CN115944630B - 一种他克莫司缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。本发明提供的他克莫司缓释制剂，选择山梨醇作为填充剂，以羟丙基甲基纤维素作为增溶剂，乙基纤维素作为缓释骨架，硬脂酸钙和/或硬脂酸作为润滑剂，以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，在增加他克莫司溶解度的同时还达到了缓释主药的目的，实现了对他克莫司释放速度的有效控制，能更稳定地发挥他克莫司的药效，减少给药次数，提高患者顺应性；除此之外，还解决了他克莫司缓释制剂容易出现的乙醇倾泻的问题，有效提高了其药物的有效率和安全性，且制备工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。
背景技术
他克莫司是日本藤泽制药公司1984年首次从筑波链球菌的肉汤发酵物中提取得到的，其与环孢素和吗替麦考酚酯并列是国内外抗移植免疫排斥反应的三大支柱产品。他克莫司于1995年经FDA批准在美国上市，1998年进入中国市场。他克莫司与环孢素A均为钙神经氨基酶抑制剂，具有与环孢素A相似而更广泛的免疫抑制作用，主要通过抑制白介素-2(L-2)的释放，达到全面抑制T淋巴细胞的作用，效力比环孢素A高10-100倍，而不良反应更少。目前他克莫司被广泛应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中，已成为器官移植免疫抑制疗法的一线药物，同时在治疗特应性皮炎(AD)、***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用，具有较高的临床应用价值。
但是，他克莫司的治疗指数(NTI)窄，其血药浓度必须维持在一定水平内，浓度过高会增加毒性反应发生的风险，而浓度不足会增加排斥反应。他克莫司缓释制剂可使他克莫司的血药浓度趋于平稳，并能降低血药浓度CV，减少服药次数，具有较高的临床用药优势。但是，他克莫司缓释制剂的处方和生产工艺难度较高，其处方和工艺的难点如下：(1)他克莫司在水中的溶解度非常差(在25℃水中溶解约1.58μM)，选择的辅料需要在增溶他克莫司的同时还要具备缓释功能；(2)制剂产品易出现乙醇倾泻；(3)开发增溶缓释辅料与主药可以充分结合，且适合产业化的工艺难度较大。因此，研发一种适合工业化生产、可以缓慢释放他克莫司且不会发生乙醇倾泻的缓释制剂具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有他克莫司缓释制剂存在的上述问题，本发明提供一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种他克莫司缓释制剂，包括他克莫司或其药用盐、山梨醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸钙和/或硬脂酸，以及交联羧甲基纤维素钠。
相对于现有技术，本发明提供的他克莫司缓释制剂，选择山梨醇作为填充剂，以羟丙基甲基纤维素作为增溶剂，乙基纤维素作为缓释骨架，硬脂酸钙和/或硬脂酸作为润滑剂，以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，在增加他克莫司溶解度的同时还达到了缓释主药的目的，实现了对他克莫司释放速度的有效控制，能更稳定地发挥他克莫司的药效，减少给药次数，提高患者顺应性；除此之外，还解决了他克莫司缓释制剂容易出现的乙醇倾泻的问题，有效提高了其药物的有效率和安全性。
优选的，所述他克莫司缓释制剂包括如下重量百分比的组分：他克莫司或其药用盐1.02％，山梨醇85％-90％，羟丙基甲基纤维素1％-5％，乙基纤维素4％-10％，硬脂酸钙和/或硬脂酸0.5％-1.0％，交联羧甲基纤维素钠0.5-2.0％。
优选的各组分以特定比例复配，能够有效提高他克莫司的溶解度，更好地控制药物的缓释效果，尤其是改善他克莫司缓释制剂在乙醇环境下的缓释效果，使得他克莫司缓释制剂在乙醇环境中血药浓度也能保持在比较平稳持久的有效范围内，提高药物的安全性。
优选的，所述缓释制剂为缓释胶囊。
本发明还提供一种他克莫司缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，制备他克莫司原料；
步骤b，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
步骤c，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于有机溶剂中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得固体分散体；
步骤d，将交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙和/或硬脂酸与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释制剂。
