TW202007689A - 雜環化合物及它們在預防或治療細菌感染中的應用 - Google Patents

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奧德麗 卡拉瓦諾
索菲 查賽特
弗朗西斯 切弗勒依
弗雷德里克 勒斯塔特
克利斯朵夫 西蒙
朱莉 布利亞
雷米 萊貝
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Abstract

本發明涉及式（I）的化合物，及它們用於治療或預防細菌感染的用途，或作為抗菌劑和/或β-內醯胺酶抑制劑的用途。

Description

雜環化合物及它們在預防或治療細菌感染中的應用
本發明涉及雜環化合物、它們的製備方法、包含這些化合物的藥物組合物,以及該藥物組合物可選地與額外的抗菌劑和/或β-內醯胺化合物組合用於預防或治療細菌感染的用途。本發明還涉及這些化合物作為β-內醯胺酶抑制劑和/或作為抗菌劑的用途。
已有記載，抗菌耐藥性的演變會導致已知抗菌化合物對細菌菌株的效率低。因此，需要提供能夠克服細菌抗生素耐性的有效化合物和組合物。
本發明的目的在於提供能夠用作抗菌劑和/或β-內醯胺酶抑制劑的雜環化合物。
本發明的目的還在於提供能夠用於預防或治療細菌感染的雜環化合物。
本發明的另一個目的在於提供能夠克服細菌抗生素耐性的雜環化合物。
本發明的目的還在於提供用於預防或治療細菌感染並且能夠克服細菌抗生素耐性的包含這類雜環化合物以及可選地與一種或多種其它抗菌劑組合的藥物組合物。
其他目的將會在本發明的整個描述中顯現出。
因此，本發明提供了式（I）的化合物以及它們的外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
（I） 其中： R1 選自由以下各項組成的組：H、(CH2 )m CN、(CH2 )m C(=O)NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR4 NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR2 OR3 、(CH2 )n OR2 、(CH2 )n NR2 R3 、(CH2 )n NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 、(CH2 )m C(=NOZ4 )NZ1 Z2 或(CH2 )n -(5至6元)包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基； m是介於0至6之間的整數； n是介於1至6之間的整數； R2 和R3 相同或不同，選自由以下各項組成的組：H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C11)環烷基、(C6-C10)芳基、包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4-6元）雜環基、包含1至4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（5至10元）雜芳基、C(=O)(C1-C6)烷基，C(=O)(4至6元)包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜環基，或與該R2 和R3 所連接的氮原子一起形成包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4至6元）雜環基；其中，所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基可選地由一個或多個R5 取代； R4 各自相同或不同，獨立地選自由H和可選地由一個或多個R5 取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組； R5 各自相同或不同，選自由OH、O(C1-C6)烷基、NH2 、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2 、C(=O)NH2 、C(=O)NH(C1-C6)烷基、C(=O)N[(C1-C6)烷基]2 組成的組； Y1 選自由SO3 H、CHFC(=O)Y2 和CF2 C(=O)Y2 、SO3 (C1-C6)烷基-C(=O)O(C1-C6)烷基組成的組； Y2 選自由OH、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、O(C3-C11)環烷基、O-(4-6元) 包含1個或2個獨立地選自由N、O和S組成的組的雜原子的雜環基和NY3 Y4 組成的組；其中，所述烷基、環烷基和雜環基可選地由一個或多個Y5 取代； Y3 和Y4 各自相同或不同，選自由直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基，(C3-C11)環烷基，包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4-6元）雜環基組成的組，或Y3 和Y4 與相連的氮原子一起形成包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4-6元）雜環基；其中，所述烷基、環烷基和雜環基可選地由一個或多個Y5 取代； Y5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基；以及O(C3-C6)環烷基； X1 =X2 選自由N=CX4 、CX3 =N、CX3 =CX4 、CX3 =CA1 和CA1 =CX4 組成的組； A1 選自由H、鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(CH2 )m -C(=O)NA2 A3 、(CH2 )n -NA2 A3 、(CH2 )m -苯基、(CH2 )m -（包含1至4個獨立地選自N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)組成的組，其中，所述烷基可選地由一個或多個OH、CN和/或鹵素取代，並且所述苯基和雜芳基可選地由一個或多個鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、CF3 取代； A2 和A3 各自相同或不同，選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O-(C1-C6)烷基組成的組； X3 和X4 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：(CH2 )m -C(=O)NX6 X7 、(CH2 )m -C(=O)NX6 OX7 、(CH2 )m -C(=O)NX6 NX7 X8 、(CH2 )m -C(=NOX6 )X7 、(CH2 )m -C(=NX6 )NHX7 、(CH2 )n -NX6 X7 、 (CH2 )n -NX6 C(=O)X7 、(CH2)n-NX6 C(=O)NX7 X8 、(CH2 )n -NX6 S(=O)2 NX7 X8 、(CH2 )n -NX6 S(=O)2 X7 、(CH2 )n -NHC(=NX6 )NHX7 、(CH2 )n -NHC(=NX6 ) X7 、(CH2 )n -OX5 、(CH2 )m -S(=O)2 NX6 X7 、(CH2 )m -(C3-C6)環烷基、(CH2 )m -苯基、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由 N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)，其中，所述環烷基可選地由鹵素取代，並且所述苯基和雜芳基至少由一個或多個Z3 取代，並且所述雜環基可選地由Z3 取代； X5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NZ1 Z2 、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NH-C(=NZ1 )NHZ2 、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NH-C(=NZ1 )H、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NZ1 C(=O)Z2 、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-OZ1 、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-C(=NZ1 )NHZ2 、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-CONZ1 Z2 、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-COOZ1 、(CH2 )m -芳基、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基）、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)，其中，所述芳基、雜環基和雜芳基可選地由一個或多個鹵素或Z5 取代； X6 、X7 和X8 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C11)芳烷基，直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-Z3 、(C6-C10)芳基-Z3 、(C7-C11)芳烷基-Z3 、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)，或X6 、X7 和X8 與相連的氮原子一起形成包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可選地由Z3 取代； Z1 和Z2 各自相同或不同，選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組；其中，所述烷基可選地由一個或多個鹵素或Z5 取代； Z3 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：(CH2 )m -(C6-C10)芳基-Z4 、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)-Z4 、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)-Z4 、(CH2 )n -OZ1 、OZ5 、(CH2 )m -NZ1 Z2 、(CH2 )m -C(=O)NZ1 Z2 、(CH2 )m -NZ1 C(=O)Z2 、(CH2 )m -NHC(=NH)Z1 、(CH2 )m -NHC(=NH)NHZ1 ； Z4 各自相同或不同，選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組，其中，所述烷基可選地由一個或多個鹵素或Z5 取代； Z5 各自相同或不同，選自由H、(CH2 )p -OH、(CH2 )p -NH2 、(CH2 )p -CONH2 、(CH2 )p -NHC(=NH)NH2 組成的組， p是選自2、3、4、5或6中的整數； 雜環中存在的任何硫原子能夠被氧化形成S=O基團或S(O)2 基團； 雜環中存在的任何氮原子或存在於被三取代而形成叔氨基的基團中存在的任何氮原子能夠進一步由甲基季銨化； 除了如果X3 或X4 中的一個代表(CH2 )m -C(=O)NX6 X7 、(CH2 )m -C(=O)NX6 OX7 或(CH2 )n -NX6 X7 之外，則X6 或X7 中的至少一個不同於H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C11)芳烷基或(C1-C6)烷基-吡啶基。
優選地，R1 選自由以下各項組成的組：H、(CH2 )m CN、(CH2 )m C(=O)NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR4 NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR2 OR3 、(CH2 )n OR2 、(CH2 )n NR2 R3 、(CH2 )n NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 、(CH2 )n -(5至6元)包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基，和/或Y1 選自由SO3 H、CHFC(=O)Y2 和CF2 C(=O)Y2 組成的組。
本發明還涉及式（I*）的化合物：
Figure 02_image004
（I*） 其中，R1 、X1 、X2 和Y1 如式（I）的化合物所定義。
優選地，在式（I）的化合物中，本發明涉及式（IA）或式（IA*）的化合物：
Figure 02_image006
（IA）
Figure 02_image008
（IA*） 其中，R1 、X4 和Y1 如式（I）的化合物所定義。
優選地，在式（I）的化合物中，本發明涉及式（IB）或式（IB*）的化合物：
Figure 02_image010
（IB）
Figure 02_image012
（IB*） 其中，R1 、X3 、A1 和Y1 如式（I）的化合物所定義。
優選地，在式（I）的化合物中，本發明涉及式（IC）或式（IC*）的化合物：
Figure 02_image014
（IC）
Figure 02_image016
（IC*） 其中，R1 、X4 、A1 和Y1 如上述式（I）的化合物所定義。
優選地，在式（I）的化合物中，本發明涉及式（ID）或式（ID*）的化合物：
Figure 02_image018
（ID）
Figure 02_image020
（ID*） 其中，R1 、X4 、X3 和Y1 如上述式（I）的化合物所定義。
優選地，在式（I）的化合物中，本發明涉及式（IE）或式（IE*）的化合物：
Figure 02_image022
（IE）
Figure 02_image024
（IE*） 其中，R1 、X3 和Y1 如上述式（I）的化合物所定義。
