TW202016101A

TW202016101A - 哌啶醇衍生物的新穎鹽及新穎結晶形

Info

Publication number: TW202016101A
Application number: TW108120705A
Authority: TW
Inventors: 藤戸貴之; 小野静香; 木嶋秀臣; 大谷修平
Original assignee: 日商小野藥品工業股份有限公司
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-14
Publication date: 2020-05-01
Also published as: WO2019240246A1

Abstract

本發明提供體抑素(somatostatin)受體亞型2作用藥。本發明所揭示之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之鹽等，為對體抑素受體亞型2具有強力作動活性的低分子化合物，由於可經口投與，可容易服用，可減輕患者伴隨治療的痛苦。又，由於本發明化合物之SSTR2促效劑活性，hERG阻礙活性、及/或磷脂沉積(phospholipidosis)作用非常弱，可抑制、或減輕起因於彼等作用之副作用。

Description

哌啶醇衍生物的新穎鹽及新穎結晶形

本發明係關於哌啶醇衍生物，亦即，(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇(以下，有時簡稱為化合物I)之新穎結晶形、化合物I之新穎鹽及/或彼等之鹽的新穎結晶形(以下，有時合併而簡稱為本發明化合物)。

末端肥大症(先端巨大症)為因下垂體腺瘤等原因引起從下垂體過度分泌成長激素所導致的激素障礙，對於罹患之患者，會引起頭或手足之骨、軟部組織之肥大。末端肥大症患病率為每100萬人約60人左右，未必為高患病率之疾病，然而其患者因身體各部之異常，生活受到困難，又患者之3分之1產生心臟疾病等，為死亡風險增大的重大疾病。

就末端肥大症患者之治療而言，現今，除將分泌成長激素之腺瘤進行外科除去手術或放射線治療外，亦進行所謂之從外部投與屬於體抑素類似物之抑制成長激素分泌之激素的藥物治療等。此種體抑素類似物方面，有諾華製藥公司之乙酸奧曲肽(octreotide)(註冊商標：Sandstatin)，易卜生製藥SAS公司之乙酸蘭瑞肽(lanreotide)(註冊商標：Somatuline)，雖然此等藥劑之有用性已被確認，然而另一方面，由於此等藥劑為肽類醫藥，必須以注射方式投與，將其持續性製劑每隔數週一次注射於肌肉內時，伴隨相當之痛苦。為了解決此問題點，不屬於必須注射的肽類醫藥，而為非肽型且可經口投與之低分子化合物成為最佳的選擇。

另一方面，迄今明白體抑素之受體，存在SSTR1至SSTR5，共計5種亞型，上述之乙酸奧曲肽或乙酸蘭瑞肽，對體抑素受體亞型2(SSTR2)具有高親和，可結合於其上。又，亦報導此等藥物對於體抑素受體亞型3(SSTR3)或體抑素受體亞型5(SSTR5)，以中等程度之親和性結合，對於體抑素受體亞型1(SSTR1)或體抑素受體亞型4(SSTR4)不結合。

如此，隨著將乙酸奧曲肽或乙酸蘭瑞肽對此等受體亞型之親和性差異以科學方法解明，已合成幾個非肽型，低分子之體抑素受體作用藥。

例如，專利文獻1中，主要記載通式(A)：

(式中，R^1A表示(1)鹵素原子、(2)可經取代基取代之C1-4烷基、或(3)C1-4烷氧基等；pA表示0-3之整數；在pA為2以上之情況，複數個R^1A可相同亦可相異； R^2A表示(1)鹵素原子、(2)-OR^3A、(3)-COOR^5A、或(4)可經取代之C1-4烷基等；R^3A表示C1-4烷基等；R^5A表示C1-4烷基等；qA表示0-3之整數；在qA為2以上之情況，複數個R^2A可相同亦可相異；環A_A表示5-10員之單環或二環式雜環等；環G_A表示苯、吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、或呋喃環等；W_A及Y_A各自獨立地表示氮原子或碳原子；rA表示0或1；環B_A在W_A及Y_A之至少一者表示氮原子且rA表示0或1的情況，表示吡啶環等；L_A表示鍵結鍵等；M_A表示鍵結鍵等；Z_A表示可經選自(a)鹵素原子、(b)-NR^53AR^54A、(c)-OR^55A、(d)可經-NR^56AR^57A及/或-OR^58A取代之C1-4烷基、及(e)側氧基所構成之群組中之取代基取代的5-10員單環或二環式含氮雜環等；R^53A-R^58A各自獨立地表示氫原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、氧雜環丁基等)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物體、彼等之溶劑合物、或彼等之前藥為SSTR2選擇性促效劑，在末端肥大症或伴隨消化道閉塞之消化器症狀的預防及/或治療上有用。

又，在專利文獻2方面，主要記載通式(B)：

(式中，R^1B表示(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)C1-4烷基、(4)C1-4烷氧基等；pB表示0-2之整數；在pB為2之情況，複數個R^1B可相同亦可相異；R^2B及R^3B各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基；R^4B表示氫原子；或者R^2B及R^4B可與彼等鍵結之原子一起形成5-8員含氮飽和雜環；L_B表示(1)鍵結鍵、(2)-CR^AB=CR^BB→、或(3)-C(=O)-NR^DB→(各基中，箭號表示與吡啶環之鍵結部位)；R^AB、R^BB及R^DB各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基；X^1B及X^2B各自獨立地表示鹵素原子)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物體或其溶劑合物、或彼等之前藥，為SSTR2選擇性促效劑，在末端肥大症或伴隨消化道閉塞之消化器症狀的預防及/或治療上有用。

再者，在專利文獻3方面，主要記載通式(C)：

(式中，R^1C表示3-氧雜環丁基等，R^2C表示鹵素等，R^3C表示氫原子等，R^4C表示氫原子等，R^5C表示氫原子等，ring1^C表示C5~6單環碳環等，R^6C表示鹵素等，mC表示0~3之整數，nC表示0~3之整數，在mC為2以上時，複數個R^2C可相同亦可相異，在nC為2以上時，複數個R^6C可相同亦可相異)所示之化合物、或其鹽，為SSTR2選擇性促效劑，在末端肥大症或伴隨消化道閉塞之消化器症狀的預防及/或治療上有用。又，主要記載就實施例5所示之化合物而言，得到為無定形之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇(化合物I)。再者，專利文獻3為屬於本申請案之優先權基礎的日本專利申請案(特願2018-114082)申請後於2018年8月16日被國際公開的文獻。

然而，本發明所揭示的後述化合物之新穎結晶、化合物之鹽或其鹽之新穎結晶，在任何先前技術中皆未記載。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2014/007228號小冊子

[專利文獻2]國際公開第2015/046482號小冊子

[專利文獻3]國際公開第2018/147300號小冊子

例如，如同末端肥大症之治療，經歷長期服用醫藥品，因而期望副作用盡可能少。例如，除了主要作用以外，在hERG阻礙活性或磷脂沉積作用之情況，有QT延長作用或於藥劑蓄積之臟器產生嚴重副作用的可能性。本發明之課題，為提供具有更強力之SSTR2促效劑活性，並且hERG阻礙活性更為充分的偏差，或磷脂沉積作用進一步減弱，產生副作用之可能性相對於SSTR2促效劑活性非常微弱的低分子化合物。

再者，如化合物I之鹼性化合物，有鹽存在之情況。在鹽存在之情況，視鹽而定，溶解度、溶解速度、或對熱、光、濕度等之安定性等相異。因此，在醫藥品之製造中，選擇對其之適應症或劑型最適合的原藥之鹽為非常重要的課題。

又，結晶性化合物方面，有結晶多形存在之情況。在結晶多形存在之情況，視結晶形而定，溶解度、溶解速度、或對熱、光、濕度等之安定性等相異。在醫藥品之製造中，選擇對其適應症或劑型最適合的原藥之結晶形為非常重要的課題。

本發明人等為解決上述之課題而重複專心檢討之結果，發現(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之新穎鹽，及彼等之鹽的新穎結晶形，再者，發現(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之新穎結晶形能解決上述之問題，藉由進一步重複檢討，而完成本發明。

亦即，本發明係關於

[1](3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇(化合物I)之結晶；

[2]如[1]記載之化合物I之結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，於至少約11.2、13.0、17.8、19.8、22.1及22.6度2θ處具有峰；

[3]如[2]記載之化合物I之結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，於約8.8、11.2、13.0、13.8、14.2、15.8、16.2、17.8、18.7、19.0、19.3、19.8、20.2、20.6、21.3、22.1、22.6、23.6、24.3、24.7、25.9、26.2、26.4、26.7、27.1、27.8、28.6、31.4、31.7及32.7度2θ處具有峰；

[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物I之結晶，其具有第32圖所示的粉末X射線繞射光譜圖之特徵；

[5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物I之結晶，其在示差掃描熱量測定中，具有起始溫度為約268℃或峰溫度為約271℃的吸熱峰；

[6]如[5]記載之化合物I之結晶，其具有第33圖所示的示差掃描熱量測定圖之特徵；

[7](3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇(化合物I)磷酸鹽；

[8]如[7]記載之化合物I磷酸鹽，其為結晶形態；

[9]如[8]記載之化合物I磷酸鹽之結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，至少於約6.5、16.3、18.8、19.9、24.3及25.0度2θ處具有峰；

[10]如[9]記載之化合物I磷酸鹽之結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，於約6.5、9.9、12.4、12.7、12.8、15.8、16.3、18.0、18.8、19.5、19.9、20.5、20.8、21.2、21.5、22.8、22.9、24.3、25.0、25.8、26.8、28.2、28.6、29.1及31.1度2θ處具有峰；

[11]如[8]至[10]中任一項記載之化合物I磷酸鹽之結晶，其具有第1圖所示的粉末X射線繞射光譜圖之特徵；

[12]如[8]至[11]中任一項記載之化合物I磷酸鹽之結晶，其在示差掃描熱量測定中，具有起始溫度為約236℃或峰溫度為約248℃的吸熱峰；

[13]如[12]記載之化合物I磷酸鹽之結晶，其具有第2圖所示的示差掃描熱量測定圖之特徵；

[14]一種醫藥組成物，其含有[1]至[13]中任一項記載之化合物或結晶及藥學上容許之載劑；

[15]如[14]記載之醫藥組成物，其為體抑素相關疾病之預防及/或治療劑；

[16]如[15]記載之醫藥組成物，其中體抑素相關疾病為末端肥大症、或伴隨消化道閉塞之消化器症狀；

[17]一種體抑素相關疾病之預防及/或治療劑，其含有[1]至[13]中任一項記載之化合物或結晶；

[18]一種體抑素相關疾病之預防及/或治療方法，其特徵為將[1]至[13]中任一項記載之化合物或結晶的有效量投與至哺乳動物；

[19]如[1]至[13]中任一項記載之化合物或結晶，其係使用於體抑素相關疾病之預防及/或治療；

[20]如[1]至[13]中任一項記載之化合物或結晶之用途，其係用於製造體抑素相關疾病之預防及/或治療劑；

[21]化合物I磷酸鹽N水合物(N=3~4)；

[22]如[21]記載之化合物I磷酸鹽N水合物(N=3~4)之結晶；

[23]化合物I己二酸鹽；

[24]如[23]記載之化合物I己二酸鹽之結晶；

[25]化合物I之1/2富馬酸鹽；

[26]如[25]記載之化合物I之1/2富馬酸鹽之結晶；

[27]化合物I鹽酸鹽；

[28]如[27]記載之化合物I鹽酸鹽之結晶；

[29]化合物I乳酸鹽；

[30]如[29]記載之化合物I乳酸鹽之結晶；

[31]化合物I乙磺酸鹽；

[32]如[31]記載之化合物I乙磺酸鹽之結晶；

[33]化合物I苯磺酸鹽1水合物；

[34]如[33]記載之化合物I苯磺酸鹽1水合物之結晶；

[35]化合物I之1/2己二酸鹽；

[36]如[35]記載之化合物I之1/2己二酸鹽之結晶；

[37]化合物I之N水合物(N=1~2)；

[38]如[37]記載之化合物I之N水合物(N=1~2)之結晶；

[39]化合物I之1水合物；

[40]如[39]記載之化合物I之1水合物之結晶；

[41]化合物I之N水合物(N=0.5~1)；及

[42]如[41]記載之化合物I之N水合物(N=0.5~1)之結晶等。

本發明所揭示的(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇(以下，有時簡稱為化合物I)之新穎結晶形、化合物I之新穎鹽及/或彼等之鹽的新穎結晶形(以下，有時合併簡稱為本發明化合物)，為對體抑素受體中，尤其體抑素受體亞型2(SSTR2)，具有強力作用活性之低分子化合物，由於可經口投與，非如投與以乙酸奧曲肽或乙酸蘭瑞肽為代表的既有肽類醫藥時必須肌肉內注射，而可容易地服用，能減輕患者之伴隨治療的痛苦。又，本發明化合物，由於相對於SSTR2促效劑活性，hERG阻礙活性、及/或磷脂沉積作用充分的弱，可抑制或減輕起因於彼等作用之副作用。因此，需要該投與之體抑素相關疾病之患者，尤其末端肥大症或消化道閉塞之患者，可安全地使用本發明化合物。

又，本發明化合物由於化學安定性優良，對於濕度增加的重量變化非常小，就作為醫藥品之原藥而言非常有用。

第1圖展示化合物I磷酸鹽之A型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第2圖展示化合物I磷酸鹽之A型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第3圖展示化合物I磷酸鹽之A型結晶的熱重量測定(TG)圖。

第4圖展示化合物I磷酸鹽N水合物(N=3~4)之D型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第5圖展示化合物I磷酸鹽N水合物(N=3~4)之D型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第6圖展示化合物I磷酸鹽N水合物(N=3~4)之D型結晶的熱重量測定(TG)圖。

第7圖展示化合物I己二酸鹽之B型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第8圖展示化合物I己二酸鹽之B型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第9圖展示化合物I之1/2富馬酸鹽之I型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第10圖展示化合物I之1/2富馬酸鹽之I型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第11圖展示化合物I鹽酸鹽之A型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第12圖展示化合物I鹽酸鹽之A型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第13圖展示化合物I乳酸鹽之C型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第14圖展示化合物I乳酸鹽之C型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第15圖展示化合物I乙磺酸鹽之A型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第16圖展示化合物I乙磺酸鹽之A型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第17圖展示化合物I苯磺酸鹽1水合物之C型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第18圖展示化合物I苯磺酸鹽1水合物之C型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第19圖展示化合物I苯磺酸鹽1水合物之C型結晶的熱重量測定(TG)圖。

第20圖展示化合物I之1/2己二酸鹽之F型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第21圖展示化合物I之1/2己二酸鹽之F型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第22圖展示化合物I之N L-蘋果酸鹽(N=1~2)B型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第23圖展示化合物I之N L-蘋果酸鹽(N=1~2)B型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第24圖展示化合物I之N水合物(N=1~2)之C型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第25圖展示化合物I之N水合物(N=1~2)之C型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第26圖展示化合物I之N水合物(N=1~2)之C型結晶的熱重量測定(TG)圖。

第27圖展示化合物I之N水合物(N=1~2)之C型結晶的水蒸氣吸附/脫吸等溫線(DVS)。

第28圖展示化合物I之1水合物之D型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第29圖展示化合物I之1水合物之D型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第30圖展示化合物I之1水合物之D型結晶的熱重量測定(TG)圖。

第31圖展示化合物I之1水合物之D型結晶的水蒸氣吸附/脫吸等溫線(DVS)。

第32圖展示化合物I之B型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第33圖展示化合物I之B型結晶的示差掃描熱量測定(DSC)圖。

