TW202033530A - 製備細胞毒性苯并二氮呯衍生物之方法 - Google Patents

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理查 A 希維
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Abstract

本發明提供用於製備吲哚啉并苯并二氮呯二聚體化合物及其合成前驅體之新穎方法。

Description

製備細胞毒性苯并二氮呯衍生物之方法
本發明係關於用於製備細胞毒性吲哚啉并苯并二氮呯衍生物之新穎方法。
已顯示具有一個亞胺官能基及一個胺官能基之吲哚啉并苯并二氮呯化合物的細胞結合劑結合物在活體內展現與先前揭示之具有兩個亞胺官能基之苯并二氮呯衍生物相比高得多之治療指數(最大耐受劑量與最小有效劑量之比率)。參見例如WO 2012/128868。先前揭示之用於製造具有一個亞胺官能基及一個胺官能基之吲哚啉并苯并二氮呯化合物的方法涉及部分還原具有兩個亞胺官能基之吲哚啉并苯并二氮呯化合物。部分還原步驟一般形成完全還原之副產物及未反應之起始物質，此需要麻煩之純化步驟。
因此，業內需要改良之方法，其更高效且適合於大規模製造吲哚啉并苯并二氮呯化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種製備式(IIA)化合物之方法，
Figure 02_image001
(IIA) 該方法包括使式(IA)化合物：
Figure 02_image004
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成該式(IIA)化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image006
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image004
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成該式(IIA)化合物：
Figure 02_image001
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image010
(IIIA)；以及 3)   使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種製備下式化合物之方法，
Figure 02_image006
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image004
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image001
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
Figure 02_image017
(VIA)； 3)   使該式(VIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image019
(IIIA)；以及 4)   使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種製備式(IIB)化合物之方法，
Figure 02_image021
(IIB) 該方法包括使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成該式(IIB)化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，
Figure 02_image025
(IVB) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成該式(IIB)化合物：
Figure 02_image021
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image027
(IIIB)；以及 3)   使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成該式(IVB)化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，
Figure 02_image025
(IVB) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image021
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
Figure 02_image029
(VIB)； 3)   使該式(VIB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image031
(IIIB)；以及 4)   使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVB)化合物。
相關申請案
根據35 U.S.C. § 119(e)，本申請案主張于2018年11月12日申請之美國臨時申請案第62/758,814號的申請日權益。以上提及之申請案的整個內容以引用之方式併入本文中。
現詳細提及本發明之某些實施例，其實例以隨附結構及式說明。雖然將結合所列舉之實施例描述本發明，但應瞭解不意欲將本發明限制於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋可包括在如申請專利範圍所界定之本發明範疇內的所有替代物、修改及同等物。本領域技術人員將認識到許多類似或等同於本文所述之方法和材料的方法及材料，此等方法及材料可用於實施本發明。
應瞭解除非明確否認或不適當，否則本文所述之任一實施例可與本發明之一或多個其他實施例組合。實施例之組合不限於經由申請專利範圍之多個附屬項主張之彼等特定組合。 定義
如本文所用，術語「化合物 」意欲包括在本發明中已揭示結構或式或其任何衍生物或已以引用之方式併入結構或式或其任何衍生物的化合物。該術語亦包括立體異構體、幾何異構體或互變異構體。在本申請案中描述之本發明之某些態樣中特定敍述「立體異構體」、「幾何異構體」、「互變異構體」不應理解為意欲在使用術語「化合物」但未敍述此等其他形式之本發明之其他態樣中省略此等形式。
如本文所用，術語「立體異構體 」係指具有一致化學組成及連接性，但其原子在空間之取向不同且無法藉由圍繞單一鍵旋轉而互相轉變的化合物。
如本文所用，術語「非對映異構體 」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子彼此非鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如結晶、電泳及層析法之高解析度分析程序下分離。
如本文所用，術語「對映異構體 」係指彼此為不可重疊之鏡像的化合物之兩種立體異構體。
本文中使用之立體化學定義及慣例一般遵循S. P. Parker編輯, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此呈不同立體異構形式存在。意欲本發明化合物之所有立體異構形式形成本發明之一部分，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物，諸如外消旋混合物。許多有機化合物呈光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。字首d及l或(+)及(-)用以指定化合物使平面偏振光旋轉之方向，其中(-)或l意謂化合物左旋。字首為(+)或d之化合物為右旋。對於給定之化學結構，除彼此互為鏡像外，此等立體異構體均一致。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物經常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或過程中無立體選擇或立體特異性之情況下存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構體物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
如本文所用，術語「互變異構體 」或「互變異構形式 」係指具有不同能量之結構異構體，其可經由低能量障壁互相轉變。舉例而言，質子互變異構體(亦稱質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移之互相轉變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些成鍵電子之改組進行的互相轉變。
如本文所用，術語「醇活化劑 」係指增加羥基反應性，藉此使羥基稱為更佳離去基之試劑。
如本文所用，術語「磺化試劑 」係指將醇基轉變成磺酸酯基之試劑。較佳地，磺化試劑為磺酸酐，例如甲烷磺酸酐(Ms2 O)或磺醯氯，諸如甲烷磺醯氯(MsCl)。
如本文所用，術語「亞胺還原劑 」係指能夠將亞胺官能基還原成胺官能基之試劑。在某些實施例中，亞胺還原劑為氫化物還原劑。此類亞胺還原劑之實例包括(但不限於)硼氫化物(例如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰(LiBH4 )、硼氫化鉀(KBH4 ))、氫氣及氫化鋰鋁、甲酸銨、硼烷、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、氫化二異丁基鋁(DIBAL)及氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(Red-Al)。在某些實施例中，亞胺還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。
如本文所用，術語「三聚氯化氰」或「2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪」係指下式化合物(CAS編號108-77-0)：
Figure 02_image033
。
如本文所用，體積量意謂溶劑體積(以mL為單位)對比化合物之重量(以g為單位)的比率。舉例而言，40體積量意謂每1 g化合物使用40 mL溶劑。 本發明之方法
本發明提供一種用於選擇性一氯化以製造苯并二氮呯二聚體化合物之合成前驅體之方法。意外地發現，使用相對於起始二醇化合物一定莫耳當量之三聚氯化氰得到較高產率之一氯化產物。
在第一實施例中，本發明提供一種製備式(IIA’)化合物之方法，
Figure 02_image035
(IIA’) 該方法包括使式(IA’)化合物：
Figure 02_image037
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物。
在第一特定實施例中，本發明提供一種製備式(IIA)化合物之方法，
Figure 02_image001
(IIA) 該方法包括使式(IA)化合物：
Figure 02_image004
(IA) 與三聚氯化氰與反應，形成式(IIA)化合物。
在第二實施例中，第一實施例之方法進一步包括使式(IIA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA’)化合物：
Figure 02_image039
(IIIA’)。
在第二特定實施例中，第一特定實施例之方法進一步包括使該式(IIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image010
(IIIA)。
在第三實施例中，第二實施例之方法進一步包括使式(IIIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物：
Figure 02_image042
(IVA’)。
在第三特定實施例中，第二特定實施例之方法進一步包括使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物：
Figure 02_image006
(IVA)。
在第四實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image045
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使式(IIA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA’)化合物：
Figure 02_image051
(IIIA’)；以及 3)   使式(IIIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物。
在第四特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image006
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image004
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image001
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image010
(IIIA)；以及 3)   使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物。
在第五實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image045
