TW202100679A - 具有對生物物質之相容性的聚合物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
提供使用特定的具有不飽和鍵之單體,不發生凝膠化之問題的含有共聚物之塗料之製造方法、組成物之製造方法、塗佈膜之製造方法,較佳為具有對生物物質之相容性(具有生物物質附著抑制能力或細胞培養促進性)的塗佈膜之製造方法。
一種含有共聚物之塗料之製造方法,其包含
使含有下述式(1)及式(2):
(式(1)中,R1
表示氫原子或甲基,R2
表示碳原子數1~6之伸烷基,n表示1~30之整數,式(2)中,R11
表示氫原子或甲基、A1
表示具有陽離子性之1價有機基)表示之化合物的單體混合物,於聚合用溶劑中,自由基聚合起始劑存在下共聚合之步驟,且上述單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%為70質量%以上。
Description
本發明係關於不發生凝膠化之問題的含有共聚物之塗料之製造方法、塗佈膜形成用組成物之製造方法、塗佈膜之製造方法,較佳為具有對生物物質之相容性(例如具有生物物質附著抑制能力或細胞培養促進性)的塗佈膜之製造方法。
人工透析器、人工臟器、醫療器具等之醫療用器具、器材等之為了抑制生物物質附著而具有各種生物物質之附著抑制能力的塗佈材料,或用以促進細胞培養之塗佈材料係被提案。
專利文獻1中,揭示具有生物物質之附著控制能力的離子複合材料及其製造方法。專利文獻2中,揭示防污性等之特性優良的表面處理劑。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2014/196650號
[專利文獻2] 國際公開第2018/008663號
[發明所欲解決之課題]
具有不飽和鍵之磷酸酯系單體,依通常之合成方法,係多量含有磷酸二酯等之雜質。將多量含有磷酸二酯成分的具有不飽和鍵之磷酸酯系單體,與其他不同的具有不飽和鍵之單體使用於共聚合反應時,係有由於生成磷酸二酯成為交聯部的三維網目結構,發生凝膠化,而無法成為聚合物溶解或分散於溶劑中之塗料的問題。
本案發明者等人深入探討的結果,發現藉由使一定純度以上之具有特定結構式的磷酸酯單體,與其他不同的具有不飽和鍵之單體以本身公知之方法共聚合,可在不發生凝膠化之下,製造含有共聚物之塗料。
本發明提供不發生凝膠化之問題的含有共聚物之塗料之製造方法、組成物之製造方法、塗佈膜之製造方法,較佳為具有對生物物質之相容性(例如具有生物物質附著抑制能力或細胞培養促進性)的塗佈膜之製造方法。
[用以解決課題之手段]
本發明包含以下者。
[1]
一種含有共聚物之塗料之製造方法,其包含
使含有下述式(1)及式(2):
(式(1)中,R1
表示氫原子或甲基,R2
表示碳原子數1~6之伸烷基,n表示1~30之整數,式(2)中,R11
表示氫原子或甲基,A1
表示具有陽離子性之1價有機基)表示之化合物的單體混合物,於聚合用溶劑中,自由基聚合起始劑存在下共聚合之步驟,且
上述單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%為70質量%以上。
[2]
如[1]之含有共聚物之塗料之製造方法,其中上述A1
,包含下述式(2-1):
(Ub1
、Ub2
及Ub3
,係分別獨立地表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,An-
表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸離子所成之群的陰離子)表示之結構。
[3]
如[1]之含有共聚物之塗料之製造方法,其中上述A1
,係以下述式(2-2):
(R21
表示可經磷酸二酯鍵中斷的碳原子數1~6之伸烷基,Ub1
、Ub2
及Ub3
,係分別獨立地表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,An-
表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸離子所成之群的陰離子)表示。
[4]
一種塗佈膜形成用組成物之製造方法,其包含
使含有下述式(1)及式(2):
(式(1)中,R1
表示氫原子或甲基,R2
表示碳原子數1~6之伸烷基,n表示1~30之整數,式(2)中,R11
表示氫原子或甲基,A1
表示具有陽離子性之1價有機基)表示之化合物的單體混合物,於聚合用溶劑中,自由基聚合起始劑存在下共聚合之步驟、接著添加溶劑之步驟,且
上述單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%為70質量%以上。
[5]
如[4]之塗佈膜形成用組成物之製造方法,其具有對生物物質之相容性。
[6]
一種塗佈膜之製造方法,其包含將如[4]或[5]之塗佈膜形成用組成物塗佈於基板之步驟。
[發明之效果]
依照本發明之方法,可提供不發生凝膠化之問題的含有共聚物之塗料之製造方法、塗佈膜形成用組成物之製造方法、塗佈膜之製造方法,較佳為具有對生物物質之相容性(例如具有生物物質附著抑制能力或細胞培養促進性)的塗佈膜之製造方法。
≪用語之說明≫
本發明中使用之用語,只要無另特別指明,係具有以下定義。
「碳原子數1~6之伸烷基」,可列舉亞甲基、伸乙基、n-伸丙(三亞甲)基、伸丙基、伸環丙基、n-伸丁基、伸異丁基、s-伸丁基、t-伸丁基、伸環丁基、1-甲基-伸環丙基、2-甲基-伸環丙基、n-伸戊基、1-甲基-n-伸丁基、2-甲基-n-伸丁基、3-甲基-n-伸丁基、1,1-二甲基-n-伸丙基、1,2-二甲基-n-伸丙基、2,2-二甲基-n-伸丙基、1-乙基-n-伸丙基、伸環戊基、1-甲基-伸環丁基、2-甲基-伸環丁基、3-甲基-伸環丁基、1,2-二甲基-伸環丙基、2,3-二甲基-伸環丙基、1-乙基-伸環丙基、2-乙基-伸環丙基、n-伸己基、1-甲基-n-伸戊基、2-甲基-n-伸戊基、3-甲基-n-伸戊基、4-甲基-n-伸戊基、1,1-二甲基-n-伸丁基、1,2-二甲基-n-伸丁基、1,3-二甲基-n-伸丁基、2,2-二甲基-n-伸丁基、2,3-二甲基-n-伸丁基、3,3-二甲基-n-伸丁基、1-乙基-n-伸丁基、2-乙基-n-伸丁基、1,1,2-三甲基-n-伸丙基、1,2,2-三甲基-n-伸丙基、1-乙基-1-甲基-n-伸丙基、1-乙基-2-甲基-n-伸丙基、伸環己基、1-甲基-伸環戊基、2-甲基-伸環戊基、3-甲基-伸環戊基、1-乙基-伸環丁基、2-乙基-伸環丁基、3-乙基-伸環丁基、1,2-二甲基-伸環丁基、1,3-二甲基-伸環丁基、2,2-二甲基-伸環丁基、2,3-二甲基-伸環丁基、2,4-二甲基-伸環丁基、3,3-二甲基-伸環丁基、1-n-丙基-伸環丙基、2-n-丙基-伸環丙基、1-異丙基-伸環丙基、2-異丙基-伸環丙基、1,2,2-三甲基-伸環丙基、1,2,3-三甲基-伸環丙基、2,2,3-三甲基-伸環丙基、1-乙基-2-甲基-伸環丙基、2-乙基-1-甲基-伸環丙基、2-乙基-2-甲基-伸環丙基及2-乙基-3-甲基-伸環丙基等。
又,「可經磷酸二酯鍵中斷的碳原子數1~6之伸烷基」,意指「碳原子數1~6之伸烷基」或「經磷酸二酯鍵中斷的碳原子數1~6之伸烷基」。
