TW202022379A - 檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法、以及實施該方法之試樣分析系統及程式，該方法包括如下步驟：對接受了根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查之對象的血液中之D-絲胺酸含量進行測定之步驟、將D-絲胺酸含量與特定之閾值進行比較之步驟、及確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之步驟。
Description
本發明係關於一種檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法、實施該方法之試樣分析系統、及程式。
作為表示腎功能之指標，使用腎絲球濾過率(GFR)。腎絲球濾過率表示由腎絲球自血液中1分鐘過濾之液量，其國際標準測定法係菊糖清除試驗。然而，菊糖清除試驗需要歷時2小時之菊糖之持續點滴、複數次采尿及採血、及準確之測定，受驗者及實施者之負擔較大。基於此種情況，雖然被確立為國際標準測定法，但由於各國醫療之各種情況，亦存在未導入實地診療而是利用代替標記物確定腎絲球濾過率之情況。在日本雖然已於2006年將藉由菊糖清除試驗進行之GFR之測定作為檢查應用於保險，但僅限於在限定之情況下進行，於日常臨床現場使用利用其他腎功能標記物之推算式。如此，作為未使用作為腎絲球濾過率之黃金標準之菊糖清除率的弊端，存在腎功能之準確判定、或伴隨其之腎臟病之早期發現變困難之問題。
作為代替菊糖清除試驗之腎絲球濾過率之確定方法，開發有根據菊糖以外之物質之清除率之方法、以及根據血液中之腎功能標記物值之方法。藉由調查該等對作為國際標準測定法之菊糖清除試驗之關聯性而將該等用於GFR之確定。作為現在最通用之腎功能標記物之肌酸酐於無需投予來自體外之物質之方面優異，藉由將年齡與性別資訊進行組合之下述公式確定推算腎絲球濾過率(eGFR)。
[數1]
以此方式確定之eGFR被廣泛用於健康診斷或醫療現場。然而，eGFR係以用於對腎功能惡化之篩查、或如將多個對象者進行比較之流行病學研究中之簡便且客觀之評價為主要目的所製作之指標，對於個別患者之腎功能評價，日本腎臟學會依然推薦使用利用菊糖之菊糖清除試驗。
作為其理由，可列舉如下方面：肌酸酐原本是由活體之肌酸所產生之物質，較腎功能更受到受驗者之肌肉量、一天內波動、食物之種類等其他原因之影響。例如，於運動員等肌肉量較多之對象中eGFR有變低之傾向，另一方面，於因癱瘓或營養不良等而肌肉量較少之對象中eGFR有變高之傾向，若為與日本人不同之人種，則與原本之GFR之偏離變大。如此，若根據eGFR對腎功能進行篩查，則有做出偽陽性與偽陰性之判定之虞。
已查明先前認為不存在於哺乳類活體中之D-胺基酸存在於各種組織中並承擔生理功能。又，揭示有血液中之D-胺基酸中之D-絲胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-麩胺酸、D-天冬胺酸之濃度於腎功能衰竭患者體內發生變動並與肌酸酐相關，故而可成為腎功能衰竭之診斷標記物(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3、非專利文獻4)。進而，關於將選自由D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-天冬醯胺、D-別蘇胺酸、D-麩醯胺、D-脯胺酸及D-***酸所組成之群中之胺基酸作為腎臟病之病狀指標值已有揭示(專利文獻1)。於該等文獻中揭示了如下主旨：與健康者相比，患腎臟病之患者之血液中之D-胺基酸發生變動，故而可將該等變動作為指標進行腎臟病之診斷。
另一方面，關於可根據血液中之D-胺基酸含量確定以菊糖清除率為基準之腎絲球濾過能力，無任何記載或暗示。再者，近年來，作為腎臟病之標記物，開發有尿中L-FABP(Liver-type Fatty Acid Binding Protein，肝型脂肪酸結合蛋白)、血液中NGAL(Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白)、尿中KIM-1(Kidney Injury Molecule-1，腎損傷分子1)等，但即便為腎臟病之標記物，亦未必可確定、推定腎絲球濾過能力。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/140785號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Fukushima, T.等人、Biol. Pharm. Bull. 18: 1130 (1995)
[非專利文獻2]Nagata. Y Viva Origino Vol. 18 (No.2) (1990)第15次學術報告會報告摘要
[非專利文獻3]Ishida等人、北里醫學 23: 51～62 (1993)
[非專利文獻4]Yong Huang等人、Biol. Pharm. Bull. 21: (2) 156-162 (1998)
[發明所欲解決之問題]
雖然於健康診斷中以腎功能檢查為目的算出血液中之肌酸酐含量、或基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率，但於根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查中會受到肌肉量或飲食之影響，故而於結果之判定中可能包含偽陽性及偽陰性。本發明之目的在於對此種偽陽性及偽陰性進行檢定。
[解決問題之技術手段]
本發明者等人著眼於血液中之D-絲胺酸而對其與GFR(菊糖清除率)之關聯性進行了調查，結果令人吃驚地發現血液中之D-絲胺酸含量較現在通用之血液中之肌酸酐含量對GFR(菊糖清除率)之關聯性更高，從而完成本發明。
因此，本發明係關於下述內容。
[1]一種檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法，其包括如下步驟：
對接受了根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查之對象的血液中之D-絲胺酸含量進行測定之步驟、
將D-絲胺酸含量與特定之閾值進行比較之步驟、及
確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之步驟。
[2]如項目1記載之方法，其中檢定腎功能檢查結果之妥當性之方法係對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之偽陽性及/或偽陰性進行判定。
[3]如項目2記載之方法，其中上述確定步驟係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量超過上述閾值之情形時，確定為偽陽性。
[4]如項目2記載之方法，其中上述確定步驟係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，確定為偽陰性。
[5]如項目1至4中任一項記載之方法，其中於同一樣品中測定D-絲胺酸含量及血液中之肌酸酐含量。
[6]如項目1至5中任一項記載之方法，其中上述對象為肌肉量較多之對象。
[7]如項目1至6中任一項記載之方法，其中對被判定為偽陰性或真陰性之對象進行治療介入。
[8]如項目7之方法，其中上述治療介入係選自由生活習慣改善、飲食指導、血壓管理、貧血管理、電解質管理、尿毒素管理、血糖值管理、免疫管理及脂質管理所組成之群。