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA’)化合物：
Figure 02_image056
(VA’)；以及 3)   使該式(VA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVA’)化合物。
在第五特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image058
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image060
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image062
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA)化合物：
Figure 02_image065
(VA)；以及 3)   使該式(VA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVA)化合物。
在第六實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image045
該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA’)化合物：
Figure 02_image056
(VA’)； 3)   使該式(VA’)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIA’)化合物：
Figure 02_image051
(IIIA’)；以及 4)   使該式(IIIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物。
在第六特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image070
該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image072
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image074
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA)化合物：
Figure 02_image076
(VA)； 3)   使該式(VA)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image078
(IIIA)；以及 4)   使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物。
在第七實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image080
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA’)化合物：
Figure 02_image081
； 3)   使該式(VIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA’)化合物：
Figure 02_image083
(VA’)； 4)   使該式(VA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第七特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image085
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image086
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image088
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
Figure 02_image090
(VIA)； 3)   使該式(VIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA)化合物：
Figure 02_image092
(VA) 4)   使該式(VA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVA)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第八實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image080
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA’)化合物：
Figure 02_image094
(VIA’)； 3)   使該式(VIA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA’)化合物：
Figure 02_image096
(IIIA’)；以及 4)   使該式(IIIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第八特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image098
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image099
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image100
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
Figure 02_image017
(VIA)； 3)   使該式(VIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image019
(IIIA)；以及 4)   使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第九實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image080
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA’)化合物：
Figure 02_image094
(VIA’)； 3)   使該式(VIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA’)化合物：
Figure 02_image102
(VA’)； 4)   使該式(VA’)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIA’)化合物：
Figure 02_image103
(IIIA’)；以及 5)   使該式(IIIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第九特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image105
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image106
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image107
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
Figure 02_image108
(VIA)； 3)   使該式(VIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VA)化合物：
Figure 02_image109
(VA)； 4)   使該式(VA)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIA)化合物：
Figure 02_image111
(IIIA)；以及 5)   使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image080
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VIIA’)化合物：
Figure 02_image113
(VIIA’)； 3)   使該式(VIIA’)化合物與磺化劑反應，形成式(VIIIA’)化合物：
Figure 02_image115
(VIIIA’)； 4)   使該式(VIIIA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image117
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image086
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image088
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VIIA)化合物：
Figure 02_image120
(VIIA)； 3)   使該式(VIIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIIIA)化合物：
Figure 02_image122
(VIIIA)； 4)   使該式(VIIIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVA)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十一實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image080
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IXA’)化合物：
Figure 02_image124
(IXA’)； 3)   使該式(IXA’)化合物與磺化劑反應，形成式(XA’)化合物：
Figure 02_image126
(XA’)； 4)   使該式(XA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十一特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA)化合物之方法，
Figure 02_image128
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image099
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image100
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IXA)化合物：
Figure 02_image130
(IXA)； 3)   使該式(IXA)化合物與磺化劑反應，形成式(XA)化合物：
Figure 02_image132
(XA)； 4)   使該式(XA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十二實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image080
(IVA’) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA’)化合物：
Figure 02_image047
(IA’) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA’)化合物：
Figure 02_image049
(IIA’)； 2)   使該式(IIA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VIIA’)化合物：
Figure 02_image113
(VIIA’)； 3)   使該式(VIIA’)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IXA’)化合物：
Figure 02_image134
(IXA’)； 4)   使該式(IXA’)化合物與磺化劑反應，形成式(XA’)化合物：
Figure 02_image136
(XA’)； 5)   使該式(XA’)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十二特定實施例中，本發明提供一種製備式(IVA’)化合物之方法，
Figure 02_image105
(IVA) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IA)化合物：
Figure 02_image106
(IA) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIA)化合物：
Figure 02_image107
(IIA)； 2)   使該式(IIA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VIIA)化合物：
