TW202015663A - 包含他克莫司的持續釋放藥物製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一持續釋放藥物製劑，其包含他克莫司(tacrolimus)、其一醫藥上可接受之鹽或其一水合物作為一活性成分。具體而言，本發明係關於一藥物製劑，其包含一崩解劑以改善他克莫司之溶解速率及生物利用度。

Description

包含他克莫司的持續釋放藥物製劑
本發明係關於持續釋放藥物製劑，其包含他克莫司(tacrolimus)、其醫藥上可接受之鹽或其水合物作為活性成分。具體而言，本發明係關於包含崩解劑以改善他克莫司之生物利用度之藥物製劑。
他克莫司係基於大環內脂之免疫抑制劑，其具有如下式1之化學結構，該免疫抑制劑係由築波鏈黴菌(Streptomyces tsukubaensis)產生。 [式1]
Figure 02_image001
儘管他克莫司在結構上不同於目前廣泛用作免疫抑制劑之環孢菌素A，但已知其作用機制與環孢菌素A相似。他克莫司用於腎移植或肝移植手術後顯示之組織移植排斥之初級治療或緩解治療。此外，當用於預防急性組織移植排斥或減少皮質類固醇劑量之初級治療時，其經評估比環孢菌素A具有更高之功效。他克莫司亦已知作為可用於治療或預防移植排斥、骨髓移植引起之移植物抗宿主病、自體免疫疾病、發炎性疾病或諸如此類之藥物化合物。
然而，他克莫司高度不溶於水(即在25℃時約1.58 μM溶於水)，並且由於溶解速率極差，口服投與時生物利用度極低。此外，他克莫司具有自5%至65%之生物利用度之寬範圍。
因此，作為增加他克莫司組分之溶解速率之方法，韓國專利公開案第1995-7210號揭示藉由使用水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素製備固體分散體之方法。此外，業內已廣泛使用藉由使用聚合物如羥丙基甲基纖維素及崩解劑製備立即釋放固體分散體之方法。
他克莫司之立即釋放製劑通常包含交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，而持續釋放製劑包含乙基纖維素作為持續釋放之基底，而非可能對延遲釋放產生不利影響之崩解劑。
類似地，韓國專利第10-0440553號揭示呈固體分散體形式之持續釋放製劑，其包含羥丙基甲基纖維素及乙基纖維素，但不含任何崩解劑。
然而，在不包含崩解劑之製劑之情況下，崩解及溶解速率甚至受到活性成分及添加劑之物理性質、製備過程(摻和時間、硬度等)或諸如此類之微小差異之高度影響。因此，在製劑中發現崩解及溶解速率偏差之可能性相對較高。另一方面，在使用崩解劑之情況下，製劑之崩解及溶解速率最大程度上受崩解劑用量之影響。因此，製劑之間之偏差低於不使用任何崩解劑之情況，從而有可能再現崩解及溶解速率之一致值。
與立即釋放製劑相比，他克莫司之持續釋放製劑在藥物投與後具有低約20%至30%之最大血漿濃度，同時使AUC保持恆定，此允許藥物之持續吸收。
此外，為了提高器官移植患者之藥物依從性，應當簡化投與方法。提高藥物依從性亦係改善治療功效所必需的。
因此，為了提高服用他克莫司製劑之器官移植患者之藥物依從性，本發明人旨在開發他克莫司之持續釋放製劑，該製劑在人體內之吸收略有偏差。
待解決之問題
他克莫司高度不溶於水(即在25℃時約1.58 μM溶於水)，且具有極差之溶解率、投與劑量與實際血漿濃度之間之低相關性及低治療指數。因此，製劑設計中存在不同之問題。
為了解決彼等問題，本發明人旨在開發持續釋放製劑，該製劑不僅具有改善之溶解速率，且亦顯示改善之血漿濃度及藥代動力學(pharmacokinetics; PK)測試中之低相對標準偏差。因此，本發明人調整崩解劑之類型及量，最終得到本發明。解決問題之方法
本發明係關於持續釋放藥物製劑，其包含他克莫司、其醫藥上可接受之鹽或其水合物及崩解劑作為活性成分。
根據本發明，他克莫司具有如下式1之化學結構： [式1]