[9]如項目7或8之方法，其中作為上述治療介入，包括對上述對象投予選自由利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、交感神經阻斷劑、SGLT2(sodium-dependent glucose transporters 2，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2)抑制劑、磺醯脲劑、噻唑啶劑、雙胍劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈劑、胰島素製劑、NRF2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，核因子E2相關因子2)活化劑、免疫抑制劑、他汀系藥劑、貝特系藥劑、貧血治療劑、紅血球生成素製劑、HIF-1(hypoxia-inducible factor 1，缺氧誘導因子1)抑制劑、鐵劑、電解質調整劑、鈣受體促效劑、磷吸附劑、尿毒素吸附劑、DPP4(Dipeptidyl peptidase 4，二肽基肽酶4)抑制劑、EPA(Eicosapentaenoic Acid，二十碳五烯酸)製劑、菸鹼酸衍生物、膽固醇轉運蛋白抑制劑、及PCSK9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)抑制劑所組成之群中之至少1種藥劑。
[10]一種試樣分析系統，其係包含記憶部、輸入部、分析測定部、資料處理部、及輸出部，對根據肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行檢定者，且包含：
記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
記憶部記憶自輸入部所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果，
分析測定部對血液試樣中之D-絲胺酸進行分離定量，
資料處理部將D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行判定，
輸出部輸出根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。
[11]一種試樣分析系統，其係包含記憶部、輸入部、分析測定部、資料處理部、及輸出部，對根據肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行檢定者，且包含：
記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
記憶部記憶自輸入部所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果，
分析測定部對血液試樣中之D-絲胺酸進行分離定量，
資料處理部將D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行判定，
輸出部輸出根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。
[12]如項目11之試樣分析系統，其中腎功能檢查結果之妥當性之判定係對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之偽陽性及/或偽陰性進行判定。
[13]如項目12之試樣分析系統，其中上述判定係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，判定為偽陽性。
[14]如項目12之試樣分析系統，其中上述判定係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，確定為偽陰性。
[15]如項目10至14中任一項記載之試樣分析系統，其中於同一樣品中測定D-絲胺酸含量及血液中之肌酸酐含量。
[16]一種程式，其係使包含輸入部、輸出部、資料處理部、及記憶部之資訊處理裝置確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性者，且包含用以使上述資訊處理裝置執行以下內容之指令：
使記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
使記憶部記憶自輸入部所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果，
使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之D-絲胺酸含量，
讀出記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量及D-絲胺酸含量之閾值，利用資料處理部進行比較並使記憶部記憶關於高於閾值還是低於閾值之比較結果，
讀出記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果及比較之結果，判定腎功能檢查之結果之妥當性並使記憶部記憶，
使輸出部輸出所記憶之妥當性。
[17]一種程式，其係使包含輸入部、輸出部、資料處理部、及記憶部之資訊處理裝置確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性者，且包含用以使上述資訊處理裝置執行以下內容之指令：
使記憶部記憶自輸入部所輸入之血液中之肌酸酐含量之閾值，
使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之肌酸酐含量，
使記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之D-絲胺酸含量，
讀出記憶部中所記憶之血液中之肌酸酐含量及血液中之肌酸酐含量之閾值，利用資料處理部進行比較並使記憶部記憶根據肌酸酐含量之腎功能檢查結果，
讀出記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量及D-絲胺酸含量之閾值，利用資料處理部進行比較並使記憶部記憶比較之結果，
讀出記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果及比較之結果，判定腎功能檢查之結果之妥當性並使記憶部記憶，
使輸出部輸出所記憶之妥當性。
[發明之效果]
本發明藉由對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能判定配合使用對GFR(菊糖清除率)關聯性更高之D-絲胺酸含量，可判定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能判定之妥當性。
本發明係關於一種檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法。更具體而言，本發明之檢定方法包括以下步驟：
對接受了根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查之對象的血液中之D-絲胺酸含量進行測定之步驟、
將D-絲胺酸含量與特定之閾值進行比較之步驟、及
確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之步驟。
於一態樣中，檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法係關於一種確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之偽陰性或偽陽性之方法。確定偽陰性或偽陽性之步驟如下：於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，可確定為偽陽性，或者，於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，可確定為偽陰性。