Figure 02_image138
(VIIA)； 3)   使該式(VIIA)化合物與磺化劑反應，形成式(IXA)化合物：
Figure 02_image140
(IXA)； 4)   使該式(IXA)化合物與磺化劑反應，形成式(XA)化合物：
Figure 02_image142
(XA)； 5)   使該式(XA)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVA’)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第十三實施例中，本發明提供一種製備式(IIB)化合物之方法，
Figure 02_image021
(IIB) 該方法包括使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰與反應，形成式(IIB)化合物。
在第十四實施例中，第十三實施例之方法進一步包括使式(IIB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image027
(IIIB)。
在第十五實施例中，第十四實施例之方法進一步包括使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVB)化合物：
Figure 02_image025
(IVB)。
在第十六實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，
Figure 02_image025
(IVB) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image021
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image027
(IIIB)；以及 3)   使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVB)化合物。
在第十七實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，
Figure 02_image025
(IVB) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image021
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VB)化合物：
Figure 02_image148
(VB)；以及 3)   使該式(VB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVB)化合物。
在第十八實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，
Figure 02_image025
(IVB) 該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VB)化合物：
Figure 02_image148
(VB)； 3)   使該式(VB)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image027
(IIIB)；以及 4)   使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b)， 反應，形成該式(IVB)化合物。
在第十九實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
Figure 02_image029
(VIB)； 3)   使式(VIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VB)化合物：
Figure 02_image154
(VB)； 4)   使該式(VB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IVB)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第二十實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
Figure 02_image029
(VIB)； 3)   使該式(VIB)化合物與式(a)化合物：
Figure 02_image008
反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image031
(IIIB)； 4)   使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(IVB)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第二十一實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
Figure 02_image029
(VIB)； 3)   使該式(VIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成式(VB)化合物：
Figure 02_image157
(VB)； 4)   使該式(VB)化合物與與亞胺還原劑反應，形成式(IIIB)化合物：
Figure 02_image158
(IIIB)； 5)   使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image012
(b) 反應，形成該式(IVB)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第二十二實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與與式(b)化合物反應，形成式(VIIB)化合物：
Figure 02_image159
(VIIB)； 3)   使該式(VIIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIIIB)化合物：
Figure 02_image161
(VIIIB)； 4)   使該式(VIIIB)化合物與式(a)化合物反應，形成式(IVB)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第二十三實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與與式(a)化合物反應，形成式(IXB)化合物：
Figure 02_image163
(IXB)； 3)   使該式(IXB)化合物與磺化劑反應，形成式(XB)化合物：
Figure 02_image165
(XB)； 4)   使該式(XB)化合物與式(b)化合物：
Figure 02_image167
(b) 反應，形成式(IVB)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第二十四實施例中，本發明提供一種製備式(IVB)化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1)   使式(IB)化合物：
Figure 02_image023
(IB) 與三聚氯化氰反應，形成式(IIB)化合物：
Figure 02_image150
(IIB)； 2)   使該式(IIB)化合物與式(b)化合物反應，形成式(VIIB)化合物：
Figure 02_image159
(VIIB)； 3)   使該式(VIIB)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IXB)化合物：
Figure 02_image169
(IXB)； 4)   使該式(IXB)化合物與磺化劑反應，形成式(XB)化合物：
Figure 02_image171
(XB)；以及 5)   使該式(XB)化合物與式(b)化合物反應，形成式(IVB)化合物，其中X1 為磺酸酯。
在第二十五實施例中，對於本文所述之方法(例如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二特定實施例中)中的式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應，使用相對於式(IA)或(IA’)化合物之量介於0.5莫耳當量與0.9莫耳當量之間的三聚氯化氰。在特定實施例中，使用相對於式(IA)或(IA’)化合物之量介於0.6莫耳當量與1.0莫耳當量之間的三聚氯化氰。在特定實施例中，使用相對於式(IA)或(IA’)化合物之量介於0.6莫耳當量與0.8莫耳當量之間的三聚氯化氰。在特定實施例中，使用相對於式(IA)或(IA’)化合物之量介於0.7莫耳當量與0.8莫耳當量之間的三聚氯化氰。在更特定實施例中，使用相對於式(IA)或(IA’)化合物之量0.75莫耳當量之三聚氯化氰。在更特定實施例中，使用相對於式(IA)或(IA’)化合物之量0.85莫耳當量之三聚氯化氰。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在極性溶劑中進行。在特定實施例中，極性溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二氯甲烷(DCM)中之溶液或懸浮液形式使用。在一些其他實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行。在一些其他實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二氯甲烷(DCM)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行。
在一些其他實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行。
在一些實施例中，溶劑之量介於相對於式(IA)或(IA’)化合物之量5體積與40體積之間。在其他實施例中，溶劑之量介於相對於式(IA)或(IA’)化合物之量10體積與30體積之間。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量約5體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量約10體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量約15體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量約20體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量約25體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量約30體積。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量介於相對於式(IA)或(IA’)化合物之量5體積與40體積之間。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量5體積。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量10體積。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量15體積。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量20體積。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量25體積。
在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量30體積。在一些實施例中，式(IA)或(IA’)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IA)或(IA’)化合物之量35體積。
式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應可在適合溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於-5℃與50℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於0℃與50℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於5℃與50℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於10℃與40℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於-5℃與5℃之間的溫度下進行。在更特定實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於-5℃與10℃之間的溫度下混合。在更特定實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於0℃與10℃之間的溫度下混合。在更特定實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於2℃與5℃之間的溫度下混合。在其他更特定實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在另一個更特定實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在25±3℃下進行。在其他實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於-5℃與10℃之間的溫度下混合，且在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於2℃與5℃之間的溫度下混合，且在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應在25±3℃下進行。
