CN112739420A

CN112739420A - 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法

Info

Publication number: CN112739420A
Application number: CN201980059447.7A
Authority: CN
Inventors: M-G·布劳恩; C·Q·李; G·卡斯塔内多; P·吉本斯; W·李; J·鲁道夫; N·A·布拉奎尔; J·B·施瓦兹; R·贝弗里奇; J-P·勒克莱尔; A·莱米尔; L·付
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2018-09-12
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2021-04-30
Also published as: WO2020056089A1; JP2021536496A; EP3849664A1; TW202024051A; AR116392A1; JP7320600B2; US20230057166A1

Abstract

本文描述了具有肌醇需求酶1(IRE1)调节活性或功能的、具有式I结构的苯氧基‑吡啶基‑嘧啶化合物：

Description

苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2018年9月12日提交的中国国际专利申请PCT/CN2018/105183的权益和优先权，该国际专利申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

激酶/内切核糖核酸酶肌醇需求酶1(IRE1α)，即触发未折叠蛋白反应(UPR)的内质网中错误折叠蛋白积累的关键传感器之一，是与IRE1α激酶部分上的ATP结合位点结合并阻断其内切核糖核酸酶活性的抑制剂的用于包括癌症在内的多种疾病的潜在治疗靶标。IRE1α是跨膜双功能蛋白，具有与错误折叠蛋白结合的腔结构域、跨膜片段和由激酶部分和串联内切核糖核酸酶结构域组成的细胞质部分。结构-活性关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并且有效抵抗重组IRE1α和细胞IRE1α的内切核糖核酸酶活性。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护功能和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的活力和生长，并且可以成为阻断恶性肿瘤生长的特定小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与早期的报道相反(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72)。此外，IRE1α抑制剂可在治疗学上用于除癌症以外的其他类型的疾病，包括某些自身免疫性疾病、神经退行性疾病、纤维化疾病和代谢性疾病(Wang M.和Kaufman，R.J.(2016)Nature 529:326-335)。

内质网(ER)中蛋白折叠的稳态调节受三个关键的细胞内信号传导途径的控制：IRE1α、PERK和ATF6，它们共同协调未折叠蛋白反应(UPR)(Schroder,等人(2005)MutatRes-Fund Mol Mech Metagenesis 569:29–63)。对ER中的蛋白折叠或某些类型的细胞损伤或应激的需求增加导致ER中未折叠蛋白的积累，这种情况称为ER应激。细胞通过激活UPR以帮助调节或维持其高保真蛋白合成能力来响应ER应激(Walter,P.和Ron,D.(2011)Science,334:1081-1086)。IRE1α是UPR的三个分支中进化最保守的。重要的是，UPR根据ER应激的严重程度和持续时间来决定细胞的生/死，并且最终结果是细胞存活和恢复或程序性细胞死亡(细胞凋亡)(Sovolyova等人,(2014)Biol Chem 395:1-13)。UPR的所有三个途径都对未折叠蛋白的积累形成协调反应；并且一些研究已证实，不同途径之间存在串扰(Yamamoto等人,J.Biochem.(2004)136:343-350)；Arai等人,FEBS Letts.(2006)580:184-190；Adachi等人,Cell Struct.Func.(2008)33:75-89)。ER应激和UPR的激活可以由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激和其他与恶性肿瘤相关的细胞应激引起。ER应激还涉及导致内部器官纤维化重塑的疾病，例如慢性肝病(Galligan等人,J.Toxicol.(2012)Vol.2012,Article ID 207594,12页；Shin等人,Cell Reports(2013)5:654-665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)Vol.2014,Article ID 513787,11页)、肺纤维化(Baek等人,Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46:731-739)；Tanjore等人,Biochim Biophys Acta(2012,online),(2013)1832:940-947)、肾纤维化(Chiang等人,Mol.Med.(2011)17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler&Webb,Hypertension(2014)63:e40-e45)和炎症性肠病(Bogaert等人,PLoS One(2011)6(10)e25589；Cao等人,Gastroent(2013)144:989-1000)。

IRE1α是一种跨膜双功能蛋白，具有细胞质激酶和内切核糖核酸酶活性。IRE1α的N端结构域被提议用来感知ER腔中未折叠蛋白的存在，从而触发细胞质激酶结构域的激活，进而激活C端内切核糖核酸酶。IRE1α穿过ER脂质双层传输信息(Tirasophon等人，Genes&Develop.2000)14:2725-2736)。ER蛋白负载的增加和未折叠蛋白的存在导致ER分子伴侣GRP78/BiP从IRE1α分子解离，所述IRE1α分子与错误折叠蛋白结合，然后在细胞质激酶结构域中发生二聚化和反式自磷酸化。这导致细胞溶质中IRE1α内切核糖核酸酶部分的激活。IRE1α内切核糖核酸酶具有切割编码未剪接的X盒蛋白1(XBP1u)的mRNA的能力；这切除26个核苷酸的内含子，并导致形成剪接的XBP1(XBP1s)mRNA，其编码有效的转录因子。在转运入细胞核后，XBP1s蛋白与UPR启动子元件结合以启动增强ER处理未折叠蛋白的能力的基因的转录，例如，通过增强ER相关的错误折叠蛋白的降解，以及通过升高分子伴侣和支持ER中的蛋白折叠的二硫键异构酶的水平来增强。IRE1α激活还与ER体积的增加有关，这已被解释为增加蛋白折叠能力的适应机制(Sriburi等人，J.Cell.Bio.(2004)167:35-41)；(Chen,Y.(2013)Trends Cell Biol.,23,547-555)。此外，IRE1α内切核糖核酸酶在称为mRNA的调节的IRE1α依赖性衰减(RIDD)的过程中切割各种mRNA，这既减少了蛋白翻译，又减少了蛋白向ER的导入，以帮助重建稳态(Hollien&Weissman,Science(2006)313:104-107)。在癌细胞中，IRE1α通过RIDD降低死亡受体5(DR5)的mRNA水平，从而抑制ER应激诱导的细胞凋亡(Lu等人，Science(2014)345:98-101)。

除了降解mRNA(Binet等人，Cell Metabol.(2013)17:353-371)，最近证明IRE1α也具有降解microRNAs(miRs)的能力(Upton等人，Science(2012)338:818-822)。miRs是由17-25个核苷酸组成的短的非编码RNA寡核苷酸，其通常通过与靶mRNA的30个未翻译区域中的互补序列结合来抑制基因表达，从而抑制mRNA翻译或诱导mRNA切割。miR调节许多细胞功能，诸如增殖、分化和凋亡，并且在包括纤维化在内的多种人类疾病中观察到异常的miR表达(Bowen等人，J.Pathol(2013)229:274-285)。最近已经描述了专门靶向UPR各个组分的抑制剂。已经证明在IRE1a内切核糖核酸酶结构域中稳定结合赖氨酸907的抑制剂4μ8C既抑制RIDD活性又抑制XBP-1剪接(Cross等人，Proc Natl.Acad.Sci.(2012)109:E869-E878)。高水平的4μ8C在细胞中不会引起可测量的毒性，浓度范围为80lM至128lM的48μC完全阻断XBP1剪接，而不会影响IRE1α(α)激酶活性(Cross等人，2012)。因此，因为IRE1μ敲除小鼠在胚胎发育过程中死亡，抑制剂4α8C代表描述IRE1α体内功能的重要工具。IRE1α的抑制在肝脏和皮肤纤维化的动物模型中阻止肌成纤维细胞的激活并减少纤维化。IRE1α的药理学抑制可以逆转从硬皮病患者中分离出来的激活的肌成纤维细胞的纤维化表型，并表明在制定治疗纤维化疾病的新策略时应考虑ER应激抑制剂(Heindryckx,F.等人(2016)EMBOMolecular Medicine Vol 8(7):729-744)。

已证明UPR的激活是具有非常高的蛋白合成负担的分泌性细胞起源的肿瘤(例如多发性骨髓瘤)的重要的存活途径。因此，通过阻断XBP1的IRE1α内切核糖核酸酶的切割和激活来干扰UPR的努力一直是癌症研究的活跃领域。作为特定的IRE1αRNase产物，XBP1s是功能性IRE1抑制的直接指标。一种有效且选择性的IRE1α抑制剂将成为检验以下假设的重要工具：没有完全UPR活化，将迫使肿瘤细胞凋亡。IRE1α抑制剂和激活化合物已有报道(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72；Volkmann,K.,等人(2011)J.Biol.Chem.,286:12743-12755；Cross,B.C.S.,et al(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,109:E869-E878；Wang,L.,等人(2012)Nat.Chem.Biol.,8:982-989；Ghosh,R.,等人(2014)Cell,158:534-548；Ranatunga,S.,等人(2014)J.Med.Chem.,57,4289-4301；US 9382230；US 8815885)。

仍然需要具有合适药理学特性的有效和选择性的抑制剂，用于治疗患者中IRE1相关的疾病或疾患。

发明内容

公开了靶向IRE1α的苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物、包含这些化合物的组合物以及用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法。

在一个方面，提供一种如本文所详述的式(I)化合物，或其药用盐。还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物，或其药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

在另一方面，提供一种在有需要的受试者中治疗IRE1相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。在一些实施例中，受试者是人。在一些实施例中，IRE1相关疾病或疾患为癌症。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用抗癌剂。

还提供用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法的式(I)化合物或其药用盐。

本文还进一步提供用于治疗癌症的方法的式(I)化合物或其药用盐。

还提供式(I)化合物或其药用盐在本文详述的方法中的用途(例如，治疗IRE1相关疾病或疾患)。

还提供式(I)化合物或其药用盐在制备本文详述的方法中使用的药物的用途(例如，治疗IRE1相关疾病或疾患)。

还提供一种用于治疗IRE1相关疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐；以及使用说明书。

本文提供的另一方面是抑制或杀死表达Ire1的癌细胞的方法，其中所述方法包括使表达Ire1的癌细胞与本文所述的化合物或其药用盐接触。

本文提供的又一方面是调节Ire1活性的方法，其中所述方法包括使Ire1与本文所述的化合物或其药用盐接触。

还提供一种用于治疗癌症的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其药用盐；以及使用说明书。

在另一方面，提供一种制作式(I)化合物的方法。还提供可用于合成本文所述的式(I)化合物或其药用盐的化合物中间体。

具体实施方式

本文公开为IRE1α的抑制剂或调节剂的式(I)的苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物，包括其药用盐和其药物组合物。照此，该化合物和组合物可用于治疗由IRE1α介导的疾病和疾患。

尽管本文的公开内容提供列举的实施例，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施方式。相反，本公开意图覆盖可以包括在由权利要求书限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同形式。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料。本发明决不限于所描述的方法和材料。如果所合并文献、专利和类似材料中的一者或多者与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术或类似内容，以本申请为准。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在实践或测试中，可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。除非另有说明，否则本申请中使用的术语是基于IUPAC***术语。

定义

如本文所用的“烷基”是指具有指定碳原子数(即C_1-10表示一至十个碳原子)的饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的烷基基团为具有1至20个碳原子(“C_1-20烷基”)、具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)、具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)的基团。烷基基团的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的基团。

如本文所用的“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C_2-10表示两至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。该烯基基团可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。特定的烯基基团为具有2至20个碳原子(“C_2-20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)的基团。烯基基团的示例包括但不限于诸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等的基团。

如本文所用的“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即具有至少一个式C≡C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C_2-10表示两至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的炔基基团为具有2至20个碳原子(“C_2-20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)、具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)的基团。炔基基团的示例包括但不限于诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等的基团。

如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。特定的亚烷基基团为具有1至6个碳原子(“C_1-6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C_1-5亚烷基”)、具有1至4个碳原子(“C_1-4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C_1-3亚烷基”)的基团。亚烷基的示例包括但不限于诸如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)、亚丁基丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)等的基团。

如本文所用的“环烷基”是指具有指定碳原子数(即C_3-10表示三至十个碳原子)的非芳香族饱和或不饱和环状单价烃结构。环烷基可由一个环例如环己基组成，或由多个环例如金刚烷基(adamantly)组成，但不包括芳基基团。包含多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥接的、或其组合。特定的环烷基基团为具有3至12个环形碳原子的基团。优选的环烷基为具有3至8个环形碳原子(“C_3-8环烷基”)或具有3个至6个碳原子(“C_3-6环烷基”)的环烃。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环己烷、降冰片基等。

如本文所用的“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠合环可以是、也可以不是芳香族的。特定的芳基基团为具有6至14个环形(即，环)碳原子(“C_6-14芳基”)的基团。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团可以在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

如本文所用的“杂芳基”是指具有1至14个环形(即，环)碳原子和至少一个环形杂原子(包括但不限于诸如氮、磷、氧和硫等杂原子)的不饱和芳香族环状基团。杂芳基基团可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基(indolizinyl)、苯并噻吩基)，其中所述稠合环可以是、也可以不是芳香族的。特定的杂芳基基团为具有1至12个环形(即，环)碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形(即，环)杂原子的5元至14元环；具有1至8个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的5元至10元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的5元、6元或7元环。在一个变体中，杂芳基包含具有1至6个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一变体中，杂芳基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环芳香环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的杂芳基基团可以在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的杂芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

如本文所用的“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环且具有1至14个环形(即，环)碳原子和1至6个环形(即，环)杂原子诸如氮、磷、硫或氧等的饱和或不饱和非芳香族环状基团。包含多于一个环的杂环可以是稠合、螺环或桥接的、或其任意组合。在稠合环体系中，一个或多个稠合环可以是环烷基。特定的杂环基基团为具有1至13个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至14元环；具有1至11个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至12元环；具有1至9个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至10元环；具有1至7个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至8元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至6元环。在一个变体中，杂环基包括具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环形碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一变体中，杂环基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环非芳香环。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和/或碘。当残基被多于一个卤素取代时，这可以通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，所述卤代基团可以是、但不一定是相同的卤代；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中的一个或多个氢被卤代基团替代的烷基基团称为“卤代烷基”，例如“C_1-6卤代烷基”。其中的每个氢都被卤代基团替代的烷基基团称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基基团为三氟烷基(-CF₃)。类似地，“全卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中卤素替代了构成烷氧基基团的烷基部分的烃中的每个H。全卤代烷氧基基团的示例为三氟甲氧基(-OCF₃)。

“羰基”是指基团C＝O。

“硫代羰基”是指基团C＝S。

“氧代”是指＝O部分。

术语“治疗”和“处理”是指治疗性处理，其中目的是减慢(减轻)不期望的生理变化或疾患，例如关节炎或癌症的发展或扩散。有益的或期望的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状减轻、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可能意味着生存期延长。需要治疗的个体包括患有病症或疾患的患者。

短语“有效量”是指化合物或其药用盐用于以下项的量：(i)治疗特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作，或(iv)有利地改变患者对治疗的临床反应，其中抑制作用和有利性是相对于对照组(例如，本文所述的抗癌剂的非治疗或先前治疗)而言的。在癌症的情况下，有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在某种程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤的生长；和/或在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞，它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症治疗，例如，可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定缓解率(RR)来衡量疗效。

术语“临床反应”是指抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发肿瘤、减轻与肿瘤有关的症状、抑制肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，例如促成类癌综合征的激素)、延迟原发性或继发性肿瘤的出现、减慢原发性或继发性肿瘤的发展、减少原发性或继发性肿瘤的发生、减慢或降低疾病的继发性效应的严重性、阻止肿瘤的生长和复原、增加进展时间(TimeTo Progression,TTP)、增加无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)、增加总体生存期(Overall Survival,OS)等。本文所用的OS是指从治疗开始到因任何原因死亡的时间。通常，临床反应是指本领域已知和理解的主要或次要的功效度量。可以使用国际标准针对给定的病症评估本文所述的治疗和临床反应。

如本文所用，术语“进展时间”或“TTP”是指从治疗开始到肿瘤进展的时间。

术语“无进展生存期”或“PFS”是指从治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施例中，可以使用Kaplan-Meier估计来计算PFS速率。

本文所述患者的临床反应可以表征为完全或部分反应。“完全反应”(CR)是指缺乏任何先前异常的放射学检查、骨髓和脑脊液(CSF)正常化或异常的单克隆蛋白测量结果正常化的可临床检测的癌症。“部分反应”(PR)是指所有可测量的癌症负担(即受试者体内恶性细胞的数量，或肿瘤块的测量体积或异常单克隆蛋白的数量)减少至少约10％，20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。术语“治疗”包括完全和部分反应。

术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，是指动物，包括但不限于诸如牛、猴子、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠的动物，在一个实施例中为哺乳动物，在另一个实施例中为人。在一个实施例中，受试者是患有癌症或有患癌症的风险的人，特别是本文所述的癌症。在一个实施例中，患者是患有组织学或细胞学证实的癌症的人，包括已经进行(或不能耐受)标准抗癌治疗的受试者或不存在标准抗癌治疗的受试者。

术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、***癌或头颈部癌。

“血液(Hematological)恶性肿瘤”(英国拼写为“血液(Haematological)”恶性肿瘤)是影响血液、骨髓和***的癌症类型。由于这三者通过免疫***紧密相连，因此影响这三者之一的疾病通常也会影响其他疾病：尽管淋巴瘤是***的一种疾病，但它通常会扩散到骨髓，影响血液。血液恶性肿瘤是恶性肿瘤(即癌症)，并且通常由血液学和/或肿瘤学专家治疗。血液恶性肿瘤可源自两种主要血细胞谱系：髓样细胞系和淋巴样细胞系。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤起源于自淋巴样系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病起源于骨髓。示例性白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。示例性淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphomas)(所有四个亚型)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，所有亚型)。

“抗癌剂”是可用于治疗癌症的化合物，而不管其作用机理如何。抗癌剂的种类包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、抗激素疗法、内分泌疗法、免疫调节剂、纺锤体有毒植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。抗癌剂包括用于靶向疗法和常规化学疗法的化合物。

示例性的抗癌剂包括蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(VELCADE)、卡非佐米(KYPROLIS)和依沙佐米(NINLARO)。其他实例包括免疫调节剂，例如来那度胺(REVLIMID)和泊马度胺(POMALYST)。

其他示例性抗癌剂包括B细胞受体靶标的抑制剂，例如BTK、Bcl-2和JAK抑制剂，包括例如维奈托克(VENCLEXTA)和依鲁替尼(IMBRUVICA)。

其他抗癌剂包括，例如，阿贝西利(VERZENIO)；阿比特龙(ZYTIGA,YONSA)；阿柔比星；阿西维新；阿考达唑；阿克罗宁；放线菌素；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿霉素；阿地白介素；六甲蜜胺；氨莫司汀；二霉素；阿美蒽醌；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨鲁米特(Aminoglutethimide)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；胺苯吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；antarelix；氨茴霉素；阿非迪霉素甘氨酸盐(阿非迪霉素)；脱嘌呤核酸；ARRY-300；阿糖苷；阿斯匹林；素克林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿扎西隆；氮杂毒素(氮杂毒素)；重氮酪氨酸；阿扎胞苷；AZD6244；AZD8330；阿扎替派；阿托霉素；巴拉诺(巴拉诺)；巴马司他；苯达莫司汀；苯幷克罗林；苯佐替哌(benzodopa)；苯甲酰基星形孢菌素；β-丙氨酸；贝拉霉素B；桦木酸；比卡鲁胺；比尼替尼；比生群；双叠氮基精胺；双奈法德；双萜烯(bistratene)；博来霉素；白消安；比哲来新；breflate；硼替佐米；布喹那；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸；苔藓虫素；放线菌素；卡普睾酮；钙泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱；卡培他滨(XELODA)；卡拉酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡波醌；卡莫司汀；卡比霉素；卡折来新；粟精胺；塞来昔布；西曲瑞克；西妥昔单抗(ERBITUX)；氯喹喔啉；西卡前列素；苯丁酸氮芥；chlorofusin；顺铂；克拉屈滨；氯米芬；克雷斯托；克雷斯托；赛普霉素(cypemycin)；环磷酰胺；阿糖胞苷；细胞抑素；达卡巴嗪；更生霉素；达拉他单抗(daratumamab)；柔红霉素；氮烯咪胺；达昔单抗；达沙替尼；地西他滨；地洛瑞林；***；地西磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；右奥马铂；地扎胍宁；亚丝醌；二氢紫杉醇；二十烷醇；多拉司琼；多西他赛；阿霉素；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈他雄酮；屈***酚；达佐霉素；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依达曲塞；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；依沙芦星；恩铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星；爱普列特；厄布洛唑；厄洛替尼(TARCEVA)；埃索比星；雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；艾托卜宁；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇(flavopiridol)；氟卓斯汀；fluasterone；氟尿苷；氟达拉滨；氟达拉滨；氟柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；氟尿嘧啶；氟尿苷；氟西他滨；磷喹酮；曲霉素；福莫司汀；氟维司群(FASLODEX)；钆；镓；加洛他滨；加尼瑞克；吉西他滨；格尔德霉素；吉非替尼；棉酚(gossyphol)；羟基脲；赫普沙分；调蛋白(heregulin)；伊班膦酸盐；依鲁替尼；伊达比星；艾代拉里斯(ZYDELIG)；异环磷酰胺；坎磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)；咪喹莫特；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯醇；伊立替康；伊他司琼；iimofosine；兰瑞肽；拉帕替尼(TYKERB)；莱那霉素(leinamycin)；来格司亭；香菇多糖；来普他汀；来曲唑；亮丙瑞林；左旋咪唑；利拉唑；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；洛尼达明；那法尼(SARASAR)；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；鲁托替康；拉帕替尼；亚叶酸；洛美曲索；洛莫司汀；美坦新；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；美诺立尔；美巴龙(Merbarone)；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；米托萘胺；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；莫哌达醇；美登素；醋酸孕甾醇；醋酸美仑孕酮；美法仑；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；mitinmitomycin；米托司培；米托坦；米托蒽醌；麦考酚酸；那法瑞林；那葛利司地(nagrestip)；纳帕文；奈达铂；奈莫柔比星；神经氨酸；尼鲁米特；尼沙霉素；oblimersen(GENASENSE)；奥曲肽；奥基烯酮；奥那斯酮；恩丹西酮；奥马铂；奥昔舒仑；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥沙霉素；palauamine；帕博西尼(IBRANCE)；帕尼单抗(VECTIBIX)；潘诺芬；培加帕酶；毕西巴尼；吡柔比星；吡曲克辛；强的松；***龙；紫杉醇；白蛋白结合紫杉醇(ABRAXANE)；泼尼莫司汀；丙嗪；嘌呤霉素；雷替曲塞；雷莫司琼；雷帕霉素(RAPAMUNE)；利索新；瑞博西尼(KISQALI)；利妥昔单抗；罗格列肽；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；罗米地辛；沙芬戈；saintopin；沙格司亭；司莫司汀；西索菲兰；索布佐生；索拉非尼(NEXAVAR)；舒尼替尼；螺孢菌素；角鲨胺；suradista；苏拉明；苦马豆素；螺铂；链霉黑素；链脲菌素；舒洛芬；他莫司汀；他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；tellurapyrylium；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十二氧化物；四唑胺；血小板生成素；胸腺法辛；胸腺三聚糖；替拉帕明；托瑞米芬；维甲酸；三甲蝶呤；曲普瑞林；托烷司琼；他利霉素；泰素帝；特罗西酮；睾内酯；硫咪嘌呤；塞替派；替拉帕明；托瑞米芬；曲妥珠单抗；曲妥珠单抗emtansine；磷酸三环核苷；三甲蝶呤；尿嘧啶氮芥；凡德他尼(CAPRELSA)；替丁林B；维拉雷琐；藜芦胺；维替泊芬；威罗非尼；长春瑞滨；长春西汀；维塔克辛；长春碱；长春新碱；长春地碱；长春匹定；长春甘酯；长春罗新；长春瑞滨；长春罗定；长春利定；伏氯唑；渥曼青霉素；扎诺特隆；折尼铂；zilascorb；净司他丁斯酯；净司他丁；和佐柔比星。

在一些实施例中，抗癌剂包括例如艾代拉里斯(ZYDELIG)、多西他赛(docetaxel)、氟尿嘧啶、吉西他滨(GEMZAR)、顺铂、顺式二胺、卡铂、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、替莫唑胺、他莫昔芬(tamoxifen)、4-羟基他莫昔芬和阿霉素。

在抗癌剂的定义中的药物还包括：(i)抗***和选择性***受体调节剂(SERMs)，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、酮替芬(ketoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬柠檬酸盐(toremifine citrate)；(ii)选择性***受体调节剂(SERDs)，例如brilanestrant、GDC-0927、GDC-9545、AZ9496、AZ9833、GNE-274和氟维司群(FASLODEX)；(iii)芳香化酶抑制剂，例如4(5)-咪唑，氨基戊二酰亚胺、醋酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、伏洛唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)；(iv)抗雄激素，例如阿帕鲁胺(apalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。

在抗癌剂的定义中的药物进一步包括：(iv)MEK抑制剂，例如克比替尼(cobimetinib)；(v)脂质激酶抑制剂，诸如他塞利昔布(taselisib)；(vi)反义寡核苷酸，诸如奥利默森(oblimersen)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂，诸如血管酶；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN和VAXID；(ix)拓扑异构酶1抑制剂，诸如

rmRH；以及(x)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗。

在本文的一些实施例中，抗癌剂是治疗性抗体，例如阿特珠单抗、纳武单抗、达雷木单抗、派姆单抗、阿仑单抗、贝伐单抗；西妥昔单抗；帕尼单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦新或托西莫单抗。

“代谢物”是通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可以使用常规技术来鉴定，并且其活性可以使用诸如本文所述的测试来确定。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本文提供本文所述的化合物或其药用盐的代谢物，包括通过包括使式I化合物或其药用盐与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。

术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。

“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。

“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。

本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本文所述的化合物或其药用盐可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图是本文所述的化合物或其药用盐的所有立体异构形式均构成本公开的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映异构体种类的等摩尔混合物。可通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物分离对映异构体。在已分离立体异构体手性中心处的构型分配可以是暂定的，在立体化学诸如从x射线晶体学数据明确地构建之前，在表1结构中为了例示性说明目的而描述。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。

术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。短语“药用的”表示该物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

术语“药用的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸盐”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。

术语“药用的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。

“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本文所述化合物的缔合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水(即“水合物”)、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)和乙醇胺。

术语“EC₅₀”是最大有效浓度的一半，表示在体内获得特定作用的最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。

术语“Ki”是抑制常数，表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和力。它使用竞争结合测定法进行测量，并且等于如果不存在竞争性配体(例如放射性配体)时特定抑制剂将占据受体的50％的浓度。Ki值可对数地转化为pKi值(-log Ki)，其中，数值越大表示效力指数级地越高。

术语“IC₅₀”是最大抑制浓度的一半，表示在体外获得对生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC₅₀值可对数地转化为pIC₅₀值(-log IC₅₀)，其中，数值越大表示效力指数级地越高。IC₅₀值不是绝对值，而是取决于实验条件，例如所使用的浓度，并且可以使用Cheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)转化为绝对抑制常数(Ki)。可以计算其他抑制百分比参数，例如IC₇₀、IC₉₀等。

本文给出的任何式或结构，包括式I化合物，也旨在代表此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。

本文给出的任何式或结构，包括式I化合物，也旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可掺入本文所述的化合物或其药用盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。本文所述的各种同位素标记的化合物或其药用盐，例如其中掺入有放射性同位素(例如³H何¹⁴C)的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定，或放射性治疗的患者。本文所述的氘标记或取代的治疗性化合物或其药用盐可具有与分布、代谢和***(ADME)有关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用较重的同位素诸如氘取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量减少要求)而带来的某些治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本文所述的同位素标记的化合物或其药用盐通常可以通过以下方案或实施例和制备中公开的程序制备，方法是将容易获得的同位素标记的试剂替换为非同位素标记的试剂。此外，用较重的同位素，特别是氘(即，²H或D)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低或治疗指数提高)而带来的某些治疗优势。应当理解，在此上下文中，氘被认为是式(I)化合物中的取代基。这种重同位素，特别是氘的浓度，可以通过同位素富集因子来定义。在本文描述的本文所述的化合物或其药用盐中，未特别指定为特定同位素的任何原子均代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在其自然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本文所述的化合物或其药用盐中，任何特别指定为氘(D)的原子均代表氘。

苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物

本文公开的化合物是式(I)化合物或其药用盐，溶剂化物(例如水合物)、前药、代谢物或其衍生物，及其药物组合物，它们潜在地可用于治疗由肌醇需求酶1(IRE1)调节的疾病、病症和/或疾患。在一个方面，本文提供式(I)化合物或其药用盐，以及包含此类化合物的药物组合物。

在一个方面，提供了一种式(I)化合物：

或其药用盐，其中：

R⁰为氢或氟；

R¹为C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-(C_1-6亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)，或-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-OR^1c，或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^1a和R^1b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R^2A和R^2B独立地为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、-O(C_1-6烷基)或-O(C_1-6卤代烷基)；

R³为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、-O(C_1-6烷基)或-O(C_1-6卤代烷基)；

R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR^7A、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR^7A、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR^8AR^8B、-C(O)R⁷、-C(O)OR^7A、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR^8AR^8B，其中R⁴和R⁵的所述C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

n为0、1、2或3；

每个R⁶独立地为卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、-O(C_1-6烷基)、-O(C_1-6卤代烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)或-SO₂(C_1-6卤代烷基)；

每个R⁷独立地为氢、NHR⁹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁷和R^7A的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^7A独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁷和R^7A的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R⁸独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8A独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基或3元至12元杂环基；其中R^8B的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R⁹独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^d、-OR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^cR^d、-SR^b、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)(＝NH)R^e、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a、-N(R^f)C(O)OR^b、-N(R^f)C(O)NR^cR^d、-N(R^f)S(O)₂R^e、-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d、-P(O)R^gR^h或-SiRⁱR^jR^k；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^a独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^a的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^b独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^c和R^d独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^c和R^d的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

或者R^c和R^d与任选它们所连接的氮原子一起形成地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个R^e独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^e的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^g和R^h独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^g和R^h的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

或者R^g和R^h与它们所连接的磷原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个Rⁱ、R^j和R^k独立地为C_1-6烷基；

每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a1、-C(O)OR^b1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-OC(O)R^a1、-OC(O)NR^c1R^d1、-SR^b1、-S(O)R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^c1R^d1、-NR^c1R^d1、-N(R^f1)C(O)R^a1、-N(R^f1)C(O)OR^b1、-N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1、-N(R^f1)S(O)₂R^e1、-N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1、-P(O)R^g1R^h1或-SiRⁱ¹R^j1R^k1；其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^a1独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^a1的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^b1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^b1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^c1和R^d1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^c1和R^d1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