「碳原子數1~6之伸烷基」的例子,係如上所述。「經磷酸二酯鍵中斷的碳原子數1~6之伸烷基」,意指上述「碳原子數1~6之伸烷基」之至少1個亞甲(-CH2
-)基經磷酸二酯鍵取代的2價基。
「碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」,可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基或1-乙基丙基。
「鹵化物離子」,可列舉氟化物離子、氯化物離子、溴化物離子或碘化物離子。
「無機酸離子」,可列舉碳酸離子、硫酸離子、磷酸離子、磷酸氫離子、磷酸二氫離子、硝酸離子、過氯酸離子或硼酸離子。
「聚合用溶劑」,係指本發明之2種以上之單體本身公知的共聚合反應所使用之溶劑,可為水、磷酸緩衝液或乙醇等之醇或組合此等的混合溶劑,較期望包含水或乙醇。更佳為包含水或乙醇10質量%以上100質量%以下。又更佳為包含水或乙醇50質量%以上100質量%以下。又再更佳為包含水或乙醇80質量%以上100質量%以下。又再更佳為包含水或乙醇90質量%以上100質量%以下。較佳為水與乙醇之合計為100質量%。
「自由基聚合起始劑」,可為「熱自由基聚合起始劑」或「光自由基聚合起始劑」。
「熱自由基聚合起始劑」,可使用2,2’-偶氮雙(異丁腈)、2,2’-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(富士軟片和光純藥(股)製品名;V-65、10小時半衰期溫度;51℃)、4,4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)、2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、1,1’-偶氮雙(環己烷-1-碳腈)、1-[(1-氰基-1-甲基乙基)偶氮]甲醯胺、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽(富士軟片和光純藥(股);VA-044、10小時半衰期溫度;44℃)、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷](富士軟片和光純藥(股);VA-061、10小時半衰期溫度;61℃)、2,2’-偶氮雙(2-甲基丙脒)二鹽酸鹽、2,2’-偶氮(2-甲基-N-(2-羥基乙基)丙醯胺(富士軟片和光純藥(股)製品名;VA-086、10小時半衰期溫度;86℃)、過氧化苄醯基(BPO)、2,2’-偶氮雙(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)n-水合物(富士軟片和光純藥(股)製品名;VA-057、10小時半衰期溫度;57℃)、4,4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)(富士軟片和光純藥(股)製品名;VA-501)、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二硫酸酯二水合物(富士軟片和光純藥(股)製品名;VA-046B、10小時半衰期溫度;46℃)、2,2’-偶氮雙(2-甲脒基丙烷)二鹽酸鹽(富士軟片和光純藥(股)製品名;V-50、10小時半衰期溫度;56℃)、過氧二硫酸或t-丁基氫過氧化物、二甲基1,1’-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(富士軟片和光純藥(股)製品名;VE-073)等。
「光自由基聚合起始劑」,可列舉苯乙酮、氯苯乙酮、羥基苯乙酮、2-胺基苯乙酮、二烷基胺基苯乙酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、2,2-二甲氧基-2′-苯基苯乙酮(BASF公司製品名;Irgacure651)、2-羥基-2-甲基1-苯基丙酮(BASF公司製品名;Irgacure1173)、1-[4-(2-羥基乙氧基)-苯基]-2-羥基甲基丙酮(BASF公司製品名;Irgacure2959)、2-羥基-1-{4-[4-(2一羥基-2-甲基丙醯基)苄基]苯基}-2-甲基-1-丙烷-1-酮(BASF公司製品名;Irgacure127)、2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-嗎啉基丙烷-1-酮(BASF公司製品名;Irgacure907)、2-苄基-2-(二甲基胺基)-4-嗎啉基丁醯苯(BASF公司製品名;Irgacure369)等之苯乙酮類;苯偶姻、苯偶姻甲基醚、苯偶姻乙基醚、苯偶姻異丙基醚、苯偶姻異丁基醚、1-羥基環己基苯基酮(BASF公司製品名;Irgacure184)等之苯偶姻類;二苯甲酮、苄醯基苯甲酸、苄醯基苯甲酸甲酯、甲基-o-苄醯基苯甲酸酯、4-苯基二苯甲酮、羥基二苯甲酮、羥基丙基二苯甲酮、丙烯醯基二苯甲酮、4,4′-雙(二甲基胺基)二苯甲酮、4,4′-二氯二苯甲酮等之二苯甲酮類;噻噸酮、2-氯噻噸酮、2-甲基噻噸酮、二乙基噻噸酮、二甲基噻噸酮等之噻噸酮類;2,4,6-三甲基苄醯基-二苯基膦氧化物(BASF公司製品名;IrgacureTPO)、雙(2,4,6-三甲基苄醯基)-苯基膦氧化物(BASF公司製品名;Irgacure819)等之醯基膦氧化物類;氧基苯基乙酸2-[2-側氧基-2-苯基乙醯氧基乙氧基]乙酯與氧基苯基乙酸2-(2-羥基乙氧基)乙酯之混合物(BASF公司製品名;Irgacure754)、苄醯基甲酸甲酯(BASF公司製品名;IrgacureMBF)、α-醯基肟酯、苄基-(o-乙氧基羰基)-α-單肟、乙醛酸酯、2-乙基蒽醌、樟腦醌、四甲基秋蘭姆硫醚、偶氮二異丁腈、過氧化苄醯基、過氧化二烷基、三甲基乙酸tert-丁基過氧酯等。
「溶劑」係指本發明之塗佈膜形成用組成物所使用的溶劑,可列舉水、磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)、醇。醇可列舉碳原子數2~6之醇,例如乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、t-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-庚醇、2-庚醇、2,2-二甲基-1-丙醇(=新戊醇)、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇(=t-戊醇)、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、環戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-乙基-1-丁醇、2-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、3-甲基-1-戊醇、3-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、4-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、4-甲基-3-戊醇及環己醇,可單獨使用或使用該等之組合的混合溶劑,就共聚物之溶解性的觀點,較佳由水、PBS、乙醇及丙醇中選出。