本发明提供的他克莫司缓释制剂的制备方法，工艺简单，稳定性好，无需特殊设备，生产成本低，且制备的己酮可可碱缓释片中有机溶剂残留低，进一步提高了药物的安全性，适合工业化生产。
优选的，所述他克莫司原料的制备方法包括如下步骤：
步骤S1，将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体加入短链醇溶剂浸泡，得醇浸泡液；向所述醇浸泡液中加入无机盐溶液，继续浸泡，固液分离，得盐浸泡液；
步骤S2，将所述盐浸泡液用切割分子量为200Da-300Da的纳滤浓缩器进行浓缩至效价10万μg/mL-15万μg/mL，得纳滤液；
步骤S3，向所述纳滤液中加入十二烷基苯磺酸钠，混合均匀，加入纯化水，结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司粗粉；
步骤S4，将所述他克莫司粗粉用极性溶剂溶解后，加入纯化水，混合均匀，加入动态轴向压缩柱中，以极性溶剂和纯化水的混合溶液为层析液进行洗脱，收集目标组分，得层洗液；其中，所述动态轴向压缩柱的填料为UniSil C8 UItra Plus，所述极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中至少一种；
步骤S5，将所述层析液浓缩至无极性溶剂，得浓缩液；向所述浓缩液中加入乙酸酯类溶剂进行萃取，将萃取液浓缩至干，加入乙醇溶液溶解，降温结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司原料。
本发明提供的他克莫司原料的制备方法，通过将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体经短链醇溶剂和无机盐溶液浸泡，初步去除菌丝体中含有的色素及其它蛋白质杂质，然后用切割分子量为200Da-300Da的纳滤浓缩器浓缩除去离子以及小分子杂质后，向浓缩液中加入十二烷基苯磺酸钠，改变他克莫司和杂质在母液和晶体中的分配比，增大杂质在母液的溶解度，使得他克莫司充分结晶析出，进一步去除发酵过程中所产生的次级代谢产物，提高目的产物的质量，最后以填料为UniSil 10-120 C8 UItra Plus的动态轴向压缩柱进行纯化分离，充分去除子囊霉素和二氢他克莫司等类似物杂质，大幅度提高了他克莫司的纯度，最终得到含量可达99.98％以上的高纯度他克莫司原料，有利于提高他克莫司制剂产品的临床用药安全性。
优选的，步骤S1中，所述短链醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种。
优选的，步骤S1中，所述无机盐溶液为质量浓度20％-25％的硫酸铝溶液、黄血盐溶液或硫酸锌溶液中至少一种。
优选的，步骤S1中，所述醇浸泡液中短链醇溶剂的含量为70％-75％。
优选的，步骤S1中，所述无机盐溶液的加入量为醇浸泡液体积的4％-6％。
优选的，步骤S1中，浸泡时间均为2h-3h。
优选的短链醇溶剂、无机盐以及加入量，可充分去除菌丝体中含有的色素及其它蛋白质杂质。
优选的，步骤S3中，所述十二烷基苯磺酸钠与纳滤液的质量体积比为0.02-0.05:1，其中，质量单位g，体积单位mL。
优选的，步骤S3中，所述纯化水与纳滤液的体积比为0.75-1.0:1。
优选的，步骤S3中，所述纯化水采用缓慢加入的方式，加入时间控制为1h-2h。
优选的，步骤S3中，结晶温度为15℃-35℃，结晶时间为12h-24h。
优选的十二烷基苯磺酸钠、纯化水的加入量以及结晶条件，可使他克莫司充分结晶析出，且减少晶体中夹杂杂质的含量，提高他克莫司与杂质的分离效果，进而有利于提高后续高压层析的纯化效果和效率。
进一步地，步骤S3中，采用45wt％-50wt％的乙醇溶液对滤饼进行洗涤。
优选的，步骤S4中，所述他克莫司粗粉的上样量为柱体积的0.8％-1.0％，其中，上样量的单位为g，柱体积的单位为mL。
优选的，步骤S4中，所述极性溶剂与他克莫司粗粉的体积质量比为8-12:1，其中，体积单位mL，质量单位g。
优选的，步骤S4中，所述纯化水的加入量为溶解液体积的20％-25％。
优选的，步骤S4中，所述层析液中极性溶剂的含量为55wt％-65wt％。
优选的，步骤S4中，层析流速为5BV/h-6BV/h。
优选的，步骤S4中，所述动态轴向压缩柱的直径为80mm，填料的粒径10μm，填料的孔径为填料的高度为250mm。
优选的高压层析条件，有利于将他克莫司与杂质，尤其是子囊霉素和二氢他克莫司等类似物进行有效分离，在较短的时间内取得较好的分离效果，提高分离效率。
需要说明的是，步骤S4中，动态轴向压缩柱的填装步骤为：将900g色谱填料用2.5L异丙醇匀浆得到匀浆液，将匀浆液加入动态轴向压缩柱，排出异丙醇并压实色谱填料，完成动态轴向压缩柱的填装，然后用层析液平衡动态轴向压缩柱。