優選地，在本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中， R1 選自由以下各項組成的組：H，CN，C(=O)NR2 R3 ，C(=O)NHNHR2 ，C(=O)NHOR2 ，CH2 OR2 ，CH2 NHR2 ，CH2 NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 ，C(=NOZ4 )NZ1 Z2 ，CH2 -(5至6元)包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基； R2 和R3 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：H，直鍊或支鏈的(C1-C6)烷基，包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的(4至6元)雜環基，C(=O)(包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)； R4 各自相同或不同，獨立地選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組，其中，所述烷基可選地由一個或多個R5 取代； R5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：OH、O(直鏈或支鏈-C1-C6)烷基、NH2 、NH(直鏈或支鏈的C1-C6)烷基、N[(直鏈或支鏈的C1-C6)烷基]2 、C(=O)NH2 、C(=O)NH(直鏈或支鏈的C1-C6)烷基、C(=O)N[直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基]2 ； Y2 選自由以下各項組成的組：OH、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、O-(4-6元)包含1個或2個獨立地選自由N、O和S組成的組的雜原子的雜環基；其中，烷基、雜環基任可選地由一個或多個Y5 取代； Y5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基；以及O(C3-C6)環烷基； X1 =X2 選自由N=CX4 、CX3 =CX4 、CX3 =CA1 和CA1 =CX4 組成的組。
優選地，R1 選自由以下各項組成的組：H，CN，C(=O)NR2 R3 ，C(=O)NHNHR2 ，C(=O)NHOR2 ，CH2 OR2 ，CH2 NHR2 ，CH2 NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 ，CH2 -(5至6元) 包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基。
在一個優選的實施方式中，本發明涉及式（IA）或式（IA*）的化合物：
Figure 02_image006
（IA）
Figure 02_image008
（IA*） 其中， R1 為H； X4 為(CH2 )m -C(O)-NH-(C1 -C3 )烷基-NH2 、(CH2 )n -NH-C(=NH)-NH2 或(CH2 )m -C(O)-NH-(C1 -C3 )烷基-NH-C(=NH)-NH2 ； Y1 如上述式（I）的化合物所定義。
優選地，在該實施方式中，Y1 為SO3 H、CF2 COOH。
在一個實施方式中，Y2 代表O-CY6 Y7 Y8 ，其中，Y6 、Y7 和Y8 相同或不同，代表(C1-C3)-烷基、(C3-C6)-環烷基、包含1至2個選自N-Y10 、O或S中的雜原子的(C4-C8)-雜環烷基、CH2 -O-(C1-C3)-烷基、或CH2 -O-(CH2 )2 -O-(C1-C3)-烷基，其中，所述烷基、環烷基和雜環烷基可選地由一個或多個Y9 取代；或者 Y6 和Y7 可以共同與相連的碳原子一起形成(C3-C6)-環烷基或包含1至2個選自N-Y10 、O或S中的雜原子的(C4-C8)-雜環烷基，其中，所述環烷基和雜環烷基可選地由一個或多個Y9 取代； Y10 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、C(=O)(C1-C6)-烷基或C(=O)(C3-C6)-環烷基； Y9 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、O(C1-C6)-烷基或O(C3-C6)-環烷基。
在一個實施方式中，在本發明的化合物中，Y2 選自
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
和
Figure 02_image036
中。
除非另有說明，如本文所使用的術語“烷基”是指在鏈中具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。優選的烷基在鏈中具有1個或2個碳原子。烷基的具體實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基。優選地，所述烷基為甲基或乙基。
術語“環烷基”是指3至11個碳原子，優選3至4個碳原子的飽和單環或雙環非芳族烴環，該環烷基可包含一個或多個不飽和度。單環環烷基的具體實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基。優選地，環烷基為環丙基或環丁基。
芳基涉及包含6至10個碳原子的芳族單環或芳族雙環。芳基的實例是苯基、萘基，優選苯基。
如本文所使用的且沒有具體提及的相反定義的情況下，術語“雜環基”在單獨或與其它基團結合時，是指含有4至6個原子的單環飽和的非芳族環或部分不飽和的非芳族環，其中環的至少一個原子，優選1個或2個原子為雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 。優選地，雜環是含有4至6個原子的單環飽和的非芳族環或部分不飽和的非芳族環，其中環的至少一個原子，優選1個或2個原子是雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 。雜環基的碳原子也可被氧化形成C(O)基團。合適的雜環也公開於Handbook of Chemistry and Physics，76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, 第2-25至2-26頁中。示例性雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑基、噁唑烷基、噁二唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、呱啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、異噁唑基、2-吡咯烷酮基、咪唑-2,4-二酮、1,2,4-噁二唑-5-酮、1,5-二氫吡咯-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二噁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、二氫吡喃基、四氫吡喃基。在沒有具體提及的相反定義的情況下，雜環基可以是碳連接的或氮連接的。
如本文所使用的且沒有具體提及的相反定義的情況下，雜芳基在單獨或與另一基團結合時，是指包含5至6個原子的芳族單環雜環基環，其中環的至少一個原子，優選1至4個原子為雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 。在沒有具體提及的相反定義的情況下，雜芳基可以是碳連接的或氮連接的。雜芳基的實例是呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基，四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基等。
此外，根據本發明的一些化合物可以含有鹼性氨基，並因此可以與酸性基團-OSO3 H、-OCFHCO2 H或-OCF2 CO2 H形成內部兩性離子鹽（或兩性離子），並且這種內部兩性離子鹽也包括在本發明中。
表述“可選地取代”是指“未取代或被進一步定義的化學基團取代”或“未取代的或取代有進一步定義的化學基團”。
本文使用術語“外消旋體”是指等量的兩種特定對映異構體。
本文使用術語“對映異構體”是指兩種特定立體異構體中的一種，彼此是不可重疊的鏡像，但通過映射彼此相關。
根據本發明的化合物可包括一個或多個不對稱碳原子，並因此可以以旋光異構體的形式以及該化合物的外消旋混合物或非外消旋混合物的形式存在。根據本發明的化合物可以以單一異構體使用或以立體化學異構形式的混合物使用。非對映異構體，即不可重疊的立體化學異構體可通過常規手段，諸如色譜法、蒸餾、結晶或昇華來分離。旋光異構體（對映異構體）可以通過使用光學活性起始材料，通過根據常規方法拆分外消旋混合物來獲得，例如通過用光學活性酸或堿處理而形成非對映異構體鹽或通過使用手性色譜柱來獲得。
如本文所使用，表述“藥學上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中，通過製成母體化合物的酸鹽或堿鹽來對母體化合物進行改性。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基（諸如胺）的礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧酸或氨基羥基-O -磺酸）的鹼性鹽或有機鹽等。本發明的藥學上可接受的鹽可以通過常規化學方法由包含鹼性部分或酸性部分的母體化合物來合成。此外，表述“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的相對無毒的、無機和有機酸加成鹽或堿加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間來原位製備。具體地，酸加成鹽可以通過單獨使純化形式的經純化的化合物與有機酸或無機酸分別反應並通過分離由此形成的鹽來製備。在酸加成鹽的實例中有氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乳糖酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯甲醯酒石酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、奎尼月桂基磺酸鹽（quinateslaurylsulfonate salts）等。堿加成鹽的實例包括銨鹽（諸如氨基丁三醇（tromethamine）、甲基葡胺，環氧胺（epolamine）等）、金屬鹽（諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋅鹽或鎂鹽），以及有機堿（諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺）。合適的鹽的列表可以在Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts-Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002 and S.M. Berge et al. “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)中找到。
根據本發明的化合物還包括同位素標記的化合物，其中，一個或多個原子被具有相同原子序數的原子取代，但原子品質或原子質量數不同於通常在自然界中發現的原子品質或原子質量數。適合於包括在上述化合物中的同位素的實例為並且不限於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、18 F、19 F、13 N、15 N、33 S、34 S、35 S、36 S、17 O或18 O。同位素標記的化合物可用於藥物和/或底物組織分佈研究。用較重的同位素（諸如氘（2 H））取代可提供更高的代謝穩定性（例如增加體內半衰期或降低劑量要求）。同位素標記的化合物通過任何合適的方法或通過使用適當的同位素標記的試劑代替否則會使用的非標記的試劑的方法來製備。
本發明提供了具有抗菌性質的化合物和/或用作β-內醯胺酶抑制劑的化合物。
本發明還提供了一種用於製備根據本發明的化合物的方法。
本發明的式（I）的化合物可通過以下反應方案1-9來製備。
方案 1 ：合成的一般路徑
Figure 02_image038
方案 2 ： R1 引入，路線 A
Figure 02_image040
方案 3 ： R1 引入，路線 B
Figure 02_image042
方案 4 ：噻唑 X4 官能化
Figure 02_image044
方案 5 ：異噻唑 X3 官能化
Figure 02_image046
方案 6 ：噻吩 X3 官能化
Figure 02_image048
方案 7 ：噻吩 X4 官能化
Figure 02_image050
方案 8 ：噻吩 X3 、 X4 和 A1 官能化
Figure 02_image051
方案 9 ：噻吩 X3 、 X4 和 A1 官能化
Figure 02_image053
本發明還提供了根據本發明的化合物在控制細菌中的用途。然後，根據本發明的化合物通常與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合使用。
本文使用術語“藥學上可接受的”是指在合理的醫學判斷範圍內，適合於與人類和動物的組織接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
本發明還提供了一種組合物，優選藥物組合物，該組合物包含至少一種根據本發明的化合物與藥學上可接受的賦形劑的混合物。因此，根據本發明的組合物可包含至少一種選自式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物的化合物與藥學上可接受的賦形劑的混合物。
根據本發明的組合物可以進一步包含至少一種或多種抗菌劑，優選地，這些抗菌劑中的至少一種為β-內醯胺。
術語“貝塔-內醯胺”或“β-內醯胺”是指包含β-內醯胺單元，即β-內醯胺化學基團或β-內醯胺部分的抗菌化合物。
所用術語“藥學上可接受的載體”或“藥學上可接受的賦形劑”不會在人或動物中引起例如過敏反應的二次反應的任何賦形劑、溶劑、分散介質、吸收阻滯劑、稀釋劑或佐劑等，諸如防腐劑或抗氧化劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、溶劑、分散介質、包衣劑、抗菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。賦形劑的典型的、非限制性實例包括甘露醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖化鈉、滑石，纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、澱粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、高嶺土、碳酸鎂、潤濕劑，乳化劑、增溶劑、無菌水、鹽水、pH緩衝劑、非離子表面活性劑、潤滑劑、穩定劑、粘合劑和食用油（諸如花生油、芝麻油等）。此外，可包括本領域常用的各種賦形劑。藥學上可接受的載體或賦形劑為本領域技術人員所熟知，並且包括在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon press, 1990)中描述的那些藥學上可接受的載體或賦形劑。除了任何常規介質或佐劑與根據本發明的活性成分不相容的情況之外，這些介質或佐劑在治療組合物中的用途是可預期的。
如本文所使用的表述“抗菌劑”是指能夠抑制、減少或阻止細菌生長，抑制或降低細菌在物件中引起感染的能力，或抑制或降低細菌在環境中繁殖或保持感染的能力，或降低細菌的感染性或毒性的任何物質、化合物或它們的組合。
抗菌劑可選自以下家族中的一種或它們的混合物：氨基糖苷類、β-內醯胺類、甘氨醯環素類、四環素類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、糖肽類、脂肽類、大環內酯類、酮內酯類、林可醯胺類、鏈黴素類、噁唑烷酮類和多粘菌素類。優選地，進一步的抗菌劑選自β-內醯胺家族，更優選選自青黴素、頭孢菌素、青黴烯類、碳青黴烯類和單環內醯胺中的一種或它們混合物。