第34圖展示化合物I之B型結晶的熱重量測定(TG)圖。

第35圖展示化合物I之B型結晶的水蒸氣吸附/脫附等溫線(DVS)。

第36圖展示化合物I之N水合物(N=0.5~1)之O型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

第37圖展示化合物I之N水合物(N=0.5~1)之A型結晶的粉末X射線繞射光譜圖。

在本發明中，就本發明化合物而言，較佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽N水合物(N=3~4)、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇己二酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2富馬酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇鹽酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乳酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乙磺酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇苯磺酸鹽1水合物、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2己二酸鹽、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=1~2)、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1水合物、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之結晶、或

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=0.5~1)。

又，在本發明中，就本發明化合物而言，較佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽N水合物(N=3~4)之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇己二酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2富馬酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇鹽酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乳酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乙磺酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇苯磺酸鹽1水合物之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2己二酸鹽之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=1~2)之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1水合物之結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=0.5~1)之結晶。

又，在本發明中，就本發明化合物而言，較佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽之A型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽N水合物(N=3~4)之D型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇己二酸鹽之B型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2富馬酸鹽之I型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇鹽酸鹽之A型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乳酸鹽之C型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乙磺酸鹽之A型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇苯磺酸鹽1水合物之C型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2己二酸鹽之F型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=1~2)之C型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1水合物之D型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶、

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=0.5~1)之O型結晶、或

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=0.5~1)之A型結晶。

在本發明中，就本發明化合物而言，更佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽、或

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之結晶。

又，在本發明中，就本發明化合物而言，更佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽之結晶、或

又，在本發明中，就本發明化合物而言，更佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽之A型結晶、或

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶。

在本發明中，就本發明化合物而言，特佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽。

又，在本發明中，就本發明化合物而言，特佳可列舉例如，

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽之A型結晶。

又，在本發明中，就本發明化合物而言，特佳可列舉例如，

就化合物I磷酸鹽之A型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約6.5、16.3、18.8、19.9、24.3及25.0度2θ之峰，更佳為至少具有於約6.45、16.28、18.78、19.89、24.26及24.96度2θ之峰，特佳為具有於約6.45、9.88、12.38、12.66、12.81、15.77、16.28、17.96、18.78、19.51、19.89、20.48、20.8、21.17、21.53、22.75、22.92、24.26、24.96、25.82、26.83、28.16、28.55、29.12及31.12度2θ之峰。

就化合物I磷酸鹽N水合物(N=3~4)之D型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約6.82、7.66、13.66、14.13、16.98及26.89度2θ之峰，更佳為具有於約6.82、7.66、9.99、13.66、14.13、15.41、16.98、19.83、20.55、21.26、21.8、22.97、23.7、25.05、26.89及28.48度2θ之峰。

就化合物I己二酸鹽之B型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約5.65、9.57、12.05、18.39及19.26度2θ之峰，更佳為具有於約5.65、9.57、10.02、10.9、12.05、13.5、14.07、15.74、16.05、17.76、18.39、19.26、20.21、21.73、22.42、23.23、23.98、24.28、25.13、25.53、27.77、28.37、28.94、29.52及30.25度2θ之峰。

就化合物I之1/2富馬酸鹽之I型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約11.19、18.57、19.82、21.16及22.57度2θ之峰，更佳為具有於約6.98、8.82、11.19、11.46、13.02、13.76、15.48、15.78、17.76、18.23、18.57、19.32、19.55、19.82、20.21、20.71、21.16、22.12、22.57、23.09、24.3、24.69、26.67、27.78、28.64、31.62、32.6及34.14度2θ之峰。

就化合物I鹽酸鹽之A型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約6.7、18.8、21.71、24.71及27.71度2θ之峰，更佳為具有於約6.7、13.16、13.71、14.4、14.78、15.01、15.55、16.12、16.48、16.96、17.83、18.8、20.26、20.64、21.05、21.71、22.82、23.8、24.03、24.71、25.09、26.09、27.71、29.07、29.76、30.67、31.05及34.1度2θ之峰。

就化合物I乳酸鹽之C型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約5.53、6.58、15.98、17.78、18.44及19.37度2θ之峰，更佳為具有於約5.53、6.58、7.86、9.97、10.82、10.96、12.08、12.86、14.08、14.98、15.98、16.62、17.78、18.44、19.07、19.37、20.71、22.12、23.23、24.3、28.12及28.55度2θ之峰。

就化合物I乙磺酸鹽之A型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約7.57、11.91、13.69、18.03、20.35及24度2θ之峰，更佳為具有於約6.65、7.57、8.82、11.2、11.91、12.48、13.28、13.69、15、16.61、16.91、18.03、19.59、19.85、20.07、20.35、20.96、21.28、21.78、22.1、22.42、22.57、22.92、24、24.21、25.06、25.39、25.71、26.14、26.94、28.07、28.69、29.42、30.73、31.37、32.69及33.09度2θ之峰。

就化合物I苯磺酸鹽1水合物之C型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約6.32、9.98、16.67、18.33、19.01、21.87及26.96度2θ之峰，更佳為具有於約6.32、9.66、9.98、10.88、11.67、12.69、14.18、14.44、15.71、15.97、16.35、16.67、17.28、18、18.33、19.01、19.34、19.8、20.76、21.12、21.37、21.87、22.39、23.05、24.44、24.78、25.6、26.01、26.96、27.57、27.84、29.01及32.14度2θ之峰。

就化合物I之1/2己二酸鹽之F型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約5.95、8.82、14.89、17.23、18.01及19.03度2θ之峰，更佳為具有於約5.95、7.16、8.82、10.46、11.02、11.67、13.01、14.38、14.89、15.9、17.23、18.01、18.91、19.03、19.48、20.31、21.78、22.39、22.89、23.17、23.53、24.66、25.1、25.62、29.19及30.04度2θ之峰。

就化合物I之N水合物(N=1~2)之C型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約5.57、9.59、21.66、23.94及26.31度2θ之峰，更佳為具有於約5.57、9.17、9.59、10.03、11.16、12.44、13.07、13.9、14.73、15.03、16.01、17.23、17.66、18.46、19.3、19.57、21.66、22.42、23.94、24.6、25.05、26.31及27.95度2θ之峰。

就化合物I之1水合物之D型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約9.92、17.21、18.1、20.55、21.96、22.87及26.19度2θ之峰，更佳為具有於約7.28、9.92、10.86、11.38、12.11、15.69、16.42、16.89、17.21、18.1、18.42、18.67、19.48、19.96、20.16、20.55、20.82、21.07、21.46、21.96、22.5、22.87、23.46、23.96、24.85、25.26、26.19、26.87、27.8、28.51、28.87及30.05度2θ之峰。

就化合物I之B型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約11.2、13.0、17.8、19.8、22.1及22.6度2θ之峰，更佳為至少具有於約11.21、13.03、17.78、19.84、22.12及22.55度2θ之峰，特佳為具有於約8.83、11.21、13.03、13.77、14.19、15.78、16.15、17.78、18.74、19、19.32、19.84、20.23、20.62、21.28、22.12、22.55、23.55、24.3、24.69、25.92、26.15、26.39、26.69、27.07、27.8、28.61、31.43、31.71及32.68度2θ之峰。

就化合物I之N水合物(N=0.5~1)之O型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約6.88、13.22、16.37、20.12、22.62及25.34度2θ之峰，更佳為具有於約6.88、8.26、9.94、12.55、13.22、13.6、15.05、15.81、16.37、16.62、17.12、17.71、20.12、20.57、20.87、22.62、23、23.72、24.37、25.34、26.62及30.17度2θ之峰。

就化合物I之N水合物(N=0.5~1)之A型結晶的粉末X射線繞射光譜而言，較佳為至少具有於約9.81、10.82、13.48、19.42、21.01、23.94及28.5度2θ之峰，更佳為具有於約5.66、9.81、10.21、10.82、11.38、13.48、14.63、15.03、15.47、16.02、17.12、17.82、18.48、19.42、20.59、21.01、21.55、21.8、22.68、23.48、23.94、25.32及28.5度2θ之峰。

化合物I磷酸鹽之A型結晶，藉由以下(a)及(b)之至少一個物理化學數據賦予特徴。較佳為藉由(a)及(b)兩者之物理化學數據賦予特徴。(a)以下第 1圖所示的粉末X射線繞射光譜圖，以下之表1所示的繞射角(2θ)，在粉末X射線繞射光譜中具有於約6.5、9.9、12.4、12.7、12.8、15.8、16.3、18.0、18.8、19.5、19.9、20.5、20.8、21.2、21.5、22.8、22.9、24.3、25.0、25.8、26.8、28.2、28.6、29.1及31.1度2θ之峰，或在粉末X射線繞射光譜中具有至少於約6.5、16.3、18.8、19.9、24.3及25.0度2θ之峰；(b)在以下之第2圖所示的示差掃描熱量測定(DSC)圖、或DSC中，具有起始溫度為約236℃或峰溫度為約248℃之吸熱峰。

化合物I之B型結晶，藉由以下(c)及(d)之至少一個物理化學數據賦予特徴。較佳為藉由(c)及(d)兩者之物理化學數據賦予特徴。(c)在以下之第32圖所示的粉末X射線繞射光譜圖、以下之表16所示的繞射角(2θ)、粉末X射線繞射光譜中，具有於約8.8、11.2、13.0、13.8、14.2、15.8、16.2、17.8、18.7、19.0、19.3、19.8、20.2、20.6、21.3、22.1、22.6、23.6、24.3、24.7、25.9、26.2、26.4、26.7、27.1、27.8、28.6、31.4、31.7及32.7度2θ之峰，在或粉末X射線繞射光譜中，至少具有於約11.2、13.0、17.8、19.8、22.1及22.6度2θ之峰，(d)在以下之第33圖所示的示差掃描熱量測定(DSC)圖、或DSC中，具有起始溫度為約268℃或峰溫度為約271℃之吸熱峰。

在本發明中，本發明化合物之各結晶形係藉由本說明書記載的物理化學數據而特定者，然而各光譜數據，由於其性質上可多少有些變化者，不應嚴密地解釋。

例如，粉末X射線繞射光譜數據，於其性質上、結晶之相同性的認定方面，繞射角(2θ)或整體圖案為重要，而相對強度隨著結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件可多少有些變化。

又，示差掃描熱量測定(DSC)數據，於結晶之相同性的認定方面，整體圖案亦為重要，隨著測定條件可多少有些變化。

因此，在本發明化合物之結晶形方面，粉末X射線繞射光譜或DSC及圖案，各個整體類似者，皆包含於本發明之結晶形中。

在本說明書中，就示差掃描熱量測定(DSC)數據而言，所示之起始溫度，意指相當於曲線之最大梯度之點(變曲點)的接線與基線之延長線之交點的溫度。

在本說明書中，就示差掃描熱量測定(DSC)數據而言，所示之吸熱開始溫度，意指相當於吸熱開始之溫度的溫度。

在本說明書中，粉末X射線繞射圖案中之繞射角(2θ(度))及DSC分析中的吸熱峰之起始溫度(℃)及峰溫度(℃)之記載，意欲包含該數據測定法中通常被容許之誤差範圍，意指其約略的繞射角及吸熱峰之起始溫度及峰溫度。例如，粉末X射線繞射中的繞射角(2θ(度))之「約」，就某態樣而言為±0.2度，就另一態樣而言，為±0.1度。DSC分析中的吸熱峰之起始溫度(℃)或峰溫度(℃)之「約」，就某態樣而言，為±2℃，就另一態樣而言，為±1℃。又，最初數字前之「約」，亦隨附於其後之數字。例如，約15.3、16.9、17.4、19.3及19.6度2θ，意指約15.3、約16.9、約17.4、約19.3及約19.6度2θ。

在本說明書中、粉末X射線繞射圖案中的繞射角(2θ(度))之數值，為表示藉由四捨五入成為小數點以下2位之數值，或表示小數點以下1位之數值，或表示整數之數值。本說明書中，粉末X射線繞射圖案中的繞射角(2θ(度))之數值，以藉由四捨五入成為小數點以下1位之數值為較佳，以小數點以下2位所示之數值，以藉由四捨五入成為小數點以下1位之數值的數值來取代為較佳。

在本發明之一實施態樣中，本發明化合物之各結晶形為實質純。所提到之「實質純」，意指特定之結晶形在所存在的化合物中至少佔50%。又，在另一實施態樣中，各結晶形在所存在之本發明化合物中至少佔75%、至少85%、至少90%、至少95%或約94%~98%。其中，%較佳為莫耳%。

在本發明中，水合物意指醫藥品於通常保存-使用之環境下(溫度、相對濕度等)，只要為安定地保持相當量之水分的結晶，將無特別限定。例如，其中，1水合物意指醫藥品於通常保存-使用之環境下(溫度、相對濕度等)，安定地保持1當量之水分的結晶。

在本發明中，本發明化合物之結晶形，例如可依照實施例而製造。再者，進行再結晶時，可使用種晶，亦可不使用。

為本發明化合物之化合物I之B型結晶，例如，可將後述之實施例1所製造之化合物的游離體化合物，例如，製成如在後述之實施例2至10所製造之化合物那樣的化合物I之鹽或其水合物並精製後，進行中和，形成化合物I之游離體化合物，然後進行再結晶或溶劑媒介轉移等而製造。或者，例如，可製成如在後述之實施例11及/或12中所製造之化合物那樣的化合物I之B型結晶以外的結晶多形或其水合物後，進行再結晶或溶劑媒介轉移等而製造。

本說明書中，後述之圖式記載的粉末X射線繞射光譜圖，係將繞射角(2θ)(度)示於橫軸(2-Theta-Scale)，將繞射強度示於縱軸(Lin(Counts))。

本說明書中，後述之圖式記載的DSC，係將溫度(Temperature(℃))示於橫軸，將熱流(Heat Flow(W/g))示於縱軸。

本說明書中，後述之圖式記載的熱重量測定(TG)，係將溫度(Temperature(℃))示於橫軸，將重量之變化率(Weight(%))示於縱軸。

本說明書中，後述之圖式記載的水蒸氣吸附/脫吸等溫線，係將相對濕度(RH(%))示於橫軸，將以乾燥時(0%RH)為基準之各濕度下的重量變化率(Change in Mass(%)-Ref)示於縱軸。

[毒性]

由於本發明化合物之毒性低，可安全地使用作為醫藥品。

[對醫藥品之適用]

本發明化合物由於具有體抑素受體作動活性，在哺乳動物，尤其人類中，可使用作為用於預防及/或治療體抑素相關疾病(關連體抑素本身或體抑素所調節之激素所得到的疾病)的藥劑。