或者R^c1和R^d1与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的4元至8元杂环基；

每个R^e1独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^e1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^g1和R^h1独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^g1和R^h1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

或者R^g1和R^h1与它们所连接的磷原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的4元至8元杂环基；

每个Rⁱ¹、R^j1和R^k1独立地为C_1-6烷基；

每个R¹²独立地为氧代、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基、3元至6元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a2、-C(O)OR^b2、-C(O)NR^c2R^d2、-OR^b2、-OC(O)R^a2、-OC(O)NR^c2R^d2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^c2R^d2、-NR^c2R^d2、-N(R^f2)C(O)R^a2、-N(R^f2)C(O)OR^b2、-N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2、-N(R^f2)S(O)₂R^e2、-N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2或-P(O)R^g2R^h2；其中R¹²的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^a2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^a2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^b2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至6元杂环基；其中R^b2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^c2和R^d2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至8元杂环基；其中R^c2和R^d2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

或者R^c2和R^d2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的4元至6元杂环基；

每个R^e2独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^e2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^g2和R^h2独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3元至8元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^g2和R^h2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

或者R^g2和R^h2与它们所连接的磷原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的4元至6元杂环基；并且

每个R¹³独立地为氧代、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在式I化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的一些实施例中，所述化合物不是表1X的化合物1x-12x。在式I化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的一些实施例中，其中R^8B不是氢或任选地取代的苯基。在式I化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的一些实施例中，其中R⁴不是–NHC(O)NH-R^8B，其中R^8B是任选地取代的苯基或任选地取代的烷基。

表1X

在一些实施例中，化合物为式(I)化合物或其药用盐，其中R⁰为氢或氟。在一些实施例中，R⁰为H。

在一些实施例中，化合物是式(I)化合物或其药用盐，其中R^2A和R^2B独立地为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、-O(C_1-6烷基)或-O(C_1-6卤代烷基)。在一些实施例中，R^2A和R^2B独立地为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基或-O(C_1-6烷基)。在一些实施例中，R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基(例如甲基)。在一些实施例中，R^2A和R^2B中的一个是氢，并且R^2A和R^2B中的另一个是氢、氟或甲基。在一些实施例中，R^2A和R^2B各自为氢。在一些实施例中，R^2A和R^2B各自为氟。在一些实施例中，R^2A和R^2B各自为甲基。在一些实施例中，R^2A为H、F或甲基，且R^2B为H、F、Cl或-CH₃。

在一些实施例中，化合物是式(I)化合物或其药用盐，其中R³为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、-O(C_1-6烷基)或-O(C_1-6卤代烷基)。在一些实施例中，R³为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或-O(C_1-6烷基)。在一些实施例中，R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如，甲基)或C_1-6卤代烷基(例如，三氟甲基)。在一个变体中，R³为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

在一些实施例中，化合物是式(I)化合物或其药用盐，其中n为0、1、2或3；并且每个R⁶独立地为卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、-O(C_1-6烷基)、-O(C_1-6卤代烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)或-SO₂(C_1-6卤代烷基)。在一些实施例中，n为0。(即不存在R⁶)。在一些实施例中，n为1，并且R⁶为F、Cl、-CN、-NO₂、-O(C_1-6烷基)或C_1-6烷基。在一些实施例中，n为1，并且R⁶为F、Cl、-CN、-O(C_1-6烷基)(例如-OCH₃)或C_1-6烷基(例如甲基和乙基)。

应当预期和理解，式(I)所述的R⁰、R^2A、R^2B、R³、R⁶和n的各个和每一个变体可以进行组合，如同对各个和每一种组合都进行了具体地和单独地描述。例如，在一些实施例中，R⁰为H；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基(例如，甲基)；R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6卤代烷基(例如，三氟甲基)；n为0，并且R⁶不存在。在一个变体中，R⁰为H；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或甲基；R³为H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；并且n为0。

在一些实施例中，化合物是式(I)化合物或其药用盐，其中R⁵为氢、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR^7A、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR^7A、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR^8AR^8B、-C(O)R⁷、-C(O)OR^7A、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR^8AR^8B，其中R⁵的所述C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R⁵为H、F、Cl、-CN或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。在一些实施例中，R⁵为H、F、Cl、-CN或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。在一些实施例中，R⁵为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如-CH₃)或C_1-6卤代烷基(例如-CF₃)。在一些实施例中，R⁵为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。在一个实施例中，R⁵为NHC(O)NHR⁹，其中R⁹如本文所述。

在一些实施例中，R⁵为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。在其中一些实施例中，R⁴为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如-CH₃)或C_1-6卤代烷基(例如-CF₃)。在其中一些实施例中，R⁴为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。在一个变体中，R⁴为H，R⁵为-(C_1-6亚烷基)-N(R^f)C(O)R^a；被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NH-SO₂R⁹、-NH-R^8B或-C(O)NH-SO₂R⁹。在一个特定变体中，R⁵为-CH₂NHC(O)-(环丙基)、-NHCH₂CH(OH)CF₃或-C(O)NHSO₂-(2-氯苯基)。在另一个变体中，R⁵为-NHSO₂R⁹，并且R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。在另一个特定变体中，R⁵为-NHSO₂-(2-氯苯基)、-NHSO₂-CH₂CH₂CH₃或-NHSO₂-CH₂-(苯基)。

在一些实施例中，化合物是式(I)化合物或其药用盐，其中R⁴为氢、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR^7A、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR^7A、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR^8AR^8B、-C(O)R⁷、-C(O)OR^7A、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR^8AR^8B，其中R⁴和R⁵的所述C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R⁴为氢、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR^7A、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR^7A、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR^8AR^8B、-C(O)R⁷、-C(O)OR^7A、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR^8AR^8B，其中R⁴和R⁵的所述C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-20芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；其中R⁸和R^8A独立地为氢或C₁-C₆烷基，并且R^8B独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基或3元至12元杂环基；其中R^8B的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹。在其中一些实施例中，R⁵为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

在一些实施例中，R⁴为-NHC(O)R⁷，其中R⁷为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基。在一些特定实施例中，R⁷为环丙基、螺[2.2]戊基、环己基甲基和4-氯苄基。在一些实施例中，R⁷为环戊基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(5-甲基异噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟环丙基)甲基、环丁基甲基、(2,2-二氟环丁基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、环戊基甲基、环己基甲基、(螺[3.3]庚烷-2-基)甲基、2-(环己基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基和4,4-二甲基戊基。

在一些实施例中，R⁴为-NH-SO₂R⁹，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基或5元至14元杂芳基，其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基和5元至14元杂芳基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在其中一些实施例中，R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。在其中一些实施例中，R⁹为C_1-6卤代烷基(例如，C_1-6氟代烷基)。在其中一些实施例中，R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基。在其中一些实施例中，R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。在其中一些实施例中，R⁹为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的苯基。在其中一些实施例中，R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元至14元杂芳基。

在一些实施例中，R⁹为C_1-6卤代烷基(例如，C_1-6氟代烷基)。在一些实施例中，R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的苄基。在一些实施例中，R⁹为苄基，其中苯环任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苄基：氟、氯、溴、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂OH和-CN。

在一些特定的实施例中，R⁹为环戊基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(5-甲基异噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟环丙基)甲基、环丁基甲基、(2,2-二氟环丁基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、环戊基甲基、环己基甲基、(螺[3.3]庚烷-2-基)甲基、2-(环己基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基和4,4-二甲基戊基。在一些特定实施例中，R⁹为环丙基、螺[2.2]戊基、环己基甲基和4-氯苄基。在一些实施例中，R⁹选自由以下项组成的组：苄基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基和四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、噻唑基和噻唑基甲基，它们各自任选地和独立地被一个或多个选自氟、氯、溴、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂OH和-CN的取代基取代。

在一些实施例中，R⁴为-NHC(O)R⁷，其中R⁷环丙基、螺[2.2]戊基、环己基甲基和4-氯苄基。在一个实施例中，R⁴为NHC(O)NHR⁹，其中R⁹如本文所述。

在一些实施例中，R⁴为-NH-SO₂R⁹，其中R⁹为环戊基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(5-甲基异噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟环丙基)甲基、环丁基甲基、(2,2-二氟环丁基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、环戊基甲基、环己基甲基、(螺[3.3]庚烷-2-基)甲基、2-(环己基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基和4,4-二甲基戊基。

在一些实施例中，R⁵为环丙烷甲酰胺基甲基、(3,3,3-三氟-2-羟基-1-丙基)氨基或2-氯苯磺酰胺基羰基。在一些实施例中，R⁵为-NH-SO₂R⁹，其中R⁹为2-氯苯甲基、苄基或正丙基。在其中一些实施例中，R⁴为H。

应当预期和理解，式(I)所述的R⁰、R^2A、R^2B、R³、R⁶和n的各个和每一个变体、或其组合可以与式(I)所述的R⁴和R⁵的各个和每一个变体、或其组合进行组合，如同对各个和每一种组合都进行了具体地和单独地描述。例如，在一些实施例中，R⁰为H；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基(例如甲基)；R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)；n为0；R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹；并且R⁵为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如-CH₃)或C_1-6卤代烷基(例如-CF₃)。在一个变体中，R⁰为H；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或甲基；R³为H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n为0；R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹；R⁵为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃；R⁷为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基；并且R⁹为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基或5元至14元杂芳基，其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基和5元至14元杂芳基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R⁰为H；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基(例如甲基)；R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)；n为0；R⁴为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如-CH₃)或C_1-6卤代烷基(例如-CF₃)；并且R⁵为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。在一个变体中，R⁰为H；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或甲基；R³为H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n为0；R⁴为H，并且R⁵为-(C_1-6亚烷基)-N(R^f)C(O)R^a；被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NH-SO₂R⁹、-NH-R^8B或-C(O)NH-SO₂R⁹。

在一些实施例中，化合物是式(I)化合物或其药用盐，其中R¹为C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-(C_1-6亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)，或-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-OR^1c，或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R¹为C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-(C_1-6亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)，或-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R¹为C_3-12环烷基；3元至14元杂环基；-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-12环烷基。在一些实施例中，R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的3元至14元杂环基。在一些实施例中，R¹为环己基或哌啶基，其各自独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自由以下项组成的组：F、-CH₃、-OH、氧代和-NH₂的取代基取代。在其中一些实施例中，R¹选自由以下项组成的组：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基和5-氟-5-甲基哌啶-3-基。在其中一些实施例中，R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)。在一些实施例中，R¹为-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b。在其中一些实施例中，R^1a和R^1b独立地为氢或C_1-6烷基。

应当预期和理解，式(I)所述的R⁰、R^2A、R^2B、R³、R⁴、R⁵、R⁶和n的各个和每一个变体、或其组合可以与式(I)所述的R¹的各个和每一个变体进行组合，如同对各个和每一种组合都进行了具体地和单独地描述。例如，在一些实施例中，R⁰为H；R¹为C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基(例如甲基)；R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)；n为0；R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹；并且R⁵为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如-CH₃)或C_1-6卤代烷基(例如-CF₃)。在一个变体中，R⁰为H；R¹为哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基或5-氟-5-甲基哌啶-3-基；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或甲基；R³为H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n为0；R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹；R⁵为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃；R⁷为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基；并且R⁹为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基或5元至14元杂芳基，其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基和5元至14元杂芳基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施例中，R⁰为H；R¹为C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基(例如甲基)；R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如甲基)或C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)；n为0；R⁴为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基(例如-CH₃)或C_1-6卤代烷基(例如-CF₃)；并且R⁵为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。在一个变体中，R⁰为H；R¹为哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基或5-氟-5-甲基哌啶-3-基；R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或甲基；R³为H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n为0；R⁴为H，并且R⁵为-(C_1-6亚烷基)-N(R^f)C(O)R^a；被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NH-SO₂R⁹、-NH-R^8B或-C(O)NH-SO₂R⁹。

在一些实施例中，所述化合物为式(I)化合物或其药用盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如本文对式(I)或其变体所详述。在一些实施例中，每个R^6A和R^2A为H，每个R^2B、R³和R⁵为F，并且R¹和R⁹如本文对式(I)所详述。

在一些实施例中，所述化合物为式(I)化合物或其药用盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁷如本文对式(I)或其变体所详述。在一些实施例中，每个R^6A和R^2A为H，每个R^2B、R³和R⁵为F，并且R¹和R⁷如本文对式(I)所详述。在一个实施例中，R⁷为NHR⁹，其中R⁹如本文所述。

在一些实施例中，所述化合物为式(I)化合物或其药用盐，其中所述化合物为式(Ic)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁶和R⁹如本文对式(I)

所详述。

在一些实施例中，所述化合物为式(I)化合物或其药用盐，其中所述化合物为式(Id)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；R²¹和R²²独立地为H、F、-CH₃或-NH₂；并且R^2A、R^2B、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文对式(I)或其变体所详述。在一些实施例中，每个R^6A和R^2A为H，每个R^2B、R³和R⁵为F，并且R⁴如本文对式(I)所详述。

在一些实施例中，所述化合物是式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、式(Id-6)或式(Id-7)的化合物：

或其药用盐，其中R^6A为氢或R⁶；并且R^2A、R^2B、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文对式(I)或其变体所详述。在一些实施例中，每个R^6A和R^2A为H，每个R^2B、R³和R⁵为F，并且R⁴如本文对式(I)所详述。

在一些实施例中，所述化合物为式(I)化合物或其药用盐，其中所述化合物为式(Ie)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；R²¹和R²²独立地为H、F、-CH₃或-NH₂；并且R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如本文对式(I)或其变体所详述。在一些实施例中，每个R^6A和R^2A为H，每个R^2B、R³和R⁵为F，并且R⁹如本文对式(I)所详述。

在一些实施例中，所述化合物是式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、式(Ie-6)或式(Ie-7)的化合物：

或其药用盐，其中R^6A为氢或R⁶；并且R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如本文对式(I)所详述。在一些实施例中，每个R^6A和R^2A为H，每个R^2B、R³和R⁵为F，并且R⁹如本文对式(I)所详述。

在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、式(Id-6)、式(Id-7)、式(Ie)、式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、式(Ie-6)或式(Ie-7)的化合物或其药用盐，或其变体的一些实施例中，R^6A为H。

在式(I)化合物或其药用盐或其适用的变体或其盐(例如药用盐)的一些实施例中，每个R¹⁰独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^d、-OR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^cR^d、-SR^b、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)(＝NH)R^e、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a、-N(R^f)C(O)OR^b、-N(R^f)C(O)NR^cR^d、-N(R^f)S(O)₂R^e或-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一个变体中，R¹⁰独立地为氧代；任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的5元至10元杂芳基；卤素、氰基、-OR^b、-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a或-N(R^f)S(O)₂R^e。

在一个变体中，R¹⁰独立地为氧代、卤素、氰基、任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基或-OR^b。

在一个变体中，R¹⁰独立地为-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a、-N(R^f)C(O)OR^b、-N(R^f)C(O)NR^cR^d、-N(R^f)S(O)₂R^e或-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d。

在一个变体中，R¹⁰独立地为氧代、-OR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^cR^d、-SR^b、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e或-S(O)₂NR^cR^d。

在一个变体中，每个R¹⁰独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^d；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一个变体中，每个R¹⁰独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，其各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一个变体中，R¹⁰为任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基。在一个变体中，R¹⁰为任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的3元至12元杂环基。

在一个变体中，R¹⁰为卤素、氰基、-NR^cR^d、-C(O)NR^cR^d、-OR^b、-S(O)₂R^e、C_1-6卤代烷基、-(C_1-6亚烷基)-OH或-(C_1-6亚烷基)-OH。

在一个变体中，R¹⁰为羟基、氰基、卤素、-CHF₂、-CF₃、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-O(C_1-6烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)NR^cR^d或-N(R^f)C(O)R^a。

在一些实施例中，每个R^a独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^a的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。在一个变体中，R^a独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^a独立地为C_1-6烷基(例如，甲基)。

在一些实施例中，每个R^b独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。在一个变体中，R^b独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^b独立地为C_1-6卤代烷基(例如，-CF₃)。

在一些实施例中，每个R^c和R^d独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^c和R^d的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；或者R^c和R^d与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基。在一个变体中，每个R^c和R^d独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^e独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^e的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。在一个变体中，R^e独立地为C_1-6烷基。在一个变体中，R^e为任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的苯基。

在一些实施例中，每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^f为氢。

在一些实施例中，每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a1、-C(O)OR^b1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-OC(O)R^a1、-OC(O)NR^c1R^d1、-SR^b1、-S(O)R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^c1R^d1、-NR^c1R^d1、-N(R^f1)C(O)R^a1、-N(R^f1)C(O)OR^b1、-N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1、-N(R^f1)S(O)₂R^e1或-N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1；其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一个变体中，每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3元至8元杂环基、卤素、氰基或-OR^b1；其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至14元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一个变体中，R¹¹为任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的C_1-6烷基。在一个变体中，R¹¹为任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的3元至8元杂环基。

在一个变体中，R¹¹为卤素、氰基、-NR^c1R^d1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-S(O)₂R^e1、C_1-6卤代烷基、-(C_1-6亚烷基)-OH或-(C_1-6亚烷基)-OH。

在一个变体中，R¹¹为羟基、氰基、卤素、-CHF₂、-CF₃、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-O(C_1-6烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)、-S(O)₂NR^c1R^d1、-C(O)NR^c1R^d1或-N(R^f1)C(O)R^a1。

在一个变体中，R¹¹为卤素、氰基、-O(C_1-6烷基)、-O(C_1-6亚烷基)-NH₂或-(C_1-6亚烷基)-OH。

在一些实施例中，每个R^a1独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^a1的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施例中，每个R^b1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^b1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。在一个变体中，R^b1独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^c1和R^d1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^c1和R^d1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；或者R^c1和R^d1与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的4元至8元杂环基。在一个变体中，每个R^c1和R^d1独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^e1独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^e1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。在一个变体中，R^e1独立地为C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^f1为氢。

在一些实施例中，每个R¹²独立地为氧代、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基、3元至6元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a2、-C(O)OR^b2、-C(O)NR^c2R^d2、-OR^b2、-OC(O)R^a2、-OC(O)NR^c2R^d2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^c2R^d2、-NR^c2R^d2、-N(R^f2)C(O)R^a2、-N(R^f2)C(O)OR^b2、-N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2、-N(R^f2)S(O)₂R^e2或-N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2；其中R¹²的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。

在一个变体中，每个R¹²独立地为氧代、卤素、氰基、-OR^b2或任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的C_1-6烷基。在一个变体中，每个R¹²独立地为氧代、卤素、氰基或羟基。

在一个变体中，R¹²为任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的C_1-6烷基。

在一个变体中，R¹²为氧代、羟基、C_1-6烷基或-O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，每个R^a2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^a2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。在一个变体中，R^a2独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^b2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至6元杂环基；其中R^b2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。在一个变体中，R^b2为氢。

在一些实施例中，每个R^c2和R^d2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至8元杂环基；其中R^c2和R^d2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至8元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；或者R^c2和R^d2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的4元至6元杂环基。在一个变体中，每个R^c2和R^d2独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^e2独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^e2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。在一个变体中，R^e2独立地为C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^f2为氢。

在一些实施例中，每个R¹³独立地为氧代、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一个变体中，每个R¹³独立地为卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基或C_1-6烷基。

在一个变体中，R¹³为氧代、羟基、C_1-6烷基或-O(C_1-6烷基)。

代表性化合物列于表1中。应当理解，下表中按化合物编号和化合物名称收录各个对映异构体和非对映异构体，并且它们相应的结构可易于从中确定。在一些例子中，对映异构体或非对映异构体通过其各自的特性(例如在手性HPLC上的保留时间或其生物学活性)来鉴定，并且任意指定手性中心的绝对立体构型。

表1

*＝任意分配

在一些实施例中，提供一种选自表1中编号为101-389的化合物或其药用盐。在一些实施例中，提供一种选自表1中编号为101-238和248-389的化合物或其药用盐。

式I化合物的制备

式I化合物可以通过合成途径合成，这些途径包括与化学领域公知的工艺类似的工艺，特别是根据本文所包含的描述以及以下描述的其他杂环的那些工艺：ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，Katritzky和Rees编辑，Elsevier,1997,例如第3卷；LiebigsAnnalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，其每一个都明确地以引用方式并入本文。起始材料通常可从商业来源获得，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或易于使用方法制备(例如，通过以下通常所述的方法进行制备：Louis F.Fieser和MaryFieser，Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006年版本)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也可以通过Beilstein在线数据库获得)。式I化合物也可以按照US 8476434、US7880000、WO 2005/113494、US7868177和WO 2007/100646中的程序制备。

用于合成式I化合物和必要的试剂和中间体的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)包括，例如，描述于R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)及其后续版本。

式I化合物可以单独制备或作为包括至少2种，例如，5至1,000种化合物或10至100种化合物的化合物文库制备。式I化合物的文库可以通过组合拆分和混合方法或通过使用例如溶液相或固相化学的多种平行合成来制备。因此，根据另一方面，本文提供包含至少2种本文所述的化合物或其药用盐的化合物文库。

实例提供制备式I化合物的示例性方法。本领域技术人员应当理解，可以使用其他合成途径以合成式I化合物。尽管在实例中描绘和讨论了一些特定的起始材料和试剂，但是可以轻易替代为其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开内容，可以使用常规化学方法进一步修饰通过所述方法制备的许多示例性化合物。

在制备本式I化合物时，可能需要保护中间体的远端官能性(例如，伯胺或仲胺)。这种保护的需求将根据远端官能性的性质以及制备方法的条件而有所不同。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。可以容易地确定对这种保护的需要。有关保护基团及其用途的常规说明，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。

在制备式I化合物的方法中，可能有利的是使反应产物彼此分开和/或与起始材料分开。通过本领域常见的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化至期望的均一度。通常此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任意种方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析性色谱法；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层法和快速色谱法技术。

另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，选择所述试剂以与期望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等结合或以其他方式使期望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等为可分离的。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。替代地，所述试剂可以是酸(在碱性材料的情况下)；碱(在酸性材料的情况下)；结合试剂诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚；液/液离子提取试剂(LIX)等。选择合适的分离方法取决于所涉及物质的性质，例如蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱中是否存在极性官能团、多相提取中酸性和碱性介质中物质的稳定性等。

可通过例如色谱法和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学差异，将非对映异构体的混合物分离为其个别的非对映异构体。对映异构体可通过如下方式分离：通过使对映异构体的混合物与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酸性氯化物)反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物，分离非对映异构体，并将个别的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。另外，本文所述的一些化合物或其药用盐可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)。对映异构体也可使用手性HPLC柱来分离。

单一的立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过如下方式获得：通过使用诸如形成非对映异构体的方法，使用光学活性拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.和Wilen,S.，Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302。本文所述的手性化合物或其药用盐的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构盐，并通过分级结晶或其他方法来分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离所述非对映异构体，并转化为纯立体异构体；以及(3)在手性条件下对基本上纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见："DrugStereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology",Irving W.Wainer,编辑，Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。

在方法(1)中，非对映异构盐可通过如下方式形成：使对映异构纯的手性碱诸如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能性诸如羧酸和磺酸的不对称化合物反应。可通过分级结晶或离子色谱法来诱导非对映异构盐分离。对于分离氨基化合物的光学异构体而言，手性羧酸或磺酸诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可引起非对映异构盐的形成。

替代地，通过方法(2)使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(E.和Wilen,S."Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,1994，第322页)。非对映异构化合物可通过如下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂诸如薄荷基衍生物反应，之后分离非对映异构体并水解，以得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷基酯，例如在碱的存在下制备(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯、α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)，并就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在对¹H NMR光谱进行分析。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过正相和反相色谱法，按照用于分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)进行分离和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱法进行分离("Chiral Liquid Chromatography"(1989)W.J.Lough编辑,Chapman andHall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于辨别带有不对称碳原子的其他手性分子的方法(诸如旋光性或圆二色性)进行辨别。

式(I)化合物可以通过实例中的程序、一般程序以及通常通过方案1-4制备，其中R基团如本文所述。

方案1

方案1显示将(2-卤代吡啶-3-基)硼酸或酯化合物A(R＝H，C₁-C₆烷基，频哪醇；X¹＝卤素)与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶化合物B(R＝C₁-C₆烷基，X²＝卤素)在钯催化剂下偶联以形成4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C。

方案2

方案2显示将苯酚化合物D与4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C偶联以形成4-(2-(苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-烷基硫醇E化合物。硫原子的氧化形成2-(烷基亚磺酰基)-4-(2-(苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶化合物F。亚砜用伯胺(R¹-NH₂)置换以形成式I或式I′化合物，或要转化为式I或式I′化合物的中间体。

方案3

方案3显示式I化合物的替代途径，其中4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C被氧化成4-(2-卤代吡啶-3-基)-2-(烷基亚磺酰基)嘧啶化合物H。亚砜用伯胺(R¹-NH₂)置换以形成4-(2-卤代吡啶-3-基)-I-烷基嘧啶-2-胺化合物I。将化合物I与苯酚和化合物D偶联以形成式I化合物或要转化为式I化合物的中间体。

方案4

方案4显示由苯胺中间体，(S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备示例性化合物的通用方法。在一般程序C中，苯胺中间体用羧酸(R^aCOOH)和偶联剂(例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1-H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU))处理，或替代地与酰氯(R^aCOCl)和胺碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶)形成Boc保护的酰胺中间体(上)。在一般程序A中，用磺酰氯(R^bSO₂Cl)和胺碱处理苯胺中间体，以形成Boc保护的磺酰胺中间体(中间)。在通用方法B中，用酸(例如盐酸)对Boc保护的中间体进行脱保护以形成示例性化合物，例如表1和实例中的那些化合物。

以下一般程序说明可用于制备某些实例化合物的合成反应和操作(表A1)。试剂、溶剂、量、当量和条件是说明性和示例性的，并不意味着限制。

一般程序A-磺酰胺合成：

在0℃或室温(rt)，向苯胺(1.0当量)在吡啶(5mL/mmol)和诸如二氯甲烷(DCM)的溶剂中的溶液中添加相应的磺酰氯(通常另作说明时为1.2当量)。添加完成后，将反应溶液在rt搅拌约16h。添加水(10mL)。将混合物用DCM萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。

一般程序B-Boc脱保护

向氨基甲酸叔丁酯(Boc)中间体(100mg，0.16mmol)在DCM(25mL/mmol)或EtOAc中的混合物中添加盐酸(在二噁烷中4M，10mL/mmol)。然后将混合物在rt下搅拌1h并在真空中浓缩，或通过过滤分离所得到的HCl盐。

一般程序C-使用羧酸进行酰胺偶联：

向苯胺中间体(1.05当量，另外说明)和DIPEA(3.0当量，另外说明)在DCM(16mL/mmol，另外说明)中的溶液中添加HATU(2.0当量，另外说明)。将混合物在rt搅拌0.5h。添加酸(1.0当量，另外说明)，并将所得混合物回流过夜。将混合物在DCM中稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。替代地，向苯胺在CH₂Cl₂中的溶液添加酰氯，然后添加(iPr)₂NEt或Et₃N或吡啶，并在rt下搅拌。替代地，向苯胺在DMF中的溶液添加羧酸和HATU，然后添加(iPr)₂NEt或Et₃N，并在rt下搅拌。其他偶联剂可用于一般程序C。使用已知方法或如实例中所述的方法分离和纯化粗产物。

一般程序D-Cbz脱保护：

将氨基甲酸苄酯、碳载钯(Pd/C)和甲酸铵在iPrOH中的混合物加热到60℃。完成后，使用MeOH/CH₂Cl₂将混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。

分析方法：

用于分离和表征示例性化合物的LCMS(液相色谱质谱)方法是在以下一种或多种方法上进行的：

使用ESI作为离子源与SHIMADZU LC20AB结合的SHIMADZU LC-MS 2010EV。使用色谱柱进行LC分离：MERCK，RP-18e 25-2mm；检测器：PDA，ELSD；波长：UV 220nm；柱温：50℃；流动相：用水(溶剂A)中的1.5mL/4L TFA和乙腈(溶剂B)中的0.75mL/4L TFA，在0.7分钟内使用5％-95％(溶剂B)的洗脱梯度，以1.5mL/min的流速在95％下保持0.4分钟；

使用ESI作为离子源与6110四极质谱仪结合使用的Agilent 1200系列。使用色谱柱进行LC分离：Xtimate C18 2.1x30mm，3μm；波长：UV 220nm；柱温：50℃；检测器：PDA&ELSD。流动相：用水(溶剂A)中的1.5mL/4L TFA和乙腈(溶剂B)中的0.75mL/4L TFA，在0.9分钟内使用10％-80％(溶剂B)的洗脱梯度，以1.2mL/min的流速在80％下保持0.6分钟。

使用ESI作为离子源与SHIMADZU MSD质谱仪结合使用的SHIMADZU 2020HPLC。使用Shim-Pack XR-ODS-C18、50x3.0mm色谱柱，以1ml/min流速进行LC分离。溶剂A是具有0.05％TFA的水，溶剂B是具有0.05％TFA的乙腈。在2.2分钟内用5％-100％溶剂B构成的梯度，并保持100％B 1分钟。LC柱温为40℃。收集从190nm到400nm的UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。

使用ESI作为离子源与SHIMADZU MSD质谱仪结合使用的SHIMADZU 2020HPLC。使用Gemini-NX 3μC18 110A，50x3.0mm色谱柱以1.2ml/min的流速进行LC分离。溶剂A为具有0.4％NH₄HCO3的水，溶剂B为乙腈。在4分钟内用10％-50％溶剂B构成的梯度，并保持50％B1.2分钟。LC柱温为40℃。收集从190nm到400nm的UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。

使用ESI作为离子源与SHIMADZU MSD质谱仪结合使用的SHIMADZU UFLC-MS2010EV。使用XR-ODS-C18，50x3.0mm色谱柱，以1ml/min的流速进行LC分离。溶剂A是具有0.05％TFA的水，溶剂B是具有0.05％TFA的乙腈。在2.2分钟内用5％-100％溶剂B构成的梯度，并保持100％B 1分钟。LC柱温为40℃。收集从190nm到400nm的UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。