在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應可進行一段時間，直至已分別形成實質量之式(IIA)或(IIA’)化合物。如本文所用，「實質量」係指已形成超過40%、超過45%、超過50%、超過55%或超過60%產物的式(IIA)或(IIA’)化合物之量。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於10分鐘與48小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於20分鐘與5小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於30分鐘與5小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於1小時與5小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於1小時與4小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於2小時與4小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IA)或(IA’)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於16小時與24小時之間。
在第二十六實施例中，對於本文所述之方法(例如在第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四實施例中)中的式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應，使用相對於式(IB)化合物介於0.6莫耳當量與1.0莫耳當量之間的三聚氯化氰。在一特定實施例中，使用相對於式(IB)化合物介於0.7莫耳當量與0.8莫耳當量之間的三聚氯化氰。在更特定實施例中，使用相對於式(IB)化合物之量0.65莫耳當量之三聚氯化氰。在更特定實施例中，使用相對於式(IB)化合物之量0.75莫耳當量之三聚氯化氰。在更特定實施例中，使用相對於式(IB)化合物之量0.85莫耳當量之三聚氯化氰。
在一些實施例中，式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在極性溶劑中進行。在特定實施例中，極性溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)。
在一些實施例中，式(IB)化合物呈於二氯甲烷(DCM)中之溶液或懸浮液形式使用。在一些其他實施例中，式(IB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用。
在一些實施例中，式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行。在一些其他實施例中，式(IB)化合物呈於二氯甲烷(DCM)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應係在二甲基甲醯胺(DMF)中進行。
在一些其他實施例中，式(IB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行。
在一些實施例中，溶劑之量介於相對於式(IB)化合物之量5體積與40體積之間。在其他實施例中，溶劑之量介於相對於式(IB)化合物之量10體積與30體積之間。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IB)化合物之量約5體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IB)化合物之量約10體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IB)化合物之量約15體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IB)化合物之量約20體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IB)化合物之量約25體積。在其他實施例中，溶劑之量為相對於式(IB)化合物之量約30體積。在一些實施例中，式(IB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量介於相對於式(IB)化合物之量5體積與40體積之間。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量5體積。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量10體積。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量15體積。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量20體積。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量25體積。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量30體積。在一些實施例中，式(IIB)化合物呈於二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液或懸浮液形式使用，且式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，且DMF之量為相對於式(IIB)化合物之量35體積。
式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應可在適合溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於-5℃與50℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於0℃與50℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於5℃與50℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於10℃與40℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，反應在介於-5℃與5℃之間的溫度下進行。在更特定實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於-5℃與10℃之間的溫度下混合。在更特定實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於0℃與10℃之間的溫度下混合。在更特定實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於2℃與5℃之間的溫度下混合。在其他更特定實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在另一個更特定實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在25±3℃下進行。在其他實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於-5℃與10℃之間的溫度下混合，且在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於2℃與5℃之間的溫度下混合，且在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在25±3℃下進行。在其他實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於-5℃與10℃之間的溫度下混合，且在極性溶劑中式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，三聚氯化氰及極性溶劑在介於2℃與5℃之間的溫度下混合，且在極性溶劑中式(IIB)化合物與三聚氯化氰之間的反應在25±3℃下進行。
在極性溶劑中化合物(IB)與三聚氯化氰之間的反應可進行一段時間，直至已形成實質量之化合物(IIB)。如本文所用，「實質量」係指已形成超過40%、超過45%、超過50%、超過55%或超過60%產物的式(IIB)化合物之量。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於反應進行10分鐘至48小時。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於20分鐘與5小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於30分鐘與5小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於1小時與5小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於1小時與4小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於2小時與4小時之間。在一些實施例中，在極性溶劑中式(IB)化合物與三聚氯化氰之間的反應時間介於16小時與24小時之間。
在第二十七實施例中，本文所述之方法(例如在第二、第三、第四或第二十五實施例或第二、第三或第四特定實施例中)中的式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應、本文所述之方法(例如在第五、第六或第二十五實施例或第五或第六特定實施例中)中的式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物物之間的反應、本文所述之方法(例如在第十四、第十五、第十六或第二十六實施例中)中的式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應或本文所述之方法(例如在第十七、第十八或第二十六實施例中)中的式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在醇活化劑及偶氮二羧酸酯存在下進行。在一個實施例中，醇活化劑為三烷基膦、三芳基膦或三雜芳基膦。在特定實施例中，醇活化劑為三甲基膦、三正丁基膦、三(鄰甲苯基)瞵、三(間甲苯基)瞵、三(對甲苯基)瞵、三(2-吡啶基)瞵、三(3-吡啶基)瞵、三(4-吡啶基)瞵或[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十七氟癸基)苯基]二苯基膦。在其他特定實施例中，醇活化劑可為類瞵試劑，諸如(三正丁基亞膦烷)乙腈、(氰基亞甲基)三丁基膦烷(CMBP)或(氰基亞甲基)三甲基膦烷(CMMP)。在更特定實施例中，醇活化劑為三苯基膦。在其他更特定實施例中，醇活化劑為三正丁基膦。在一些實施例中，醇活化劑可為聚合物結合或聚合物負載的，諸如聚合物結合或聚合物負載之三烷基瞵、三芳基膦(例如三苯基膦)或三雜芳基膦。
在一些實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，偶氮二羧酸酯係選自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、偶氮二甲酸二第三丁酯(DTAD)、1,6-二甲基-l,5,7-六氫-l,4,6,7-四氮雜環辛四烯-2,5-二酮(DHTD)、偶氮二甲酸二-(4-氯苯甲基)酯(DCAD)、偶氮二甲酸二嗎啉化物、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二甲醯胺(TIPA)、4,4'-偶氮吡啶、偶氮二甲酸雙(2,2,2-三氯乙基)酯、鄰-(第三丁基二甲基矽烷基)-N-甲苯磺醯基羥胺、偶氮二甲酸二-(4-氯苯甲基)酯、環狀1,6-二甲基-1,5,7-六氫-1,4,6,7-四氮雜環辛四烯-2,5-二酮(DHTD)、乙炔二甲酸二甲酯(DMAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苯甲基)酯及偶氮二甲酸雙(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟壬基)酯。更具體而言，偶氮二羧酸酯為DIAD。在一個實施例中，偶氮二羧酸酯為聚合物結合或聚合物負載的，諸如聚合物結合或聚合物負載之偶氮二甲酸烷酯(例如聚合物結合之DEAD、DIAD、DTAD或ADDP)。