「生物物質」可列舉蛋白質、糖、核酸、細胞或該等之組合。例如蛋白質可列舉纖維蛋白原、牛血清白蛋白(BSA)、人類白蛋白、各種球蛋白、β-脂蛋白質、各種抗體(IgG、IgA、IgM)、過氧化酶、各種補體、各種凝集素、纖維接合素、溶菌酶、馮威里氏因子(vWF)、血清γ-球蛋白、胃蛋白酶、卵白蛋白、胰島素、組織蛋白、核糖核酸酶、膠原蛋白、細胞色素c;例如糖可列舉葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肝素、玻尿酸;例如核酸可列舉去氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA);例如細胞可列舉纖維母細胞、骨髓細胞、B淋巴球、T淋巴球、嗜中性球、紅血球、血小板、巨噬細胞、單核球、骨細胞、外被細胞、樹狀細胞、角質細胞、脂肪細胞、間葉細胞、上皮細胞、表皮細胞、內皮細胞、血管內皮細胞、肝實質細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神經系細胞、神經膠細胞、神經元、寡樹突細胞、小神經膠質細胞、星狀膠質細胞、心臟細胞、食道細胞、肌肉細胞(例如平滑肌細胞或骨骼肌細胞)、胰臟貝他細胞、黑色素細胞、造血前驅細胞、單核細胞、胚胎幹細胞(ES細胞)、生殖細胞性腫瘤細胞、胚胎生殖幹細胞、人工多能性幹細胞(iPS細胞)、神經幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、肝幹細胞、胰幹細胞、肌肉幹細胞、生殖幹細胞、腸幹細胞、癌幹細胞、毛囊幹細胞,及各種細胞株(例如HCT116、Huh7、HEK293(人類胎兒腎細胞)、HeLa(人類子宮頸癌細胞株)、HepG2(人類肝癌細胞株)、UT7/TPO(人類白血病細胞株)、CHO(中國倉鼠卵巢細胞株)、MDCK、MDBK、BHK、C-33A、HT-29、AE-1、3D9、Ns0/1、Jurkat、NIH3T3、PC12、S2、Sf9、Sf21、High Five、Vero)等。
「具有生物物質之附著抑制能力」,例如
生物物質為血小板時,意指以日本再表2016/093293之實施例記載的方法所進行的血小板附著試驗中,與無塗佈膜比較時之相對血小板附著數(%)((實施例之血小板附著數(個))/(比較例之血小板附著數(個)))為50%以下、較佳為30%以下、更佳為20%以下;
生物物質為蛋白質時,意指以實施例記載之方法所進行的QCM-D測定中,與無塗佈膜比較時之相對每單位面積之質量(%)((實施例之每單位面積之質量(ng/cm2
)/(比較例之每單位面積之質量(ng/cm2
)))為50%以下、較佳為30%以下、更佳為20%以下;
生物物質為細胞時,意指以日本再表2016/093293之實施例記載的方法所進行之以螢光顯微鏡與無塗佈膜比較時之相對吸光度(WST O.D.450nm)(%)((實施例之吸光度(WST O.D.450nm))/(比較例之吸光度(WST O.D.450nm)))為50%以下、較佳為30%以下、更佳為20%以下。
<含有共聚物之塗料之製造方法>
本發明為一種含有共聚物之塗料之製造方法,其包含
使含有下述式(1)及式(2):
(式(1)中,R1
表示氫原子或甲基,R2
表示碳原子數1~6之伸烷基,n表示1~30之整數,式(2)中,R11
表示氫原子或甲基,A1
表示具有陽離子性之1價有機基)表示之化合物的單體混合物,於聚合用溶劑中,自由基聚合起始劑存在下共聚合之步驟,且
上述單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%(純度)為70質量%以上。
本發明中「單體混合物」係指於全部上述式(1)及式(2)表示之化合物以外,且包含供共聚合反應步驟之全部化合物之混合物。亦即,「單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%(絕對質量%)」,可換句話說為相對於供共聚合反應步驟之單體混合物所含有的含磷化合物之總量而言,式(1)表示之化合物的純度(含量)為70質量%以上。
上述含磷化合物,意指化合物一分子中包含至少1個以上之磷原子的化合物,其係除了式(1)表示之化合物以外,且為來自式(1)表示之化合物的雜質(例如相當於式(1)表示之化合物的二聚體之磷酸二酯化合物等)。
n表示1~30之整數,較佳為1~20之整數、1~10之整數、1~7之整數、2~6之整數、3~5之整數。
式(1)表示之化合物,亦可使用日本特開2018-27927號公報記載之單體。
上述共聚物製造所使用之單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%(絕對質量%),例如可藉由實施例記載之含磷化合物的組成分析來求得。
式(1)表示之化合物於含磷化合物中之質量%(絕對質量%)較佳為70質量%以上、75質量%以上、80質量%以上、85質量%以上、90質量%以上、95質量%以上。最佳為100質量%。
當後述式(2)表示之化合物的R21
為經磷酸二酯鍵中斷之碳原子數1~6之伸烷基時,本發明之共聚物中的式(1)表示之化合物所衍生之重複單位的比例,為5莫耳%~80莫耳%、較佳為7莫耳%~70莫耳%、更佳為8莫耳%~65莫耳%、又更佳為10莫耳%~60莫耳%。
當後述式(2)表示之化合物的R21
未經磷酸二酯鍵中斷(亦即R21
為碳原子數1~6之伸烷基)時,本發明之共聚物中的式(1)表示之化合物所衍生之重複單位的比例,為10莫耳%~80莫耳%、較佳為30莫耳%~70莫耳%、更佳為40莫耳%~60莫耳%。
再者,本發明之共聚物,亦可包含2種以上的式(1)表示之化合物所衍生之重複單位,較佳為1種或2種、更佳為1種。
本發明之共聚物中的式(2)表示之化合物所衍生之重複單位的比例,可為對全部共聚物扣掉上述式(1)後的全部之剩餘部分,亦可為扣掉上述式(1)與下述第3成分之合計比例後的剩餘部分。再者,本發明之共聚物,亦可包含2種以上的式(2)表示之化合物所衍生之重複單位。
本發明之單體混合物,亦可進一步包含乙烯性不飽和單體,或多糖類或其衍生物作為任意之第3成分。乙烯性不飽和單體之例子,可列舉選自由(甲基)丙烯酸及其酯;乙酸乙烯酯;乙烯基吡咯啶酮;乙烯;乙烯醇;以及該等之親水性的官能性衍生物所成之群的1種或2種以上之乙烯性不飽和單體。多糖類或其衍生物之例子,可列舉羥基烷基纖維素(例如羥基乙基纖維素或羥基丙基纖維素)等之纖維素系高分子、澱粉、葡聚糖、卡特蘭多糖(curdlan)。
親水性之官能性衍生物,係指具有親水性之官能基或結構的乙烯性不飽和單體。親水性之官能性基或結構的例子,可列舉醯胺結構;烷二醇殘基;胺基;以及亞磺醯基等。
醯胺結構,意指下述式:
[此處,R16
、R17
及R18
,係互相獨立地為氫原子或有機基(例如甲基、羥基甲基或羥基乙基等)]
