TW202012392A - Ｏｇａ抑制劑化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制劑。本發明還涉及包含該等化合物的藥物組成物，製備該等化合物和組成物之方法，以及該等化合物和組成物用於預防和治療其中OGA的抑制係有益的障礙之用途，該等障礙係例如tau病變，特別是阿茲海默氏症或進行性核上性麻痹；和伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智。
Description
本發明係關於具有式(I)所示結構的O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制劑
其中該等基團係如在說明書中所定義的。本發明還涉及包含該等化合物的藥物組成物，製備該等化合物和組成物之方法，以及該等化合物和組成物用於預防和治療其中OGA的抑制係有益的障礙之用途，該等障礙係例如tau病變，特別是阿茲海默氏症或進行性核上性麻痹；和伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智。
O-GlcN醯化係蛋白的可逆修飾，其中N-乙醯基-D-葡糖胺殘基被轉移至絲胺酸殘基和蘇胺酸殘基的羥基，產生O-GlcN醯化的蛋白。已經在真核生物的胞質溶膠和細胞核中鑒定了超過1000種這樣的靶蛋白。該修飾被認為調節大範圍的細胞過程，包括轉錄、細胞骨架過程、細胞週期、蛋白酶體降解和受體信號傳導。
O-GlcNAc轉移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)係描述的向靶蛋白添加(OGT)或從靶蛋白去除(OGA)O-GlcNAc的僅有的兩種蛋白。OGA最初於1994年從脾臟製劑中純化，1998年鑒定為由腦膜瘤表現的抗原，並且稱為MGEA5，由作為細胞胞質區室中的單體的916個胺基酸(102915道耳頓)組成。它與ER相關的和高爾基體相關的糖基化 過程(其對於蛋白的運輸和分泌係重要的)不同，並且不同於OGA具有酸性pH最佳值，而OGA在中性pH下顯示出最高活性。
具有雙天冬胺酸催化中心的OGA催化結構域位於酶的N-末端部分，其側翼為兩個柔性結構域。C-末端部分由其前面係莖結構域的推定的HAT(組蛋白乙醯轉移酶結構域)組成。尚未證明HAT結構域具有催化活性。
O-GlcN醯化的蛋白以及OGT和OGA本身在腦和神經元中特別豐富，表明這種修飾在中樞神經系統中起重要作用。實際上，研究證實O-GlcN醯化代表了促進神經元通訊、記憶形成和神經退行性疾病的關鍵調節機制。此外，已經顯示OGT對於若干種動物模型中的胚胎發生係必需的，並且ogt無效小鼠係胚胎致死的。OGA對於哺乳動物的發育也是必不可少的。兩項獨立研究表明，OGA純合無效小鼠在出生後存活不過24-48小時。Oga缺失導致幼患中糖原動員的缺陷，並且它在源自純合敲除胚胎的MEF中導致基因組不穩定性相關的細胞週期停滯。雜合子動物存活至成年期，但它們在轉錄和代謝方面均表現出改變。
已知O-GlcNAc循環中的擾動影響慢性代謝疾病，例如糖尿病以及癌症。Oga雜合性抑制了Apc-/+小鼠癌症模型中的腸道腫瘤發生，並且Oga基因(MGEA5)係一種有記錄的人糖尿病易感基因位點。
此外，O-GlcNAc修飾已經在若干種參與神經退行性疾病的發展和進展的蛋白上被鑒定，並且已表明O-GlcNAc水平的變化與Tau在阿茲海默氏症中形成神經原纖維纏結(NFT)蛋白的相關性。此外，已經描述了巴金森氏症中α-突觸核蛋白的O-GlcN醯化。
在中樞神經系統中已經描述了六種tau剪接變體。Tau在17號染色體上編碼，並且其中在樞神經系統中表現的最長剪接變體由441個胺基酸組成。該等同種型的不同之處在於兩個N-末端***物(外顯子2和3)和位於微管結合結構域內的外顯子10。在tau蛋白病中外顯子10係值得考慮的目標，因為它具有多個突變，使得tau易於聚集，如下所述。Tau蛋白結合並穩定神經元微管細胞骨架，這對於調節細胞器沿軸突區室的細胞 內運輸係重要的。因此，tau在軸突的形成和維持其完整性中起重要作用。此外，還提出了樹突棘生理學中的作用。
Tau聚集係多種所謂的tau病變的潛在原因之一，例如PSP(進行性核上性麻痹)、唐氏症候群(DS)、FTLD(額顳葉失智)、FTDP-17(額顳葉失智伴巴金森氏症-17)、匹克症(Pick’s disease，PD)、CBD(皮質基底節變性)、嗜銀顆粒失智(agryophilic grain disease，AGD)和AD(阿茲海默氏症)。此外，tau病理學伴隨著其他神經退行性疾病，例如由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症症(ALS)或FTLD。在該等疾病中，tau藉由過度磷酸化進行翻譯後修飾，這被認為係使tau從微管分離並使其易於聚集。tau的O-GlcN醯化調節磷酸化的程度，因為攜帶O-GlcNAc殘基的絲胺酸或蘇胺酸殘基不適於磷酸化。這有效地使得tau不易於從微管分離並且減少聚集成神經毒性纏結，這最終導致神經毒性和神經元細胞死亡。這種機制還可以減少神經元藉由腦中相互連接的回路釋放的tau聚集體的細胞間擴散，最近已經討論這會加速tau相關性失智的病理學。事實上，從AD患者的腦中分離的過度磷酸化的tau顯示出顯著降低的O-GlcN醯化水平。
給予JNPL3 tau轉基因小鼠的OGA抑制劑成功地減少了NFT形成和神經元損失而沒有明顯的副作用。該觀察結果已在另一種tau病變齧齒動物模型中得到證實，其中可誘導FTD中發現的突變tau的表現(tg4510)。OGA的小分子抑制劑的給藥在減少tau聚集的形成和減弱皮質萎縮和腦室擴大方面係有效的。
此外，澱粉樣蛋白前驅蛋白(APP)的O-GlcN醯化有利於藉由非澱粉樣蛋白生成途徑加工以產生可溶性APP片段並避免導致AD相關澱粉樣蛋白-β(Aβ)形成的切割。
藉由抑制OGA維持tau的O-GlcN醯化代表了減少上述神經退行性疾病中的tau-磷酸化和tau-聚集從而減弱或阻止神經退行性tau病變-疾病的進展的潛在方法。
WO 2012/117219(薩米特公開有限公司(Summit Corp.plc.)，公開於2012年9月7日)，描述了N-[[5-(羥基甲基)吡咯啶-2-基] 甲基]烷基醯胺和N-烷基-2-[5-(羥基甲基)吡咯啶-2-基]乙醯胺衍生物作為OGA抑制劑。
WO 2014/159234(默克專利有限公司(Merck Patent GMBH)，2014年10月2日公開)主要揭露了4-苯基或苄基-哌啶和哌
化合物(其在1-位被乙醯胺基-噻唑基甲基或乙醯胺基
唑基甲基取代基取代)以及化合物N-[5-[(3-苯基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙醯胺；
WO 2016/0300443(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A.)，2016年3月3日公開)、WO 2017/144633和WO 2017/0114639(阿森紐榮股份公司，2017年8月31日公開)揭露了作為OGA抑制劑的1,4-雙取代的哌啶或哌
；
WO 2017/144637(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A)，公開了2017年8月31)揭露了更具體的4-取代的1-[1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-哌
；1-[1-(2,3-苯并二氫呋喃-5-基)乙基]-；1-[1-(2,3-苯并二氫呋喃-6-基)乙基]-；和1-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)乙基]-哌
衍生物作為OGA抑制劑；
WO 2017/106254(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme Corp.))描述了作為OGA抑制劑的取代的N-[5-[(4-亞甲基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙醯胺化合物。
仍然需要具有有利的性質平衡的OGA抑制劑化合物，例如具有改善的效力、良好的生物利用度、藥物動力學、和腦滲透和/或更好的毒性特徵。因此，本發明的一個目的是提供克服該等問題中的至少一些的化合物。
本發明涉及具有式的(I)之化合物
以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；
x代表0；
R係H或CH3；並且
RB係具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)之二環基團
其中
R1和R2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；
X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；
-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：
-O(CH2)mO- (c-1)；
-O(CH2)n- (c-2)；-(CH2)nO- (c-3)；
-O(CH2)pNR3- (c-4)；-NR3(CH2)pO- (c-5)；
-O(CH2)(CO)NR3- (c-6)；-NR3(CO)(CH2)O (c-7)；
-
-(CH2)nNR3(CO)- (c-8)；-(CO)NR3(CH2)n- (c-9)；和
-N=CH(CO)NR3- (c-10)；
其中
m係1或2；
n和p各自獨立地代表2或3；
每個R3獨立地是H或C1-4烷基；
RC選自由以下各項組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；
RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且
y代表0、1或2；
條件係
a)當存在於與哌啶二基或吡咯啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上時，RC不是羥基或甲氧基；
b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC或RD不能同時選自羥基或甲氧基；
c)當LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
本發明例證了一種包含藥學上可接受的載體以及任何以上所述的化合物的藥物組成物。本發明的一個例證係一種藉由混合任何以上所述的化合物與藥學上可接受的載體製成的藥物組成物。本發明例證了一種用於製備藥物組成物之方法，該方法包括將任何以上所述的化合物與藥學上可接受的載體混合。
本發明例示了預防或治療由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介導的障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的任何上述化合物或藥物組成物。
本發明進一步例示了抑制OGA之方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的任何以上所述的化合物或藥物組成物。
本發明的一個實例係預防或治療選自tau病變的障礙的方法，特別是選自以下群組的tau病變，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的任何以上所述的化合物或藥物組成物。
本發明的另一個實例係上述用於在有需要的受試者中預防或治療tau病變的任何化合物，特別是選自以下群組的tau病變，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
本發明涉及如在上文中定義的具有式(I)之化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。具有式(I)之化合物係O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制劑，並且可用於預防或治療tau病變，特別是選自以下群組的tau病變，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者可用於預防或治療伴隨tau病變的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌萎縮性側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
在具體的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：3-吡啶基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基 和吡
-2-基，其各自可以視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和
視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和
視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係吡啶-4-基或嘧啶-4-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：
視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：3-吡啶基和吡啶-4-基，其各自被1個或2個獨立選擇的C1-4烷基取代基取代；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、和-CH2O-。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下各項組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中LA選自由以下各項組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA係-O-或-OCH2-。
在又另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之雙環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；並且X2係CH。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)、(c-5)、(c-6)和(c-9)，特別是(c-1)、(c-2)、(c-4)、(c-5)和(c-9)。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)。
在另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)，其中m係2；n係2或3；並且p係2。
在另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R2係氫；X1係N或CH；X2係CH；並且-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)、(c-5)和(c-9)，其中m係2；n係2或3；並且p係2。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RD係氫或甲基。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中y代表0或1。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中y代表0。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中y代表1。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；LA選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-和-NHCH2-；
x代表0；
R係H或CH3；並且
RB係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中
R1和Y2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；
X1、X2和X3各自代表CH、CF或N；
-Y1-Y2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)和(c-6)；其中
m係1或2；
n和p各自獨立地代表2或3；
每個R3獨立地是H或C1-4烷基；
RC係氟或甲基；
RD選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；並且
y代表0或1；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB選自由以下各項組成之群組：
在另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB選自由以下各項組成之群組：
在另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB選自由以下各項組成之群組：
在另外的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB選自由以下各項組成之群組：
定義
「鹵素」應當表示氟、氯以及溴；「C1-4烷基」應當表示分別具有1個、2個、3個或4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基基團，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基等；「C1-4烷氧基」應當表示醚基團，其中
C1-4烷基如前所定義。當提及LA時，將從左到右閱讀該定義，其鍵的左邊部分結合至RA並且其鍵的右邊部分結合至吡咯啶二基或哌啶二基環。因此，當LA係例如，-O-CH2-時，那麼RA-LA-係RA-O-CH2-。當RC存在多於一次時，在可能的情況下，它可以在吡咯啶二基或哌啶二基環的相同碳原子上結合，並且每種情況可以是不同的。
通常，每當術語「取代」用於本發明時，除非另外指示或上下文中係明確的，意在指示在使用「取代」的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(具體地是1至3個氫、較佳的是1或2個氫、更較佳的是1個 氫)被來自所指示群組的取代基的選擇項替換，條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致了化學穩定的化合物(即足夠穩健以承受從反應混合物分離至有用程度的純度並且配製成治療劑的化合物)。
如本文所用的術語「受試者」係指動物，係較佳的是哺乳動物，最係較佳的是人，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。因此，如本文所用，術語「受試者」涵蓋患者、以及具有發展如本文所定義的疾病或病症風險的無症狀或症前個體。
如本文所用的術語「治療有效量」意指由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的，在組織系統、動物或人中引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或障礙的症狀的減輕。如本文所用的術語「預防有效量」係指顯著降低要預防的疾病或障礙發作可能性的活性化合物或藥劑的量。
如本文所用的，術語「組成物」旨在涵蓋包含處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接地源於處於特定量的特定成分的組成物的任何產品。
在上下文中，術語「具有式(I)之化合物」意指包括其加成鹽、溶劑化物以及立體異構物。
在上下文中，術語「立體異構物」或「立體化學異構形式」可互換地使用。
本發明包括呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物的具有式(I)之化合物的所有立體異構物。
鏡像物係彼此不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非鏡像物(或非鏡像異構物)係不為鏡像物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，則該等取代基可以呈E或Z組態。如果化合物包含雙取代的環烷基，則該等取代基可以處於順式組態或反式組態。因此，本發明包括鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
絕對組態係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕 對組態未知的已拆分的化合物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒定一種特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更較佳的是小於10%，甚至更較佳的是小於5%，特別是小於2%並且最較佳的是小於1%。因此，當具有式(I)之化合物例如被規定為(R)時，這意指該化合物基本上不含(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被規定為E時，這意指該化合物基本上不含Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被規定為順式時，這意指該化合物基本上不含反式異構物。
用於在醫學中使用，本發明的化合物的加成鹽係指無毒性「藥學上可接受的加成鹽」。然而，其他鹽可以適用於製備根據本發明的化合物或其藥學上可接受的加成鹽。化合物的適合的藥學上可接受的加成鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸係如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本發明的化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受的加成鹽可以包括鹼金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。
可以在藥學上可接受的加成鹽的製備中使用的代表性酸包括但不限於以下：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、β-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十 一碳烯酸。可以用於製備藥學上可接受的加成鹽的代表性鹼包括但不限於以下：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-
啉、哌
、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。
本發明的化合物的名稱根據由化學文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名規則或者根據由國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名規則來生成。
最終化合物的製備
根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，其中的每個步驟係技術人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。
具有式(I)之化合物能以鏡像物的可以遵循領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。具有式(I)之外消旋化合物可以藉由與適合的手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使鏡像物從其中釋出。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相層析。所述純的立體化學異構形式還可以來源於適當起始材料的相應的純的立體化學異構形式，條件係反應立體定向地發生。
實驗程序1
根據反應方案(1)，可以藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(XV)之化合物反應來製備具有式(I-a)之最終化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如二氯甲烷、金屬氫化物，例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉)中進行，並且可能需要存在合適的鹼(例如，三乙胺和/或路易士酸，例如四異丙氧基鈦或四氯化鈦)，在熱條件下(例如0℃或室溫，或140℃)進行例如1小時或24小時。在反應方案(1)中，所有變數都如在式(I)中定義的。
實驗程序2