Figure 02_image003
此外，本發明之他克莫司可由鏈黴菌屬(Streptomyces)之微生物產生，或其可為化學合成的。其亦可呈無毒醫藥上可接受之鹽形式，包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽；或胺鹽，例如銨鹽、三乙胺鹽及N-苄基-N-甲胺鹽。
或者，本發明之他克莫司可為構形異構物或一或多種立體異構物，例如由不對稱碳原子或雙鍵產生之光學及幾何異構物。此外，他克莫司亦可以水合物或乙醇溶劑合物之形式存在。較佳地，其可呈水合物形式。
用於本發明之崩解劑可為低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮或羥乙酸澱粉鈉。最佳地，其係交聯羧甲基纖維素鈉。
崩解劑可以佔製劑總重量之0.005至1.000重量%。
根據本發明，藉由限制崩解劑之範圍，可以減少生物利用度之偏差，而不影響作為活性成分之他克莫司之持續釋放。
本發明亦係關於製備持續釋放藥物製劑之方法，該製劑包含他克莫司、其醫藥上可接受之鹽或其水合物作為活性成分，該方法包括以下步驟:(i)將他克莫司水合物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖及交聯羧甲基纖維素鈉添加至有機溶劑中以製備固體分散體；及(ii)將製備之固體分散體與乳糖及硬脂酸鎂摻和。
交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑可以佔製劑總重量之0.005至1.000重量%。本發明亦係關於用於免疫抑制之持續釋放藥物製劑，其包含他克莫司及崩解劑。因此，本發明之包含他克莫司及崩解劑之製劑發揮免疫抑制效應，並可有利地用於治療及預防移植排斥、由骨髓移植引起之移植物抗宿主病、自體免疫疾病、發炎性疾病或諸如此類。
根據本發明製備之製劑可用作口服投與之藥物製劑。若需要，可以進一步包含醫藥上可接受之添加劑，例如穩定劑、表面活性劑、潤滑劑、增溶劑、緩衝劑、甜味劑、黏合劑、抗氧化劑、填充劑或諸如此類。
本發明之藥物製劑之劑量及投與次數可以端視多種因素進行調整，例如年齡、病況、患者體重及待治療疾病之嚴重程度。較佳地，包含他克莫司之製劑每天投與一次。本發明之效應
本發明提供持續釋放製劑，其不僅具有改善之溶解速率及生物利用度，且亦顯示改善之血漿濃度及藥代動力學(pharmacokinetics; PK)測試中之低相對標準偏差。
在下文中，給出較佳實例以更好地理解本發明。然而，給出以下實例僅僅係為更好且更容易地理解本發明，並且顯然本發明之上下文不受該等實例之限制。[ 實例 1 至 5] 包含他克莫司之持續釋放製劑之製備
根據以下製備方法製備包含他克莫司之持續釋放製劑。向有機溶劑中添加他克莫司水合物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖及交聯羧甲基纖維素鈉以製備顆粒，然後將該等顆粒乾燥並使其通過篩子以製備固體分散體。將製備之固體分散體與乳糖及硬脂酸鎂均勻混合，然後填充在明膠膠囊中。
如下表1所述，藉由改變作為崩解劑之交聯羧甲基纖維素鈉之量來製備實例1至5之膠囊。 [表1]
Figure 108121435-A0304-0001
 [ 測試實例 1] 溶解測試
藉由使用實例1至5之膠囊，根據以下溶解測試條件進行溶解測試。作為比較實例，使用由Astellas Pharma Korea製造之ADVAGRAF 5 mg延長釋放膠囊。
＜溶解測試條件＞ 1) 溶解方法：Korean Pharmacopoeia一般測試，溶解測試，方法2 (槳式法) 2) 測試溶液：900 mL溶液，藉由以下方式獲得：在0.07% SLS中添加羥丙基纖維素(分子量：約100,000)使其含量為0.005%，其中用稀磷酸(3 →50)將0.07% SLS調節至pH 4.5，然後充分混合 3) 溶解溫度：37.0±0.5℃ 4) 旋轉速度：50 rpm