在一些特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應、式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應、式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應或式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在三正丁基膦或三苯基膦及偶氮二羧酸酯存在下進行。在一些實施例中，偶氮二羧酸酯係選自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)及偶氮二甲酸二第三丁酯(DTAD)。更具體而言，偶氮二羧酸酯為DIAD。
在一些更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在三苯基膦及DIAD存在下進行。在一些更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在三苯基膦及DIAD存在下進行。在一些更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在三苯基膦及DIAD存在下進行。在一些更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在三苯基膦及DIAD存在下進行。
在其他更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在三正丁基膦及DIAD存在下進行。在其他更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在三正丁基膦及DIAD存在下進行。在一些更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在三正丁基膦及DIAD存在下進行。在一些更特定實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在三正丁基膦及DIAD存在下進行。
在某些實施例中，對於第二十七實施例中所述之方法，醇活化劑及偶氮二羧酸酯混合在一起，形成醇活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物。在一些實施例中，首先將式(IIA’)或(IIA)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(a)化合物接觸。在一些實施例中，首先將式(IIA’)或(IIA)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(b)化合物接觸。在一些其他實施例中，首先將式(a)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(IIA’)或(IIA)化合物接觸。在一些其他實施例中，首先將式(b)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(IIA’)或(IIA)化合物接觸。在一些實施例中，首先將式(IIB)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(a)化合物接觸。在一些實施例中，首先將式(IIB)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(b)化合物接觸。在一些其他實施例中，首先將式(a)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(IIB)化合物接觸。在一些其他實施例中，首先將式(b)化合物與活化劑-偶氮二羧酸酯錯合物混合，接著與式(IIB)化合物接觸。在某些實施例中，對於第二十七實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在溶劑中進行。在某些實施例中，對於第二十七實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在溶劑中進行。在某些實施例中，對於第二十七實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在溶劑中進行。在某些實施例中，對於第二十七實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在溶劑中進行。可使用本文所述之任何合適溶劑。在一些實施例中，合適溶劑係選自二氯甲烷(CH2 Cl2 )、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)、甲苯、N-甲基嗎啉(NMM)或其任何組合。在一些更特定實施例中，溶劑為THF。
在某些實施例中，對於第二十七實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在介於0℃與50℃之間、介於0℃與40℃之間、介於5℃與30℃之間、介於10℃與30℃之間或介於15℃與25℃之間的溫度下進行。在一些特定實施例中，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應最初在介於0℃與10℃之間的溫度下進行，接著在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在某些實施例中，對於第二十一實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在介於0℃與50℃之間、介於0℃與40℃之間、介於5℃與30℃之間、介於10℃與30℃之間或介於15℃與25℃之間的溫度下進行。在一些特定實施例中，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應最初在介於0℃與10℃之間的溫度下進行，接著在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在某些實施例中，對於第二十一實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在介於0℃與50℃之間、介於0℃與40℃之間、介於5℃與30℃之間、介於10℃與30℃之間或介於15℃與25℃之間的溫度下進行。在一些特定實施例中，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應最初在介於0℃與10℃之間的溫度下進行，接著在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。在某些實施例中，對於第二十七實施例或其中描述之任何特定實施例之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在介於0℃與50℃之間、介於0℃與40℃之間、介於5℃與30℃之間、介於10℃與30℃之間或介於15℃與25℃之間的溫度下進行。在一些特定實施例中，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應最初在介於0℃與10℃之間的溫度下進行，接著在介於20℃與30℃之間的溫度下進行。
在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第三、第四、第六、第八、第九、第二十五或第二十七實施例或第三、第四、第六、第八或第九特定實施例中)中的式(IIIA’)或(IIIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第五、第七、第二十五或第二十七實施例或第五或第七特定實施例中)中的式(VA’)或(VA)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第十、第十二或第二十五實施例或第十或第十二特定實施例中)中的式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第十一或第二十五實施例或第十一特定實施例中)中的式(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第十五、第十六、第十八、第二十、第二十一、第二十六或第二十七實施例中)中的式(IIIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之式(VB)化合物與式(a)化合物之間的反應(例如在第十七、第十九、第二十六或第二十七實施例中)在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第二十二、第二十四或第二十六實施例中)中的式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第二十八實施例中，本文所述之方法(例如在第二十三或第二十六實施例中)中的式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在某些特定實施例中，鹼為碳酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或氫化鉀。在一些更特定實施例中，鹼為碳酸鉀。
在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIIA’)或(IIIA)化合物與式(b)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(VA’)或(VA)化合物與式(a)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIIB)化合物與式(b)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(VB)化合物與式(a)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀或碘化銫。在一些特定實施例中，式(IIIA’)或(IIIA)化合物與式(b)化合物之間的反應包含碘化鉀。在一些特定實施例中，式(VA’)或(VA)化合物與式(a)化合物之間的反應包含碘化鉀。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀。在一些特定實施例中，式(IIIB)化合物與式(b)化合物之間的反應包含碘化鉀。在一些特定實施例中，式(VB)化合物與式(a)化合物之間的反應包含碘化鉀。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應進一步包含碘化鉀。
在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIIA’)或(IIIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(VA’)或(VA)化合物與式(a)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIA’)或(IIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(VB)化合物與式(a)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。在某些實施例中，對於第二十八實施例中所述之方法，式(IIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。
任何合適溶劑可用於第二十八實施例之方法。在一些實施例中，溶劑為極性非質子溶劑。例示性溶劑包括(但不限於)二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM或CH2 Cl2 )、二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)、二甲基乙醯胺(DMA或DMAc)等。在特定實施例中，溶劑為二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。
在第二十九實施例中，對於本文所述之方法(例如在第六、第九、第十二、第十八、第二十一、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八實施例或第六、第九或第十二特定實施例中)中的式(VA’)或(VA)化合物與亞胺還原劑之間的反應，或式(VIIA’)或(VIIA)化合物與亞胺還原劑之間的反應，或式(VB)化合物與亞胺還原劑之間的反應，或式(VIIB)化合物與亞胺還原劑之間的反應，亞胺還原劑係選自硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氫氣、甲酸銨、硼烷、二硼烷、硼烷-四氫呋喃錯合物(硼烷-THF)、硼烷-二甲硫醚錯合物(BMS)、硼烷-1,4-氧硫雜環己烷錯合物、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、氫化二異丁基鋁(DIBAL)、硼氫化鋰(LiBH4 )、氫化硼鉀(KBH4 )或氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(Red-Al)。在特定實施例中，亞胺還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 )。