使用ESI作为离子源(ES+，100-1200amu)与Waters ZQ 2000质谱仪结合使用的带有柱加热器的Waters Alliance 2695HPLC。在25℃，使用XBridge C18,3.5μm，4.6x30mm色谱柱，以3.0mL/min的流速进行LC分离。溶剂A为Milli-Q H₂O+10mM甲酸铵pH：3.8，溶剂B为乙腈。梯度由等度的5％溶剂B持续0.2分钟，1.8分钟内5％到100％B组成；保持100％B 1分钟。LC柱温为25℃。使用Waters PDA 996紫外检测器收集195nm-320nm的紫外吸收值，并将质谱全扫描应用于所有实验。

使用ESI作为离子源(ES+，100-1200amu)与Waters ZQ 2000质谱仪结合使用的带有柱加热器的Waters Alliance 2695HPLC。在25℃，使用XBridge C18,3.5μm，4.6x30mm色谱柱，以3.0mL/min的流速进行LC分离。溶剂A为Milli-Q H₂O+10mM碳酸氢铵pH：10，溶剂B为乙腈。梯度由等度的5％溶剂B持续0.2分钟，1.8分钟内5％到100％B组成；保持100％B 1分钟。LC柱温为25℃。使用Waters PDA 996紫外检测器收集195nm-320nm的紫外吸收值，并将质谱全扫描应用于所有实验。

生物评估

如本文所述的作为酶活性(或其他生物活性)的抑制剂的式I化合物或其药用盐的相对功效可以通过确定每种化合物将活性抑制到预定程度的浓度来确定，然后比较结果。通常，优选的检测是在生化测定中抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC₅₀”。可以使用本领域已知的常规技术来完成IC₅₀值的确定。通常，可以通过在一定浓度范围内所研究的抑制剂存在下测量给定酶的活性来确定IC₅₀。然后将实验获得的酶活性值对所用抑制剂浓度作图。将显示出50％酶活性(与不存在任何抑制剂时的活性相比)的抑制剂浓度作为IC₅₀值。类似地，可以通过适当确定活性来确定其他抑制浓度。例如，在某些情况下，可能需要建立90％的抑制浓度，即IC₉₀等。

IRE1αRNase活性的抑制是通过一种酶测定确定的，该酶测定测量XBP1茎环被自身磷酸化的IRE1α的切割。选择该测定形式以确保将鉴定出IRE1α激酶或RNase结构域的抑制剂。抑制RNase活性不一定需要与ATP袋结合并抑制IRE1α激酶活性。还可以通过直接测量XBP1(B-DNA测定)或定量HT1080 XBP1-Luc中的萤光素酶信号来在细胞测定中对化合物进行谱分析，其中HT1080 XBP1-Luc携带的萤光素酶融合蛋白仅在框内并由剪接的XBP1转录物表达。在IRE1α酶和XPB1-Luc测定中，本文所述的苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物(例如，表A1中的化合物)表现出活性。

包括其药用盐的式I化合物的细胞增殖、细胞毒性和细胞活力可以通过

发光细胞活力测定(Promega Corp.)进行测量。

发光细胞活力测定是一种基于对存在的ATP(代谢活性细胞的指示剂)的定量来确定培养物中的活细胞数量的均相方法。

测定设计用于多孔形式，使其非常适合自动化高通量筛选(HTS)、细胞增殖和细胞毒性测定。均相测定程序包括将单一试剂(

试剂)直接添加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞清洗、去除培养基和多个移液步骤。添加试剂并混合后，***在10分钟内以384孔格式检测到少至15个细胞/孔。

通过IRE1生化结合测定(实例B1)、生化RNase测定(实例B2)、细胞PD测定、XBP1s-LUC报告分子(实例B3)和基于IRE1α的多发性骨髓瘤(MM)细胞增殖抑制试验来测量式I化合物及其药用盐的生物活性。

化合物的施用

本文所述的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、***、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，可以通过病灶内施用来施用化合物，包括在移植前灌注或以其他方式使移植物与抑制剂接触。应当理解，优选的途径可以随着例如接收者的状况而变化。在口服施用化合物的情况下，可以将其与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。如下所详述，化合物经肠胃外施用时，可以与药用肠胃外载体并且以单位剂量可注射形式配制。

因此，在一个方面，本文提供一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂。在一个实施例中，本文所述的化合物作为能够口服或胃肠外施用给受试者的药物组合物施用。本文所述的化合物可以配制成用于局部或肠胃外使用，其中将化合物溶解或以其他方式悬浮在适用于注射剂、悬浮剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂的溶液中。

口服施用可促进患者服用化合物(例如配制成药物组合物)的依从性，从而增加依从性和功效。包含本文所述化合物的口服药物组合物包括但不限于片剂(例如，包衣的、未包衣的和可咀嚼的)和胶囊(例如，硬明胶胶囊、软明胶胶囊、肠溶衣胶囊和缓释胶囊)。可以通过直接压片、湿法制粒或干法制粒来制备片剂。可以配制包含本文所述化合物的口服药物组合物以延迟或延长释放。

治疗人类患者的剂量范围可以为约10mg至约1000mg的式I化合物。典型剂量可以是约100mg至约300mg的化合物。可以每天一次(QID)、每天两次(BID)或更频繁地施用某一剂量，具体取决于药代动力学和药效学特性，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和***。另外，毒性因素可以影响剂量和施用方案。口服施用时，丸剂、胶囊或片剂可以在指定的时间段内每天或以更低的频率摄入。该方案可以重复进行多个治疗周期。

治疗方法

在本文提供的一方面，式I化合物或其药用盐可用于治疗患有由与UPR途径相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或疾患的患者，例如癌症、免疫疾患、心血管疾病毒感染、炎症、代谢/内分泌失调或神经***失调，因此，可以通过包括向其施用如上文所定义的本文所述的化合物或其药用盐的方法来治疗。因此，本文提供通过向患有癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗癌症的方法。由此可以改善或减轻患者的状况。

本文提供的方法包括治疗实体瘤/癌症。例如，本文所述的化合物或其药用盐的施用可以针对患有乳腺癌、卵巢癌、子***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角膜棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌(bladder carcinoma)、肝癌和胆管癌、肾癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、支气管癌、肝细胞癌、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌(urinary bladdercancer)、子宫体癌和子***的患者进行。

在另一个实施例中，本文提供的方法包括通过向患有癌症的患者施用有效量的化合物或其药用盐来治疗癌症，其中所述癌症包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、***癌或头颈部癌。

在某些实施例中，所述癌症是是乳腺癌。如本领域所理解的，乳腺癌可以是阶段I、阶段II、阶段III或阶段IV。在一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一个实施例中，乳腺癌是Her2阴性乳腺癌。

本文提供的另一方面是治疗血液癌症的方法，例如，淋巴瘤、淋巴细胞性白血病(急性(ALL)和慢性(CLL))、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或非霍奇金氏淋巴瘤。在一个实施例中，本文的方法包括通过施用有效量的本文所述的化合物来治疗淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

在一个实施例中，提供一种通过向患有MM的患者施用有效量的本文所述的化合物来治疗MM的方法。

一方面，提供一种治疗患者中与IRE1相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括向患有IRE1相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。在另一方面，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或病症的患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药用载体赋形剂。在一些实施例中，所述化合物是式(I)化合物，不包括表1X的化合物。在其他实施例中，所述化合物是式(I)化合物，包括表1X的化合物。在一些实施例中，所述化合物选自表1或其药用盐。在一些实施例中，患者是人。

在一个实施例中，所述癌症是Ire1介导的癌症(即相对于对照具有Ire1的异常表达或活性的癌症)。在一个实施例中，Ire1介导的癌症具有增加的Ire1表达。在另一个实施例中，Ire1介导的癌症具有增加的Ire1活性。可以相对于对照(例如针对具有预定的Ire1功能、表达、活性的患者；或例如在用本文所述的化合物或其药用盐治疗之前、之中或之后在单个患者中进行测量)测量这种增加。

在另一方面中，本文还提供用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法的式I化合物或其药用盐。在一个方面中，提供式I化合物或其药用盐在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途。

在治疗患者中与IRE1相关的疾病或疾患的方法的一些实施例中，包括向患有IRE1相关的疾病或病症的患者施用有效量的式I化合物或其药用盐，所述方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂，所述其他的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、本文所述的抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂、免疫缺陷疾患治疗剂及其组合。在一些实施例中，其他的治疗剂是皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、IMiD、抗体或其组合。在一些实施例中，其他的治疗剂是蛋白酶体抑制剂(例如卡非佐米、硼替佐米或依沙佐米)。在一些实施例中，其他的治疗剂是IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)。在一些实施例中，其他的治疗剂是抗体(例如，抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体)。在一些实施例中，其他的治疗剂是皮质类固醇(例如***)。在一些实施例中，所述方法进一步包括放射疗法。

本文还提供用本文所述的式I化合物或其药用盐治疗需要这种治疗的人或动物患者中由Ire1活性水平异常引起的疾病的方法。所述疾病可以由Ire1活性的量过低或过高引起。例如，该疾病可以由Ire1活性缺乏或Ire1活性异常高(例如，Ire1的活性过强)引起。所述方法包括向患者施用有效量的本文所述的Ire1调节剂式I化合物或其药用盐。

Ire1缺乏是与特定受试者或健康受试者群体中Ire1活性的正常水平相比，Ire1活性的量降低。Ire1活性的量降低导致错误折叠的蛋白积累过多，从而引起疾病状态。

Ire1活性过强是与特定受试者或健康受试者群体中Ire1活性的正常水平相比，Ire1活性的量增加。Ire1活性的量增加可导致例如过量的细胞增殖，从而引起疾病状态。

在一些实施例中，所述疾病与Ire1缺乏有关。这样的疾病包括但不限于囊性纤维化、色素性视网膜炎、糖尿病或神经退行性疾病。神经退行性疾病可以包括亚历山大氏病，阿尔珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)。牛海绵状脑病(BSF)、卡纳万病、科克因综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨丁顿舞蹈症、HIV相关性痴呆症、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease，小脑萎缩症第三型)、多发性硬化症、多***萎缩症、嗜睡症、神经性硼中毒、帕金森氏病、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷弗素姆病(Refsum's disease)、桑德霍夫病(Sandhoff's disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神***症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、Steele-Richardson-Olszewski病或脊髓痨。

在其他实施例中，所述疾病与异常高的Ire1相关。此类疾病包括但不限于癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病。示例性癌症包括但不限于乳腺癌和多发性骨髓瘤。在一个实施例中，所述疾病是多发性骨髓瘤。在一个实施例中，所述疾病是三阴性乳腺癌。示例性炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性炎症、慢性***炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠病、***；再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应和血管炎。示例性自身免疫疾病包括但不限于XBP1相关的克罗恩氏病(Crohn's disease)、乳糜泄、1型糖尿病(IDDM)、***性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、Churg-Strauss综合征、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、特发性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎。在一个实施例中，所述疾病是与XBP1相关的。克罗恩氏病。

本文提供的一个方面是一种通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗动脉粥样硬化或动脉粥样硬化进展的方法。在一个实施例中，施用本文所述的化合物或其药用盐减少了动脉粥样硬化病变中巨噬细胞的数量。在一些实施例中，可以在不改变凋亡状态的情况下实现这种减少。在另一个实施例中，施用本文所述的化合物或其药用盐抑制或减少IL-1β、CCL2和趋化因子受体2的产生。

药物制剂

本文所述的化合物或其药用盐可以根据标准药学实践配制为药物组合物。因此，还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物或其药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

通过将本文所述的化合物或其药用盐与赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂包括但不限于，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物的材料、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所使用的特定赋形剂将取决于施用本文所述的化合物或其药用盐的方式和目的。通常基于对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本文所述的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述一种或多种赋形剂的存在下，将原料药(即，本文所述的化合物或药用盐或其稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知的络合剂的络合物))溶解在合适的溶剂中。本文所述的化合物或药用盐通常配制成药用剂型，以提供易于控制的药物剂量，并使患者能遵从处方方案。

根据用于施用药物的方法，可以以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等之类的材料。容器还可以包括干预防护组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可以包括适当的警告。

本文所述的化合物或其药用盐的药物制剂可被制备用于各种施用途径和类型。例如，具有期望纯度的本文所述的化合物或其药用盐可以任选地与一种或多种药用赋形剂混合(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol,A.编辑)以冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式进行混合。可通过在环境温度下以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的载体)混合以进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。例如，在pH值为5的乙酸盐缓冲剂中配制可以是一个合适的实施例。

药物组合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。

本文所述的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式，即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是改善或治疗过度增殖性疾患所必需的最小量。

作为一般性提议，肠胃外施用的抑制剂的初始药物有效量将会是约0.01mg/kg至100mg/kg，即约0.1mg/kg至20mg/kg患者体重每天范围内，并且所使用的化合物的初始范围是0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。

药用赋形剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分可以包裹于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包裹于胶体药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗滴乳液中。此类技术公开于《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)第16版，Osol,A.编撰(1980)。

可以制备本文所述的化合物或其药用盐的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有本文所述化合物或其药用盐的固态疏水聚合物的半透性基质，所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的示例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

该制剂包括适用于本文详述的施用途径的制剂。该制剂可以方便地以单位剂量的形式存在，并且可以通过任何方法制备。技术和配方一般载于Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，所述制剂的制备方法是使活性成分与液态载体或细微分散的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。

适合口服施用的本文所述的化合物或其药用盐的制剂可以制备成离散的单位，例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个均包含预定量的这种化合物或其药用盐。可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)的活性成分压缩来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以任选地被配制以提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。可以制备片剂、***片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，例如明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服。本文所述用于口服的化合物或其药用盐的制剂可以根据用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种制剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供可口的制剂。包含活性成分与适用于制备片剂的无毒药用的赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，该制剂优选以局部软膏或乳膏剂的形式施用，其含有例如0.075％w/w至20％w/w含量的活性成分。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或与水混溶的软膏剂基质一起使用。替代地，可以将活性成分与水包油乳膏基质一起配制成乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本文提供的组合物的乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，将亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。还优选同时包括油和脂肪。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本文所述的制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括

鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。

包含本文所述的化合物或其药用盐的水性悬浮液可以含有与适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶，以及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以使用上面已经提到的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制成冻干粉。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于人口服施用的延时释放制剂可含有约1至1000mg与适当和方便量的载体物质复配的活性物质，该载体物质可占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以每毫升溶液包含约3至500μg的活性成分，以便可以约30mL/hr的速率输注合适的体积。

适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

适用于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5％w/w至20％w/w，例如约0.5％w/w至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。

适用于在口腔内局部施用的制剂包括在调味基料(通常是蔗糖和***胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基料(例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)中包含活性成分的含片；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

直肠施用的制剂可以用包含例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质呈现为栓剂。

适用于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括以0.5微米、1微米、30微米、35微米等增量在0.1微米至500微米的范围内的粒径)，可通过鼻腔快速吸入或通过嘴部吸入达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适用于气雾剂或干粉剂施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂，例如迄今为止如下所述用于治疗或预防疾患的化合物一起递送。

适用于***施用的制剂可以呈现为***栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除活性成分外还含有例如认为合适的载体。

制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。

本文所述的化合物或其药用盐可以用于包含至少一种如上所定义的活性成分以及兽用载体的兽用组合物中。兽用载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其他预期途径施用。

联合疗法

式I化合物可单独使用或与其他的治疗剂组合使用，以治疗本文所述的疾病或疾患，例如炎症或过度增殖性疾患(例如，癌症)。在某些实施例中，本文所述的式I化合物或其药用盐在药物组合制剂或施用方案中作为组合疗法与具有抗炎或抗过度增殖特性，或对治疗炎症、免疫反应异常或过度增殖性异常(例如癌症)有用的其他的第二治疗化合物组合。其他的治疗剂可以是如本文所述的Bcl-2抑制剂、JAK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、抗炎剂、免疫调节剂、本文所述的抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。第二治疗剂可以是NSAID抗炎剂。第二治疗剂可以是本文所述的抗癌剂。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有与式I化合物互补的活性，使得它们不会对彼此产生不良影响。此类化合物适当地以对预期目的有效的量组合存在。在一个实施例中，本文提供的组合物包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或其药用盐，与治疗剂，例如NSAID组合。

联合疗法可以同时或按顺序进行施用。当按顺序施用时，可以两次或更多次施用组合。联合施用包括使用单独的制剂或单一药物制剂的共同施用，以及以任何顺序连续施用，其中优选在一定时间段内两种(或全部)活性剂同时发挥其生物学活性。

上述联合施用药物中的任一种的合适剂量均为目前使用的剂量，并且其剂量可能由于新鉴别的药物与其他治疗剂或治疗的联合效应(协同效应)而降低。

联合疗法可以提供“协同作用”并证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性成分如下时，可获得协同效应：(1)共同配制并且以联合单位剂型同时施用或递送；(2)交替递送或作为单独的制剂并行递送；或(3)通过某些其他方案给药。当采用交替疗法递送时，当化合物依次施用或递送时，例如通过在单独的注射器中分别注射，或单独的药丸或胶囊或单独的输注，可获得协同效应。总体上，在交替疗法中，依次即连续施用有效剂量的各种活性成分，而在联合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种活性成分。

在疗法的特定实施例中，式I化合物或其药用盐可以与其他治疗剂、激素剂或抗体剂(例如本文所述的那些)组合，以及与手术疗法和放射疗法组合。因此，本文提供的的联合疗法包括施用至少一种式I化合物或其药用盐，以及使用至少一种其他癌症治疗方法。将选择本文所述的式I化合物或其药用盐和其他药学活性治疗剂的量以及施用的相对时间，以获得预期联合治疗效果。

在一些实施例中，式I化合物或其药用盐与芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制、SERM、SERD、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学疗法，或其任何组合组合使用。

在一些实施例中，将包含式I化合物或其药用盐的药物组合物与治疗剂组合施用，所述治疗剂选自紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗(

Genentech)、曲妥珠单抗美坦(trastuzumabemtansine)(

Genentech)、培非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。

在一些实施例中，式I化合物或其药用盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合组合使用。

式I化合物的代谢物

本文还提供本文所述的化合物或其药用盐的体内代谢产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本文提供通过包括使本文所述的化合物或其药用盐与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法产生的化合物。

代谢产物通常通过制备(例如，14C或3H)本文所述的化合物或其药用盐具有放射性标记的同位素进行鉴定，并以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，使其有足够的时间新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。以常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析，来确定代谢物的结构。通常，代谢物的分析以与常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物只要在体内未被发现，就可用于本文所述的化合物或其药用盐治疗施用的诊断测定。

制品

在另一个发明中，本文提供一种制品，或试剂盒，其包含用于治疗上述疾病和疾患的材料。在一个实施例中，试剂盒包括包含式I化合物或其药用盐的容器。试剂盒可以进一步包括在容器上或与容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。容器可以容纳对病症治疗有效的式I化合物或其制剂，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或带有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式I化合物或其药用盐。标签或包装插页标明该组合物用于治疗所选择的病症，诸如癌症。另外，标签或包装插页可以指示要治疗的患者是患有诸如过度增殖性疾患、动脉粥样硬化、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件的疾患的患者。在一个实施例中，标签或包装插页指示包含式I化合物或其药用盐的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的疾患。在一个实施例中，标签或包装插页指示包含式I化合物或其药用盐的组合物可用于治疗由动脉粥样硬化引起的疾患。标签或包装插页也可以指示该组合物可以用于治疗其他疾患。替代地或另外地，制品还可包括第二容器，所述第二容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品还可以包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

试剂盒可以进一步包含用于施用式I化合物或其药用盐以及第二药物制剂(如果存在)的说明。例如，如果试剂盒包含括含式I化合物或其药用盐的第一组合物和第二药物制剂，则试剂盒可以进一步包含用于向有需要的患者将第一药物组合物和第二药物组合物同时、按顺序或分开施用的说明。

在另一实施例中，试剂盒适用于递送式I化合物或其药用盐的固体口服形式，诸如片剂或胶囊剂。此类试剂盒优选包括许多单位剂量。此类试剂盒可以包括具有按照其预期用途的顺序定向的剂量的卡。此类试剂盒的实例是泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以例如以数字、字母或其他标记的形式或带有日历插页的形式提供记忆辅助，以指定可以在其中施用剂量的治疗方案中的天数。

根据一个实施例，试剂盒可包含(a)其中装有式I化合物或其药用盐的第一容器；以及任选的(b)其中装有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。替代地或另外地，试剂盒可进一步包含第三容器，所述第三容器包含药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品还可以包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

在试剂盒包含式I组合物或其药用盐和第二治疗剂的某些其他实施例中，所述试剂盒可以包含用于容纳单独的组合物的容器(例如分开的瓶子或分开的箔包装)，但是，单独的组合物也可以容纳在单个不分开的容器中。通常，试剂盒包含用于单独的组分的施用说明。当单独的组分优选以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用，以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医师需要滴定组合的各个组分时，试剂盒形式是特别有利的。

实施例

实施例1：一种式(I)化合物：

或其药用盐，其中：

R⁰为氢或氟；

R¹为C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-(C_1-6亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)、或-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)、-(C_1-6亚烷基)-OR^1c、或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

n为0、1、2或3；

每个R⁷独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁷和R^7A的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R⁸独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8A独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R⁹独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；或

每个R⁹独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

或者R^c和R^d与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个Rⁱ、R^j和R^k独立地为C_1-6烷基；

每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a1、-C(O)OR^b1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-OC(O)R^a1、-OC(O)NR^c1R^d1、-SR^b1、-S(O)R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^c1R^d1、-NR^c1R^d1、-N(R^f1)C(O)R^a1、-N(R^f1)C(O)OR^b1、-N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1、-N(R^f1)S(O)₂R^e1、-N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1、-P(O)R^g1R^h1或-SiRⁱ¹R^j1R^k1；

其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个Rⁱ¹、R^j1和R^k1独立地为C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R¹³独立地为氧代、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

前提是所述化合物不是表1X中编号为1x至12x的化合物及其盐。

实施例2：根据实施例1所述的化合物，其中R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基。

实施例3：根据实施例2所述的化合物，其中R^2A为H、F或甲基并且R^2B为H、F、Cl或-CH₃。

实施例4：根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

实施例5：根据实施例4所述的化合物，其中R³为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中n为0。

实施例7：根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R⁵为H、F、Cl、-CN，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。

实施例8：根据实施例7所述的化合物，其中R⁵为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

实施例9：根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R⁵为H、F、Cl、-CN、任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。

实施例10：根据实施例9所述的化合物，其中R⁵为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。

实施例11：根据实施例10所述的化合物，其中R⁴为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

实施例12：根据实施例10或11所述的化合物，其中R⁴为H，R⁵为-(C_1-6亚烷基)-N(R^f)C(O)R^a；被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NH-SO₂R⁹、-NH-R^8B或-C(O)NH-SO₂R⁹。

实施例13：根据实施例12所述的化合物，其中R⁵为-CH₂NHC(O)-(环丙基)、-NHCH₂CH(OH)CF₃或-C(O)NHSO₂-(2-氯苯基)。

实施例14：根据实施例12所述的化合物，其中R⁵为-NHSO₂R⁹，并且R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

实施例15：根据实施例14所述的化合物，其中R⁵为-NHSO₂-(2-氯苯基)、-NHSO₂-CH₂CH₂CH₃、或-NHSO₂-CH₂-(苯基)。

实施例16：根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹。

实施例17：根据实施例16所述的化合物，其中R⁴为-NHC(O)R⁷，并且R⁷为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基，或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基。

实施例18：根据实施例16所述的化合物，其中R⁴为-NH-SO₂R⁹，并且R⁹为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基或5元至14元杂芳基，其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基和5元至14元杂芳基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

实施例19：根据实施例18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。

实施例20：根据实施例18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基。

实施例21：根据实施例18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

实施例22：根据实施例18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元至14元杂芳基。

实施例23：根据实施例18所述的化合物，其中R⁹选自由以下项组成的组：环戊基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(5-甲基异噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟环丙基)甲基、环丁基甲基、(2,2-二氟环丁基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、环戊基甲基、环己基甲基、(螺[3.3]庚烷-2-基)甲基、2-(环己基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基和4,4-二甲基戊基。

实施例24：根据实施例16所述的化合物，其中R⁷选自由以下项组成的组：环丙基、螺[2.2]戊基、环己基甲基和4-氯苄基。

实施例25：根据实施例1至24中任一项所述的化合物，其中R¹为C_3-12环烷基；3元至14元杂环基；-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)，或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

实施例26：根据实施例25所述的化合物，其中R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-12环烷基。

实施例27：根据实施例25所述的化合物，其中R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的3元至14元杂环基。

实施例28：根据实施例25所述的化合物，其中R¹为环己基或哌啶基，其各自独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自由以下项组成的组：F、-CH₃、-OH、氧代和-NH₂的取代基取代。

实施例29：根据实施例28所述的化合物，其中R¹选自由以下项组成的组：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基和5-氟-5-甲基哌啶-3-基。

实施例30：根据实施例25所述的化合物，其中R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)。

实施例31：根据实施例25所述的化合物，其中R¹为-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b。

实施例32：根据实施例31所述的化合物，其中R^1a和R^1b独立地为氢或C_1-6烷基。

实施例33：根据实施例1至32中任一项所述的化合物，其中R⁰为H。

实施例34：根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如实施例1所定义。

实施例35：根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ib)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁷如实施例1所定义。

实施例36：根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁶和R⁹如实施例1所定义。

实施例37：根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是式(Id)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；R²¹和R²²独立地为H、F、--CH₃或-NH₂，并且R^2A、R^2B、R³、R⁴、R⁵和R⁶如实施例1所定义。

实施例38：根据实施例37所述的化合物，其中所述化合物是式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、式(Id-6)或式(Id-7)的化合物：

实施例39：根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ie)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；R²¹和R²²独立地为H、F、-CH₃或-NH₂，并且R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如实施例1所定义。

实施例40：根据实施例39所述的化合物，其中所述化合物是式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、式(Ie-6)或式(Ie-7)的化合物：

实施例41：根据实施例34至40中任一项所述的化合物，其中R^6A为H。

实施例42：根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中编号为101-247的化合物或其药用盐；或者所述化合物选自表1中编号为101-238的化合物或其药用盐；或者所述化合物选自表1中编号为101-389的化合物或其药用盐；或者所述化合物选自表1中编号为101-238和248-389的化合物或其药用盐；或者所述化合物选自表1中编号为248-389的化合物或其药用盐；或者所述化合物选自表1中编号为101-238、248-380和382-389的化合物或其药用盐；或者所述化合物选自表1中编号为248-380和382-389的化合物或其药用盐。

实施例43：一种药物组合物，其包含根据实施例1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

实施例44：一种治疗IRE1相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或疾患的受试者施用有效量的实施例1至42中任一项所述的化合物或其药用盐，或实施例43所述的药物组合物。

实施例45：根据实施例44所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患是癌症。

实施例46：根据实施例45所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、***癌或头颈部癌。

实施例47：根据实施例45所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施例48：根据实施例44所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患是多发性骨髓瘤。

实施例49：根据实施例44所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患是三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施例50：根据实施例44至49中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种其他的治疗剂，所述其他的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。

实施例51：根据实施例50所述的方法，其中所述其他的治疗剂是皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体，抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体，或其组合。

实施例52：根据实施例51所述的方法，其中所述皮质类固醇包括***。

实施例53：根据实施例51所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、依沙佐米或硼替佐米。

实施例54：根据实施例51所述的方法，其中所述免疫调节剂包括来那度胺或泊马度胺。

实施例55：根据实施例51所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包括阿维单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例56：根据实施例51所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包括派姆单抗或纳武单抗。

实施例57：根据实施例44至56中任一项所述的方法，其进一步包括施用放射疗法。

实施例58：根据实施例1至42中任一项所述的化合物，或其药用盐，或根据实施例43所述的药物组合物在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途。

实施例59：根据实施例58所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或疾患是癌症。

实施例60：根据实施例59所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、***癌或头颈部癌。

实施例61：根据实施例59所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施例62：根据实施例58所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患是多发性骨髓瘤。

实施例63：根据实施例58所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患是三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施例64：根据实施例1至42中任一项所述的化合物，或其药用盐，或根据实施例43所述的药物组合物，其用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法。

实施例65：一种抑制或杀死表达Ire1的癌细胞的方法，所述方法包括使表达Ire1的癌细胞与实施例1至42中任一项所述的化合物或其药用盐，或实施例43所述的药物组合物接触。

实施例66：根据实施例65所述的方法，其中所述抑制或杀死在体内进行。

实施例67：根据实施例65所述的方法，其中所述表达Ire1的癌细胞在人体中。

实施例68：一种调节Ire1活性的方法，所述方法包括使Ire1与实施例1至42中任一项所述的化合物或其药用盐，或实施例43所述的药物组合物接触。

实施例69：一种用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，其包括：

a)权利要求45所述的药物组合物；和

b)使用说明书。

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。

实例

合成实例

制备、表征和测试表1中的示例性式I化合物与IRE1α(α)的结合。如果与式I化合物或中间体相关的名称不止一个，则化学结构应定义该化合物。表A1中列出了化合物名称(如适用，包括盐形式)，[M+H]⁺的MS m/z，¹H NMR数据以及描述合成方案或类似合成方案的实例编号。

表A1

*＝任意分配

缩写：

ACN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

h：小时

HCl：盐酸

HPLC：高效液相色谱法

IPA：异丙醇

LCMS：液相色谱-质谱

MeCN：乙腈

THF：四氢呋喃

实例1

N-[4-[[3-[2-[(4-氨基环己基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-甲基-苯基]-2-氯-苯磺酰胺盐酸盐(化合物101)

步骤1：N-[4-[[4-[2-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(151mg，0.41mmol)、4-氨基-2-甲基苯酚(50mg，0.41mmol)和碳酸铯(397mg，1.22mmol)在DMSO(1mL)中的混合物脱气3次并在N₂下在130℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(110mg，55％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491。

步骤2：N-[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃,向N-[4-[[4-[2-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.22mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(56mg，0.27mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌4h。将混合物在真空中浓缩，并添加水。将混合物用DCM萃取两次，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2:3)，以得到黄色固体状的标题化合物(130mg，87％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝665。

步骤3：N-[4-[[3-[2-[(4-氨基环己基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-甲基-苯基]-2-氯-苯磺酰胺盐酸盐

向N-[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)在DCM(8mL)中的混合物添加在二噁烷(4mL，16mmol)中的HCl。然后将混合物在室温搅拌0.5h，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题产物(63mg,70％收率)。

实例2

N-[4-[[3-[2-[(4-氨基环己基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氟-5-甲基-苯基]-2-氯-苯磺酰胺盐酸盐(化合物102)

步骤1：N-(3-氟-4-羟基-苯基)乙酰胺

在0℃，向4-氨基-2-氟苯酚(3.29g，25.9mmol)和三乙胺(3.61mL，25.9mmol)在甲醇(130mL)中的溶液添加乙酸酐(2.64g，25.9mmol)。将混合物在50℃搅拌1.5h。然后将溶液在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)，以得到棕色固体状的标题化合物(1.0g，20％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝170.1。

步骤2：N-[3-(二乙氨基甲基)-5-氟-4-羟基-苯基]乙酰胺

向N-(3-氟-4-羟基-苯基)乙酰胺(210mg，1.24mmol)和多聚甲醛(37mg，1.24mmol)在乙醇(6mL)中的混合物添加二乙胺(0.26mL，2.48mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却至室温，随后在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)，以得到灰色固体状的标题化合物(110mg，34％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝255.1。

步骤3：N-(3-氟-4-羟基-5-甲基-苯基)乙酰胺

向N-[3-(二乙氨基甲基)-5-氟-4-羟基-苯基]乙酰胺(230mg,0.90mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(50mg)。用H₂吹扫混合物3次，并在50℃搅拌3天。过滤混合物，以得到白色固体状的标题化合物(160mg，96％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝184.1。

步骤4：4-氨基-2-氟-6-甲基-苯酚盐酸盐

向N-(3-氟-4-羟基-5-甲基-苯基)乙酰胺(160mg，0.87mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液添加HCl(1mL，0.87mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，然后在真空中浓缩，以得到黄色固体状的标题化合物(150mg，96％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝142.1。

步骤5：((1r,4r)-4-((4-(2-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-[4-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.39mmol)、4-氨基-2-氟-6-甲基苯酚盐酸盐(150mg，0.84mmol)和碳酸铯(826mg，2.53mmol)在DMSO(1mL)中的混合物脱气3次，并在N₂下于130℃搅拌1.5h。将混合物在真空中浓缩，并添加乙酸乙酯(30mL)。将混合物用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(140mg，71％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝509.3。

步骤6：N-[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氟-6-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃,向N-[4-[[4-[2-(4-氨基-2-氟-6-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.28mmol)在干燥的吡啶(2mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(69mg，0.33mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩真。残余物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(140mg，74％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝683.2。

步骤7：N-[4-[[3-[2-[(4-氨基环己基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氟-5-甲基-苯基]-2-氯-苯磺酰胺盐酸盐

向N-[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2-氟-6-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.20mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加在二噁烷(2mL，2mmol)中的HCl。然后将混合物在室温搅拌0.5h，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(53mg,41％收率)。

实例3

(S)-N-(2-氯苯基磺酰基)-4-甲基-3-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物103)

步骤1：(3S)-3-[[4-[2-(5-甲氧羰基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)、3-羟基-4-甲基-苯甲酸酯(106mg，0.64mmol)和碳酸铯(348mg，1.07mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在130℃搅拌2h。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)中稀释，用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。真空蒸发以得到黄色固体状的标题产物(210mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝520.3.