就此種疾病而言，例如，可例示激素病[hormonal disease](例如：末端肥大症、巨人症、下垂體性巨人症、庫欣病、格雷夫斯病、甲狀腺功能亢進症等)、發育不全[ateliosis](例如：骨骼形成異常、努南式症候群、肥胖症、伴隨肥胖之發育不全、子宮發育不全症、伴隨發育不全之腎衰竭症、症候群X等)、癌或腺瘤[cancer or adenoma](例如：白血病、軟骨肉瘤、黑色瘤、脂肪瘤、髓膜瘤、神經母細胞瘤、下垂體腺瘤、伴隨下垂體腺瘤之頭痛、非功能性下垂體腺瘤、產生成長激素的腺瘤、產生成長激素釋放因子的腺瘤、產生***的腺瘤、產生催乳素的腺瘤、產生甲狀腺刺激激素的腺瘤、產生VIP的腺瘤、產生ACTH的腺瘤、頭蓋咽頭瘤、胚細胞腫瘤、甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、肺癌、乳癌、肝癌、神經內分泌腫瘤(神經內分泌腺腫瘤)、胃腸胰之神經內分泌腺腫瘤、產生胃泌素的腫瘤、類癌症候群、結腸直腸癌、胰臟癌、胰島細胞瘤、產生胰島素的腫瘤、產生胰高血糖素的腫瘤、***癌、癌性惡液質、大腸血管腫瘤等)、消化道疾病(例如：伴隨消化道閉塞之消化器症狀、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、過多之胃酸分泌、消化性潰瘍、佐林格‧埃利森症候群、蛋白漏出性胃腸症、傾食症候群、短小腸症候群、炎症性腸疾病、克隆氏病、過敏性腸症候群、過敏性結腸症候群、腸上皮瘻管、功能性消化不良、嘔氣、嘔吐、腹部膨脹感等)、下痢(例如：水性下痢症候群、慢性續發性下痢、化學療法誘發下痢、伴隨後天性免疫不全症候群的難治性下痢、伴隨過敏性腸症候群之下痢、手術後之下痢等)、血管疾病(例如：增殖性網膜症、黃斑部變性症、伴隨老年之黃斑部變性症、胃腸之出血、伴隨胃十二指腸潰瘍之出血、食道靜脈瘤之出血、肝硬變患者之靜脈瘤出血、門脈壓亢進症、移植血管之出血、再狹窄、傷之瘢痕化、乾癬、全身性硬化症(硬皮症)、同種移植片之慢性排斥反應、低血壓症、粥樣性動脈硬化症、PTCA後之再狹窄、肥大性心肌症、動脈硬化症、心瓣膜症、心肌梗塞等)、纖維症(例如：皮膚纖維症、中樞神經系纖維症、鼻纖維症、肺纖維症、肝纖維症、腎纖維症、化學療法誘發性纖維症等)、糖尿病及其併發症(例如：糖尿病、胰島素依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神經障礙、曙光現象、胰島素不應症、高胰島素血症、高脂血症等)、炎症性疾病(例如：關節炎、關節風濕症、乾癬、局部炎症、曬斑、濕疹等)、中樞神經系疾病(例如：認知症、阿茲海默病、癲癇等)、呼吸器官疾病(例如：睡眠時呼吸中止症候群等)、胰臟疾病(例如：胰炎、急性胰炎、慢性胰炎、胰上皮瘻管、胰偽囊胞、腹水症、胰液瘻、伴隨胰臟外科手術之症狀等)、肝疾病(例如：囊胞肝等)、腎疾病(例如：肝腎症候群、囊胞腎、腎症等)、卵巢疾病(例如：多囊胞性卵巢症候群等)、骨關節疾病(例如：骨質疏鬆症、變形性關節症等)、疼痛、頭痛等。再者，可藉由將放射性物質(例如：¹²³I、¹²⁵I、¹¹¹In等)直接或經由適當間隔物導入本發明化合物中，而用於使具有體抑素受體的腫瘤成像，又，亦可藉由將制癌劑直接或經由適當間隔基導入本發明化合物中，而用於針對具有體抑素受體之腫瘤。

其中，本發明化合物對末端肥大症、巨人症、下垂體性巨人症、下垂體腺瘤、伴隨下垂體腺瘤之頭痛、非功能性下垂體腺瘤、成長激素產生腺瘤、神經內分泌腫瘤(神經內分泌腺腫瘤)、胃腸胰之神經內分泌腺腫瘤、產生胃泌素的腫瘤、類癌症候群、產生胰島素的腫瘤、產生胰高血糖素的腫瘤、伴隨消化道閉塞之消化器症狀、囊胞腎、囊胞肝、食道靜脈瘤之出血、門脈壓亢進症、糖尿病性網膜症、認知症、阿茲海默病、疼痛、頭痛等之預防及/或治療上有用，尤其，本發明化合物適合於末端肥大症或伴隨消化道閉塞之消化器症狀的預防及/或治療。在本發明中，「治療」不僅包含醫治該疾病本身，亦包含改善或緩和伴隨該疾病之症狀的效果，亦即「症狀改善」。

在伴隨消化道閉塞之消化器官症狀方面，例如，本發明化合物亦可改善包含進行‧復發癌患者之緩和醫療所伴隨的消化道閉塞(進行‧復發癌患者之惡性消化道閉塞)之消化器官症狀。本發明化合物亦在作為伴隨消化道閉塞之消化器官症狀改善劑，或伴隨進行‧再發癌患者之緩和醫療的消化道閉塞(進行‧再發癌患者之惡性消化道閉塞)之消化器官症狀改善劑上有用。

囊胞腎方面，例如，亦包含體染色體顯性多發性囊胞腎及體染色體隱性多發性囊胞腎。

囊胞肝方面，例如，亦包含體染色體顯性多囊胞性肝疾病及體染色體顯性多發性囊胞腎所併發的多發性肝囊胞。

神經內分泌腫瘤為來自神經內分泌細胞之非癌性或癌性之腫瘤的總稱。已知神經內分泌腫瘤不僅發生於內分泌器官，亦發生於全身器官。神經內分泌腫瘤，尤其多發生於胰臟或消化道等消化器官，或肺，然而亦發生於胃、胰臟、下垂體、副甲狀腺、甲狀腺、副腎或胸腺。多發性內分泌腫瘤1型(MEN1)或多發性內分泌腫瘤2型(MEN2)有時亦伴隨副甲狀腺功能亢進症之合併等而發生。

神經內分泌腫瘤，從其症狀可大致分為可見到激素之過剩產生的功能性神經內分泌腫瘤，及未見激素之過剩產生的非功能性神經內分泌腫瘤。就功能性神經內分泌腫瘤而言，例如，可列舉類癌症候群、血清素產生腫瘤、產生胃泌素的腫瘤(胃泌素瘤、佐林格-艾利森症候群)、產生胰高血糖素的腫瘤(胰高血糖素瘤)、產生胰島素的腫瘤(胰島素瘤)、產生血管作動性腸管肽的腫瘤(VIP腫瘤)、產生體抑素的腫瘤(體抑素瘤)、產生成長激素釋放激素的腫瘤(GRH腫瘤)、產生副腎皮質刺激激素的腫瘤(ACTH腫瘤)、產生副甲狀腺激素關連蛋白的腫瘤(PTHrP腫瘤)、產生膽囊收縮素的腫瘤(CCK腫瘤)、產生腎素的腫瘤、促紅細胞生成素產生腫瘤、產生黃體形成激素的腫瘤(產生LH產生腫瘤)、產生類胰島素成長因子-2的腫瘤(IGF-2)、產生類胰高血糖素肽-1的腫瘤(GLP-1產生腫瘤)等。又，亦可包含從此等腫瘤轉移至肝臟、淋巴節、腹膜、骨、肺、卵巢、子宮、卵管等其他器官的腫瘤。就非功能性神經內分泌腫瘤而言，例如，可列舉於胰臟、消化道、肺、下垂體、副甲狀腺、甲狀腺、副腎及/或胸腺等所形成的來自內分泌細胞之非癌性或癌性之腫瘤等。又，亦包含從此等腫瘤轉移至肝臟、淋巴節、腹膜、骨、肺、卵巢、子宮、卵管等之其他器官的腫瘤。

就用於評價本發明化合物之藥理活性的實施例記載以外之試驗方法而言，例如，使用大鼠的胃酸分泌抑制作用之評價系統。例如，藉由使用下述之方法，可評價本發明化合物之胃酸分泌抑制作用。

(使用大鼠的胃酸分泌抑制作用之評價)

在評價前日禁食一晚，評價2小時前禁水之大鼠(7週齡雄性Crl：CD(SD)IGS大鼠(日本Charles River股份有限公司))之尾部，於異氟醚(isoflurane)麻醉下將留置針留置。使大鼠從麻醉中甦醒後，經由留置針，開始介質(生理食鹽水(大塚生食注，大塚製藥工場股份有限公司))或溶解於介質之受驗化合物的靜脈內持續投與。投與開始1小時後，將大鼠於異氟醚麻醉下開腹，將胃之幽門部以絲線結紮。封閉切開的腹部後，使其從麻醉回復。在投與開始5小時(幽門部結紮後4小時)之時點再度於異氟醚麻醉下開腹，將胃之賁門部用鉗子封閉後，放血使致死。將胃之內容物以500×g離心15分鐘，回收上清液作為胃液後，求取每體重之值的胃液量(mL/100g BW)。又，藉由使用COM-1600ST自動滴定裝置(日立高科技(平沼產業))的逆滴定測定胃液中之酸濃度(mmol/mL)。以胃液量及酸濃度之積作為胃酸分泌量(mmol/100g BW)，藉由數學式{[胃酸分泌之抑制率(%)]=([介質投與群之胃酸分泌量]-[受驗化合物投與群之胃酸分泌量])/[介質投與群之胃酸分泌量]×100}求取胃酸分泌之抑制率(%)。若依照本評價系統，例如，奧曲肽以1μg/kg/h之投與速度，顯示39%之胃酸分泌抑制率，可由本發明人等之檢討結果而得到。

又，本發明化合物，除上述列舉之疾病以外，亦可用於預防及/或治療體抑素相關之各種病理學上的疾病，例如，在生命科學(Life Sciences)，1987年，40卷，419-437頁，或歐洲藥物期刊(The European Journal of Medicine)，1993年，2卷、97-105頁等中所記載的疾病。

當本發明化合物適當使用作為醫藥適用時，本發明化合物不僅能以單劑使用，例如，為了(1)其預防、治療及/或症狀改善效果之補全及/或增強、 (2)其動態‧吸收改善、投與量之減低、及/或(3)其副作用之減輕，亦可與其他有效成分，例如，以下所列舉之藥物等組合，作為併用劑使用。

在將本發明化合物使用於末端肥大症之預防及/或治療的情況，就與本發明化合物組合而使用的藥物而言，例如，可列舉體抑素類似物、體抑素受體作用藥、成長激素受體拮抗藥、多巴胺受體作用藥等。

又，末端肥大症之患者，由於多合併糖尿病、高血壓、高脂血症、肥胖等生活習慣病或其他各種疾病，本發明化合物亦可與例如糖尿病治療藥(例如：胰島素抵抗性改善藥、胰島素分泌促進藥(例如：磺醯基尿素劑等)、雙胍藥、胰島素、α-葡萄糖苷酶阻礙藥、β3腎上腺素受體作動藥、二肽基肽酶IV阻礙藥、澱粉素促效劑、磷酸酪胺酸磷酸酶阻礙藥、糖新生阻礙藥、SGLT(sodium-glucose co-transporter)阻礙藥、或者其他糖尿病治療藥等)、糖尿病併發症治療藥(例如：醛糖還原酵素阻礙藥、糖化阻礙藥、蛋白激酶C阻礙藥、神經營養因子、神經營養因子增加藥、神經再生促進藥、或其他糖尿病併發症治療藥等)、高血壓治療藥(例如：血管緊張素轉換酵素阻礙藥、鈣拮抗藥、鉀通道開口藥、血管緊張素II拮抗藥等)、高脂血症治療藥(例如：HMG-CoA還原酵素阻礙藥、貝特(fibrate)系化合物、角鯊烯合成酵素阻礙藥、抗氧化劑等)、抗肥胖藥(例如：胰脂肪酶阻礙藥、中樞性抗肥胖藥、肽性食慾抑制藥、膽囊收縮素促效劑、其他抗肥胖藥等)、關節炎治療藥、抗不安藥、抗抑鬱藥、骨質疏鬆症治療藥、抗癲癇藥、化學療法藥、免疫療法藥、抗PD-1抗體、抗血栓藥、認知症治療藥、***不全改善藥、尿失禁/頻尿治療藥、排尿困難治療藥、非類固醇系抗炎症藥、局部***、維生素類等組合而使用。又，亦可與促進其他成長激素分泌之激素(例如：GHRH)、GH、IGF-1、細胞激素類、或者細胞激素作用增強劑等組合。

再者，在將本發明化合物用於預防及/或治療伴隨消化道閉塞之消化器官症狀的情況，就與本發明化合物組合而使用之藥物而言，例如，可列舉體抑素類似物、體抑素受體作動藥、多巴胺D2受體拮抗藥、組織胺H1受體拮抗藥、組織胺H1受體拮抗藥與PDE阻礙藥之摻合劑、組織胺H2受體拮抗藥、抗膽鹼藥、血清素5HT3受體拮抗藥、血清素5HT4受體拮抗藥、皮質類固醇、NK1受體拮抗藥、非定型抗精神病藥(MARTA)、類鴉片、類鴉片拮抗藥等。又，其他方面，例如，亦可與丙氯陪拉辛(prochlorperazine)、左美丙嗪(levomepromazine)等組合。

在將本發明化合物使用於體染色體顯性多發性囊胞腎之預防及/或治療的情況，就與本發明化合物組合而使用之藥物而言，例如，可列舉體抑素類似物、體抑素受體作動藥、血管加壓素V2受體拮抗藥、高血壓治療藥(例如：血管緊張素轉換酵素阻礙藥、鈣拮抗藥、鉀通道開口藥、血管緊張素II拮抗藥等)、硬化劑等。

又，由於體染色體顯性多發性囊胞腎之患者多合併疼痛、囊胞感染、囊胞出血或其他各種疾病，本發明化合物亦可與例如，非類固醇系抗炎症藥、類鴉片、抗菌藥、止血藥等組合而使用。

在將本發明化合物使用於體染色體顯性多囊胞性肝疾病之預防及/或治療的情況，就與本發明化合物組合而使用之藥物而言，例如，可列舉體抑素類似物、體抑素受體作動藥、硬化劑等。

又，由於體染色體顯性多囊胞性肝疾病之患者，多合併疼痛、囊胞感染、囊胞出血或其他各種疾病，本發明化合物亦可與例如，非類固醇系抗炎症藥、類鴉片、抗菌藥、止血藥等組合而使用。

在將本發明化合物使用於神經內分泌腫瘤之預防及/或治療的情況、就可與本發明化合物組合而使用之藥物而言，例如，為改善伴隨激素過度產生之症狀的目的，可列舉體抑素類似物及體抑素受體作動藥、血清素合成酵素阻礙劑、類鴉片受體作動藥、質子泵阻礙劑、組織胺H2受體拮抗藥、低血糖症治療藥、胰島素製劑、成長激素受體拮抗劑、類固醇合成阻礙劑、類固醇產生抑制劑等。

又，例如，為改善伴隨腫瘤增殖之症狀的目的，可列舉體抑素類似物及體抑素受體作動藥、干擾素製劑、烷基化劑、分子標靶藥、肽受體放射性核種療法藥等。

又，例如，為診斷神經內分泌腫瘤之目的，可列舉體抑素受體閃爍掃描術(銦噴曲肽(¹¹¹In)等)等。

就體抑素類似物而言，例如，可列舉奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、帕瑞肽(pasireotide)等。

就體抑素受體作動藥而言，例如，可列舉國際公開第2002/091125號小冊子記載之化合物、國際公開第2003/042234號小冊子記載之化合物、國際公開第2003/045926號小冊子記載之化合物、國際公開第2008/051272號小冊子記載之化合物、國際公開第2004/046107號小冊子記載之化合物、國際公開第2017/003723號小冊子記載之化合物、國際公開第2017/003724號小冊子記載之化合物等。