在青黴素中，抗菌劑優選選自由以下各項組成的組中的一種或它們的混合物：阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、巴凱西林、羧苄西林、磺苄西林、替莫西林、替凱西林、呱拉西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、環己西林、塔帕西林（talampacillin）、阿朴西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯沙西林、奈夫西林和匹氨西林。
在頭孢菌素中，抗菌劑的組中，優選選自由以下各項組成的組中的一種或它們的混合物：頭孢曲嗪、頭孢唑啉、頭孢地爾、頭孢西丁、頭孢氨苄、頭孢拉啶、頭孢唑肟、頭孢乙晴、頭孢拉宗、頭孢丙烯、頭孢吡普、頭孢托羅酯、頭孢他洛林、頭孢他羅林磷胺、頭孢洛寧、頭孢米諾、頭孢雷特、頭孢替坦、頭孢布烯、頭孢卡品酯、頭孢托侖酯、頭孢達洛肟、頭孢妥洛贊和S-649266、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢羥唑、頭孢唑啉、頭孢氨苄、頭孢拉啶、頭孢唑肟、頭孢乙腈、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢呱酮、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢噻利、頭孢瑞喃、頭孢唑喃、頭孢咪唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢泊肟乙醯氧基乙酯、頭孢特侖酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯、頭孢托侖酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、氯碳頭孢和拉氧頭孢。
在碳青黴烯類中，抗菌劑優選選自由亞胺培南、多利培南、美羅培南、比阿培南、厄他培南和帕尼培南組成的組中的一種或它們的混合物。
在單環內醯胺中，抗菌劑優選選自由氨曲南、替吉莫南、卡蘆莫南、BAL30072、LYS228和諾卡菌素A組成的組中的一種或它們的混合物。
本發明還涉及一種組合物，該組合物包含至少一種根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物以及頭孢他啶。
本發明還提供了一種套件，該套件包括： 根據本發明的藥物組合物，以及 包含一種或多種抗菌劑的至少一種其他組合物，優選地，這些抗菌劑中的至少一種是β-內醯胺。
這兩種組合物各自可用一種特定的藥學上可接受的載體來分別製備，並且然後可特別是在臨用時混合。
本發明還涉及一種套件，該套件包括： 包含至少一種根據本發明的式（I）或式（I*）的化合物的藥物組合物；以及 包含頭孢他啶的藥物組合物。 本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物用作藥物。 本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物用於製備藥物。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物用作抗菌劑。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物用於製備包含藥物的抗菌劑的用途。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物用於製備包含藥物的β-內醯胺酶抑制劑的用途。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物用於製備包含抗菌劑和β-內醯胺酶抑制劑的藥物的用途。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物或根據本發明的套件用於治療或用於預防至少一種細菌感染的用途。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物或根據本發明的套件用於製備用於有效治療或預防至少一種細菌感染的藥物的用途。
如本文所使用的術語“預防（prevention）”、“預防（prevent）”和“預防（preventing）”用於指將本發明的化合物或組合物給藥以預防由細菌引起的感染或預防相關感染和/或疾病的發生。術語“預防（prevention）”、“預防（prevent）”和“預防（preventing）”還包括通過將根據本發明的化合物或組合物對易感染的患者或否則會有被細菌感染的風險的患者給藥以預防至少一種細菌感染。
如本文所使用的術語“治療（treatment）”、“治療（treat）”和“治療（treating）”用於具體指將包含根據本發明的化合物或組合物的治療物給藥至患有感染的患者。如本文所使用的術語“治療（treatment）”、“治療（treat）”和“治療（treating）”還指將根據本發明的化合物或組合物可選地與一種或多種額外的抗菌劑的組合給藥以： 減輕或消除細菌感染或與細菌感染相關的一種或多種症狀，或 延緩細菌感染或與細菌感染相關的一種或多種症狀的進展，或 減輕細菌感染或與細菌感染相關的一種或多種症狀的嚴重性，或 抑制細菌感染的臨床表現，或 抑制由細菌感染引起的不良症狀的表現。
如本文所使用的表述“感染”或“細菌感染”包括在對象體內或體表上存在細菌，如果抑制了該細菌的生長，則將會對物件產生益處。因此，術語“感染”或“細菌感染”除了指存在細菌之外，還指不期望的正常菌群。術語“感染”包括由細菌引起的感染。這種細菌感染的實例為***（UTI）、腎臟感染（腎盂腎炎）、婦科和產科感染、呼吸道感染（RTI）、慢性支氣管炎急性發作（AECB）、社區獲得性肺炎（CAP）、醫院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關性肺炎（VAP）、腹腔內肺炎（IAI）、急性中耳炎、急性鼻竇炎、敗血症、導管相關性敗血症、軟性下疳、衣原體、皮膚感染、菌血症。
如本文所使用的術語“生長”是指一種或多種微生物的生長，並且包括諸如細菌的微生物的繁殖或種群擴增。該術語還包括維持微生物的持續代謝過程，包括使微生物保持存活的過程。
根據本發明，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，優選革蘭氏陰性細菌。根據本發明，細菌還可以選自產生“貝塔-內醯胺酶”或“β-內醯胺酶”的細菌。這些細菌為本領域技術人員所熟知。如本文所使用的術語“貝塔-內醯胺酶”或“β-內醯胺酶”是指能夠分解β-內醯胺環的任何酶或蛋白質或任何其他物質。術語“貝塔-內醯胺酶”或“β-內醯胺酶”包括由細菌產生的並且具有使化合物（諸如抗菌劑）中存在的β-內醯胺環部分地或完全地水解的能力的酶。
在革蘭氏陽性細菌中，根據本發明的細菌優選選自葡萄球菌（Staphylococcus ）、鏈球菌（Streptococcus ）、葡萄球菌屬（Staphylococcus species ）（包括金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus 、表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis ）、鏈球菌菌屬（Streptococcus species ）（包括肺炎鏈球菌Streptococcus pneumonia 、無乳鏈球菌Streptococcus agalactiae ）、腸球菌屬（Enterococcus species ）（包括糞腸球菌Enterococcus faecalis 和屎腸球菌Enterococcus faecium ）。
在革蘭氏陰性細菌中，根據本發明的細菌優選選自不動桿菌屬（Acinetobacter species ）（包括鮑氏不動桿菌Acinetobacter baumannii ）、檸檬酸桿菌屬（Citrobacter species ）、埃希氏菌屬（Escherichia species ）（包括大腸桿菌Escherichia coli ）、流行性嗜血桿菌（Haemophilus influenza ）、摩根氏菌（Morganella morganii ）、克雷伯桿菌（Klebsiella species ）（包括肺炎克雷伯桿菌Klebsiella pneumonia ）、腸桿菌屬（Enterobacter species ）（包括陰溝腸桿菌Enterobacter cloacae）、淋病奈瑟氏球菌（Neisseria gonorrhoeae ）、伯克霍爾德氏菌屬（Burkholderia species ）（包括伯克霍爾德菌Burkholderia cepacia ）、變形桿菌屬（Proteus species ）（包括奇異變形桿菌Proteus mirabilis ）、沙雷氏菌屬（Serratia species ）（包括粘質沙雷氏菌Serratia marcescens ）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa ）。
因此，本發明優選涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物或根據本發明的套件用於治療或預防細菌感染，優選由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌所引起的細菌感染。優選地，該細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物用於製備用於治療或預防細菌感染，優選由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌所引起的細菌感染的藥物的用途，優選地，該細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌。
本發明還涉及將根據本發明的套件用於同時地、間隔地或依次地對有需要的患者給藥以治療或預防細菌感染，優選由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌引起的細菌感染。優選地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌。
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物與一種或多種額外的抗菌劑組合使用以治療或預防細菌感染，優選由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌引起的細菌感染。優選地，該額外的抗菌劑中至少一種為β-內醯胺化合物。優選地，該細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌，並且其中，將選自根據本發明的式（I）或式（I*）的化合物中的化合物和額外的抗菌劑同時地、間隔地或依次地給藥
本發明還涉及選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物或根據本發明的套件用於治療或預防細菌感染，優選一種細菌感染，優選由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌所引起的細菌感染的用途。優選地，該細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌。
本發明還涉及一種治療或預防細菌感染，優選由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌所引起細菌感染的方法，該方法包括將治療有效量的選自根據本發明的式（I）、式（I*）、式（IA）、式（IA*）、式（IB）、式（IB*）、式（IC）、式（IC*）、式（ID）、式（ID*）、式（IE）、式（IE*）的化合物中的化合物或根據本發明的藥物組合物或根據本發明的套件給藥至有需要的患者。優選地，該細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌。
術語“患者”是指有被細菌感染的風險的人或動物，或被細菌感染的人或動物，該細菌優選為革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌，更優選革蘭氏陰性細菌。如本文所使用，術語“患者”是指患有或潛在患有本文所描述的一種或多種感染和病症的溫血人或動物（諸如哺乳動物），優選人類或人類兒童。在本領域技術人員的能力和知識範圍內，完全能夠確定需要進行本文所描述的疾病和病症治療的那些物件。本領域的獸醫或醫師通過使用臨床測試、身體檢查、藥物史或家族史、或生物和診斷測試能夠容易地確定需要進行這種治療的那些物件。
如本文所使用的表述“治療有效量”或“藥學上的有效量”是指當給藥至有需要的患者時，根據本發明的化合物的量足以有效地治療疾病狀態、病症、失調，從而使該化合物具有效用。這樣的量將足以引起研究人員或臨床醫生所追求的組織系統或患者的生物學響應或藥物回應。根據本發明的化合物的構成“治療有效量”的量將會變化，特別是取決於以下各項而變化：化合物本身及其生物活性，用於給藥的組合物，給藥時間，給藥途徑，化合物的***率，治療的持續時間，所治療的疾病狀態或病症的類型及其嚴重性，與本發明化合物組合使用或一同使用的藥物，以及患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食。這種“治療有效量”可以由本領域普通技術人員根據其自身知識和本公開的內容來確定。優選地，根據本發明的化合物以介於每天0.1g至30g的量給藥。
根據本發明的化合物可以提供在水性生理緩衝溶液中用於腸胃外給藥。本發明化合物還能夠以單位劑量形式給藥，其中，表述“單位劑量”是指這樣的單一劑量：其能夠給藥至患者，並且能夠容易地處理和包裝，保持作為包括活性化合物本身或在此描述的藥學上可接受的組合物的物理和化學穩定的單位劑量。本文所提供的化合物可通過與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合而配製成藥物組合物。這樣的單位劑量組合物可以製備成通過以下方式來使用：口服給藥，特別是以片劑、簡單膠囊或軟凝膠膠囊的形式；或鼻內給藥，特別是以粉末、滴鼻劑或氣霧劑的形式；或皮膚給藥，例如局部用軟膏、乳膏、乳液、凝膠或噴霧劑，或通過透皮貼劑。
所述藥物組合物可以方便地以單位劑量形式給藥，並且可以通過製藥領域中所熟知的任何方法來製備，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000中所描述的方法。
優選的製劑包括藥物組合物，其中，根據本發明的化合物配製用於口服給藥或腸胃外給藥。
對於口服給藥，片劑、丸劑、粉劑、膠囊、錠劑等可含有一種或多種以下成分或相似性質的化合物：粘合劑，諸如微晶纖維素或黃芪膠；稀釋劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如澱粉和纖維素衍生物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可以是通常由可選地與增塑劑共混的明膠共混物製成的硬膠囊或軟膠囊的形式，以及澱粉膠囊。此外，單位劑量形式可含有改性單位劑量的物理形式的各種其他物質，例如糖、蟲膠或腸溶劑的包衣。其他口服劑型糖漿或酏劑可含有甜味劑、防腐劑、染料、著色劑和調味劑。此外，活性化合物可以摻入快速溶解、改性釋放或緩釋配製品和製劑中，並且其中，這種緩釋製劑優選是雙峰的。優選的片劑含有乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石，以及它們的任意組合。
