpes simplex virus strains engineered to counter the innate host response
PL2439273T3 (pl) 2005-05-09 2019-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1(pd-1) oraz metody leczenia nowotworów z wykorzystaniem przeciwciał anty-pd-1 samodzielnie lub w połączeniu z innymi immunoterapeutykami
RS54271B1 (en) 2005-07-01 2016-02-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. HUMAN MONOCLONIC ANTIBODIES FOR LIGAND PROGRAMMED DEATH 1 (PD-L1)
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
AU2009296392B2 (en) 2008-09-26 2016-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2013006795A2 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Humanitas International Foundation Antiviral compositions and methods of their use
SI2753355T1 (sl) 2011-09-08 2019-02-28 New York University Onkolitični virus herpesa simpleksa in njegove terapevtske uporabe
EA201590451A1 (ru) * 2012-08-30 2016-05-31 Эмджен Инк. Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки
WO2017013419A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Virttu Biologics Limited Use of oncolytic herpes simplex virus, alone or in combination with immune checkpoint inhibitor, in the treatment of cancer
CN109415703A (zh) 2016-01-08 2019-03-01 雷普利穆内有限公司 经修饰的病毒
IL262385B2 (en) 2016-04-22 2024-01-01 Immvira Co Ltd Structure of a recombinant herpes simplex virus-committed vector and constructs for cancer therapy
RU2021127872A (ru) 2016-06-30 2021-11-09 Онкорус, Инк. Доставка терапевтических полипептидов посредством псевдотипированных онколитических вирусов
AU2017305335B2 (en) 2016-08-01 2021-11-18 Virogin Biotech Canada Ltd Oncolytic herpes simplex virus vectors expressing immune system-stimulatory molecules
GB201700350D0 (en) 2017-01-09 2017-02-22 Replimune Ltd Altered virus
US20210008135A1 (en) * 2017-04-28 2021-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarkers for cancer therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
CA3130658A1 (en) 2020-10-08
WO2020205412A1 (en) 2020-10-08
MX2021011871A (es) 2021-10-22
JP2022526942A (ja) 2022-05-27
US20220211784A1 (en) 2022-07-07
EP3946627A1 (en) 2022-02-09
AU2020256075A1 (en) 2021-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jiang et al. Exhausted CD8+ T cells in the tumor immune microenvironment: new pathways to therapy
Lu et al. Type I interferon suppresses tumor growth through activating the STAT3-granzyme B pathway in tumor-infiltrating cytotoxic T lymphocytes
JP6656349B2 (ja) 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法
AU2018235944B2 (en) Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
Grigg et al. Talimogene laherparepvec (T-Vec) for the treatment of melanoma and other cancers
TW202102543A (zh) 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
CN110520438A (zh) 溶瘤病毒疗法
Hughes et al. Critical analysis of an oncolytic herpesvirus encoding granulocyte-macrophage colony stimulating factor for the treatment of malignant melanoma
US10980859B2 (en) In vivo individualized systemic immunotherapeutic method and device
Zawit et al. Current status of intralesional agents in treatment of malignant melanoma
JP2022527499A (ja) Ｈｅｒ２エクソン２１挿入を有するがん細胞に対する抗腫瘍活性を有する化合物
Zhang et al. Construction of an IL12 and CXCL11 armed oncolytic herpes simplex virus using the CRISPR/Cas9 system for colon cancer treatment
Dong et al. Combination therapy with oncolytic viruses and immune checkpoint inhibitors in head and neck squamous cell carcinomas: an approach of complementary advantages
CA3178513A1 (en) Therapeutic bacterial composition
Heckman et al. Retraction: Fast‐tracked CTL: Rapid induction of potent anti‐tumor killer T cells in situ
Olajuyin et al. The Use of Immune System Cells for The Treatment of Metastatic Cancer: A Personalised Medicine Concept
Jenkins et al. Talimogene laherparepvec and novel injectable oncolytic viruses in the management of metastatic melanoma
Kim et al. Five-Day Spacing of Two Fractionated Ablative Radiotherapies Enhances Antitumor Immunity
Razzaq et al. Cancer: From Theory to Practice–Ideology of Etiology and Treatment
Radhakrishnan et al. Monoclonal antibodies as treatment modalities in head and neck cancers
Sivendran et al. Modified Oncolytic Herpesviruses for Gene Therapy of Cancer
MEDICHE Generation and in vitro characterization of cancer immunotherapeutics based on oncolytic viruses and immune checkpoint inhibitors