就成長激素受體拮抗藥而言，例如，可列舉陪維索孟(pegvisomant)等。

就多巴胺受體作動藥而言，例如，可列舉溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)等。

就胰島素抵抗性改善藥而言，例如，可列舉巴格列酮(balaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、法格列札(farglitazar)、莫格列札(muraglitazar)、那格列札(naveglitazar)、拉格列札(ragaglitazar)、替格列札(tesaglitazar)、雷利可善(reglixane)、BM-13.1258、FK-614、KRP-297、LM-4156、LY-510929、MBX-102、MX-6054、R-119702、T-131、THR-0921、國際公開第2001/038325號小冊子記載之化合物、國際公開第1999/058510號小冊子記載之化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-

唑基甲氧基)苄基氧基亞胺基]-4-苯基酪酸)等。

就磺醯基尿素劑而言，例如，可列舉乙醯己醯胺(acetohexamide)、氯丙醯胺(chlorpropamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole)、格列吡脲(glyclopyramide)、米格列奈(mitiglinide)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、色那列奈(senaglinide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、JTT-608等。

就雙胍藥而言，例如，可列舉丁福明(buformin)、苯乙雙胍(fenformin)、二甲雙胍(metformin)等。

就胰島素而言，例如，可列舉從牛或豬之胰臟萃取的動物胰島素、從豬之胰臟萃取之胰島素經酵素方式合成的半合成人類胰島素、使用大腸菌或酵母以基因工學方式合成的人類胰島素、包含0.45至0.9(w/w)%之鋅的胰島素鋅、由氯化鋅、硫酸魚精蛋白及胰島素所製造的魚精蛋白胰島素鋅等。又，胰島素可為其片段或衍生物(例如：INS-1等)，亦可為經口胰島素製劑。再者，胰島素中雖包含超速效型、速效型、二相型、中間型、持續型等各種者，然而此等亦可隨患者之病態而適宜選擇。

就α-葡萄糖苷酶阻礙藥而言，例如，可列舉阿卡波糖(acarbose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)等。

就β3腎上腺素受體作動藥而言，例如，可列舉AJ-9677、AZ40140等。

就二肽基肽酶IV阻礙藥而言，例如，可列舉西格列汀(sitagliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)、維格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿那格列汀(anagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、必些格列汀(bisegliptin)、卡米格列汀(carmegliptin)、依格列汀(evogliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、地那列汀(denagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、哥格列汀(gosogliptin)、美格列汀(melogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98、TS-021、TA-6666、KRP-104、DSP-7238、SYR-472(trelagliptin)、TAK-100等。

就澱粉素促效劑而言，例如，可列舉普蘭林肽(pramlintide)等。

就磷酸酪胺酸磷酸酶阻礙藥而言，例如，可列舉釩酸鈉(sodium vanadate)等。

就糖新生阻礙藥而言，例如，可列舉糖原磷酸化酶阻礙藥、葡萄糖-6-磷酸酶阻礙藥、胰高血糖素拮抗藥等。

就SGLT(sodium-glucose co-transporter)阻礙藥而言，例如，可列舉依格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)等。

就上述以外之糖尿病治療藥而言，例如，可列舉溴隱亭(bromocriptine)、瘦素(leptin)、BAY-27-9955、GLP-1受體促效劑(例如：GLP-1、GLP-1MR劑、利拉魯肽(liraglutide)、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、艾塞那肽(exenatide)等)、GPR40促效劑(例如：TAK-875等)、GPR119促效劑、11β-羥基類固醇脫氫酶阻礙藥(例如：BVT-3498等)、脂聯素或其作動藥、IKK阻礙藥(例如：AS-2868等)、瘦素抵抗性改善藥、體抑素受體作動藥(例如：國際公開第2001/025228號小冊子、國際公開第2003/042204號小冊子、國際公開第1998/044921號小冊子、國際公開第1998/045285號小冊子、國際公開第1999/022735號小冊子記載之化合物等)、葡萄糖激酶活性化藥(例如：RO-28-1675等)等。

就醛糖還原酵素阻礙藥而言，例如，可列舉托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、咪瑞司他(imirestat)、折那司他(zenarestat)、非達司他(fidarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、雷尼司他(ranirestat)、CT-112等。

就糖化阻礙藥而言，例如，可列舉匹馬吉定(pimagedine)、ALT-946、ALT766、EXO-226等。

就蛋白激酶C阻礙藥而言，例如，可列舉魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate)等。

就神經營養因子而言，例如，可列舉NGF、NT-3、BDNF等。

就神經營養因子增加藥而言，例如，可列舉國際公開第2001/014372號小冊子記載之神經營養因子產生/分泌促進藥(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]

唑等)等。

就神經再生促進藥而言，例如，可列舉Y-128、VX-853、普洛沙肽(prosaptide)等。

就上述以外之糖尿病合併症治療藥而言，例如，可列舉前列地爾(alprostadil)、泰必利(tiapride)、西洛他唑(cilostazol)、美西律(mexiletine)、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、美金剛(memantine)、匹馬吉多林(pimagedline)、AGE阻礙藥(例如：ALT-946、阿拉格布里鎓(alagebrium)、吡哚胺(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine)等)、活性氧消去藥(例如：硫辛酸(thioctic acid)等)、體抑素受體作用藥(例如：BIM-23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)阻礙藥等。

就血管緊張素轉換酵素阻礙藥而言，例如，可列舉卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imidapril)、苯那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)等。

就鈣拮抗藥而言，例如，可列舉馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)等。

就鉀通道開口藥而言，例如，可列舉左克羅卡林(levcromakalim)、AL0671、NIP-121等。

就血管緊張素II拮抗藥而言，例如，可列舉氯沙坦(losartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、E4177、1-[[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-

二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等。

就HMG-CoA還原酵素阻礙藥而言，例如，可列舉普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)等。

就貝特(fibrate)系化合物而言，例如，可列舉苯札貝特(bezafibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、非諾貝特(fenofibrate)等。

就角鯊烯合成酵素阻礙藥而言，例如，可列舉國際公開第1997/010224號小冊子記載之化合物(例如：N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸等)等。

就抗氧化劑而言，例如，可列舉硫辛酸(lipoic acid)、匹洛布克(probucol)等。

就胰脂肪酶阻礙藥而言，例如，可列舉奧利司他(orlistat)、新利司他(cetilistat)等。

就中樞性抗肥胖藥而言，例如，可列舉馬吲哚(mazindol)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、***(sibutramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋***(dexamfetamine)、苯基丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯苄雷司(clobenzorex)等。

就肽性食慾抑制藥而言，例如，可列舉瘦素(leptin)、CNTF(毛樣體神經營養因子)等。

就膽囊收縮素促效劑而言，例如，可列舉林替曲特(lintitript)、FPL-15849等。

就上述以外之抗肥胖藥而言，例如，可列舉脂抑素(lipstatin)、MCH受體拮抗藥(例如：SB-568849、SNAP-7941、國際公開第2001/082925號小冊子記載之化合物、及國際公開第2001/087834號小冊子記載之化合物等)、神經肽Y拮抗藥(例如：CP-422935等)、***素受體拮抗藥(例如：SR-141716、利莫那班(rimonabant)等)、腦腸肽拮抗藥、11β-羥基類固醇脫氫酶阻礙藥(例如：BVT-3498等)、β3促效劑(例如：AJ-9677、AZ40140等)、攝食抑制藥(例如：P-57等)等。

就關節炎治療藥而言，例如，可列舉布洛芬(ibuprofen)等。

就抗不安藥而言，例如，可列舉氯氮卓(chlordiazepoxide)、***(diazepam)、噁唑崙(oxazolam)、美達西泮(medazepam)、氯唑他崙(cloxazolam)、溴馬西泮(bromazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟***(fludiazepam)等。

就抗抑鬱藥而言，例如，氟西汀(fluoxetine)、氟伏西汀(fluvoxamine)、伊米帕明(imipramine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等。

就骨質疏鬆症治療藥而言，例如，阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、阿崙膦酸鈉水合物(alendronate sodium hydrate)、伊卡膦酸二鈉(incadronate disodium)等。

就抗癲癇藥而言，例如，可列舉加巴噴丁(gabapentin)、除癲達(trileptal)、開普勒(keppra)、佐能安(zonegran)、普瑞巴林(pregabalin)、拉科醯胺(harkoseride)、卡馬西平(carbamazepine)等。

就化學療法藥而言，例如，可列舉烷基化劑(例如：環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)等)、代謝拮抗劑(例如：甲胺蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、5-氟尿嘧啶衍生物(例如：脫氧氟尿苷(doxifluridine)等)等)、抗癌性抗生物質(例如：絲裂黴素(mitomycin)、多柔比星(doxorubicin)等)、來自植物之抗癌劑(例如：長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇(paclitaxel)等)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)等。

就免疫療法藥而言，例如，可列舉微生物或細菌成分(例如：胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)衍生物、必醫你舒(picibanil)等)、有免疫增強活性之多糖類(例如：香菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofiran)、克雷斯汀(Krestin：註冊商標)等)、藉由基因工學手法所得到之細胞激素(例如：干擾素(interferon)、介白素(interleukin：IL)(例如：IL-1、IL-2、IL-12等)等)、菌落刺激因子(例如：顆粒球菌落刺激因子、促紅細胞生成素(erythropoietin：EPO)等)等。

就抗PD-1抗體而言，例如，可列舉納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)等。

就抗血栓藥而言，例如，可列舉肝素(例如：達肝素(dalteparin)、肝素(heparin)等)、華法靈(例如：苯甲香豆醇(warfarin)等)、抗凝血酶藥(例如：阿加曲班(argatroban)等)、血栓溶解藥(例如：尿激酶(urokinase)、替來激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)等)、血小板凝集抑制藥(例如：噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、貝前列素(beraprost)、沙格雷酯(sarpogrelate)等)等。

就認知症治療藥而言，例如，可列舉多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galanthamine)、利斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)等。

就***不全改善藥而言，例如，可列舉阿撲嗎啡(apomorphine)、西地那非(sildenafil)等。

就尿失禁/頻尿治療藥而言，例如，可列舉黃酮哌酯(flavoxate)、咪達那新(imidafenacin)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)等。

就排尿困難治療藥而言，例如，可列舉乙醯膽鹼酯化酶阻礙藥(例如：雙吡己胺(distigmine)等)等。

就非類固醇系抗炎症藥而言，例如，可列舉乙醯胺酚(acetaminophen)、阿斯匹靈(aspirin)、吲哚美辛(indometacin)等。

就局部***而言，例如，可列舉辣椒素(capsaicin)、利多卡因(lidocaine)等。

就維生素類而言，例如，可列舉維生素(vitamin)B1、維生素(vitamin)B12等。

就多巴胺D2受體拮抗藥而言，例如，可列舉丙氯陪拉辛(prochlorperazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、利培酮(risperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘氯酮(domperidone)等。

就組織胺H1受體拮抗藥而言，例如，可列舉苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、普魯米近(promethazine)等。

就組織胺H1受體拮抗藥及PDE阻礙藥之摻合劑而言，例如，可列舉苯海拉明/二羥丙茶鹼(diphenhydramine/diprophylline)摻合劑等。

就組織胺H2受體拮抗藥而言，例如，可列舉法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine)等。

就抗膽鹼藥而言，例如，可列舉東莨菪鹼(scopolamine)等。

就血清素5HT3受體拮抗藥而言，例如，可列舉托烷司瓊(tropisetron)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、阿札司瓊(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、吲地司瓊(indisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)等。

就血清素5HT4受體拮抗藥而言，例如，可列舉西沙必利(cisapride)、莫沙必利(mosapride)等。

就皮質類固醇而言，例如，可列舉***(dexamethasone)、貝他米松(betamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)等。

就NK1受體拮抗藥而言，例如，可列舉阿瑞吡坦(aprepitant)、福沙吡坦(fosaprepitant)等。

就非定型抗精神病藥(MARTA)而言，例如，可列舉奧氯平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、哌羅匹隆(perospirone)等。

就類鴉片而言，例如，可列舉嗎啡(morphine)等。

就類鴉片拮抗藥而言，例如，可列舉甲基納曲酮(methylnaltrexone)等。

就血管加壓素V2受體拮抗藥而言，例如，可列舉托伐普坦(tolvaptan)等。

就硬化劑而言，可列舉乙醇(ethanol)、氰基丙烯酸丁酯(butyl cyanoacrylate)、米諾環素(minomycin)、四環素(tetracycline)、油酸單乙醇胺(monoethanolamine oleate)等。

就止血藥而言，例如，可列舉傳明酸(tranexamic acid)等。

就血清素合成酵素阻礙劑而言，例如，可列舉特羅司他(telotristat)等。

就類鴉片受體作用藥而言，例如，可列舉洛哌丁胺(loperamide)等。

就質子泵阻礙劑而言，例如，可列舉雷貝拉唑(rabeprazole)等。

就低血糖症治療藥而言，例如，可列舉二氮嗪(diazoxide)等。

就成長激素受體拮抗劑而言，例如，可列舉陪維索孟(pegvisomant)等。

就類固醇合成阻礙劑而言，例如，可列舉米托坦(mitotane)等。

就類固醇產生抑制劑而言，例如，可列舉酮康唑(ketoconazole)等。

就干擾素製劑而言，例如，可列舉干擾素α(interferon α)。

就分子標靶藥而言，例如，可列舉依維莫司(everolimus)、舒尼替尼(sunitinib)。

本發明化合物與此等其他藥劑之併用劑，可藉由1個製劑中將兩成分摻合的摻合劑之形式投與，亦可採取將個別製劑於同一投與途徑或不同投與系統投與之形式。在將個別之製劑投與的情況，未必需要同時投與，可視需要對投與設定時間差。又，在對投與設定時間差之情況，投與之順序無特別限制，只要適宜調節即可，以得到期望之藥效。

與本發明化合物組合而使用的此等其他藥劑之投與量，可以其藥劑或類似藥之臨床上所用的用量為基準而適宜增減。又，本發明化合物與其他藥劑之摻合比，可考慮投與對象之年齡或體重、投與方法、投與時間、對象疾病、症狀等而適宜調節。大致上，相對於1重量份之本發明化合物，可將其他藥劑以0.01至100重量份之範圍組合。其他藥劑可使用複數種。又，其他藥劑除以上所列舉者外，亦可為與其具有相同機構之藥物。此種藥物方面，不僅包含現今已發現者，亦包含今後被發現者。

本發明化合物之投與量，雖隨年齡、體重、症狀、治療效果、投與方法、處理時間等而異，然而通常成人每1人，每1次，以0.1mg至300mg之範圍進行1日1次至數次的經口投與，或者成人每1人，每1次，以0.1mg至150mg之範圍進行1日1次至數次的非經口投與，或者以1日1小時至24小時之範圍進行靜脈內之持續投與。

當然，如前述，由於投與量係依據各種條件而變動，故亦有比上述投與量少之量即已足夠的情況，又，亦有必須超越該範圍而投與的情況。

將本發明化合物作為單劑，或者將本發明化合物與其他藥劑組合而形成併用劑，使用於上述疾病的預防及/或治療之目的時，可將為有效成分之該物質與通常各種添加劑或溶劑等藥學上容許的載劑一起製劑化，並全身性或局部性地，以經口或非經口之形式投與。其中，藥學上容許之載劑，意指一般使用於醫藥品之製劑的有效成分以外之物質。藥學上容許之載劑，以在該製劑之投與量中不顯示藥理作用，無害，不妨礙有效成分之治療效果者為較佳。又，藥學上容許之載劑，亦可為了提高有效成分及製劑之有用性，使製劑化容易進行，使品質安定化，或提高使用性等目的而使用。具體而言，只要依據目的，適宜選擇如在藥事日報社2000年刊「醫藥品添加物事典」(日本醫藥品添加劑協會編集)等中記載之物質即可。