在某些實施例中，對於第二十九實施例之方法，式(VA’)或(VA)化合物與亞胺還原劑之間的反應或式(VIIA’)或(VIIA)化合物與亞胺還原劑之間的反應，或式(VB)化合物與亞胺還原劑之間的反應，或式(VIIB)化合物與亞胺還原劑之間的反應可在選自醇、醚、鹵化溶劑之合適溶劑中進行。在一些特定實施例中，溶劑係選自甲醇、乙醇、THF或DCM。在一些更特定實施例中，溶劑為二氯甲烷。
在第三十實施例中，對於式(VIA’)、(VIA)、(VIIIA’)、(VIIIA)、(XA’)、(XA)、(VIB)、(VIIIB)或(XB)之化合物，X1 為甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在一些特定實施例中，X1 為甲磺酸酯。
在一些實施例中，磺化劑為磺酸酐，諸如甲烷磺酸酐或磺醯氯，諸如甲烷磺醯氯(MsCl)。在一些特定實施例中，磺化劑為甲烷磺酸酐。在一些特定實施例中，磺化劑為甲烷磺醯氯。
在一些實施例中，本文所述之方法(例如在第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九實施例中)中的式(IIA’)、(IIA)、(VIIA’)、(VIIA)、(IXA’)、(IXA)、(IIB)、(VIIB)或(IXB)化合物與磺化劑之間的反應在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為非親核鹼。例示性非親核鹼包括(但不限於)三乙胺、咪唑、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、1,8 -二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在一些特定實施例中，鹼為三乙胺或二異丙基乙胺。在一些更特定實施例中，鹼為三乙胺。在一些更特定實施例中，鹼為二異丙基乙胺。
任何合適溶劑可用於式(IIA’)、(IIA)、(VIIA’)、(VIIA)、(IXA’)、(IXA)、(IIB)、(VIIB)或(IXB)化合物與磺化劑之間的反應。在一個實施例中，溶劑為二氯甲烷。
在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第七、第九、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例或第七或第九特定實施例中)中的式(VIA’)或(VIA)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第八、第二十五、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例或第八特定實施例中)中的式(VIA’)或(VIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第十、第二十五、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例或第十特定實施例中)中的式(VIIIA’)或(VIIIA)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第十一、第十二、第二十五、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例或第十一或第十二特定實施例中)中的式(XA’)或(XA)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第十九、第二十一、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例中)中的式(VIB)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第二十、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例中)中的式(VIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第二十二、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例中)中的式(VIIIB)化合物與式(a)化合物之間的反應在鹼存在下進行。在第三十一實施例中，本文所述之方法(例如在第二十三、第二十四、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第三十實施例中)中的式(XB)化合物與式(b)化合物之間的反應在鹼存在下進行。鹼之實例包括(但不限於)碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或氫化鉀。在某些實施例中，鹼為碳酸鉀。
任何合適溶劑可用於第三十一實施例之方法。在一些實施例中，溶劑為極性非質子溶劑。例示性溶劑包括(但不限於)二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM或CH2 Cl2 )、二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)、二甲基乙醯胺(DMA或DMAc)等。在特定實施例中，溶劑為二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。
在某些實施例中，對於本文所述之方法，式(IVB)化合物與還原劑反應，形成式(VIIB)化合物：
Figure 02_image173
(VIIB)。
可將二硫基還原成硫醇基之任何合適還原劑可用於該反應中。例示性還原劑包括(但不限於)二硫蘇糖醇(DTT)、參(2-羧乙基)瞵(TCEP)或2-巰基乙醇。在一些特定實施例中，還原劑為TCEP。
在一些實施例中，對於本文所述之方法，式(VIIB)化合物與亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉或偏亞硫酸氫鈉反應，形成式(VIIIB)化合物：
Figure 02_image175
(VIIIB)。
在一些實施例中，式(VIIB)化合物與亞硫酸氫鈉反應，形成式(VIIIB)化合物。任何合適溶劑可用於該反應。例示性溶劑包括(但不限於)水、DMA、丙酮、DMF等或其混合物。在一些實施例中，反應在水與DMA之混合物中進行。 實例實例 1. 合成 6-(((S)-1-(((S)-1-((3-( 氯甲基 )-5-( 羥甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 側氧基己酸甲酯 ( 化合物 2)
Figure 02_image177
向惰性氮氣下裝有攪拌棒及熱電偶之乾燥100 mL圓底燒瓶饋入DMF (5.0 mL，5體積)。經10分鐘分部分添加三聚氯化氰(0.274 g，0.65當量，1.49 mmol)。將溶液攪拌60±10分鐘，且接著在冰浴中冷卻反應的同時，逐滴添加6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-雙(羥甲基)苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-側氧基己酸甲酯(化合物1 ，1.0 g，2.29 mmol，1.0當量)之DMF溶液(5.0 mL，5體積)。將反應混合物攪拌16至24小時，且藉由HPLC分析反應混合物之樣品(參見圖1A，約1.0分鐘處之峰與起始物質1 對應；約1.3分鐘處之峰與一氯化產物2 對應；且約1.5分鐘處之峰與二氯化副產物2a 對應)。使反應混合物冷卻至2至5℃且將0.1M NaOH (5.0 mL，5體積)慢慢地添加至反應混合物中。將所得混合物攪拌30±5分鐘且接著用乙酸乙酯(50.0 mL，50.0體積)萃取。分離有機層且用水(2×10.0 mL，2×10體積)洗滌。將合併之水層用乙酸乙酯(50.0 mL，50.0體積)萃取。將有機相合併且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析法，用經25分鐘0-30%之梯度溶離(其中溶劑系統由(i)含20%甲醇之二氯甲烷及(ii)二氯甲烷組成)純化。將含有產物之溶離份合併且真空濃縮，得到所需產物。
利用0.316 g (0.75當量，1.71 mmol)或0.358 g (0.85當量，1.94 mmol)三聚氯化氰重複實驗，且反應混合物之HPLC分析分別展示於圖1B或圖1C中。亦用0.427 g (1.0當量，2.29 mmol)三聚氯化氰及1.0 g (1.0當量，2.20 mmol) 6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-雙(羥甲基)苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-l-側氧基丙-2-基)胺基)-6-側氧基己酸甲酯(1.0 g，2.29 mmol，1.0當量)進行類似實驗。圖1D展示反應混合物之HPLC跡線。如圖1A-1D所示，使用0.85莫耳當量(或當量)三聚氯化氰提供一氯化產物化合物2 之最佳產量。實例 2. 合成 (3-( 氯甲基 )-5-((2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )(2- 甲基 -2-( 甲基二硫烷基 ) 丙基 ) 胺基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 化合物 4)
Figure 02_image179
在乾燥50 mL圓底燒瓶中使(5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)-1,3-伸苯基)二甲醇(化合物3 ，5.0911 g，11.74 mmol，1.0當量)溶於DMF (30 mL，3.0體積)中且將所得溶液轉移至饋入氮氣之乾燥500 mL圓底燒瓶。將50 mL圓底燒瓶用DMF (2×20.0 mL，2×2.0體積)沖洗，且將溶液添加至500 mL圓底燒瓶中。將合併之化合物3 之DMF溶液在25±2℃下攪拌2小時，獲得均質溶液。將三聚氯化氰(1.6557 g，0.75當量，8.805 mmol)添加至氮氣下另一乾燥圓底燒瓶且將DMF (30.0 mL，3.0體積)添加至燒瓶。將所得混合物在3±2℃下攪拌30±10分鐘，得到黃棕色懸浮液，接著轉移至加料漏斗且在維持溫度在25±3℃下的同時以1毫升/分鐘逐滴添加至化合物3 之DMF溶液中。將所得反應混合物攪拌20分鐘且藉由HPLC UV分析來監測反應。在50±5分鐘之後認為反應完成。將乙酸乙酯添加至反應混合物中，接著緩慢添加0.5 M NaOH (25.0 mL，2.5體積)。將所得混合物攪拌30±5分鐘，接著轉移至分液漏斗。將另一部分乙酸乙酯(400 mL，40體積)添加至分液漏斗，接著添加去離子水(100 mL，10體積)。分離有機相與水相，且若水相之pH值＜ 4，則接著用0.5 M NaOH再次洗滌有機相。將有機相用水(2×100 mL，2×10體積)洗滌且接著濃縮。藉由矽膠管柱層析法，用經40分鐘5-55%乙酸乙酯/己烷接著在5分鐘內增加至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化粗產物。所需產物化合物4 在47%與53%乙酸乙酯之間溶離。將含有產物之溶離份合併且濃縮，得到所需產物(2.96 g，56%)。
用0.65當量、0.85當量或1當量三聚氯化氰進行類似實驗。以下列出所需產物之反應產率：
當量 化合物 3 化合物 4 化合物 4a 分離產率
0.65 41 42 14 41.3%
0.85 14 51 34 40.3%
1.0 17 49 33 40.3%
實例 3. 合成化合物 5
Figure 02_image181
在氮氣下向裝有攪拌棒及熱電偶之乾燥100 mL圓底燒瓶添加四氫呋喃(10.0 mL，20體積)，接著冷卻至5±3℃。添加三正丁基膦(0.332 mL，1.32 mmol)，接著經由加料漏斗經10±2分鐘逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.261 mL，1.32 mmol)。將所得混合物在5±3℃下攪拌2小時。向另一乾燥100 mL圓底燒瓶添加(S)-9-羥基-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-6-酮(0.328 g，1.10 mmol，1.00當量)，接著添加四氫呋喃(10.0 mL，20體積)。將所得混合物在氮氣下在20℃±5℃下攪拌，獲得略微混濁溶液。向溶液添加(3-(氯甲基)-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)苯基)甲醇(0.5 g，1.10 mmol)且將所得混合物在20℃±5℃下攪拌，獲得略微混濁溶液，使其冷卻至5±3℃，且在維持溫度在5±3℃下的同時經由加料漏斗經10±2分鐘逐滴添加至含有三正丁基膦及偶氮二甲酸二異丙酯混合物之圓底燒瓶。在慢慢地自16至24小時升溫至20℃±5℃的同時，將所得反應混合物攪拌隔夜。藉由HPLC分析監測反應且當≥60%起始物質轉變成產物時認為反應完成。在反應完成後，將負載碳酸鉀之矽膠(1.0 g)添加至反應混合物，攪拌30±5分鐘且過濾，以移除固體。濃縮濾液至乾燥且再溶於二氯甲烷(3.0 mL，6體積)中。經由矽膠管柱層析法，用經40分鐘0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化粗產物。將含有純產物之溶離份合併且濃縮至乾，得到所需產物5 (0.140 g，17.3%產率)。反應產率應歸於起始物質4 之重量不準確，因為其含有DMF。實例 4. 合成化合物 8
Figure 02_image183
步驟 1.