步骤2：3-[[3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-苯甲酸

将(3S)-3-[[4-[2-(5-甲氧羰基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(210mg，0.40mmol)和氢氧化锂(14mg，0.61mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，以得到黄色固体状的3-[[3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-苯甲酸(160mg，78％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝506.2。

步骤3：(3S)-3-[[4-[2-[5-[(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酰基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-[[3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-苯甲酸(150mg，0.30mmol)、2-氯苯磺酰胺(74mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(85mg，0.45mmol)，N-羟基苯并***(60mg，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76mg，0.59mmol)的在DCM(15mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，以得到黄色油状粗产物(150mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝679.2。

步骤4：N-(2-氯苯基)磺酰基-4-甲基-3-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酰胺盐酸盐

向(3S)-3-[[4-[2-[5-[(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酰基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加盐酸(在1,4-二噁烷中4M，2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，在真空下浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物(27.5mg，20％收率)。

实例4

N-[4-[[3-[2-[(4-氨基环己基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氯-5-氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺盐酸盐(化合物104)

步骤1：2-氯-N-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)苯磺酰胺

在0℃，向3-氯-5-氟-4-甲氧基苯胺(1.0g，5.7mmol)在吡啶(10mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(1.44g，6.83mmol)。添加完成后，将反应混合物在20℃搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物。粗产物通过硅胶快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(1.9g，95％收率)。LCMS(ESI):[M+H₂O]⁺＝367。

步骤2：2-氯-N-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)苯磺酰胺

将2-氯-N-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)苯磺酰胺(230mg，0.66mmol)和三溴硼烷(2.05mL，2.05mmol)在DCM(5mL)中的混合物在0℃搅拌16h。然后，添加甲醇，并真空除去溶剂和硼酸三甲酯。将残余物溶解在甲醇中，并将溶液再次在减压下蒸发以除去痕量的硼酸三甲酯。将固体残余物溶解在乙酸乙酯中，并将溶液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，以得到黄色油状的标题化合物(220mg，99％收率)。LCMS(ESI):[M+Na]⁺＝358。

步骤3：N-[4-[[4-[2-[2-氯-4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-6-氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将2-氯-N-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)苯磺酰胺(220mg，0.65mmol)、N-[4-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(253mg，0.65mmol)和碳酸铯(213mg，0.65mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在110℃搅拌2h，然后浓缩并通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，以得到黄色固体状的标题化合物(130mg，28％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝703。

步骤4：N-[4-[[3-[2-[(4-氨基环己基)氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氯-5-氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺盐酸盐

将N-[4-[[4-[2-[2-氯-4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-6-氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)和盐酸(在1,4-二噁烷中4M，1.5mL，1.5mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物(87mg，73％收率)。

实例5

(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物105)

步骤1：2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶

在25℃，N₂下，向2,4-二氯嘧啶(10.0g，67.1mmol)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸(11.4g，80.6mmol)在二噁烷(130mL)和H₂O(50.0mL)中的混合物分批添加四(三苯基膦)钯(0)(3.88g，3.36mmol)和碳酸钾(20.0g，144mmol)。然后将混合物在90℃搅拌18h，此时LCMS显示反应完成。将混合物冷却至25℃并倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯萃取水相，并将有机萃取物用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝1/0，5/1)，以得到灰白色固状的标题化合物(6.00g，42.6％收率)。

步骤2：(S)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶(75g，358mmol)、(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(57.3g，286.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(187.5mL，1.07mol)和氟化铯(13.2mL，357.81mmol)在DMSO(1.40L)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。在N₂气氛下在80℃将该混合物搅拌3h。LCMS显示大部分起始材料被消耗，并且检测到所需质量。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，并通过石油醚/乙酸乙酯＝1/1重结晶，以得到白色固体状的标题化合物(54g，39.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝374；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77–8.45(m,1H),8.36(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(d,J＝3.1Hz,1H),7.31(t,J＝5.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.9Hz,1H),5.49(br s,1H),4.08–3.91(m,1H),3.91–2.99(m,3H),1.98(br s,1H),1.74(d,J＝6.4Hz,1H),1.59(d,J＝6.7Hz,2H),1.37(s,9H)

步骤3：(S)-3-((4-(2-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(S)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.21g，3.23mmol)和4-氨基-3-氟苯酚(534mg，4.2mmol)在DMSO(8mL)中的混合物分批添加碳酸铯(1.52g，4.65mmol)。将混合物在130℃搅拌1.5h。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到棕色固体状的标题化合物(420mg，27.2％收率)。

步骤4：(S)-3-((4-(2-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.312mmol)在氯仿(2.00mL)和N-甲基吗啉(103μL，0.937mmol)中的溶液添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(61.36mg，312.16μmol，1.00当量)，将混合物在25℃搅拌1h。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1.5)，以得到白色固体状的标题化合物(81.5mg，41％收率)。

步骤5：(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐

将(S)-3-((4-(2-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(171mg，0.267mmol)在盐酸(在乙酸乙酯中4M，15mL)中的混合物在15℃搅拌1h。将混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到黄色固体状的标题化合物(65.4mg,45％收率)。

实例6

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(化合物111)

步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯

在20℃，向2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶(6.04g，24.3mmol)在DMSO(110mL)中的混合物添加(3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(6g，28.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(15mL，85.9mmol)和碳酸铯(4.35g，28.6mmol)。将反应混合物脱气并用N₂吹扫3次。在N₂气氛下于80℃将该混合物搅拌3h。将混合物冷却至20℃，用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1至6/1)纯化，以得到淡黄色固体状的标题化合物(6.5g，51％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝422。

步骤2：(3S,5R)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5R)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(1g，2.37mmol)、4-氨基-2,3-二氟苯酚(344mg，2.37mmol)和碳酸铯(928mg，2.85mmol)在DMSO(20mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。在N₂气氛下于130℃将混合物搅拌1.5h，然后冷却至室温。添加水，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1:1)，以得到棕色固体状的标题化合物(3.9g，43％收率)。

步骤3：(3S,5R)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯

在0℃，向(3S,5R)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(3.4g，6.22mmol)在CHCl₃(68mL)和N-甲基吗啉(1.89g，18.7mmol)中的溶液添加苯基甲烷磺酰氯(1.19g，6.22mmol)。将混合物在25℃搅拌14h。将反应混合物用sat.NaHCO₃水溶液淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至2:1)，以得到棕色固体状的标题化合物(2g，34.6％收率)。

步骤4：N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐

向(3S,5R)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(2g，2.15mmol)在DCM(20mL)和CH₃CN(20mL)中的溶液添加二甲基硫醚(8.02g，129mmol)和三氟化硼二乙基醚(9.16g，64.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物并冻干，以得到白色固体状的标题化合物(650mg,50.1％收率)。

实例7

(S)-2-氯-N-(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物114)

步骤1：3-((4-(2-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(2.02g，5.41mmol)在DMSO(18mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(6.60g，20.27mmol)和4-氨基-2-氟-6-甲基苯酚盐酸盐(1.2g，6.76mmol)。将混合物在130℃搅拌13h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL x 2)洗涤。将有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(2.2g，59％收率)。LCMS(ESI)[M+Na]⁺＝517.1。

步骤2：3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(110mg，0.22mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加2-氯苯-1-磺酰氯(70mg，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物真空中浓缩并将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30x2mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩，以得到棕色固体状的标题化合物(120mg粗品)，其无需纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝669.1。

步骤3：(S)-2-氯-N-(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(110mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加在乙酸乙酯(0.12mL，0.49mmol)中的4M HCl。将混合物在室温搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈17-47％/在水中的0.05％HCl)，以得到白色固体状的标题化合物(36mg，35％收率)。

实例8

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物122)

步骤1：((1r,4r)-4-((4-(2-(4-氨基-2,6-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1r,4r)-4-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)在DMSO(3mL)的搅拌溶液添加4-氨基-2,6-二氟苯酚(45mg，0.31mmol)和碳酸铯(252mg，0.77mmol)。将混合物在120℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL x 2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(80mg，61％收率)。LCMS(ESI)[M+Na]⁺＝535.4。

步骤2：((1r,4r)-4-((4-(2-(2,6-二氟-4-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1r,4r)-4-((4-(2-(4-氨基-2,6-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加丙烷-1-磺酰氯(27mg，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌12h，然后在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(20x2mL)和盐水(20mL)进行洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在真空中浓缩，以得到棕色固体状的标题化合物(100mg粗品)，其无需纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝619.4。

步骤3：N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐

向((1r,4r)-4-((4-(2-(2,6-二氟-4-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加在乙酸乙酯中的4M盐酸(0.12mL，0.48mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈15-45％/在水中的0.05％HCl)，以得到黄色固体状的标题化合物(22mg，24％收率)。

实例9

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物121)

步骤1：4-氨基-2-氯-6-氟苯酚

在-78℃，向3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯胺(200mg，1.14mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加三溴硼烷(0.33mL，3.42mmol)。将反应温热至室温，然后在室温搅拌16h。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用水(20x2mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，以得到白色固体状的标题化合物(120mg，65％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),6.42–6.37(m,1H),6.37–6.31(m,1H),5.05(s,2H)。

步骤2：((1r,4r)-4-((4-(2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1r,4r)-4-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.52mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(505mg，1.55mmol)和4-氨基-2-氯-6-氟苯酚(125mg，0.77mmol)。将混合物在120℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20x2mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到棕色固体状的标题化合物(80mg，29％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝529.1。

步骤3：((1r,4r)-4-((4-(2-(2-氯-6-氟-4-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1r,4r)-4-((4-(2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加丙烷-1-磺酰氯(26mg，0.18mmol)。将混合物在室温搅拌12h，然后在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(30x2mL)和盐水(30mL)进行洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到棕色固体状的标题化合物(100mg粗品)，其无需纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+Na]⁺＝657.2。

步骤4：N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐

向((1r,4r)-4-((4-(2-(2-氯-6-氟-4-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加4M盐酸(0.12mL，0.48mmol)，并在室温搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(20mg，21％收率)。

实例10

(S)-2-氯-N-(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺(化合物123)

步骤1：(S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)、4-氨基-2,3-二甲基苯酚(110.2mg，0.80mmol)和碳酸铯(349.0mg，1.07mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃加热3h。然后将混合物冷却并用水稀释。过滤沉淀物，并用iPrOAc(2x20mL)萃取水层。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，并在高真空下干燥，以得到246mg(93.6％收率)棕色固体状的标题化合物。粗物质无需进一步纯化即可进行。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.3

步骤2：(S)-3-((4-(2-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3-二甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(123mg，0.25mmol)和2-氯苯磺酰氯(79.4mg，0.38mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将其用水稀释，用iPrOAc(2x10mL)萃取，经MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，并在高真空下干燥，以得到157mg(94.1％收率)棕色固体状的标题化合物。粗物质无需进一步纯化即可进行。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝665.2。

步骤3：(S)-2-氯-N-(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺

在室温，将(3S)-3-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-2,3-二甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(157mg，0.24mmol)用4N HCl/二噁烷(2mL)和1.25N HCl/EtOH(1mL)的混合物处理1h。将其在真空中浓缩并在高真空下干燥。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到78.6mg(59％收率)棕色固体状的的标题化合物。

实例11

(S)-2-环己基-N-(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酰胺(化合物129)

步骤1：(S)-3-((4-(2-(4-(2-环己基乙酰胺基)-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3-二甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(115mg，0.23mmol)、2-环己基乙酸(50.0mg，0.35mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(181.9mg，0.47mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将其用水稀释，用乙酸异冰片酯(2x10mL)萃取，经无水MgSO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(12g柱；用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到96mg(66％收率)黄色固体状的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝615.1。

步骤2：(S)-2-环己基-N-(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酰胺

在室温，将(3S)-3-[[4-[2-[4-[(2-环己基乙酰基)氨基]-2,3-二甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(96mg，0.15mmol)用4N HCl/二噁烷(2mL)和1.25N HCl/EtOH(1mL)的混合物处理1h。将混合物在真空中浓缩，并在高真空下干燥。粗物质通过反相制备型HPLC纯化，以得到53.8mg(67％收率)灰白色固体状的的标题化合物。

实例12

(S)-2-氯-N-(3,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物131)

步骤1：3-((4-(2-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

在烧瓶中依次装入3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(100mg，0.27mmol)、2,6-二甲基-4-硝基苯酚(45mg，0.15mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)。然后向该混合物中添加N-甲基-吡咯烷酮(0.3mL)，并将该混合物置于160℃的油浴中过夜。16h后，混合物通过C18反相快速色谱纯化(50-100％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含产物的级分，并减压除去大部分ACN，然后用EtOAc稀释并分离各相。有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到黄色固体状的标题化合物(40mg，28％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝521.3。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.93–8.39(br s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(s,2H),7.45(s,1H),7.13(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.36–3.71(m,2H),3.60(s,1H),3.45–2.75(m,3H),2.10(s,6H),2.03–1.92(m,1H),1.84–1.70(m,1H),1.65(ddd,J＝13.0,9.0,4.5Hz,1H),1.61–1.50(m,1H),1.50–1.22(m,9H)。

步骤2：3-((4-(2-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

将3-((4-(2-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(35mg，0.067mmol)和六水合氯化镍(II)(8.0mg，0.03mmol)在MeOH(0.3mL)和THF(0.3mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加NaBH₄(13mg，0.34mmol)。5min后，将混合物用1M HCl(3mL)稀释，并在室温搅拌5min，以得到均相溶液。然后将该溶液用浓NH₄OH(10mL)水溶液处理，并用EtOAc稀释。分离各相，水相再次用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗物质溶MeOH(5mL)中，并在微波反应器中于100℃加热10min。随后在真空中浓缩，以得到米色固体状的标题化合物(31mg，94％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.51(br s,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝3.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.39(s,2H),5.39(br s,3H),4.06–3.95(m,1H),3.56–3.45(m,1H),3.36–2.97(m,3H),1.97–1.91 1.91(m,7H),1.74–1.66(m,1H),1.66–1.52(m,2H),1.40–1.25(m,9H)。

步骤3：3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺酰胺基)-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(31mg，0.063mmol)在吡啶(0.3mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(18mg，0.08mmol)，并将混合物在室温搅拌。16h后，混合物直接通过C18反相快速色谱纯化(40-90％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含产物的级分并冻干，以得到标题化合物(25mg，60％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝665.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.80–8.30(br s,1H),8.19(s,1H),8.02(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.53–7.36(m,3H),7.31(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.81(s,2H),4.01–3.91(m,1H),3.64–3.04(m,5H),1.94(s,7H),1.78–1.68(m,1H),1.62–1.52(m,2H),1.40–1.23(m,9H)。

步骤4：(S)-2-氯-N-(3,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

在0℃，向3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺酰胺基)-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(25mg，0.038mmol)在1,4-二噁烷(0.19mL)中的溶液添加在二噁烷(0.1mL，0.4mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。3h后，将混合物在真空中浓缩，并将粗残余物通过C18反相快速色谱纯化(20-60％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含有产物的级分并冻干以提供游离碱材料。将该游离碱材料用1,4-二噁烷(0.19mL)稀释，然后用4N HCl的二噁烷溶液(0.05mL，0.2mmol)处理，然后在真空中浓缩以提供HCl盐。将盐溶解在ACN和H₂O的混合物中，并冻干，以得到白色固体状的标题产物(23mg，75％收率)。

实例13

(S)-2-氯-N-(3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物132)

步骤1：3-((4-(2-(3-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-氨基苯酚(141mg，1.30mmol)在DMSO(4.8mL)中的溶液添加3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(440mg，1.18mmol)，然后添加碳酸铯(811mg，2.47mmol)，并将混合物置于120℃油浴中过夜。16h后，将混合物用H₂O和EtOAc稀释，并分离各相。有机萃取物用1N NaOH洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到粗标题化合物(680mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.0。

步骤2：3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(80mg，0.17mmol)在DCM(0.58mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(73mg，0.35mmol)，然后添加吡啶(0.21mL，2.59mmol)。将混合物在室温搅拌，并在2h后，真空除去挥发物。粗残余物通过C18反相快速色谱纯化(40-80％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含产物的级分，并用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(43mg，39％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝637.2。

步骤3：(S)-2-氯-N-(3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(43mg，0.07mmol)在1,4-二噁烷(0.31mL)中的溶液添加在二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。90min后，混合物用***稀释，滤出所得固体，用***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(40mg，100％收率)。

实例14

(S)-1-苯基-N-(3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物133)

步骤1：3-((4-(2-(3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-(3-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(80mg，0.17mmol)在DCM(0.58mL)中的溶液添加苯基甲磺酰氯(66mg，0.35mmol)，然后添加吡啶(0.21mL，2.59mmol)。将混合物在室温搅拌并在2.5h后，真空除去挥发物。粗残余物通过C18反相快速色谱纯化(40-80％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含产物的级分，并用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(49mg，46％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝617.1。

步骤2：(S)-1-苯基-N-(3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(45mg，0.07mmol)在1,4-二噁烷(0.36mL)中的溶液添加在二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。90min后，混合物用***稀释，滤出所得固体，用***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(42mg，100％收率)。

实例15

(S)-2-氯-N-(4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物134)

步骤1：3-((4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

将3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(200mg，0.54mmol)、4-氨基苯酚(64mg，0.59mmol)和碳酸铯(369mg，1.12mmol)在DMSO(2mL)中的溶液置于密封的120℃油浴中。2h后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释，先后用H₂O(10mL)和50％饱和NaCl水溶液(4x10mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)，通过短硅藻土填充的硅胶短垫过滤并在真空中浓缩,以得到棕色蜡状的标题化合物(186mg，75％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.2。

步骤2：3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(60mg，0.13mmol)在DCM(2mL)和吡啶(1mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(68mg，0.32mmol)，并将混合物在室温搅拌。4h后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗物质通过硅胶快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，以得到黄色蜡状的标题化合物(67mg，81％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝637.0。

步骤3：(S)-2-氯-N-(4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(67mg，0.11mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液添加在二噁烷(2.0mL，8.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。3h后，减压除去挥发物，并将粗HCl盐残余物先后用EtOAc(3x3mL)和ACN(3x3mL)洗涤。然后将粗残余物用ACN(3mL)进行超声处理，以得到悬浮液，并在减压下除去挥发物(该过程重复3次)。将所得固体溶解在H₂O和ACN的混合物中，并冻干，以得到白色固体状的标题产物(35mg，58％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝537.0。

实例16

(S)-2-氯-N-(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物135)

步骤1：3-((4-(2-(5-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

将(S)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)、5-氨基-2-甲基苯酚(72mg，0.59mmol)和碳酸铯(369mg，1.12mmol)在DMSO(1.8mL)中溶液置于加热至120℃的油浴中，3h后，将混合物用EtOAc稀释(75mL)，先后用H₂O(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到棕色泡沫状的标题化合物(278mg，定量收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.3。

步骤2：3-((4-(2-(5-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(5-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(63mg，0.13mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(33mg，0.16mmol)和吡啶(0.16mL)，并将混合物在室温搅拌。16h后，添加另一部分的2-氯苯磺酰氯(15mg，0.07mmol)。2h后，减压除去挥发物，并将粗残余物通过C18反相色谱纯化(40-80％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含有产物的级分，并在旋转蒸发仪上除去大部分ACN。然后将残余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(90mg，100％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝651.1。

步骤3：(S)-2-氯-N-(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(5-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(86mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液添加在二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。90min后，混合物用***稀释，滤出所得固体，用***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(73mg，94％收率)。

实例17

(S)-N-(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(化合物136)

步骤1：3-((4-(2-(2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(5-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(63mg，0.13mmol)在DCM(0.58mL)中的溶液添加苯甲磺酰氯(38mg，0.20mmol)和吡啶(0.16mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。16h后，真空除去挥发物，并将粗残余物通过C18反相快速色谱纯化(40-80％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含有产物的级分，并减压除去大部分ACN。将残余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(63mg，76％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝631.1。

步骤2：(S)-N-(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(2-甲基-5-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(63mg，0.10mmol)在1,4-二噁烷(0.4mL)中的溶液添加在二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。90min后，混合物用***稀释，滤出所得固体，用***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(41mg，72％收率)。

实例18

(S)-N-(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物238)

步骤1：(3S)-3-[[4-[2-(2,3-二氟-4-(2-吡啶基甲基磺酰基氨基)苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向含有(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)的小瓶中添加DCM(4mL)，然后添加三乙胺(0.22mL，1.61mmol)和(2-吡啶基甲基)磺酰氯三氟甲磺酸盐(288.6mg，0.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，用10mL饱和碳酸氢盐水溶液淬灭，并添加DCM。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以得到作为粗制中间体的标题化合物(定量收率)。该产物不经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS(ESI):[M+1]⁺＝654.

步骤2：(S)-N-(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺

向含有在DCM(5mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[2,3-二氟-4-(2-吡啶基甲基磺酰基氨基)苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的小瓶中添加在1,4-二噁烷(1.5mL)中的4M HCl，并将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩至干，并通过制备型HPLC纯化，以得到112.7mg(51％收率)的标题化合物。

实例19

(S)-2-氯-N-(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物137)

步骤1：(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)硼酸

将4-氯-2-氟苯胺(750mg，5.15mmol)在THF(6.9mL)中的溶液冷却至-78℃，并添加正丁基锂(己烷中2.5M，2.21mL，5.51mmol)。在-78℃搅拌30min后，添加1,2-双(氯二甲基甲硅烷基乙烷)(1.16g，5.41mmol)，并且1h后，在-78℃添加另一部分的正丁基锂(在己烷中2.5M，2.27mL，5.67mmol)并除去冷却浴。在室温1h后，将混合物冷却回至-78℃，并添加另一部分的正丁基锂(在己烷中2.5M，2.37mL，5.93mmol)。在-78℃90min后，添加硼酸三异丙酯(2.90g，3.57mL，15.5mmol)，除去冷却浴，然后在室温搅拌过夜。16h后，将混合物用1M HCl稀释并在室温搅拌1h。有机相用EtOAc萃取，有机萃取物用1N氢氧化钠洗涤，并且水相用EtOAc再萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用DCM和己烷的混合物研磨，并将所得固体过滤，以得到白色固体状的标题化合物(425mg，44％收率)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.51(s,2H),6.85(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.66(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),5.13(s,2H)。

步骤2：3-((4-(2-(3-氨基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向(3-氨基-6-氯-2-氟苯基)硼酸(150mg，0.79mmol)在30％w/w的H₂O₂水溶液(3mL)中的悬浮液添加碘(10mg，0.04mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。16h后，将混合物用水稀释，超声处理，并滤出所得固体。将固体先后用水和Na₂S₂O₃水溶液洗涤，在真空线上干燥，以得到粗3-氨基-6-氯-2-氟苯酚(66mg，52％收率)，其无需进一步纯化即可使用。

向粗3-氨基-6-氯-2-氟苯酚(66mg，0.40mmol)在DMSO(1.3mL)中的溶液添加3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(150mg，0.40mmol)，然后添加碳酸钾(139mg，1.01mmol)，并将混合物在加热至130℃的油浴中搅拌过夜。16h后，将混合物用H₂O和EtOAc稀释，并分离各相。有机萃取物用1N NaOH洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到粗标题化合物(200mg，96％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝515.1。

步骤3：3-((4-(2-(6-氯-3-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(50mg，0.10mmol)在DCM(0.32mL)中的溶液添加2-苯甲磺酰氯(41mg，0.19mmol)，然后添加吡啶(0.12mL，1.46mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。2h后，减压除去挥发物，并将粗残余物直接通过C18反相快速色谱纯化(60-75％ACN/10mM，甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含产物的级分并浓缩以除去大部分ACN。然后将残余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(17mg，25％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝689.0。

步骤4：(S)-2-氯-N-(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(6-氯-3-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(17mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(0.31mL)中的溶液添加在二噁烷(0.6mL，2.4mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。2h后，混合物用***稀释，滤出所得固体，用***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(15mg，97％收率)。

实例20

(S)-N-(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物138)

步骤1：3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(50mg，0.10mmol)在DCM(0.32mL)中的溶液添加苯甲磺酰氯(37mg，0.19mmol)，然后添加吡啶(0.12mL，1.46mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。2h后，用旋转蒸发仪除去挥发物，并将粗残余物通过C18反相快速色谱纯化(55-75％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并含产物的级分并浓缩以除去大部分ACN。然后将残余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(12mg，18％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝669.1。

步骤2：(S)-N-(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(12mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(0.31mL)中的溶液添加在二噁烷(0.6mL，2.4mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。2h后，将混合物用***稀释，并将所得固体滤出，以提供粗产物，其通过C18反相快速色谱进一步纯化(20-60％ACN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。合并含产物的级分并冻干，以得到白色固体状的标题产物(8mg，81％收率)。

实例21

(S)-2-氯-N-(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物139)

步骤1：3-((4-(2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

将装有3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(290mg，0.58mmol)、3-氨基-2-甲基苯酚(79mg，0.64mmol)和碳酸铯(401mg，1.22mmol)在DMSO(2.59mL)中的溶液的烧瓶置于加热至120℃的油浴中并密封。1h后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释，先后用H₂O(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％乙酸乙酯/DCM)，以得到浅黄色固体状的标题化合物(291mg，定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.1。

步骤2：3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(58mg，0.12mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(41mg，0.19mmol)和吡啶(0.15mL)，并将反应混合物在室温搅拌。16h后，将混合物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。由此获得的粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc/DCM)，以得到标题化合物(42mg，53％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝651.1。

步骤3：(S)-2-氯-N-(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(42mg,0.06mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加在二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。2h后，滤出所得固体，先后用1,4-二噁烷、***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到灰白色固体状的标题产物(32mg，84％收率)。

实例22

(S)-N-(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(化合物140)

步骤1：3-((4-(2-(2-甲基-3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向3-((4-(2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(58mg，0.12mmol)在DCM(0.58mL)中的溶液添加2-苯基甲磺酰氯(35mg，0.18mmol)和吡啶(0.15mL)，并将混合物在室温搅拌。16h后，添加另一部分的苯基甲磺酰氯(105mg，0.54mmol)，并在室温继续搅拌。再过18h后，将混合物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。由此获得的粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc/DCM)，然后通过C18反相快速色谱(40-80％ACN/10mM甲酸铵水溶液)进一步纯化。合并含产物的级分并冻干，以得到标题化合物(12mg，16％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝631.1。

步骤2：(S)-N-(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(2-甲基-3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(12mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加在二噁烷(0.29mL，1.2mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。2h后，滤出所得固体，先后用1,4-二噁烷、***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(11mg，99％收率)。

实例23

(S)-2-氯-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物141)

步骤1：3-氨基-2-氟苯酚

将3-氨基-2-氟苯酚(100mg，0.64mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液添加至含有10％w/w Pd/C(36mg)的N₂冲洗烧瓶中。将反应烧瓶用H₂吹扫，然后在H₂球囊中在室温搅拌。4h后，将烧瓶用N₂吹扫，并将溶液通过硅藻土过滤，使用EtOAc(40mL)洗涤/洗脱。真空中浓缩，以得到乳白色固体状的标题化合物(63mg，78％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝128.6。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.29(s,1H),6.59(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.17(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.09(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.94(s,2H)。

步骤2：3-((4-(2-(3-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

将装有3-((4-(2-氟吡啶-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)--叔丁酯(175mg，0.47mmol)、3-氨基-2-氟苯酚(65mg，0.52mmol)和碳酸铯(323mg，0.98mmol)在DMSO(2mL)中的溶液的烧瓶置于加热至120℃的油浴中并密封。90min后，将混合物用EtOAc(75mL)稀释，先后用H₂O(10mL)和50％饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，以得到棕色蜡状的标题化合物(180mg，80％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝481.0。