用於腸胃外給藥的液體配製品包括無菌水性溶液或無菌非水性溶液、懸浮液和乳液。液體組合物還可包括粘合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑和著色劑等。非水性溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油（諸如橄欖油），以及有機酯類（諸如油酸乙酯）。水性載體包括醇和水的混合物、緩衝介質和鹽水。具體地，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用作控制活性化合物釋放的賦形劑。靜脈注射載劑可包括流體和營養補充劑、電解質補充劑（諸如基於林格氏葡萄糖的那些）等。用於活性化合物的其他潛在有用的腸胃外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統和脂質體。
替代性的給藥模式包括用於吸入的製劑，其包括諸如乾粉，氣溶膠或滴劑的手段。它們可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨膽酸鹽和去氧膽酸鹽的水性溶液，或用於以滴鼻劑形式給藥的油性溶液，或作為鼻內施用的凝膠。用於口腔給藥的製劑包括例如含片或錠劑，並且還可以包括調味的基質（諸如例如蔗糖或***樹膠）以及其他賦形劑（諸如甘膽酸鹽）。適於直腸給藥的製劑優選作為具有基於固體的載體的單位劑量栓劑形式存在，並且可包括水楊酸鹽。用於局部施用於皮膚的製劑優選採用軟膏、霜劑、洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。可以使用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇，或它們的組合。
適合於經皮給藥的製劑可以作為離散的貼劑存在，並且可以為溶解和/或分散在聚合物或粘合劑中的親脂性乳液或緩衝的水性溶液。
實施例
提供以下實施例用於說明本發明的目的，並且決不應解釋為限制本發明的範圍。
第一部分描述了化合物（中間體和最終化合物）的製備，而第二部分描述了對根據本發明的化合物的抗菌活性的評價。
化合物的製備和生物活性：
本文所使用的縮寫詞或符號包括：
Figure 108126867-A0304-0001
實施例 1 ： [2-(2- 氨基乙基氨甲醯基 )-5,8- 橋亞甲基 -6- 氧代 -4,8- 二氫噻唑並 [4,5-e][1,3] 二氮雜卓 -7- 基 ] 磺酸的合成
Figure 02_image055
步驟1：中間體7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯（1b）的製備
將中間體（1a）（WO2017109025，4.86g，19mmol）溶解於DCM（38mL）中。加入TEA（5.87mL，42mmol）、TBDMSCl（3.15g，21mmol）和DMAP（催化量）。將混合物在室溫下攪拌過夜。由於起始原料未完全消耗，因此加入TBDMSCl（1.14g，7.5mmol）並將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用DCM稀釋，並用H2 O和鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至8/2）對粗產物進行純化，以得到中間體（1b）（5.45g，14.8mmol，78%）。MSm/z ([M+H]+ ) 371。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 0.18 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.05-3.35 (m, 1H), 4.00-4.35 (m, 1H), 4.45 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 4.80-5.05 (m, 2H), 8.70 (s, 1H)。
步驟2：中間體5-叔丁氧基羰基-7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-2-羧酸鋰（1c）的製備
在-78℃下，將1.6M nBuLi的己烷（16.5mL，26mmol）溶液加入到中間體（1b）（4.9g，13mmol）的THF（100mL）溶液中。30min後，在-78℃下將CO2 氣體在混合物中鼓泡5min。將混合物在室溫下溫熱45min，然後濃縮，以得到粗產物，將該粗產物不經純化而用於下一步驟。
MSm/z ([M+H]+ ) 415。
步驟3：中間體O5-叔丁基O2-甲基7-[叔丁基（二甲基）矽烷基]氧基-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯（1d）的製備
在室溫下，將中間體（1c）（13mmol）、K2 CO3 （2.76g，20mmol）和Me2 SO4 （1.88mL，20mmol）的丙酮（85mL）溶液攪拌18h。由於轉化不完全，加入Me2 SO4 （1.88mL，20mmol）並將混合物在室溫下再攪拌18h。通過加入TEA（5.8mL，42mmol）淬滅混合物，然後在室溫下攪拌30min。混合物用AcOEt稀釋，並用H2 O和鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠色譜法（DCM/丙酮：10/0至8/2）對粗產物進行純化，以得到中間體（1d）（3.75g，8.7mmol，2步68%）。MSm/z ([M+H]+ ) 429.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 0.19 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.00-3.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.11-4.41 (m, 1H), 4.40 (dd,J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 4.85-5.05 (m, 2H)。
步驟4：中間體O5-叔丁基O2-甲基7-羥基-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯（1e）的製備
在室溫下，將1M TBAF的THF（8.7mL，8.7mmol）溶液加入到中間體（1d）（3.75g，8.7mmol）的THF（44mL）溶液中。30min後，混合物用AcOEt稀釋，並用H2 O和鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠色譜法（DCM/丙酮：10/0至5/5）對粗產物進行純化，以得到中間體（1e）（2.2g，7.0mmol，80%）。MSm/z ([M+H]+ ) 315.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 1.48 (s, 9H), 3.74-3.90 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.59 (dd,J = 1.3, 17.2 Hz, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H)。
步驟5：中間體O5-叔丁基O2-甲基7-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-氨基]-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯（1f）的製備
在0℃下，將DTAD（2.09g，9.1mmol）分批加入到中間體（1e）（2.2g，7.0mmol）、N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺（2.35g，9.1mmol）以及PPh3 （2.38g，9.1mmol）的甲苯（70mL）溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h30min，然後濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮：10/0至7/3）對殘餘物進行粗略純化，以得到中間體（1f），將該中間體（1f）不經進一步純化而用於下一步驟。MSm/z ([M+H]+ ) 555。
步驟6：中間體O5-叔丁基O2-甲基7-(烯丙氧基氨基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯（1g）的製備
在0℃下，將K2 CO3 （7.25g，52.5mmol）和苯硫酚（3.59mL，35.0mmol）加入到中間體（1f）（7.0mmol）的ACN（70mL）溶液中。在室溫3h30min後，在矽藻土上過濾混合物，並用ACN和DCM洗滌濾餅。濃縮濾液，並通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮：10/0至7/3）對殘餘物進行純化，以得到中間體（1g）（1.62g，4.4mmol，2步62%）。MSm/z ([M+H]+ ) 370.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 1.48 (s, 9H), 3.57-3.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.51-4.64 (m, 1H), 4.73-4.92 (m, 1H), 5.24 (dd,J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 1.5 17.3 Hz, 1H), 5.93 (ddt,J = 5.9, 10.3, 17.3 Hz, 1H)。
步驟7：中間體7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3] 二氮雜卓-2-羧酸甲酯（1h）的製備
在0℃下，將雙光氣（0.37mL，3.0mmol）加入到中間體（1g）（1.62g，4.4mmol）和TEA（0.92mL，6.6mmol）的DCM（44mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌45min，然後加入MeSO3 H（4.27mL，65.8mmol）的DCM（22mL）溶液。在0℃下1h後，加入TEA（12.23mL，87.8mmol）並將混合物在室溫下攪拌10min。在氮氣（azote）下部分濃縮後，混合物用DCM稀釋，並用H2 O和鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至8/2）對粗產物進行純化，以得到中間體（1h）（777mg，2.6mmol，60%）。MSm/z ([M+H]+ ) 296.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 3.26 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 (dd,J = 2.9, 11.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.37-4.53 (m, 3H), 4.67 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 6.00 (dddd,J = 6.0, 6.7, 10.3, 17.1 Hz, 1H)。
步驟8：中間體7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e] [1,3] 二氮雜卓-2-羧酸（1i）的製備
在0℃下，將1N LiOH（2.6mL，2.6mmol）加入到中間體（1h）（775mg，2.6mmol）的THF（26mL）和水（13mL）的混合物的溶液中。將混合物在0℃下攪拌。40min後，起始原料有剩餘，並補充加入LiOH 1N（0.26mL，0.26mmol）。將混合物在0℃下再攪拌15min，直到將中間體（1h）完全消耗。在0℃下，通過加入1N HCl（2.88mL，2.88mmol）淬滅混合物，混合物用AcOEt稀釋，並用H2 O和鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮，以得到中間體（1i）（639mg，2.27mmol，87%），將該中間體（1i）不經進一步純化而用於下一步驟。MSm/z ([M+H]+ ) 282。
步驟9：中間體N-[2-[(7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-羰基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯（1j）的製備
將DIPEA（0.23mL，1.33mmol）和HATU（243mg，0.64mmol）加入到中間體（1i）（150mg，0.53mmol）的DCM（5mL）溶液中。10min後，加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯（128mg，0.80mmol），將混合物在室溫下攪拌18h。混合物用DCM稀釋，並用H2 O和鹽水洗滌。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至7/3）對粗產物進行兩次純化，以得到中間體（1j）（52mg，0.123mmol）。MSm/z ([M-H]- ) 422。
步驟10：中間體三苯基-丙烯基鏻[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基甲醯基]-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸鹽（1k）的製備
將AcOH（14μL，0.24mmol）和Pd(PPh3 )4 （71mg，0.06mmol）依次加入到中間體（1j）（52mg，0.12mmol）的無水DCM（1.2mL）溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。然後加入吡啶（1.2mL）和三氧化硫吡啶絡合物（97mg，0.61mmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM稀釋不均勻混合物，並將固體濾出。濃縮濾液，並通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至0/10）對粗產物進行純化，以得到中間體（1k）（22mg，0.028mmol，24%）。MSm/z ([M-H]- ) 462。
步驟11：[2-(2-氨基乙基氨甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]磺酸的製備，實施例1
在0℃下，將TFA（0.1mL）加入到中間體（1k）（22mg，0.028mmol）的DCM（0.13mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下，加入Et2 O以得到沉澱物，並除去上清液（進行3次操作）。用ACN將殘餘物研磨兩次，並每次除去上清液。將沉澱物在PTFE膜上進行過濾，並在真空下乾燥。通過C18柱色譜法（Water/ACN 99/1至70/30）對粗產物進行純化。將含有期望化合物的部分合併，在氮氣流下部分濃縮以除去ACN，冷凍並凍幹以得到實施例1（6mg，0.016mmol，60%）。MSm/z ([M+H]+ ) 364.1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ(ppm) 3.30 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.68-3.84 (m, 2H), 3.97 (dd,J = 3.0, 11.7Hz, 1H), 4.58 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 4.65 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H).19 F NMR (377 MHz, D2 O)：無氟。