於本發明之另一態樣中，檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法亦可為確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之真陰性或真陽性之方法。確定真陰性或真陽性之步驟如下：於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，而D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，可確定為真陽性，或者，於根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，而D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，可確定為真陰性。
於本發明中，被用作指標之D-絲胺酸係作為構成蛋白質之胺基酸之L-絲胺酸之光學異構物。D-絲胺酸含量主要藉由絲胺酸消旋酶或D-胺基酸氧化酶等代謝酶於各組織或血液中被嚴格控制，但於產生腎損傷之情形時，血液中之D-絲胺酸含量發生變動。
於本發明中，「血液中之D-絲胺酸含量」可指特定之血液量中之D-絲胺酸含量，亦可以濃度表示。血液中之D-絲胺酸含量係作為於所採集之血液中進行過離心分離、沈澱分離、或用以進行分析之預處理後之試樣中之量而測定者。因此，血液中之D-絲胺酸含量可作為所採集之全血、血清、血漿等來自血液之血液試樣中之量而測定。作為一例，於使用HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)進行分析之情形時，特定量之血液中所包含之D-絲胺酸含量係以層析圖表示，可藉由關於波峰之高度、面積、形狀與標準品進行之比較或藉由校準進行之分析進行定量。D-絲胺酸濃度係可藉由與已知樣品之比較而測定血液中之D-絲胺酸含量，可使用血液中之D-絲胺酸濃度作為血液中之D-絲胺酸含量。又，酵素法可藉由使用標準品之校準曲線的定量分析而算出胺基酸濃度。
關於用以進行修正之公式，作為一例，可根據對GFR(菊糖清除率)之關聯性而確定。可藉由將受驗者之D-絲胺酸含量代入根據菊糖清除率與血液中之D-絲胺酸含量之關聯性所算出之公式或圖表而進行確定。菊糖清除率可為經體表面積修正之菊糖清除率，亦可為體表面積修正前之菊糖清除率。可視需要選擇體表面積修正前與修正後之腎絲球濾過能力之任一者。
D-絲胺酸含量可藉由任意方法進行測定，例如可藉由使用手性管柱層析法之測定、或使用酵素法之測定、以及使用識別胺基酸之光學異構物之單株抗體之免疫學方法進行定量。本發明中之試樣中之D-絲胺酸含量之測定可使用業者熟知之任何方法實施。例如有層析法或酵素法(Y. Nagata et al., Clinical Science, 73 (1987), 105. Analytical Biochemistry, 150 (1985), 238., A. D'Aniello et al., Comparative Biochemistry and Physiology Part B, 66 (1980), 319. Journal of Neurochemistry, 29 (1977), 1053., A. Berneman et al., Journal of Microbial & Biochemical Technology, 2 (2010), 139., W. G. Gutheil et al., Analytical Biochemistry, 287 (2000), 196., G. Molla et al., Methods in Molecular Biology, 794 (2012), 273., T. Ito et al., Analytical Biochemistry, 371 (2007), 167.等)、抗體法(T. Ohgusu et al., Analytical Biochemistry, 357 (2006), 15.,等)、氣相層析法(GC)(H. Hasegawa et al., Journal of Mass Spectrometry, 46 (2011), 502., M. C. Waldhier et al., Analytical and Bioanalytical Chemistry, 394 (2009), 695., A. Hashimoto, T. Nishikawa et al., FEBS Letters, 296 (1992), 33., H. Bruckner and A. Schieber, Biomedical Chromatography, 15 (2001), 166., M. Junge et al., Chirality, 19 (2007), 228., M. C. Waldhier et al., Journal of Chromatography A, 1218 (2011), 4537.等)、毛細管電泳法(CE)(H. Miao et al., Analytical Chemistry, 77 (2005), 7190., D. L. Kirschner et al., Analytical Chemistry, 79 (2007), 736., F. Kitagawa, K. Otsuka, Journal of Chromatography B, 879 (2011), 3078., G. Thorsen and J. Bergquist, Journal of Chromatography B, 745 (2000), 389.等)、高效液相層析法(HPLC)(N. Nimura and T. Kinoshita, Journal of Chromatography, 352 (1986), 169., A. Hashimoto et al., Journal of Chromatography, 582 (1992), 41., H. Bruckner et al., Journal of Chromatography A, 666 (1994), 259., N. Nimura et al., Analytical Biochemistry, 315 (2003), 262., C. Muller et al., Journal of Chromatography A, 1324 (2014), 109., S. Einarsson et al., Analytical Chemistry, 59 (1987), 1191., E. Okuma and H. Abe, Journal of Chromatography B, 660 (1994), 243., Y. Gogami et al., Journal of Chromatography B, 879 (2011), 3259., Y. Nagata et al., Journal of Chromatography, 575 (1992), 147., S. A. Fuchs et al., Clinical Chemistry, 54 (2008), 1443., D. Gordes et al., Amino Acids, 40 (2011), 553., D. Jin et al., Analytical Biochemistry, 269 (1999), 124., J. Z. Min et al., Journal of Chromatography B, 879 (2011), 3220., T. Sakamoto et al., Analytical and Bioanalytical Chemistry, 408 (2016), 517., W. F. Visser et al., Journal of Chromatography A, 1218 (2011), 7130., Y. Xing et al., Analytical and Bioanalytical Chemistry, 408 (2016), 141., K. Imai et al., Biomedical Chromatography, 9 (1995), 106., T. Fukushima et al., Biomedical Chromatography, 9 (1995), 10., R. J. Reischl et al., Journal of Chromatography A, 1218 (2011), 8379., R. J. Reischl and W. Lindner, Journal of Chromatography A, 1269 (2012), 262., S. Karakawa et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 115 (2015), 123.,等)。