就投與所用之劑型而言，例如，可列舉經口投與用製劑(例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、經口液劑、糖漿劑、經口凝膠劑等)、口腔用製劑(例如：口腔用錠劑、口腔用噴劑、口腔用半固體製劑、含嗽劑等)、注射用製劑(例如：注射劑等)、透析用製劑(例如：透析用劑等)、吸入用製劑(例如：吸入劑等)、眼科用製劑(例如：點眼劑、眼軟膏劑等)、耳科用製劑(例如：點耳劑等)、鼻科用製劑(例如：點鼻劑等)、直腸用製劑(例如：栓劑、直腸用半固體製劑、注腸劑等)、***用製劑(例如：***錠、***用栓劑等)、及皮膚用製劑(例如：外用固體製劑、外用液劑、噴劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼附劑等)等。

[經口投與用製劑]

經口投與用製劑中，例如，包含錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、經口液劑、糖漿劑、經口凝膠劑等。又，經口投與用製劑中，包括有效成分從製劑之釋放性未特別調節的速崩性製劑，及藉由固有之製劑設計及製法將釋放性依據目的而調節的例如腸溶性製劑或緩釋性製劑等釋放調節製劑。腸溶性製劑意指為了防止有效成分於胃內分解，或使有效成分對胃之刺激作用減低等，而以使有效成分於胃內不釋放，主要於小腸內釋放之方式設計的製劑，通常，可藉由使用酸不溶性之腸溶性基劑施加皮膜而製造。緩釋性製劑意指為了投與次數減少或副作用減低等目的，而調節有效成分從製劑之釋放速度、釋放時間、釋放部位的製劑，通常，可藉由使用適當之緩釋化劑而製造。在經口投與用製劑中，膠囊劑、顆粒劑、錠劑等，為了容易服用或防止有效成分分解等目的，亦可用糖類或糖醇類、高分子化合物等適當之包覆劑施加劑皮。

(1)錠劑

錠劑為以經口方式投與的具有一定形狀之固體製劑，除稱為裸錠、薄膜包衣錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等一般錠劑者外，亦包含口腔內速崩錠、咀嚼錠、發泡錠、分散錠、溶解錠等。在製造裸錠時，通常可採用下述(a)、(b)、或(c)之手法：

(a)於有效成分中添加賦形劑、黏黏合劑、崩散劑等添加劑，並混合成均質，使用包含水或黏合劑之溶液，以適當之方法形成粒狀後，添加潤滑劑等並混合，及壓縮成形；

(b)將有效成分中添加賦形劑、黏合劑、崩散劑等添加劑並混合成均質者，進行直接壓縮成形，或在預先以添加劑製造之顆粒中添加有效成分及潤滑劑等並混合成為均質後，進行壓縮成形；

(c)將藉由在有效成分中添加賦形劑、黏合劑等添加劑，混合成均質，並藉由溶劑濕潤之煉合物流入一定之模具中成形後，以適當之方法乾燥。

膜衣錠通常可藉由對裸錠施加為高分子化合物等適當包覆劑的薄劑皮而製造。糖衣錠通常可藉由對裸錠施加為包含糖類或糖醇之包覆劑的劑皮而製造。多層錠可藉由適當之方法，將組成之不同粉粒體以層狀重疊，進行壓縮成形而製造。有核錠可藉由將內核錠以組成不同之外層包覆而製造。又，錠劑亦可使用周知之適當手法，形成腸溶錠或緩釋錠。口腔內速崩錠、咀嚼錠、發泡錠、分散錠、及溶解錠，為藉由添加劑之適當選擇，對錠劑賦予獨特之功能者，可以前述錠劑之製造手法為基準而製造。再者，口腔內速崩錠意指可在口腔內迅速溶解或崩散而服用之錠劑；咀嚼錠意指咀嚼而服用之錠劑；發泡錠意指在水中急速發泡，同時溶解或分散之錠劑；分散錠意指在水中分散而服用之錠劑；溶解錠意指於水中溶解而服用之錠劑。發泡錠可藉由在添加劑中使用適當之酸性物質、碳酸鹽、碳酸氫鹽等而製造。

(2)膠囊劑

膠囊劑為在膠囊中充填或以膠囊基劑包覆成形之製劑，包含硬膠囊劑、軟膠囊劑等。硬膠囊劑可藉由將有效成分中添加賦形劑等之添加劑並混合成為均質者，或以適當之方法形成粒狀或成形物者，原樣於膠囊中，或簡易成形地充填而製造。軟膠囊劑可藉由將在有效成分中添加添加劑者，於添加甘油、D-山梨糖醇等增加塑性之明膠等的適當膠囊基劑中，以一定之形狀包覆成形而製造。膠囊劑亦可使用周知之適當手法，形成腸溶性膠囊劑或緩釋性膠囊劑，又，亦可於膠囊基劑中添加著色劑或保存劑等。

(3)顆粒劑

顆粒劑為造粒成粒狀之製劑，除一般稱為顆粒劑者外，亦包含發泡性顆粒劑等。在製造顆粒劑時，通常採用下述(a)、(b)、或(c)之手法：

(a)在粉末狀之有效成分中添加賦形劑、黏合劑、崩散劑、或其他添加劑並混合成為均質後，藉由適當之方法形成粒狀；

(b)在預先製成粒狀之有效成分中添加賦形劑等添加劑，混合成為均質；

(c)在預先製成粒狀之有效成分中添加賦形劑等添加劑，混合，並藉由適當之方法形成粒狀。

顆粒劑中，亦可視需要施加劑皮，又，亦可使用周知之適當手法，形成腸溶性顆粒劑或緩釋性顆粒劑。發泡顆粒劑可藉由將適當之酸性物質、碳酸鹽、碳酸氫鹽等用於添加劑而製造。再者，發泡顆粒劑意指在水中急速發泡同時溶解或分散之顆粒劑。顆粒劑亦可藉由調節粒子之大小而形成細粒劑。

(4)散劑

散劑為粉末狀之製劑，通常可藉由在有效成分中添加賦形劑或其他添加劑，並混合、均質化而製造。

(5)經口液劑

經口液劑為液狀或流動性之黏稠、膠狀的製劑，除一般稱為經口液劑者外，亦包含酏劑、懸浮劑、乳劑、檸檬汁劑等。經口液劑通常可藉由在有效成分中加入添加劑及精製水，混合並均勻地溶解、或乳化或懸浮，視需要進行過濾而製造。酏劑意指甜味及芳香之包含乙醇的澄清液狀經口液劑，通常可藉由在固體之有效成分或其浸出液中添加乙醇、精製水、著香劑、以及白糖、其他糖類、或甜味劑，藉由溶解、過濾或其他方法形成澄清液而製造。懸浮劑意指將有效成分微細均質懸浮的經口液劑，通常可藉由在固體之有效成分中添加懸浮化劑或其他添加劑及精製水或油，以適當之方法懸浮，將全體均質化而製造。乳劑意指將有效成分微細均質乳化的經口液劑，通常可藉由在液狀之有效成分中添加乳化劑及精製水，以適當之方法乳化，將全體均質化而製造。再者，檸檬汁劑意指有甜味及酸味的澄清液狀之經口液劑。

(6)糖漿劑

糖漿劑為含有糖類或甜味劑的黏稠性之液狀或固體製劑，包含糖漿用劑等。糖漿劑通常可藉由在白糖、其他糖類、或甜味劑之溶液、或單糖漿中添加有效成分，進行溶解、混合、懸浮、或乳化，並視需要將混合液煮沸後，於熱時過濾而製造。糖漿用劑意指若加水則成為糖漿劑的顆粒狀或粉末狀之製劑，亦稱為乾糖漿劑。糖漿用劑通常可使用糖類或甜味劑作為添加劑，依據前述顆粒劑或散劑之製造手法製造。

(7)經口凝膠劑

經口凝膠劑為無流動性之成形的膠狀之製劑，通常可藉由在有效成分中加入添加劑及高分子膠基劑並混合，以適當之方法膠化，成形為一定之形狀而製造。

[口腔用製劑]

(1)口腔用錠劑

口腔用錠劑為適用於口腔內的一定形狀之固體製劑，包含喉片劑、舌下錠、***錠、附著錠、口香糖劑等。口腔用錠劑通常可依據前述錠劑之製造手法而製造。再者，喉片劑意指可在口腔內慢慢溶解或崩散，適宜口腔、咽頭等局部使用之口腔用錠劑；舌下錠意指使有效成分於舌下迅速地溶解，從口腔黏膜吸收之口腔用錠劑；***錠意指使有效成分於臼齒與頰之間慢慢溶解，從口腔黏膜吸收的口腔用錠劑；附著錠意指附著於口腔黏膜而使用之口腔用錠劑；口香糖劑意指藉由咀嚼將有效成分釋放之口腔用錠劑。

(2)口腔用噴劑

口腔用噴劑為將有效成分形成霧狀、粉末狀、泡沫狀、或糊狀等而噴霧的製劑，通常可藉由在溶劑等中使有效成分及添加劑溶解或懸浮，視需要過濾後，與液化氣體或壓縮氣體一起充填於容器中，或者使用有效成分及添加劑，調製溶液或懸浮液，充填於容器後，安裝噴氣用泵而製造。

(3)口腔用半固體製劑

口腔用半固體製劑，為適用於口腔黏膜之製劑，包含乳膏劑、膠劑、軟膏劑等。口腔用半固體製劑通常可藉由將有效成分與添加劑一起於精製水及凡士林等油性成分中乳化，或以高分子膠或油脂作為基劑，與有效成分及添加劑一起混合，進行均質化而製造。乳膏劑意指以水中油型或油中水型進行乳化的半固體之製劑，關於油中水型進行乳化的親油性之製劑，亦稱為油性乳膏劑。乳膏劑通常可藉由將凡士林、高級醇等原樣，或添加乳化劑等之添加劑形成油相，另外，添加精製水原樣，或乳化劑等之添加劑而形成水相，在任一相中皆添加有效成分，分別加溫，將油相及水相合併，攪拌至全體變得均質為止，進行乳化而製造。膠劑意指膠狀之製劑，包含水性膠劑、油性膠劑等。水性膠劑可藉由使有效成分添加高分子化合物、其他添加劑及精製水而溶解或懸浮，加溫及冷卻，或添加膠化劑交聯而製造。油性膠劑可藉由在有效成分中添加二醇類、高級醇等液狀油性基劑及其他添加劑並混合而製造。軟膏劑意指使有效成分溶解或分散於基劑中的半固體製劑，包含油脂性軟膏劑、水溶性軟膏劑等。油脂性軟膏劑通常可藉由將油脂類、蠟類、石蠟等烴類等之油脂性基劑加溫熔解，添加有效成分，混合使其溶解或分散，混煉至全體成為均質為止而製造。水溶性軟膏劑通常可藉由將聚乙二醇(Macrogol)等水溶性基劑加溫熔解，添加有效成分混煉至全體成為均質為止而製造。

(4)含嗽劑

含嗽劑為適用於口腔、咽頭等之局部液狀製劑，亦包含用時溶解而使用的固體製劑等。含嗽劑通常藉由在有效成分中添加溶劑及添加劑，混合使其均質地溶解，視需要過濾而製造。在為用時溶解而使用之固體製劑的情況，通常可依據前述錠劑或顆粒劑等之製造手法而製造。

[注射用製劑]

(1)注射劑

注射劑為直接投與至皮下、肌肉內、或血管等體內組織或器官的溶液、懸浮液、或乳濁液、或用時溶解或用時懸浮而使用的固體無菌製劑，除一般稱為注射劑者之外，亦包含凍結乾燥注射劑、粉末注射劑、預充填注射器劑、藥筒(cartridge)劑、輸液劑、植入注射劑、及持續性注射劑等。製造注射劑時，通常採用下述(a)或(b)之手法：

(a)將有效成分原樣、或在有效成分中加入添加劑者，於注射用水、其他水性溶劑、或非水性溶劑等中溶解、懸浮、或乳化，形成均質者，充填於注射劑用之容器中，並密封、滅菌；

(b)將有效成分原樣、或在有效成分中加入添加劑者，在注射用水、其他水性溶劑、或非水性溶劑等中溶解、懸浮、或乳化成為均質者，然後將其無菌過濾，或者以無菌方式調製成為均質者，將其充填於注射劑用容器，並密封。

凍結乾燥注射劑通常可藉由將有效成分原樣、或將有效成分及賦形劑等添加劑溶解於注射用水，進行無菌過濾，充填於注射劑用容器後進行凍結乾燥，或者於専用容器中凍結乾燥後，直接充填於容器而製造。粉末注射劑通常可藉由以無菌過濾處理後，藉由晶析所得到之粉末或在該粉末中添加滅菌處理之添加劑，並充填於注射劑用之容器而製造。預充填注射器劑通常可藉由使用有效成分原樣、或有效成分及添加劑，調製溶液、懸浮液、或乳濁液，並充填於注射筒中而製造。筒裝劑意指將已充填藥液之藥筒(cartridge)裝入専用之注射器而使用的注射劑，充填藥液之藥筒通常可藉由使用有效成分原樣、或有效成分及添加劑，調製溶液、懸浮液、或乳濁液並充填於藥筒而製造。輸液劑意指投與至靜脈內，通常100mL以上之注射劑。植入注射劑意指以使有效成分長期釋放為目的，藉由使用植入皮下、肌肉內等用之器具、或手術所適用的固體或膠狀注射劑。植入注射劑通常可藉由使用生物分解性高分子化合物，形成丸粒(pellet)、微球(microsphere)、或膠狀而製造。持續性注射劑意指以使有效成分長期釋放為目的，適用於肌肉內等之注射劑，通常可藉由使有效成分溶解或懸浮於植物油等，或使用生物分解性高分子化合物形成微球的懸浮液而製造。

[透析用製劑]

(1)透析用劑

透析用劑為用於腹膜透析或血液透析的液狀製劑或用時溶解的固體製劑，包含腹膜透析用劑、血液透析用劑。腹膜透析用劑意指使用於腹膜透析的無菌透析用劑，通常可藉由將在有效成分中加入添加劑，於溶劑中溶解，形成一定體積者、或在有效成分中加入添加劑者充填於容器中，密封，並視需要施行滅菌處理而製造。在為用時溶解之固體製劑的情況，通常可依據前述錠劑或顆粒劑等之製造手法而製造。血液透析用劑意指使用於血液透析的透析用劑，通常可藉由將在有效成分加入添加劑，於溶劑中溶解，形成一定體積者，或在有效成分中加入添加劑者充填於容器中而製造。在為用時溶解之固體製劑的情況，通常可依據前述錠劑或顆粒劑等之製造手法而製造。

[吸入用製劑]

(1)吸入劑

吸入劑為將有效成分作為氣霧劑(aerosol)吸入，適用於支氣管或肺的製劑，包含粉末吸入劑、吸入液劑、吸入氣霧劑等。粉末吸入劑意指將吸入量調製成規定方式，形成固體粒子之氣霧劑而吸入的製劑，通常可藉由將有效成分製成微細粒子，視需要與乳糖等添加劑混合成為均質而製造。吸入液劑意指藉由噴霧器等而使用的液狀吸入劑，通常可藉由在有效成分中加入溶劑及適當之等張化劑、pH調節劑等，混合並均勻地溶解或懸浮，視需要過濾而製造。吸入氣霧劑意指與充填於容器之噴射劑一起，將一定量之有效成分噴霧的定量噴霧式吸入劑。吸入氣霧劑通常可藉由在有效成分中加入溶劑及適當之分散劑、安定化劑等，形成溶液或懸浮液，與液狀之噴射劑一起充填於耐壓性容器中，並安裝定量閥而製造。

[眼科用製劑]