表示之基。具有如此的結構之乙烯性不飽和單體的例子,可列舉(甲基)丙烯醯胺、N-(羥基甲基)(甲基)丙烯醯胺等。進一步地,具有如此的結構之單體或聚合物,例如揭示於日本特開2010-169604號公報等。
烷二醇殘基,意指烷二醇(HO-Alk-OH;此處Alk為碳原子數1~10之伸烷基)之單側末端或兩末端之羥基與其他化合物進行縮合反應後所剩餘的伸烷氧基(-Alk-O-),亦包含伸烷氧基單位反覆出現所成的聚(伸烷氧)基。具有如此的結構之乙烯性不飽和單體的例子,可列舉(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。進一步地,具有如此的結構之單體或聚合物,例如揭示於日本特開2008-533489號公報等。
胺基意指式:-NH2
、-NHR19
或-NR20
R21
[此處,R19
、R20
及R21
,係互相獨立地為有機基(例如碳原子數1~5之直鏈或分支烷基等)]表示之基。本發明中之胺基,包含經4級化或氯化之胺基。具有如此的結構之乙烯性不飽和單體的例子,可列舉(甲基)丙烯酸二甲基胺基乙酯、(甲基)丙烯酸2-(t-丁基胺基)乙酯、甲基丙烯醯基氯化膽鹼等。
亞磺醯基,意指下述式:
[此處,R22
為有機基(例如碳原子數1~10之有機基,較佳為具有1個以上之羥基的碳原子數1~10之烷基等)]
表示之基。具有如此的結構之聚合物,可列舉日本特開2014-48278號公報等所揭示之共聚物。
(共聚物之重量平均分子量)
本發明之共聚物之重量分子量可為數千至數百萬左右,較佳為5,000~5,000,000。更佳為10,000~2,000,000。又,其係隨機共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物均可,用以製造該共聚物之共聚合反應其本身並無特別限制,可使用自由基聚合、離子聚合或光聚合;利用巨分子單體、乳化聚合之聚合等之公知的在溶液中合成之方法。此等依目標之用途,可單獨使用本發明之共聚物中任一者、亦可混合複數之共聚物,且其比率可予以改變來使用。
(共聚合反應)
本發明之含有共聚物之塗料,可藉由包含以下步驟的製造方法來製造:將含有上述式(1)及(2)表示之化合物的單體混合物,在聚合用溶劑中,以兩化合物之合計濃度0.01質量%~20質量%來進行反應(聚合)之步驟。
自由基聚合起始劑之添加量,相對於聚合所用的單體之合計重量而言,為0.05質量%~10質量%。
反應條件係將反應容器於油浴等中加熱至50℃~200℃,進行攪拌1小時~48小時;更佳為80℃~150℃進行攪拌5小時~30小時,藉以使聚合反應進行,得到本發明之共聚物。反應環境亦可為大氣下,但較佳為氮環境。
反應順序,可為將式(1)及式(2)表示之化合物、其他依需要之第3成分單體全部置入室溫之聚合用溶劑後,加熱至上述溫度進行聚合;亦可於預先加溫的聚合用溶劑中,每次少許地滴下式(1)及式(2)表示之化合物、其他依需要之第3成分單體的混合物全部或一部分。
若依後者的反應順序,本發明之含有共聚物之塗料,可藉由包含下述步驟的製造方法來調製:將含有含上述式(1)及式(2)表示之化合物的單體混合物、聚合用溶劑及聚合起始劑的混合物,滴下至保持在較聚合起始劑之10小時半衰期溫度更高之溫度的溶劑中,進行反應(聚合)之步驟。
上述A1
,其具有陽離子性之1價有機基,為具有陽離子性之有機基,例如可列舉包含3級胺或4級銨鹽之基。又,上述A1
亦可為包含芳香環之陽離子性基,例如可列舉包含吡啶骨架之基等。
上述A1
,較佳包含下述式(2-1):
(Ub1
、Ub2
及Ub3
,係分別獨立地表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,An-
表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸離子所成之群的陰離子)表示之結構。
作為上述An-
,較佳者為鹵化物離子、硫酸離子、磷酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸離子;特佳者為鹵化物離子。
上述A1
,較佳為以下述式(2-2):
(R21
表示可經磷酸二酯鍵中斷的碳原子數1~6之伸烷基,Ub1
、Ub2
及Ub3
,係分別獨立地表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,An-
表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸離子所成之群的陰離子)表示。
上述式(2-2)表示之結構,可為甜菜鹼結構。甜菜鹼結構,意指具備4級銨型之陽離子結構,與酸性之陰離子結構的兩性中心之化合物的一價或二價基,例如可列舉磷醯膽鹼(phosphorylcholine)基:。
具有如此的結構之式(2)表示之化合物的例子,可列舉2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)等。
<塗佈膜形成用組成物之製造方法>
一種塗佈膜形成用組成物之製造方法,其包含
使含有下述式(1)及式(2):
(式(1)中,R1
表示氫原子或甲基,R2
表示碳原子數1~6之伸烷基,n表示1~30之整數,式(2)中,R11
表示氫原子或甲基,A1
表示具有陽離子性之1價有機基)表示之化合物的單體混合物,於聚合用溶劑中,自由基聚合起始劑存在下共聚合之步驟、接著添加溶劑之步驟,且
上述單體混合物所含有的含磷化合物中之式(1)表示之化合物的質量%(純度)為70質量%以上。依照本發明之方法,可在不發生共聚物之凝膠化等之下,製造共聚物安定地於溶劑中溶解或均勻分散的塗佈膜形成用組成物。
本發明之塗佈膜形成用組成物,係藉由如上述般使含有各化合物之單體混合物共聚合後,以本身公知之方法添加上述溶劑來製造。
本發明之塗佈膜形成用組成物之製造方法,較佳為具有對生物物質之相容性的塗佈膜形成用組成物之製造方法。
對生物物質之相容性,除了上述之生物物質之附著抑制能力以外,且意指具有細胞培養促進性(例如日本特開2014-162865號公報記載之細胞培養容器被覆用聚合物,或日本特願2018-157444號公報記載之細胞培養的基底膜形成用)。
為了均勻地形成塗佈膜,本發明之塗佈膜形成用組成物中之固體成分的濃度,較佳為0.01~50質量%。又,塗佈膜形成用組成物中之共聚物的濃度,較佳為0.01~4質量%、更佳為0.01~3質量%、特佳為0.01~2質量%、又更佳為0.01~1質量%。共聚物之濃度為0.01質量%以下時,所得塗佈膜形成用組成物之共聚物的濃度過低,無法形成充分膜厚之塗佈膜,4質量%以上時,有塗佈膜形成用組成物之保存安定性變差,發生溶解物之析出或凝膠化的可能性。
為了調節本發明之塗佈膜形成用組成物中之共聚物的離子平衡,得到本發明之塗佈膜時,亦可進一步包含預先調整塗佈膜形成用組成物中的pH之步驟。pH調整,例如可藉由對含有上述共聚物與溶劑之組成物添加pH調整劑,將該組成物之pH調整為3.0~13.5、較佳為3.5~8.5、更佳為3.5~7.0,或較佳為8.5~13.5、更佳為10.0~13.5來實施。可使用的pH調整劑之種類及其量,係依上述共聚物之濃度,或該陰離子與陽離子的存在比等而適當選擇。