本發明中之光學異構物之分離分析系統亦可將複數種分離分析加以組合。更具體而言，可藉由使用光學異構物之分析方法測定試樣中之D-/L-胺基酸含量(專利第4291628號)，該光學異構物之分析方法之特徵在於包含如下步驟：將包含具有光學異構物之成分之試樣與作為流動相之第一液體一併通入作為固定相之第一管柱填充劑中，而將上述試樣之上述成分分離之步驟；將上述試樣之上述成分各者個別地保持於多環單元中之步驟；將上述多環單元中個別地保持之上述試樣之上述成分各者與作為流動相之第二液體一併通過流路供給至作為固定相之具有光學活性中心之第二管柱填充劑中，而將上述試樣之成分各者中所包含之上述光學異構物分離之步驟；及檢測出上述試樣之成分各者中所包含之上述光學異構物之步驟。HPLC分析中存在預先利用鄰苯二甲醛(OPA)或4-氟-7-硝基-2,1,3-苯并㗁二唑(NBD-F)之類的螢光試劑使D-及L-胺基酸衍生物化，或使用N-第三丁氧基羰基-L-半胱胺酸(Boc-L-Cys)等進行非鏡像異構物化之情形(濱瀨健司及財津潔、分析化學、第53卷、677-690(2004))。作為替代，可藉由免疫學方法測定D-胺基酸，該免疫學方法使用識別胺基酸之光學異構物之單株抗體，例如特異地鍵結於D-絲胺酸、L-絲胺酸等之單株抗體。又，於將D體及L體之合計量作為指標之情形時，無需將D體及L體分離而進行分析，亦可不區別D體及L體而對胺基酸進行分析。於該情形時，亦可藉由酵素法、抗體法、GC、CE、HPLC進行分離及定量。
於本發明中，作為檢定對象之肌酸酐主要由於肌肉之活動而自磷酸肌酸分解並釋放至血液中。由於血液中之肌酸酐為小分子，故而受到腎絲球之過濾而成為原尿，並不被再吸收而被直接排出至尿中。因此，由於腎絲球之過濾能力降低而造成血液中之肌酸酐濃度增加，故而使用血液中之肌酸酐含量、或根據血液中之肌酸酐含量所推算之腎絲球濾過率作為腎功能之指標。關於推算腎絲球濾過率之算出式，作為根據體重、年齡、性別進行修正之古典公式，已知Cockcroft-Gault公式，進而開發有進行了體表面積修正之MDRD(Modification of Diet in Renal Disease，腎臟病飲食改良)公式、CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，慢性腎臟病流行病學合作)公式等。在日本開發有以菊糖清除率為標準之下述推算式。
[數2]
然而，已知由於肌肉量之影響、或大量攝取肉類而造成血液中之肌酸酐含量增加。又，亦已知血液中之肌酸酐含量只有在腎功能之惡化進展到相當程度時才開始顯示異常值，故而，即便為標準之對象，若為60 mL/分鐘/1.73 m2
以上之值，則亦無法進行正確之評價。
如上所述，雖然關於根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查報告有問題，但根據迄今為止通用之實績，於健康診斷中，腎功能檢查多採用血液中之肌酸酐含量及/或基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率。例如，於使用血液中之肌酸酐含量之情形時，若為男性，則將1.00 mg/dL設為閾值，若為女性，則將0.7 mg/dL設為閾值，若高於閾值，則判定為腎功能降低，若低於閾值，則判定為正常。又，於使用推算腎絲球濾過率之情形時，在日本根據以菊糖清除率為標準之推算式計算推算腎絲球濾過率，閾值使用60.0 mL/分鐘/1.73 m2
，若低於該閾值，則判定為腎功能降低，若高於該閾值，則判定為正常。血液中之肌酸酐含量及推算腎絲球濾過率中表示腎功能降低之閾值有時會因學會主導之調查等而發生變更，並不意欲侷限於上述數值。直接受肌肉量之影響之血液中之肌酸酐含量自不必說，即便為根據年齡與性別進行了修正之推算腎絲球濾過率之情形時，若為運動員或較瘦之高齡者等肌肉量較特殊之受驗者，則亦會產生偽陽性之問題及偽陰性之問題。存在由於健康診斷等一次篩查之結果中包含偽陰性之結果而漏診初期之腎臟病之實際情況。由於腎功能基本一旦喪失便無望恢復，故而對於初期之腎臟病，較佳為不漏過偽陰性地判定腎功能。又，於包含偽陽性之情形時，對象通常接受二次檢查，故而將根據其他症狀或標記物等之值綜合性地對腎臟病進行判斷，但對於個別腎功能之確定推薦測定菊糖清除率，不僅對象之負擔大，醫療相關者之負擔亦較大。如上所述，肌酸酐於輕度之腎功能降低時對菊糖清除率之關聯性較低，故而於顯示輕度之腎功能降低之對象中，判定為陰性之可能性較高。另一方面，血液中之D-絲胺酸含量即便於輕度之腎功能降低時對菊糖清除率之關聯性亦較高，於顯示輕度之腎功能降低之對象中可判定肌酸酐檢查之偽陰性。又，肌酸酐含量受肌肉量之影響較大亦是導致偽陰性、偽陽性之原因，另一方面，血液中之D-絲胺酸未顯示出對肌肉量之關聯性，無論於何種體格之對象中，導致偽陰性、偽陽性之可能性均較低。因此，尤佳為對肌肉量較多之對象、尤其是進行定期運動或肌肉力量訓練、或者日常攝取高蛋白食物之對象實施本發明之判定偽陽性、偽陰性之方法。肌肉量較多之對象可藉由生物電阻抗法等確定。可藉由預先利用電阻抗法等對肌肉量進行定量或藉由問卷調查對日常運動量進行調查而選擇肌肉量較多之對象。
於本發明中，根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查可為使用血液中之肌酸酐含量之檢查，亦可為利用根據血液中之肌酸酐含量推導之數值之檢查。作為根據血液中之肌酸酐含量推導之數值，其一例為推算腎絲球濾過率，但並不意欲限定於此。所謂接受了根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查之對象，可預先接受根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查，亦可同時接受。所謂同時接受腎功能檢查，可使用同一天採集之同一血液試樣或不同之血液試樣進行檢查，亦可使用另一天採集之血液試樣進行檢查。
雖不意欲進行理論限定，但血液中之D-絲胺酸含量之優點在於：與血液中之肌酸酐含量不同，受肌肉量之影響較少，而且與血液中之肌酸酐含量相比，對菊糖清除率之關聯性較高。因此，血液中之D-絲胺酸含量可解決先前之藉由健康診斷等所測得之血液中之肌酸酐含量、或基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率所伴有之偽陽性或偽陰性之問題。
於本發明中，偽陽性係指第一種錯誤。具體而言指如下情況：於根據血液中之肌酸酐含量及/或基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率的檢查中被判定為陽性(即腎功能降低)，但實際上未患腎功能降低。偽陰性係指第二種錯誤。具體而言指如下情況：於根據血液中之肌酸酐含量及/或基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率的檢查中被判定為陰性(即腎功能正常)，但實際上患有腎功能降低。雖不意欲限定於理論，但運動員等肌肉量較多之對象於根據血液中之肌酸酐含量及/或基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率的檢查中偽陽性之可能性增加，另一方面，因癱瘓或營養不良等而肌肉量較少之對象於該檢查中偽陰性之可能性增加。關於偽陽性及偽陰性、以及真陽性及真陰性，可藉由參照下述表格而容易地理解。
[表1] 