另外，根據反應方案(2)，可以藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(XVI)之化合物反應來製備具有式(I-a)之最終化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像乙腈)、合適的鹼(例如像三甲胺或二異丙基乙胺)中，在熱條件下(例如0℃或室溫，或75℃)進行例如1小時或24小時。在反應方案(2)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且其中鹵素係氯、溴或碘。
實驗程序3
另外，根據反應方案(3)，藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(XVII)之化合物反應，隨後使形成的亞胺衍生物與具有式(XVIII)之中間體化合物反應，可以製備具有式(I)之最終化合物，其中R係CH3，在本文中稱為(I-b)。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像無水二氯甲烷)、路易士酸(例如像四異丙氧基鈦或四氯化鈦)中，在熱條件下(如0℃或室溫)進行例如1小時或24小時。在反應方案(3)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且其中鹵素係氯、溴或碘
實驗程序4
另外，根據反應方案(4)，藉由使具有式(III)之中間體化合物與具有式(V)之化合物反應，可以製備具有式(I)之最終化合物，其中LA係-NH-CH2-，在本文中稱為(I-c)。反應在鈀催化劑(例如像三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))、配位基(例如像2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯基)、鹼(例如像三級丁醇鈉)、合適的反應惰性溶劑(例如像無水1,4-二
)存在下，在熱條件下(如100℃)進行例如4小時或24小時。在反應方案(4)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且其中鹵素係氯、溴或碘
實驗程序5
根據反應方案(5)，可以裂解具有式(IV)之中間體化合物中的保護基團來製備具有式(II)之中間體化合物。在反應方案(5)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像三級丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)。用於 去除這種保護基團的合適方法係熟悉該項技術者公知的，並且包括但不限於：Boc去保護：在反應惰性溶劑(例如像二氯甲烷)中用質子酸(例如像三氟乙酸)處理；乙氧基羰基去保護：在反應惰性溶劑(例如像濕四氫呋喃)中用強鹼(例如像氫氧化鈉)處理；苄基去保護：在合適的催化劑(例如像鈀碳)的存在下，在反應惰性溶劑(例如像乙醇)中進行催化氫化；苄氧基羰基去保護：在合適的催化劑(例如像鈀碳)的存在下，在反應惰性溶劑(例如像乙醇)中進行催化氫化。
實驗程序6
根據反應方案(6)，可以藉由具有式(V)之鹵代化合物與具有式(VI)之有機鋅化合物的「根岸偶合(Ncgishi coupling)」反應來製備具有式(IV-a)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像四氫呋喃)和合適的催化劑(例如像Pd(OAc)2)、適合的過渡金屬的配位基(例如像2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯[CAS：787618-22-8])中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如1小時。在反應方案(6)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA係鍵或CH2，並且鹵素係較佳的是溴或碘。PG係如在式(IV)中所定義的。
實驗程序7
根據反應方案(7)，可以藉由使具有式(VII)之鹵素化合物與鋅進行反應來製備具有式(VI)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像四氫呋喃)和合適的鹽(例如像氯化鋰)中，在熱條件下(例如像40℃)例如在連續流動反應器中進行。在反應方案(7)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA係鍵或CH2，並且鹵素係較佳的是碘。PG係如在式(IV)中所定義的。
實驗程序8
根據反應方案(8)，可以藉由具有式(VIII)之烯烴化合物的氫化反應來製備具有式(IV)之中間體化合物，其中RD係H，在本文中稱為(IV-b)。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像甲醇)和合適的催化劑(例如像鈀碳和氫)中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如3小時。在反應方案(8)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，並且PG係如在式(IV)中所定義的。
實驗程序9
根據反應方案(9)，可以藉由使具有式(IX)之烯烴化合物與具有式(V)之鹵素衍生物進行「鈴木偶合(Suzuki coupling)」反應來製備 具有式(VIII)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像1,4-二
)和合適的催化劑(例如像四(三苯基膦)鈀(0))、合適的鹼(例如像NaHCO3(水性飽和溶液))下，在熱條件下(例如像130℃)，在微波輻射下進行例如30min。在反應方案(9)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，鹵素係較佳的是溴或碘，LA係鍵，並且PG係如在式(IV)中所定義的，LA係鍵並且RD係H。
實驗程序10
根據反應方案(10)，可以藉由使具有式(X)之羥基化合物與具有式(V)之鹵素衍生物進行反應來製備具有式(IV-c)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像二甲基甲醯胺或二甲基亞碸)、和合適的鹼(如氫化鈉或三級丁醇鉀)中，在熱條件下(例如像50℃)進行例如48小時。在反應方案(10)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA'係鍵或CH2，並且鹵素係較佳的是氯、溴或氟。PG係如在式(IV)中所定義的。
實驗程序11
可替代地，根據反應方案(11)，可以藉由使具有式(X)之羥基化合物與具有式(XI)之羥基衍生物進行「光延反應(Mitsunobu reaction)」來製備具有式(IV-c)之中間體化合物。反應在合適的反應惰性溶劑(例如像甲苯)、膦(如三苯基膦)、合適的偶合劑(例如像DIAD(CAS：2446-83-5))中，在熱條件下(例如像70℃)進行例如17小時。在反應方案(11)中，所有變數都如在式(I)中所定義的，LA'係鍵或CH2，並且鹵素係較佳的是氯、溴或氟。PG係如在式(IV)中所定義的。
實驗程序12
根據反應方案(12)，可以裂解具有式(XI)之中間體化合物中的保護基團來製備具有式(III)之中間體化合物。反應在水合肼的存在下，在合適的反應惰性溶劑(例如像乙醇)中，在熱條件下(例如像80℃)進行例如2小時。在反應方案(12)中，所有變數都如在式(I)中定義的。
實驗程序13
根據反應方案(13)，可以藉由使具有式(XIII)之中間體化合物與鄰苯二甲醯亞胺進行反應來製備具有式(XII)之中間體化合物。反應在膦(例如像三苯基膦)、合適的偶合劑(例如像偶氮二接酸二異丙酯)的存在下，在合適的反應惰性溶劑(例如像無水四氫呋喃)中，在熱條件下 (例如像室溫)進行例如24小時。在反應方案(13)中，所有變數都如在式(I)中定義的。
實驗程序14
根據反應方案(14)，可以去保護具有式(XIV)之中間體化合物中的醇基團來製備具有式(XIII)之中間體化合物。反應在氟化物源(例如像四丁基氟化銨)的存在下，在合適的反應惰性溶劑(例如像無水四氫呋喃)中，在熱條件下(例如像室溫)進行例如16小時。在反應方案(13)中的所有變數都如在式(I)中所定義的，並且PG1選自由以下各項組成之群組：三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基或三級丁基二苯基矽基。
具有式(V)、(VII)、(IX)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)的中間體係可商購的或者可以藉由熟悉該項技術者已知的程序來製備。
藥理學
本發明化合物及其藥學上可接受的組成物抑制O-GlcNAc水解酶(OGA)，因此可用於治療或預防涉及tau病理學(也稱為tau病變)的疾病和具有tau包涵體的疾病。這樣的疾病包括，但不限於阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和帕金森-失智綜合症、嗜銀顆粒失智、慢性創 傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳葉失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、Guadeloupean巴金森氏綜合症、強直性肌營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
如本文所用，術語「治療」旨在係指其中可能存在一種疾病的進展的減緩、中斷、遏制或阻止或症狀的緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。如本文所用，術語「預防」旨在表示所有過程，其中可能存在疾病發作的減緩、中斷、遏制或阻止。
本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其用於治療或預防選自以下群組的疾病或病症，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和帕金森-失智綜合症、嗜銀顆粒失智、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳葉失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病、Guadeloupean巴金森氏症、強直性肌營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克病、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其用於治療、預防、改善、控制選自以下群組的疾病或病症或降低其風險，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和帕金森-失智綜合症、嗜銀顆粒失智、慢 性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳葉失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病、Guadeloupean巴金森氏症、強直性肌營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克病、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
特別地，該疾病或病症可特別是選自tau病變，更特別是選自以下群組的tau病變，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者該疾病或病症特別是可以是伴有tau病理學的神經退行性疾病，更特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
阿茲海默氏症和tau病變疾病的臨床前狀態：
近年來，美國(US)國家老齡化研究所和國際工作組已經提出了更好地定義AD的臨床前(無症狀)階段的指南(Dubois B等人，Lancet Neurol.[柳葉刀神經病學]2014；13：614-629；Sperling，RA等人，Alzheimers Dement.[阿茲海默氏症與失智]2011；7：280-292)。假設模型假定Aβ累積和tau聚集在明顯的臨床損害發作前許多年開始。升高的澱粉樣蛋白累積、tau聚集和AD發展的關鍵風險因素係年齡(即65歲或以上)、APOE基因型和家族史。大約三分之一的75歲以上的臨床正常老年人表現出PET澱粉樣蛋白和tau成像研究(後者目前不太先進)中Aβ或tau累積的證據。此外，觀察到CSF測量中降低的Aβ水平，而CSF中未修飾的和磷酸化的tau的水平升高。在大型屍檢研究中可以看到類似的發現，並且已經表明早在20歲及更年輕時就在腦中檢測到tau聚集體。澱粉樣蛋白陽性(Aβ+)臨床正常個體一致地展示出在其他生物標誌物上的「AD樣內表型」的證據，包括功能性磁共振成像(MRI)和靜息態連接兩者中擾亂的功能性網路活性、氟去氧葡萄糖18F(FDG)代 謝減退、皮質變薄以及加速萎縮。累積的縱向數據也強烈地表明Aβ+臨床上正常的個體認知減退和進展為輕度認知損害(MCI)和AD失智的風險增加。阿茲海默氏症的科學界達成共識，即該等Aβ+臨床上正常的個體代表AD病理學連續體中的早期階段。因此，有人認為，如果在廣泛的神經退行已發生之前的疾病階段開始，用降低Aβ產生或tau聚集的治療劑進行干預可能更有效。許多醫藥公司目前正在測試在前驅AD中的BACE抑制作用。
由於不斷發展的生物標誌研究，現在可以在第一症狀發生之前的臨床前階段識別出阿茲海默氏症。所有與臨床前阿茲海默氏症相關的不同問題，如定義和詞彙、限制、自然史、進展標誌和在無症狀階段檢測疾病的倫理後果，都在Alzheimer's & Dementia[阿茲海默氏症和失智症]12(2016)292-323中進行了綜述。
在臨床前阿茲海默氏症或tau病變中可以識別兩類個體。在PET掃描中明顯具有澱粉樣蛋白β或tau聚集，或者在CSF Aβ、tau和磷酸化tau方面發生改變的認知上正常的個體被定義為處於「阿茲海默氏症的無症狀風險狀態(AR-AD)」或處於「tau蛋白病變的無症狀狀態」。據說患有家族性阿茲海默氏症的完全滲透性顯性常染色體突變的個體患有「前驅型(presymptomatic)阿茲海默氏症」。已經針對多種形式的tau病變描述了tau蛋白內的顯性常染色體突變。
因此，在實施方式中，本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，用於控制或降低臨床前阿茲海默氏症、前驅性阿茲海默氏症、或在不同形式的tau病變中觀察到的與tau相關的神經退行的風險。
如在上文已經提及的，術語「治療」未必指示所有症狀的全部消除，而是還可以指在上面提及的任何障礙中的對症治療。鑒於具有式(I)之化合物的效用，提供一種治療罹患任一種上文中提及的疾病的受試者如溫血動物(包括人)的方法，或一種預防受試者如溫血動物(包括人)罹患任一種上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受試者如溫血動物(包括人)給予，即，全身給予或局部給予，較佳的是口服給予預防或治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異構形式、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
所以，本發明還是關於用於預防和/或治療任何上文中提及的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的根據本發明的化合物。
本發明還是關於調節O-GlcNAc水解酶(OGA)活性之方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的根據本發明所述的和根據申請專利範圍中所定義的化合物或根據本發明所述的和根據申請專利範圍中所定義的藥物組成物。
治療方法還可包括以每天一到四次攝入之間的方案給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明的化合物較佳的是在給予之前進行配製。如本文下文中所描述的，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可得的成分進行製備。
可以適合於治療或預防上述任何障礙或其症狀的本發明的化合物可以單獨給予或與一種或多種另外的治療劑聯合給予。聯合治療包括：包含式(I)之化合物以及一種或多種另外的治療劑的單個藥物劑量製劑的給予，連同式(I)之化合物和以其自身分開的藥物劑量製劑存在的每種另外的治療劑的給予。例如，可以向患者給予一起處於單個口服劑量組成物(如片劑或膠囊)中的具有式(I)之化合物和治療劑，或可以將每種藥劑以分開的口服劑量配製物給予。
技術人員將熟悉本文提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學以及分類系統。例如，美國精神病學協會(American Psychiatric Association)精神障礙診斷和統計手冊(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5TM)第五版採用神經認知障礙(NCD)(重度和輕度)，特別是由於阿茲海默氏症的神經認知障礙等術語。熟練人員可以使用此類術語作為用於一些本文提及的疾病或病症的替代性命名。
藥物組成物
本發明還提供了用於預防或治療其中O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制係有益的疾病的組成物，該等疾病如阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性、嗜銀顆粒失智、由C9ORF72突變引起的肌萎縮性側索硬化症或額顳葉失智，所述組成物包含治療有效量的根據式(I)之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
雖然活性成分可以單獨給予，但其係較佳的是作為藥物組成物存在。因此，本發明進一步提供了藥物組成物，該藥物組成物包含根據本發明的化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分相容的意義上必須係「可接受的」並且對於其接受者係無害的。
可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明的藥物組成物。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給予所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等藥物組成物希望為適合於(較佳的是適合於)全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。片劑和膠囊由於其給予簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包含至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可製備可注射溶液，其中該載體包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑等。在適合於經皮給予的組成物中，載體視需要包括滲透增強劑和/或適合的可濕潤劑，視需要與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進向皮膚給予和/或可 有助於製備所希望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑或作為軟膏給予。
尤其有利的是以單位劑型配製以上提及的藥物組成物以實現給予簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型本文係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑以及類似劑型，及其分開的多個。
給予的確切劑量和頻率取決於所用的具體的具有式(I)之化合物，所治療的具體病症，所治療的病症的嚴重程度，具體患者的年齡、體重、性別、障礙程度和一般物理病症以及個體可以服用的如熟悉該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明的化合物處方的醫生的評估。
取決於給予模式，該藥物組成物將包含按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更較佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更較佳的是按重量計從50%至99.9%的藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於該組成物的總重量。
本發明的化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。化合物較佳的是經口給予。如熟悉該項技術者所熟知的，確切劑量和給予頻率取決於所使用的根據式(I)之具體化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、障礙程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明的化合物處方的醫生的評估。
可以與載體材料組合以產生單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導，本發明的該等化合物的合適單位劑量可以例如較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量係在1mg至約500mg之間。更較佳的單位劑量係在1mg至約300mg之間。甚至更較佳的單位劑量係在1mg至約100mg之間。這樣的單位劑量可以每天超過一次地被給予，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1次或2次，這樣使得對於一個70kg的成人每次給予的總劑量係每kg受試者體重在0.001至約15mg的範圍中。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月，並且在一些情況中，持續多年。然而，應當理解，任何特定患者的具體劑量水平取決於各種因素，包括採用的特定化合物的活性；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給予時間和途徑；***速率；先前給予的其他藥物；及進行醫療的特定疾病的嚴重性，如熟悉該項技術者所理解的。
典型的劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由滲透壓緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。
如熟悉該項技術者將理解的，在一些情況下有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫師結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節或終止治療。
本發明還提供了套組(kit)，其包含根據本發明的化合物、處方資訊(也稱為「說明書」)、泡罩包裝或瓶、以及容器。此外，本發明提供了套組，其包含根據本發明的藥物組成物、處方資訊(也稱為「說明書」)、泡罩包裝或瓶、以及容器。處方資訊較佳的是包括關於給予本發明化合物或藥物組成物而給患者的建議或指導。特別地，處方資訊包括給患者的建議或指導：關於根據本發明的所述化合物或藥物組成物的給予，關於如何使用根據本發明的化合物或藥物組成物，以預防和/或治療有 需要的受試者的tau病變。因此，在一個實施方式中，本發明提供了套裝套組，其包含具有式(I)之化合物或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或包含所述化合物的藥物組成物，以及用於預防或治療tau病變的說明書。本文提及的套組特別可以是適於商業銷售的藥物包裝。
對於以上提供的組成物、方法以及套組，熟悉該項技術者將理解，用於各個的較佳的化合物係根據以上較佳的是提到的那些化合物。用於組成物、方法和套組的其他較佳的化合物係在以下非限制性實例中提供的那些化合物。
實驗部分