pH調整劑的例子,可列舉氨、二乙醇胺、吡啶、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)胺基甲烷等之有機胺;氫氧化鉀、氫氧化鈉等之鹼金屬氫氧化物;氯化鉀、氯化鈉等之鹼金屬鹵化物;硫酸、磷酸、鹽酸、碳酸等之無機酸或其鹼金屬鹽;膽鹼等之4級銨陽離子,或此等之混合物(例如磷酸緩衝生理食鹽水等之緩衝液)。此等之中,尤以氨、二乙醇胺、氫氧化鈉、膽鹼、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)胺基甲烷為佳;特佳為氨、二乙醇胺、氫氧化鈉及膽鹼。
因此本發明係關於含有(i)包含上述式(1)表示之化合物所衍生之重複單位,與上述式(2)表示之化合物所衍生之重複單位的共聚物、(ii)溶劑,及依情況之(iii)pH調整劑的塗佈膜形成用組成物之製造方法。共聚物、溶劑及pH調整劑之具體例子係如上所述。
進一步地,本發明之塗佈膜形成用組成物,於上述共聚物與溶劑以外,亦可依需要,在不損及所得塗佈膜之性能的範圍添加其他物質。其他物質可列舉防腐劑、界面活性劑、提高與基材之密合性的底塗劑、防黴劑及糖類等。
<塗佈膜之製造方法>
本發明之塗佈膜之製造方法,為包含將上述塗佈膜形成用組成物塗佈於基板之步驟的塗佈膜之製造方法。
將本發明之塗佈膜形成用組成物塗佈於基體,乾燥而形成塗佈膜。
用以形成本發明之塗佈膜的基體,可列舉玻璃、含有金屬之化合物或含有半金屬之化合物、活性碳或樹脂。含有金屬之化合物或含有半金屬之化合物,例如可列舉基本成分為金屬氧化物,藉由於高溫之熱處理而燒結而得的燒結體陶瓷、如矽之半導體、金屬氧化物或半金屬氧化物(矽氧化物、氧化鋁等)、金屬碳化物或半金屬碳化物、金屬氮化物或半金屬氮化物(矽氮化物等)、金屬硼化物或半金屬硼化物等之無機化合物之成形體等無機固體材料、鋁、鎳鈦、不鏽鋼(SUS304、SUS316、SUS316L等)。
作為樹脂,係天然樹脂或合成樹脂均可,天然樹脂較佳使用纖維素、三乙酸纖維素(CTA)、固定化有葡聚糖硫酸之纖維素等;合成樹脂較佳使用聚丙烯腈(PAN)、聚酯系聚合物合金(PEPA)、聚苯乙烯(PS)、聚碸(PSF)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯(PU)、乙烯乙烯醇(EVAL)、聚乙烯(PE)、聚酯(PE)、聚丙烯(PP)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚醚碸(PES)、聚碳酸酯(PC)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、超高分子量聚乙烯(UHPE)、聚二甲基矽氧烷(PDMS)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯樹脂(ABS)、鐵氟龍(註冊商標)、環烯烴聚合物(COP)(例如ZEONOR(註冊商標)、ZEONEX(註冊商標)(日本Zeon(股)製))或各種離子交換樹脂等,更佳為聚苯乙烯(PS)、聚醚碸(PES)、聚丙烯(PP)及環烯烴聚合物(COP);特佳為聚苯乙烯(PS)及聚醚碸(PES)。本發明之塗佈膜,能夠以低溫乾燥形成,因此亦可應用於耐熱性低的樹脂等。
為了形成本發明之塗佈膜,將上述塗佈膜形成用組成物塗佈於基體表面的至少一部分。塗佈方法並無特殊限制,可使用通常之旋轉塗佈、浸漬塗佈、溶劑流延法等之塗佈法。
本發明之塗佈膜之乾燥步驟,係於大氣下或真空下,較佳為於溫度-200℃~200℃之範圍內進行。藉由乾燥步驟,去除上述塗佈膜形成用組成物中之溶劑,並且本發明之共聚物的式(1)表示之化合物的磷酸部分及式(2)表示之化合物的陽離子性部分係形成離子鍵,對基體完全固著。
塗佈膜例如於室溫(10℃~35℃,例如25℃)之乾燥亦可形成,為了更迅速地形成塗佈膜,例如亦可於40℃~50℃乾燥。又,亦可使用以冷凍乾燥法在極低溫~低溫(-200℃~-30℃左右)下的乾燥步驟。冷凍乾燥係稱為真空冷凍乾燥,其係通常將欲乾燥者以冷媒冷卻,於真空狀態下藉由昇華而去除溶劑的方法。冷凍乾燥所用之一般的冷媒,可列舉乾冰與甲醇之混合介質(-78℃)、液態氮(-196℃)等。
乾燥溫度為-200℃以下時,必需使用非一般性的冷媒,欠缺通用性,以及為了使溶劑昇華,乾燥需長時間,效率不佳。乾燥溫度為200℃以上時,塗佈膜表面之離子鍵結反應過度進行,該表面喪失親水性,不會發揮生物物質附著抑制能力。更佳的乾燥溫度係10℃~190℃、10℃~180℃、10℃~170℃、10℃~160℃、20℃~180℃、20℃~170℃、20℃~160℃、20℃~150℃、25℃~150℃。
乾燥後,為了使該塗佈膜上殘存的雜質、未反應單體等消失,進而為了調節膜中的共聚物之離子平衡,亦可實施以由含有水及電解質之水溶液中選出的至少1種溶劑進行洗淨之步驟。洗淨較佳為流水洗淨或超音波洗淨等。上述含有水及電解質之水溶液例如亦可於40℃~95℃之範圍加溫。含有電解質之水溶液,較佳為PBS、生理食鹽水(僅含有氯化鈉者)、Dulbecco磷酸緩衝生理食鹽水、TRIS緩衝生理食鹽水、HEPES緩衝生理食鹽水及Veronal緩衝生理食鹽水;特佳為PBS。固著後即使以水、PBS及醇等洗淨,塗佈膜亦不溶出,而維持堅固地固著於基體的狀態。所形成之塗佈膜即使附著有生物物質,之後亦能夠以水洗等而容易地去除,形成有本發明之塗佈膜的基體表面,具有生物物質之附著抑制能力。
本發明之塗佈膜之應用事例,例如係有人工透析器之濾膜用塗佈膜,本發明之塗佈膜,塗佈膜對使用於濾膜之合成樹脂(例如PES、PS及PSF等)之固著性、固著後之耐久性亦良好。基體之形態並無特殊限制,可列舉基板、纖維、粒子、凝膠形態、多孔質形態等,形狀可為平板亦可為曲面。
例如作為人工透析器之濾膜用塗佈膜時,可於以上述素材製成之例如直徑0.1~500μm的呈中空絲形狀之濾膜內側通過本發明之塗佈膜形成用組成物的液體,之後經乾燥步驟、洗淨步驟(熱水(例如40℃~95℃)洗淨等)來製作。
亦有依需要,為了滅菌而經γ射線、環氧乙烷、熱壓釜等之處理的情況。
本發明之塗佈膜之膜厚,較佳為10~1000Å、更佳為10~500Å、最佳為20~400Å。
本發明之塗佈膜,由於具有生物物質之附著抑制能力,因此可適合使用作為醫療用基材用塗佈膜。例如,可適合使用於白血球去除濾膜、輸血濾膜、病毒去除濾膜、微小凝血塊去除濾膜、血液淨化用模組、人工心臟、人工肺、血液回路、人工血管、血管繞道管、醫療用管、人工瓣膜、套管、支架、導管、血管內導管、氣球導管、導線、縫合線、留置針、分流器、人工關節、人工髖關節、血袋、血液保存容器、手術用輔助器具、抗沾黏膜、創傷被覆材等。此處,血液淨化用模組,係指將血液於體外循環,具有去除血中之代謝廢棄物或有害物質的功能之模組,可列舉人工腎臟、毒素吸附濾膜或管柱等。
又,本發明之塗佈膜,有用於作為燒瓶、培養皿(dish)、培養盤(plate)等之細胞培養容器,或抑制蛋白質之附著的各種研究用器具之塗佈膜。
又,本發明之塗佈膜形成用組成物,亦有用於作為化妝品用材料、隱形眼鏡保養用品用材料、皮膚保養用纖維加工劑、生化學研究用診斷藥用材料、臨床診斷法中廣為使用的酵素免疫測定(ELISA)法或乳膠凝集法中用以抑制非特異性吸附之阻斷劑(blocking agent)、用以使酵素或抗體等之蛋白質安定化的安定化劑。