＜層析系統之條件＞ 1) 檢測器：紫外分光光度計(量測波長：205 nm) 2)    管柱：Merck-RP 18 (4.0 × 55 mm, 3 μm)或與其等效之管柱 3)    注射體積：100 μl 4)    流速：1.2 mL/min 5)    管柱溫度：接近60℃之恆定溫度 6)    樣品溫度：接近10℃之恆定溫度 7)    流動相：乙腈、第三丁基甲基醚及6 mM磷酸(430 : 50 : 520)
溶解測試之結果顯示於下表2及第1圖中。 [表2]
Figure 108121435-A0304-0002
如上表2及第1圖所示，所用之溶解測試條件係允許確認持續釋放製劑之溶解模式之條件(即根據用於設定韓國藥典中所述之口服藥物溶解標準之指南設定之條件)，其中應確認約20%至30%、50%及80%之溶解速率。確認實例1至3具有持續釋放溶解模式。然而，實例4及5展現初始立即溶解，此不適合作為持續釋放溶解模式。[ 測試實例 2] 藥代動力學 (PK) 測試
對實例1及比較實例實施pK測試。 1) 比較實例：ADVAGRAF 5 mg延長釋放膠囊，由Astellas Pharma Korea製造 2) 個體：總共50 3) 設計：2 × 2交叉研究 4) 方法：所有個體自8:30 AM之20分鐘內吃一頓含至少900 Kcal及至少35%脂肪之高脂肪早餐，然後在開始進餐後30分鐘用150 mL水沖服測試藥物 5) 血液取樣：總共17個點-在給藥前、給藥後1、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24、48、72、96及120小時 6) 待分析物質：血液中他克莫司濃度之量測 測試結果顯示於下表3中。 [表3]
Figure 108121435-A0304-0003
如上表3所示，確認實例1中之AUC及Cmax之偏差小於比較實例之偏差。由於他克莫司之劑量及投與取決於患者之體重及病況，與其他藥物相比，體內之一致吸收更為重要。
由於比較實例中AUC及Cmax之RSD分別比實例1高約16%及23%。因此，發現實例1在體內之吸收比比較實例更一致。
他克莫司在劑量與實際血漿濃度之間相關性低，治療指數亦低。因此，提供具有低RSD之製劑非常重要。
無
第1圖表示比較實例及實例1至5之溶解測試之結果。
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Claims (6)

  1. 一種持續釋放藥物製劑，包含他克莫司、其一醫藥上可接受之鹽或其一水合物及一崩解劑作為一活性成分。
  2. 如請求項1所述之持續釋放藥物製劑，其中基於該製劑之總重量，該崩解劑包含在0.005至1.000重量%範圍內。
  3. 如請求項1所述之持續釋放藥物製劑，其中該崩解劑係選自由低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮及羥乙酸澱粉鈉組成之群中之一或多者。
  4. 如請求項3所述之持續釋放藥物製劑，其中該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。
  5. 一種製備持續釋放藥物製劑之方法，該持續釋放藥物製劑包含他克莫司、其一醫藥上可接受之鹽或其一水合物作為一活性成分，該方法包括以下步驟： -     將他克莫司水合物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖及交聯羧甲基纖維素鈉添加至一有機溶劑中以製備一固體分散體；及  -     將該製備之固體分散體與乳糖及硬脂酸鎂摻和。
  6. 如請求項5所述之製備持續釋放藥物製劑之方法，其中基於該製劑之總重量，該交聯羧甲基纖維素鈉包含在0.005至1.000重量%範圍內。
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