需要说明的是，步骤S4中，层析过程中用高效液相色谱监测，收集子囊霉素＜0.1％，二氢他克莫司＜0.1％的层析液。
优选的，步骤S5中，所述乙酸酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或两种。
优选的，步骤S5中，所述乙酸酯类溶剂与浓缩液的体积比为0.8-1.0:1。
优选的，步骤S5中，所述乙醇溶液的浓度为45wt％-50wt％，溶解后体系中他克莫司的效价为15μg/mL-30万μg/mL。
优选的，步骤S5中，所述结晶的温度为2℃-8℃，结晶时间为4h-6h。
示例性的，步骤S5中，采用45wt％-50wt％的乙醇溶液对滤饼进行洗涤。
优选的萃取溶剂和结晶条件可进一步提高他克莫司的纯度。
需要说明的是，步骤S5中，采用酒精计检测浓缩液中是否含有极性溶剂。
优选的，步骤b中，所述山梨醇粉碎后过100-200目筛。
优选的，步骤c中，所述有机溶剂为乙醇、丙二醇或乙酸乙酯中至少一种。
优选的，步骤c中，所述有机溶剂的加入量为处方固体质量的35-60倍。
进一步地，步骤c中，粉碎至小于40μm的颗粒含量大于90％。
进一步地，步骤c中，干燥的温度为40-60℃，干燥时间为1.5h-6h。
本发明提供的他克莫司缓释制剂的配方简单，制备工艺简单易行，体外溶出曲线与原研制剂高度一致，药品稳定性高，能更好发挥他克莫司的药效，且在乙醇环境中，本发明制备的他克莫司缓释制剂的溶出度也无明显变化，溶出性质稳定，有效高了他克莫司缓释制剂的稳定性，从而有利于提高其临床应用的安全性，可实现对原研品的有效替代，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种他克莫司原料的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，取发酵单位为1024μg/mL的他克莫司发酵液50L，将他克莫司发酵液进行真空抽滤，留取菌丝体，将菌丝体加入浸泡罐中，向浸泡罐中加入40L无水乙醇，用酒精计检测浸泡液中乙醇含量72％，室温浸泡2h，再向发酵罐中加入2L硫酸铝溶液(450g硫酸铝溶于2L去离子水)，室温浸泡2h，采用板框过滤器进行过滤，留取浸泡液40L；
步骤b，将上述浸泡液加入D2540纳滤浓缩器中进行预浓缩，再转入D1812纳滤浓缩器浓缩至效价138450μg/mL，浓缩液体积300mL；
步骤c，向所述浓缩液中加入6g十二烷基苯磺酸钠，搅拌，缓慢加入纯化水225mL，加入时间控制为1h，加水结束后室温结晶14h，过滤，用50％乙醇溶液淋洗滤饼，真空干燥箱40℃干燥，得粗粉41.95g；
步骤d，每批粗粉取10g，用100mL无水乙醇溶解，再加入25mL纯化水，然后上样至1.25L的动态轴向压缩柱中，以60％乙醇水溶液进行层析，层析流速为5VB/h，收集顶峰平台部分层析液，合并所有层析液，体积为8200mL，效价4095μg/mL；
步骤e，将层析液浓缩至无乙醇，加入700mL乙酸乙酯萃取，将萃取液浓缩至干，趁热加入170mL的50％乙醇水溶液溶解，降温至6℃，结晶5h，抽滤，用50％乙醇溶液淋洗滤饼，真空干燥箱40℃干燥，得他克莫司产品23.15g，HPLC纯度99.99％，二氢他克莫司0.01％，总收率45.12％。
步骤d中动态轴向压缩柱的制备方法为：将900g粒径10μm的UniSil 10-120 C8UItra Plus硅胶填料用2.5L异丙醇匀浆得到匀浆液，将匀浆液加入动态轴向压缩柱(高度650mm，直径80mm)，排出异丙醇并压实色谱填料，填料的填装高度为250mm，完成动态轴向压缩柱的填装，然后用层析液平衡动态轴向压缩柱。
采用本发明限定的其它工艺条件制备他克莫司原料，只要各参数均在本发明限定的范围内，均可达到与实施例1相当的技术效果。
实施例2
本实施例提供一种他克莫司缓释胶囊，处方用量如下表所示：
| 组分 | 处方量(％，w/w) |
| 他克莫司 | 1.02 |
| 山梨醇 | 88.98 |
| 羟丙甲基纤维素 | 3 |
| 乙基纤维素 | 5 |
| 硬脂酸钙 | 1 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 1 |
| 溶剂乙醇 | 处方固体质量的50倍 |
上述他克莫司缓释胶囊的制备方法如下：
步骤a，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
步骤b，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于无水乙醇中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，搅拌均匀，用干燥箱进行干燥，干燥温度40℃，干燥时间6h，将干燥好的物料进行粉碎，粉碎至小于40μm的颗粒含量大于90％，得固体分散体；
步骤c，将称取的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释胶囊。