在下文中，術語「m.p.」意指熔點，「min」意指分鐘，「ACN或CH3CN」意指乙腈，「aq.」意指水性，「Boc」意指三級丁氧基碳基，「DMF」意指二甲基甲醯胺，「r.t.」或「RT」意指室溫，「rac」或「RS」意指外消旋，「SFC」意指超臨界流體層析，「SFC-MS」意指超臨界流體層析/質譜，「LC-MS」意指液相層析/質譜，「HPLC」意指高效液相層析，「iPrOH」意指異丙醇，「RP」意指反相，「Rt」意指保留時間(分鐘)，「[M+H]+」意指化合物游離鹼的質子化質量，「wt」意指重量，「THF」意指四氫呋喃，「Et2O」意指***，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「DCM」意指二氯甲烷，「DBAD」意指二-三級丁基偶氮二羧酸酯，「DIPEA」意指N,N-二異丙基乙胺，「DCE」係指1,2-二氯乙烷，「MeOH」意指甲醇，「sat」意指飽和的，「soltn」或「sol.」意指溶液，「EtOH」意指乙醇，「TFA」意指三氟乙酸，「2-meTHF」或「Me-THF」意指2-甲基-四氫呋喃，「NMP」意指N-甲基吡咯啶酮，「Pd(OAc)2」或「(OAc)2Pd」意指乙酸鈀(II)，「Pd2(dba)3」意指三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，「Pd(PPh3)4」意指四(三苯基膦)鈀(0)，「PdCl2(dppf)」意指[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，「PdCl2(PPh3)2」意指雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，「Pd(t-Bu3P)2」意指雙(三三級丁基膦)鈀(0)，「PdCl2(dtbpf)」意指[1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，「RuPhos」意指2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯基，並且「TMSCl」意指三甲基矽基氯。
無論何時本文表明符號「RS」，它都是指該化合物係在指定中心的一種外消旋混合物，除非外指明。當將該混合物分離時，已經將在一些化合物中心的立體化學組態指定為「R」或「S」；對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的/非鏡像異構體純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將在指定中心的立體化學組態指定為「R*」或「S*」。藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較該一種或多種分離的鏡像異構物，來確定本文報導的化合物的鏡像物過量。
使用供應商提供的標準反應器在Vapourtec R2+R4單元中進行流動化學反應。
微波輔助的反應係在單模式反應器中進行的：在InitiatorTM Sixty EXP微波反應器(拜泰齊公司(Biotage AB))或在多模式反應器中進行：MicroSYNTH Labstation(邁爾斯通公司(Milestone，Inc.))。
使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析法(TLC)。使用標準技術，在矽膠上進行開口柱層析，粒度60Å，網目=230-400(默克公司(Merck))。
使用易連接筒柱，在不規則矽膠上，粒度15-40μm(正相一次性快速柱)，在以下不同的快速系統上運行自動快速柱層析法：在來自阿爾欽儀器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系統、或來自因特奇美拉公司(Interchim)的PuriFlash® 430evo系統、或來自安捷倫公司(Agilent)的971-FP系統、或來自拜泰齊公司的Isolera 1SV系統。
中間體的製備
中間體1的製備
在0℃下，在N2氣氛下，將NaH(60%分散於礦物油中，238mg，5.96mmol)添加至(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(CAS： 138108-72-2；1.00g，4.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌15min，並且逐滴添加4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9；1.15g，5.47mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌1h，並且然後在70℃下攪拌20h。將該反應用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅，並且用庚烷萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從100：0至50：50梯度)進行純化，以得到中間體1(970mg，61%)。
中間體2的製備
將中間體1(970mg，3.01mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；3.20g，15.0mmol)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。用MeOH(棄去該級分)然後用NH3(7N在MeOH中)洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈淡棕色油狀物的中間體2(600mg，90%)。
中間體3的製備
在N2氣氛下，將中間體72在THF(34mL，10.9mmol)中的0.32M溶液添加至含有4-溴-6-甲基-吡啶-2-醇(CAS：865156-59-8；2.00g，9.89mmol)的燒瓶中。連續添加TMEDA(CAS：110-18-9；1.63mL，10.9mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(417mg，0.59mmol)。將該反應混合物在60℃下攪拌1h。然後，用NH4Cl(飽和)和NH3(26%水性)的1/1溶液猝滅該混合物並且用EtOAc進行萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtAOc在DCM 中，從0/100至40/60梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的中間體3(2.49g，82%)。
中間體4的製備
將中間體3(2.49g，8.13mmol)在MeOH(70mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；8.65g，40.6mmol)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。用MeOH(棄去該級分)並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈淡棕色油狀物的中間體4(1.62g，97%)。
中間體5的製備
遵循與用於合成中間體3報導的程序類似的程序製備中間體5，使用中間體72在THF中的0.32M溶液和4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9)。
將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtAOc在庚烷中，從30/70至80/20梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的中間體5(2.50g，87%)。
中間體6的製備
遵循與用於合成中間體4報導的程序類似的程序製備中間體6，使用中間體5作為起始材料。
用MeOH(棄去該級分)並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈淡棕色油狀物的中間體6(1.53g，93%)。
中間體7的製備
在0℃下，在N2氣氛下，將NaH(60%分散於礦物油中，238mg，5.96mmol)添加至(S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：199174-24-8；1.00g，4.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌30min，並且逐滴添加4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2；697μL，5.47mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌1h，並且在80℃下攪拌20h。將該反應用NH4Cl(飽和)猝滅，並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從50/50至100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到中間體7(1.50g，99%)。
中間體8的製備
將中間體7(1.50g，4.89mmol)在MeOH(39.8mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；5.21g，24.5mmol)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。用MeOH(棄去該級分)並且然後用NH3(7N在MeOH中)洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈淡棕色油狀物的中間體8(1.00g，99%)。
中間體9的製備
在N2氣氛下，將中間體73在THF中的溶液(0.15M在THF中，10mL，1.50mmol)添加至2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(CAS：205444-22-0；419mg，1.36mmol)和Pd(t-Bu3P)2(34.8mg，68.2μmol)的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌1h。用NH4Cl(飽和)和NH4OH的1/1混合物處理該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtAOc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的中間體9(350mg，70%)。
中間體10的製備
將中間體9(350mg，0.96mmol)溶解於NaOMe的無水溶液(0.22mL，0.96mmol，25%純度)中，並且將該混合物在室溫下攪拌16h。添加水並且用DCM萃取水相。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，並且在真空中蒸發該溶劑，以給出呈無色油狀物的中間體10(250mg，72%)。
中間體11的製備
將中間體10(250mg，0.69mmol)溶解於HCl(4M在1,4-二
中，0.17mL，0.70mmol)中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該溶劑在真空中蒸發以得到呈HCl鹽的中間體11(190mg，92%)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟中。
中間體12的製備
遵循與用於合成中間體9所述的程序類似的程序製備中間體12，使用中間體73在THF中的溶液和2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(CAS：205444-22-0)作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈淡黃色油狀物的中間體12(2.50g，40%，75%純度)。
中間體13的製備
將K2CO3(1.42g，10.3mmol)添加至中間體12(2.50g，5.14mmol，75%純度)在1,4-二
(15mL)中的攪拌溶液中。將該混合物用N2流去氧5min。添加三甲基環硼氧烷(CAS：823-96-1；1.29mL，9.25mmol)、Pd(OAc)2(57.7mg，0.26mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(CAS：58656-04-5；189mg，0.51mmol)。在N2下，將該反應混合物在100℃下攪拌2h。將混合物冷卻，用H2O洗滌並且用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至15/85梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈灰色油狀物的中間體13(1.90g，86%，80%純度)。
中間體14的製備
將Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3，4.40g)添加至中間體13(1.90g，4.14mmol，80%純度)在MeOH(22.4mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。用MeOH(棄去該級分)並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈棕色油狀物的中間體14(980mg，91%)。
中間體15的製備
在密封管中，並且在N2氣氛下，將1,4-二
(3.57mL)和Na2CO3(飽和水溶液，2.5mL)，添加至4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2；0.20g，1.41mmol)、3-(四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(CAS：212127-83-8；0.48g，1.63mmol)和Pd(PPh3)4(167mg，0.15mmol)的攪拌混合物中。將反應混合物在130℃下攪拌30min。將混合物用水處理並且用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出靜置時固化的呈淡黃色油狀物的中間體15(207mg，53%)。
中間體16的製備
將中間體15(200mg，0.73mmol)和Pd/C(10%)在EtOH(14mL)中的混合物在H-Cube中氫化。將溶劑在真空中蒸發以得到呈無色油狀物的中間體16(190mg，94%)。
中間體17的製備
將中間體16(190mg，0.69mmol)溶解於HCl(4M在1,4-二
中，1.0mL，4.0mmol)中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該溶劑在真空中蒸發以得到呈HCl鹽的中間體17(145mg，定量)，將該中間體不進一步純化而用於下一步驟中。
中間體20的製備
在室溫下，將Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3，6.01g，填充4.7meq/g)添加至中間體44(1.67g，5.71mmol)在MeOH(44mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(將該級分棄去)。然後添加NH3(7N溶液在MeOH中，31.7mL)。將混合物在固相反應器中振盪2h。濾出樹脂並且用另外的NH3(7N溶液在MeOH中，2 x 31mL；振盪30min)洗滌兩次。將濾液在真空中濃縮，以產生呈棕色油狀物的中間體20(960mg，87%)。
中間體21的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體21，使用中間體45作為起始材料。
中間體22的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體22，使用中間體46作為起始材料。
中間體23的製備
在室溫下，將HCl(9.55mL，38.2mmol，4M溶液在1,4-二
中)添加至中間體47中。將該混合物在室溫下進一步攪拌90min。將揮發物在真空中蒸發，並且將由此獲得的殘餘物溶解於MeOH中，並且通過Isolute SCX-2筒柱，並且將該產物用在甲醇中的7N氨洗脫，以產生呈褐色油狀物的中間體23(336mg，95%)。
中間體24的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體24，使用中間體48作為起始材料。
中間體25的製備
在室溫下，將HCl(47.98mL，287.91mmol，6M在異丙醇中)添加至中間體49(8.36g，28.8mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中。將該混合物在50℃下進一步攪拌1h。在真空下蒸發揮發物，得到呈白色固體的粗中間體25(7.35g，97%，2 x HCl鹽)。
中間體26的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體26，使用中間體50作為起始材料。
中間體27的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體27，使用中間體51作為起始材料。
中間體28的製備
遵循與用於合成中間體23所述的程序類似的程序製備中間體28，使用中間體52作為起始材料。
中間體29的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體29，使用中間體53作為起始材料。
中間體30的製備
在N2氣氛下，將中間體73的溶液(0.33M在THF中，47.4mL，15.7mmol)添加至4-氯-2,6-二甲基嘧啶(CAS：4472-45-1；2.03g，14.2mmol)和Pd(tBu3P)2(0.60g，0.85mmol)的混合物中。添加TMEDA(CAS：110-18-9；2.33mL，15.7mmol)並且將反應混合物在60℃下攪拌18h。用NH4Cl(飽和)和NH3(32%水性)的1/1溶液猝滅該反應。將混合物用EtOAc 萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)進行純化。收集所希望的級分並且在真空中蒸發該溶劑，以產生呈黃色油狀物的中間體30(735mg，9%，51%純度)。
中間體31的製備
將中間體30(735mg，2.52mmol，51%純度)在MeOH(19.4mL)中的溶液添加至含有amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；2.68g，12.6mmol)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(將該級分棄去)。添加NH3(7N在MeOH中)(25mL)。將混合物在固相反應器中振盪2h。濾出樹脂並且用NH3(7N在MeOH中)洗滌(2 x 25mL；振盪30min)。將濾液在真空中濃縮，以得到呈淺棕色油狀物的中間體31(430mg，89%)。
中間體32的製備
將DBAD(CAS：870-50-8；1.36g，5.90mmol)添加至2-甲基嘧啶-5-醇(CAS：35231-56-2；500mg，4.54mmol)、(R)-(-)-N-boc-3-吡咯啶醇(CAS：109431-87-0；1.11g，5.90mmol)和三苯基膦(1.55g，5.90mmol)在THF(10mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌18h並且濃縮至乾燥。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體32(1.1g，87%)。
中間體33的製備
將HCl(4M在1,4-二
中，10mL，40mmol)添加至中間體32(1.10g，3.94mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3h。將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮在EtOAc中並且用NH4OH鹼化。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層(MgSO4)乾燥，過濾並且將溶劑在真空中蒸發以得到呈白色固體的中間體32(560mg，79%)。
中間體34的製備
中間體35的製備
將中間體34(1.16g，3.91mmol)在MeOH(19.7mL)中的溶液逐滴添加至在固相反應器中的Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；3.93g，18.5mmol)中。一旦CO2的釋放停止，將該混合物在室溫下振盪2天。用MeOH(棄去該級分)並且用NH3(7N在MeOH中) 洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈棕色油狀物的中間體35(698mg，90%)。
中間體36的製備
在N2氣氛下，將中間體74(0.24M在THF中，11.0mL，2.64mmol)添加至含有4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；492mg，2.64mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(111mg，0.16mmol)的燒瓶中。添加TMEDA(CAS：110-18-9；0.43mL，2.91mmol)並且將反應混合物在60℃下攪拌2.5h。藉由添加NH4Cl(飽和)和NH3(32%水性)的1/1溶液猝滅該反應。將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑在真空中蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)進行純化。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈黃色油狀物的中間體36(578mg，72%)。
中間體37的製備
在室溫下，將HCl(4M在1,4-二
中，11.4mL，45.4mmol)添加至中間體36(578mg，1.90mmol)中，並且將該反應混合物攪拌12h。將該揮發物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中並且通過Isolute SCX-2筒柱。棄去MeOH輸出溶液。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫以給出呈無色油狀物的中間體37(384mg，99%)。
中間體38的製備
遵循與用於合成中間體36所述的程序類似的程序製備中間體38，使用中間體133(0.29M在THF中)和4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9)作為起始材料。
將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至70/30梯度)進行純化。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈黃色油狀物的中間體38(1.17g，65%)。
中間體39的製備
遵循與用於合成中間體37所述的程序類似的程序製備中間體39，使用中間體38作為起始材料。
將殘餘物溶解於MeOH中並且通過Isolute SCX-2筒柱。棄去MeOH輸出溶液，並且將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫以得到呈淡黃色油狀物的中間體39(645mg，82%)。
中間體40的製備
在0℃下，將DBAD(CAS：870-50-8；37.0mg，0.16mmol)逐滴添加至(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯啶醇(CAS：109431-87-0，20.0mg，0.11mmol)、5-羥基-2-甲基吡啶(CAS：1121-78-4；11.7mg，0.11mmol)和 三苯基膦(42.0mg，0.16mmol)在甲苯(0.57mL)中的混合物中，同時用N2鼓泡該溶液。將該反應混合物在60℃下攪拌過夜且在真空中濃縮。將該粗混合物按原樣用於下一個步驟中。
中間體41的製備
將HCl(4M在1,4-二
中，3.34mL，13.3mmol)添加至中間體40(粗品，372mg)中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3h。藉由離子交換層析法(ISOLUTE SCX2筒柱)用MeOH洗脫，然後用在MeOH中的NH3的7M溶液洗脫純化殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈無色固體的中間體41(63.9mg)。
中間體42的製備
在0℃下，將在DMF(3.31mL)中的(R)-(-)-N-boc-3-吡咯啶醇(CAS：109431-87-0：0.80g，4.27mmol)的溶液逐滴添加至在DMF(3.31mL)中的NaH(60%分散於礦物油中，0.21g，5.13mmol)和15-冠-5(1.14mL，4.27mmol)的攪拌混合物中。在0℃下，將該反應混合物攪拌30min，並且在0℃下，分批添加溶解於DMF(3.1mL)中的6-氯-3-嗒
甲腈(CAS：35857-89-7；656mg，4.70mmol)的溶液。將所得混合物在80℃下攪拌3h。在真空中濃縮該混合物，並且將該殘餘物用水稀釋並且用EtOAc進行萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAC在庚烷中，從0/100至60/40 梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體42(810mg，65%)。