偽陽性之確定係藉由如下方式進行：於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，確定為偽陽性。偽陰性之確定係藉由如下方式進行：於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，確定為偽陰性。該等閾值可不根據對象之要素，例如性別、年齡、體重等之區別使用1個值，亦可根據區別分別確定。
於本發明中，檢定偽陽性或偽陰性之方法亦可換稱作檢定真陽性或真陰性之方法。具體而言藉由如下方式進行：於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，而D-絲胺酸含量超過上述閾值之情形時，確定為真陽性。真陰性之確定係藉由如下方式進行：於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，而D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，確定為真陰性。
本發明之檢定方法係針對接受了根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查之對象的血液試樣而進行，該血液試樣可為與為了測定血液中之肌酸酐含量所使用之血液試樣相同之試樣，亦可為於與為了測定血液中之肌酸酐含量所使用之血液試樣不同之時間點所採集之試樣。
本發明之妥當性之檢定方法係藉由與閾值之比較進行，故而不包含醫師之判斷。藉由根據本發明之檢定方法之結果，醫師可更加準確地對腎臟病進行診斷。因此，本發明之檢定方法係診斷之預備方法或診斷之輔助方法。本發明之方法可由醫師以外者、例如血液之分析業者、健康診斷業者、資料處理公司、分析系統、及分析程式等實施。於本發明之進而另一態樣中，亦可關於一種利用本發明之妥當性之研究方法對腎功能或腎臟病進行診斷之方法。
於藉由本發明之偽陽性及偽陰性之檢定判定為腎功能降低之情形時，為了防止腎功能進一步惡化，早期治療或保健指導尤為有效。保健指導主要是對生活習慣改善、飲食指導、血壓管理、血糖值管理、及脂質管理等獨立地或組合地進行指導。作為飲食指導，進行減鹽及蛋白質限制。作為血壓管理，可以成為130/80 mmHg以下之方式進行管理。關於血糖值，進行管理直至Hba1c未達6.9%。脂質管理係以成為LDL-C未達120 mg/dL之方式進行管理。作為生活習慣改善，推薦禁煙及減輕體重至BMI(Body Mass Index，身體質量指數)值未達25等。
於判定為腎功能降低之情形時，亦可進行治療介入。作為治療介入，獨立地或組合地進行血壓管理、血糖值管理、貧血管理、電解質管理、尿毒素管理、免疫管理及脂質管理等。其中，尤其關於血壓管理、血糖值管理、貧血管理、電解質管理、尿毒素管理、免疫管理及/或脂質管理，可藉由給藥進行治療。作為血壓管理，以成為130/80 mmHg以下之方式進行管理，可視情況投予高血壓治療劑。作為高血壓治療劑，可使用利尿劑(噻嗪系利尿劑，例如三***、苯甲基氫***、氫***；類噻嗪系利尿劑，例如美替克侖、吲達帕胺、曲帕胺、美夫西特；亨氏環利尿劑，例如利尿磺胺；留鉀利尿劑-醛固酮拮抗劑，例如胺苯喋啶、螺內酯、依普利酮)、鈣拮抗劑(二氫吡啶系，例如硝苯地平、胺氯地平、依福地平、西尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、巴尼地平、非洛地平、貝尼地平、馬尼地平、阿折地平、阿雷地平、苯并噻氮呯系、地爾硫卓)、血管緊張素轉化酶抑制劑(卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、西拉普利、賴諾普利、貝那普利、咪達普利、替莫普利、喹那普利、群多普利、培哚普利)、血管緊張素受體拮抗劑(血管緊張素II受體拮抗劑，例如洛沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、阿齊沙坦)、交感神經阻斷劑(β阻斷劑，例如阿替洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾、塞利洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、卡替洛爾、品多洛爾、尼普地洛、氨磺洛爾、阿羅洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、貝凡洛爾、烏拉地爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪)等。作為貧血治療劑，可使用紅血球生成素製劑、鐵劑、HIF-1抑制劑等。作為電解質調整劑，可使用鈣受體促效劑(西那卡塞、依他卡西肽等)、磷吸附劑。作為尿毒素吸附劑，可使用活性碳等。關於血糖值，以成為Hba1c未達6.9%之方式進行管理，視情況投予降血糖劑。作為降血糖劑，可使用SGLT2抑制劑(依普列淨、達格列淨、魯格列淨、托格列淨、坎格列淨、恩格列淨等)、DPP4抑制劑(磷酸西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉列汀、特力列汀、曲格列汀、阿拉格列汀、奧格列汀)、磺醯脲劑(甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、格列吡脲、格列本脲、格列齊特、格列美脲等)、噻唑啶劑(皮利酮等)、雙胍劑(二甲雙胍、丁雙胍等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等)、格列奈劑(那格列奈、米格列奈、瑞格列奈)胰島素製劑、NRF2活化劑(甲基巴多索隆等)等。作為免疫管理，可使用免疫抑制劑(類固醇類、他克莫司、抗CD20抗體、放線菌酮、麥考酚酸酯(MMF)等)。脂質管理係以成為LDL-C未達120 mg/dL之方式進行管理，視情況可使用脂質異常症治療劑、例如他汀系藥劑(瑞舒伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀等)、貝特系藥劑(安妥明、苯紮貝特、非諾貝特、克利貝特)、菸鹼酸衍生物(生育酚菸鹼酸酯、尼可莫耳、菸鹼酸戊四醇酯)、膽固醇轉運蛋白抑制劑(依折麥布)、PCSK9抑制劑(依洛尤單抗(Evolocumab)等)、EPA製劑等。所有藥劑之劑型均既可為單劑，亦可為合劑。於腎功能嚴重降低而危及生命預後之情形時，實施腹膜透析、血液透析、持續性血液過濾透析、血液離析(血漿更換、血漿吸附等)或如腎移植般之腎替代療法。
於本發明之另一態樣中，亦可關於一種執行檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法的試樣分析系統或程式。圖4係本發明之試樣分析系統之構成圖。圖4所示之試樣分析系統10係以可實施本發明之檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之偽陰性及偽陽性之方法的方式構成。此種試樣分析系統10包含記憶部11、輸入部12、分析測定部13、資料處理部14、及輸出部15，可對血液試樣進行分析，並針對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果輸出妥當性，即真陰性、真陽性、偽陰性、或偽陽性。
更具體而言，於本發明之試樣分析系統10中，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果，
分析測定部13可對血液試樣中之D-絲胺酸進行分離定量，
資料處理部14可將D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行判定，
輸出部15可輸出根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。
於進而較佳之態樣中，本發明之試樣分析系統亦可包含分析測定部13確定血液試樣中之肌酸酐含量之步驟代替記憶部11記憶自輸入部12所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之步驟。於該情形時，亦可進而包含資料處理部14根據血液試樣中之肌酸酐含量對腎功能檢查之結果進行判定，記憶部記憶判定之結果之步驟。於該情形時，記憶部11預先記憶自輸入部12所輸入之關於血液中之肌酸酐含量之閾值，資料處理部14將血液中之肌酸酐含量與所記憶之關於血液中之肌酸酐含量之閾值進行比較，藉此對腎功能檢查之結果進行判定。