(1)點眼劑

點眼劑為適用於結膜囊等眼組織的液狀無菌製劑、或用時溶解或用時懸浮所使用的固體無菌製劑。點眼劑通常可藉由將在有效成分中加入添加劑，溶解或懸浮於溶劑等形成一定體積者，或在有效成分中加入添加劑者充填於容器而製造。

(2)眼軟膏劑

眼軟膏劑為適用於結膜囊等眼組織的半固體無菌製劑，通常可藉由將凡士林等基劑與有效成分之溶液或微細粉末混合成為均質，充填於容器而製造。

[耳科用製劑]

(1)點耳劑

點耳劑為投與至外耳或中耳的液狀、半固體製劑、或用時溶解或用時懸浮而使用的固體製劑。點耳劑通常可藉由將在有效成分中加入添加劑，於溶劑等中溶解或懸浮成為規定容量者，或在有效成分中加入添加劑者充填於容器而製造。

[鼻科用製劑]

(1)點鼻劑

點鼻劑為投與至鼻腔或鼻黏膜的製劑，包含點鼻粉末劑、點鼻液劑等。點鼻粉末劑意指投與至鼻腔的微粉狀點鼻劑，通常可藉由將有效成分製成適度微細之粒子，並視需要與添加劑混合成為均質而製造。點鼻液劑意指投與至鼻腔之液狀點鼻劑、或用時溶解或用時懸浮所使用的固體點鼻劑，通常可藉由在有效成分中加入溶劑及添加劑等，溶解或懸浮，並視需要過濾而製造。就點鼻液劑之添加劑而言，可使用等張化劑、pH調節劑等。

[直腸用製劑]

(1)栓劑

栓劑為適用於直腸內，藉由體溫熔融，或在水中慢慢溶解或分散，釋放有效成分的規定形狀之半固體製劑。栓劑，通常可藉由在有效成分中加入分散劑、乳化劑等添加劑並混合成均勻者，將其加熱等並溶解或均勻地分散在液化基劑中，然後以一定量充填於容器中，進行固化/成形而製造。就栓劑之基劑而言，通常可使用油脂性基劑或親水性基劑。

(2)直腸用半固體製劑

直腸用半固體製劑為適用於肛門周圍或肛門內之製劑，包含直腸用乳膏劑、直腸用凝膠劑、直腸用軟膏劑等。直腸用半固體製劑通常可藉由將有效成分與添加劑一起藉由精製水及凡士林等油性成分乳化，或以高分子膠或油脂作為基劑，與有效成分及添加劑一起混合成為均質而製造。直腸用乳膏劑通常可藉由將凡士林、高級醇等原樣，或加入乳化劑等添加劑者形成油相，另外，將精製水原樣，或加入乳化劑等添加劑者形成水相，在其任一相中加入有效成分，分別加溫，將油相及水相合併，並將全體攪拌乳化至均質而製造。直腸用膠劑意指膠狀之製劑，包含水性膠劑、油性膠劑等。水性膠劑可藉由在有效成分中加入高分子化合物、其他添加劑及精製水，使其溶解或懸浮，加溫及冷卻，或添加凝膠化劑交聯而製造。油性膠劑可藉由在有效成分中加入二醇類、高級醇等液狀的油性基劑及其他添加劑並混合而製造。直腸用軟膏劑意指將有效成分溶解或分散於基劑中的半固體製劑，包含油脂性軟膏劑、水溶性軟膏劑等。油脂性軟膏劑通常可藉由將油脂類、蠟類、石蠟等烴類等油脂性基劑加溫熔解，添加有效成分並混合，使其溶解或分散，混煉至全體成為均質而製造。水溶性軟膏劑通常可藉由將聚乙二醇等水溶性基劑加溫熔解，添加有效成分，混煉至全體成為均質而製造。

(3)灌腸劑

灌腸劑為適用於通入肛門的液狀或黏稠之膠狀製劑，通常可藉由使用精製水或適當之水性溶劑，將有效成分溶解或懸浮於溶劑等中，成為一定體積，並充填於容器中而製造。就灌腸劑之添加劑而言，可使用分散劑、安定化劑、pH調節劑等。

[***用製劑]

(1)***錠

***錠為適用於***，藉由在水中慢慢地溶解或分散，將有效成分釋放的一定形狀之固體製劑，通常可依據前述錠劑之製造手法製造。

(2)***用栓劑

***用栓劑為適用於***，藉由體溫而熔融，或於水中慢慢地溶解或分散，將有效成分釋放的一定形狀之半固體製劑，通常可依據前述直腸用栓劑等之製造手法製造。

[皮膚用製劑]

(1)外用固體劑

外用固體劑為塗布或散布於包含頭皮之皮膚或指甲的固體製劑，其包含外用散劑等。外用散劑意指粉末狀之外用固體劑，通常可藉由在有效成分中加入賦形劑等添加劑，混合成為均質後，形成粉末狀而製造。

(2)外用液劑

外用液劑為塗布於包含頭皮之皮膚或指甲的液狀之製劑，包含擦劑、洗劑等。外用液劑通常可藉由在有效成分中加入溶劑、添加劑等溶解、乳化、或懸浮，並視需要過濾而製造。擦劑意指擦入皮膚而使用的液狀或泥狀之外用液劑。洗劑意指使有效成分於水性液中溶解或乳化或微細地分散的外用液劑，通常可藉由使用有效成分、添加劑、及精製水，形成溶液、懸浮液、或乳濁液，將全體製成均質而製造。

(3)噴劑

噴劑為將有效成分製成霧狀、粉末狀、泡沫狀、或糊狀等而噴霧在皮膚之製劑，包含外用氣霧劑、泵噴劑等。噴劑通常可藉由調製有效成分之溶液或懸浮液，視需要過濾後，充填於容器而製造。外用氣霧劑意指將有效成分與充填於容器之液化氣體或壓縮氣體一起噴霧的噴劑。外用氣霧劑通常可藉由調製有效成分之溶液或懸浮液，與液狀之噴射劑一起充填於耐壓性容器，並安裝連續噴射閥而製造。外用氣霧劑中，亦可視需要加入分散劑、安定化劑等添加劑。泵噴劑意指藉由泵將容器內之有效成分噴霧的噴劑。泵噴劑通常可藉由將有效成分及添加劑溶解或懸浮，在充填後之容器中安裝泵而製造。

(4)軟膏劑

軟膏劑為塗布於皮膚，將有效成分溶解或分散於基劑的半固體製劑，包含油脂性軟膏劑、水溶性軟膏劑等。油脂性軟膏劑通常可藉由將油脂類、蠟類、石蠟等烴類等油脂性基劑加溫熔解，添加有效成分，並混合使其溶解或分散，混煉至全體成為均質而製造。水溶性軟膏劑通常可藉由將聚乙二醇等水溶性基劑加溫熔解，添加有效成分，混煉至全體成為均質而製造。

(5)乳膏劑

乳膏劑為塗布於皮膚，以水中油型或油中水型乳化的半固體製劑，以油中水型乳化的親油性製劑亦被稱為油性乳膏劑。乳膏劑通常可藉由將凡士林、高級醇等原樣，或加入乳化劑等添加劑者製成油相，另外，將精製水原樣，或加入乳化劑等添加劑者製成水相，在其之任一相中添加有效成分，分別加溫，合併油相及水相，混煉至全體成為均質，乳化而製造。

(6)膠劑

膠劑為塗布於皮膚的膠狀製劑，包含水性膠劑、油性膠劑等。水性膠劑可藉由在有效成分中加入高分子化合物、其他添加劑及精製水，使其溶解或懸浮，加溫及冷卻、或添加膠化劑架橋而製造。油性膠劑可藉由在有效成分中添加二醇類、高級醇等液狀油性基劑及其他添加劑，並混合而製造。

(7)貼附劑

貼附劑為貼附於皮膚之製劑，包含膠布劑、敷劑等。貼附劑通常可藉由以高分子化合物或此等之混合物作為基劑，將有效成分與基劑混合，形成均質，於支持體或襯墊體(剝離體)上展延成形而製造。又，使用釋放調節膜亦可形成經皮吸收型製劑。貼附劑方面，亦可視需要使用黏著劑或吸收促進劑等添加劑。膠布劑意指使用幾乎不含水之基劑的貼附劑，包含膏藥劑、硬膏劑等。膠布劑通常可藉由以樹脂、塑膠、橡膠等非水溶性天然或合成高分子化合物作為基劑，使有效成分原樣，或在有效成分中添加添加劑者全體成為均質，然後展延在布或者展延在塑膠製薄膜等或封入其中，使之成形而製造。又，亦可藉由將有效成分及基劑或其他添加劑所構成之混合物封入由釋放調節膜、支持體及襯墊體(剝離體)所形成之釋放體中，成形而製造。敷劑意指使用含水之基劑的貼附劑，通常可藉由將有效成分與精製水、甘油等液狀物質混合，使全體成為均質，或將水溶性高分子、吸水性高分子等天然或合成高分子化合物與精製水混煉，添加有效成分，使全體成為均質，在布等展延成形而製造。

除非另外定義，否則本說明書中所使用之全部技術上、科學上用語、及簡稱，具有與本發明之領域所屬的本技術領域人士所能普遍地理解者相同之意義。

又，在本說明書中，明確地引用的全部專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容，以全部作為本說明書之一部分之方式被引用。

[實施例]

以下，藉由實施例及生物學之實施例，詳述本發明，然而本發明不受此等之限定。本發明之化合物名及實施例所示的化合物名，係依照ACD/Name(版本6.00，Advanced Chemistry Development Inc.公司製)、或Chemdraw Ultra(版本12.0，Cambridge Soft公司製)而命名。

中壓分取液體層析之處所示的括弧內之Hi-flash SI或Hi-flash NH之記載，分別表示所用的管柱之種類(Hi-flash SI：矽膠(山善股份有限公司製)、Hi-flash NH：胺基丙基支持型矽膠(山善股份有限公司製))。

HPLC保持時間(分鐘)係於下述條件下之測定值：

管柱：YMC Triart C₁₈(粒徑：1.9 x 10^-6m；管柱長：30 x 2.0mm I.D.)；流速：1.0mL/分鐘；管柱溫度：40℃；移動相(A)：0.1%三氟乙酸水溶液；移動相(B)： 0.1%三氟乙酸-乙腈溶液；梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比率)：[0分]95：5；[0.1分]95：5；[1.2分]5：95；[1.4分]5：95；[1.41分]95：5；[1.5分]95：5；檢測器：UV(PDA)、ELSD、MS。

NMR之處所示的數值，為使用記載之測定溶劑時的¹H-NMR之測定值(化學位移值)。

又，後述之生物學上之實施例4，為列舉顯示本發明化合物對末端肥大症之有用性的試驗之一例，然而並非限定本發明化合物之對象疾病。如前所述，本發明化合物在預防及/或治療體抑素本身或體抑素調節之激素所參與的所有疾病上有用。

參考例1

(3aS,7aR)-5-(3-溴-5-甲醯基吡啶-4-基)-2,2-二甲基六氫[1,3]

唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯

在5-溴-4-氯吡啶-3-甲醛(CAS編號1060802-24-5，ASTATECH公司型錄編號66142)(3.58g)及(3aS,7aR)-2,2-二甲基六氫[1,3]

唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(CAS編號1173005-74-7，日本專利公開公報第2009-155283號之實施例8記載的化合物)(4.99g)之N,N-二甲基乙醯胺(以下，簡稱為DMA)溶液(40mL)中添加三乙基胺(4.53mL)，於100℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。藉由將有機層於減壓下濃縮所得到之殘餘物以中壓分取液體層析(Hi-flash SI)(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~0：100)精製，得到具有以下之物性值的標題化合物(6.08g)。

HPLC保持時間(分)：0.84；MS(ESI,Pos.)：440(M+H)⁺； ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 10.30,8.74,8.72,4.19-3.93,3.83-3.72,3.58-3.27,2.43-2.17,2.11-1.94,1.74-1.43。

參考例2

(3aS,7aR)-5-[3-(3,5-二氟苯基)-5-甲醯基吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氫[1,3]

唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯

在參考例1所製造之化合物(100mg)的1,4-二

烷(10mL)溶液中，添加磷酸三鉀(144mg)、水(3mL)、3,5-二氟苯基硼酸(54mg)、及雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(4.8mg)，並於100℃攪拌1小時。讓反應液回至室溫，並用乙酸乙酯稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨。將有機層於減壓下濃縮，得到具有以下之物性值的標題化合物(107mg)。

HPLC保持時間(分)：0.92；MS(ESI,Pos.)：474(M+H)⁺。

參考例3

(3aS,7aR)-5-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氫[1,3]

唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯

在參考例2所製造之化合物(56mg)、及1,2-二胺基-4,5-二氟苯(19mg)之DMA(3mL)溶液中，添加亞硫酸氫鈉(25mg)，並於120℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，用水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。將有機層於減壓下濃縮，得到具有以下之物性值的標題化合物(70mg)。

HPLC保持時間(分)：0.95；MS(ESI,Pos.)：598(M+H)⁺。

參考例4

(3S,4R)-4-胺基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

在參考例3所製造之化合物(70mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL)，攪拌30分鐘後，濃縮。藉由將所得到之殘餘物以中壓分取液體層析(Hi-flash NH)(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，得到具有以下之物性值的本發明化合物(37mg)。

HPLC保持時間(分)：0.53；MS(ESI,Pos.)：458(M+H)⁺；¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.91,8.35,7.58,7.28-6.99,3.73-3.69,3.18-2.94,2.92-2.74,2.65-2.58,2.39-2.33,1.60-1.28。

實施例1

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇

(構造式中，點線表示紙面之另一側(亦即α-配置)鍵結)

在參考例4所製造之化合物(72mg)及3-氧雜環丁酮(90mg)之甲醇(5mL)溶液中，添加2-甲基吡啶硼烷錯合物(34mg)及乙酸(0.1mL)，於室溫攪拌24小時。藉由將反應液於減壓下濃縮，將所得到之殘餘物以中壓分取液體層析(Hi-flash NH)(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，得到具有以下之物性值的標題化合物(60mg)。

性狀：無定形；HPLC保持時間(分)：0.59；MS(ESI,Pos.)：514(M+H)⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 12.55,9.34,8.36,7.67-7.55,7.29-7.16,6.99-6.79,4.89-4.80,4.50-4.36,4.08-3.97,3.75-3.69,3.18-2.85,2.55-2.45,2.37-2.29,1.65-1.50,1.40-1.31。

實施例2

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽之A型結晶

將實施例1所製造之化合物(1g)於75℃下溶解於乙醇(3mL)，添加濃度85%之磷酸水溶液(225mg)並攪拌。添加乙醇(1mL)及乙酸乙酯(3mL)，冷卻至25℃，並攪拌1小時。濾取所生成之析出物，藉由乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(1.17g)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.85,8.36,7.67-7.58,7.19-7.04,4.85-4.75,4.74-4.67,4.65-4.58,4.43-4.27,3.91-3.77,3.28-3.12,3.11-2.83,2.38,1.78-1.59,1.55-1.41。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第1圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第2圖，將熱重量測定(TG)之圖示於第3圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表1。

[表1](表1)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.09mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/min(25~300℃)

吸熱：起始溫度約236℃，峰溫度約248℃

發熱：發熱峰開始溫度約270℃

(3)熱重量測定(TG)

裝置：Mettler Toledo製TGA851e

試料量：1.85mg

試料槽：鋁槽(無蓋)

氮氣流量：60mL/分

升溫速度：10℃/分(4)單結晶X射線繞射光譜構造解析數據

裝置：理化製SuperNova

標靶：CuKα(λ=1.54184Å)