中間體43的製備
將HCl(4M在1,4-二
中，6.98mL，27.9mmol)添加至中間體42(810mg，2.79mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3h。將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮在EtOAc中並且用NH4Cl鹼化。將水相用EtOAc萃取，將合併的萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑以得到中間體43，將該中間體按原樣用於下一個步驟中。
中間體44的製備
在0℃下，將氫化鈉(341.8mg，8.55mmol)添加至(3S)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(CAS：109431-87-0，1600mg，8.55mmol)在DMF(4.12mL)中的攪拌溶液中，並且將該混合物攪拌30min。然後允許混合物溫熱至室溫，並且逐滴添加4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2；1.09mL，8.55mmol)在DMF(2.78mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌16h，並且然後在60℃下攪拌6h。冷卻至室溫後，添加水，並且用EtOAc萃取該混合物。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(矽膠，EtOAc在庚烷中：0/100至30/70)純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體44(1670mg，67%)。
中間體45的製備
遵循與用於合成中間體44所述的程序類似的程序製備中間體45，使用(3R)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(CAS：109431-87-0)和4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2)作為起始材料。
中間體46的製備
遵循與用於合成中間體44所述的程序類似的程序製備中間體46，使用(3R)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(CAS：109431-87-0)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
中間體47的製備
遵循與用於合成中間體44所述的類似程序製備中間體47，使用1-Boc-3-甲基吡咯啶-3-甲醇(CAS：1263506-20-2)和4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2)作為起始材料。
中間體48的製備
在N2下，將中間體72的溶液(0.24M在THF中，43mL，10.32mmol)添加至含有4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9，1.75g，9.38mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.395g，0.56mmol)的燒瓶中。然後添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.538mL，10.32mmol)並且將該混合物在60℃下攪拌18h。藉由添加飽和NH4Cl/32%水性NH3的1/1溶液猝滅該混合物，並且然後用EtOAc進行萃取。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至80/20)進行純化。收集所希望的級分並且在真空中蒸發該溶劑，以產生呈黃色油狀物的中間體48(2.59g，955)。
中間體49的製備
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體49，使用中間體73和4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9)作為起始材料。
中間體50的製備
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體50，使用中間體73和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
中間體51的製備
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體50，使用中間體72和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
中間體52的製備
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體52，使用中間體74和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
中間體53的製備
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體53，使用中間體73和2-氯-3,5-二甲基吡
(CAS：38557-72-1)作為起始材料。
中間體54的製備
在N2氣氛下，在-78℃下，將正丁基鋰(1.6M在己烷中，6.85mL，11.0mmol)逐滴添加至7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
(CAS：154264-95-6；2.00g，8.77mmol)在Me-THF(30mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在-78℃下攪拌30min，並且逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(CAS：78191-00-1；1.81g，17.5mmol)在Me-THF(10mL)中的溶液。將該反應混合物在-78℃下攪拌1h並且在室溫下攪拌1h。將該 反應用NH4Cl(飽和)猝滅，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至30/70梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈黃色油狀物的中間體54(818mg，49%)。
中間體55的製備
在N2氣氛下，在-78℃下，將正丁基鋰(1.6M在己烷中，3.87mL，6.18mmol)逐滴添加至6-溴-2,3-苯并二氫呋喃(CAS：189035-22-1；1.00g，5.02mmol)在Me-THF(24.1mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在-78℃下攪拌30min，並且逐滴添加DMF(0.97mL，12.5mmol)。將該反應混合物在-78℃下攪拌2h，用NH4Cl(飽和)猝滅並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈奶油色固體的中間體55(631mg，85%)。
中間體56的製備
在N2氣氛下，將硼烷二甲基硫醚複合物(CAS：13292-87-0；950μL，10.0mmol)逐滴添加至6-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
-2(3H)-酮(CAS：1245708-13-7；1.13g，4.95mmol)在THF(26mL)中的攪拌懸浮液中。將該反應混合物在回流下攪拌2h。將該混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加MeOH(10mL)。將混合物在室溫攪拌1h。在真空中蒸發溶劑。將粗混合物用THF(26mL)溶解並且冷卻至0℃。逐滴添加Boc酸酐(CAS：24424-99-5；1.2mL，1.1當量)和雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M在THF中，5.75mL)。將該反應混合物在0℃下攪拌2h並且在室溫下攪拌1h。將該 混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加Boc酸酐(0.25mL，0.2當量)和雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M在THF中，1mL)。將該反應混合物在0℃下攪拌1h並且用NH4Cl(飽和)處理。將混合物用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至70/30梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出靜置時沈澱的呈淡黃色油狀物的中間體56(1.29g，83%)。
中間體57的製備
在N2氣氛下，將K2CO3(飽和水溶液，22mL)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(CAS：75927-49-0；0.95mL，5.60mL)和Pd(PPh3)4連續添加至中間體56(1.28g，4.06mmol)在1,4-二
(41mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌20h。將該混合物用水處理並且用EtAOc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的中間體57(940mg，88%)。
中間體58的製備
在N2氣氛下，將過碘酸鈉(CAS：7790-28-5；1.71g，8.01mmol)和四氧化鋨(2.5%在t-BuOH中，066mL，48.8μmol)添加至中間體57(940mg，3.58mmol)在1,4-二
(27.7mL)和H2O(11.1mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物用Na2S2O3(飽和)處理，並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚 烷中，從0/100至100/0梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體58(440mg，46%)。
中間體59的製備
在0℃下，並且在N2氣氛下，將雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M在THF中，1.1當量)經10min逐滴添加至7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
(CAS：34950-82-8；3.00g，14.0mmol)和boc-酸酐(CAS：24424-99-5；1.1當量)在THF(67.8mL)中的攪拌混合物中。將該反應混合物在0℃下攪拌2h，並且在0℃下添加另外量的在THF(10mL)中的boc-酸酐(0.52當量)。將該反應混合物在0℃下攪拌1h，用NH4Cl(飽和)處理並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中，從0/100至2/98梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈米黃色固體的中間體59(3.66g，83%)。
中間體60的製備
在N2氣氛下，添加Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)，隨後添加乙烯基硼酸頻哪醇酯(CAS：75927-49-0；2.46mL，14.5mmol)至中間體59(3.66g，11.6mmol)在K2CO3(飽和水性，29mL)和1,4-二
(57.9mL)的去氧溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌18h。用水處理該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中，從0/100至5/95梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈棕色固體的中間體60(2.69g，88%)。
中間體61的製備
在N2氣氛下，添加過碘酸鈉(CAS：7790-28-5；4.9g，22.9mmol)，隨後添加四氧化鋨(2.5%在t-BuOH中，1.89mL，0.14mmol)至中間體60(2.69g，10.2mmol)在1,4-二
(79.3mL)和H2O(31.7mL)中的攪拌混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌4.5h，用Na2S2O3(飽和)處理並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至40/60梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體61(1.93g，71%)。
中間體62的製備
在0℃下，將NaBH4(55.5mg，1.47mmol)添加至中間體97(133mg，0.73mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌30min，並且將該反應用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅。用DCM萃取混合物。將該合併的有機層乾燥(MgSO4)、過濾並真空濃縮，以得到呈油狀物的中間體62(130mg，97%)。
中間體63的製備
在0℃下，將亞硫醯氯(0.8mL，11.0mmol)添加至中間體62(500mg，2.73mmol)在DCM(12mL)中的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2h，用水稀釋並且用DCM萃取。將該合併的有機層乾燥(MgSO4)、過濾並且在真空中蒸發，以產生中間體63(520mg)，將該中間體不經任何純化而用於下一步驟中。
中間體64的製備
在N2氣氛下，將2,5-二氯菸酸甲酯(CAS：67754-03-4；1.95g，9.47mmol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(CAS：75927-49-0；1.79mL，10.4mmol)、Pd(PPh3)4(547mg，0.47mmol)和K2CO3(2M，9.47mL，18.9mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(24.6mL)中的混合物在120℃下攪拌3h。將該懸浮液通過Celite®過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物吸收於水中，並且用DCM進行萃取。將該有機層乾燥(NaSO4)，過濾並且在真空中蒸發。將該殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈棕色油狀物的中間體64(1.46g，78%)。
中間體65的製備
在微波輻射下，將中間體64(1.40g，4.68mmol)和甲基胺鹽酸鹽(CAS：593-51-1；473mg，7.01mmol)在DIPEA(2M在NMP中，5.85mL，11.7mmol)中的混合物在160℃下攪拌10min。將該混合物用EtOAc稀釋，並且用NaHCO3(飽和)和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在DCM中，從0/100至30/70梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到靜置時固化的呈紅色油狀物的中間體65(633mg，69%)。
中間體66的製備
在N2氣氛下，將Pd(dtbpf)Cl2(167mg，0.25mmol)添加至中間體65(500mg，2.54mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(CAS：13682-77-4；681mg，5.09mmol)和K3PO4(1.62g，7.63mmol)在1,4-二
(11.9mL)和H2O(4.13mL)中的混合物中。將該反應混合物在110℃下攪拌16h。將該懸浮液通過Celite®過濾，並且用水和EtOAc洗滌。將有機層分離，乾燥(Na2SO)，過濾並且在真空中蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在DCM中，從0/100至20/80梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到中間體66(569mg，89%純度)，將該中間體按原樣用於下一個步驟中。
中間體67的製備
在N2氣氛下，添加四氧化鋨(2.5%在t-BuOH中，0.53mL，38.9μmol)，隨後添加過碘酸鈉(1.39g，6.52mmol)至中間體66(569mg，3.02mmol，89%純度)在1,4-二
(22.1mL)和H2O(9.47mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1h，用Na2S2O3(飽和)處理並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中，從0/100至50/50梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈黃色蠟狀物的中間體67(217mg，38%)。
中間體72的製備
在40℃下，將(3R)-1-Boc-3-碘甲基吡咯啶(CAS：1187932-69-9；10.1g，32.4mmol)在THF(65mL)中的溶液以1mL/min的流速泵送通過含有活化的Zn(30g，458.8mmol)的柱。在N2氣氛下收集得到的溶液以產出呈透明溶液的中間體72，將其不經進一步操作而使用。
對於上述反應，Zn如下活化：將TMSCl(2mL)和1-溴-2-氯乙烷(1.2mL)在THF(20mL)中的溶液以1mL/min的流速通過含有Zn的柱。
中間體73的製備
遵循與用於合成中間體72所述的程序類似的程序製備中間體73，使用(3S)-1-Boc-3-碘甲基吡咯啶(CAS：224168-68-7)作為起始材料。
中間體74的製備
遵循與用於合成中間體72所述的程序類似的程序製備中間體74，使用中間體81作為起始材料。
中間體75的製備
將(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(CAS：86864-60-0；1.51mL，7.06mmol)添加至2,6-二氯-5-氟吡啶-3-醇(CAS：2228660-663-5；1.13g，6.21mmol)和K2CO3(1.22g，8.82mmol)在DMF(5.95mL)中的攪拌懸浮液中。在90℃下，將該反應混合物攪拌16h，用水稀釋並且用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑在真空中蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)進行純化。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈白色固體的中間體75(1.095g，78%)。
中間體76的製備
向中間體75(1.30g，5.77mmol)在t-BuOH(32.6mL)中的混合物中添加t-BuOK(777mg，6.92mmol)。將該反應混合物在90℃下加熱1h，冷卻並且在真空中去除該溶劑。將該殘餘物用水和EtOAc稀釋。將該混合物通過Celite®墊過濾並且用EtOAc洗滌。將有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體76(470mg，43%)。
中間體77的製備
向中間體76(900mg，4.75mmol)在甲苯(16.7mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(366mg，0.52mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；2.25mL，6.65mmol)。將該反應混合物在92℃下攪拌16h。然後添加HCl(2N，1mL)，並且將該混合物在室溫下攪拌3h。將該混合物用NaHCO3(飽和)中和並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈棕色固體的中間體77(563mg，60%)。
中間體78的製備
在0℃下，將NaBH4(432mg，11.4mmol)添加至中間體77(563mg，2.86mmol)在EtOH(13.4mL)中的溶液中。將該反應混合 物在室溫下攪拌10min。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將該合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮，以給出中間體78(465mg，81%)，將該中間體按原樣用於下一個步驟中。
中間體79的製備
在0℃下，將亞硫醯氯(0.64mL，8.74mmol)添加至中間體78(435mg，2.18mmol)在DCM(14.6mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌12h。添加水(20mL)，並且將該混合物用DCM(3 x 20mL)萃取。將該合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物的中間體79(453mg，87%，91%純度)。
中間體81的製備
在室溫下，將1-Boc-3-甲基吡咯啶-3-甲醇(CAS：1263506-20-2；1g，4.64mmol)分批添加至I2(1.3g，5.1mmol)、PPh3(1.34g，5.1mmol)和咪唑(474mg，6.96mmol)在甲苯(16.6mL)中的溶液中。將該混合物在80℃下攪拌16h。然後將該混合物冷卻至室溫，並且添加EtOAc、水和Na2S2O3(水性飽和溶液)。分離有機層，並且在真空下蒸發揮發物。將由此獲得的殘餘物藉由快速層析法(矽膠，EtOAc在庚烷中，0：100至10：90)純化。在真空中蒸發含有級分的產物，以產生呈無色油狀物的中間體81(1.1g，73%)。
中間體86的製備
向1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)乙烯酮(2.1g，11.78mmol)在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽(CAS 174501-65-6；7mL)中的混合物中添加N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸鹽)(CAS140681-55-6；10.43g，29.5mmol)。將該反應混合物在70℃下加熱16h。然後將其冷卻至室溫，用水處理，並且用EtOAc(2 x 15mL)萃取。將合併的有機層在真空中蒸發，以得到油狀物，將該油狀物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至10/90)純化。濃縮所希望的級分以產生呈白色固體的中間體86(1.1g，48%)。
中間體93的製備
在密封管中，並且在N2氣氛下，添加過碘酸鈉(2.91g，13.6mmol)，隨後添加四氧化鋨(0.472mL，0.035mmol，2.5%在t-BuOH中)和2,6-二甲基吡啶(0.71mL，6.11mmol)到中間體94(508mg，2.67mmol)在1,4-二
(25mL)和水(7.5mL)的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌16h。將該混合物用水處理、過濾並且用EtOAc洗滌。將該濾液用另外的EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在DCM中0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體93(230mg，45%)。
中間體94的製備
在密封管中，並且在N2氣氛下，添加碳酸鉀(7.5mL，10%水溶液)，隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(CAS：75927-49-0；0.65mL，3.83mmol)和Pd(PPh3)4(365mg，0.31mmol)到7-溴-4-甲基-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-3-酮(CAS：122450-97-9)在1,4-二
(7.5mL)中的攪拌溶液中。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌15min。將混合物用水處理並且用DCM萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體94(516mg，87%)。