進一步地,本發明之塗佈膜,亦有用於作為適於化妝品、個人保養用品、洗劑、醫藥品、醫藥部外品(quasi drug)、纖維、防污材之塗佈膜。
[實施例]
以下參照實施例等而更詳細說明本發明,但本發明不受以下實施例等的任何限制。
<單體之純度測定方法>
下述合成例所用的酸式磷氧基(acid phosphoxy)聚丙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧丙烷之平均加成莫耳數5)(製品名;PPM-5P、東邦化學(股)製)之質量%(純度),係使用31
P-NMR測定進行含磷化合物的組成分析後,藉由使用以酸式磷氧基聚丙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧丙烷之平均加成莫耳數5)之加成莫耳數為5時之分子量來換算求得。
(31
P-NMR測定條件)
・裝置:AVANCE III HD(500MHz)
・溶劑:重氫丙酮
・測定溫度:室溫(23℃)
・測定條件:非去偶合(non-decoupling)法
・測定數據點:131072(128k)
・脈衝寬度:90°脈衝(14μsec.)
・測定範圍:-50~10ppm
・累積次數:256次
<共聚物之分子量測定方法>
下述合成例所示共聚物的重量平均分子量,為藉由Gel Filtration Chromatography(以下略稱為GFC)所得之測定結果。
(測定條件)
・裝置:HLC-8320GPC(東曹(股)製)
・GFC管柱:TSKgel GMPWXL(7.8mmI.D.×30cm)×2~3支
・溶離液:含有離子性物質之水溶液,或EtOH(乙醇)之混合溶液
・管柱溫度:40℃
・檢測器:RI
・注入濃度:聚合物固體成分0.05~0.5%
・注入量:100μL
・檢量線:三次近似曲線
・標準試樣:聚環氧乙烷(Agilent公司製)×10種
<合成例1>
對酸式磷氧基聚丙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧丙烷之平均加成莫耳數5)(製品名;PPM-5P、東邦化學(股)製、質量%(純度)95.6質量%)2.27g添加乙醇16.70g,充分溶解。接著,添加甲基丙烯酸2-(二甲基胺基)乙酯(東京化成工業(股)製)0.80g、純水11.23g,充分攪拌後,添加二甲基1,1′-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(製品名;VE-073、富士軟片和光純藥(股)製)15.7mg。將加入有充分攪拌成為均勻的上述全部者之混合溶液所置入的100mL燒瓶內進行氮取代,一邊攪拌一邊昇溫至回流溫度(油浴溫度:設定為95℃)。在維持上述環境24小時之狀態下加熱攪拌藉以得到固體成分約10.60質量%之含有共聚物之塗料。所得之透明液體以GFC得到的重量平均分子量為約310,000。
<合成例2>
對純水10.46g與乙醇10.14g之混合溶劑添加2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC、東京化成工業(股)製)0.89g及酸式磷氧基聚丙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧丙烷之平均加成莫耳數5)(製品名;PPM-5P、東邦化學(股)製、質量%(純度)95.6質量%)1.37g,充分攪拌。接著,添加二甲基1,1′-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(製品名;VE-073、富士軟片和光純藥(股)製)6mg,充分攪拌至成為均勻。將加入有該混合溶液之100mL燒瓶內進行氮取代,藉由於昇溫至70℃後加熱攪拌7小時,得到固體成分約9.93質量%之含有共聚物之塗料。所得之透明液體以GFC得到的重量平均分子量為約750,000。
<合成例3>
對純水8.51g與乙醇8.59g之混合溶劑添加2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC、東京化成工業(股)製)1.25g及酸式磷氧基聚丙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧丙烷之平均加成莫耳數5)(製品名;PPM-5P、東邦化學(股)製、質量%(純度)95.6質量%)0.84g,充分攪拌。接著,添加二甲基1,1′-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(製品名;VE-073、富士軟片和光純藥(股)製)6mg,充分攪拌至成為均勻。將加入有該混合溶液之100mL燒瓶內進行氮取代,藉由於昇溫至70℃後加熱攪拌7小時,得到固體成分約11.20質量%之含有共聚物之塗料。所得之透明液體以GFC得到的重量平均分子量為約710,000。
<合成例4>
對純水8.60g與乙醇8.52g之混合溶劑添加2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC、東京化成工業(股)製)1.62g及酸式磷氧基聚丙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧丙烷之平均加成莫耳數5)(製品名;PPM-5P、東邦化學(股)製、質量%(純度)95.6質量%)0.28g,充分攪拌。接著,添加二甲基1,1′-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(製品名;VE-073、富士軟片和光純藥(股)製)6mg,充分攪拌至成為均勻。將加入有該混合溶液之100mL燒瓶內進行氮取代,藉由於昇溫至70℃後加熱攪拌7小時,得到固體成分約10.36質量%之含有共聚物之塗料。所得之透明液體以GFC得到的重量平均分子量為約390,000。
<合成例5~12>
根據合成例1,使用表中所示之單體及組成比的單體組成物得到聚合物。將所得聚合物之分子量與合成例1同樣地進行分析的結果示於表1。
再者,表1中之PEM5P表示酸式磷氧基乙二醇單甲基丙烯酸酯(環氧乙烷之平均加成莫耳數5)(製品名;PEM-5P、東邦化學(股)製、質量%(純度)87.4質量%),MHP表示單甲基丙烯酸酸式磷氧基己酯(製品名;MHP、東邦化學(股)製、質量%(純度)94.2質量%)、DMMA表示甲基丙烯酸2-(二甲基胺基)乙酯(東京化成工業(股)製),DEMA表示甲基丙烯酸2-(二乙基胺基)乙酯(東京化成工業(股)製),MACC表示甲基丙烯醯基氯化膽鹼約80%水溶液(東京化成工業(股)製)。
又,PEM5P、MHP之質量%(純度)係藉由與合成例1~4記載之PPM5P同樣的方法進行組成分析。就PEM5P而言,係使用以環氧乙烷之加成莫耳數為5時之分子量藉由換算來求得。
<比較合成例1>
下述記載之甲基丙烯酸酸式磷氧基乙酯的含磷化合物之質量%,係藉由日本再表2016/093293號記載之31
P-NMR測定所求得之值。