更具體而言，於某一態樣之本發明之試樣分析系統10中，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之血液中之肌酸酐含量之閾值，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
分析測定部13可測定血液試樣中之肌酸酐含量，
資料處理部14可將記憶部中所記憶之血液中之肌酸酐含量之閾值與血液試樣中之肌酸酐含量進行比較而對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果進行判定，
分析測定部13可對血液試樣中之D-絲胺酸進行分離定量，
資料處理部14可將血液中之D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行判定，
輸出部15可輸出根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。
作為血液中之肌酸酐含量，亦可使用根據血液中之肌酸酐含量推導之數值(例如推算腎絲球濾過率)。作為一例，於使用根據血液中之肌酸酐含量推導之數值之情形時，亦可包含如下步驟：記憶部11記憶自輸入部12所輸入之對象之年齡及性別等其他要素，進而記憶算出根據血液中之肌酸酐含量推導之數值之公式或圖表，資料處理部14根據如下者算出數值：所測得之血液中之肌酸酐含量、記憶部11中所記憶之對象之年齡及性別等其他要素、及算出根據血液中之肌酸酐含量推導之數值的公式或圖表。作為推算腎絲球濾過率之閾值，可使用60 mL/分鐘/1.73 m2
作為一例。
更具體而言，於使用推算腎絲球濾過率之情形時，於本發明之試樣分析系統10中，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率之算出式，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之受驗者之年齡及性別，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率之閾值，
記憶部11可記憶自輸入部12所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
分析測定部13可測定血液試樣中之肌酸酐含量，
資料處理部14可根據血液中之肌酸酐含量、記憶部中所記憶之受驗者之年齡、性別、及推算腎絲球濾過率之算出式算出推算腎絲球濾過率，
資料處理部14可將記憶部中所記憶之推算腎絲球濾過率之閾值與所算出之推算腎絲球濾過率進行比較而對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果進行判定，
分析測定部13可對血液試樣中之D-絲胺酸進行分離定量，
資料處理部14可將血液中之D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行判定，
輸出部15可輸出根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。
於資料處理部14中，腎功能檢查之結果之妥當性係藉由D-絲胺酸含量與其閾值之比較確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。具體而言，於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，可確定為偽陽性，於D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，可確定為真陽性。另一方面，於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，可確定為偽陰性，於D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，可確定為真陰性。
記憶部11具有RAM(Random Access Memory，隨機存取記憶體)、ROM(Read Only Memory，唯讀記憶體)、快閃記憶體等記憶體裝置，硬碟驅動機等固定磁碟裝置，或軟碟、光碟等可搬用之記憶裝置等。記憶部記憶藉由分析測定部所測得之資料、自輸入部所輸入之資料及指示、藉由資料處理部進行之運算處理結果等，此外還記憶用於資訊處理裝置之各種處理的電腦程式、資料庫等。電腦程式亦可經由例如CD-ROM(Compact Disc-Read Only Memory，唯讀光碟)、DVD-ROM(Digital Versatile Disc-Read Only Memory，唯讀數位多功能光碟)等電腦可讀取之記錄媒體、或網際網路進行安裝。電腦程式係使用公知之設置程式等安裝於記憶部。記憶部可記憶預先自輸入部12所輸入之D-絲胺酸含量之閾值、根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果。進而，可記憶用於腎功能檢查之血液中之肌酸酐含量之閾值。又，於使用推算腎絲球濾過率代替血液中之肌酸酐含量之情形時，亦可記憶推算腎絲球濾過率之閾值，進而可記憶基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率之算出式，又，可記憶受驗者之年齡、性別。又，亦記憶分析測定部13所測得之結果、或資料處理部14所進行之處理之結果。
輸入部12為介面等，亦包含鍵盤、滑鼠等操作部。藉此，輸入部可輸入藉由分析測定部13所測得之資料、藉由資料處理部14進行之運算處理之指示等。又，於例如分析測定部13位於外部之情形時，輸入部12亦可與操作部分開地包含可經由網路或記憶媒體輸入所測得之資料等之介面部。
分析測定部13進行血液試樣中之D-絲胺酸之測定步驟。因此，分析測定部13具有可進行胺基酸之D體及L體之分離及測定之構成。胺基酸可逐個進行分析，亦可對一部分或全部種類之胺基酸一起分析。雖不意欲限定於以下者，但分析測定部13例如可為具備試樣導入部、光學分割管柱、檢測部之手性層析系統，較佳為高效液相層析系統。就僅檢測出特定之胺基酸含量之觀點而言，亦可藉由酵素法或免疫學方法實施。分析測定部13亦可與試樣分析系統分開地構成，亦可使用網路或記憶媒體經由輸入部12輸入所測得之資料等。進而，於另一態樣中，分析測定部13亦可測定血液中之肌酸酐含量。
資料處理部14依照記憶部中所記憶之程式對藉由分析測定部13所測得並記憶於記憶部11之資料執行各種運算處理。運算處理係藉由資料處理部中所包含之處理器或CPU(Central Processing Unit，中央處理單元)進行。該處理器或CPU包含控制分析測定部13、輸入部12、記憶部11、及輸出部15之功能模組，可進行各種控制。該等各部亦可分別由獨立之積體電路、微處理器、韌體等構成。資料處理部14將D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果的妥當性進行判定。於另一態樣中，資料處理部14可根據血液中之肌酸酐含量、記憶部中所記憶之受驗者之年齡、性別、及推算腎絲球濾過率之算出式而算出推算腎絲球濾過率。於該情形時，資料處理部14可進而將記憶部中所記憶之推算腎絲球濾過率之閾值與所算出之推算腎絲球濾過率進行比較並進行根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之判定。
輸出部15係以將藉由資料處理部所判定之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果的妥當性，即真陰性、真陽性、偽陰性、或偽陽性輸出之方式構成。進而，輸出部15亦可將藉由分析測定部13所測得之D-絲胺酸含量、血液中之肌酸酐含量、或藉由資料處理部14所算出之推算腎絲球濾過率與上述妥當性一併輸出。輸出部15可為直接顯示運算處理結果之液晶顯示器等顯示裝置、印表機等輸出機構，亦可為用以經由向外部記憶裝置之輸出或網路進行輸出之介面部。