中間體96的製備
快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。收集所希望的級分並且蒸發，以產生呈黃色黏性固體的中間體96(80.2mg，28%)。
中間體97的製備
在0℃下，向中間體98(340mg，2.071mmol)在無水THF(20mL)中的混合物中添加甲基溴化鎂(2.071mL，2.9mmol，1.4M在THF中)。添加完成後，將該反應在室溫下攪拌16h。將該混合物用1M水性HCl猝滅並且攪拌30min，然後將該粗品用NH4OH鹼化至pH 8。將該溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾並且蒸發至乾燥，以給出殘餘物，將該殘餘物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中0/100至20/80)純化。收集所希望的級分並且濃縮，以產生呈無色油狀物的中間體97(150mg，40%)。
中間體98的製備
向中間體99(400mg，2.57mmol)在乙腈(7mL)中的混合物中添加三甲基氰矽烷(CAS：7677-24-9；1.29mL，10.3mmol)和三乙胺(0.9mL，6.47mmol)。將該混合物在90℃下攪拌24h。將該混合物冷卻，並且用水處理，並且用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，並且將該溶劑在真空中乾燥，以給出殘餘物，將該殘餘物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中0/100至30/60)純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈油狀物的中間體98(320mg，76%)。
中間體99的製備
在室溫下，向5-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶(CAS：1356542-41-0；500mg，3.6mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加間氯過氧苯甲酸(806mg，4.7mmol)。將該混合物在25℃下攪拌36h。在真空中去除該溶劑，並且藉由矽膠柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中0/100至30/70，然後DCM在MeOH中0/100至6/94)純化由此獲得的殘餘物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體99(400mg，72%)。
中間體100的製備
向中間體101(1.6g，5.7mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中添加雙(三苯基膦)二氯鈀(II)(400mg，0.57mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；2.5mL，7.4mmol)。將該混合物在92℃下加熱16h，然後冷卻該粗產物並且用水性2N HCl(5mL)處理，並且將該混合物攪拌2h。將粗產物用NaHCO3的水性飽和溶液中和，並且用EtOAc萃取，並且將該合併的有機層在真空中蒸發。將粗製品藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈橙色固體的中間體100(850mg，76%)。
中間體101的製備
在室溫下，向中間體102(5g，12.2mmol)在t-BuOH(6.91mL)中的混合物中添加三級丁醇鉀(206mg，1.83mmol)。將該混合物在90℃下加熱3h。冷卻後，將該溶劑在真空中去除，並且將該殘餘物用水稀釋。將該水溶液用EtOAc(3 x 12mL)萃取。將該合併的有機層用鹽水(2 x 10mL)洗滌、分離並且經無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗製品藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈白色固體的中間體101(1.6g，47%)。
中間體102的製備
向中間體103(8g，15.3mmol)在THF(120mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(15.3mL，15.mmol，1M溶液在THF中)，並且將該混合物在室溫下攪拌3h。添加水並且將該粗品用EtOAc進行萃取。將該有機相乾燥(Na2SO4)，並且在真空中蒸發，以得到油狀物，將該油狀物藉由柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。濃縮所希望的級分以產生呈油狀物的中間體102(5.8g，92%)。
中間體103的製備
將中間體104(6.1g，16.7mmol)、(2-溴乙氧基)二甲基-三級丁基胺(4.4mg，18.4mmol)和三級丁醇鉀(5.08g，36.78mmol)在DMF(15mL)中的混合物在90℃下加熱5h。將該粗品冷卻，並且用水處 理，並且用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物在真空中蒸發，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)純化。在真空中濃縮所希望的級分，以產生呈油狀物的中間體103(8.1g，93%)。
中間體104的製備
向3-氟-5-羥基吡啶(2g，17.7mmol)在Na2CO3(30mL，水性飽和溶液)和水(10mL)中的溶液中添加I2(9.2g，36.25mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌16h。將該反應混合物用Na2S2O3的飽和水溶液猝滅，並且藉由添加水性HCl將溶液pH調節至pH=5。將該反應混合物用EtOAc(3 x 70mL)萃取，並且將該合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發，以產生呈黃色固體的中間體104(6.02g，93%)。
中間體107的製備
在0℃下，將亞硫醯氯(6.51mL，89mmol)添加至中間體108(4.04g；22.3mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌12h。添加水(80mL)並且將該混合物用DCM(80mL x 3)萃取。將該合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並且在真空中蒸發，以產生靜置時固化的呈棕色油狀物的粗中間體107(3.53g，79%)。
中間體108的製備
在0℃下，將硼氫化鈉(3.54g，94mmol)添加至1-(2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-基)乙烯酮(CAS：1254044-25-1；4.5g，23.4mmol)在EtOH(109mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌10min。添加水並且將該混合物用DCM(80mL x 3)萃取。將該有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的中間體108(4.04g，95%)。
中間體118的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體118，使用中間體119作為起始材料。
中間體119的製備
遵循與用於合成中間體44所述的程序類似的程序製備中間體119，使用(R)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(CAS：109431-87-0)和4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶(CAS：120739-87-9)作為起始材料。
中間體120的製備
遵循與用於合成中間體107所述的程序類似的程序製備中間體120，使用中間體121作為起始材料。
中間體121的製備
遵循與用於合成中間體108所述的程序類似的程序製備中間體121，使用1-(2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙酮(CAS：1254044-15-9)作為起始材料。
中間體122的製備
遵循與用於合成中間體96所述的程序類似的程序製備中間體122，使用中間體27和中間體123作為起始材料。
中間體123的製備
遵循與用於合成中間體93所述的程序類似的程序製備中間體123，使用中間體124作為起始材料。
中間體124的製備
遵循與用於合成中間體94所述的程序類似的程序製備中間體124，使用中間體125作為起始材料。
中間體125的製備
在冷凝器下的圓底燒瓶中，並且在N2氣氛下，將硼烷二甲基硫化物複合物(1.65mL，17.4mmol)逐滴添加至7-溴-6-氟-2H-苯并[b][1,4]
-3(4H)-酮(CAS：1260829-35-3；2.1g，8.53mmol)在THF(44mL)中的攪拌的懸浮液中。將混合物在回流溫度下攪拌2h。然後將該混合物在0℃下冷卻，並且逐滴添加MeOH(12mL)。將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發溶劑。該將粗產物吸收於THF(44mL)中並且在0℃下冷卻。一次性添加Boc-酸酐(CAS：24424-99-5；2.65mL，12.4mmol)，隨後逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(12.1mL，12.1mmol，1M溶液在THF中)，並且將該混合物在0℃下攪拌1h並且在室溫下攪拌60h。將該混合物用水性飽和NH4Cl處理並且用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中0/100至70/30)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的中間體125(2.8g，99%)。
中間體126的製備
遵循與用於合成中間體96所述的程序類似的程序製備中間體126，使用中間體24和7-甲醯基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-4(3H)-甲酸三級丁酯(CAS：1287312-62-2)作為起始材料。
中間體127的製備
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體127，使用中間體128作為起始材料。
中間體128的製備
遵循與用於合成中間體44所述的程序類似的程序製備中間體128，使用(S)-1-Boc-3-(羥基甲基)吡咯啶(CAS：109431-87-0)和4-氯甲基-2,6-二甲基吡啶(CAS：120739-87-9)作為起始材料。
中間體129的製備
遵循與用於合成中間體107所述的程序類似的程序製備中間體129，使用中間體130作為起始材料。
中間體130的製備
遵循與用於合成中間體108所述的程序類似的程序製備中間體130，使用中間體100作為起始材料。
中間體131的製備
遵循與用於合成中間體23所述的程序類似的程序製備中間體131，使用中間體132作為起始材料。
中間體132的製備
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體132，使用中間體133和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
中間體133的製備
遵循與用於合成中間體72所述的程序類似的程序製備中間體133，使用中間體134作為起始材料。
中間體134的製備
遵循與用於合成中間體81所述的程序類似的程序製備中間體134，使用中間體反式-3-(羥基甲基)-4-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯作為起始材料。
中間體135的製備
在0℃下，在N2氣氛下，向在無水DMF(2.02mL)中的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯啶醇(CAS：103057-44-9；150mg，0.80mmol)的溶液中添加NaH(60%分散於礦物油中，38.5mg，0.96mmol)和15-冠-5(0.2mL，0.96mmol)。添加4-氯-2-甲基吡啶(CAS：3678-62-4；97.8μL，0.88mmol)並且將反應混合物在60℃下攪拌16h。添加另外量的NaH(60%分散於礦物油中，1當量)並且將反應混合物在60℃下攪拌過夜。再次添加NaH(60%分散於礦物油中，1當量)並且將反應混合物在60℃下另外攪拌4h。在0℃下添加水並且將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAC在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以給出呈黃色油狀物的中間體135(178.9mg，80%)。
中間體136的製備
將HCl(4M在1,4-二
中，1.93mL，7.71mmol)添加至中間體135(179mg，0.64mmol)在1,4-二
(5.5mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌3h，並且在真空中蒸發溶劑，以給出中間體136(2HCl鹽，191mg)，將該中間體不經任何純化而用於下一步驟中。
中間體137的製備
遵循與用於合成中間體135所述的程序類似的程序製備中間體137，使用(R)-(-)-N-boc-3-吡咯啶醇(CAS：103057-44-9)和5-氯-2,3-二甲基吡
(CAS：182500-28-3)作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗品。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈淺黃色油狀物的中間體137(198mg，84%)。
中間體138的製備
遵循與用於合成中間體136所述的程序類似的程序製備中間體138，使用中間體137作為起始材料。將該粗產物(HCl鹽，190mg)不經任何純化而用於下一步驟中。
中間體139的製備
遵循與用於合成中間體135所述的程序類似的程序製備中間體139，使用(R)-(-)-N-boc-3-吡咯啶醇(CAS：103057-44-9)和4-氯-2,6-二甲基嘧啶(CAS：182500-28-3)作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗品。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈淺黃色油狀物的中間體139(167mg，71%)。
中間體140的製備
遵循與用於合成中間體136所述的程序類似的程序製備中間體140，使用中間體139作為起始材料。將該粗產物(HCl鹽，160mg)不經任何純化而用於下一步驟中。
中間體141的製備
在N2氣氛下，向5,6-二甲基吡啶-3-醇(CAS：61893-00-3；100mg，0.81mmol)在DMSO(2.56mL)中的溶液中添加Cs2CO3(337mg，1.03mmol)和(R)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：139986-03-1；252mg，0.74mmol)。將該反應混合物在60℃下攪拌4h。添加水，並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈淺黃色固體的中間體141(146mg，68%)。
中間體142的製備
遵循與用於合成中間體136所述的程序類似的程序製備中間體142，使用中間體141作為起始材料。將該粗產物(HCl鹽，151mg)不經任何純化而用於下一步驟中。
中間體143的製備
遵循與用於合成中間體141所述的程序類似的程序製備中間體143，使用(R)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：139986-03-1)和5-羥基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：216766-12-0)作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈淺黃色油狀物的中間體143(172mg，78%)。
中間體144的製備
遵循與用於合成中間體136所述的程序類似的程序製備中間體144，使用中間體143作為起始材料。將該粗產物(HCl鹽，144mg)不經任何純化而用於下一步驟中。
中間體145的製備
在密封管中，並且在N2氣氛下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.58mL，1.98mmol)逐滴添加至中間體25(125mg，0.66mmol)和中間體58(216mg，0.82mmol)在DCM(3.98mL)中的攪拌混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h，冷卻至0℃，並且經10min逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF中，2.31mL，3.24mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌19h。將該混合物用NH4Cl(飽和溶液)和DCM處理，通過Celite®墊過濾，並且用DCM洗滌。將濾液用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發，以給出呈棕色油狀物的中間體145(118mg，40%)。
中間體146的製備
在0℃下，在氮氣氣氛下，將NaH(60%分散於礦物油中，2338mg，5.96mmol)添加至(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：138108-72-2；1.00g，4.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌30min，並且逐滴添加4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2；697mg，5.47mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌1h，然後在80℃下攪拌20h。將該反應用NH4Cl(飽和)猝滅，並且用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從50/50至100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈油狀物的中間體146(1.40g，92%)。
中間體147的製備
將中間體146(1.40g，4.57mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加至含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；4.86g)的反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。用MeOH(棄去該級分)並且然後用NH3(7N在MeOH中)洗滌樹脂。將濾液在真空中濃縮，以給出呈淡棕色油狀物的中間體147(500mg，53%)。
中間體148的製備
遵循與用於合成中間體146所述的程序類似的程序製備中間體148，使用(S)-(+)-N-boc-3-吡咯啶醇(CAS：101469-92-5)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
中間體149的製備
遵循與用於合成中間體147所述的程序類似的程序製備中間體149，使用中間體148作為起始材料。
最終化合物的製備
E1.產物1的製備
在室溫下，將氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；71.6mg，1.14mmol)添加至中間體54．2HCl(250mg，0.95mmol)、中間體25(182mg，0.95mmol)、Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.28mL，0.95mmol)和Et3N(0.39mL，2.85mmol)在DCM(3.12mL)中的混合物中。將該反應 混合物在80℃下攪拌16h。添加水並且用DCM萃取產物。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從67/33至50/50梯度)以得到無色油狀物。
將產物(220mg)溶解於MeOH中並且用HCl(6M在i-PrOH中，0.48mL，2.85mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌2h，並且在真空中濃縮，以給出呈白色固體的產物1(221mg，53%)。
E2.產物2的製備
將三乙醯氧基硼氫化鈉(CAS：56553-60-7；302mg，1.43mmol)添加至中間體25．2HCl(250mg，0.95mmol)、4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
-7-甲醛(CAS：141103-93-7；168mg，0.95mmol)和Et3N(0.40mL，2.85mmol)在MeOH(3.08mL)中的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h。添加水並且將產物用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從80/20至60/40梯度)。將該殘餘物(180mg)溶解於MeOH中並且用HCl(6M在i-PrOH中，0.16mL，0.95mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌2h，並且在真空中濃縮，以得到呈灰色固體的產物2(198mg，49%)。
E3.產物3的製備
在室溫下，並且在N2氣氛下，將2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6；85.9mg，0.52mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.37mL，1.23mmol)添加至中間體17．HCl(65.0mg，0.37mmol)在DCM(1.28mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物攪拌16h，冷卻至0℃並且分批添加甲基溴化鎂(1.4M在THF和甲苯中，1.53mL，2.14mmol)。將該反應混合物在這一溫度下攪拌15min並且在室溫下攪拌16h。將該混合物用NH4Cl(飽和溶液)處理，用DCM稀釋，並且通過矽藻土墊過濾。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從80/20至60/40梯度)以給出呈淡黃色油狀物的產物3(14mg，11%)。
E4.產物4的製備
遵循與用於合成產物3所述的程序類似的程序製備產物4，使用2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-B]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)和中間體11．HCl。將中間體11．HCl溶解於MeOH中，並且通過Isolute SCX-2筒柱，在用於反應之前用NH3(7N在MeOH中)洗脫產物。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從54/46至36/64梯度)。將該殘餘物(36mg)用EtOAc和H2O處理。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且在真空中蒸發該溶劑，以給出呈無色膜狀物的產物4(30mg，21%)。
E5.產物5的製備
遵循與用於合成產物3所述的程序類似的程序製備產物5，使用2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-B]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)和中間體14。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從54/46至36/64梯度)。將該殘餘物(65mg)用EtOAc和H2O處理。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈無色膜狀物的產物5(50mg，30%)。