步骤3：3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(50mg，0.10mmol)在DCM(5mL)和吡啶(1mL)的混合物中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(55mg，0.26mmol)，并将混合物在室温搅拌。3h后，添加另一部分的在DCM(1mL)中的2-氯苯磺酰氯(55mg，0.26mmol)，然后在室温继续搅拌。再经过3h后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗物质通过硅胶快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，以得到澄清蜡状的标题化合物(22mg，32％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝656.2。

步骤4：(S)-2-氯-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(19mg，0.03mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液添加在二噁烷(2.0mL，8.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。18h后，减压除去挥发物，并将粗HCl盐残余物先后用EtOAc(3x3mL)和ACN(3x3mL)洗涤。然后将粗残余物用ACN(3mL)进行超声处理以生成悬浮液，并减压除去挥发物(重复3次)，并将所得固体溶于H₂O和ACN的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(11mg，64％收率)。

实例24

(S)-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(化合物142)

步骤1：3-((4-(2-(2-氟-3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(45mg，0.09mmol)在DCM(5mL)和吡啶(1mL)的混合物中的溶液添加在DCM(1mL)中的苯甲磺酰氯(45mg，0.23mmol)，并将混合物在室温搅拌。3h后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗物质通过硅胶快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，以得到澄清蜡状的标题化合物(19mg，32％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝635.3。

步骤2：(S)-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(2-氟-3-(苯基甲基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(20mg，0.03mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液添加在二噁烷(2.0mL，8.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。18h后，减压除去挥发物，并将粗HCl盐残余物先后用EtOAc(3x3mL)和乙腈(3x3mL)洗涤。然后将粗残余物用ACN(3mL)进行超声处理，以得到悬浮液，并在减压下除去挥发物(该过程重复3次)。将所得固体溶解在H₂O和ACN的混合物中，并冻干，以得到白色固体状的标题产物(11mg，61％收率)。

实例25

(S)-N-(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物143)

步骤1：3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(50mg，0.10mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加1-丙磺酰氯(21mg，0.15mmol)，然后添加吡啶(0.12mL，1.46mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。16h后，添加另一部分的1-丙磺酰氯(21mg，0.15mmol)，并在室温继续搅拌。再过16h后，将混合物用EtOAc稀释并先后用饱和NaHCO₃水溶液、饱和NaCl水溶液、饱和NH₄Cl水溶液洗涤。有机萃取物经无水MgSO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。由此获得的粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc/DCM)，然后通过反相制备型HPLC(CSH柱，50-70％ACN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)进一步纯化。合并适当的级分并冻干，以得到标题化合物(14mg，23％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝621.1。

步骤2：(S)-N-(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(14mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加在二噁烷(0.35mL，1.4mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。4h后，滤出所得固体，先后用1,4-二噁烷、***洗涤，溶于ACN和H₂O的混合物中，冻干，以得到白色固体状的标题产物(10mg，80％收率)。

实例26

(S)-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物144)

步骤1：3-((4-(2-(2-氟-3-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向粗3-((4-(2-(3-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(45mg，0.09mmol)在DCM(5mL)和吡啶(1mL)的混合物中的溶液添加在DCM(1mL)中的1-丙磺酰氯溶液(33mg，0.23mmol)，并将混合物在室温搅拌。16h后，添加另一部分的在DCM(1mL)中的1-丙烷磺酰氯(33mg，0.23mmol)，并在室温继续搅拌。再经过18h后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗物质通过硅胶快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，以得到黄色蜡状的标题化合物(14mg，25％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝587.1。

步骤2：(S)-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐

向3-((4-(2-(2-氟-3-(丙基磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(13mg，0.02mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液添加在二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌。16h后，减压除去挥发物，并将粗HCl盐残余物先后用EtOAc(3x3mL)和ACN(3x3mL)洗涤。然后将粗残余物用ACN(3mL)进行超声处理，以得到悬浮液，并减压除去挥发物(该过程重复3次)。将所得固体溶解在H₂O和ACN的混合物中，并冻干，以得到白色固体状的标题产物(9mg，78％收率)。

实例27

(S)-1-环己基-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物145)

步骤1：(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-氨基-2,3-二氟-苯酚(1.94g，13.4mmol)、(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g，13.4mmol)和碳酸铯(7.42g，22.8mmol)在DMSO(45mL)中的溶液在130℃搅拌6h。LCMS显示完全转化。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20％-50％)洗脱，以得到黑色固体状的标题化合物(5.60g，83.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝499.2。

步骤2：(3S)-3-((4-(2-(4-(环己基甲基磺酰基氨基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.80mmol)在氯仿(20mL)中的溶液在20℃搅拌。然后添加4-甲基吗啉(487mg，4.81mmol)和环己基甲磺酰氯(410mg，2.09mmol)，然后在20℃搅拌72h。所得溶液用水稀释并用DCM萃取。合并有机层并在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-35％)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(130mg，24.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝659.2。

步骤3：(S)-1-环己基-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-

基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐

向(3S)-3-((4-(2-(4-(环己基甲基磺酰基氨基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)在DCM(6mL)中溶液添加在1,4-二噁烷(2mL)中的4M HCl，并在20℃搅拌2h。真空浓缩溶剂。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化。将所得溶液在真空下浓缩，并用水(3mL)中的1M HCl稀释。然后将产物在真空下浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(45.1mg,42.6％收率)。

实例28

(S)-N-(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物147)

步骤1：3-(4-(2-(4-(环丙烷甲酰胺基)-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.80mmol)在吡啶(4mL)中的溶液添加环丙烷羰基氯(0.11mL，1.22mmol)，并将溶液在室温搅拌16h。将所得混合物在真空下蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到粉色固体状的标题化合物(365mg,80.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝567.2。

步骤2：(S)-N-(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺盐酸盐

向(3S)-3-((4-(2-(4-(环丙烷羰基氨基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(365mg，0.64mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M氯化氢。将混合物在室温搅拌2h。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化。将所得溶液在真空下浓缩，并用水(3mL)中的1M HCl稀释。然后将产物在真空下浓缩，以得到淡黄色固体状的标题化合物(25.2mg,7.8％收率)。

实例29

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐(化合物150)

步骤1：(3S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向螺[2.2]戊烷-2-羧酸(450mg，4.01mmol)在1,2-DCM(5mL)中的溶液添加一滴DMF。然后在0℃添加乙二酰二氯(509mg，4.01mmol)，然后在0℃搅拌30min。然后将***液添加到(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.800mmol)在吡啶(4mL)中的溶液，然后在25℃搅拌1h。用水稀释所得溶液，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在真空下进行浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)进行洗脱。粗产物通过制备型HPLC和手性HPLC分离进一步纯化，以在酰胺的2位上提供两个单一的立体异构体(条件：柱：Chiralpak IA，2x25cm，5μm；流动相A：MTBE-HPLC，流动相B：IPA-HPLC；流速：20mL/min；梯度：在12min内2B至2B；254/220nm)。

(3S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体1，50mg，13.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝593.2；(rt＝2.044min，手性IA,0.46×5cm；3um，MTBE(0.1％DEA):IPA＝98:2，1.0ml/min)

(3S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体2，50mg，13.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝593.2；(rt＝2.513min，手性IA,0.46×5cm；3um，MTBE(0.1％DEA):IPA＝98:2，1.0ml/min)

步骤2：N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐

向(3S)-3-[[4-[2-[2,3-二氟-4-[[(2S)-螺[2.2]戊烷-2-羰基]氨基]苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.080mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl，然后在20℃搅拌1h。在真空下浓缩溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题产物(18.1mg,41％)。酰胺的绝对立体化学尚未确定。

实例30

(S)-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物153)

步骤1：1-(苄氧基)-2,3,5-三氟-4-硝基苯

将2,3,4,6-四氟硝基苯(3.00g，15.4mmol)、苯甲醇(1.27mL，12.3mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.522g，1.54mmol)的在DCM(75mL)中的混合物添加到在水(75mL)中的氢氧化钠溶液(0.615g，15.4mmol)。将混合物在室温搅拌18h。用水使反应淬灭。将所得溶液用DCM萃取，并将溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用DCM/石油醚(1/20)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(1.68g，38.6％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(m,6H),5.24(s,2H)。

步骤2：4-氨基-2,3,5-三氟苯酚

在氢气下，将1-苄氧基-2,3,5-三氟-4-硝基苯(880mg，3.11mmol)和10％Pd/C(220mg)在甲醇(30mL)中的混合物在室温搅拌3h。将乙酸(1mL)添加到混合物中。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用甲醇/DCM(1:20)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(210mg，41.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝164.2。

步骤3：3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

在氮气下，向4-氨基-2,3,5-三氟-苯酚(200mg，1.07mmol)和(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(398mg，1.07mmol)DMSO(5mL)中的溶液添加碳酸铯(590.9mg，1.81mmol)，然后在130℃搅拌16h。所得溶液用水淬灭并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层混合。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(180mg，32.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝517.2。

步骤4：3-(4-(2-(2,3,5-三氟-4-(苯基甲基磺酰胺)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

向α-甲苯磺酰氯(221mg，1.16mmol)和(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)在吡啶(4mL)中的溶液添加4-二甲基氨基吡啶(71mg，0.58mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(96mg，49.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝671.2。

步骤5：(S)-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐

向(3S)-3-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.13mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl，然后在室温搅拌1h。在真空下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到黄色的标题化合物(24mg，30.8％收率)。

实例31

(S)-N-(2,6-二氟-3-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺酰胺盐酸盐

步骤1：2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯

在0℃，向1-溴-2,4,6-三氟苯(10g，47.4mmol)中依次添加硫酸(10mL)和硝酸(10mL)的混合物。将所得溶液在室温搅拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，Rf＝0.25)表明反应完成。用水淬灭反应，并用DCM萃取。合并的有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，以得到黄色油状的标题化合物(8.0g，65.9％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.03(m,1H)。

步骤2：1-(苄氧基)-2-溴-3,5-二氟-4-硝基苯

将2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯(8.0g，31.3mmol)、苯甲醇(3.38g，31.3mmol)、2M氢氧化钠溶液(16mL，32mmol)和四丁基硫酸氢铵(1.17g，3.44mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌16h。TLC(石油醚中的10％乙酸乙酯，Rf＝0.5)表明反应完成。用水淬灭反应，并用DCM萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，以得到黄色固体状的标题化合物(9.2g，85.5％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30–7.20(m,5H),6.90–6.70(m,1H),5.30–5.20(m,2H)。

步骤3：1-苄氧基-3,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯

在氮气下，将1-苄氧基-2-溴-3,5-二氟-4-硝基苯(3.5g，10.2mmol)、三甲基硼氧化物(3.49mL，12.2mmol)、碳酸钾(4.2g，30.5mmol)的混合物和四(三苯基膦)钯(1.1g，1.02mmol)在甲苯(40mL)和水(10mL)中的混合物在90℃搅拌16h。在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用DCM/石油醚(0-100％)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(1.3g，38.4％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30–7.20(m,5H),6.65–6.55(m,1H),5.30–5.20(m,2H),2.20(s,3H)。

步骤4：4-氨基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚

将1-苄氧基-3,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯(900mg，3.22mmol)和活性炭上的20％钯(300mg)在甲醇(15mL)中的混合物在氢气下在室温搅拌16h。将反应用乙酸(1mL)淬灭。滤出固体，并在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化(DCM/石油醚0-100％)，以得到淡黄色固体状的标题化合物(240mg，46.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝160.1。

步骤5：(S)-N-(2,6-二氟-3-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺酰胺盐酸盐

根据实例27制备标题化合物。这提供了白色固体状的标题化合物(47.8mg，0.079mmol，73.4％)。

实例32

(S)-N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

步骤1：6-溴-2,3-二氟-4-硝基-苯酚

将6-溴-2,3-二氟苯酚(2.0g，9.57mmol)在DCM(8mL)中的溶液冷却至-10℃，然后将硝酸(0.61mL，9.57mmol)和硫酸(4mL)的混合物滴加。将所得混合物在-10℃搅拌1h。将混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤。有机萃取物在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(1.8g，74.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝252.1。

步骤2：2-苄氧基-1-溴-3,4-二氟-5-硝基苯

将6-溴-2,3-二氟-4-硝基-苯酚(1.8g，7.09mmol)、苄基溴(1.74mL，14.6mmol)、碳酸钾(2.96g，21.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌16h。用水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM/石油醚(0-100％)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(2.3g，94.3％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.55–7.30(m,5H),5.36–5.10(m,2H)。

步骤3：2-苄氧基-3,4-二氟-1-甲基-5-硝基苯

在氮气下，将2-苄氧基-1-溴-3,4-二氟-5-硝基苯(2.2g，6.39mmol)、三甲基环三硼氧烷(2.19mL，7.67mmol)、氟化钾(1.1g，19.31mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物(522mg，0.64mmol)在甲苯(40mL)和水(8mL)中的混合物在90℃搅拌16。在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化(DCM/石油醚0-100％)，以得到黄色固体状的标题化合物(900mg，50.4％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.70(m,1H),7.46–7.43(m,5H),5.33(s,2H),2.33(s,3H)。

步骤4：4-氨基-2,3-二氟-6-甲基-苯酚

在氢气下，将2-苄氧基-3,4-二氟-1-甲基-5-硝基苯(800mg，2.86mmol)和活性炭上的10％钯(240mg)在甲醇(25mL)中的混合物在室温搅拌2h。用乙酸(1mL)淬灭反应，并滤出固体。将溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(DCM/石油醚0-100％)，以得到淡黄色固体状的标题化合物(250mg，54.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝160.1。

步骤5：N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(((3S)-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺酰胺

根据实例27制备标题化合物，以得到白色固体状的标题化合物(50mg，36.2％收率)。

实例33

(S)-N-(2,3-二氟-6-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

步骤1：乙酸(4-氨基-2,3-二氟-苯酯)

在0℃，向4-氨基-2,3-二氟-苯酚(4.0g，27.6mmol)在吡啶(50mL)中的溶液添加乙酸酐(2.59mL，27.6mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。将混合物浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-100％)，以得到棕色固体状的标题化合物(3.3g，64％收率)。

步骤2：乙酸(4-氨基-5-溴-2,3-二氟-苯基)

在0℃，向乙酸(4-氨基-2,3-二氟-苯基)(1.67g，5.62mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加1-溴-2,5-吡咯烷二酮(1.1g，6.19mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。将混合物浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-100％)，以得到棕色固体状的标题化合物(1.0g，66.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝265.9。

步骤3：乙酰基(6-溴-2,3-二氟-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯

将乙酸(4-氨基-5-溴-2,3-二氟-苯基)(2.0g，7.52mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.16mmol)、4-二甲基氨基吡啶(100.0mg，0.82mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-20％)，以得到黄色固体状的标题化合物(900mg，32.7％收率)。LCMS(ESI):(M+42)⁺＝409.1。

步骤4：乙酰基(2,3-二氟-4-羟基-6-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，将乙酰基(6-溴-2,3-二氟-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.73mmol)、三甲基环三硼氧烷(2.5mL，8.73mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(193mg，0.28mmol)和碳酸氢钠(678mg，8.07mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中的混合物在75℃搅拌16h。反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-40％)洗脱，以得到浅黄色油状的标题化合物(670mg，81.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝302.1。

步骤5：4-氨基-2,3-二氟-5-甲基-苯酚

向乙酰基(2,3-二氟-4-羟基-6-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.76mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液添加三氟化硼***(10.0mL，81.03mmol)，并将混合物在75℃搅拌24h。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水进行洗涤。将有机层在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(甲醇/DCM(0-20％)，以得到紫色固体状的标题化合物(130mg，46.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝160.1。

步骤6：(S)-N-(2,3-二氟-6-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

根据实例27制备标题化合物，以得到白色固体状的标题化合物(23.9mg，18.7％收率)。

实例34

(S)-N-(2-氯-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物161)

步骤1：4-溴-3-氯-2-氟苯酚

在氮气下，将1-溴-2-氯-3-氟-4-碘-苯(1.50g，4.47mmol)、氢氧化钾(1.00g，17.89mmol)、1,10-菲咯啉(0.32g，1.79mmol)、碘化亚铜(0.17g，0.89mmol)在水(20mL)和DMSO(20mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。然后添加2M HCl(50mL)，并滤出固体。所得溶液用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤并在真空中去除。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，以得到标题化合物(300mg，29.7％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.65(s,1H),7.40(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H)。

步骤2：(3S)3-((4-(2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(795mg，2.13mmol)、4-溴-3-氯-2-氟-苯酚(600mg，2.66mmol)和碳酸钾(734mg，5.32mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的溶液在100℃搅拌16h。用水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，并除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到标题化合物(1.0g，46.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝580.2。

步骤3：(3S)-3-((4-(2-(4-(二苯亚甲基氨基)-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将(3S)3-((4-(2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.21mmol)、二苯甲酮亚胺(34mg，0.19mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(II)(19mg，0.02mmol)、(+/-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基(26mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(40mg，0.41mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在100℃搅拌2h。除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(1:1))，以得到标题化合物(180mg，76.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝679.1。

步骤4：(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S)-3-((4-(2-(4-(二苯亚甲基氨基)-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.29mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液添加乙酸(1mL)。反应混合物在35℃搅拌3h。在真空中去除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到标题化合物(110mg，72.5％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝515.2。

步骤5：N-(2-氯-3-氟-4-((3-(2-(((3S)-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺酰胺

向(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加吡啶(0.23mL)和α-甲苯磺酰氯(83mg，0.44mmol)。溶液在20℃搅拌2h。用水淬灭反应，并用DCM萃取。除去溶剂，并将粗产物溶解在DCM(4mL)中。然后添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl。将反应在室温搅拌2h。除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，以得到浅黄色固体状的标题化合物(29.2mg，17.6％收率)。

实例35

(S)-N-(2-氰基-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐

步骤1：1-(苄氧基)-3-溴-2-氟-4-硝基苯

向3-溴-1,2-二氟-4-硝基苯(5g，21.1mmol)、四丁基硫酸氢铵(720mg，2.1mmol)和苯甲醇(2.5g，23.1mmol)的在DCM(100mL)中的溶液滴加1M氢氧化钠溶液(20ml)。将混合物在25℃搅拌1.5h，然后用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝(1:4))，以得到黄色固体状的标题化合物(6.5g，90.1％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.86(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.51–.28(m,6H),5.29(s,2H)。

步骤2：3-(苄氧基)-2-氟-6-硝基苄腈

在氮气下，将1-苄氧基-3-溴-2-氟-4-硝基苯(2.0g，6.13mmol)、氰化铜(I)(1.1g，12.27mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)在130℃搅拌2h。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，然后合并有机层。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，以得到灰白色固体状的标题化合物(1.1g，64.6％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.31(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝9.4,8.5Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.44–7.35(m,1H),5.43(s,2H)。

步骤3：6-氨基-2-氟-3-羟基苯基腈

在氢气下，将3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯甲腈(1.2g，4.19mmol)和10％Pd/C(500mg)在乙酸乙酯(70mL)中的混合物在25℃搅拌2h。将混合物过滤，并将有机层在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(7:3)洗脱)，以得到灰白色固体状的标题化合物(500mg，74.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝153.0。

步骤4：(S)-N-(2-氰基-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐

根据实例27制备标题化合物，以得到白色固体状的标题化合物(31mg，13.6％收率)。

实例36

N-(2,6-二氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺酰胺(化合物164)

步骤1：(3S,5R)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

将2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶(1.0g，4.77mmol)、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.24g，5.01mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.36mL，14.31mmol)和氟化铯(0.867mg，5.72mmol)在DMSO(25mL)中的混合物在80℃搅拌2h。用水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(662mg，32.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝422.2。

步骤2：(3S,5R)-3-((4-(2-(4-氨基-3,5-二氟-2-甲基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯

将4-氨基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚(120mg，0.75mmol)、(3S,5R)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(220mg，0.52mmol)、碳酸铯(676mg，2.07mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在80℃搅拌16h。用水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。所得溶液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将混合物浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-100％)，以得到浅黄色固体状的标题化合物(260mg，88.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝561.2。

步骤3：(3S,5R)-3-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-3,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5R)-3-((4-(2-(4-氨基-3,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(240mg，0.43mmol)在吡啶(4mL)中的溶液添加α-甲苯磺酰氯(163mg，0.86mmol)。将反应混合物搅拌16h。将混合物浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(0-100％)，以得到黄色固体状的标题化合物(260mg，85％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝715.2。

步骤4：N-(2,6-二氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺酰胺

向(3S,5R)-3-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-3,5-二氟-2-甲基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(260mg，0.36mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加乙酸(2mL)中的33％HBr。将混合物在室温搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物(22.2mg，10.5％收率)。

实例37

(S)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物167)

步骤1：2,3-二氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺

向2,3-二氟-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(500mg，1.44mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加3-氯过氧苯甲酸(548mg，3.18mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。反应用保护饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用无水硫酸钠使其干燥，然后在真空下进行浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯15:85)。这产生黄色固体状的标题化合物(370mg，67.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝379.1。

步骤2：(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将2,3-二氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(200mg，0.55mmol)、(3S)-3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(205mg，1.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.66mmol)和氟化铯(251mg，1.65mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在80℃搅拌2h。然后将所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯3:7)，以得到黄色固体状的标题化合物(120mg，44.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝485.2。

步骤3：(3S)-3-((4-(2-(4-(苄磺酰基氨基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

向(3S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加添加吡啶(0.5mL，6.21mmol)和α-甲苯磺酰氯(51mg，0.27mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将所得溶液在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(DCM/甲醇95:5)，以得到黄色固体状的标题化合物(120mg，91％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝639.2。

步骤4：(S)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S)-3-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加在1,4-二噁烷(0.5mL)中的4M HCl，并将混合物在室温搅拌1h。真空除去溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物(28.9mg，27.9％收率)。

实例38

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物169)

步骤1：((1r,4r)-4-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，N-(2,3-二氟-4-((3-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺酰胺(200mg，0.39)、((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.39mmol)、氟化铯(141mg，0.93mmol)、N,N-二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在80℃搅拌16h。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层萃取物无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝(1:2))，以得到棕色油状的标题化合物(190mg，73.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝667.3。

步骤2：N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将((1r,4r)-4-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的4M HCl中的溶液在15℃搅拌0.5h。在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物(62.8mg，41.5％收率)。

实例39

(S)-N-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

步骤1：2,4-二溴-6-氟-3-甲基-苯胺

在0℃，向2-氟-5-甲基苯胺(5.9g，47.2mmol)在乙腈(200mL)中的混合物中添加1-溴-2,5-吡咯烷二酮(1.68g，94.3mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。然后将溶剂在真空下浓缩,并通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，以得到棕色固体状的标题化合物(1.5g，93.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝283.9。

步骤2：2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺

将2,4-二溴-6-氟-3-甲基-苯胺(5g，17.7mmol)、双(频哪醇)二硼(3.59g，14.1mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(1.3g，1.77mmol)和乙酸钾(5.2g，53.0mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯93:7)，以得到棕色油状的标题化合物(2.9g，49.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝330.1。

步骤2：N-(2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯

将2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.4g，4.24mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.31g，10.61mmol)在THF(50mL)中的混合物在70℃搅拌2h。有机层在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯92:8)，以得到白色固体状的标题化合物(1.2g，53.3％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝9.4Hz,1H),2.64(s,3H),1.49(s,6H),1.41(s,18H)。

步骤4：N-(2-溴-6-氟-4-羟基-3-甲基-苯基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.9g，3.58mmol)在THF(30mL)中的混合物，添加1M氢氧化钠溶液(10.75mL，10.75mmol)和30％过氧化氢(1.2g，10.75mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后通过添加乙酸将pH调节至pH＝7。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯82:18)，以得到黄色固体状的标题化合物(980mg，65.1％收率)。LCMS(ESI):(M-H)^-＝418.1。

步骤5：N-(4-苄氧基-2-溴-6-氟-3-甲基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-溴-6-氟-4-羟基-3-甲基-苯基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(980mg，2.33mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加碳酸钾(967mg，7mmol)和苄基溴(479mg，2.8mmol)。将混合物在室温搅拌2h，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯92:8)，以得到黄色固体状的标题化合物(1.1g，92.4％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.53–7.32(m,5H),6.71(d,J＝11.0Hz,1H),5.07(s,2H),2.37(s,3H),1.49(s,18H)。

步骤6：N-(4-苄氧基-6-氟-2,3-二甲基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

向N-(4-苄氧基-2-溴-6-氟-3-甲基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(900mg，1.76mmol)、甲基硼酸(317mg，5.29mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物(145mg，0.18mmol)和氟化钾(307mg，5.29mmol)在甲苯(20mL)和水(4mL)的混合物在氮气下在90℃搅拌2h。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(92:8)洗脱。这产生白色固体状的标题化合物(700mg，89.1％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.52–7.30(m,5H),6.61(d,J＝11.3Hz,1H),5.05(s,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.46(s,18H)。

步骤7：N-叔丁氧基羰基-N-(6-氟-4-羟基-2,3-二甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯

向N--(4-苄氧基-6-氟-2,3-二甲基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.57mmol)在甲醇(20mL)中的混合物添加10％Pd/C(300mg)，将混合物在室温在氢气下搅拌2h。过滤掉固体，并在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯84:16)，以得到白色固体状的标题化合物(500mg，89.5％收率)。LCMS(ESI):[M-H]^-＝354.1

步骤8：4-氨基-5-氟-2,3-二甲基-苯酚盐酸盐

向N-叔丁氧基羰基-N-(6-氟-4-羟基-2,3-二甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.63mmol)在DCM(4mL)中的混合物添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(2mL)。将混合物在室温搅拌1h，并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(DCM/甲醇4:1)，以得到棕色固体状的标题化合物(200mg，64％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝156.1。

步骤9：(S)-N-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

根据实例27制备标题化合物，以得到白色固体状的标题化合物(27.3mg，15.6％收率)。

实例40

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(化合物176)

步骤1：(3S,5R)-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶(500mg，2.39mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(481mg，1.91mmol)、氟化铯(1088mg，7.16mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.38mL，8.35mmol)在DMSO(10ml)中的溶液在80℃搅拌3h。将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取，然后在真空下浓缩萃取物。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(526mg，51.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝426.1。

步骤2：(3S,5S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(150mg，0.35mmol)、4-氨基-2,3,5-三氟苯酚(86.3mg，0.53mmol)、碳酸铯(574mg，1.76mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃搅拌2h。用盐水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机萃取物在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到标题化合物(190mg，62.6％收率)。LCMS(ESI):(M+Na)⁺＝591.2。

步骤3：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺

在氮气下，将(3S,5S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(289mg，0.33mmol)、α-甲苯磺酰氯(89mg，0.47mmol)、吡啶(0.54mL，6.68mmol)在DCM(2mL)中的溶液在室温搅拌2h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(180mg，74.5％收率)。

将(3S,5S)-3-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(150mg，0.21mmol)在DCM(4mL)和在乙酸(1mL)中的33％HBr中的溶液在25℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(43.0mg,35.2％收率)。

实例41

N-(4-((3-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-基氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-((3-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-基氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物185和化合物186)

根据实例38制备标题化合物。将残余物进行手性HPLC，以提供两种单一的立体异构体。

异构体1(化合物185)：得到白色固体状的N-(4-((3-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-基氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(14.4mg，9.4％收率)。(rt＝7.396min，Chiralpak Cellulose-SB，0.46×15cm；5μmHex(0.1％IPA):EtOH＝70:30，1.0mL/min)。

异构体2(化合物186)：得到白色固体状的N-(4-((3-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-基氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(9.1mg，6％收率)。(rt＝8.935min，Chiralpak Cellulose-SB，0.46×15cm；5μmHex(0.1％IPA):EtOH＝70:30，1.0mL/min)。

实例42

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(化合物190)

步骤1：(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯

在0℃，向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(20.0g，81.54mmol)和咪唑(16.7g，244.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液中滴加叔丁基二苯基氯硅烷(31.81mL，122.3mmol)。将所得溶液在室温搅拌16h。用水使反应淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，以得到白色固体状的标题化合物(39g，98.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝484.1。

步骤2：(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁)2-甲酯和(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯

在氮气下，向1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(35.0mL，289.5mmol)在THF(200mL)中的溶液在-20℃滴加二异丙基氨基锂(41.4mL，82.7mmol，2M THF溶液)，并将溶液在相同温度搅拌10min。在-20℃，将(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(20.0g，41.4mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到上述溶液中。所得溶液在0℃搅拌1h。将溶液冷却至-78℃，并滴加碘甲烷(19.3mL，310.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。然后将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，并分离两种非对映异构体。(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(5.5g，27％收率)，为黄色油。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝498.2；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.68–7.60(m,4H),7.44–7.39(m,6H),4.35–4.27(m,1H),3.73(d,J＝4.2Hz,3H),3.68–3.59(m,1H),3.51–3.42(m,1H),2.34–2.25(m,1H),1.99–1.83(m,1H),1.43–1.34(m,12H),1.06(d,J＝7.7Hz,9H)。获得黄色油状的另一种异构体(2S,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(12.5g，61％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝498.2；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.67–7.58(m,4H),7.46–7.32(m,6H),4.41–4.28(m,1H),3.67–3.34(m,5H),2.21–2.08(m,1H),2.04(s,2H),1.99–1.86(m,1H),1.41(d,J＝4.7Hz,8H),1.06(s,9H)。

步骤3：(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯

向(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(15.0g，30.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加TFA(10mL)。将混合物在室温搅拌16h，然后在真空下除去溶剂。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝398.2。

步骤4：(2R,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯

向(2R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(11.98g，30.14mmol)在乙腈(40mL)中的溶液在室温添加碳酸钾(12.86g，93.03mmol)。然后滴加苄基溴(4.32mL，36.33mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。滤出固体，并将滤液真空浓缩，并通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-20％)，以得到浅黄色油状的标题化合物(13.4g，91.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝488.1。

步骤5：(2R,4R)-1-苄基-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯

向(2R,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(13.4g，27.5mmol)在THF(30mL)中的溶液在室温添加在THF(31.4mL，31.4mmol)中的1M四丁基氟化铵。将反应混合物在室温搅拌4小时。用盐水使反应混合物淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，以得到黄色油状的标题化合物(6.6g，92.9％收率)。LCMS(ESI):[M+1]⁺＝250.2.