实施例3
本实施例提供一种他克莫司缓释胶囊，处方用量如下表所示：
上述他克莫司缓释胶囊的制备方法如下：
步骤a，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
步骤b，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于无水乙醇中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，搅拌均匀，用干燥箱进行干燥，干燥温度60℃，干燥时间1.5h，将干燥好的物料进行粉碎，粉碎至小于40μm的颗粒含量大于90％，得固体分散体；
步骤c，将称取的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释胶囊。
实施例4
本实施例提供一种他克莫司缓释胶囊，处方用量如下表所示：
上述他克莫司缓释胶囊的制备方法如下：
步骤a，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
步骤b，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于无水乙醇中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，搅拌均匀，用干燥箱进行干燥，干燥温度50℃，干燥时间3h，将干燥好的物料进行粉碎，粉碎至小于40μm的颗粒含量大于90％，得固体分散体；
步骤c，将称取的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释胶囊。
实施例5
本实施例提供一种他克莫司缓释胶囊，处方用量如下表所示：
| 组分 | 处方量(％，w/w) |
| 他克莫司 | 1.02 |
| 山梨醇 | 85.18 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1 |
| 乙基纤维素 | 10 |
| 硬脂酸钙 | 0.8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2 |
| 溶剂乙醇 | 处方固体质量的60倍 |
上述他克莫司缓释胶囊的制备方法如下：
步骤a，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
步骤b，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于无水乙醇中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，搅拌均匀，用干燥箱进行干燥，干燥温度55℃，干燥时间4h，将干燥好的物料进行粉碎，粉碎至小于40μm的颗粒含量大于90％，得固体分散体；
步骤c，将称取的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释胶囊。
对比例1
本对比例提供一种他克莫司缓释胶囊，其处方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将山梨醇替换为等量的甘露醇。
上述实施2-5以及对比例1均采用实施例1制备得到的高纯度他克莫司原料。
残留溶剂测定
按照中国药典2020版四部0861残留溶剂测定法第二法：气相色谱法，检测条件：以(5％)二苯基-(95％)二甲基硅氧烷为固定液，进样温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶温度为80℃，平衡时间60min。残留溶剂标准为不高于5‰。
经检测实施例2-5中步骤b中固体分散体中的残留溶剂分别为2.4‰、2.2‰、2.3‰和2.6‰，符合标准要求。
溶出曲线测定
为考察本发明实施例制备的他克莫司缓释胶囊的溶出度，参照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)要求，对实施例2-5及原研制剂(安斯泰来制药(中国)有限公司，批号1R3034A)进行了溶出曲线的测定。测试结果如表1-表2所示。
试验溶液：
pH4.5溶出介质：pH4.5磷酸溶液(含0.1％十二烷基硫酸钠和0.005％羟丙基纤维素)900mL。
pH6.8溶出介质：pH6.8磷酸二氢钾-磷酸氢二钠缓冲液(含0.005％羟丙基纤维素)900mL。
溶出温度：37.0士0.5℃；转速：50rpm；
色谱柱：Merck-RP18(4.0*55mm，3μm)；
检测器：紫外线分光光度计(测量波长:205nm)；
注入量：100mL；
流量：1.0mL/min；
色谱柱温度：30℃；
流动相：量取水530ml、乙腈360ml、加入磷酸溶液(精密量取3ml磷酸，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度)1ml，混合均匀。