E6.產物6的製備
遵循與用於台成產物3所述的程序類似的程序製備產物6，使用中間體55和中間體14。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈無色油狀物的產物6(115mg，72%)。
E7.產物7的製備
在室溫下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.12mL，0.41mmol)和氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；30.9mg，0.49mmol)順序地添加至 中間體14(100mg，0.41mmol)和中間體86(80.3mg，0.41mmol)在DCE(1.66mL)中的混合物中。在密封管中，將該反應混合物在80℃下攪拌16h。將該混合物用NaHCO3(飽和溶液)處理，用DCM稀釋，並且通過Celite®過濾。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)、過濾，並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發以得到呈淡黃色油狀物的產物7(130mg，75%)。
E8.產物8的製備
在室溫下，並且在N2氣氛下，將中間體55(80.4mg，0.54mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.34mL，1.16mmol)添加至中間體26(80.0mg，0.39mmol)在DCM(1.58mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物攪拌16h，冷卻至0℃並且添加THF(0.45mL)，隨後逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF和甲苯中，1.39mL，1.94mmol)。將該反應混合物在這一溫度下攪拌25min並且在室溫下攪拌2h。將該混合物用NH4Cl(飽和溶液)處理並且用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑在真空中蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2官能化的胺基，MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從54/46至36/64梯度)。將該殘餘物(80mg)用水洗滌並且用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，並且在真空中蒸發該溶劑，以給出呈油狀物的產物8(78mg，57%)。
E9.產物9的製備
遵循與用於合成產物8所述的程序類似的程序製備產物9，使用中間體26和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。
將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2官能化的胺基，MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的產物9(90mg，63%)。
E10.產物10和11的製備
在室溫下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.1mL，0.34mmol)和氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；25.6mg，0.41mmol)順序地添加至中間體26(70.0mg，0.34mmol)和中間體86(66.6mg，0.34mmol)在DCE(1.38mL)中的混合物中。在密封管中，將該反應混合物在75℃下攪拌5h，並且在55℃下攪拌18h。將該混合物用水處理，用DCM稀釋，並且通過Celite®過濾。分離該有機層，乾燥(Na2SO4)、過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至4/96梯度)純化該粗產物。進行第二次純化，經由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從47/53至30/70梯度)，以給出呈油狀物的產物10(25mg，19%)和產物11(30mg，23%)。
E11.產物12的製備
在密封管中，並且在N2氣氛下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.46mL，1.58mmol)逐滴添加至中間體25(100mg，0.53mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6；95.5mg，0.58mmol)在THF(2.5mL)中的攪拌混合物中。將該反應混合物攪拌16h，冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(2.66mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌5min，並且在室溫下攪拌18h。將該混合物用NH4Cl(飽和溶液)和DCM處理，並且通過Celite®墊過濾。將濾液用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(SiO2，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至3/97梯度)純化該粗產物。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從60/40至37/63梯度)。收集所希望的級分並且在真空中蒸發，以得到呈淺黃色油狀物的產物12(23.4mg，13%)。
E12.產物13和14的製備
遵循與用於合成產物12所述的程序類似的程序製備產物13和14，使用中間體25和中間體55作為起始材料。
藉由快速柱層析法(SiO2，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至3/97梯度)純化該粗產物。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從60/40至37/63梯度)。收集所希望的級分，並 且在真空中蒸發，以給出呈無色油狀物的產物13(15mg，8%)和產物14(22.1mg，22%)。
E13.產物15的製備
將HCl(4M在1,4-二
中，1.89mL，7.57mmol)添加至中間體145(118mg，0.26mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。在真空中蒸發溶劑。使用Isolute® SCX-2筒柱純化殘餘物。用MeOH洗滌該殘餘物，並且用NH3(7N在MeOH中)洗脫該產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以給出產物15(53.5mg，58%)。
E14.產物16的製備
在N2氣氛下，將氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；19.2mg，0.31mmol)添加至中間體26(30.0mg，0.15mmol)、中間體77(34.4mg，0.18mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；86.1μL，0.29mmol)在無水THF(1.98mL)中的攪拌混合物中。在密封管中，將該反應混合物在70℃下攪拌4h。將溶劑在真空中蒸發並且將粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：[在水中的0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液]/CH3CN，從54/46至64/36梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出呈油狀物的產物16(43mg，76%)。
E15.產物17、18和19的製備
在密封管中，將中間體63(173mg，0.86mmol)在無水CH3CN(10.8mL)中的溶液添加至中間體21(150mg，0.78mmol)和K2CO3(323mg，2.34mmol)的攪拌混合物中。將該反應混合物在70℃下攪拌36h。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且將溶劑在真空中蒸發。將產物用DIPE研磨並且過濾，以得到固體(102mg，37%)。
將該固體(23mg)溶解於Et2O(3mL)中，並且在0℃下，添加HCl(1M在Et2O中，0.1mL，0.1mmol)。將該混合物攪拌30min。將固體濾出，並且用冷Et2O洗滌，以得到呈白色固體的產物17(20mg)。
將該固體的其他的級分(89mg)經由手性SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250*20mm，流動相：75% CO2，25% MeOH(0.3% i-PrNH2))純化，以給出級分A(20mg)和級分B(29mg)。
將級分A(20mg)溶解於Et2O(2mL)中，並且在0℃下，添加HCl(2M在Et2O中，0.06mL，0.12mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30min。將該固體過濾以得到呈奶油色固體的產物18(22.5mg)。
遵循類似的程序獲得產物19(33.5mg)，使用級分B(29mg)作為起始材料。
E16.產物20的製備
在室溫下，並且在N2氣氛下，將中間體61(160mg，0.60mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.43mL，1.45mmol)添加至中間體26(100mg，0.49mmol)在DCM(1.98mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物攪拌16h。將該混合物在0℃下冷卻，並且添加THF(0.57mL)，隨後逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF和甲苯中，1.73mL，2.42mmol)。將該反應混合物在這一溫度下攪拌25min並且在室溫下攪拌18h。將該混合物用NH4Cl(飽和溶液)和DCM處理，通過Celite®過濾，並且用DCM萃取濾液。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑在真空中蒸發。將該粗混合物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在EtOAc中，從0/100至12/88梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈棕色黏性固體的產物20(28.8mg，16%)。
E17.產物21、22和23的製備
遵循與用於合成產物20所述的程序類似的程序製備產物21、22和23，使用中間體35和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。
將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在EtOAc中，從0/100至10/90梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發以產生呈淡黃色油狀物的產物21(118.9mg，65%)。
經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：75% CO2，25% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以得到產物 22(45mg，25%)和產物23(42mg，23%)。藉由製備型LC(固定相：不規則裸二氧化矽40g，流動相：0.5% NH4OH，92% DCM，8% MeOH)進一步純化兩種產物，以給出呈淡黃色油狀物的產物22(40mg，22%)和呈淡黃色油狀物的產物23(38mg，21%)。
E18.產物24、25和26的製備
遵循與用於合成產物20所述的程序類似的程序製備產物24、25和26，使用中間體29和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。
將該粗產物藉由快速柱層析法(SiO2，MeOH在EtOAc中，從0/100至15/85梯度)進行純化。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈淺棕色油狀物的產物24(128.5mg，69%)。
經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2，30% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以給出呈淺棕色油狀物的產物25(48mg，26%)和產物26(48mg，26%)。
E19.產物27、28和29的製備
在密封管中，在室溫下，將Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.12mL，0.41mmol)和氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；30.9mg，0.49mmol)順序地添加至中間體35(100mg，0.51mmol)和中間體86(80.3mg，0.41mmol)在DCE(1.66mL)中的混合物中。將該反應混合物在80℃下攪拌16h。將該混合物用NaHCO3(飽和溶液)處理，用DCM稀釋，並且通過Celite®過濾。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)、過濾，並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在DCM中，從0/100至 100/0梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發，以得到呈無色油狀物的產物27(80.9mg，52%)。
經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：88% CO2，12% EtOH(0.3% i-PrNH2))進行純化，以得到呈無色油狀物的產物28(23mg，15%)和產物29(26mg，17%)。
E20.產物30、31和32的製備
向中間體25(100mg，0.53mmol)在DCE(2.08mL)中的溶液中添加中間體86(124mg，0.63mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.23mL，0.79mmol)。將該反應混合物在80℃下攪拌20h。添加氰基硼氫化鈉(46.2mg，0.74mmol)，並且將該反應混合物在80℃下攪拌1h，並且冷卻至室溫攪拌3h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該產物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從60/40至43/57梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮。將該級分溶解於EtOAc、用NaHCO3(飽和溶液)洗滌、乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，以給出呈橙色油狀物的產物30(10.5mg，5%)產物31(13.7mg，7%)和產物32(15.4mg，8%)。
E21.產物33和34的製備
將中間體67(96.8mg，0.51mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.22mL，0.73mmol)添加至中間體26(100mg，0.49mmol)在DCE(1.94mL)中的溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌16h，冷卻至室溫，並且添加甲基溴化鎂(1.4M溶液，1.73mL，2.42mmol)。將反應混合物攪拌過夜。添加NaHCO3(飽和溶液)並且將該混合物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從75/25至57/43梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮。將該殘餘物溶解於EtOAc、用NaHCO3(飽和溶液)洗滌、乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，以給出呈無色油狀物的產物33(40mg，21%)和產物34(23.2mg，12%)。
E22.產物35和36的製備
將中間體120(100mg，0.50mmol)溶解於CH3CN(4mL)，並且添加中間體24(105mg，0.55mmol)和K2CO3(208mg，1.50mmol)。將該反應混合物在80℃下攪拌過夜。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾，並且在真空中蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物(兩次)。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從80/20至0/100梯度)進行另一次純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3(飽和溶液)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的外消旋混合物(32.8mg，19%)，產物35(30.3mg，17%)和產物36(24mg，14%)。
E23.產物37的製備
遵循與用於合成產物35和36所述的程序類似的程序製備產物37，使用中間體107和中間體31作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物(兩次)。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈淺棕色油狀物的產物37(137.2mg，97%)。
E24.產物38、39、40和41的製備
遵循與用於合成產物35和36所述的程序類似的程序製備產物38、39、40和41，使用中間體129和中間體21作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗混合物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從75/25至57/43梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3(飽和溶液)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮，以得到產物38(170.9mg，55%)。
將HCl(6M在i-PrOH中，44.6μL，0.27mmol)添加至產物38(20mg，53.6μmol)在Et2O(0.1mL)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4h並且在真空中濃縮該溶劑。添加三級丁基甲基醚，並且將該混合物超音波5min。在真空中濃縮該溶劑。重複該程序直至獲得固體，將該固體在真空下乾燥，以得到呈淺棕色固體的產物139(15.2mg，64%)。
經由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250*21.2mm，流動相：78% CO2，22% EtOH(0.3% i-PrNH2))對產物138進行純化，以給出級分A(75mg)和級分B(47mg)。經由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250*21.2mm，流動相：78% CO2，22% EtOH(0.3% i-PrNH2))再次純化級分B，以給出40mg的級分B。
將級分A溶解於Et2O(0.2mL)中，並且添加7N HCl-IPA(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌4h。將溶劑在真空中濃縮，以得到呈奶油色固體的產物40(80mg)。遵循類似的程序，還將級分B轉化為產物41(86mg)。
E25.產物42和43的製備
將中間體86(99.8mg，0.51mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.22mL，0.73mmol)添加至中間體4(100mg，0.49mmol)在DCE(2mL)中的溶液中。將該反應混合物在80℃下攪拌4h，冷卻至室溫，並且添加氰基硼氫化鈉(CAS：25895-60-7；36.6mg，0.58mmol)。將該反應混合物攪拌16h。將該反應用NaHCO3(飽和溶液)猝滅並且用DCM稀釋。將該乳劑通過Celite®墊過濾。將濾液用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從30/70至70/30梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈無色油狀物的產物的混合物(85mg)。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相： NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從47/53至30/70梯度)純化該混合物。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出呈油狀物的級分A(35mg)和級分B(30mg)。將級分A和B用DCM和NaHCO3(溶液)稀釋。將水相用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並且在真空中蒸發溶劑以給出產物42(30mg，16%)和產物43(30mg，16%)。
E26.產物44和45的製備
遵循與用於合成產物42和43所述的程序類似的程序製備產物44和45，使用中間體6和中間體86作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈無色油狀物的產物的混合物(140mg)。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從60/40至43/57梯度)純化該混合物，以得到級分A和級分B。將級分A和B用DCM和NaHCO3(溶液)稀釋。將水相用EtOAc萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並且在真空中蒸發溶劑以給出呈油狀物的產物44(21mg，11%)和產物45(20mg，10%)。
E27.產物46的製備
將K2CO3(208mg，1.50mmol)添加至中間體107(100mg，0.50mmol)和中間體118(114mg，0.55mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物中。將該反應混合物在60℃下攪拌20h。將該反應混合物用EtOAc稀釋、通過Celite®過濾、用EtOAc洗滌，並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至 5/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的產物46(130mg，70%)。
E28.產物47的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物47，使用中間體107和中間體8作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至05/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出呈油狀物的產物47(170mg，92%)。
E29.產物48的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物48，使用中間體107和中間體2作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至4/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈油狀物的產物48(190mg，73%)。