實施例 2 ： [2-( 胍基甲基 )-5,8- 橋亞甲基 -6- 氧代 -4,8- 二氫噻唑並 [4,5-e][1,3] 二 氮雜卓 -7- 基 ] 磺酸的合成
Figure 02_image057
步驟1：中間體7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-甲醯基-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（2a）的製備
在-78℃下，將1.6M nBuLi的己烷（2.16mL，5.4mmol）溶液加入到中間體（1b）（2.0g，5.4mmol）的THF（27mL）溶液中。將混合物在-78℃下攪拌30min，然後加入DMF（0.42mL，5.4mmol）的THF（3mL）溶液。將混合物在-78℃下攪拌10min。使溫度升高至0℃下1h。通過加入NH4Cl溶液淬滅反應，用AcOEt稀釋，用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物不經純化而用於下一步驟。MS m/z ([M+H]+) 399. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.20 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.95-3.20 (m, 1H), 4.15-4.43 (m, 1H), 4.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.87-5.08 (m, 2H), 9.91 (s, 1H)。
步驟2：中間體7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-(羥甲基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（2b）的製備
在0℃下，將NaBH4（225mg，5.94mmol）加入到中間體（2a）（5.4mmol）的THF（5mL）/MeOH（15mL）混合物的溶液中。將混合物在室溫下攪拌30min。通過加入丙酮和水淬滅反應。部分濃縮後，殘餘物用AcOEt稀釋，並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至5/5）對粗產物進行純化，以得到中間體（2b）（1.38g，3.5mmol，2步64%，）。MS m/z ([M+H]+) 401. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.18 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.74 (bs, 1H), 3.04-3.30 (m, 1H), 3.99-4.32 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 4.73-4.96 (m, 2H), 4.93 (s, 2H)。
步驟3：中間體7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯（2c）的製備
將DHP（0.17mL，1.87mmol）和APTS（催化劑量）加入到中間體（2b）（500mg，1.25mmol）的DCM（12mL）溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h，用DCM稀釋並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠色譜法（DCM/丙酮：10/0至7/3）對粗產物進行純化，以得到中間體（2c）（570mg，1.18mmol，95%）。MS m/z ([M+H]+) 485. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.18 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.92 (m, 6H), 3.08-3.32 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.89 (ddt, J = 2.8, 8.8, 11.4 Hz, 1H), 3.97-430 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.77-4.81 (m, 2H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。
步驟4：中間體7-羥基-2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（2d）的製備
在0℃下，將1M TBAF的THF溶液（1.18mL，1.18mmol）加入到中間體（2c）（570mg，1.18mmol）的THF（6mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h，用AcOEt稀釋並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至4/6）對粗產物進行純化，以得到中間體（2d）（413mg，1.12mmol，95%）。MS m/z ([M+H]+) 371. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.49 (s, 9H), 1.51-1.90 (m, 6H), 3.57 (ddt, J = 2.9, 5.6, 9.8 Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.2, 13.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.74-4.86 (m, 3H), 4.89-4.96 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H)。
步驟5：中間體7-（烯丙氧基氨基）-2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（2e）的製備
在-78℃下，將Ms2O（580mg，3.33mmol）的DCM（2.5mL）溶液加入到TEA（0.61mL，4.44mmol）和中間體（2d）（410mg，1.11mmol）的DCM（11mL）溶液中。在-78℃下45min後，加入NH2OAll（566mg，7.76mmol）的DCM（2.5mL）溶液。將混合物在-78℃下攪拌15min。使溫度升高至室溫下1h。混合物用DCM稀釋，並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/AcOEt：10/0至2/8）對粗產物進行純化，以得到中間體（2e）（375mg，0.88mmol，80%）。MS m/z ([M+H]+) 426. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.49 (s, 9H), 1.51-1.92 (m, 6H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 3.1, 8.9, 11.4 Hz, 1H), 4.10-4.53 (m, 5H), 4.73-4.86 (m, 3H), 4.98 (dd, J = 6.2, 14.6 Hz, 1H), 5.21-5.26 (m, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 5.94 (ddt, J = 5.9, 10.3, 17.3 Hz, 1H)。
步驟6：中間體7-烯丙氧基-2-(羥甲基)-5,8-橋亞甲基-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-6-酮（2f）的製備
在0℃下，將雙光氣（74μL，0.61mmol）加入到中間體（2e）（370mg，0.87mmol）和TEA（0.18mL，1.3mmol）的DCM（9mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌45min，然後加入MeSO3H（0.85mL，13.05mmol）的DCM（1mL）溶液。在0℃下1h後，加入TEA（2.4mL，17.4mmol）並將混合物在室溫下攪拌1h。混合物用DCM稀釋，並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至2/8）對粗產物進行純化，以得到中間體（2f）（163mg，0.61mmol，71%）。MS m/z ([M+H] +) 268. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz,1H), 4.30-4.43 (m, 2H), 4.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.22-5.27 (m, 1H), 5.30 (dq, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H)。
步驟7：中間體N-[(7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-基)甲基]-N-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基甲酸叔丁基酯（2g）的製備
在氬氣氛和0℃下，將DTAD（48mg，0.21mmol）分批加入到中間體（2f）（50mg，0.17mmol）、N-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基甲酸叔丁酯（54mg，0.21mmol）和PPh3（55mg，0.21mmol）的甲苯（1.2mL）溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h，然後濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/AcOEt：10/0至4/6）對殘餘物進行純化，以得到中間體（2g）（40mg，0.08mmol，47%）。MS m/z ([M+H]+) 509. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.39 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz,1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26-5.38 (m, 3H), 5.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.92-6.04 (m, 1H), 9.40-9.43 (m, 2H)。
步驟8：中間體三苯基-丙烯基鏻[2-[[叔丁氧基羰基-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基]甲基]-5,8-二甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸鹽（2h）的製備
將AcOH（9μL，0.16mmol）和Pd(PPh3)4（45mg，0.04mmol）依次加入到中間體（2g）（40mg，0.08mmol）的無水DCM（0.8mL）溶液中。在室溫下攪拌1h30min後，加入吡啶（0.8mL）和三氧化硫吡啶絡合物（62mg，0.39mmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM稀釋不均勻混合物，並將固體濾出。濃縮濾液，並通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至0/10）進行純化，以得到具有痕量POPh3的中間體（2h）（38mg，0.05mmol，58%）。MS m/z ([M+H]+) 549 和 303。
步驟9：[2-(胍基甲基)-5,8-二甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]磺酸的製備，實施例2
在0℃下，將TFA（0.15mL）加入到中間體（2h）（38mg，0.05mmol）的DCM（0.15mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌3h30min。由於反應不完全，因此加入TFA（0.15mL）並將混合物在0℃下再攪拌1h30min（重複操作2次）。在0℃下，通過加入Et2O獲得沉澱物並除去上清液（重複操作3次）。用ACN研磨殘餘物並除去上清液（重複操作2次）。過濾沉澱物，在真空下乾燥，並通過C18柱色譜法（水/ACN 99/1至50/50）進行純化。將含有期望化合物的部分合併，在氮氣流下部分濃縮以除去ACN，冷凍並凍幹，以得到實施例2的兩性離子（2.1mg，0.006mmol，14%）。MS m/z ([M-H]-) 347. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 3.0, 11.6Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, D2 O)：無氟。
實施例 3 ： [2-(2- 胍基乙基氨基甲醯基 )-5,8- 橋亞甲基 -6- 氧代 -4,8- 二氫噻唑並 [4,5-e][1,3] 二氮雜卓 -7- 基 ] 磺酸的合成
Figure 02_image059
步驟1：中間體N-[2-[(7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2]-羰基)氨基]乙基]-N-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基甲酸叔丁酯（3a）的製備
將DIPEA（0.23mL，1.33mmol）和HATU（243mg，0.64mmol）加入到中間體（1i）（150mg，0.53mmol）的DCM（3.5mL）溶液中。10min後，加入N-[N'-(2-氨基乙基)-N-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁酯（193mg，0.64mmol），將混合物在室溫下攪拌4h。由於起始原料未完全消耗，因此加入HATU（60mg，0.16mmol）並將混合物再攪拌40min。混合物用DCM稀釋，並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/AcOEt：10/0至7/3）和製備TLC（洗脫DCM/AcOEt 9/1）對粗產物進行兩次純化，以得到中間體（3a）（105mg，0.160mmol）。MS m/z ([M+H]+) 566。