向裝有攪拌棒及熱電偶之乾燥250 mL圓底燒瓶(RBF)慢慢饋入氮氣。在乾燥50 mL圓底燒瓶中，使10.12 g (22.26 mmol) (5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)-1,3-伸苯基)二甲醇(化合物3 )溶於DMF (40 mL，4.0體積)中。將所得溶液轉移至500 mL RBF。將50 mL含有化合物3 之RBF用DMF (30.0 mL，3.0體積)沖洗，且將溶液添加至500 mL RBF中。將500 mL RBF中之溶液在600 rpm下在25±2℃下攪動1小時，獲得均質懸浮液。向另一乾燥100 mL RBF添加3.14 g (16.70 mmol) 2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)。向RBF饋入氮氣且添加20.0 mL (2.0體積) DMF。將所得混合物在3±2℃下攪動30±5分鐘，形成溶液，將其轉移至加料漏斗且在維持溫度在25±3℃下的同時經20±3分鐘逐滴添加至500 mL RBF。將所得反應混合物攪拌50±5分鐘。在反應完成後，經由加料漏斗將乙酸乙酯(100.0 mL，10體積)添加至反應，以淬滅反應，接著在維持反應溫度低於30℃的同時添加0.5M NaOH (50.0 mL，5體積)。將所得混合物攪拌30±5分鐘，且轉移至分液漏斗。將額外800 mL (80體積)乙酸乙酯添加至分液漏斗，接著添加100 mL (10體積)去離子水。分離有機相且用水(2×200.0 mL，2×20體積)洗滌。使用旋轉蒸發器濃縮合併之有機相。使用矽膠管柱層析法，用經40分鐘0-55%乙酸乙酯/己烷接著經5分鐘增加至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化粗產物，得到所需產物(3-(氯甲基)-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)苯基)甲醇(化合物4 ) (4.9429 g，10.72 mmol，48.1%產率)。步驟 2
使化合物4 (4.0788 g，8.81 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL，5體積)。使所得澄清黃色溶液冷卻至-10℃，且添加甲烷磺酸酐(4.90 g，27.3 mmol)。使N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(9.23 ml，52.9 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL，5體積)中且在維持反應溫度在-10℃下的同時將所得溶液慢慢地添加至化合物4 與甲烷磺酸酐之混合物中。在15分鐘之後，藉由添加冰水與甲醇之1:1混合物(20.0 mL，5體積)淬滅反應且在-10℃下在1000 rpm下攪拌5分鐘。接著將混合物添加至預先冷卻(5℃）水(36.0 mL，9.0體積)中且在-10℃下攪拌，接著添加甲烷磺酸水溶液(5%溶液，10.0 mL，2.5體積)。將所得溶液在0℃下攪拌5分鐘，添加DCM (16.0 mL，40.0體積)，且攪拌混合物1分鐘。分離有機層且返回至反應器且將預先冷卻(5℃)水(36.0 mL，9.0體積)及甲烷磺酸水溶液(5%溶液，13.2 mL，3.3體積)添加至反應器。將混合物攪拌8分鐘且分離有機層且用冰/水(2×42.7 mL，2×10.5體積)洗滌。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空烘箱中移除溶劑，得到所需產物3-(氯甲基)-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)苯甲基甲烷磺酸酯(化合物5 ) (4.8740 g，8.81 mmol，100%產率)。步驟 3
將(S)-9-羥基-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯[1,2-a]吲哚-6-酮(化合物5 ) (0.124 g，0.418 mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(1.0 mL，4體積)添加在裝有攪拌棒及熱電偶之100 mL RBF中且對溶液進行音波處理。將碳酸鉀(0.114 g，0.828 mmol)添加至溶液。在20 mL玻璃小管中，使化合物5 (0.2263 g，0.414 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(1.5 mL，6體積)中，且將所得溶液經一小時慢慢地添加至100 mL RBF反應容器中。在維持反應溫度在20℃±3℃下的同時，將反應混合物在800 rpm下攪拌11小時。慢慢地添加水(3 mL，10體積)且攪拌15±5分鐘以淬滅反應。接著將乙酸乙酯(9 mL，30體積)添加至反應混合物且攪拌15±5分鐘。將所得混合物轉移至分液漏斗且分離有機相。接著用乙酸乙酯(3×12 mL，3×40體積)洗滌水層。將合併之有機層用半飽和鹽水溶液(1×9 mL，1×30體積)洗滌且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析法，用經35分鐘0-70%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化粗產物，得到所需產物(S)-9-((3-(氯甲基)-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)苯甲基)氧基)-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯[1,2-a]吲哚-6-酮(化合物6 ) (0.1549 g，0.212 mmol，51.2%產率)。步驟 4
向裝有攪拌棒、熱電偶及加熱套之乾燥50 mL圓底燒瓶(RBF)饋入(S)-9-((3-(氯甲基)-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫烷基)丙基)胺基)苯甲基)氧基)-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯[1,2-a]吲哚-6-酮(0.150 g，0.195 mmol)。添加N,N-二甲基乙醯胺(3.0 mL，6體積)且在20℃±5℃下攪拌所得混合物，獲得澄清淺棕色溶液。向淺棕色溶液添加碘化鉀(0.032 g，0.195 mmol)，接著添加碳酸鉀(0.054 g，0.390 mmol)。在20 mL玻璃小管中，使(S)-9-羥基-8-甲氧基-12a,13-二氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯[1,2-a]吲哚-6-酮(0.071 g，0.234 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(2.0 mL，4體積)中。將所得溶液慢慢地添加至RBF中之反應混合物中且反應溶液變成微棕黃色。在30℃±3℃下加熱下將反應混合物攪拌24小時，接著冷卻至20℃±5℃。將去離子水(6 mL，20體積)添加至反應混合物以淬滅反應，且自產物沈澱析出。將產物過濾，用去離子水(2×3 mL，10體積)洗滌，且再溶於二氯甲烷(12 mL，40體積)中。將二氯甲烷溶液與去離子水(6 mL，20體積)混合且分離有機相，用半飽和鹽水(2×6 mL，2×20體積)及水(2×6 mL，2×20體積)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮至約0.45 mL (1.5體積)。粗產物經由矽膠管柱層析法，用經50分鐘0-100%乙酸乙酯/己烷，接著5分鐘內增加至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到所需產物(S)-8-甲氧基-9-((3-((((S)-8-甲氧基-6-側氧基-11,12,12a,13-四氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)(2-甲基-2-(甲基二硫基)丙基)胺基)苯甲基)氧基)-12a,13-二氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯[1,2-a]吲哚-6-酮(0.1033 g，0.105 mmol，53.6%產率)。步驟 5
將TCEP (3.1 g)用幾滴水濕潤。添加飽和NaHCO3 (85 mL)，直至達到pH 6.5。新鮮製備0.1 M磷酸鹽緩衝液(34 mL)，且調至pH 6.5，接著添加至TCEP溶液。使化合物7 (10.1 g)溶於乙腈(588 mL)及MeOH (257 mL)中且與TCEP溶液混合。在2 h之後，添加額外TCEP (310 mg) (溶於NaHCO3溶液且pH值調至6.5)且再攪拌混合物2 h。添加DCM (1.3 L)及水(600 mL)。在分離之後，將水相用DCM (250 mL)萃取。將合併之有機相用水(2×250 mL)洗滌且蒸乾，得到9.6 g還原化合物。
在室溫下使還原化合物(9.5 g)在氬氣下懸浮於2-丙醇(522 mL)及水(261 mL)中。亞硫酸氫鈉(6.78 g)呈固體添加至以上懸浮液。將混合物在室溫下攪拌1 h，因此獲得澄清溶液。過濾微黃色溶液。接著將所得溶液用水(500 mL)稀釋且分成各593 g兩個同等部分。將此等物質轉移至3 L圓底燒瓶，在乾冰浴中冷凍，且凍乾，直至獲得乾粉(在凍乾期間燒瓶保持在周圍溫度下)。該等部分分別得到7.2 g及7.4 g化合物8，呈灰白色凍乾粉末狀。
圖1A-1D展示化合物(IA)與三聚氯化氰之間的反應的HPLC層析圖。
圖2-19描繪本發明之例示性合成流程。
Figure 108140769-A0101-11-0001-1

Claims (36)

  1. 一種製備式(IIA)化合物之方法，
    Figure 03_image001
    (IIA) 該方法包括使式(IA)化合物：
    Figure 03_image004
    (IA) 與三聚氯化氰反應，形成該式(IIA)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用相對於化合物(IA) 0.6至1.0莫耳當量之三聚氯化氰。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中使用介於0.7莫耳當量與0.8莫耳當量之間的三聚氯化氰。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中使用0.75莫耳當量或0.85莫耳當量之三聚氯化氰。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中該反應在DMF中進行。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該方法進一步包括使該式(IIA)化合物與式(a)化合物：
    Figure 03_image008
    反應，形成式(IIIA)化合物：