電壓：50kV

電流：0.8mA

掃描寬度：1°

[結果]結晶學之數據為以下者。

格子常數：a=9.4124(3)Å b=21.7324(6)Å c=27.2349(9)Å

空間群：P212121(#19)

R因子：0.4750

以下之表2，表示室溫之磷酸鹽之A型結晶的位置參數(部分原子座標)(×10⁴)。

[表2-1](表2)

[表2-2](表2)續-1

[表2-3](表2)續-2

[表2-4](表2)續-3

[表2-5](表2)續-4

實施例3

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽N水合物(N=3~4)之D型結晶

在實施例2所製造之化合物(20mg)中添加蒸餾水(100μL)使其懸浮，於25℃攪拌一整夜。藉由濾取結晶並乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(20mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.83,8.35,7.82-7.58,7.29-7.06,4.82-4.68,4.63,4.42-4.30,3.93-3.78,3.24-3.12,3.11-2.74,2.38,1.79-1.59,1.54-1.41。

分別將以下述條件測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第4圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第5圖，將熱重量測定(TG)之圖示於第6圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]以使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表3。

[表3](表3)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：0.93mg

試料槽：鋁槽(有蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(5~230℃)

吸熱：起始溫度約52℃，峰溫度約91℃

發熱：發熱開始溫度約119℃

(3)熱重量測定(TG)

裝置：日立高科技公司製STA7200RV

試料量：1.30mg

試料槽：鋁(無蓋)

氮氣流量：100mL/分

升溫速度：10℃/分

[結果]從約室溫至約119℃為止，顯示約9.7%之重量減少。

實施例4

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇己二酸鹽之B型結晶

在實施例1所製造之化合物(4.61g)中添加己二酸(1.31g)及乙酸異丙酯(92mL)，於25℃攪拌2日。藉由濾取生成之析出物，並乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(5.54g)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.90,8.34,7.69-7.57,7.16-7.04,4.81-4.68,4.58,4.47,4.15-4.06,3.73-3.66,3.18-3.07,3.05-2.92,2.92-2.75,2.58-2.49,2.38-2.19,1.72-1.47,1.39-1.27。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第7圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第8圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表4。

[表4](表4)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e示差掃描熱量分析裝置

試料量：1.12mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~150℃)

吸熱：起始溫度約140℃，峰溫度約145℃

實施例5

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2富馬酸鹽之I型結晶

在實施例1所製造之化合物(5.5g)中添加富馬酸(620mg)及乙酸異丙酯(55mL)，於80℃攪拌15分鐘。添加正庚烷(55mL)，進一步於80℃攪拌30分鐘。藉由冷卻至25℃，濾取生成之析出物並乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(5.9g)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.86,8.34,7.65-7.56,7.15-7.05,6.68,4.84-4.71,4.63,4.53,4.27-4.17,3.79-3.74,3.20-3.10,3.07-2.93,2.92-2.82,2.81-2.72,2.36,1.73-1.52,1.44-1.35。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第9圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第10圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表5。

[表5](表5)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：TA儀器製Discovery DSC

試料量：1.02mg

試料槽：鋁槽(有蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~220℃)

吸熱：起始溫度約184℃，峰溫度約191℃

發熱：發熱開始溫度約193℃

實施例6

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇鹽酸鹽之A型結晶

使實施例1所製造之化合物(4.5g)懸浮於乙醇(63mL)，添加2N氯化氫/乙醇溶液(4.4mL)，並於25℃攪拌6小時。藉由濾取生成之析出物並乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(4.1g)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.80,8.37,7.68-7.56,7.25-7.05,4.87-4.78,4.72,4.64,4.56-4.40,3.87-3.80,3.28-3.14,3.08-2.97,2.97-2.88,2.43,1.87-1.64,1.61-1.44。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第11圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第12圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表6。

[表6](表6)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：TA儀器製Discovery DSC

試料量：1.48mg

試料槽：鋁槽(有蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~220℃)

發熱：起始溫度約226℃，峰溫度約235℃

實施例7

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乳酸鹽之C型結晶

在實施例1所製造之化合物(53mg)之丙酮(0.4mL)溶液中添加乳酸(9.5mg)之丙酮(0.15mL)溶液並攪拌。追加丙酮(0.5mL)並攪伴3~5日。藉由濾取析出之結晶，並以丙酮洗淨後，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(30mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ 13.42，8.88，8.34，7.84-7.75，7.39-7.32，7.25，5.78，4.61-4.52，4.38，4.27，4.03，3.97-3.87，3.56-3.51，3.00-2.91，2.89-2.78，2.72-2.65，2.54-2.50，2.39-2.28，2.18，1.39-1.26，1.22，1.20-1.11。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第13圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第14圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表7。

[表7](表7)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.48mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~190℃)

吸熱：起始溫度約170℃，峰溫度約177℃

實施例8

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇乙磺酸鹽之A型結晶

使實施例1所製造之化合物(10.7g)溶解於甲醇(54mL)，投入乙磺酸(2.5g)，於23℃攪拌2小時。藉由濾取生成之析出物，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(10.9g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.75,8.33,7.82-7.68,7.36-7.19,4.71-4.53,4.43-4.34,3.75-3.68,3.14-2.99,2.93-2.81,2.76-2.64,2.41,2.25,1.62-1.46,1.45-1.34,1.05。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第15圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第16圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表8。

[表8-1](表8)

[表8-2](表8)續

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：0.89mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~260℃)

發熱：起始溫度約239℃，峰溫度約244℃

(3)單結晶X射線繞射光譜構造解析數據

裝置：理化製SuperNova

標靶：CuKα(λ=1.54184Å)

電壓：50kV

電流：0.8mA

掃描寬度：1°

[結果]結晶學之數據為以下者。

格子常數：a=11.9406(4)Å b=8.9151(3)Å c=13.6153(4)Å

空間群：P21(#4)

R因子：0.0399

以下之表9，表示於室溫下之乙磺酸鹽之結晶的位置參數(部分原子座標)(×10⁴)。

[表9-1](表9)

[表9-2](表9)續-1

[表9-3](表9)續-2

[表9-4](表9)續-3

實施例9

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇苯磺酸鹽1水合物之C型結晶

在實施例1所製造之化合物(135mg)及苯磺酸1水合物(47mg)中添加0.14mL之四氫呋喃，並攪拌2~4日。藉由濾取析出之結晶，以四氫呋喃洗淨後，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(130mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.71，8.28，7.74-7.68，7.58-7.46，7.37-7.28，7.11-6.98，4.78-4.70，4.63，4.55，4.38，3.77-3.72，3.20-3.07，2.98-2.89，2.88-2.80，2.35，1.73-1.60，1.45-1.36。

分別將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第17圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第18圖，將熱重量測定(TG)之圖示於第19圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表10。

[表10](表10)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.02mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~220℃)

吸熱：起始溫度約121℃，峰溫度約143℃

發熱：起始溫度約179℃，峰溫度約187℃

(3)熱重量測定(TG)

裝置：Mettler Toledo製TGA851e

試料量：2.05mg

試料槽：鋁(無蓋)

氮氣流量：60mL/分

升溫速度：10℃/分

[結果]從約110℃至約150℃為止，顯示約2.7%之重量減少。

實施例10

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1/2己二酸鹽之F型結晶

在實施例1所製造之化合物(5.5g)中，添加己二酸(783mg)及乙酸乙酯(55mL)，並於55℃攪拌30分鐘。藉由冷卻至25℃，濾取生成之析出物，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(5.2g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ 13.40,8.86,8.33,7.86-7.68,7.42-7.18,5.77,4.60-4.50,4.36,4.26,3.97-3.85,3.52,3.03-2.90,2.88-2.75,2.74-2.59,2.37-2.07,1.55-1.44,1.43-1.23,1.23-1.07。

分別將以下述之條件測定的該結晶噴射研磨機粉碎品之粉末X射線繞射光譜示於第20圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第21圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表11。

[表11](表11)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：TA儀器製Discovery DSC

試料量：0.99mg

試料槽：鋁槽(有蓋)

氮氣流量：40mL/分鐘

升溫速度：10℃/分鐘(25~170℃)

吸熱：起始溫度140℃，峰溫度150℃

比較例1

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N L-蘋果酸鹽(N=1~2)B型結晶

使實施例1所製造之化合物(20mg)在80℃溶解於乙醇(400μL)中，添加L-蘋果酸(16mg)。藉由冷卻至25℃，濾取生成之析出物，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(29mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.85,8.36,7.66-7.57,7.18-7.05,4.86-4.73,4.66,4.57,4.39,4.36-4.24,3.83-3.75,3.22-3.12,3.07-2.94,2.93-2.83,2.82-2.74,2.66-2.51,2.37,1.78-1.57,1.54-1.37。

分別將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第22圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第23圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表12。

[表12-1](表12)

[表12-2](表12)續

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.28mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/min(5~300℃)

吸熱：吸熱開始10℃，吸熱終了90℃

發吸熱：發熱開始150℃，吸熱開始180℃

實施例11

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=1~2)之C型結晶

在實施例6所製造之化合物(80g)中添加甲醇400mL及4N氫氧化鈉水溶液72mL，攪拌，同時加水2L，攪拌3至4小時。藉由濾取結晶，用水洗淨後，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(12.7g)。

分別將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第24圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第25圖，將熱重量測定(TG)之圖示於第26圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表13。

[表13](表13)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.01mg

試料槽：鋁槽(無蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(10~170℃)

吸熱：吸熱峰溫度29℃、62℃、144℃

(3)熱重量測定(TG)

裝置：Mettler Toledo製TGA851e

試料量：2.03mg

試料槽：鋁槽(無蓋)

氮氣流量：60mL/分

升溫速度：10℃/分

[結果]從約室溫至約80℃為止，顯示約6.0%之重量減少。

實施例12

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇1水合物之D型結晶

在實施例11所製造之化合物(100mg)中，添加環己烷1.8mL、乙醇或異丙醇0.2mL，於70~90℃攪拌。於30~60分後停止加熱，在室溫下攪拌10~50分鐘。藉由濾取結晶，用環己烷洗淨後，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(75mg)。

分別將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第28圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第29圖，將熱重量測定(TG)之圖示於第30圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表14。

[表14](表14)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.14mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~240℃)

[結果]在DSC圖中，觀察到2個吸熱及發熱。第2吸熱係藉由該結晶之熔解產生者。

第1吸熱：起始溫度60℃，峰溫度87℃

第2吸熱：起始溫度222℃，峰溫度223℃

發熱：起始溫度225℃，峰溫度226℃

(3)熱重量測定(TG)

裝置：Mettler Toledo製TGA851e

試料量：2.04mg

試料槽：鋁槽(無蓋)

氮氣流量：60mL/分

升溫速度：10℃/分

[結果]從約室溫至約90℃為止，顯示約3.0%之重量減少。

(4)單結晶X射線繞射光譜構造解析數據

裝置：理化製SuperNova

標靶：CuKα(λ=1.54184Å)

電壓：50kV

電流：0.8mA

掃描寬度：1°

[結果]結晶學之數據為以下者。

格子常數：a=9.4921(3)Å b=10.4225(3)Å c=12.8067(4)Å

空間群：P1(#1)

R因子：0.0358

以下之表15，顯示關於-180℃之D型結晶的位置參數(部分原子座標)(×10⁴)。

[表15-1](表15)

[表15-2](表15)續-1

[表15-3](表15)續-2

[表15-4](表15)續-3

[表15-5](表15)續-4

實施例13

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶

在實施例12所製造之化合物(205mg)中添加異丙醇/正庚烷=1/9v/v混合溶劑10mL，攪拌，同時於80~100℃加熱。1~2小時後停止加熱，於室溫攪拌10~50分。藉由濾取結晶，用正庚烷洗淨後，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(180mg)。

分別將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第32圖，將示差掃描熱量測定(DSC)之圖示於第33圖，將熱重量測定(TG)之圖示於第34圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表16。

[表16](表16)

(2)示差掃描熱量測定(DSC)

裝置：Mettler Toledo製DSC822e

試料量：1.12mg

試料槽：鋁槽(有開孔蓋)

氮氣流量：40mL/分

升溫速度：10℃/分(25~280℃)

[結果]在DSC圖中，可觀測到研判藉由該結晶之分解所產生的吸發熱。

吸熱：吸熱開始溫度約248℃(起始溫度約268℃，峰溫度約271℃)

(3)熱重量測定(TG)

裝置：Mettler Toledo製TGA851e

試料量：2.04mg

試料槽：鋁(無蓋)

氮氣流量：60mL/分

升溫速度：10℃/分

[結果]在該結晶中，於DSC圖(第33圖)顯示來自約248℃之吸熱。又，在TG圖(第34圖)中，至前者之溫度為止，未見到重量減少。

實施例14

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=0.5~1)之O型結晶

在實施例1所製造之化合物(100mg)中添加乙腈(1mL)，於55℃攪拌1日，並冷卻至25℃。藉由濾取生成之析出物，於空氣中乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(80mg)。

將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第36圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10度/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表17。

[表17](表17)

實施例15

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇N水合物(N=0.5~1)之A型結晶

在實施例1所製造之化合物(10mg)中添加三級丁基甲基醚(400μL)，於25℃攪拌6日。藉由濾取生成之析出物，乾燥，得到具有以下之物性值的標題化合物之結晶(10mg)。

將以下述之條件所測定的該結晶之粉末X射線繞射光譜示於第37圖。

(1)粉末X射線繞射光譜

裝置：理化製SmartLab

標靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

掃描速度：10/分

[結果]將使用Cu-Kα射線之粉末X射線繞射光譜法所得到的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表18。

[表18](表18)

實施例16：化學上之安定性試驗

關於實施例2、實施例6及比較例1之結晶，依照以下之方法及條件，進行化學上之安定性試驗。

[方法]將未粉碎之結晶於試管中秤取約0.9~1.1mg，進行80℃、1週之保存條件下的化學上之安定性試驗。保存後，藉由HPLC，算出各條件下保存樣本之化合物之面積百分率相對於-20℃保存樣本之化合物之面積百分率的比率，作為殘存率(%)。

<保存條件>

80℃：1週

各樣本之比較對象係於-20℃保存。

<HPLC分析>

‧樣本調製

將評價樣本以乙腈/20mmol/L磷酸氫二鉀水溶液(以磷酸調整至pH8.0)混液(1/1)溶解，調製0.5mg/mL(作為游離體之濃度)溶液。

‧分析條件

檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)

管柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18(150×4.6mm，2.7μm)

管柱溫度：25℃

樣本架溫度：15℃

移動相：A液：20mmol/L磷酸氫二鉀水溶液(以磷酸調整至pH8.0)，B液：乙腈

梯度條件：A液/B液=90/10(0-0.5分)→30/70(40.5-50分)→90/10(50.1-60分)

流速：0.8mL/分

測定範圍：50分

注入量：5μL

<結果>

分別將在80℃、1週之保存條件所進行的化學上之安定性試驗的結果示於表19。

若依照表19所示的結果，顯示實施例2及實施例6所製造之本發明化合物化學上的安定性優良，然而比較例1所製造之化合物化學上之安定性不優。亦即，顯示從結晶而言，未必化學上之安定性即優良。

[表19](表19)

再者，本化學的安定性試驗，亦於其他保存條件，例如，40℃、4週之保存條件下進行。又，就評價之結晶而言，亦使用粉碎之結晶，例如，使用JETPHARMA製MC-ONE型噴射研磨機，以供給壓3.0bar、粉碎壓2.0bar粉碎之結晶進行。再者，就使用於HPLC分析之管柱而言，例如，亦使用Agilent Poroshell HPH-C18(150×4.6mm，2.7μm)進行。其結果，任一項本發明化合物均顯示約99%之優良的化學上之安定性。