E30.產物49的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物49，使用中間體107和中間體127作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至04/96梯度)純化該粗產物。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3 (在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從80/20至60/40梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的產物49(70mg，65%)。
E31.產物50的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物50，使用中間體129和中間體147作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至04/96梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的產物50(70mg，75%)。
E32.產物51和52的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物51和52，使用中間體79和中間體24作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至07/93梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈油狀物的產物的混合物(160mg)。經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：85% CO2，15% EtOH(0.3% iPrNH2))進行純化，以給出級分A(52mg)和級分B(46mg)。
藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至03/97梯度)純化級分A(35mg)。收集所希望的級分並真空濃縮。將所得的產物溶解於三級丁基甲基醚(2mL)，並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，2mL，4mmol)。過濾該沈澱物，並且在50℃下在真空下乾燥以得到產物51(35mg)。
遵循類似的程序製備產物52，使用級分B作為起始材料。
E33.產物53的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物53，使用中間體129和中間體43作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到產物53(69.5mg，71%)。
E34.產物54和55的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物54和55，使用中間體107和中間體43作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物，以得到產物的混合物。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從90/10至60/40梯度)純化該混合物，以得到產物54(15.6mg，17%)和產物55(16.4mg，18%)。
E35.產物56的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物56，使用中間體107和中間體41作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以提供產物56(17.5mg，27%)。
E36.產物57的製備
遵循與用於合成產物46所述的程序類似的程序製備產物57，使用中間體129和中間體41作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈無色油狀物的產物57(31.2mg，60%)。
E37.產物58的製備
將K2CO3(779mg，5.64mmol)添加至中間體37(384mg，1.88mmol)和中間體107(338mg，1.69mmol)在無水CH3CN(14.8mL)中的攪拌混合物中。將反應混合物在80℃下在密封管中攪拌12h。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將該殘餘物藉由快速柱層析法(SiO2，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)進行純化。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發以給出呈淡棕色油狀物的產物58(502mg，73%)。
E38.產物59的製備
在室溫下，將產物58(435mg)懸浮於Et2O中並且用HCl(2N在Et2O中，4當量)處理。將該白色沈澱物過濾，並且乾燥以給出呈白色固體的產物59(428.7mg)。
E39.產物60的製備
遵循與用於合成產物58所述的程序類似的程序製備產物60，使用中間體39和中間體107作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從80/20至0/100梯度)純化該殘餘物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發該溶劑，以得到呈無色油狀物的產物60(125.8mg，56%)。
E40.產物61的製備
遵循與用於合成化合物59所述的程序類似的程序製備產物61，使用產物60作為起始材料。
E41.產物62的製備
遵循與用於合成產物58所述的程序類似的程序製備產物63，使用中間體33和中間體107作為起始材料。
藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。進行第二次純化，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：[在水中的0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液]/CH3CN，從67/33至50/50梯 度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以得到呈淺黃色固體的產物62(115mg，60%)。
E42.產物63和64的製備
將2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6；95.2mg，0.58mmol)和Ti(Oi-Pr)4(CAS：546-68-9；0.21mL，0.72mmol)添加至中間體149(100mg，0.48mmol)在無水DCM(1.92mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌20h。將該反應混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF中，1.72mL，2.40mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌5min，並且在室溫下攪拌2h。添加NH4Cl(飽和溶液)並且將該產物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發該溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)在DCM中，從0/100至3/97梯度)純化該粗產物。藉由RP HPLC(固定相：C18 X Bridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(在水中的0.25%溶液)/CH3CN，從67/33至50/50梯度)純化該殘餘物。添加NaHCO3(飽和溶液)並且將該產物用DCM萃取。將該有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並且在真空中蒸發溶劑以得到呈黃色油狀物的產物63(15mg，8%)和產物64(20mg，11%)。
E48.產物70、71和72的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物70，使用中間體20(100mg，0.52mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。純化粗產物70，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的54% NH4HCO3 0.25%溶液，46% CH3CN至在水中的36% NH4HCO3 0.25%溶液，64% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮。將由此獲得的殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3的水性飽和溶液洗滌。將該有機相分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的產物70(121mg，65%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物70(110mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：80% CO2，20% MeOH(0.3% iPrNH2))，產生兩者均呈油狀物的產物71(50mg，27%)和產物72(42mg，23%)。將產物71吸收於二***中並且用HCl(6N溶液在i-PrOH中)處理。將該溶劑在真空中蒸發以產生呈米色固體的產物71(60.3mg，27%，2 x HCl鹽)。將產物72吸收於二***中並且用HCl(6N溶液在i-PrOH中)處理。將該溶劑在真空中蒸發以產生呈米色固體的產物72(49mg，22%，2 x HCl鹽)。
E49.產物73、74和75的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物73，使用中間體21(100mg，0.52mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。純化粗產物73，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的80% 10mM NH4HCO3/NH4OH pH=9溶液，20% CH3CN至在水中的60% 10mM NH4HCO3/NH4OH pH=9溶液，40% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真 空濃縮。將由此獲得的殘餘物溶解於EtOAc中並且用NaHCO3的水性飽和溶液洗滌。將該有機相分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的產物73(78mg，42%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物73(65mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：80% CO2，20% MeOH(0.3% iPrNH2))，產生兩者均呈油狀物的產物74(20mg，11%)和產物75(19mg，10%)。
E50.產物76的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物76，使用中間體22(100mg，0.48mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。純化產物76，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的67% NH4HCO3 0.25%溶液，33% CH3CN至在水中的50% NH4HCO3 0.25%溶液，50% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，產生呈無色油狀物的產物76(61.1mg，34%，非鏡像異構物的混合物)。
E51.產物77、100、101、102和103的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物77，使用中間體23(336mg，1.52mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。純化粗產物77，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的75% NH4HCO3 0.25%溶液，25% CH3CN至在水中的57% NH4HCO3 0.25%溶液，43% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的產物77(232mg，40%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物77(220mg)，經由手性SFC(固定相：Lux-纖維素-4 5μm 250*21.2mm，流動相：80% CO2，20% EtOH(0.3% iPrNH2))，產生全部呈油狀物的產物77(101mg)、產物102(55mg，9%)和產物103(49mg，8%)。
純化產物77(101mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：90% CO2，10% iPrOH(0.3% iPrNH2))，產生全部呈油狀物的產物100(44mg，7%)和不純的產物101(47mg，8%)。
純化不純的產物101(47mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：75% CO2，25% iPrOH(0.3% iPrNH2))，產生呈油狀物的產物101(39mg，7%)。
在室溫下，將產物100懸浮於Et2O中並且用HCl(4當量，2N溶液在Et2O中)處理。將淡棕色的沈澱物過濾，並且在烘箱中乾燥，以產生呈白色固體的產物100(40mg，5%，3 x HCl鹽)。
在室溫下，將產物101懸浮於Et2O中並且用HCl(4當量，2N溶液在Et2O中)處理。將淡棕色的沈澱物過濾，並且在烘箱中乾燥，以產生呈白色固體的產物101(36mg，5%，3 x HCl鹽)。
在室溫下，將產物103懸浮於Et2O中並且用HCl(4當量，2N溶液在Et2O中)處理。將淡棕色的沈澱物過濾，並且在烘箱中乾燥，以產生呈白色固體的產物103(48mg，6%，3 x HCl鹽)。
E52.產物78、104和105的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物78，使用中間體24(100mg，0.53mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。分離呈無色油狀物的產物78(120mg，64%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物78(110mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：90% CO2，10% EtOH(0.3% iPrNH2))，產生全部呈油狀物的產物104(37mg，20%)和不純的產物105(41mg，22%)。將產物104(37mg)溶解於Et2O(1mL)中，並且然後添加HCl(1mL，2N在Et2O中)。將所得的固體過濾，並且乾燥，以給出呈黏性泡沫的產物104(35mg，16%，2 x HCl鹽)。將不純的產物105(41mg)吸收於DCM中，並且用NaHCO3(水性飽和溶液)洗滌。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑，以給出不純的產物105(40mg)，將該產物藉由快速柱層析法(二氧化矽；在甲醇中的7M氨溶液，在DCM中0/100至05/95)進一步純化。收集所希望的級分並真空濃縮， 以產生呈油狀物的純的產物105(30mg，16%)。將產物105(30mg)溶解於Et2O(1mL)中，並且然後添加HCl(1mL，2N在Et2O中)。將所得的固體過濾，並且乾燥，以給出呈黏性泡沫的產物105(30mg，13%，2 x HCl鹽)。
E53.產物79的製備
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物79，使用中間體24(106mg，0.55mmol)和中間體86作為起始材料。純化產物79，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的75% NH4HCO3 0.25%溶液，25% CH3CN至在水中的57% NH4HCO3 0.25%溶液，43% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，產生呈無色油狀物的不純的產物79(12mg，6%，非鏡像異構物的混合物)。藉由快速柱層析法(二氧化矽；在甲醇中的7M氨溶液，在DCM中0/100至2/98)進一步純化不純的產物79(12mg)。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出呈油狀物的產物79(8.5mg，4%，非鏡像異構物的混合物)。
E54.產物80的製備
遵循與用於合成產物14所述的程序類似的程序製備產物80，使用中間體96(80mg，0.18mmol)作為起始材料。純化粗產物80，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的47% 10mM NH4HCO3/NH4OH pH=9溶液，53% MeOH至在水中的24% 10mM NH4HCO3/NH4OH pH=9溶液，76% MeOH梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生產物80(20mg，31%，非鏡像異構物的混合物)。
E55.產物81和82的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物81和產物82，使用中間體26(200mg，0.53mmol)和中間體123(300mg，1.07mmol)作為起始材料。純化粗產物81和粗產物82的混合物(258mg)，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的60% NH4HCO3 0.25%溶液，40% CH3CN至在水中的43% NH4HCO3 0.25%溶液，57% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，產生產物81和產物82的混合物(215mg)，將該混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的60% NH4HCO3 0.25%溶液，40% CH3CN至在水中的43% NH4HCO3 0.25%溶液，57% CH3CN梯度)進一步純化。收集所希望的級分並真空濃縮，產生兩者均呈黃色油狀物的產物81(46mg，12%，單一外消旋非鏡像異構物)和產物82(40mg，11%，單一外消旋非鏡像異構物)。
E56.產物83、84和85的製備
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物83，使用中間體26(50mg，0.242mmol)和中間體97作為起始材料。純化產物 83，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，46% CH3CN至在水中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，36% CH3CN)梯度，收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈無色油狀物的產物83(31.2mg，33%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物83(23mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：90% CO2，10% iPrOH(0.3% iPrNH2))，產生呈油狀物的產物84(10mg，11%)和產物85(11mg，12%)。
E57.產物86、87和88的製備
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物86，使用中間體26(150mg，0.727mmol)和7-乙醯基(3,4-二氫-2H-哌喃并)[2,3-b]吡啶(CAS：253874-77-0)作為起始材料。純化產物86，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，46% CH3CN至在水中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，36% CH3CN)梯度，收集所希望的級分並真空濃縮，以產生作為異構物的混合物的產物86(90mg，34%)。將化合物溶解於EtOAc中，並且用NaHCO3的飽和溶液處理(攪拌30min)，將該有機層分離，並且在真空中蒸發，以得到呈油狀物的產物86(82.6mg，31%)。
純化產物86(70mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：70% CO2，30% MeOH(0.3% iPrNH2))，產生兩者均呈油狀物的不純的產物87(39mg)和產物88(25mg，9%)。
純化不純的產物87(39mg)，經由製備型LC(固定相：不規則裸二氧化矽40g，流動相：0.5% NH4OH，94% DCM，6% MeOH)，產生呈油狀物的產物87(32mg，12%)。
E58.產物89、106和107的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物89，使用中間體27(100mg，0.485mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。獲得呈油狀物的產物89(98mg，55%)。
純化產物89(85mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：90% CO2，10% EtOH(0.3% iPrNH2))產生產物106(33mg，18%)和產物107(35mg，19%)。
E59.產物90的製備
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物90，使用中間體27(115mg，0.558mmol)和中間體100(100mg，0.507mmol)作為起始材料。純化產物90，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的67% NH4HCO3 0.25%溶液，33% CH3CN至在水中的50% NH4HCO3 0.25%溶液，50% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出不純的產物90(15mg)。藉由快速柱層析法(二氧化矽；在甲醇中的7M氨溶液，在DCM中0/100至2/98)純化不純的產物90(15mg)。收集所希望的級分並真空濃縮，以給出呈油狀物的產物90(9.5mg，5%)。
E60.產物91、92、93、94和95的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物91，使用中間體28(154.8mg，0.726mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。純化粗產物91，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的60% NH4HCO3 0.25%溶液，40% CH3CN至在水中的43% NH4HCO3 0.25%溶液，57% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的產物91(151mg，56%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物91(140mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：92% CO2，8% iPrOH(0.9% iPrNH2))，產生全部呈油狀物的產物91(45mg)、產物92(21mg，8%)和產物93(21mg，8%)。
純化產物91(45mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*20mm，流動相：92% CO2，8% MeOH(0.3% iPrNH2))，產生全部呈油狀物的產物94(17mg，6%)和不純的產物95(19mg，7%)。
E61.產物96、97和98的製備
遵循與用於合成產物2所述的程序類似的程序製備產物96，使用中間體29(100mg，0.523mmol)和中間體86(80.3mg，0.409mmol)作為起始材料。獲得呈無色油狀物的產物96(108.8mg，72%，非鏡像異構物的混合物)。