圖5係表示利用本發明之程式之用以確定腎絲球濾過率之動作之例的流程圖。具體而言，本發明之程式係使包含輸入部、輸出部、資料處理部、記憶部之資訊處理裝置確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性的程式。本發明之程式包含用以使上述資訊處理裝置執行以下內容之指令：
使記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值，
使記憶部記憶自輸入部所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果，
使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之D-絲胺酸含量，
讀出記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量及D-絲胺酸含量之閾值，利用資料處理部進行比較，並使記憶部記憶關於高於閾值還是低於閾值之比較結果，
讀出記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果及比較之結果，判定腎功能檢查之結果之妥當性並使記憶部記憶，
使輸出部輸出所記憶之妥當性。
本發明之程式可儲存於記憶媒體中，亦可經由網際網路或LAN(Local Area Network，區域網路)等電氣通信線路提供。
腎功能檢查之結果之妥當性係基於腎功能檢查之結果及比較之結果所確定。具體而言，於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，可確定為偽陽性，於D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，可確定為真陽性。另一方面，於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，可確定為偽陰性，於D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，可確定為真陰性。
本發明之程式亦可包含如下指令代替自輸入部12輸入根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果：藉由自輸入部12輸入血液中之肌酸酐含量，而資料處理部14將其與記憶部11中所記憶之血液中之肌酸酐含量之閾值進行比較而判定腎功能檢查之結果。
更具體而言，本發明之程式亦可為包含以下指令代替使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之指令的程式：
使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之血液中之肌酸酐含量之閾值，
使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之血液中之肌酸酐含量，
讀出記憶部11中所記憶之血液中之肌酸酐含量及血液中之肌酸酐含量之閾值，利用資料處理部14進行比較，根據高於閾值還是低於閾值判定腎功能檢查之結果並使記憶部11記憶腎功能檢查之結果。
於資訊處理裝置具備分析測定部13之情形時，亦可包含如下指令代替自輸入部12輸入根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果：使分析測定部13對血液試樣中之D-絲胺酸含量進行分離定量，資料處理部14將其與記憶部11中所記憶之血液中之肌酸酐含量之閾值進行比較，藉此判定腎功能檢查之結果。
更具體而言，本發明之程式亦可為包含以下指令代替使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之指令的程式：
使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之血液中之肌酸酐含量之閾值，
使分析測定部13作動而測定血液中之肌酸酐含量，並使記憶部11記憶，
讀出記憶部11中所記憶之血液中之肌酸酐含量及血液中之肌酸酐含量之閾值，利用資料處理部14進行比較而判定腎功能檢查之結果，並使記憶部11記憶腎功能檢查之結果。
亦可利用使用根據血液中之肌酸酐含量算出之推算腎絲球濾過率代替血液中之肌酸酐含量之程式。於該情形時，亦可進而包含如下指令代替使記憶部記憶自輸入部所輸入之推算腎絲球濾過率之指令：
使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之受驗者之年齡、性別，
使記憶部11記憶自輸入部12所輸入之基於血液中之肌酸酐含量之推算腎絲球濾過率之算出式，
使分析測定部13測定血液試樣中之肌酸酐含量並使記憶部11記憶，
使資料處理部將記憶部中所記憶之年齡、性別、及血液中之肌酸酐含量代入算出式而算出推算腎絲球濾過率，並使記憶部11記憶。
本說明書中所提及之全部文獻均藉由引用而整體併入至本說明書中。
以下所說明之本發明之實施例之目的僅在於例示，不對本發明之技術範圍進行限定。本發明之技術範圍僅由申請專利範圍之記載進行限定。在不脫離本發明之主旨之條件下可進行本發明之變更，例如本發明之構成要件之追加、刪除及置換。
[實施例]
受驗者集合
自由以診斷及/或治療為目的於2016年～2017年間在大阪大學醫學部附屬醫院腎臟內科(Department of Nephrology，Osaka University Hospital)住院之慢性腎臟病(CKD)患者所組成之群組中選擇11名患者用於回溯性研究。此外，在國立醫藥基礎、健康、營養研究所採用15名20歲以上之健康志願者。試驗協議得到了各機構之倫理委員會之承認，且自所有受驗者處取得了書面形式之知情同意。
健康者及慢性腎臟病患者之資訊如下所述。
[表2] 
菊糖腎臟清除率之計測方法
依照Clin Exp Nephrol 13, 50-54(2009)中所記載之標準方法，根據血漿及尿之菊糖濃度、以及尿體積計算出受驗者之菊糖清除率(Cin)。簡而言之，於禁食、延期服藥、及水負荷環境下在2小時之1%之菊糖(INULEAD INJ.：富士藥品股份有限公司)之持續靜脈內點滴期間於3個不同之時間點採集血液及尿樣。受驗者於點滴開始30分鐘前經口喝下500 mL水。為了維持水負荷，菊糖點滴開始後於40分鐘、60分鐘、90分鐘喝下60 mL水。點滴之初始速度於最初30分鐘為300 mL/h，於之後的90分鐘設為100 mL/h。菊糖點滴開始後，於45分鐘、75分鐘、及105分鐘採集血液試樣。受驗者於點滴開始後30分鐘以將膀胱完全排空之方式進行排尿。繼而，於30分鐘～60分鐘之間、60分鐘～90分鐘之間、及90分鐘～120分鐘之間採集尿樣。菊糖係使用酵素法進行計測。使用3個Cin值之平均值作為利用標準方法之Cin(Cin-ST)。
血液中D-胺基酸之測定
樣品調整
以如下方式進行來自人類血漿之樣品調整。
向血漿中添加20倍體積之甲醇並完全地混合。離心後，將自甲醇勻漿所獲得之上清液之10 μL移至褐色管中，並於減壓下進行乾燥。對殘渣添加20 μL之200 mM硼酸鈉緩衝液(pH值8.0)及5 μL之螢光標記試劑(向無水MeCN中添加40 mM之4-氟-7-硝基-2,1,3-苯并㗁二唑(NBD-F))，繼而於60℃下加熱2分鐘。添加75 μl之0.1%TFA(trifluoroacetic acid，三氟乙酸)水溶液(v/v)使反應終止，繼而將2 μL之反應混合液供於二維HPLC。
藉由二維HPLC進行之胺基酸光學異構物之定量