實施例17：水蒸氣吸附/脫附等溫線測定(DVS)

將實施例11、實施例12及實施例13之化合物粉碎的各結晶，依照以下之條件及方法，進行水蒸氣吸附/脫附等溫線測定。

[條件]

裝置：SMS製DVS Intrinsic

試料量：約10mg

溫度：25℃

相對濕度之變化：0%~90%或95%(5%STEP)

STEP移行時之基準：重量變化率0.002%/分

[算出方法]以25℃，乾燥時(0%RH)為基準，經時地測定階段性地(相對濕度0%RH~95%RH)改變濕度時之重量變化率。

[結果]分別將實施例11所製造之本發明化合物的測定結果示於第27圖，將實施例12所製造之本發明化合物的測定結果示於第31圖，實施例13所製造之本發明化合物的測定結果示於第35圖。

本發明化合物顯示對濕度之增加的重量變化非常小。尤其，實施例13所製造之本發明化合物的重量變化率為約0.4%，實施例11所製造之本發明化合物的重量變化率為約9%，實施例13所製造之本發明化合物與實施例11所製造之本發明化合物相比，隨濕度增加的重量變化非常小，顯示作為醫藥品之原藥而言，更為優良。

生物學的實施例1：

使用人類SSTR2表現細胞的SSTR2作動活性之評價

[操作]

(1)人類SSTR2基因之單離

人類腦cDNA係從Ambion(型錄編號：7962；批次編號：040200121)購入。為PCR引子之hSSTR2_F1_XhoI：5’-CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT-3’(序列編號1)、及 hSSTR2_R1_EcoRI：5’-CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT-3’(序列編號2)係基於GenBank NM_001050之序列而設計。

以人類腦cDNA作為模板，使用KOD-plus-(東洋紡)，進行PCR反應(95℃，2分→[98℃，10秒、60℃，30秒、68℃，90秒]×30次)。將擴增之PCR產物於1%瓊脂糖凝膠電泳後，使用QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)精製，以限制酵素XhoI及EcoRI切斷。將切斷之片段，使用DNA接合套組Ver.2(Takara)連結於表現載體(pIRESneo-Myc)，以其轉形大腸菌DH5a。調製其之質體pIRESneo-Myc/hSSTR2，確認DNA序列。

(2)CHO-K1細胞之培養

CHO-K1(-)係使用Ham’s F-12培養基(含有胎牛血清(10%)、青黴素(100U/mL)、鏈黴素(0.1mg/mL))培養。又，將經轉導之細胞，在添加遺傳黴素(geneticin)(1mg/mL)有之前述培養基中進行培養。

(3)對CHO-K1細胞之轉導

使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，將質體pIRESneo-Myc/hSSTR2轉導入CHO-K1(-)細胞中。48小時後，交換成含有1mg/mL遺傳黴素的培養基，不進行選擇，建立安定過剩表現細胞(SSTR2-CHO-K1)。

(4)SSTR2作用活性之評價

受驗化合物之人類SSTR2作用活性，係以藉由毛喉素(forskolin)刺激之對細胞內環AMP(cAMP)產生的抑制作用作為指標，依照以下之順序評價。將懸浮於包含0.25mg/mL之遺傳黴素之Ham’s F-12培養基(含有胎牛血清(10%)、青黴素(100U/mL)、鏈黴素(0.1mg/mL))的SSTR2-CHO-K1細胞，以每1孔4.0×10⁴細胞/0.1mL之密度，播種在96孔培養盤中。次日，除去培養基，以0.1mL之洗滌緩衝液[含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、20mmol/L之4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)]洗淨2次。於每1孔添加0.06mL之檢定緩衝液[含有500nmol/L之3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、0.1% BSA、20mmol/L之HEPES的HBSS]，在5%二氧化碳、37℃之條件下培育15分鐘。繼而，將含有終濃度之2倍濃度之受驗化合物及0.02mmol/L之毛喉素的檢定緩衝液，於每1孔添加0.06mL，並在5%二氧化碳、37℃之條件下培育30分鐘。然後，將附屬於cAMP-Screen(註冊商標)套組(Applied Biosystems公司製)之檢定/溶裂緩衝液，於每1孔添加0.12mL，並在5%二氧化碳、37℃之條件下培育30分鐘。樣本中之cAMP濃度，係依照附屬於套組之說明書，藉由ELISA法測定。對於人類SSTR2之促效劑作用的50%有效濃度(EC₅₀值)，可以1000nmol/L之奧曲肽的反應率當作100%，對各樣本分別求取藉由毛喉素刺激之對cAMP產生的抑制作用之反應率(%)，以受驗化合物之常用對數濃度作為獨立變數，以對應之濃度之反應率作為從屬變數，藉由非線形回歸分析算出。

[結果]

實施例1所製造之化合物(無定形)顯示0.14nmol/L之EC₅₀值。在游離體化合物之無定形具有藥理活性的情況，通常，在對應之鹽或結晶多形中，亦具有同樣之藥理活性，若為本技術領域人可容易地以此類推。因此，本發明化合物任一項均明確地顯示強力之SSTR2作動活性。

又，若依照本評價系統，例如，國際公開第2014/007228號小冊子記載之實施例21(27)之化合物顯示0.026nmol/L之EC₅₀值，實施例21(28)之化合物顯示0.019nmol/L之EC₅₀值，實施例21(29)之化合物顯示0.038nmol/L之EC₅₀值。

生物學的實施例2：

使用human ERG表現細胞的hERG K⁺通道阻礙作用之評價

[操作]

(1)導入human ERG(ether-a-go-go related gene)基因之CHO-K1細胞之培養

將導入human ERG(ether-a-go-go related gene)基因之CHO-K1細胞，以含有10%非活化胎牛血清、100IU/mL青黴素-100μg/mL鏈黴素及200μg/mL遺傳黴素之F-12培養基[F-12 Nutrient Mixture(HAM)]進行繼代培養。

(2)hERG K⁺通道阻礙作用之評價

使用導入human ERG基因之CHO-K1細胞，全自動地實施膜片鉗制(patch clamp)，其中該CHO-K1細胞藉由兩性黴素B(amphotericin B)被形成穿孔膜片。實驗係使用384孔之PatchPlateTM，添加細胞懸浮液及化合物。IKr電流，就指令電壓而言，於保持電位-80mV、脫分極電位+40mV(2秒)、再分極電位-50mV(2秒)測定。刺激頻率為於藥物處理前及處理後(各化合物之評價濃度為1、3、及10μmol/L，5分鐘之培育)進行2次單脈衝刺激，測定Ikr之最大電流。對於導入human ERG基因之CHO-K1細胞的阻礙率(%)，係藉由將受驗物質之添加前後的最大尾電流之變化率，以介質處置群之變化率校正而求得[阻礙率(%)=(1-受驗物質添加前後之電流變化率/介質添加前後之電流變率)×100]。50%阻礙濃度(IC₅₀值)係從包夾阻礙率50%之2點連結的直線算出。

[結果]

實施例1所製造之化合物(無定形)顯示7.6μmol/L之IC₅₀值。在游離體化合物之無定形具有藥理活性的情況，通常在對應之鹽或結晶多形中，亦具有同樣之藥理活性，若為本技術領域人士，可容易地以此類推。因此，顯然本發明化合物之任一種，與SSTR2作用活性相比，hERG阻礙活性均變得十分微弱。

又，若依據本評價系統，例如，國際公開第2014/007228號小冊子記載之實施例21(27)之化合物顯示1.0μmol/L之IC₅₀值，實施例21(28)之化合物顯示1.6μmol/L之IC₅₀值，實施例21(29)之化合物顯示0.10μmol/L之IC₅₀值。

生物學的實施例3：

使用培養細胞株的磷脂沉積誘發能力之評價

[操作]

將源自中國倉鼠肺之CHL/IU細胞懸浮於包含非必需胺基酸、丙酮酸鈉、及10%胎牛血清的MEM-E培養液中後，播種在96孔培養盤中。在培養器(5%二氧化碳、95%空氣、37℃)中培養一晚之細胞，將其培養液與含有6.25、12.5、25、50、100μmol/L之濃度的受驗物質，且含有從分子探針公司購入之NBD-PE(螢光標識N-(7-硝基苯并-2-

-1,3-二唑-4-基)-1,2-二-十六醯基-sn-甘油-3-磷醯基乙醇胺三乙基銨鹽)者交換後，進一步付諸於24小時之培養。磷脂沉積誘發能力，係藉由測定被細胞內攝取之NBD-PE濃度而評價。具體而言，將細胞以PBS洗淨2次後，藉由使用分子裝置(Molecular device)公司之SpectraMax plate reader測定被細胞內攝取的NBD-PE之螢光(激發波長：485nm，螢光波長：535nm)而評價。又，NBD-PE之螢光測定後，使用從Takara Bio公司購入之Premix WST-1細胞增殖檢定系統(Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System)評價細胞生存率。在細胞生存率成為50%以上之用量中，為陽性對照之胺碘酮(amiodarone)之最大反應(將胺碘酮投與後，被細胞內攝取之NBD-PE濃度當作100%)的25%以上之反應(受驗化合物投與後攝取的NBD-PE濃度)出現的情況，判斷磷脂沉積誘發能力為陽性。

[結果]

判斷實施例1所製造之化合物(無定形)，磷脂沉積誘發能力為陰性。在游離體化合物之無定形具有藥理活性的情況，通常在對應之鹽或結晶多形中，具有同樣之藥理活性，若為本技術領域人士，可容易地以此類推。因此，本發明化合物在試管中，明顯地磷脂沉積誘發能力非常低。

再者，若依照本評價系統，例如，國際公開第2014/007228號小冊子記載之實施例21(27)之化合物為3.125μmol/L以上，實施例21(28)之化合物為3.125μmol/L，實施例21(29)之化合物為1.56μmol/L以上，判斷磷脂沉積誘發能力為陽性。

生物學的實施例4：

使用大鼠的成長激素(GH)分泌抑制作用之評價

[操作]

針對大鼠(7週齡雄性Crl：CD(SD)IGS大鼠(日本Charles River股份有限公司))，將介質(蒸餾水(大塚蒸餾水，大塚製藥工場股份有限公司))或溶解於介質之受驗化合物進行經口投與，7小時57分後，將50mg/kg之戊巴比妥(pentobarbital)鈉(Somnopentyl，共立製藥股份有限公司)從尾靜脈投與，進行麻醉。戊巴比妥鈉投與3分鐘後，從尾靜脈投與0.01mg/kg之成長激素釋放激素(GHRH，Bachem)，誘發GH分泌。為了測定血中GH濃度，於GHRH投與5分鐘後，從頸靜脈採集0.2mL之血液。將採集之血液於4℃，以13,000×g離心5分鐘，得到血漿。血中GH濃度係使用Rat/Mouse Growth Hormone ELISA(Millipore)，依照套組之程序手冊進行測定。GH分泌之抑制率(%)，係使用所得到的血中GH濃度之值，藉由數學式{[GH分泌之抑制率(%)]=([介質投與群之血中GH濃度]-[受驗化合物投與群之血中GH濃度])/[介質投與群之血中GH濃度]×100}求得。再者，式中之介質投與群意指投與介質之動物群，受驗化合物投與群意指投與溶解於介質之受驗化合物的動物群。

[結果]

實施例1所製造之化合物(無定形)，以1mg/kg之投與量，顯示92%之GH分泌抑制率。在游離體化合物之無定形具有藥理活性的情況，通常在對應之鹽或結晶多形中，亦具有同樣之藥理活性，若為本技術領域人士，可容易地以此類推。因此，本發明化合物明確地顯示強力之GH分泌抑制作用。

製劑例1：

含有(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶之5mg錠

將以下之各成分依照常法混合後打錠，可得到一錠中含有5mg之活性成分的錠劑1萬錠。

‧(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶：50g

‧羧基甲基纖維素鈣(崩散劑)：20g

‧硬脂酸鎂(潤滑劑)：10g

‧微結晶纖維素：920g

製劑例2：

含有(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶之20mg注射劑

將以下之各成分依照常法混合後，將溶液依照常法滅菌，以每個5mL充填於安瓿中，依照常法凍結乾燥，可得到1安瓿中含有20mg之活性成分的安瓿1萬支。

‧(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之B型結晶：200g

‧甘露醇：20g

‧蒸餾水：50L

[產業上之可利用性]

本發明化合物由於為對體抑素受體，尤其體抑素受體亞型2具有強力作動活性之化合物，所以在作為體抑素本身或體抑素調節之激素所參與的各種疾病，尤其是末端肥大症、或伴隨消化道閉塞之消化器症狀的預防及/或治療藥上有用。

<110> 日商小野藥品工業股份有限公司

<120> 哌啶醇衍生物的新穎鹽及新穎結晶形

<130> P19-066TW

<150> JP 2018-114082

<151> 2018-06-15

<160> 2

<170> PatentIn Ver.3.5.1

<210> 1

<211> 34

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 正向引子hSSTR2_F1_XhoI

<400> 1

<210> 2

<211> 34

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 反向引子hSSTR2_R1_EcoRI

<400> 2

Claims

一種(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇的結晶。
如申請專利範圍第1項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇的結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，至少具有於約11.2、13.0、17.8、19.8、22.1及22.6度2θ之峰。
如申請專利範圍第2項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇的結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，具有於約8.8、11.2、13.0、13.8、14.2、15.8、16.2、17.8、18.7、19.0、19.3、19.8、20.2、20.6、21.3、22.1、22.6、23.6、24.3、24.7、25.9、26.2、26.4、26.7、27.1、27.8、28.6、31.4、31.7及32.7度2θ之峰。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇的結晶，其具有第32圖所示的粉末X射線繞射光譜圖之為特徵。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇的結晶，其在示差掃描熱量測定中，具有起始溫度為約268℃或峰溫度為約271℃的吸熱峰。
如申請專利範圍第5項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇之結晶，其係具有第33圖所示的示差掃描熱量測定圖之特徵。
一種(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽。
如申請專利範圍第7項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽，其為結晶形式。
如申請專利範圍第8項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽的結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，至少具有於約6.5、16.3、18.8、19.9、24.3及25.0度2θ之峰。
如申請專利範圍第9項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽的結晶，其在粉末X射線繞射光譜中，具有於約6.5、9.9、12.4、12.7、12.8、15.8、16.3、18.0、18.8、19.5、19.9、20.5、20.8、21.2、21.5、22.8、22.9、24.3、25.0、25.8、26.8、28.2、28.6、29.1及31.1度2θ之峰。
如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽的結晶，其具有第1圖所示的粉末X射線繞射光譜圖之特徵。
如申請專利範圍第8至11項中任一項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽的結晶，其在示差掃描熱量測定中，具有起始溫度為約236℃或峰溫度為約248℃之吸熱峰。
如申請專利範圍第12項所述之(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧雜環丁基胺基)-3-哌啶醇磷酸鹽的結晶，其具有第2圖所示的示差掃描熱量測定圖之特徵。
一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或結晶及藥學上容許之載劑。
如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，其為體抑素相關疾病之預防及/或治療劑。
如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中體抑素相關疾病為末端肥大症、或伴隨消化道閉塞之消化器症狀。
一種體抑素相關疾病之預防及/或治療劑，其含有如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或結晶。
一種體抑素相關疾病之預防及/或治療方法，其係將如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或結晶的有效量投與至哺乳動物。
如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或結晶，其係用於體抑素相關疾病之預防及/或治療。
一種申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或結晶的用途，其係用於製造體抑素相關疾病之預防及/或治療劑。