步驟2：中間體三苯基-丙烯基鏻[2-[2-[叔丁氧基羰基-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基]乙基氨基甲醯基]-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸鹽（3b）的製備
將AcOH（19μL，0.32mmol）和Pd(PPh3)4（92mg，0.06mmol）依次加入到中間體（3a）（105mg，0.16mmol）的無水DCM（1.6mL）溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。然後加入吡啶（1.6mL）和三氧化硫吡啶絡合物（127mg，0.80mmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM稀釋不均勻混合物，並將固體濾出。濃縮濾液，並通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至0/10）對粗產物進行純化，以得到中間體（3b）（38mg，0.041mmol，26%）。MS m/z ([M+H]+) 606 和 303。
步驟3：[2-(2-胍基乙基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]磺酸的製備，實施例3
在0℃下，將TFA（0.4mL）加入到中間體（3b）（38mg，0.041mmol）的DCM（0.4mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌7h並在-20℃下攪拌18h。在0℃下，加入Et2O以得到沉澱物，並除去上清液（重複操作3次）。用ACN將殘餘物研磨兩次，每次除去上清液。研磨後，將所得到的固體在PTFE膜上進行過濾並在真空下乾燥。通過C18柱色譜法（Water/ACN 99/1至80/20）對粗產物進行純化。將含有期望化合物的級分部分合併，在氮氣流下部分濃縮以除去ACN，冷凍並凍幹，以得到實施例3的兩性離子（2mg，0.005mmol，13%）。MS m/z ([M-H]-) 404. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.45-3.51 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.0, 11.7Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, D2O)：無氟。
實施例 4 （對比）： [2-( 氨基甲基 )-5,8- 二甲基 -6- 氧代 -4,8- 二氫噻唑並 [4,5-e][1,3] 二氮雜卓 -7- 基 ] 硫酸氫鹽的合成
Figure 02_image061
步驟1：中間(7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-基)甲基甲磺酸酯（4a）的製備
在氬氣氣氛和0℃下，將TEA（0.15mL，1.12mmol）和Ms2O（130mg，0.75mmol）加入到中間體（2f）（100mg，0.37mmol）的DCM（1.9mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h30min，用DCM稀釋並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮，以得到中間體（4a）（118mg），將該中間體（4a）不經純化而用於下一步驟。MS m/z ([M+H]+) 346。
步驟2：中間體7-烯丙氧基-2-(疊氮基甲基)-5,8-橋亞甲基-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜-6-酮（4b）的製備
在氬氣氣氛下，將NaN3（111mg，1.71mmol）加入到中間體（4a）（118mg）的DMF（1.1mL）溶液中。將混合物在60℃下攪拌1h，用AcOEt稀釋並用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮，以得到中間體（4b）（68mg，0.23mmol，2步63%），該中間體（4b）不經純化而用於下一步驟。MS m/z ([M+H]+) 293。
步驟3：中間體N-[(7-烯丙氧基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯（4c）的製備
在氬氣氣氛和0℃下，將1M PMe3的THF（0.35mL，0.35mmol）溶液加入到中間體（4b）（68mg）的THF（2.4mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌45min，然後加入BOC-ON（86mg，0.35mmol）的THF（0.5mL）溶液。將混合物在0℃下攪拌1h，然後濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至4/6）對殘餘物進行純化，以得到中間體（4c）（51mg，57%）。MS m/z ([M+H]+) 367. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.46 (s, 9H), 3.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.33-4.50 (m, 3H), 4.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.25-5.38 (m, 3H), 5.93-6.04 (m, 1H)。
步驟4：中間體N-[(7-羥基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯（4d）的製備
將AcOH（16μL，0.27mmol）和Pd(PPh3)4（79mg，0.07mmol）依次加入到中間體（4c）（50mg，0.13mmol）的無水DCM（1.4mL）溶液中。在室溫下攪拌1h30min後，加入吡啶（1.4mL）和三氧化硫吡啶絡合物（108mg，0.68mmol）並將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用DCM稀釋，將固體濾出。濃縮濾液，通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至0/10）對殘餘物進行純化，以得到中間體（4d）（75mg，0.10mmol，78%）。MS m/z ([M-H]-) 405。
步驟5：[2-(氨基甲基)-5,8-二甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸氫鹽的製備，實施例4
在0℃下，將TFA（0.3mL）加入到中間體（4d）（75mg，0.10mmol）的DCM（0.1mL）溶液中。在0℃下30min後，轉化不完全。因此在0℃下加入TFA直到完全轉化。在0℃下，通過加入Et2O獲得沉澱物並除去上清液（重複操作3次）。用ACN研磨殘餘物並除去上清液（操作重複2次）。過濾固體，在真空下乾燥，並通過C18柱色譜法（水/ACN 99/1至50/50）進行兩次純化。將含有期望化合物的部分合併，在氮氣流下部分濃縮以除去ACN，冷凍並凍幹，以得到實施例4的兩性離子（3.8mg，0.012mmol，12%）。MS m/z ([M-H]-) 306. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.0, 11.6Hz, 1H), 4.54 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.62 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, D2O)：無氟。
實施例 9 ： [ 反式 -4-( 二甲基氨基甲醯基 )-2-(2- 胍基乙基氨基甲醯基 )-5,8- 橋亞甲基 -6- 氧代 -4,8- 二氫噻唑並 [4,5-e][1,3] 二氮雜卓 -7- 基 ] 硫酸氫鹽的合成
Figure 02_image063
Figure 02_image065
步驟1：中間體7-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-氨基]-2-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（9a）的製備
在惰性氣氛下，將DIAD（10.47g，51.82mmol）分批加入到中間體（2d）（16g，43.18mmol）、N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺（13.38g，51.82mmol）和PPh3 （13.59g，51.8mmol）的甲苯（308mL）溶液。將混合物在室溫下攪拌16h，然後濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至8/2）對粗產物進行純化，以得到中間體（9a）（20.1g，31.27mmol，72%）。MSm/z ([M+H]+ ) 611.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 1.45 (s, 9H), 1.53-1.94 (m, 6H), 3.34-3.63 (m, 2H), 3.87 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.33 (d,J = 17.2 Hz, 2H), 4.67-4.87 (m, 2H), 4.87-5.01 (m, 2H), 5.08 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.16 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H)。
步驟2：中間體N-烯丙氧基-N-[2-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-7-基]-2-硝基-苯磺醯胺鹽酸鹽（9b）的製備
在惰性氣氛下，將中間體（9a）（20g，32.88mmol）稀釋在4N HCl的二噁烷（312mL）溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1h20min。過濾沉澱物。依次用二噁烷和Et2 O洗滌固體，以得到中間體（9b）（15.1g，31.27mmol，95%）。MSm/z ([M+H]+ ) 427.1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ(ppm) 3.64-3.73 (m, 1H), 3.81 (dd,J = 3.5, 14.0 Hz, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 6.3, 11.9 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 1.5, 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 4.89-5.02 (m, 2H), 5.37 (ddd,J = 5.3, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.88 (ddd,J = 1.6, 7.3, 8.0 Hz, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 8.20 (dd,J = 1.4, 8.0 Hz, 1H)。
步驟3：中間體N-烯丙氧基-N-[2-[[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-7-基]-2-硝基-苯磺醯胺（9c）的製備
在惰性氣氛下，將中間體（9b）（15.1g，32.6mmol）稀釋在無水DCM（65.2mL）中。在0℃下，加入TBDMSCl（7.4g，48.9mmol）、TEA（13.6mL，97.8mmol）和DMAP（398mg，3.3mmol）。將混合物在室溫下攪拌16h。在減壓下將混合物濃縮至幹。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至6/4）對粗產物進行純化，以得到中間體（9c）（15.7g，28.46mmol，87%）。MSm/z ([M+H]+ ) 541.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.88 (dd,J = 4.7, 14.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 3.67 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.31 (dd,J = 6.2, 11.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.92-5.04 (m, 3H), 5.40-5.53 (m, 1H), 7.51 (dd,J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (td,J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.01 (dd,J = 1.5, 7.9 Hz, 1H)。
步驟4：中間體N-烯丙氧基-N-[2-[[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶-7-基]-2-硝基-苯磺醯胺（9d）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9c）（4.94g，9.1mmol）稀釋在DCM（55.4mL）中。滴加NCS（1.6g，11.9mmol）的DCM（55.4mL）溶液。在0℃下攪拌2h後，滴加DIPEA（5.9mL，33.8mmol）並將反應混合物在室溫下攪拌16h。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至6/4）對粗產物進行純化，以得到中間體（9d）（4.44g，8.24mmol，83%）。MSm/z ([M+H]+ ) 539.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 0.14 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 3.76-3.91 (m, 1H), 4.02 (bs, 2H), 4.37 (dd,J = 6.3, 11.2 Hz, 1H), 4.92 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 5.04-5.15 (m, 2H), 5.55 (m, 2H), 7.66 (dd,J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.73 (td,J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (td,J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)。