步骤6：(2R,4R)-1-苄基-2-甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯

在0℃，向(2R,4R)-1-苄基-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(12.0g，48.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中依次添加三乙胺(20.0mL，144mmol)和甲磺酰氯(4.22mL，54.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用水淬灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-40％)，以得到黄色油状的标题化合物(14.2g，90.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝328.2。

步骤7：(2R,4S)-4-叠氮基-1-苄基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯

向(2R,4R)-1-苄基-2-甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(14.2g，43.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液在室温添加叠氮化钠(3.7g，56.9mmol)，然后在70℃搅拌4h。用水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-20％)，以得到黄色油状的标题化合物(10.3g，86.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝275.1。

步骤8：((2R,4S)-4-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

向(2R,4S)-4-叠氮基-1-苄基-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(10.3g，37.6mmol)在THF(100mL)中的溶液在0℃添加氢化锂铝(3.0g，79.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用水(3mL)，15％氢氧化钠溶液(3mL)和水(9mL)淬灭。过滤固体。在真空中浓缩滤液，以得到黄色油状的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝221.0。

步骤9：((3S,5R)-1-苄基-5-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯(9.83g，45.1mmol)和((2R,4S)-4-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷基-2-基)甲醇(8.27g，37.6mmol)在THF(40mL)中的溶液在25℃搅拌4h。在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(11.8g，98.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝321.0。

步骤10：((3S,5S)-1-苄基-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃，向((3S,5R)-1-苄基-5-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，18.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加三氟化二乙氨基硫(3.7mL，28.1mmol)。将混合物在室温搅拌4h。反应用饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，并用DCM萃取。在真空下除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-20％)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(5.8g，96.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝323.2。

步骤11：N-((3S,5S)-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯

将N-((3S,5S)-1-苄基-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.7g，17.7mmol)和10％Pd/C(2.0g，1.9mmol)的在甲醇(40mL)中混合物在氢气气氛下在25℃搅拌2h。过滤混合物，真空浓缩滤液，以得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝233.3。

步骤12：(3S,5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

在0℃，向N-((3S,5S)-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g，17.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.76mL，53.0mmol)在DCM(35mL)中的溶液添加氯甲酸苄酯(2.74mL，19.4mmol)。反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚0-20％)，以得到浅黄色固体状的标题化合物(5.1g，78.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝367.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.30(m,5H),5.29–5.07(m,2H),4.52–4.14(m,2H),3.83(s,1H),2.94–2.12(m,3H),1.67–1.38(m,12H)。

步骤13：(3S,5S)-5-氨基-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(200mg，0.55mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1.5mL，6mmol)中的4M HCl。反应混合物在25℃搅拌1h。真空除去溶剂，以得到标题化合物，其无需纯化即可用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝267.0。

步骤14：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，向((3S,5S)-1-苄氧羰基-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氯化铵(0.58g，2.17mmol)、2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶(0.77g，3.68mmol)和氟化铯(0.99g，6.5mmol)在DMSO(7mL)中的溶液在20℃添加N,N-二异丙基乙胺(0.84g，6.5mmol)。所得溶液在80℃搅拌7.5h。用水使反应混合物淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚1:1)，以得到黄色固体状的标题化合物(400mg，42％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝440.5。

步骤15：(3S,5S)-5-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(0.38g，0.86mmol)、4-氨基-2,3,5-三氟苯酚(0.16g，0.95mmol)和碳酸铯(0.56g，1.73mmol)在DMSO(4mL)中的混合物在100℃搅拌2h。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚1:1)，以得到棕色固体状的标题化合物(300mg，59.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝583.2。

步骤16：(3S,5S)-5-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯

在20℃，向(3S,5S)-5-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(0.15g，0.26mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液添加α-甲苯磺酰氯(0.07g，0.39mmol)。所得溶液在20℃搅拌2h。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚4:1)，以得到棕色固体状的标题化合物(150mg，79.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝737.2。

步骤17：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺

向(3S,5S)-5-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(150mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加乙酸(2.0mL)中的33％HBr。将该反应混合物在20℃搅拌30min，并将溶剂在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(33.3mg,17.7％收率)。

实例43

(S)-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)环丙烷甲酰胺(化合物197)

步骤1：(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸苄酯(1.28g，5.46mmol)在DMSO(12mL)中的混合物添加2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶(1.63g，7.78mmol)、氟化铯(1.58g，10.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，16.38mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后用水稀释。将混合物用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚10-40％)，以得到黄色固体状的标题化合物(1.8g，80.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝408.1。

步骤2：(3S)-3-((4-(2-(3-溴-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.1g，2.7mmol)和3-溴-2-氟-苯酚(0.66g，3.46mmol)在DMSO(20mL)中的混合物添加碳酸铯(1.75g，5.37mmol)。将混合物在110℃搅拌1h。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚10-40％)，以得到浅黄色固体状的标题化合物(1.2g，76.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝578.3。

步骤3：(3S)-3-((4-(2-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S)-3-((4-(2-(3-溴-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.76g，1.31mmol)、(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(1.12g，4.7mmol)、碳酸铯(1.32g，4.05mmol)在1,4-二噁烷(18mL)和水(3mL)中的混合物添加乙酸钯(II)(0.08g，0.34mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.21g，0.51mmol)。将混合物在110℃搅拌16h，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚20-70％)，以得到淡黄色固体状的标题产物(550mg，66.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝629.3。

步骤4：(3S)-3-((4-(2-(3-((环丙烷羰基氨基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S)-3-((4-(2-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-氟苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.26g，0.41mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(9mL)中的4M HCl。将反应混合物在20℃搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，其无需纯化即可用于下一步。将残余物溶于吡啶(1.5mL)中，并在20℃添加环丙烷碳酰氯(68mg，0.66mmol)。将所得溶液在20℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚70:30)，以得到黄色固体状的标题化合物(190mg，96.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝597.3。

步骤5：(S)-N-(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)环丙烷甲酰胺

将(3S)-3-((4-(2-(3-((环丙烷羰基氨基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.15g，0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液在20℃搅拌。然后加入乙酸(1mL)中的33％HBr，并将反应混合物在20℃搅拌1h。真空除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的标题化合物(24.4mg，20.8％收率)。

实例44

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体1)和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体2)(化合物198和化合物199)

步骤1：3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向3-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.53mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加9-硼双环(3.3.1)壬烷(310mg，2.54mmol)。所得溶液在75℃搅拌1h。然后添加2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶(550mg，2.62mmol)、碳酸钾(1.05g，7.6mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(185mg，0.25mmol)和水(2mL)。将混合物在氮气下在75℃搅拌1.5h。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚3:7)，以得到白色固体状的标题化合物(550mg，55.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝373.2。

步骤2：3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(258mg，0.69mmol)、4-氨基-2,3,5-三氟-苯酚(100mg，0.61mmol)和碳酸铯(400mg，1.23mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在100℃搅拌2h。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(使用乙酸乙酯/石油醚(2/3))，以得到黄色固体状的标题化合物(220mg，48.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝516.2。

步骤3：3-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(180mg，0.35mmol)和吡啶(200mg，2.53mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液添加α-甲苯磺酰氯(110mg，0.58mmol)，然后在25℃搅拌2h。将反应混合物用水稀释，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚45:55)，以得到黄色固体状的标题化合物(190mg，40.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝670.2。

步骤4：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体1)和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体2)

向3-((4-(2-(4-(苄基磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(4mL，16mmol)中的4M HCl。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后真空除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化以分离两个对映异构体。

异构体1(化合物198)：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(3-哌啶基甲基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(7.4mg，4.5％收率)，得到的为白色固体。(rt＝3.649min，IC，0.46×10cm；5μm，MTBE(0.2％异丙胺):EtOH＝70:30，1.0mL/min)。

异构体2(化合物199)：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(3-哌啶基甲基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(11.4mg，7％收率)，得到的为白色固体。(rt＝5.095min，IC，0.46×10cm；5μm，MTBE(0.2％异丙胺):EtOH＝70:30，1.0mL/min)。

实例45

1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)氨基)丙烷-2-醇和1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)氨基)丙烷-2-醇(化合物200和化合物201)

步骤1：(3S)-3-((4-(2-(2-氟-3-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在25℃，向(3S)-3-((4-(2-(3-氨基-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)和三氟甲磺酸钙(70mg，0.21mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(0.094g，0.8400mmol)。所得溶液在60℃搅拌48h。用水使反应淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚4:6)，以得到黄色固体状的标题化合物(30mg，14.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝593.4。

步骤2：1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)氨基)丙烷-2-醇(异构体1)和1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)氨基)丙烷-2-醇(异构体2)

向(3S)-3-((4-(2-(2-氟-3-((3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)氨基)苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.080mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl。将所得溶液在25℃搅拌1h，并在真空下去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，并通过手性HPLC分离两个单一的非对映异构体。

异构体1(化合物200)：1,1,1-三氟-3-(2-氟-3-((3-(2-(((3S)-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺基)丙烷-2-醇(16.4mg，39.3％收率)，得到的为淡黄色固体。(rt＝3.602min，ADH，0.46×10cm；5μm，Hex(0.1％DEA)，EtOH＝70:30，1.0mL/min)。

异构体2(化合物201)：1,1,1-三氟-3-(2-氟-3-((3-(2-(((3S)-3-哌啶基)氨基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺基)丙烷-2-醇(异构体2)(17.1mg，40.9％收率)，得到的为淡黄色固体。(rt＝4.704min，ADH，0.46×10cm；5μm，Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30，1.0mL/min)。

实例46

N-[2,3-二氟-4-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-3,5-二氟-苯磺酰胺(化合物206)

步骤1：(3S)-3-[[4-[2-[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基氨基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向二打兰压力帽减压瓶中添加在DCM(0.5mL)中的(S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)、吡啶(0.12mL)和3,5-二氟苯磺酰氯(32mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物用HCl(1N，2mL)洗涤，浓缩，并转移至步骤2。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝675.4。

步骤2：(S)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺

向(3S)-3-[[4-[2-[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基氨基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(粗残余物)在甲醇(1.4mL)中的溶液添加盐酸(在二噁烷中4N，0.25mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将该溶液真空浓缩，溶于二甲基甲酰胺(1mL)中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3.8mg，6.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝575.1。

实例47

N-[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-1苯基甲磺酰胺(化合物237)

步骤1：4-氨基-3-氟-2-甲基苯酚

向3-氟-2-甲基-4-硝基苯酚(860mg，5.02mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加碳载钯(10％质量，535mg，0.50mmol)和甲酸铵(2.50g，40.2mmol)，并将反应加热至60℃。约15min后(观察到过量的氢气放出)，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并浓缩至干。将粗中间体重悬浮于DCM(20mL)中，并用Biotage MP-TsOH树脂(2.9g，10.05mmol)处理，然后置于轨道摇床上。振摇过夜(18h)后，收集树脂，用DCM漂洗几次，然后用7N氨水在甲醇(2x10mL)中的溶液漂洗树脂，然后真空蒸发(148mg，21％收率)得到标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝142。

步骤2：(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气保护下的小瓶中，添加(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(310mg，0.83mmol)和4-氨基-3-氟-2-甲基苯酚(141mg，0.10mmol)，然后添加DMSO(3.3mL，47mmol)和碳酸铯(811mg，2.49mmol)。将小瓶加盖并加热至130℃保持16h。冷却后，通过加水并随后过滤从反应混合物中研磨获得粗中间体。然后将该物质溶解在DCM中，并用盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，然后进行硅胶柱色谱纯化，以得到260mg(63.3％收率)的标题化合物。LCMS(ESI):[M+1]⁺＝495.

步骤3：(3S)-3-[[4-[2-[4-(苄基磺酰基氨基)-3-氟-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S)-3-[[4-[2-(4-氨基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在DCM(1mL)中的溶液添加吡啶(0.3mL，3.7mmol)，然后添加α-甲苯磺酰氯(100mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，用10mL饱和碳酸氢盐水溶液淬灭，并添加DCM。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗反应混合物通过硅胶柱色谱纯化，以得到160mg(94％收率)的标题化合物。LCMS(ESI):[M+1]⁺＝649.

步骤4：N-[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-1苯基甲磺酰胺

向(3S)-3-[[4-[2-[4-(苄基磺酰基氨基)-3-氟-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在DCM(5mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1.2mL)中的4MHCl，并将反应混合物在室温搅拌4h。真空浓缩至干，并通过制备型HPLC纯化，以得到42.6mg(30.5％收率)的标题化合物。LCMS(ESI):[M+1]+＝549.1。

实例48

1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮(化合物248和化合物249)

步骤1：1-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氟苯

在氮气下，向4-溴-2,3-二氟苯酚(2.0g，9.57mmol)和苄基溴(2.46g，14.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加碳酸钾(3.96g，28.71mmol)，将所得溶液在25℃搅拌4h。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(2.74g，90.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝299.0。

步骤2：1-(4-(苄氧基)-2,3-二氟苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮

在氮气下，将1-苄氧基-4-溴-2,3-二氟苯(300mg，1.00mmol)和3-乙基吡咯烷-2-酮(113mg，1.00mmol)和碳酸钾(415mg，3.01mmol)，N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(18mL，0.20mmol)和碘化亚铜(I)(19mg，0.10mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在110℃搅拌4h。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(170mg，48.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝332.1。

步骤3：1-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮

将1-(4-苄氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(170mg，0.51mmol)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(3mL)中的溶液在rt在氢气下搅拌2h。滤出固体。过滤后，将滤液减压浓缩，以得到棕色固体状的标题化合物(120mg，82.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝242.1。

步骤4：(3S)-3-((4-(2-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将1-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(120mg，0.50mmol)、(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(222mg，0.60mmol)和碳酸铯(490mg，1.49mmol)在二甲基亚砜(3ml)中的混合物在120℃搅拌4h。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60:40)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(250mg，76.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝595.3。

步骤5：1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮和1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮(化合物248和化合物249)

向(3S)-3-((4-(2-(4-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷基-1-基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加在二噁烷(5mL)中的4M HCl，并将混合物在室温搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮(异构体1)(29.7mg，7.1％收率)为白色固体。(rt＝4.577min，CHIRALPAK IC-3，0.46*5cm，3um，Hex(10mmol NH₃):EtOH＝50:50，1.0ml/min)。

1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮(异构体2)(32mg，7.6％收率)为白色固体。(rt＝5.709min，CHIRALPAK IC-3，0.46*5cm，3um，Hex(10mmol NH₃):EtOH＝50:50，1.0ml/min)。

实例49

(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物250

根据实例27制备标题化合物。这提供了白色固体状的标题化合物(30.6mg，13.6％)。

实例50

1-(3,3-二氟环丁基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物251

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(37.1mg，45.2％收率)。

实例51

2-甲氧基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物252

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(3.0mg，15.1％收率)。

实例52

3,3-二氟-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺酰胺化合物253

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(34.6mg，40.1％收率)。

实例53

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺化合物254

根据实例40制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(12.8mg，19.6％收率)。

实例54

1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)甲磺酰胺化合物255

步骤1：1,3,4-三氟-5-甲氧基-2-硝基苯

向2,3,4,6-四氟硝基苯(1.53g，7.84mmol)在甲醇(15mL)中的溶液慢慢添加氢化钠(450mg，8.33mmol)，并在rt搅拌16h。将溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(8％)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(820mg，45.4％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ6.70(ddd,J＝11.5,6.4,2.2Hz,1H),4.00(s,3H)。

步骤2：2,3,6-三氟-4-甲氧基苯胺

将1,3,4-三氟-5-甲氧基-2-硝基苯(1.5g，6.88mmol)、氯化铵(2.6g，48.61mmol)和铁(2.0g，35.81mmol)在乙醇(30mL)和水(18mL)中的溶液在95℃搅拌16h。滤出固体。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(7％)洗脱，以得到灰白色固体状的标题化合物(880mg，72.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝178.0。

步骤3：N-叔丁氧基羰基-N-(2,3,6-三氟-4-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯

将2,3,6-三氟-4-甲氧基苯胺(880mg，4.47mmol)、4-二甲基氨基吡啶(120mg，0.98mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0g，18.33mmol)在四氢呋喃(18mL)中的混合物在75℃搅拌12h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(1.7g，90.7％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ6.58(ddd,J＝10.9,7.0,2.3Hz,1H),3.92(s,3H),1.46(s,18H)。

步骤4：N-叔丁氧基羰基-N-(2,3,6-三氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下在-60℃，向N-叔丁氧基羰基-N-(2,3,6-三氟-4-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(816mg，2.16mmol)在四氢呋喃(16mL)中的溶液添加四氢呋喃(2.4mL，4.8mmol)中的2M二异丙基氨基锂。将所得溶液在-20℃搅拌2h。然后在-60℃添加碘甲烷(760mg，5.35mmol)，并在-20℃搅拌1h。用sat.氯化铵淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(18％)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(500mg，59.1％收率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.98(d,J＝1.9Hz,3H),3.17–3.03(m,3H),1.46(s,18H)。

步骤5：4-氨基-2,3,5-三氟-6-甲基苯酚

将N-叔丁氧基羰基-N-(2,3,6-三氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.41mmol)和40％氢溴酸(7mL)在水(3mL)中的混合物在100℃搅拌24h。有机层在真空下浓缩。粗产物无需纯化即可直接用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝178.0。

步骤6：2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯胺

将4-氨基-2,3,5-三氟-6-甲基-苯酚(170mg，0.48mmol)、4-氨基-2,3,5-三氟-6-甲基-苯酚(170mg，0.48mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液在100℃搅拌4h。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20％)洗脱，以得到灰白色固体状的标题化合物(130mg，62.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝379.1。

步骤7：1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

向2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(110mg，0.26mmol)在吡啶(0.50mL)中的溶液添加(4-氰基苯基)甲磺酰氯(88mg，0.41mmol)，将混合物在rt搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(130mg，86.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝558.1。

步骤8：1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-

基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

向1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(115mg，0.21mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(80mg，0.44mmol)，并将混合物在rt搅拌2h。将反应用sat.亚硫酸钠淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(80％)洗脱，以得到灰白色固体状的标题化合物(120mg，94.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝590.1。

步骤9：(3S,5S)-3-((4-(2-(4-(((4-氰基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(50mg，0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)、1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(180mg，0.18mmol)、氟化铯(85mg，0.56mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液在90℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(15％)洗脱，以得到灰白色固体状的标题化合物(100mg，68.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝762.2。

步骤10：1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)甲磺酰胺化合物255

向(3S,5S)-3-((4-(2-(4-(((4-氰基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(95mg，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加在乙酸(0.5mL)中的33％氢溴酸，并在rt搅拌1h。在真空下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到白色固体状的标题化合物(22mg,27.2％收率)。

实例55

1-(吡啶-3-基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物256

根据实例40制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(26.1mg，53.4％收率)。

实例56

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物257

步骤1：(2S,5S)-2-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(96mg，0.17mmol)在二甲基亚砜(1.5mL)中的溶液，添加(2S,5S)-5-氨基-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(74mg，0.26mmol)、氟化铯(79mg，0.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.91mmol)。在氮气下，将混合物在90℃搅拌2.5h。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水进行洗涤。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20-70％)洗脱，以得到淡棕色固体状的标题化合物(80mg，63.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝719.2。

步骤2：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物257

向(2S,5S)-2-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(80mg，0.11mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加在乙酸(3mL)中的33％HBr。将混合物在rt搅拌0.5h。将混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(27mg,41.5％收率)。

实例57

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺化合物258

步骤1：N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺

向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(0.16g，0.45mmol)在吡啶(1.2mL)中的溶液添加吡咯烷-1-磺酰氯(0.76g，4.47mmol)，并将混合物在45℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到淡棕色固体状的标题化合物(120mg，47.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝498.1。

步骤2：N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺化合物258

根据实例54制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(25.0mg，64.7％收率)。

实例58

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物259

根据实例40制备标题化合物。这产生黄色固体状的标题化合物(14.9mg，19.2％收率)。

实例59

2,2,2-三氟-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐化合物260

根据实例40制备标题化合物。这会产生标题化合物(12.4mg，18％收率)，为白色固体的盐酸盐。

实例60

1-(1-氟环丙基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物261

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(37.7mg，23.3％收率)。

实例61

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物266

步骤1：(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(110mg，0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)、(3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.17mmol)和氟化铯(70mg，0.46mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在氮气下于90℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(80％)洗脱，以得到灰白色固体状的标题化合物(95mg，40.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝703.2。

步骤2：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物266

向(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.07mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液添加在二噁烷(1mL)中的4M HCl，并在rt搅拌1h。将溶剂在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到白色固体状的标题化合物(21mg,51.3％收率)。

实例62

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-磺酰胺化合物263

根据实例57制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(17.8mg，30.7％收率)。

实例63

1-(2,2-二氟环丁基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物264和化合物265

根据实例40制备标题化合物。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

1-(2,2-二氟环丁基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体1，化合物264)(15.2mg，17％收率)为白色固体。(rt＝2.039min(CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm；3.5um，MtBE(0.2％IPAmine)：MeOH＝90:10，1.0ml/min)。

1-(2,2-二氟环丁基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体2，化合物265)(13.5mg，12％收率)为白色固体。(rt＝3.503min(CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm；3.5um，MtBE(0.2％IPAmine)：MeOH＝90:10，1.0ml/min)

实例64

4-(2-(4-(二甲基氨磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)氨基)嘧啶化合物266

步骤1：(3S,5S)-3-((4-(2-(4-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，在20℃向(3S,5S)-3-((4-(2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(0.12g，0.20mmol)在吡啶(0.25mL)中的溶液添加4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.2mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.1g，0.50mmol)。将所得溶液在80℃搅拌48h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(50mg，36％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝676.5。

步骤4：4-(2-(4-(二甲基氨磺酰基氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)氨基)嘧啶化合物266

在0℃，向(3S,5S)-3-((4-(2-(4-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(0.05g，0.07mmol)在乙腈(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液在添加二甲基硫醚(1mL)和三氟化硼***(1mL)。将所得溶液在0℃搅拌1h。用sat.碳酸钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到白色固体状的标题化合物(15.2mg,42.1％收率)。

实例65

2-环丙基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物267

根据实例40制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(34.8mg，39.1％收率)。

实例66

2,2-二氟-N-(2,3,6-三氟-4-((5-氟-3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺酰胺化合物268

根据实例40制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(20.0mg，38.4％收率)。

实例67

4-(2-(4-((乙基(甲基)氨磺酰基)氨基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)氨基)嘧啶化合物269

根据实例64制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(17.0mg，42.2％收率)。

实例68

2,2-二氟-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺酰胺化合物270

根据实例40制备标题化合物。这产生灰白色固体状的标题化合物(3.5mg，5％收率)。

实例69

1-(2,2-二氟环丙基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物271

根据实例40制备标题化合物。这产生棕色固体状的标题化合物(90mg，92.1％收率)。

实例70

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐化合物272

根据实例38制备标题化合物。这提供标题化合物(29mg，35.1％收率)，为浅黄色固体的HCl盐。

实例71

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺化合物273和化合物274

步骤1：N-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲亚磺酰胺

在氮气下，向4-溴-2,3-二氟苯胺(2.0g，9.62mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加亚硫酰氯(1.5mL，20.68mmol)，并在90℃搅拌2h。真空除去溶剂。将残余物溶解在干燥的四氢呋喃(20mL)中，并在0℃加入在四氢呋喃(15mL)中的1M苄基溴化镁。将所得溶液在rt搅拌16h。用甲醇使反应淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱)，以得到灰白色固体状的标题化合物(2.5g，67.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝347.0。

步骤2：N-(溴-2,3-二氟苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺

在氮气下，在0℃向N-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲亚磺酰胺(600mg，1.73mmol)在四氯化碳(12mL)中的溶液添加次氯酸叔丁酯(0.4mL，3.56mmol)，并在相同温度下搅拌2h。然后将在四氢呋喃(5mL)中的2M甲胺添加到混合物中，并在0℃搅拌2h。反应用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(330mg，45.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝375.0。

步骤3：N-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺

在氮气下，将N-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺(280mg，0.75mmol)、双(频哪醇)二硼(380mg，1.50mmol)、乙酸钾(190mg，1.94mmol)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(100mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液的溶液在90℃将搅拌2h。真空除去溶剂，以得到棕色固体状的标题化合物(800mg，76.2％收率)。粗产物无需纯化即可直接用于下一步。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝423.2。

步骤4：N-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺

向N-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺(800mg，0.57mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加在水(2mL，2M)和过氧化氢(230mg，2.03mmol)中的氢氧化钠，然后在rt搅拌0.5h。用sat.亚硫酸钠淬灭反应。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97:3)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(130mg，65.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝313.1。

步骤5：(3S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-((N'-甲基-1-苯基甲基)sulfonoamidimidamido)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将N-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺(170mg，0.49mmol)、(3S)-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.67mmol)和碳酸铯(306mg，0.94mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液在80℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(230mg，66.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝666.3。

步骤6：N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺和N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺化合物273和化合物274

向(3S)-3-((4-(2-(4-((S-苄基-N-甲基-磺酰亚胺基)氨基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.45mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加二噁烷(1mL)中的4M HCl，并在rt搅拌1h。真空浓缩溶剂。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺(异构体1，化合物273)(45.3mg，17.6％收率)，为白色固体。(rt＝5.122min，CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm，3um，MtBE(0.1％DEA)：EtOH＝70:30，1.0ml/min)。

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺酰亚胺(异构体2，化合物274)(31.0mg，12％收率)，为白色固体。(rt＝8.972min，CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm，3um，MtBE(0.1％DEA)：EtOH＝70:30，1.0ml/min)。

实例72

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物275

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(19.5mg，50.5％收率)。

实例73

1-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟代哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲化合物276

步骤1：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，向(3S,5S)-3-((4-(2-(4-氨基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(70mg，0.14mmol)二氯甲烷(2mL)中的的溶液添加3-(三氟甲基)异氰酸苯酯(50mg，0.27mmol)，并在rt搅拌1h。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(47mg，49.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝702.3。

步骤2：1-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟代哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲化合物276

向(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(30mg，0.04mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加在乙酸(0.5mL)中的33％HBr，并在rt搅拌0.5h。真空去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(12.9mg,53.2％收率)。

实例74

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物277和化合物278

步骤1：5-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在0℃，向5-羟基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(1.0g，3.86mmol)、三乙胺(1.6mL，11.53mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(0.4mL，5.17mmol)，并在rt搅拌1h。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，以得到无色油状的标题化合物(1.2g，83％收率)。LCMS(ESI):[M+H-56]⁺＝282.1。

步骤2：5-叠氮哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

将5-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.38g，3.68mmol)和叠氮化钠(360mg，5.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液在80℃搅拌4h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，有机层在真空下浓缩，以得到黄色油状的标题化合物(1.0g，86％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝285.2。

步骤3：5-氨基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在氢气下，将5-叠氮哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.40g，3.45mmol)、10％Pd/C(0.30g，0.28mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在rt搅拌2h。过滤后，将过滤物真空浓缩，以得到无色油状的标题化合物(1.2g，94.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝259.1。

步骤4：5-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

向碳酸氢钠(1.05g，12.5mmol)和5-氨基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0g，2.71mmol)在四氢呋喃(12.5mL)中的溶液滴加氯甲酸苄酯(0.7g，4.1mmol)，并在rt搅拌4h。将反应用冰应淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(3％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(0.86g，76.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H-56]⁺＝337.2

步骤5：3-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向5-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(860mg，2.19mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液缓慢添加硼氢化钠(210mg，5.55mmol)缓慢洗脱。将所得溶液在rt搅拌24h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(6％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(650mg，77.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝365.2。

步骤6：3-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向3-(苄氧羰基氨基)-5-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，3.29mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.72mL，11.51mmol)。然后添加吡啶-2-磺酰氟(1.10g，6.83mmol)。然后将反应在50℃搅拌16h。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(6％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(850mg，42.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝367.2。

步骤7：3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氢气下，将3-(氟甲基)-5-(苯氧基羰基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.99mmol)、10％Pd/C(155mg，0.15mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在rt搅拌24h。过滤后,将过滤物在真空下浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(450mg,97.5％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝233.2。

步骤8：3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(450mg，0.82mmol)，3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.99mmol)，氟化铯(900mg，5.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)在二甲基亚砜(11mL)中的溶液在60℃搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(450mg，47％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝703.2。

步骤9：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物277和化合物278

向3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.34mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液滴加在二噁烷(12mL，48mmol)中的4M HCl，并在rt搅拌1h。真空浓缩溶剂。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体1，化合物277)(7.8mg，3.7％)，为白色固体。(rt＝17.64min，CHIRALPAK IG，0.46*5cm；3um；Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50，1.0ml/min)。化合物277和化合物278是对映异构体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体2，化合物278)(7.5mg，3.6％)，为白色固体。(rt＝4.293min，CHIRALPAK IG，0.46*5cm；3um；Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50，1.0ml/min)。化合物277和化合物278是对映异构体。

实例75

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物279

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(20.3mg，40.4％收率)。

实例76

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物280

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(22.3mg，44.9％收率)。

实例77

1-(2,4-二氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物281

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(8.5mg，34.3％收率)。

实例78

1-(2,6-二氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物282

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(12.1mg，48.8％收率)。

实例79

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺酰胺化合物283

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(10.3mg，20.6％收率)。

实例80

1-对甲苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物284

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(5.3mg，32.3％收率)。

实例81

1-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐化合物285

步骤1：(3S,5S)-3-((4-(2-(4-氨基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，向(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.3g，0.71mmol)，4-氨基苯酚(0.08g，0.71mmol)和碳酸铯(0.35g，1.07mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液在100℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(70％)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(337mg，92.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝515.2。

步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5S)-3-((4-(2-(4-氨基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(60mg，0.12mmol)，氯甲酸苯酯(20mg，0.13mmol)和吡啶(28mg，0.35mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在rt搅拌1h。真空浓缩溶剂。将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(35mg，0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.36m mol)添加到上述在1,4-二噁烷(3mL)中的残留物中，并在氮气下于在100℃搅拌5h。将溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(69mg，72.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝814.3。

步骤3：1-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐化合物285

向(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(65mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加在乙酸(1mL)中的33％HBr，并在rt搅拌1h。将溶剂在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到黄色固体状的作为盐酸盐的标题化合物(13.1mg,22.9％收率)。

实例82

1-(3-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐化合物286

根据实例81制备标题化合物。这会产生标题化合物(39.6mg，37.5％收率)，为黄色固体，为HCl盐。

实例83

N-(4-((3-(2-((1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐化合物287和化合物288