表1 pH4.5溶出介质的溶出曲线数据
| 时间 | 原研 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例1 |
| 0h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5h | 22 | 24 | 18 | 23 | 23 | 26 |
| 1h | 38 | 38 | 35 | 41 | 42 | 40 |
| 1.5h | 49 | 50 | 46 | 49 | 52 | 55 |
| 4h | 66 | 69 | 65 | 68 | 67 | 75 |
| 8h | 76 | 77 | 75 | 80 | 78 | 83 |
| 12h | 83 | 85 | 85 | 84 | 85 | 86 |
| 18h | 85 | 90 | 84 | 90 | 87 | 90 |
| 24h | 85 | 89 | 84 | 91 | 89 | 91 |
| F2 | - | 81 | 79 | 76 | 74 | 62 |
表2 pH6.8溶出介质的溶出曲线数据
由以上数据可知，在pH4.5和pH6.8溶出介质条件下，本发明实施例制备的他克莫司缓释胶囊的溶出曲线与原研品相似，能够实现与原研产品质量一致，能够实现对原研产品的较好替代。
乙醇倾泻试验
溶出介质：
pH1.2盐酸溶液+0.005％HPC(5％浓度)：按照体积比，95％pH1.2盐酸溶液+5％无水乙醇，搅拌均匀。
pH1.2盐酸溶液+0.005％HPC(20％浓度)：按照体积比，80％pH1.2盐酸溶液+20％无水乙醇，搅拌均匀。
pH1.2盐酸溶液+0.005％HPC(40％浓度)：按照体积比，60％pH1.2盐酸溶液+40％无水乙醇，搅拌均匀。
各时间点的溶出度的测试方法同上。结果如表3-表5所示。
表3pH1.2介质中乙醇倾泻试验(乙醇浓度5％)
表4pH1.2介质中乙醇倾泻试验(乙醇浓度20％)
表5pH1.2介质中乙醇倾泻试验(乙醇浓度40％)
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由上表可以看出，与对比例相比，本发明实施例制备的他克莫司缓释胶囊在不同浓度乙醇中未发现突释，而对比例制备的他克莫司缓释胶囊随着乙醇浓度的增加突释越明显。
稳定性试验
将实施例2-5以及对比例1、原研(斯泰来制药(中国)有限公司，批号1R3034A)进行了长期和加速试验，长期及加速试验条件表6所示，试验结果如表7-表10所示。
表6长期和加速实验条件
| 加速试验 | 放置于40℃±2℃、RH75％±5％ |
| 长期试验 | 放置于30℃±2℃、RH65％±5％ |
表7含量的稳定性数据
| 时间 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例5 | 实施例6 | 原研 | 对比例1 |
| 0 | 99.7％ | 99.5％ | 99.0％ | 99.2％ | 99.5％ | 96.5％ |
| 加速3个月 | 98.9％ | 98.7％ | 98.4％ | 98.9％ | 98.5％ | 95.1％ |
| 加速6个月 | 97.8％ | 97.2％ | 97.0％ | 97.4％ | 97.4％ | 93.5％ |
| 长期6个月 | 99.4％ | 99.2％ | 98.7％ | 99.0％ | 99.5％ | 95.3％ |
表8释放度稳定性数据
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表9水分稳定性数据
| 时间 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例5 | 实施例6 | 原研 | 对比例1 |
| 0天 | 4.35％ | 4.34％ | 4.28％ | 4.35％ | 5.10％ | 5.26％ |
| 加速3个月 | 4.42％ | 4.45％ | 4.39％ | 4.46％ | 5.11％ | 5.53％ |
| 加速6个月 | 4.53％ | 4.55％ | 4.50％ | 4.54％ | 5.13％ | 6.01％ |
| 长期6个月 | 4.40％ | 4.40％ | 4.33％ | 4.39％ | 5.10％ | 5.48％ |
表10杂质稳定性数据
/>
由样品的稳定性考察结果可知，本发明制备的他克莫司缓释胶囊残留溶剂含量低、水分低、溶出好，长期和加速后含量、杂质变化较小，稳定性好，临床使用的安全性高。
综上所述，本发明实施例制备的他克莫司缓释胶囊与原研产品相似度高，质量稳定性好，能够实现对原研产品的替代；制剂生产工艺简单，且工艺能耗低，易实现工业化大生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体加入短链醇溶剂浸泡，得醇浸泡液；向所述醇浸泡液中加入无机盐溶液，继续浸泡，固液分离，得盐浸泡液；所述短链醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种；