純化產物96(100mg)，經由SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：85% CO2，15% EtOH(0.3% iPrNH2))，產生呈黃色油狀物的產物97(42mg，28%)和產物98(43mg，28%)。
E68.產物115的製備
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物115，使用中間體118(110mg，0.53mmol)和中間體107(106mg，0.53mmol)作為起始材料。
E69.產物116的製備
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物116，使用中間體24(104mg，0.55mmol)和中間體120(100mg，0.50mmol)作為起始材料。
E70.產物117的製備
在0℃下，將三氟乙酸(0.38mL，4.98mmol)添加至中間體122(130mg，0.28mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18h，作為起始材料。然後添加NaHCO3(水性飽和溶液)，並且用DCM萃取產物。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽，在MeOH中的氨的7M溶液，在DCM中0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分，並且在真空中蒸發以給出不純的產物70。純化不純的產物70兩次，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的80% NH4HCO3 0.25%溶液，20% CH3CN至在水中的60% NH4HCO3 0.25%溶液，40% CH3CN)梯度。收集所希望的級分，添加Na2CO3的飽和溶液，並且用DCM萃取產物。將有機相分離，並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈油狀物的產物117(30mg，29%)。
E71.產物118的製備
遵循與用於合成產物14所述的程序類似的程序製備產物118，使用中間體126(30mg，0.068mmol)作為起始材料。純化粗產物118，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的80% NH4HCO3 0.25%溶液，20% CH3CN至在水中的60% NH4HCO3 0.25%溶液，40% CH3CN)梯度。收集所希望的級分，添加NaHCO3的飽和 溶液，並且用DCM萃取產物。將有機相分離，並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈油狀物的產物118(22mg，91%)。
E72.產物119的製備
遵循與用於合成產物110所述的程序類似的程序製備產物119，使用中間體129(50mg，0.23mmol)和中間體127(52mg，0.25mmol)作為起始材料。純化產物119，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從在水中的75% NH4HCO3 0.25%溶液，25% CH3CN至在水中的57% NH4HCO3 0.25%溶液，43% CH3CN梯度)。收集所希望的級分並且用EtOAc萃取。將有機相分離，並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈油狀物的產物119(30mg，34%)。
E73.產物120、121、122、123和124的製備
遵循與用於合成產物1所述的程序類似的程序製備產物120，使用中間體131(500mg，2.5mmol)和2,3-二氫[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6)作為起始材料。純化產物120，藉由RP HPLC(固定相：XBridge C18 50 x 100mm，5μm，流動相：從在水中的60% NH4HCO3 0.25%溶液，40% CH3CN至在水中的43% NH4HCO3 0.25%溶液，57% CH3CN梯度)。將所希望的級分在真空中蒸發，以產生呈黏性黃色油狀物的產物120(388mg，44%)。
純化產物120(375mg)，經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流動相：75% CO2，25% iPrOH(0.3% iPrNH2))，產生產物121(87mg，10%)、產物122和產物123的混合物(127mg)、和產物124(88mg，10%)。
純化產物122和產物123的混合物(127mg)，經由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250*21.2mm，流動相：82% CO2，18% iPrOH(0.6% iPrNH2))，產生不純的產物122(50mg)和產物123(46mg，5%)。
純化不純的產物122(50mg)，經由製備型LC(固定相：不規則裸二氧化矽10g，流動相：0.3% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)，產生產物122(39mg，5%)。
所有產物以黏性油狀物的形式獲得。
E74.產物125的製備
將中間體136．2HCl(191mg，0.76mmol)、中間體129(165mg，0.76mmol)和DIPEA(0.79mL，4.56mmol)在無水CH3CN(2.92mL)中的混合物在70℃下攪拌20h。將該反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法(二氧化矽；MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發。
將該殘餘物(177mg)溶解於Et2O(1.25mL)中並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，0.74mL，1.48mmol)。將該沈澱物過濾， 並且將產物在真空下在室溫下乾燥16h，以給出呈白色固體的產物125(145.3mg，44%)。
E75.產物126的製備
遵循與用於合成產物125所述的程序類似的程序製備產物126，使用中間體129和中間體138作為起始材料。
E76.產物127的製備
遵循與用於合成產物125所述的程序類似的程序製備產物127，使用中間體129和中間體144作為起始材料。
E77.產物128的製備
遵循與用於合成產物125所述的程序類似的程序製備產物128，使用中間體129和中間體140．HCl作為起始材料。
F78.產物129的製備
遵循與用於合成產物125所述的程序類似的程序製備產物129，使用中間體129和中間體142．HCl作為起始材料。
以下化合物的製備遵循示例於實驗部分的方法。在沒有指明鹽形式的情況下，該化合物作為游離鹼獲得。‘Ex.No.’係指合成該化合物所依據的方案的實例編號。‘Co.No.’意指化合物編號。
如本文提供的化合物中的鹽化學計量或酸含量的值係以實驗方式獲得的那些。藉由1H NMR綜合分析和/或元素分析確定本文報導的鹽酸的含量。
分析部分
熔點
值係峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。
DSC823e(A)：對於多種化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))儀器來確定熔點。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。值係峰值(A)。
梅特勒-托利多MP50(B)：對於多種化合物，在Mettler FP 81HT/FP90儀器上在開管毛細管中確定熔點。用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點。
LCMS
通用程序
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下方法表)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子和/或精確質量單-同位素分子量的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定該加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、[M+CH3COO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。
在下文中，「SQD」單四極檢測器、「MSD」質量選擇檢測器、「QTOF」四極飛行時間、「rt」室溫、「BEH」橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物、「HSS」高強度二氧化矽、「CSH」帶電的表面雜化、「UPLC」超高效液相層析法、「DAD」二極體陣列檢測。
旋光度
在具有鈉燈的鉑金-埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上測量旋光度並且報導如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果所使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位地給出(將其假定為g/100mL)。
SFCMS-方法
用於SFC-MS方法的通用程序
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱溫箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。
NMR
對於多種化合物，在具有300MHz超遮罩磁體的Bruker Avance III上，在以400MHz操作的Bruker DPX-400光譜儀上，在以500MHz操作的Bruker Avance I上，在以360MHz操作的Bruker DPX-360上，或在以600MHz操作的Bruker Avance 600光譜儀上，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6(氘化的DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑記錄1H NMR譜。化學位移(δ)被報告為相對於四甲基矽烷(TMS)(用作內部標準)的百萬分率(ppm)。
藥理學實例
1)OGA-生化測定
該測定基於重組人腦膜瘤表現的抗原5(MGEA5)(也稱為O-GlcNAcase(OGA))對螢光素單-β-D-N-乙醯基-葡糖胺(FM-GlcNAc)(Mariappa等人，2015,Biochem J[生物化學雜誌]470：255)的水解的抑制。水解FM-GlcNAc(馬克基因技術公司(Marker Gene technologies)，目錄號M1485)導致β-D-N-葡糖胺乙酸鹽和螢光素的形成。後者的螢光可以在485nm的激發波長和538nm的發射波長下測量。酶活性的增加導致螢光信號的增加。在OriGene(目錄號TP322411)購買全長OGA酶。將酶在-20℃下儲存在25 mM Tris.HCl，pH 7.3，100mM甘胺酸，10%甘油中。作為參考化合物測試Thiamet G和GlcNAcStatin(Yuzwa等人2008 Nature Chemical Biology[自然化學生物學]4：483；Yuzwa等人2012 Nature Chemical Biology[自然化學生物學]8：393)。該試驗在補充有0.005%吐溫(Tween)-20的200mM檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中進行。將35.6g Na2HPO4 2 H2O(西格瑪公司(Sigma)，# C0759)溶於1L水中，得到200mM溶液。將19.2g檸檬酸(默克公司(Merck)，# 1.06580)溶解於1L水中，得到100mM溶液。用檸檬酸溶液將磷酸鈉溶液的pH調節至7.2。用於終止反應的緩衝液由500mM碳酸鹽緩衝液(pH 11.0)組成。734mg
將FM-GlcNAc溶解於5.48mL DMSO中，以獲得250mM溶液，並儲存在-20℃。OGA以2nM濃度使用，FM-GlcNAc以100uM終濃度使用。在測定緩衝液中製備稀釋液。
將50nl溶解於DMSO中的化合物分配到黑色Proxiplate TM 384 Plus測定板(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，# 6008269)上，隨後添加3μl fl-OGA酶混合物。將板在室溫下預孵育60分鐘，並且然後添加2μl FM-GlcNAc底物混合物。最終的DMSO濃度不超過1%。將板以1000rpm短暫離心1min，並在室溫下孵育6h。為了終止反應，添加5μl STOP緩衝液並以1000rpm再次離心1min。在賽默科技(Thermo Scientific)Fluoroskan Ascent或珀金埃爾默公司(PerkinElmer)EnVision中定量螢光，激發波長為485nm，發射波長為538nm。
對於分析，藉由最小平方和方法擬合最佳擬合曲線。由此獲得IC50值和希爾係數。高對照(無抑制劑)和低對照(標準抑制劑的飽和濃度)用於定義最小值和最大值。
2)OGA-細胞測定
在楊森公司(Janssen)建立了可誘導P301L突變型人Tau(同種型2N4R)的HEK293細胞。Thiamet-G用於板驗證(高對照)和作為參考化合物(參考EC50測定驗證)。如前所述(Dorfmueller等人，2010 Chemistry & biology[化學與生物學]，17：1250)，通過使用檢測O-GlcN醯化的殘基的單株抗體(CTD110.6；Cell Signaling[細胞信號傳導]，# 9875)，通過對O-GlcN 醯化的蛋白的免疫細胞化學(ICC)檢測來評估OGA抑制。OGA的抑制將導致O-GlcN醯化的蛋白水平的增加，導致實驗中的信號增加。細胞核用Hoechst染色以提供細胞培養物質量對照和粗略估計的即時化合物毒性(如果有的話)。ICC圖片用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Opera Phenix平板顯微鏡成像，並且用提供的軟體珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Harmony 4.1進行定量。
按照標準程序，將細胞在DMEM高葡萄糖(西格瑪公司(Sigma)，# D5796)中繁殖。細胞測定前2天將細胞分開，計數並接種於聚-D-賴胺酸(PDL)包被的96孔(格瑞納公司(Greiner)，# 655946)平板(細胞密度為12,000個細胞/cm2(4,000個細胞/孔))的100μl測定培養基中(低葡萄糖培養基用於降低GlcN醯化的基礎水平)(Park等人，2014 The Journal of biological chemistry[生物化學雜誌]289：13519)。在化合物測試當天，從測定板中取出培養基並且用90μl新鮮測定培養基補充。將10μl的10倍終濃度的化合物加入孔中。在細胞培養箱中孵育6小時之前不久將板離心。DMSO濃度設定為0.2%。藉由施加真空丟棄培養基。為了細胞染色，除去培養基，用100μl D-PBS(西格瑪公司(Sigma)，# D8537)洗滌細胞一次。從下一步開始，除非另有說明，否則測定體積總是50μl，並且在沒有攪拌和室溫下進行孵育。將細胞在50μl 4%多聚甲醛(PFA，阿法埃莎公司(Alpha aesar)，# 043368)PBS溶液中在室溫下固定15分鐘。然後棄去PFA PBS溶液並在10mM Tris緩衝液(生命技術公司(LifeTechnologies)，# 15567-027)、150mM NaCl(生命技術公司(LifeTechnologies)，# 24740-0110)，0.1%曲通(Triton)X(阿法埃莎公司(Alpha aesar)，# A16046)(pH 7.5(ICC緩衝液))中洗滌細胞一次，之後在相同緩衝液中透化10分鐘。隨後將樣品在含有5%山羊血清(西格瑪公司(Sigma)，# G9023)的ICC中在室溫下封閉45-60分鐘。然後將樣品與第一抗體(來自商業提供者的1/1000，參見上文)在4℃孵育過夜，並且隨後在ICC緩衝液中洗滌3次，持續5分鐘。將樣品與第二螢光抗體(1/500稀釋，生命技術公司(Lifetechnologies)，# A-21042)一起孵育，並且用在ICC(生命技術公司(Lifetechnologies)，# H3570)中終濃度為1μg/ml的Hoechst 33342進行細 胞核染色1小時。在分析之前，將樣品在ICC鹼緩衝液中手動洗滌2次，持續5分鐘。
使用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Phenix Opera使用水20倍物鏡並每孔記錄9個視野進行成像。在488nm處的強度讀數用作孔中總蛋白的
O-GlcN醯化水平的量度。為了評估化合物的潛在毒性，使用Hoechst染色計數細胞核。使用參數非線性回歸模型擬合計算IC50值。作為最大抑制，在每個平板上存在200uM濃度的Thiamet G。另外，在每個板上計算Thiamet G的濃度應答。
Claims (14)
- 一種具有式(I)之化合物
或其互變異構物或立體異構形式，其中R A係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C 1-4烷基；
-C(O)NR aR aa；NR aR aa；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C 1-4烷氧基；其中R a和R aa各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；L A選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH 2O-、-NH-、-N(CH 3)-、-NHCH 2-和-CH 2NH-；x代表0；R係H或CH 3；並且R B係具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)之二環基團
其中R 1和R 2各自選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；X 1、X 2和X 3各自代表CH、CF或N；-Y 1-Y 2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：-O(CH 2) mO- (c-1)；-O(CH 2) n- (c-2)；-(CH 2) nO- (c-3)；-O(CH 2) pNR 3- (c-4)；-NR 3(CH 2) pO- (c-5)；-O(CH 2)(CO)NR 3- (c-6)；-NR 3(CO)(CH 2)O- (c-7)；-(CH 2) nNR 3(CO)- (c-8)；-(CO)NR 3(CH 2) n- (c-9)；和-N=CH(CO)NR 3- (c-10)；其中m係1或2；n和p各自獨立地代表2或3；每個R 3獨立地是H或C 1-4烷基；R C選自由以下各項組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；R D選自由以下各項組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且y代表0、1或2；條件係a)當存在於與哌啶二基或吡咯啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上時，R C不是羥基或甲氧基；b)當R C在與C-R D相鄰的碳原子上存在時，R C或R D不能同時選自羥基或甲氧基；c)當L A係-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-NH-、-N(CH 3)-、-NH(CH 2)-或-(CH 2)NH-時，R D不是羥基或甲氧基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。 - 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R A係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下各項組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基和吡-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下各項組成：鹵素；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C 1-4烷基；和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C 1-4烷氧基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中L A選自由以下各項組成之群組：共價鍵、-CH 2-、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-和-NHCH 2-。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物，其中R B係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中R B係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R 1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R 2係氫；X 1係N或CH；並且X 2係CH。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中R B係具有式(b-1)或(b-2)之二環基團，其中R 1選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；R 2係氫；X 1係N或CH；X 2係CH；並且-Y 1-Y 2-形成選自由以下各項組成之群組的二價基團：(c-1)、(c-2)、(c-4)、(c-6)和(c-9)，其中m係2；n係2或3；並且p係2。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物，其中R B選自由以下各項組成之群組：
- 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物，其中R D選自由以下各項組成之群組：氫、氟和甲基；並且y代表0或1。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含預防或治療有效量的如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物和藥學上可接受的載體。
- 一種用於製備藥物組成物之方法，該方法包括：將藥學上可接受的載體與預防或治療有效量的如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物混合。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項定義的化合物或如申請專利範圍第9項定義的藥物組成物，用於作為藥物使用。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項定義的化合物或如申請專利範圍第9項定義的藥物組成物，用於治療或預防tau病變，特別是選自以下群組的tau病變，該群組由以下各項組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
- 一種預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第9項所述之藥物組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於預防或治療選自由tau病變組成之群組的障礙，特別是選自下組的tau病變，該組由以下組成：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉癡呆伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
- 一種預防或治療有效量的如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第9項所述之藥物組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於抑制O-GlcNAc水解酶。
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