根据实例38制备标题化合物。在制备型HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

N(4-((3-(2-((1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(异构体1)(22.9mg，8％收率)，为白色固体状的盐酸盐。

N-(4-((3-(2-((1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(异构体2)(6.7mg，2.4％收率)，为白色固体。

实例84

1-邻甲苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物290

根据实例42制备标题化合物。这产生黄色固体状的标题化合物(11.1mg，33.8％收率)。

实例85

1-(3-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物291

根据实例42制备标题化合物。这产生黄色固体状的标题化合物(10.8mg，43.6％收率)。

实例86

N-(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物292

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(5.5mg，33.7％收率)。

实例87

N-(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺酰胺化合物293

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(12.1mg，29.4％收率)。

实例88

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物294和化合物295

步骤1：5-((二苯基亚甲基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在氢气下，5-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(5.0g，12.74mmol)和10％Pd/C(1.0g，0.94mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物在50℃搅拌4h。滤出固体。过滤后，将滤液用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，以得到棕色固体的状的5-((二苯基亚甲基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯。

在氮气下，将5-((二苯基亚甲基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(3.0g，11.62mmol)，二苯甲酮亚胺(4.0g，22.07mmol)和三乙胺(8.0g，79.21mmol)在1,2-二氯苯(20mL)中的混合物80℃搅拌16h。将得到的混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，以得到棕色油状的标题化合物(4g，66.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝423.2。

步骤4：5-((二苯基亚甲基)氨基)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在氮气下，在-60℃向5-((二苯基亚甲基)氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(2.8g，5.96mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液滴加2.0M二异丙基氨基锂(9.0mL，18mmol)，并在-60℃搅拌1h。然后在-60℃滴加碘甲烷(1.7mL，27.31mmol)，并在rt搅拌4h。用sat.氯化铵淬灭反应。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物(2.8g，75.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝437.2。

步骤5：5-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

将5-((二苯基亚甲基)氨基)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(2.8g，5.46mmol)和乙酸(15mL)在四氢呋喃(30mL)和水(30mL)中的混合物在rt搅拌2h。将反应混合物用sat.碳酸氢钠调节反应混合物至pH＝9。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到褐色油状的5-氨基-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(2.8g，94.4％收率)。

向5-氨基-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(2.8g，5.16mmol)，碳酸氢钠(1.6g，19.05mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液添加氯甲酸苄酯(1.5g，8.79mmol)，并在rt搅拌5h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.8g，81.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝407.2。

步骤6：5-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(羟甲基)哌啶-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向5-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.8g，4.43mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液缓慢添加硼氢化钠(500mg，13.22mmol)。将所得溶液在rt搅拌24h。用水使反应淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱，以得到棕色油状的标题化合物(1.7g，96.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝379.2。

步骤7：5-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氢气下，将5-(苄氧羰基氨基)-3-(羟甲基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.08mmol)和10％Pd/C(0.6g)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物在50℃搅拌16h。滤出固体。过滤后，将滤液真空浓缩，以得到无色油的5-氨基-3-(羟甲基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，96.8％收率)。

在氮气下，将5-氨基-3-(羟甲基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.58mmol)，三乙胺(2g，13.41mmol)和二苯甲酮亚胺(1.0g，5.52mmol)在1,2-二氯苯(12mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将有机层在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(970mg，78.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝409.2。

步骤8：5-((二苯基亚甲基)氨基)-3-甲基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向5-(二苯亚甲基氨基)-3-(羟甲基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(980mg，2.04mmol)，三乙胺(0.87mL，6.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(0.24mL，3.06mmol)，并在rt搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(850mg，84.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝487.2。

步骤9：5-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(氟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

向5-(苯二甲基亚氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.32mmol)和三乙胺三氢氟酸盐在四氢呋喃(10mL，10mmol)中的混合物在80℃搅拌16h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98:2)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(300mg，52.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝411.2。

步骤10：5-氨基-3-(氟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

向5-(苯二甲基亚氨基)-3-(氟甲基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(490mg，1.19mmol)和乙酸(3mL)在水(6mL)和四氢呋喃(6mL)中的混合物在rt搅拌1h。在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(88/12)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(325mg，88％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝247.2。

步骤11：3-(氟甲基)-3-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将5-氨基-3-(氟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)，1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(350mg，0.64mmol)，氟化铯(500mg，3.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(250mg，1.93mmol)在二甲基亚砜(7mL)中的混合物在80℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(300mg，66.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝717.2。

步骤12：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物294和化合物295

向3-(氟甲基)-3-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.42mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液滴加在二噁烷(1mL)中的4M HCl并在rt搅拌1h。真空去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体1)(34.1mg，13.2％收率)，为白色固体。(rt＝3.394min，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3um，IPA(0.1％DEA)；3mL/min)。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(异构体2)(34.7mg，13.4％收率)，为白色固体。(rt＝3.879min，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3um，IPA(0.1％DEA)；2mL/min)。

实例89

N-(2-氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲氧基苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物296

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(9.9mg，9.4％收率)。

实例90

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺化合物297

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(26.6mg，43.7％收率)。

实例91

N-(4-((3-(2-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物298和化合物299和化合物300和化合物301

步骤1：5-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在氮气下，在-78℃向乙二酰二氯(4mL，47mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液添加在二氯甲烷(5mL)中的二甲基亚砜(6.6mL，93mmol)。将溶液在-78℃搅拌1h。在-78℃将5-羟基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(3.0g，11.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加到上述溶液中。将溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加三乙胺(16mL，115mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液在rt搅拌16h。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。收集有机层。将溶液在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，以得到淡棕色油状的标题化合物(2.1g，70.5％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.05(s,2H),3.95–3.84(m,2H),3.73(s,3H),3.16–3.03(m,1H),2.82–2.57(m,2H),1.48(s,9H)。

步骤2：1-(叔丁氧基甲基)-5-亚甲基-哌啶-3-羧酸甲酯

在氮气下，向甲基三苯基溴化磷(12.0g，34mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液添加叔丁醇钾(3.8g，31mmol)。将混合物在rt搅拌3h。然后添加5-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(2.0g，7.8mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将混合物在rt搅拌16h。将反应用sat.氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层合并。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.5g，80％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.90(d,J＝2.1Hz,2H),4.37–4.14(m,2H),3.72(s,3H),3.51–3.44(m,1H),3.20–3.02(m,1H),2.69–2.54(m,2H),2.46–2.34(m,1H),1.48(s,9H)。

步骤3：1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二羧酸5-(叔丁基)7-甲酯

在氮气下，向1-(叔丁氧基甲基)-5-亚甲基-哌啶-3-羧酸甲酯(2.13g，8.34mmol)在乙醇(28mL)中的溶液添加碘化钠(0.45g，3.1mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(4.32g，30mmol)。将混合物在65℃搅拌16h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20％)洗脱，以得到淡黄色油状的标题化合物(1.5g，58.9％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.52–4.38(brs,1H),3.84–3.80(m,1H),3.72(s,3H),3.15–3.08(m,1H),2.65–2.58(m,1H),1.99–1.95(m,1H),1.62–1.59(m,1H),1.48(s,9H),1.31–1.15(m,2H)。

步骤4：5-叔丁氧羰基-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸

向1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二羧酸5-(叔丁基)7-甲酯(1.5g，4.91mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(6mL)中的溶液添加氢氧化锂一水合物(780mg，19mmol)。将溶液在rt搅拌3h。用盐酸(0.5M)将反应的pH调节至5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到无色油状的标题化合物(1.4g，97.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H-56]⁺＝236.1。

步骤5：7-(苄氧羰基氨基)-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯

向5-叔丁氧基羰基-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸(900mg，3.1mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中添加N,N二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.9mL，4.2mmol)。将溶液在110℃搅拌2h。然后添加苯甲醇(2.7mL,26mmol)。将溶液在110℃搅拌2h。将溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的溶液在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(35％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(640mg，52.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝397.2

步骤6：7-氨基-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯

向7-(苄氧羰基氨基)-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(234mg，0.59mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(20mg)。在氢气下，将混合物在rt搅拌1h。滤出固体，并将溶液真空浓缩，以得到无色油状的标题化合物(140mg，90.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝263.1。

步骤7：1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯

在氮气下，向1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(260mg，0.47mmol)在二甲基亚砜(2.5mL)中的溶液，添加7-氨基-2,2-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(150mg，0.57mmol)，氟化铯(130mg，0.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.8mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(30％-90％)洗脱，以得到标题化合物。分离出两种异构体。快峰指定为异构体1，慢峰指定为异构体2。

1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(异构体1)(190mg，54.9％收率)，为淡黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝733.1。

1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(异构体2)(200mg，57.8％收率)，为淡黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝733.2。

步骤8：N-(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐化合物298和化合物299

向5％三氟乙酸在六氟异丙醇(10mL，0.26mmol)中的溶液添加1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(步骤7的异构体1)(190mg，0.26mmol)。将溶液在rt搅拌2h。将溶液在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。快峰指定为异构体1，慢峰指定为异构体2。

N-(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体1，化合物298)(28.4mg，17.3％收率)，为白色固体。(rt＝2.047min，CHIRALPAK IG-3，0.46×5cm；3um，MtBE(0.1％DEA):EtOH＝95:5，1.0mL/min)。

N-(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体2，化合物299)(38.7mg，23.5％收率)，为白色固体。(rt＝3.114min，CHIRALPAK IG-3，0.46×5cm；3um，MtBE(0.1％DEA):EtOH＝95:5，1.0mL/min)。

步骤8：N-(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐化合物300和化合物301

向5％三氟乙酸在六氟异丙醇(10mL，0.26mmol)中的溶液添加1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(步骤7的异构体2)(220mg，0.30mmol)。将溶液在rt搅拌2h。将溶液在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。快峰指定为异构体3，慢峰指定为异构体4。

N-(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体3，化合物300)(39.8mg，20.9％收率)，为白色固体。(rt＝3.013min，CHIRALPAK IE-3，0.46×5cm；3um，hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50，1.0mL/min)。

N-(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体4，化合物301)(46.1mg，24.2％收率)，为白色固体。(rt＝3.906min，CHIRALPAK IE-3,0.46×5cm；3um，hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50，1.0mL/min)。

实例92

N-(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物302和化合物303

步骤1：3-(苄氧基)-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向3-苄氧基-5-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，7.16mmol)和三乙胺(3.8g，37.62mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液添加三氧化硫-吡啶络合物(4.6g，28.9mmol)，并在rt搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.1g，45.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝320.2。

在氮气下，向在0℃向3-苄氧基-5-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1000mg，3.13mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加在二氯甲烷(3mL)中的氟化二乙氨基硫(1700mg，10.55mmol)，并在相同温度下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用sat.碳酸氢钠淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99:1)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(450mg，40％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝342.2。

步骤5：3-(二氟甲基)-5-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氢气下，将3-苄氧基-5-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.32mmol)和10％Pd/C(150mg，0.14mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在rt搅拌4h。滤出固体。过滤后，将滤液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以得到棕色油状的标题化合物(330mg，89.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝252.1。

步骤6：3-氨基-5-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃，向3-(二氟甲基)-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.18mmol)，三乙胺(0.03mL，0.25mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.02mL，0.22mmol)，并在rt搅拌1h。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体状的3-(二氟甲基)-5-甲基磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g，78.6％收率)。

将3-(二氟甲基)-5-甲基磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，0.85mmol)和叠氮化钠(170mg，2.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液在80℃搅拌4h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到棕色油状的3-叠氮基-5-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，89％收率)。

在氢气下，将3-叠氮基-5-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(310mg，1.07mmol)和10％Pd/C(200mg，0.19mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在rt搅拌16h。滤出固体。过滤后，将过滤物真空浓缩，以得到棕色油状的标题化合物(270mg，91.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝251.2。

步骤7：3-(二氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，向3-氨基-5-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.93mmol)，1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(375mg，0.68mmol)，氟化铯(510mg，3.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(280mg，2.17mmol)在二甲基亚砜(6mL)中的混合物在80℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(380mg，69.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝721.2。

步骤8：N-(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物302和化合物303

向3-(二氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.36mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加在二噁烷(5mL)中的4M HCl，并在rt搅拌1h。真空浓缩溶剂。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

N-(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体1)(105.2mg，45.7％收率)，为白色固体。(rt＝3.361min，CHIRALPAK AD-3，3*100mm,3um，IPA(0.1％DEA)；3mL/min)。

N-(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体2)(84.8mg，37.6％收率)，为白色固体。(rt＝3.764min，CHIRALPAK AD-3，3*100mm,3um，IPA(0.1％DEA)；3mL/min)。

实例93

1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物304

步骤1：1-(4-溴苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(0.25g，0.69mmol)和三乙胺(0.21g，2.06mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物添加4-溴苄基磺酰氯(0.55g，2.06mmol)，将混合物在rt搅拌2h。将所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥和浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/2)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(280mg，68.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝597.1。

步骤2：1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

将1-(4-溴苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(0.28g，0.47mmol)，碳酸铯(0.46g，1.41mmol)，烯丙基氯化钯二聚体(0.02g，0.05mmol)和Rockphos(0.04g，0.09mmol)在甲醇(0.50mL)和甲苯(2.5mL)中的混合物在氮气下在85℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取，真空除去溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到暗黄色固体状的标题化合物(190mg，73.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝549.2。

步骤3：1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物304

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(25.8mg，34.7％收率)。

实例94

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺化合物305

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(23.6mg，32.0％收率)。

实例95

N-(4-((3-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺化合物306和化合物307和化合物308

步骤1：3-氟-4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯

在氮气下，向4-氧代环己烷羧酸乙酯(10mL，62.8mmol)在甲醇(200mL)中的溶液添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(30g，94mmol)和con.硫酸(0.1mL，1.84mmol)。将所得溶液在60℃搅拌16h。将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。将粗产物溶于二氯甲烷(50mL)。添加2,2,2-三氟乙酸(20mL)。将所得溶液在rt搅拌2h。除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯，并用sat.碳酸氢钠洗涤。除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(11.2g，94.8％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.38–5.08(m,1H),4.19–4.08(m,2H),3.11–2.95(m,1H),2.63–2.52(m,1H),2.52–2.13(m,2H),2.12–1.89(m,1H),1.92–1.59(m,1H),1.22(dt,J＝13.5,7.1Hz,3H)。

步骤2：4-(二甲氨基)-3-氟环己烷-1-羧酸乙酯

向3-氟-4-氧代-环己烷羧酸乙酯(10.0g，53.1mmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的溶液添加N,N二甲胺(35mL，70mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(17g，80.2mmol)。然后添加乙酸(3mL)。将所得溶液在rt搅拌12h。将反应用sat.碳酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(9.5g，82.3％收率)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝218.2。

步骤3：4-(二甲基氨基)-3-氟环己烷-1-羧酸盐酸盐

向4-(二甲基氨基)-3-氟环己烷-1-羧酸乙酯(9.5g，46.7mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液添加在二噁烷(50mL)中的4M HCl，并在100℃搅拌24h。真空除去溶剂，以得到标题化合物(10g，94.8％收率)，为黄色固体状的盐酸盐。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝190.1。

步骤4：(4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基甲酸苄酯

在氮气下，在rt向4-(二甲氨基)-3-氟-环己烷羧酸盐酸盐(10.0g，44.3mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加二苯基磷酰叠氮化物(11mL，51.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mL，241.9mmol)，然后在100℃搅拌4h。然后将溶液冷却至50℃。添加苄醇(20mL，193mmol)，并在100℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/薄荷醇(5/1)和反相(ACN/10mM NH₄HCO₃)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(4.6g，35.3％收率)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝295.1。

步骤5：2-氟-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐

在氢气下，向(4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基甲酸苄酯(2.0g，6.79mmol)和10％Pd/C(0.2g)在甲醇(30mL)中的混合物添加con.HCl(0.1mL)并在rt搅拌2h。滤出固体。然后将滤液在真空下浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(1.2g，89.8％收率)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝161.1。

步骤6：N-(4-((3-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-((3-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐化合物306和化合物307和化合物308

在氮气下，将1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(2.0g，3.63mmol)，2-氟-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(857mg，4.36mmol)，氟化铯(1.1g，7.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.8mL，10.9mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液在90℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱。将粗产物进一步通过制备型HPLC和手性HPLC纯化。

在制备型HPLC之后，分离出两种组分。第一组分被指定为异构体1(对映异构体的混合物)。通过手性HPLC分离第二组分。在手性HPLC之后，快峰被指定为异构体2，慢峰被指定为异构体3。

N-(4-((3-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(异构体1，化合物307)(666.9mg，27.5％收率),为混合物。

N-(4-((3-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体2，化合物306)(31.5mg，1.4％收率),为白色固体。(rt＝1.332min，CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm；3um，(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA&0.1％FA):IPA＝80:20，1.0ml/min)。化合物306和化合物308是对映异构体。

N-(4-((3-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体3，化合物308)(36.1mg，1.6％收率),为白色固体。(rt＝2.518min，CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm；3um，(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA&0.1％FA):IPA＝80:20，1.0ml/min)。化合物306和化合物308是对映异构体。

实例96

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺化合物309

根据实例38制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(43.2mg，16.6％收率)。

实例96a

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺化合物310

根据实例38制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(56.5mg，24.2％收率)。

实例97

N-(2,5-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺化合物311

步骤1：2-溴-3,6-二氟苯酚

将2,5-二氟苯酚(5.8g，45mmol)和异丙胺(3.3mL)在四氢呋喃(120mL)中的溶液在-40℃搅拌。然后添加1-溴-2,5-吡咯烷二酮(8.3g，47mmol)并在-40℃搅拌2h。将反应混合物用1M盐酸(20mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-5％)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(8.0g，85.3％收率)。LCMS(ESI):[M-H]^-＝207.2。

步骤2：2-溴-3,6-二氟-4-硝基苯酚

在氮气下，在0℃向2-溴-3,6-二氟-苯酚(3.2g，15mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加在硫酸(3mL)中的硝酸(1.5mL，14mmol)并搅拌2h。将反应用冰水淬灭，用二氯甲烷萃取，并将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-5％)洗脱，以得到棕色油状的标题化合物(2g，51.4％收率)。LCMS(ESI):[M-H]^-＝252.2.

步骤3：2-(苄氧基)-3-溴-1,4-二氟-5-硝基苯

将2-溴-3,6-二氟-4-硝基-苯酚(1.9g，7.48mmol)和碳酸钾(2.6g，19mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中的溶液在rt搅拌0.5h。然后添加苄基溴(1.6g，9.4mmol)并在rt搅拌1.5h。真空浓缩溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1％)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(2.1g，81.6％收率)。

步骤4：2-(苄氧基)-1,4-二氟-3-甲基-5-硝基苯

向2-苄氧基-3-溴-1,4-二氟-5-硝基苯(1g，2.91mmol)在甲苯(10mL)和水(1mL)的溶液中添加甲基硼酸(523mg，8.74mmol)，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(213mg，0.29mmol)和氟化钾(506mg，8.72mmol)，将混合物在氮气下于90℃搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-5％)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(700mg，86.3％收率)。

步骤5：4-氨基-3,6-二氟-2-甲基苯酚

向2-苄氧基-1,4-二氟-3-甲基-5-硝基苯(800mg，2.86mmol)在甲醇(7mL)中的溶液添加10％Pd/C(80mg)，混合物在rt在氢气下搅拌1.5h。滤出固体。在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20％)洗脱，以得到紫色固体状的标题化合物(254mg，55％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝160.2。

步骤6：N-(2,5-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺化合物311

根据实例42制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(26.0mg，22.6％收率)。

实例98

1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物312

向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(500mg，1.37mmol)在吡啶(3mL)中的混合物添加4-溴苄基磺酰氯(820mg，3.04mmol)，将混合物在rt搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(450mg，54.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝597.0。

步骤2：1-(4-(甲硫基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

将1-(4-溴苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(200mg，0.33mmol)，甲硫醇钠(40mg，0.57mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.05mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(40mg，0.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg，0.14mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在氮气下在110℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(180mg，95.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝565.1。

步骤3：1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

向1-(4-(甲硫基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(150mg，0.27mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物添加3-氯过氧苯甲酸(150mg，0.87mmol)，将混合物在rt搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯进行萃取，并将有机层在真空下浓缩。将该粗产物直接用于下一步而不经纯化。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝629.0。

步骤4：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

将1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(150mg，0.24mmol)，(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(66mg，0.26mmol)，氟化铯(108mg，0.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在氮气下于80℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(150mg，78.5％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝801.2。

步骤5：1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物312

将(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(160mg，0.2mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物添加在乙酸(0.5mL)中的33％HBr，并在rt搅拌1h。在真空下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到白色固体状的标题化合物(43.1mg,32.4％收率)。

实例99

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐化合物313和化合物314

步骤1：N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基甲磺酰胺

将N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺酰胺(610mg，1.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.6mmol)和氯甲基甲醚(0.14mL，1.9mmol)。将溶液在rt搅拌1.5h。将溶液用水稀释，并用二氯甲烷进行萃取。将有机溶液在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％-30％)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(660mg，90％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝559.1。

步骤2：N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺

在-70℃，向N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基甲磺酰胺(660mg，1.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液添加在四氢呋喃1.68mL，1.7mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。将溶液在-70℃搅拌1h。在-70℃，添加在四氢呋喃(5mL)中的碘甲烷(171mg，1.2mmol)。使反应缓慢温热至rt。将溶液在rt搅拌3h。用sat.氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(10％-40％)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(540mg，79.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝573.1。

步骤3：N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺

向N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N-(甲氧基甲基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺(540mg，0.94mmol)在2,2,2-三氟乙酸(10mL)和水(1mL)中的溶液在rt搅拌3h。将溶液用水稀释，并用碳酸钠调节至pH＝9。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并合并有机层。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％-40％)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(410mg，82.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝529.1。

步骤4：N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)

苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺

到N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺(410mg，0.78mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(475mg，2.3mmol)。将溶液在rt搅拌2.5h。用sat.亚硫酸钠淬灭淬灭反应并用二氯甲烷萃取。有机层用sat.碳酸氢钠食洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到浅黄色固体状的标题化合物(435mg，99％收率)。LCMS(ESI):[M+1]⁺＝561.1。

步骤5：(3S,5S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-6-甲基-4-((1-苯乙基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，向N-(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺(435mg，0.78mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液添加(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(280mg，0.97mmol)，氟化铯(236mg，1.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3.0mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(40％-60％)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(430mg，75.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝733.2。

步骤6：N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐和N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺化合物313和化合物314

向(3S,5S)-3-((4-(2-(2,3-二氟-6-甲基-4-((1-苯乙基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(430mg，0.59mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加在乙酸(2mL)中的33％氢溴酸。将溶液在rt搅拌2h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化以得到标题化合物。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(异构体1，化合物313)(50.1mg，13.4％收率)，为白色固体的盐酸盐。(rt＝1.712min，CHIRALPAK IC-3，0.46×5cm；3um，(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝80:20，1.0mL/min)。

N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺(异构体2，化合物314)(58.7mg，收率16.7％)，为白色固体。(rt＝2.099min，CHIRALPAK IC-3，0.46×5cm；3um，(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝80:20，1.0mL/min)。

实例100

1-(4-环丙基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物315

步骤1：1-(4-环丙基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺

在氮气下，在rt向1-(4-溴苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(300mg，0.50mmol)和二碘双(三叔丁基膦基)二钯(I)(44mg，0.06mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在10min内添加溴(环丙基)锌(4mL，2mmol)，将混合物在rt搅拌2h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(5％-20％)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(261mg，93％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝559.10。

步骤3：1-(4-环丙基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物315

根据实例98制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(39mg，40.8％收率)。

实例101

1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物316

根据实例64制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(28mg，27.1％收率)。

实例102

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物317和化合物318和化合物319

步骤1：5-甲氧基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在0℃，向5-羟基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0g，3.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.3g，7.50mmol)，并在相同温度下搅拌0.5h。然后添加碘甲烷(0.6mL，9.64mmol)，并在rt搅拌1h。用sat.氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤并在真空下浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(1g,85.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝274.2。

步骤2：1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基哌啶-3-羧酸

在rt，向5-甲氧基哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.0g，3.66mmol)在甲醇(10mL)和水(2mL)中的溶液添加碳酸钾(1.0g，7.24mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。用1MHCl将所得溶液调节pH至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色油状的标题化合物(1.1g，92.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝260.1。

步骤3：3-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-羧酸(1.0g，3.86mmol)，二苯基磷酰叠氮化物(1.5g，5.45mmol)和三乙胺(1.1mL，5.36mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。然后在50℃添加苯甲醇(4mL，38.67mmol)，并在100℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99:1)洗脱，以得到棕色油状的标题化合物(0.70g，39.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝365.2。

步骤4：3-氨基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氢气下，将3-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.34mmol)和10％Pd/C(360mg，0.34mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的混合物在50℃搅拌3h。滤出固体。过滤后，将溶剂真空浓缩，以得到黑色油状的标题化合物(430mg，97.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝231.2。

步骤5：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物317和化合物318和化合物319

根据实例化合物328和化合物329和化合物331制备标题化合物。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(36.9mg，51.6％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(化合物317)(30.5mg，42.7％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(化合物318)(30.3mg，42.5％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺(化合物319)(47.1mg，57％收率)，为白色固体。

实例103

1-(2,4-二氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物320

根据实例64制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(43mg，35.5％收率)。

实例104

1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物321

根据实例64制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(20.1mg，23.3％收率)。

实例105

1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物322

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(56.9mg，46.4％收率)。

实例106

N-(6-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物323

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(22mg，39.3％收率)。

实例107

N-(4-((3-(2-((5-环丙基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物324和化合物325和化合物326和化合物327

步骤1：5-环丙基吡啶-3-胺

在氮气下，将5-溴-3-吡啶胺(5.0g，28.9mmol)，环丙基硼酸(5.0g，58.21mmol)，四(三苯基膦)钯(1.8g，1.56mmol)，碳酸铯(2.9g，89.01mmol)在水(5mL)和1,4-二噁烷(45mL)中的混合物在100℃搅拌16h。反应混合物用水稀释。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(4.2g，97.5％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝135.1。

步骤2：(5-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向5-环丙基吡啶-3-胺(3.40g，22.81mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(25mL，50mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.4g，64.15mmol)，并在25℃搅拌16h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在甲醇(20mL)和四氢呋喃(40mL)中，并滴加氢氧化钠溶液(20mL，1M)，并在rt搅拌5h。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(70:30)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(4.9g，73.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝235.1。

步骤3：(5-环丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将N-(5-环丙基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，10.67mmol)，Rh/C(550mg，0.26mmol)，氧化铂(Iv)(1.0g，4.4mmol)和乙酸(500mL)的混合物在氢气(15atm)在70℃搅拌24h。冷却至rt后，将固体过滤。过滤后，将滤液减压浓缩，以得到棕色油状的标题化合物(2.5g，63.4％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝241.2

步骤4：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-环丙基哌啶-1-羧酸苄酯

向N-(5-环丙基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，7.28mmol)和三乙胺(4.0g，39.53mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液添加氯甲酸苄酯(3.5g，20.52mmol)，并在rt搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99:1)洗脱，以得到棕色油状的标题化合物(2.6g，66.7％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝375.2。

步骤5：3-氨基-5-环丙基哌啶-1-羧酸苄酯

向3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-哌啶-1-羧酸苄酯(2.7g，5.05mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加在二噁烷(15mL)中的4M HCl，并在rt搅拌2h。将溶剂在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到棕色油状的标题化合物(700mg，48％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝275.2。

步骤6：3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将3-氨基-5-环丙基-哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(426mg，1.37mmol)，1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(1.5g，1.32mmol)，氟化铯(1200mg，7.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600mg，4.64mmol)在二甲基亚砜(12mL)中的混合物在85℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(80:20)进行洗脱。将粗产物通过制备型HPLC和手性HPLC进一步纯化，以得到四种异构体。任意指定异构体1、异构体2、异构体3、异构体4。

3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(异构体1)(48mg，4.7％收率)，为白色固体。LCMS(ESI,):[M+H]⁺＝763.2。

3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(异构体2)(46mg，4.5％收率)，为白色固体。LCMS(ESI,):[M+H]⁺＝763.2。

3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(异构体3)(200mg，19.7％收率)，为白色固体。LCMS(ESI,):[M+H]⁺＝763.2。

3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(异构体4)(210mg，20.7％收率)，为白色固体。LCMS(ESI,):[M+H]⁺＝763.2。

步骤7：N-(4-((3-(2-((5-环丙基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物324

向3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(步骤6的异构体1)(48mg，0.06mmol)在二氯甲烷(0.3mL)和乙腈(0.30mL)中的溶液添加二甲基硫醚(0.5mL)和三氟化硼***(0.5mL)，并在rt搅拌2h。将反应用sat.碳酸氢钠淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化产物，以得到白色固体状的标题化合物(24.9mg,61.6％收率)。

步骤8：N-(4-((3-(2-((5-环丙基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物325

向3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(步骤6的异构体2)(46mg，0.06mmol)在二氯甲烷(0.3mL)和乙腈(0.30mL)中的溶液添加二甲基硫醚(0.5mL)和三氟化硼***(0.5mL)，并在rt搅拌2h。将反应用sat.碳酸氢钠淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化产物，以得到白色固体状的标题化合物(23.4mg,61％收率)。

步骤9：N-(4-((3-(2-((5-环丙基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物326

向3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(步骤6的异构体3)(200mg，0.26mmol)在二氯甲烷(1.25mL)和乙腈(1.25mL)中的溶液添加二甲基硫醚(1.5mL)和三氟化硼***(1.5mL)，并在rt搅拌2h。将反应用sat.碳酸氢钠淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化产物，以得到白色固体状的标题化合物(104.8mg,63％收率)。

步骤10：N-(4-((3-(2-((5-环丙基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物327

向3-环丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(步骤6的异构体4)(210mg，0.27mmol)在二氯甲烷(1.25mL)和乙腈(1.25mL)中的溶液添加二甲基硫醚(1.5mL)和三氟化硼***(1.5mL)，并在rt搅拌2h。将反应用sat.碳酸氢钠淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并浓缩。通过制备型HPLC纯化产物，以得到白色固体状的标题化合物(107.5mg,64.6％收率)。

实例108

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物328和化合物329和化合物331

步骤1：5-(苄氧基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯

在0℃，向5-羟基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(8.0g，31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中添加氢化钠(1.85g，46mmol)，并在rt反应0.5h。然后添加苄基溴(0.99mL，8.34mmol)，并在rt搅拌2h。用sat.氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤(10mL)，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷石油醚(0-100％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(8.2g，75.8％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝350.1。