對甲基丙烯酸酸式磷氧基乙酯(製品名;Phosmer M、Unichemical(股)製、乾固法100℃、1小時之不揮發分:91.8%、各成分之質量%:甲基丙烯酸酸式磷氧基乙酯(44.2質量%)、磷酸雙[2-(甲基丙烯醯氧基)乙酯](28.6質量%)、其他物質(27.2質量%)之混合物)1.06g添加乙醇9.22g,充分溶解。接著,添加甲基丙烯酸2-(二甲基胺基)乙酯(東京化成工業(股)製)0.72g、純水6.00g,充分攪拌後,添加二甲基1,1’-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(製品名;VE-073、富士軟片和光純藥(股)製)8.6mg。將加入有充分攪拌成為均勻的上述全部者之混合溶液所置入的50mL燒瓶內進行氮取代,一邊攪拌一邊昇溫至回流溫度(油浴溫度:設定為95℃)。維持該狀態進行加熱攪拌,但1小時以內產生白色沈澱。
<比較合成例2>
對純水7.26g與乙醇7.24g之混合溶劑添加2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC、東京化成工業(股)製)0.90g及甲基丙烯酸酸式磷氧基乙酯(製品名;Phosmer M、Unichemical(股)製、乾固法100℃・1小時之不揮發成分:91.8%、各成分之質量%:甲基丙烯酸酸式磷氧基乙酯(44.2質量%)、磷酸雙[2-(甲基丙烯醯氧基)乙酯](28.6質量%)、其他物質(27.2質量%)之混合物)0.73g,充分攪拌。接著,添加二甲基1,1′-偶氮雙(1-環己烷甲酸酯)(製品名;VE-073、富士軟片和光純藥(股)製)6mg,充分攪拌至成為均勻。將置入有該混合溶液的50mL燒瓶內進行氮取代,昇溫至70℃後維持該狀態進行加熱攪拌,但3小時以內產生白色沈澱。
<實施例1>
對上述合成例1所得到的含有共聚物之塗料0.80g,添加純水5.05g、乙醇1.94g、0.1mol/L鹽酸(將1N鹽酸(關東化學(股)製)以純水稀釋10倍來使用)0.20g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為4.6。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以磷酸緩衝液(以下略稱為PBS)充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.9nm。
<實施例2>
對上述合成例1所得到的含有共聚物之塗料0.80g,添加純水5.26g、乙醇1.94g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為5.9。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以磷酸緩衝液(以下略稱為PBS)充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係4.0nm。
<實施例3>
對上述合成例1所得到的含有共聚物之塗料0.80g,添加純水4.84g、乙醇1.95g並充分攪拌,添加0.1mol/L氫氧化鈉水溶液(將1N氫氧化鈉(關東化學(股)製)以純水稀釋10倍來使用)0.26g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為7.0。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以磷酸緩衝液(以下略稱為PBS)充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.9nm。
<實施例4>
對上述合成例2所得到的含有共聚物之塗料2.00g,添加純水9.00g、乙醇9.00g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為2.8。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.9nm。
<實施例5>
對上述合成例3所得到的含有共聚物之塗料2.00g,添加純水9.00g、乙醇9.00g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為3.1。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.5nm。
<實施例6>
對上述合成例4所得到的含有共聚物之塗料2.00g,添加純水9.00g、乙醇9.00g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為3.3。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.1nm。
<實施例7>
對上述合成例5所得到的含有共聚物之塗料1.00g,添加純水2.60g、乙醇6.40g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為3.6。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.5nm。
<實施例8>
對上述合成例8所得到的含有共聚物之塗料1.00g,添加純水2.60g、乙醇6.40g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為6.8。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.8nm。
<實施例9>
對上述合成例10所得到的含有共聚物之塗料1.00g,添加純水2.50g、乙醇6.40g並充分攪拌,添加0.1mol/L氫氧化鈉水溶液(將1N氫氧化鈉(關東化學(股)製)以純水稀釋10倍來使用)0.11g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。pH為4.2。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係3.7nm。
<參考例1>
對Lipidure-CM5206(日油(股)製)0.25g添加乙醇49.75g並充分攪拌,調製塗佈膜形成用組成物。將所得到的塗佈膜形成用組成物以1500rpm/60sec旋轉塗佈於經HMDS處理過的矽晶圓,於50℃烘箱乾燥24小時,作為乾燥步驟。之後,以PBS充分進行洗淨後,於50℃烘箱乾燥1小時,於經HMDS處理過的矽晶圓上得到塗佈膜。以橢圓偏振光譜儀確認經HMDS處理過的矽晶圓上之塗佈膜的膜厚,其係25.4nm。
<試驗例1:細胞附著抑制效果>
(塗佈培養盤之調製)
將實施例1~3、8、9所調製的塗佈膜形成用組成物,添加於96孔細胞培養盤(Corning公司製、#351172、容積0.37mL、聚苯乙烯製)之各自的孔中,成為200μL/孔,於室溫1小時靜置後,去除過剩的塗料。使用烘箱於50℃乾燥24小時。之後,將所塗佈之各孔各以250μL之純水洗淨3次,使用50℃之烘箱1小時乾燥後,用於試驗。陽性對照係使用將參考例1所調製的塗佈膜形成用組成物,以與上述相樣之方法塗佈於96孔細胞培養盤(Corning公司製、#351172、容積0.37mL、聚苯乙烯製)之孔者。陰性對照係使用未實施塗佈之96孔細胞培養盤(Corning公司製、#351172、容積0.37mL、聚苯乙烯製)。