步驟5：中間體N-烯丙氧基-N-[2-[[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-4-氰基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-7-基]-2-硝基-苯磺醯胺（9e）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9d）（4.44g，8.24mmol）稀釋在無水DCM（57mL）中。加入TMSCN（10.3mL，82.4mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌46h。在減壓下將混合物濃縮至幹。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至8/2）對粗產物進行純化，以得到中間體（9e）（4.45g，7.9mmol，87%）。MSm/z ([M+H]+ ) 566.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 0.00 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 2.11 (s, 1H), 3.21 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.28 (dd,J = 6.2, 11.3 Hz, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.86-4.97 (m, 2H), 4.99 (dd,J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 5.32-5.46 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.60 (td,J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (td,J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 1.4, 7.9 Hz, 1H)。
步驟6：中間體7-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-氨基]-2-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-4-羧酸甲酯（9f）的製備 在0℃下、在惰性氣氛下，將乙醯氯（7.8mL，110.2mmol）稀釋在無水MeOH（20mL）中。在室溫下攪拌2h後，加入中間體（9e）（4.45g，7.9mmol）的無水MeOH（9.8mL）溶液。將反應混合物在50℃下加熱16h30min。在減壓下將混合物濃縮至幹。用DCM和飽和NaHCO3 稀釋殘餘物。用DCM萃取水性層。用Na2 SO4 乾燥合併的有機層，蒸發至幹，以得到中間體（9f）（3.55g，7.34mmol，83%）。MSm/z ([M+H]+ ) 485。
步驟7：中間體7-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-氨基]-2-[[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-4,5,6,7-四氫噻唑[4,5]-c]吡啶-4-羧酸甲酯（9g）的製備
使用實施例9（步驟3）中描述的過程，將中間體（9f）（3.55g，7.34mmol）轉化為中間體（9g），通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮：100/0至60/40）進行純化後，得到中間體（9g）（3.31g，5.5mmol，71%）。MSm/z ([M+H]+ ) 599。
步驟8：中間體O5-叔丁基O4-甲基7-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-氨基]-2-[[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-4,5-二羧酸酯（9h）的製備
在惰性氣氛下，將中間體（9g）（3.31g，5.5mmol）稀釋在無水DCM（55mL）中。依次加入DIPEA（1.25mL，7.19mmol）和Boc2 O（1,57g，7.2mmol）。在室溫下攪拌65h後，在減壓下將混合物濃縮至幹。通過矽膠柱色譜法（環己烷/EtOAc：10/0至0/10）對粗產物進行純化，以得到中間體（9h）（3.52g，5.04mmol，87%）。MSm/z ([M+H]+ ) 699.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 0.00 (d,J = 3.7 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.30 (d,J = 9.2 Hz, 9H), 3.38-3.73 (m, 4H), 4.00-4.48 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.85-5.08 (m, 2H), 5.09-5.31 (m, 1H), 5.31-5.76 (m, 2H), 7.54 (dd,J = 8.3, 11.5 Hz, 1H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.95-8.10 (m, 1H)。
步驟9：中間體O5-叔丁基O4-甲基7-(烯丙氧基氨基)-2-[[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-6,7-二氫-4H-噻唑並[4,5-c]吡啶-4,5-二羧酸酯（9i）的製備
在惰性氣氛下，將中間體（9h）（3.52g，5.04mmol）稀釋在無水ACN（34mL）中。依次加入苯硫酚（2.6g，25.2mmol）和K2 CO3 （5.22g，37.8mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在Célite®墊上過濾混合物，並用ACN洗滌濾墊。在減壓下將濾液濃縮至幹。通過矽膠柱色譜法（環己烷/EtOAc：10/0至7/3）對粗產物進行純化，以得到中間體（9i）（2.59g，5.04mmol，95%）。MSm/z ([M+H]+ ) 514.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 0.00 (d,J = 1.4 Hz, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.24-1.43 (m, 9H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.66 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 4.07-4.68 (m, 4H), 4.80 (m, 2H), 5.00-5.33 (m, 2H), 5.36-5.70 (m, 1H), 5.82 (m, 1H)。
步驟10：中間體反式-7-烯丙氧基-2-(羥甲基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-4-甲基羧酸甲酯（9j）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9i）（2.59g，5.05mmol）稀釋在無水DCM（51mL）中。加入TEA（1.06mL，7.58mmol）。滴加雙光氣（427μL，3.54mmol）。在0℃下攪拌45min後，滴加MeSO3 H（4.92mL，75.77mmol）的DCM（5.6mL）溶液。在0℃下攪拌1h後，滴加TEA（14.08mL，101.03mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用DCM稀釋反應混合物，並用H2 O和鹽水洗滌溶液。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至5/5）對粗產物進行純化，以得到中間體（9j）（1.195g，3.67mmol，73%）。MSm/z ([M+H]+ ) 326.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 3.64 (dd,J = 2.9, 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 0.8, 11.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.46 (qdt,J = 1.2, 6.7, 12.3 Hz, 2H), 4.65 (dd,J = 0.7, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.30-5.47 (m, 2H), 6.00-6.05 (m, 1H)。
步驟11：中間體反式-7-烯丙氧基-4-甲氧基羰基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-羧酸（9k）的製備
在惰性氣氛下，將高碘酸（1.38g，6.06mmol）稀釋在ACN（16mL）和水（1.2mL）中。加入氧化鉻（VI）（14.3mg，0.14mmol）。在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9j）（464mg，1.43mmol）稀釋在ACN（16mL）中。在30min內滴加前一溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。用DCM稀釋反應混合物，並用10%檸檬酸水溶液、鹽水洗滌溶液，用Na2 SO4 乾燥，並在真空下濃縮，以得到中間體（9k）（305mg，0.89mmol，60%），將該中間體（9k）不經進一步純化而用於下一步驟。MSm/z ([M+H]+ ) 340。
步驟12：中間體反式-7-烯丙氧基-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基甲醯基]-5,8-二甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-4-羧酸甲酯（9l）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9k）（305mg，0.89mmol）稀釋在無水DMF（3.9mL）中。依次加入N-Boc-乙二胺（171μL，1.08mmol）、EDC（248mg，1.29mmol）、HOBt（166mg，1.08mmol）和DIPEA（470μL，2.7mmol）。在50℃下攪拌19h後，用EtOAc稀釋混合物，並用鹽水洗滌溶液。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至8/2）對粗產物進行純化，以得到中間體（9l）（183mg，0.32mmol，35%）。MSm/z ([M+H]+ ) 482.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 3.38 (s, 2H), 3.56 (qd,J = 7.2, 13.8 Hz, 2H), 3.66 (dd,J = 2.9, 11.7 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 0.8, 11.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.46 (qdt,J = 1.2, 6.6, 12.2 Hz, 2H), 4.62-4.75 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.30-5.47 (m, 3H), 5.98-6.03 (m, 1H), 7.49 (s, 1H)。
步驟13：中間體反式-7-烯丙氧基-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基甲醯基]-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-4-羧酸（9m）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9l）（183mg，0.32mmol）稀釋在THF（1.7mL）和水（1.1mL）的混合物中。滴加1N LiOH溶液（319μL，0.32mmol）。在室溫下1h後，在0℃下加入額外的1N LiOH（62μL，0.06mmol）。2h20min後，在0℃下加入額外的1N LiOH（62μL，0.06mmol）。將混合物在室溫下再攪拌1h，直到將中間體（9l）完全消耗。在0℃下，通過加入1N HCl至pH=2來淬滅混合物。用DCM萃取混合物。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮，以得到中間體（9m）（149mg，0.32mmol，100%），將其不經進一步純化用於下一步驟。MSm/z ([M+H]+ ) 468。
步驟14：中間體N-[2-[[反式-7-烯丙氧基-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯（9n）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，將中間體（9m）（199mg，0.43mmol）稀釋在無水DMF（1.8mL）中。依次加入二甲胺鹽酸鹽（69mg，0.85mmol）、DIPEA（222μL，1.28mmol）和HATU（178mg，0.47mmol）。在室溫下攪拌2h後，用EtOAc稀釋反應混合物，並用鹽水洗滌溶液。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法（DCM/丙酮：10/0至5/5）對粗產物進行純化，以得到中間體（9n）（274mg，0.40mmol，94%）。MSm/z ([M+H]+ ) 495.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 1.34-1.49 (m, 9H), 3.04 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.34 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 3.44-3.55 (m, 3H), 3.70 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.34-4.50 (m, 2H), 4.67 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 5.30-5.44 (m, 3H), 5.95-6.03 (m, 1H)。
步驟15：中間體N-[2-[[反式-7-烯丙氧基-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-2-羰基]氨基]乙基]-N-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基甲酸叔丁酯（9o）的製備