步骤2：3-(苄氧基)-5-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将5-苄氧基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(2.7g，7.7mmol)和氯化钙(1.59g，14mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液在0℃搅拌0.5h。然后添加硼氢化钠(1.36g，36mmol)，并在rt搅拌24h。用冰水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(2.4g，96.6％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝322.2。

步骤3：3-(苄氧基)-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-(苄氧基)-5-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，7.9mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液添加氢化钠(450mg，11mmol)，将混合物在0℃搅拌0.5h，然后在相同温度下添加碘甲烷(3.3g，23mmol)，并在rt搅拌24h。用sat.氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-40％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(2.6g，99.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝336.1。

步骤4：3-羟基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-苄氧基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，7.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液添加10％Pd/C(700mg)，将混合物在氢气下在rt搅拌2h。滤出反应物。真空除去溶剂，以得到棕色油状的标题化合物(1.9g，99.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝246。

步骤5：3-(甲氧基甲基)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，9.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液添加三乙胺(3.8g，37mmol)和甲磺酰氯(1.83g，16mmol)，将混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷萃取，合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到深红色油状的标题化合物(3.0g，98.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝324.1。

步骤6：3-叠氮基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-(甲氧基甲基)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，9.3mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(70mL)中的溶液添加叠氮化钠(1.3g，20mmol)，将混合物在氮气下在80℃搅拌6h。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。真空除去溶剂，以得到棕色油状的标题化合物(2.5g，99.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝271.2。

步骤7：3-氨基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-叠氮基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，9.25mmol)在甲醇(50mL)中的溶液添加10％Pd/C(800mg)，将混合物在氢气下在rt搅拌1.5h。滤出固体。真空除去溶剂，以得到棕色油状的标题化合物(2.1g，92.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝245.1。

步骤8：3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将3-氨基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.35mmol)和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺酰胺(500mg，0.9mmol)，氟化铯(415mg，2.73mmol)，N,N-二异丙基乙胺(350.0mg，2.71mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液在80℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(0-100％)进行洗脱。将粗产物通过制备型HPLC和手性HPLC进一步纯化，以得到四种异构体。任意指定异构体1、异构体2、异构体3、异构体4。

3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体1)(60mg，9.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝715.2。

3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体2)(60mg，9.2％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝715.2。

3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体3)(68mg，10.5％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝715.2。

3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体4)(80mg，12.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝715.2。

步骤9：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物328

向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体1)(60mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加在二噁烷(1mL)中的4M HCl，将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(21.7mg,42.1％收率)。

步骤10：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物329

向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体2)(60mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl，将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(25.1mg,48.6％收率)。

步骤11：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物330

向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体3)(68mg，0.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl，将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(29.4mg,50.3％收率)。

步骤12：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物331

向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体4)(80mg，0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl，将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(36.3mg,52.8％收率)。

实例109

N-(3-氯-2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物332

根据实例112制备标题化合物。这产生黄色固体状的标题化合物(45.7mg，61.9％收率)。

实例110

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物333和化合物334和化合物335和化合物336

步骤1：3-苄氧基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在-78℃，向5-(苄氧基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(3.0g，8.6mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物中添加在四氢呋喃(9mL，27mmol)中的3M甲基溴化镁，并在相同温度下搅拌2h。用sat.氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-40％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.6g，53.3％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝350.3。

步骤2：3-(苄氧基)-5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-苄氧基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.7g，7.7mmol)在三氟化二乙氨基硫(12mL，7.7mmol)中的混合物在氮气下在rt搅拌1h。在0℃，将所得溶液倒入sat.碳酸钠溶液中。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.3g，47.9％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝352.3。

步骤3：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物333和化合物334和化合物335和化合物336

根据实例108制备标题化合物。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物333(21.1mg，51.4％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物334)(20.8mg，49.5％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物335)(20.9mg，61.9％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物336)(18.9mg，50.5％收率)，为白色固体。

实例111

N-(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(对映异构体的混合物)化合物337和化合物338和化合物339

步骤1：5-苄氧基-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-羧酸

向5-(苄氧基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲酯(6.1g，17mmol)在四氢呋喃(30mL)，乙醇(30mL)和水(10mL)中的溶液添加氢氧化锂一水合物(5.4g，129mmol)。将混合物在rt搅拌4h。将混合物用水稀释并用盐酸(0.5M)调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯进行萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(5.8g，99.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H-56]⁺＝280.1。

步骤2：3-苄氧基-5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向5-苄氧基-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-羧酸(6.5g，19mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.9g，29mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.7g，29mmol)，4-羟基苯并***(4.0g，29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13mL，81mmol)。将溶液在rt搅拌16h。将溶液用水稀释，并用二氯甲烷进行萃取。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(10％-50％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(5.5g，75％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝379.1。

步骤3：3-乙酰基-5-苄氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，在-60℃向3-苄氧基-5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.5g，46mmol)四氢呋喃(120mL)中的溶液中添加在四氢呋喃(50mL，150mmol)中的3M甲基溴化镁。将溶液在rt搅拌3h。用sat.氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯进行萃取。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/石油醚(10％-80％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(14.2g，92.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H+22]⁺＝356.1

步骤4：3-苄氧基-5-(1,1-二氟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-乙酰基-5-苄氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，7.5mmol)在双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(15mL，82mmol)中的溶液在50℃搅拌3h。将溶液用二氯甲烷稀释并用sat.碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％-40％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(1.2g，45％收率)。LCMS(ESI):[M+H-56]⁺＝300.1。

步骤5：N-(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(对映异构体的混合物)化合物337和化合物338和化合物339

根据实例108制备标题化合物。

N-(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(对映异构体的混合物)(化合物337，对映异构体的混合物)(17.9mg，98％收率)，为白色固体状的盐酸盐。

N-(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(对映异构体的混合物)(化合物338)(92.2mg，23.7％收率)，为淡棕色固体。(rt＝3.05min，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3um,EtOH(0.1％DEA)，在4.0min内10％至50％，在50％保持2.0min，2.0mL/min)。化合物338和化合物339是对映异构体。

N-(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(对映异构体的混合物)(化合物339)(97.5mg，25.1％收率)，为淡棕色固体。(rt＝3.274min，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3um,EtOH(0.1％DEA)，在4.0min内10％至50％，在50％保持2.0min，2.0mL/min)。化合物338和化合物339是对映异构体。

实例112

N-(5-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物340

步骤1：2-(苄氧基)-5-溴-1-氯-3,4-二氟苯

将4-溴-6-氯-2,3-二氟-苯酚(840mg，3.5mmol)和氢化钠(278mg，7.0mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液在0℃搅拌0.5h。然后加入苄基溴(1781mg，10mmol)并在rt搅拌16h。用sat.氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1％)洗脱，以得到无色油状的标题化合物(810mg，70.4％收率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.65–7.51(m,1H),7.50–7.37(m,5H),5.28–5.17(m,2H)。

步骤2：N-(4-(苄氧基)-5-氯-2,3-二氟苯基)-1,1-二苯基甲亚胺

在氮气下，向4-(苄氧基)-1-溴-5-氯-2,3-二氟-苯(600mg，1.8mmol)，二苯甲酮亚胺(488mg，2.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(163mg，0.18mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(208mg，0.36mmol)，碳酸铯(1164mg，3.6mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20％)洗脱，以得到黄色油状的标题化合物(700mg，89.7％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝434.2。

步骤3：4-(苄氧基)-5-氯-2,3-二氟苯胺

向N-(4-(苄氧基)-5-氯-2,3-二氟苯基)-1,1-二苯基甲亚胺(700mg，1.6mmol)在水(3mL)中的溶液添加四氢呋喃(10mL)和乙酸(10mL)，将混合物在rt搅拌16h。用乙酸乙酯萃取反应物，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到淡黄色固体状的标题化合物(200mg，46％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝270.2。

步骤4：N-(4-(苄氧基)-5-氯-2,3-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将(2-氟苯基)甲磺酰氯(233mg，1.12mmol)和4-苄氧基-5-氯-2,3-二氟苯胺(200mg，0.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在rt搅拌1h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(254mg，77.5％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝442.2。

步骤5：N-(5-氯-2,3-二氟-4-羟基苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

向N-(4-(苄氧基)-5-氯-2,3-二氟-苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(154mg，0.35mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(50mg)，将混合物在氢气下在rt搅拌1.5h。滤出固体。除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-60％)洗脱，以得到白色固体状的标题化合物(120mg，99％收率)。LCMS(ESI):[M-H]^-＝350.1。

步骤6：(3S,5S)-3-((4-(2-(6-氯-2,3-二氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)，N-(5-氯-2,3-二氟-4-羟基苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(132mg，0.38mmol)和碳酸铯(498mg，1.53mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液在100℃搅拌1.5h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-80％)洗脱，以得到黄色固体状的标题化合物(145mg，65.4％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝723.1。

步骤7：N-(5-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺化合物340

向(3S,5S)-3-((4-(2-(6-氯-2,3-二氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(1mL，4mmol)中的4M HCl，将混合物在rt搅拌1.5h。将反应在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到白色固体状的标题化合物(45.4mg,40.5％收率)。

实例113

1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物341

根据实例38制备标题化合物。这会产生标题化合物(39.9mg，17.7％收率)，为白色固体的盐酸盐。

实例114

苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物342化合物343化合物344化合物345和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物346化合物347化合物348化合物349

步骤1：3-苄氧基-5-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-乙酰基-5-苄氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，9.6mmol)在甲醇(80mL)中的溶液添加硼氢化钠(768mg，20mmol)。将溶液在rt搅拌20min。用水使反应淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到淡黄色油状的标题化合物(3.2g，99.4％收率)。LCMS(ESI):[M+1-56]⁺＝280.1

步骤2：3-苄氧基-5-(1-氟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-苄氧基-5-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，9.5mmol)在三氟化二乙氨基硫(21mL)中的溶液在rt搅拌2h。将溶液用二氯甲烷稀释。将上述溶液缓慢添加到冰/水中，并用二氯甲烷萃取。溶液经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/石油醚(30％-90％)洗脱，以得到橙色油状的标题化合物(1.3g，40.4％收率)。

步骤3：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物342化合物343化合物344化合物345和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物346化合物347化合物348化合物349

根据实例108制备标题化合物。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物342(47.5mg，73.4％收率)，为白色固体的盐酸盐。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物346(3.6mg，34.9％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物343(19.8mg，62.1％收率)，为白色固体的盐酸盐。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物347(13.9mg，27.9％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物344(20.2mg，88.7％收率)，为白色固体的盐酸盐。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物345(22.9mg，43.3％收率)，为白色固体的盐酸盐。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物348(48.9mg，59.8％收率)，为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物349(1.2mg，9.4％收率)，为白色固体的盐酸盐。

实例115

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺化合物350

步骤1：N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺

向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(0.25g，0.69mmol)在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2mL)中的混合物添加环己烷磺酰氯(0.38g，2.1mmol)，将混合物在rt搅拌48h。将所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥和浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，以得到棕色固体状的标题化合物(130mg，37.1％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝511.3。

步骤2：N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺

向N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺(0.11g，0.22mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加3-氯过氧苯甲酸(0.11g，0.65mmol)，将混合物在rt搅拌1h。将反应用sat.亚硫酸钠淬灭。将所得溶液用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将该粗产物直接用于下一步而不经纯化。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝543.3。

步骤3：N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺化合物350

将N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺(0.1g，0.18mmol)，N⁴-(2-甲氧基乙基)-N⁴-甲基-环己烷-1,4-二胺(0.03g，0.18mmol)，氟化铯(0.08g，0.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在氮气下在85℃搅拌2h。通过反相和制备型HPLC直接纯化粗产物，以得到白色固体状的标题化合物(38.9mg,32.5％收率)。

实例116

1-(2,4-二氟苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物351

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(25mg，38％收率)。

实例117

1-(2-氯苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物352

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(52mg，79％收率)。

实例118

1-(3-氯苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物353

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(12mg，18％收率)。

实例119

1-(4-氯苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物354

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(37mg，56％收率)。

实例120

1-(2-氟苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物355

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(20mg，31％收率)。

实例121

1-(2-吡啶基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物356

步骤1：(3S,5S)-3-氟-5-[[4-[2-[2,3,5-三氟-4-(2-吡啶基甲基磺酰基氨基)苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸苄酯

向DCM(0.1M)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(40mg，0.07mmol)添加三甲胺(0.28mmol，40μL)。1min后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。添加FastworX-S树脂(～300mg)，并真空除去剩余的DCM。过滤反应混合物以将树脂直接收集到固体装载盒中。使用0-20％MeOH/DCM梯度运行正相色谱(ISCO)，并分离出作为单体和二聚体的混合物的54mg标题化合物(约定量收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝724/879。

步骤2：1-(2-吡啶基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物356

根据实例40的步骤2制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(2.4mg，5.4％收率)。

实例122

1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物357

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(14mg，21％收率)。

实例123

1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物358

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(13mg，20％收率)。

实例124

1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物359

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(2mg，4％收率)。

实例125

3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]氨磺酰基甲基]苯甲酰胺化合物360

步骤1：(3S,5S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向在二甲基亚砜(9.5mL)中的2,3,6-三氟-4-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]苯胺(750mg，1.89mmol)添加(3S,5S)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.1.mL，6.4mmol)和氟化铯(5.7mmol)。将混合物在在90℃搅拌16h。将混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取，并将有机层混合。将溶液用水(3×10mL)，盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用庚烷中的乙酸异丙酯(0-100％)通过硅胶柱，以得到白色固体状的标题化合物(550mg，54％收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝536.1。

步骤2：(3S,5S)-3-[[4-[2-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基磺酰基氨基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向在DCM(0.25M)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(50mg，0.09mmol)添加吡啶(38μL，0.47mmol)，然后添加(4-氰基-2-氟苯基)甲磺酰氯(27mg，0.11mmol)。将反应在室温搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，并用DCM(10mL)萃取。将粗有机层用硫酸镁干燥，过滤，干燥，无需进一步纯化即可用于下一步，以得到定量收率的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝732.1。

步骤3：3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]氨磺酰基甲基]苯甲酰胺化合物360

向在MeOH(2mL)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基磺酰基氨基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(68mg，0.09mmol)添加在二噁烷(0.9mmol，0.24mL)中的盐酸(4.0mol/L)。将反应在室温搅拌6h，然后浓缩至干，并进行反相HPLC纯化，以得到标题化合物(31mg，47％收率)。

实例126

3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]氨磺酰基甲基]苯甲酰胺化合物361

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(23mg，34％收率)。

实例127

3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]氨磺酰基甲基]苯甲酰胺化合物362

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(11mg，16％收率)。

实例128

1-(2,6-二氟苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物363

根据实例40制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(12mg，19％收率)。

实例129

1-(4-氯-2-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物364

步骤1：(3S,5S)-3-[[4-[2-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基磺酰基氨基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯

向在DCM(0.1M)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-(4-氨基-2,3,5-三氟苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.18mmol)添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mmol，80μL)。将反应在40℃搅拌，并用饱和碳酸氢钠溶液(～20mL)淬灭。添加FastworX-S树脂(～400mg)，并真空除去剩余的DCM。过滤/收集树脂，并将粗中间体用DCM(～5mL)洗脱。替代地，无需FastworX-S树脂即可使用DCM萃取水层(约20mL)进行后处理，以得到为粗中间体(约定量收率)的标题化合物。如果磺酰化反应主要产生二聚体，则可使用NaHCO3(3-5eq)并将粗制中间体在2:1丙酮/水的混合物中于50℃加热1-18小时将二聚体水解为单体。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝775.0。

步骤2：1-(4-氯-2-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物364

向在DCM(0.2M)中的(3S,5S)-3-[[4-[2-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基磺酰基氨基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯添加氢溴酸(乙酸中33wt％，3当量，0.54mmol)。将反应在室温搅拌2h，并用水或甲醇(1mL)淬灭，浓缩至干，进行反相纯化，以得到标题化合物(31mg，28％收率)。

实例130

1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物365

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(18mg，27％收率)。

实例131

1-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺酰胺化合物366

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(8mg，10％收率)。

实例132

1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物367

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(30mg，36％收率)。

实例133

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环己烷磺酰胺化合物368

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(19mg，35％收率)。

实例134

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)环戊烷磺酰胺化合物369

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(12mg，34％收率)。

实例135

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺化合物370

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(15mg，25％收率)。

实例136

1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物371

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(11mg，19％收率)。

实例137

1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物372

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(4mg，7％收率)。

实例138

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺化合物373

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(17mg，27％收率)。

实例139

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺化合物374

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(24mg，28％收率)。

实例140

1-对甲苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物375

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(10mg，29％收率)。

实例141

1-(双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物376

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(27mg，32％收率)。

实例142

1-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物377

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(18mg，22％收率)。

实例143

1-(2,5-二氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物378

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(7mg，13％收率)。

实例144

1-(4-氰基苯基)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物379

步骤1：(3S)-3-[[4-[2-(4-溴-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，8mmol)在DMSO(32mL)中的溶液添加4-溴-2,3-二氟苯酚(2.2g，10mmol)，Cs₂CO₃(5.2g，16.1mmol)，并将反应在90℃搅拌2h。将反应用水(100mL)淬灭，并用DCM(100mL)进行萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩并通过ISCO(0-70％庚烷/IprOAc)纯化，以得到标题化合物(2.5g，55％收率)。LCMS(ESI):[M+2H]⁺＝565.0。

步骤2：(3S)-3-[[4-[2-[4-[1-(4-氰基苯基)乙基磺酰氨基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将含有(3S)-3-[[4-[2-(4-溴-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)和1-(4-氰基苯基)乙烷-1-磺酰胺(29.5mg，0.13mmol)的小瓶用氮气吹扫，然后添加tBuBrettPhos G3(7.9mg，0.009mmol)和碳酸钾(25mg，0.18mmol)，并用氮气再次吹扫小瓶。经由注射器添加脱气的1,4-二噁烷(0.1M，0.9mL)，并将反应加热至80℃持续18小时。冷却反应混合物，然后添加FastworX-S树脂(～200mg)，并真空除去剩余的DCM。过滤/收集树脂，并将粗中间体用DCM(～5mL)洗脱，以得到作为粗中间体的标题化合物(约定量收率)。LCMS(ESI):[M+H]⁺＝692.1。

步骤3：1-(4-氰基苯基)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物379

向在MeOH(2mL)中的(3S)-3-[[4-[2-[4-[1-(4-氰基苯基)乙基磺酰氨基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(61mg，0.09mmol)添加在二噁烷(0.9mmol，0.24mL)中的盐酸(4.0mol/L)。将反应在室温搅拌18h，然后浓缩至干，并进行反相HPLC纯化，以得到标题化合物(19mg，36％收率)。

实例145

(S)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物380

根据实例144制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(26mg，33％收率)。

实例146

(S)-N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-9H-芴-9-磺酰胺化合物381

根据实例144制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(8mg，31％收率)。

实例147

N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺化合物382

步骤1：N¹-[4-[2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]-N⁴,N⁴-二甲基环己烷-1,4-二胺

与实施125步骤1类似，使2,3,6-三氟-4-[[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]苯胺与N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸反应以得到作为顺式/反式异构体的混合物的标题化合物(180mg，62％)。

步骤2：N-(4-((3-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺化合物382

与实施129步骤1类似，使N¹-[4-[2-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]-N⁴,N⁴-二甲基-环己烷-1,4-二胺与3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯反应以得到标题化合物(4mg，基于所需反式产物的理论收率为3％)。

实例148

1-间甲苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物383

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(7mg，9％收率)。

实例149

1-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物384

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(22mg，24％收率)。

实例150

1-(3-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物385

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(18mg，20％收率)。

实例151

1-邻甲苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺酰胺化合物386

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(14mg，18％收率)。

实例153

N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺化合物389

根据实例129制备标题化合物。这产生白色固体状的标题化合物(41mg，55％收率)。

实例154

(*S)-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物387和(*R)-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物388*＝任意指定

根据实例99制备标题化合物。这得到标题化合物(化合物387；21mg，54％收率；化合物388；28mg，71％收率)，为白色固体。

生物学实例

测试了式(I)的示例性化合物以评估IRE1结合测定和功能测定的化合物抑制。

实例B1：IRE1αTR-FRET竞争结合测定

为了确定化合物与IRE1α激酶结构域结合的亲和力，使用了时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)竞争测定法。含有激酶和RNase结构域(KR，AA G547-L977，D688N)的带有His标签的IRE1α激酶死亡构建体在Sf9昆虫细胞中表达。将纯化的蛋白质(终浓度为0.006μM微摩尔)与抗His铕标记的抗体(Life Technologies PV5596，终浓度为0.002μM微摩尔)在1X TR-FRET测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，10mM MgCl₂，0.083mM Brij 35，1mM DTT和0.1％牛丙种球蛋白)中于4℃预孵育1小时，然后添加到测试化合物中。加入基于ATP竞争性抑制剂(激酶示踪剂236，Life Technologies PV5592)的荧光标记探针，使其终浓度为0.1μM(微摩尔)。反应在室温于384孔白色ProxiPlates(Perkin Elmer 6008289)中以20μL(微升)的最终体积进行1小时。在配备有TRF激光选件和LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630反射镜(Ex 347nm，1^st Em 665nm，2^nd Em 615nm)的Envision仪器(PerkinElmer)中检测到示踪剂与IRE1蛋白α的结合。

在IRE1α结合测定中测试了表A1中的示例性化合物。确定的IC₅₀值列于表B1中。

表B1

实例B2：IRE1αRNase活性测定

使用微型-XBP-1茎环RNA作为IRE1αRnase活性的底物，通过荧光(Forster)共振能量转移(FRET)评估IRE1αRnase活性的抑制剂。5'-羧基荧光素(FAM)和3'-黑洞淬灭剂(BHQ)标记的XBP1单茎环微型底物寡核苷酸，

(Roche Molecular Systems)探针(Kutyavin等人(2000)Nucleic Acids Research,.28(2):655-661)被IRE1α切割。当寡核苷酸完整时，荧光信号被BHQ淬灭。切割后，荧光不再被淬灭并可以得到定量。

对应于接头、激酶和RNase结构域(LKR，AA Q470-L977)的IRE1α构建体在Sf9昆虫细胞中表达。所有试剂的制备和程序均在无RNase的条件下进行。将测试化合物和纯化的酶在384孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer6008289)中的RNase测定缓冲液(20mM HEPES，pH7.5，50mM KAc，1mM MgAc，1mM DTT和0.05％Triton X-100)中合并。加入RNA底物(最终测定体积20μL，微升)后，将板放入Flexstation 3仪器(Molecular Devices)中，以2分钟的间隔(Ex 485，Em 535)读取动态荧光。使用最初的50min内，反应速度用于计算RNase活性和对测试化合物的抑制。

表A1的示例性化合物在IRE1αRNase活性测定中具有IC₅₀小于10μmol(微摩尔)的活性。

实例B2：IRE1α核糖核酸酶荧光素酶报告基因测定

表达pBABE.puro HA-2xXBP1δDBD萤火虫荧光素酶报告基因的HEK293细胞(Mendez等人,(2015)“小分子ATP-模拟物对未折叠蛋白反应激酶的内质网应激非依赖性激活”,eLife；4:e05434)在含有L-谷氨酰胺，10％胎牛血清，100单位/mL的青霉素和100μg/mL(微克/毫升)的链霉素加2μg/ml的嘌呤霉素的DMEM高葡萄糖培养基中培养，以保持选择性压力。在刺激IRE1并激活内源性RNase活性后，从XBP1去除26nt内含子，导致移码，从而允许荧光素酶转录。

将无嘌呤霉素的细胞以10,000/孔的浓度接种在384孔透明底部白色组织培养板(Corning 3707)中，体积为25μL。第二天早晨，添加测试化合物并在37℃孵育1小时，然后再用终浓度为50μM(微摩尔)的毒胡萝卜素刺激细胞5小时。平衡至室温后，加入25μL(微升)的

荧光素酶检测试剂(Promega cat#E6120)，将板密封并振摇5分钟以裂解细胞，然后使用Envision仪器通过荧光检测定量荧光素酶(PerkinElmer)。

表A1的示例性化合物在XBP1s-LUC报告测定中具有IC₅₀小于10μmol(微摩尔)的活性。

应注意的是，术语“一个/一种”(a/an)实体是指该实体中的一个或多个；例如，“一种多肽”被理解为代表一种或多种多肽。因此，术语“一个”(或一种)、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中互换使用。

本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。

在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。

如本文所用的术语“约”，当指的是数值时，是指包括从指定量起的变化，在一些实施例中为±50％，在一些实施例中为±20％，在一些实施例中为±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，在一些实施例中为±0.1％，因为此类变化适于执行所公开的方法或采用所公开的组合物。

若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，都涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限制的情况下，本文还包括排除那些包括的限制中的一个或两个的范围。

对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims

1.一种式(I)化合物：

或其药用盐，其中：

R⁰为氢或氟；

n为0、1、2或3；

每个R⁸独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8A独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个Rⁱ、R^j和R^k独立地为C_1-6烷基；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个Rⁱ¹、R^j1和R^k1独立地为C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

前提是所述化合物不是表1X中编号为1x至12x的化合物及其盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R^2A和R^2B独立地为H、F、Cl或C₁-C₆烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R^2A为H、F或甲基，并且R^2B为H、F、Cl或-CH₃。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R³为H、F、Cl、-CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R³为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n为0。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R⁵为H、F、Cl、-CN、或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R⁵为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R⁵为H、F、Cl、-CN、任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R⁵为被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NR⁸SO₂R⁹、-NR^8AR^8B或-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R⁴为H、F、Cl、-CN、-CH₃或-CF₃。

12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R⁴为H，并且R⁵为-(C_1-6亚烷基)-N(R^f)C(O)R^a；被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、-NH-SO₂R⁹、-NH-R^8B或-C(O)NH-SO₂R⁹。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R⁵为-CH₂NHC(O)-(环丙基)、-NHCH₂CH(OH)CF₃或-C(O)NHSO₂-(2-氯苯基)。

14.根据权利要求12所述的化合物，其中R⁵为-NHSO₂R⁹，并且R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R⁵为-NHSO₂-(2-氯苯基)、-NHSO₂-CH₂CH₂CH₃或-NHSO₂-CH₂-(苯基)。

16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R⁴为-NHC(O)R⁷，并且R⁷为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基、或任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中R⁴为-NH-SO₂R⁹，并且R⁹为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基或5元至14元杂芳基，其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基和5元至14元杂芳基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。

20.根据权利要求18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-8环烷基。

21.根据权利要求18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

22.根据权利要求18所述的化合物，其中R⁹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元至14元杂芳基。

23.根据权利要求18所述的化合物，其中R⁹选自由以下项组成的组：环戊基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(5-甲基异噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟环丙基)甲基、环丁基甲基、(2,2-二氟环丁基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、环戊基甲基、环己基甲基、(螺[3.3]庚烷-2-基)甲基、2-(环己基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基和4,4-二甲基戊基。

24.根据权利要求16所述的化合物，其中R⁷选自由以下项组成的组：环丙基、螺[2.2]戊基、环己基甲基和4-氯苄基。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R¹为C_3-12环烷基；3元至14元杂环基；-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)或-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b；其中R¹的所述C_3-12环烷基、3元至14元杂环基和C_1-6亚烷基独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_3-12环烷基。

27.根据权利要求25所述的化合物，其中R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的3元至14元杂环基。

28.根据权利要求25所述的化合物，其中R¹为环己基或哌啶基，其各自独立地任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自F、-CH₃、-OH、氧代和-NH₂的取代基取代。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中R¹选自由以下项组成的组：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基和5-氟-5-甲基哌啶-3-基。

30.根据权利要求25所述的化合物，其中R¹为任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的-(C_1-6亚烷基)-(3元至14元杂环基)。

31.根据权利要求25所述的化合物，其中R¹为-(C_1-6亚烷基)-NR^1aR^1b。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中R^1a和R^1b独立地为氢或C_1-6烷基。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R⁰为H。

34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如权利要求1中所定义。

35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ib)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁷如权利要求1中所定义。

36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ic)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；并且R¹、R^2A、R^2B、R³、R⁶和R⁹如权利要求1中所定义。

37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Id)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；R²¹和R²²独立地为H、F、-CH₃或-NH₂，并且R^2A、R^2B、R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1中所定义。

38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物为式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Id-5)、式(Id-6)或式(Id-7)的化合物：

39.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ie)化合物：

其中R^6A为氢或R⁶；R²¹和R²²独立地为H、F、-CH₃或-NH₂，并且R^2A、R^2B、R³、R⁵、R⁶和R⁹如权利要求1中所定义。

40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述化合物为式(Ie-1)、式(Ie-2)、式(Ie-3)、式(Ie-4)、式(Ie-5)、式(Ie-6)或式(Ie-7)的化合物：

41.根据权利要求34至40中任一项所述的化合物，其中R^6A为H。

42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中编号为101至247的化合物、或表1中编号为101至238、248至380和382至389的化合物、或表1中编号为248至380和382至9的化合物，或其药用盐。

43.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

44.一种治疗IRE1相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或疾患的受试者施用有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据权利要求43所述的药物组合物。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为癌症。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、***癌或头颈部癌。

47.根据权利要求45所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

48.根据权利要求44所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

49.根据权利要求44所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种其他的治疗剂，所述其他的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述其他的治疗剂为皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体，抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白细胞介素-6抗体、或它们的组合。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述皮质类固醇包括***。

53.根据权利要求51所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

54.根据权利要求51所述的方法，其中所述免疫调节剂包括来那度胺或泊马度胺。

55.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包括阿维单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。

56.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包括派姆单抗或纳武单抗。

57.根据权利要求44至56中任一项所述的方法，其进一步包括施用放射疗法。

58.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据权利要求43所述的药物组合物在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途。

59.根据权利要求58所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或疾患为癌症。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、***癌或头颈部癌。

61.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

62.根据权利要求58所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

63.根据权利要求58所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

64.一种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法中。

65.一种抑制或杀死表达Ire1的癌细胞的方法，所述方法包括使所述表达Ire1的癌细胞与根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据权利要求43所述的药物组合物接触。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述抑制或杀死在体内进行。

67.根据权利要求65所述的方法，其中所述表达Ire1的癌细胞在人体中。

68.一种调节Ire1活性的方法，所述方法包括使Ire1与根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据权利要求43所述的药物组合物接触。

69.一种用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，其包括：

a)根据权利要求45所述的药物组合物；和

b)使用说明书。