    Figure 03_image010
    (IIIA)。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該方法進一步包括使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(IVA)化合物：
    Figure 03_image006
    (IVA)。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項之方法，其中該式(IIA)化合物與該式(a)化合物之間的該反應在醇活化劑及偶氮二羧酸酯存在下進行。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該醇活化劑為三丁基膦或三苯基膦且該偶氮二羧酸酯係選自由以下組成之群：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)及偶氮二甲酸二第三丁酯(DTAD)。
  10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該醇活化劑為三苯基膦且該偶氮二羧酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中首先將該三苯基膦及該偶氮二甲酸二異丙酯混合在一起，形成三苯基膦-偶氮二甲酸酯錯合物，之後將該錯合物與該式(IIA)化合物及該式(a)化合物混合。
  12. 如申請專利範圍第7項至第11項中任一項之方法，其中該式(IIIA)化合物與該式(b)化合物在鹼存在下反應。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或氫化鉀。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該鹼為碳酸鉀。
  15. 如申請專利範圍第7項至第14項中任一項之方法，其中該式(IIIA)化合物與該式(b)化合物之間的該反應在碘化鉀或碘化銫存在下進行。
  16. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該方法進一步包括以下步驟： i)       使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
    Figure 03_image090
    (VIA)； ii)      使該式(VIA)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(VA)化合物：
    Figure 03_image092
    (VA)； iii)     使該式(VA)化合物與式(a)化合物：
    Figure 03_image008
    反應，形成式(IVA)化合物：
    Figure 03_image006
    (IVA)， 其中X1 為磺酸酯。
  17. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其進一步包括以下步驟： i)       使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
    Figure 03_image017
    (VIA)； ii)      使該式(VIA)化合物與式(a)化合物：
    Figure 03_image008
    反應，形成式(IIIA)化合物：
    Figure 03_image019
    (IIIA)；以及 ii)      使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(IVA)化合物：
    Figure 03_image006
    (IVA)， 其中X1 為磺酸酯。
  18. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其進一步包括以下步驟： i)       使該式(IIA)化合物與磺化劑反應，形成式(VIA)化合物：
    Figure 03_image108
    (VIA)； ii)      使該式(VIA)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成該式(VA)化合物：
    Figure 03_image109
    (VA)； iii)     使該式(VA)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIA)化合物：
    Figure 03_image111
    (IIIA)；以及 iv)     使該式(IIIA)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成該式(IVA)化合物：
    Figure 03_image006
    (IVA)， 其中X1 為磺酸酯。
  19. 一種製備式(IIB)化合物之方法，
    Figure 03_image021
    (IIB) 該方法包括使式(IB)化合物：
    Figure 03_image023
    (IB) 與三聚氯化氰反應，形成該式(IIB)化合物。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中使用相對於化合物(IB) 0.6至1.0莫耳當量之三聚氯化氰。
  21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中使用0.7莫耳當量至0.8莫耳當量之三聚氯化氰。
  22. 如申請專利範圍第19項之方法，其中使用0.75莫耳當量之三聚氯化氰。
  23. 如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之方法，其中該反應在DMF中進行。
  24. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之方法，其中該方法進一步包括使該式(IIB)化合物與式(a)化合物：
    Figure 03_image008
    反應，形成式(IIIB)化合物：
    Figure 03_image027
    (IIIB)。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該方法進一步包括使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(IVB)化合物：
    Figure 03_image025
    (IVB)。
  26. 如申請專利範圍第24項或第25項之方法，其中該式(IIB)化合物與該式(a)化合物之間的該反應在醇活化劑及偶氮二羧酸酯存在下進行。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該醇活化劑為三丁基膦或三苯基膦且該偶氮二羧酸酯係選自由以下組成之群：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)及偶氮二甲酸二第三丁酯(DTAD)。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該醇活化劑為三苯基膦且該偶氮二羧酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中首先將該三苯基膦及該偶氮二甲酸二異丙酯混合在一起，形成三苯基膦-偶氮二甲酸酯錯合物，之後將該錯合物與該式(IIB)化合物及該式(a)化合物混合。
  30. 如申請專利範圍第25項至第29項中任一項之方法，其中該式(IIIB)化合物與該式(b)化合物在鹼存在下反應。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或氫化鉀。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該鹼為碳酸鉀。
  33. 如申請專利範圍第25項至第32項中任一項之方法，其中該式(IIIB)化合物與該式(b)化合物之間的該反應在碘化鉀或碘化銫存在下進行。
  34. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之方法，其中該方法進一步包括以下步驟： i)       使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
    Figure 03_image029
    (VIB)； ii)      使該式(VIB)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(VB)化合物：
    Figure 03_image154
    (VB)；以及 iii)     使該式(VB)化合物與式(a)化合物：
    Figure 03_image008
    反應，形成式(IVB)化合物：
    Figure 03_image025
    (IVB)。
  35. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之方法，其進一步包括以下步驟： i)       使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
    Figure 03_image029
    (VIB)； ii)      使該式(VIB)化合物與式(a)化合物：
    Figure 03_image008
    反應，形成式(IIIB)化合物：
    Figure 03_image031
    (IIIB)； iii)     使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(IVB)化合物：
    Figure 03_image025
    (IVB)， 其中X1 為磺酸酯。
  36. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之方法，其進一步包括以下步驟： i)       使該式(IIB)化合物與磺化劑反應，形成式(VIB)化合物：
    Figure 03_image029
    (VIB)； ii)      使該式(VIB)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b) 反應，形成式(VB)化合物：
    Figure 03_image157
    (VB)； iii)     使該式(VB)化合物與亞胺還原劑反應，形成式(IIIB)化合物：
    Figure 03_image158
    (IIIB)； iv)     使該式(IIIB)化合物與式(b)化合物：
    Figure 03_image012
    (b)， 反應，形成該式(IVB)化合物。
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