(細胞之調製)
細胞係使用小鼠胚胎纖維母細胞(DS Pharma Biomedical公司製)。細胞培養所用的培養基,係使用含有10%FBS(Sigma-Aldrich公司製)與L-麩醯胺-盤尼西林-鏈黴素安定化溶液(Thermo Fisher Scientific公司製)的BME培養基(Thermo Fisher Scientific公司製)。細胞係於在37℃/CO2
培養箱內保持5%二氧化碳濃度之狀態下,使用直徑10cm之培養皿(培養基10mL)靜置培養2日以上。接著,將本細胞以PBS 5mL洗淨後,添加0.25w/v%胰蛋白酶-1mmol/L EDTA溶液(富士軟片和光純藥(股)製)1mL使細胞剝離,分別以上述培養基10mL進行懸浮。將本懸浮液離心分離(Tomy精工股份有限公司製、型號LC-200、1000rpm/3min、室溫)後,去除上清,添加上述培養基調製細胞懸浮液。
(細胞附著實驗)
對上述所調製之培養盤的各孔、陽性對照、陰性對照,各添加150μL之各自的細胞懸浮液成為1×104
cells/孔。之後,在保持5%二氧化碳濃度之狀態下,37℃於CO2
培養箱內靜置3日。
(細胞附著之觀察)
培養3日後,以倒立型顯微鏡(奧林巴斯公司製、CKX31)觀察(倍率:4倍)對上述所調製之培養盤的各孔、陽性對照及陰性對照之細胞的附著,基於此進行比較。經實施例1~3、8、9及陽性對照之塗佈劑(參考例1)所塗佈的培養盤之各孔中,未見到細胞之附著,陰性對照之孔中觀察到細胞之附著。實施例1~3、陽性對照及陰性對照之結果各示於圖1~5。
<試驗例2:蛋白質吸附抑制效果>
(QCM感測器(PS)之製成)
將蒸鍍有Au之水晶振盪器(Q-Sence、QSX301)使用軟蝕刻裝置(MEIWAFOSIS(股)製、SEDE-GE)洗淨50mA/3min,之後立即浸漬於將2-胺乙硫醇(東京化成工業(股)製)0.0772g溶解於乙醇1000mL之溶液中24小時。以乙醇將感測器表面洗淨後自然乾燥,使將聚苯乙烯(PS)(Sigma-Aldrich公司製)1.00g溶解於甲苯99.00g之塗料以旋轉塗佈器以3500rpm/30sec旋轉塗佈於膜感測器側,藉由150℃/1min乾燥而製成QCM感測器(PS)。
(QCM感測器(SiO2
)之製成)
將蒸鍍有SiO2
之水晶振盪器(Q-Sence、QSX303)使用軟蝕刻裝置(MEIWAFOSIS(股)製、SEDE-GE)洗淨50mA/3min,直接使用。
(表面處理過的QCM感測器(PS)及表面處理過的QCM感測器(SiO2
)之調製)
將實施例1~4、7~9、參考例1所得到的塗佈膜形成用組成物以3500rpm/30sec旋轉塗佈於QCM感測器(PS),於50℃烘箱燒成24小時,作為乾燥步驟。之後,將過剩之塗佈膜形成用組成物以PBS與純水各洗淨2次,作為洗淨步驟,得到表面處理過的QCM感測器(PS)(基板No.1~5、11~13)。同樣地,將實施例4~6所得到的塗佈膜形成用組成物以3500rpm/30sec旋轉塗佈於QCM感測器(SiO2
),於50℃烘箱燒成24小時,作為乾燥步驟。之後,將過剩之塗佈膜形成用組成物以PBS與純水各洗淨2次,作為洗淨步驟,得到表面處理過的QCM感測器(SiO2
)(基板No.7~9)。陽性對照係使用塗佈參考例1所得到的塗佈膜形成用組成物之表面處理過的QCM感測器(PS)(基板No.5)。陰性對照係使用QCM感測器(PS)(基板No.6)及QCM感測器(SiO2
)(基板No.10)。
(蛋白質吸附實驗)
將使用塗佈膜形成用組成物由上述方法所製成之表面處理過的QCM感測器(PS)(基板No.1~5、11~13)及表面處理過的QCM感測器(SiO2
)(基板No.7~9)安裝於耗散型水晶振盪器微平衡QCM-D(E4、Q-Sence),流過PBS直到確立頻率變化為1小時1Hz以下之安定的基線(baseline)。接著,以安定的基線之頻率為0Hz,流過PBS約10分鐘。接著,流過來自人類血清之γ-球蛋白的100μg/mL PBS溶液約30分鐘,之後再度流過PBS約20分鐘後讀取9次諧波之吸附誘發頻率的偏移(shift)(Δf)。分析係使用Q-Tools(Q-Sence),使吸附誘發頻率的偏移(Δf),為將Sauerbrey式所說明之吸附誘發頻率的偏移(Δf)換算為每單位面積之質量(ng/cm2
)者作為生物物質的附著量,而示於下述表2。將使用本發明之實施例1~9之塗佈膜形成用組成物作為塗膜的基板No.1~4、基板No.7~9及基板No.11~13,與無塗佈之基板No.6、10比較,顯示低的蛋白質吸附量。
依照本發明,可提供不發生凝膠化之問題的含有共聚物之塗料之製造方法、組成物之製造方法、塗佈膜之製造方法、較佳為具有對生物物質之相容性(具有生物物質附著抑制能力或細胞培養促進性)的塗佈膜之製造方法。
本發明之塗佈膜,由於具有生物物質之附著抑制能力,因此可適合地使用作為醫療用基材用塗佈膜。例如,可適合地使用於白血球去除濾膜、輸血濾膜、病毒去除濾膜、微小凝血塊去除濾膜、血液淨化用模組、人工心臟、人工肺、血液回路、人工血管、血管繞道管、醫療用管、人工瓣膜、套管、支架、導管、血管內導管、氣球導管、導線、縫合線、留置針、分流器、人工關節、人工髖關節、血袋、血液保存容器、手術用輔助器具、抗沾黏膜、創傷被覆材等。此處,血液淨化用模組,係指將血液於體外循環,具有去除血中之代謝廢棄物或有害物質的功能之模組,可列舉人工腎臟、毒素吸附濾膜或管柱等。
又,本發明之塗佈膜,有用於作為燒瓶、培養皿、培養盤等之細胞培養容器,或抑制了蛋白質之附著的各種研究用器具之塗佈膜。
又,本發明之塗佈膜,亦有用於作為化妝品用材料、隱形眼鏡保養用品用材料、皮膚保養用纖維加工劑、生化學研究用診斷藥用材料、於臨床診斷法中廣為使用的酵素免疫測定(ELISA)法或乳膠凝集法中用以抑制非特異性吸附之阻斷劑、用以使酵素或抗體等之蛋白質安定化的安定化劑。
進一步地,本發明之塗佈膜,亦有用於作為適於化妝品、個人保養用品、洗劑、醫藥品、醫藥部外品、纖維、防污材之塗佈膜。
[圖1]顯示試驗例1中以實施例1的塗佈膜形成用組成物塗佈之孔的細胞附著抑制效果之顯微鏡照片。
[圖2]顯示試驗例1中以實施例2的塗佈膜形成用組成物塗佈之孔的細胞附著抑制效果之顯微鏡照片。
[圖3]顯示試驗例1中以實施例3的塗佈膜形成用組成物塗佈之孔的細胞附著抑制效果之顯微鏡照片。
[圖4]顯示試驗例1中以陽性對照(參考例1)的塗佈膜形成用組成物塗佈之孔的細胞附著抑制效果之顯微鏡照片。
[圖5]顯示試驗例1中陰性對照(未塗佈)之孔的細胞附著抑制效果之顯微鏡照片。
Claims (6)
- 如請求項4之塗佈膜形成用組成物之製造方法,其具有對生物物質之相容性。
- 一種塗佈膜之製造方法,其包含將如請求項4或5之塗佈膜形成用組成物塗佈於基板之步驟。
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