步骤S2，将所述盐浸泡液用切割分子量为200Da-300Da的纳滤浓缩器进行浓缩至效价10万μg/mL-15万μg/mL，得纳滤液；
步骤S3，向所述纳滤液中加入十二烷基苯磺酸钠，混合均匀，加入纯化水，结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司粗粉；
步骤S4，将所述他克莫司粗粉用极性溶剂溶解后，加入纯化水，混合均匀，加入动态轴向压缩柱中，以极性溶剂和纯化水的混合溶液为层析液进行洗脱，收集目标组分，得层洗液；其中，所述动态轴向压缩柱的填料为UniSil C8 UItra Plus，所述极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中至少一种；
步骤S5，将所述层析液浓缩至无极性溶剂，得浓缩液；向所述浓缩液中加入乙酸酯类溶剂进行萃取，将萃取液浓缩至干，加入乙醇溶液溶解，降温结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司原料；所述乙酸酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或两种；
步骤S6，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
步骤S7，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于有机溶剂中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得固体分散体；
步骤S8，将交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙和/或硬脂酸与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释制剂；
所述他克莫司缓释制剂包括如下重量百分比的组分：他克莫司或其药用盐1.02%，山梨醇85%-90%，羟丙基甲基纤维素1%-5%，乙基纤维素4%-10%，硬脂酸钙和/或硬脂酸0.5%-1.0%，交联羧甲基纤维素钠0.5-2.0%。
2.如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述无机盐溶液为质量浓度20%-25%的硫酸铝溶液或硫酸锌溶液中至少一种；和/或
步骤S1中，所述醇浸泡液中短链醇溶剂的含量为70%-75%；和/或
步骤S1中，所述无机盐溶液的加入量为醇浸泡液体积的4%-6%；和/或
步骤S1中，浸泡时间均为2h-3h。
3.如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述十二烷基苯磺酸钠与纳滤液的质量体积比为0.02-0.05:1，其中，质量单位g，体积单位mL；和/或
步骤S3中，所述纯化水与纳滤液的体积比为0.75-1.0:1；和/或
步骤S3中，所述纯化水采用缓慢加入的方式，加入时间控制为1h-2h；和/或
步骤S3中，结晶温度为15℃-35℃，结晶时间为12h-24h。
4. 如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述他克莫司粗粉的上样量为柱体积的0.8%-1.0%，其中，上样量的单位为g，柱体积的单位为mL；和/或
步骤S4中，所述极性溶剂与他克莫司粗粉的体积质量比为8-12:1，其中，体积单位mL，质量单位g；和/或
步骤S4中，所述纯化水的加入量为溶解液体积的20%-25%；和/或
步骤S4中，所述层析液中极性溶剂的含量为55wt%-65wt%；和/或
步骤S4中，层析流速为5BV/h-6BV/h；
步骤S4中，所述动态轴向压缩柱的直径为80mm，填料的粒径10µm，填料的孔径为200Å，填料的高度为250mm。
5. 如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述乙酸酯类溶剂与浓缩液的体积比为0.8-1.0:1；和/或
步骤S5中，所述乙醇溶液的浓度为45wt%-50wt%，溶解后体系中他克莫司的效价为15μg/mL-30万μg/mL；和/或
步骤S5中，所述降温结晶的温度为2℃-8℃，结晶时间为4h-6h。
6. 如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述山梨醇粉碎后过100-200目筛；和/或
步骤S7中，所述有机溶剂为乙醇、丙二醇或乙酸乙酯中至少一种；和/或
步骤S7中，所述有机溶剂的加入量为处方固体质量的35-60倍。
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