使用以下之二維HPLC系統對胺基酸光學異構物進行定量。使用逆相管柱(KSAA RP，1.0 mmi.d. ×400 mm；資生堂股份有限公司)利用流動相(5～35%MeCN、0～20%THF、及0.05%TFA)將胺基酸之NBD(nitrobenzoxadiazole，硝基苯并㗁二唑)衍生物分離、溶出。管柱溫度設定為45℃，流動相之流速設定為25 μL/分鐘。使用多環閥分取所分離之胺基酸之組分，利用手性管柱(KSAACSP-001S，1.5 mmi.d.×250 mm；資生堂)連續地進行光學分割。作為流動相，視胺基酸之滯留情況使用包含檸檬酸(0～10 mM)或甲酸(0～4%)之MeOH-MeCN之混合用液。NBD-胺基酸係使用470 nm之激發光以530 nm進行螢光檢測。NBD-胺基酸之滯留時間係利用胺基酸光學異構物之標準品進行鑑定，並利用校準曲線進行定量。
與GFR(菊糖清除率)之關聯分析
(1)經體表面積修正
對於26名受驗者，將進行了體表面積修正之GFR(菊糖清除率)與血液中之D-絲胺酸含量(A)、肌酸酐含量(B)繪製成散佈圖並算出關聯係數r與p值。將結果示於圖1。顯示出與血液中之肌酸酐含量相比而言，血液中之D-絲胺酸含量對GFR(菊糖清除率)之關聯性高。
(2)未經體表面積修正
對於26名受驗者，將未進行體表面積修正之GFR(菊糖清除率)與血液中之D-絲胺酸含量(A)、肌酸酐含量(B)繪製成散佈圖並算出關聯係數r與p值。將結果示於圖2。顯示出與血液中之肌酸酐含量相比而言，血液中之D-絲胺酸含量對未經體表面積修正之GFR(菊糖清除率)之關聯性高。
與體表面積(BSA)之關聯
關於健康者(GFR＞70)之資料，將體表面積(BSA)與所測得之血液中之D-絲胺酸含量及肌酸酐含量表示成散佈圖並算出關聯係數r值及p值。將結果示於圖3。肌酸酐含量與體表面積相關聯，相對於此，血液中之D-絲胺酸含量與體表面積不相關。
10:試樣分析系統
11:記憶部
12:輸入部
13:分析測定部
14:資料處理部
15:輸出部
圖1係表示血液中之D-絲胺酸含量(A)及肌酸酐含量(B)與GFR(菊糖清除率)(經體表面積修正)之散佈圖之圖表。
圖2係表示血液中之D-絲胺酸含量(A)及肌酸酐含量(B)與GFR(菊糖清除率)(未經體表面積修正)之散佈圖之圖表。
圖3係表示血液中之D-絲胺酸含量(A)及肌酸酐含量(B)與體表面積(BSA)之散佈圖之圖表。
圖4表示本發明之試樣分析系統之構成圖。
圖5係表示利用本發明之程式之用以檢定腎功能檢查結果之妥當性之動作之例的流程圖。
Claims (13)
- 一種檢定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之方法，其包括如下步驟： 對接受了根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查之對象的血液中之D-絲胺酸含量進行測定之步驟、 將D-絲胺酸含量與特定之閾值進行比較之步驟、及 確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性之步驟。
- 如請求項1之方法，其中檢定腎功能檢查結果之妥當性之方法係對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之偽陽性及/或偽陰性進行判定。
- 如請求項2之方法，其中上述確定步驟係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，確定為偽陽性。
- 如請求項2之方法，其中上述確定步驟係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，確定為偽陰性。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中於同一樣品中測定D-絲胺酸含量及血液中之肌酸酐含量。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中上述對象為肌肉量較多之對象。
- 一種試樣分析系統，其係包含記憶部、輸入部、分析測定部、資料處理部、及輸出部，對根據肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行檢定者，且包含： 記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值， 記憶部記憶自輸入部所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果， 分析測定部對血液試樣中之D-絲胺酸進行分離定量， 資料處理部將D-絲胺酸含量與記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量之閾值進行比較而對記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性進行判定， 輸出部輸出根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性。
- 如請求項7之試樣分析系統，其中腎功能檢查結果之妥當性之判定係對根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之偽陽性及/或偽陰性進行判定。
- 如請求項8之試樣分析系統，其中上述判定係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為腎功能降低，但D-絲胺酸含量低於上述閾值之情形時，判定為偽陽性。
- 如請求項8之試樣分析系統，其中上述判定係於藉由根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查判定為正常，但D-絲胺酸含量高於上述閾值之情形時，確定為偽陰性。
- 如請求項7至10中任一項之試樣分析系統，其中於同一樣品中測定D-絲胺酸含量及血液中之肌酸酐含量。
- 一種程式，其係使包含輸入部、輸出部、資料處理部、及記憶部之資訊處理裝置確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性者，且包含用以使上述資訊處理裝置執行以下內容之指令： 使記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值， 使記憶部記憶自輸入部所輸入之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果， 使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之D-絲胺酸含量， 讀出記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量及D-絲胺酸含量之閾值，利用資料處理部進行比較並使記憶部記憶關於高於閾值還是低於閾值之比較結果， 讀出記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果及比較之結果，判定腎功能檢查之結果之妥當性並使記憶部記憶， 使輸出部輸出所記憶之妥當性。
- 一種程式，其係使包含輸入部、輸出部、資料處理部、及記憶部之資訊處理裝置確定根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果之妥當性者，且包含用以使上述資訊處理裝置執行以下內容之指令： 使記憶部記憶自輸入部所輸入之血液中之肌酸酐含量之閾值， 使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之肌酸酐含量， 使記憶部記憶自輸入部所輸入之D-絲胺酸含量之閾值， 使記憶自輸入部所輸入之血液試樣中之D-絲胺酸含量， 讀出記憶部中所記憶之血液中之肌酸酐含量及血液中之肌酸酐含量之閾值，利用資料處理部進行比較並使記憶部記憶根據肌酸酐含量之腎功能檢查結果， 讀出記憶部中所記憶之D-絲胺酸含量及D-絲胺酸含量之閾值，利用資料處理部進行比較並使記憶部記憶比較之結果， 讀出記憶部中所記憶之根據血液中之肌酸酐含量之腎功能檢查結果及比較之結果，判定腎功能檢查之結果之妥當性並使記憶部記憶， 使輸出部輸出所記憶之妥當性。
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