在0℃下，將TFA（1.73mL）加入到中間體（9n）（210mg，0.425mmol）在DCM（4.2mL）溶液中。在0℃下攪拌1h後，在減壓下將混合物濃縮至幹。將殘餘物稀釋在無水THF（4.25mL）中。依次加入TEA（180μL，1.27mmol）和2-(三氟甲基磺醯基)胍（332mg，0.85mmol）。在室溫下攪拌1h30min後，在減壓下將混合物濃縮至幹。通過矽膠柱色譜（DCM/丙酮：10/0至7/3）對粗產物進行純化，以得到中間體（9o）（152mg，0.23mmol，53%）。MSm/z ([M+H]+ ) 637.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 1.43 (m, 18H), 2.98 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 3H), 3.73 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.37 (qdt,J = 1.2, 6.6, 12.4 Hz, 2H), 4.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 5.21-5.38 (m, 3H), 5.86-5.99 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。
步驟16：中間體烯丙基(三苯基)鏻[反式-2-[2-[叔丁氧基羰基-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基]乙基氨基甲醯基]-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸鹽（9p）的製備
將AcOH（27μL，0.48mmol）和Pd(PPh3 )4 （138mg，0.12mmol）依次加入到中間體（9o）（152mg，0.24mmol）的無水DCM（4.9mL）溶液中。在室溫下2h20min後，加入額外的AcOH（1.5μL，0.026mmol）和Pd(PPh3 )4 （70mg，0.06mmol）。在室溫下3h40min後，加入額外的AcOH（7μL，0.122mmol）。在室溫下4h30min分後，轉化不完全，加入額外的苯基矽烷（10.3μL，0.084mmol）。將混合物在室溫下再攪拌1h30min，直到將中間體（9o）完全消耗。然後加入吡啶（2.4mL）和三氧化硫吡啶絡合物（190mg，1.19mmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM稀釋不均勻混合物，並將固體濾出。濃縮濾液，並通過矽膠柱色譜純化（DCM/丙酮：10/0至0/10）對粗產物進行純化，以得到中間體（9p）（100mg，0.10mmol，39%），將該中間體（9p）不經進一步純化而用於下一步驟。MSm/z ([M+H]+ ) 677。
步驟17：[反式-4-(二甲基氨基甲醯基)-2-(2-胍基乙基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻唑並[4,5-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸氫鹽的合成，實施例9
在0℃下，將TFA（0.455mL）加入到中間體（9p）（100mg，0.102mmol）的DCM（1.02mL）溶液中。在0℃下，將額外的TFA以每2h、每次150µL分四次加入。將混合物再攪拌5h30min，直到將中間體（9p）完全轉化。將混合物稀釋在Et2 O中。過濾沉澱物並在Et2 O和ACN中研磨。通過C18柱色譜法（Water/ACN 99/1至90/10）對粗產物進行純化。將感興趣的部分合併，在真空下部分濃縮，冷凍並凍幹，以得到實施例9（27mg，0.057mmol，42%）。MSm/z ([M+H]+ ) 477.1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ(ppm) 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (dd,J = 5.1, 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.74 (dd,J = 2.9, 12.1 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H)。
實施例 10 ： [N-[[ 反式 -4-( 二甲基氨基甲醯基 )-5,8- 橋亞甲基 -6- 氧代 -7- 磺醯氧基 -4,8- 二氫噻吩並 [2,3-e][1,3] 二氮雜卓 -3- 基 ] 甲基 ] 氨基甲脒基 ]2,2,2- 三氟乙酸銨的合成
Figure 02_image067
步驟1：中間體2-(4-溴-3-噻吩基)-N,N-二甲基-2-氧代-乙醯胺（10a）的製備
在-78℃下、在氮氣氣氛下，向3,4-二溴噻吩（10g，41.33mmol）的無水Et2O（100mL）溶液中滴加2.5M正丁基鋰的己烷（18.2mL，45.47mmol）溶液。將混合物在-78℃下攪拌20min，然後在-78℃下（通過套管）加入到N,N-二甲基氨基草酸乙酯（6.18mL，45.47mmol）的無水Et2O（100mL）溶液中。將混合物在-78℃下攪拌30min。加入水（100mL）並將混合物在室溫下攪拌5min。將各層分離。用Et2 O（100mL）萃取水性層。用Na2 SO4 乾燥合併的有機層，並在真空下濃縮，以得到黃色油狀物中間體（10a）（8.72g，33.26mmol，80%），將該中間體（10a）不經進一步純化而使用。MS m/z ([M+H]+) 262/264. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 3.01 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。
步驟2：中間體2-(4-溴-3-噻吩基)-2-羥基-N,N-二甲基-乙醯胺（10b）的製備
在0℃下，將硼氫化鈉（1.26g，33.26mmol）分批加入到中間體（10a）（8.72g，33.26mmol）的甲醇（100mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌40min，然後加入水（50mL）。在真空下將甲醇蒸發幹。用AcOEt（2×60mL）萃取所得溶液。用Na2 SO4 乾燥合併的有機層，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（環己烷/AcOEt 50/50至0/100）對殘餘物進行純化，以得到白色固體中間體（10b）（7.51g，28.43mmol，85%mmol）。MS m/z ([M+H]+) 264/266. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 2.74 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.00 (bs, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H)。
步驟3：中間體2-(4-溴-3-噻吩基)-2-(2,2-二乙氧基乙基氨基)-N,N-二甲基-乙醯胺（10c）的製備
在0℃下，將甲磺酸酐（7.43g，42.65mmol）加入到中間體（10b）（7.51g，28.43mmol）的DCM（120mL）和TEA（7.9mL，56.86mmol）的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h。加入氨基乙醛二乙縮醛（8.47mL，58.28mmol）、TEA（7.9mL，56.86mmol）和四丁基碘化銨（2.1g，5.68mmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於MTBE（100mL）和飽和NaHCO3溶液（100mL）中。將各層分離。用MTBE（100mL）萃取水性層。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮100/0至60/40）對殘餘物進行純化，以得到中間體（10c）（10.08g，26.57mmol，93%）。MS m/z ([M+H]+) 379/381. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 1.10-1.27 (m, 6H), 2.59 (dd, J = 5.8, 12.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.2, 12.1 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.43-3.59 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。
步驟4：中間體3-溴-4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10d）的製備
將中間體（10c）（10.08g，26.57mmol）在鹽酸溶液（在水中為6M，180mL）中的混合物在80℃下加熱過夜。過濾混合物，並在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於水（150mL）中，並小心地加入NaHCO3 （17.8g，212.6mmol）。加入二碳酸二叔丁酯（8.12g，37.20mmol）的THF（150mL）溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下將THF蒸發幹。用MTBE（2×150mL）萃取水溶液。合併有機層，用0.1M HCl水溶液、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM / AcOEt 10/0至5/5）對殘餘物進行純化，以得到淡黃色泡沫中間體（10d）（6.07g，14.97mmol，56%，反式異構體和順式異構體的混合物）。MS m/z ([M+H]+) 405/407. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 1.48 和 1.49 (s, 9H), 2.96-2.99 (m, 3H), 3.35-3.60 (m, 3.5H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.08 (dd, J = 4.5, 12.7 Hz, 0.5H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.73-4.85 (m, 1H), 5.92 和 6.12 (2s, 1H), 7.19 和 7.23 (2s, 1H)。
步驟5：中間體3-溴-7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(二甲基氨基甲醯基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10e）的製備
向中間體（10d）（6.07g，14.97mmol）的DMF（60mL）溶液中依次加入DMAP（183mg，1.50mmol）、咪唑（2.04g，29.95mmol）和叔丁基二甲基氯矽烷基（3.38g，22.46mmol）。將混合物在室溫下攪拌2h。加入水（100mL）。用MTBE（2×100mL）萃取混合物。合併有機層，用鹽水（100mL）洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（正庚烷/AcOEt 10/0至5/5）對殘餘物進行純化，以得到無色油狀物中間體（10e）（6.61g，12.72mmol，84%，非對映異構體的混合物）。MS m/z ([M+Na]+) 541/543, ([M+H]+) 519/521. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 0.13-0.20 (m, 6H), 0.88-0.95 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.96 和 2.99 (s, 3H), 3.37-3.51 (m, 3.5H), 3.88 (dd, J = 3.0, 13.9 Hz, 0.5H), 4.11 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 0.5H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 4.75 (dd, J = 5.4, 10.1 Hz, 0.5H), 4.85 (dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 0.5H), 5.95 和 6.12 (2s, 1H), 7.13 和 7.18 (2s, 1H)。
步驟6：中間體4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-3-乙烯基-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10f）的製備
向中間體（10e）（1.0g，1.92mmol）的二噁烷（6.4mL）的脫氣溶液中加入三丁基(乙烯基)錫（692mg，2.11mmol）和Pd(PPh3)4（111mg，0.10mmol）。將燒瓶密封，並將混合物在100℃下加熱8h。過濾混合物，並在真空下濃縮濾液。通過快速矽膠色譜法（石油醚/AcOEt 10/0至5/5）對殘餘物進行純化，以得到固體中間體（10f）（897mg，1.92mmol，99%，非對映異構體的混合物）。MS m/z ([M+H]) 467. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 0.15-0.20 (m, 6H), 0.91-0.95 (m, 9H), 1.48-1.54 (m, 9H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.32-3.44 (m, 3H), 3.82-4.19 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 5.14-5.20 (m, 1H), 5.44-5.51 (m, 1H), 6.01-6.17 (m, 1H), 6.29-6.42 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H)。
步驟7：中間體4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲醯基-7-羥基-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10g）的製備
向中間體（10f）（787mg，1.69mmol）的THF/H2O（17mL/17mL）溶液中加入OsO4（4%水溶液）（215mL，0.03mmol）和NaIO4（905mg，4.22mmol）。將混合物在室溫下攪拌5h。加入飽和Na2 S2 O3 溶液，並用AcOEt將混合物萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/AcOEt 10/0至6/4）對殘餘物進行純化，以得到固體中間體（10g）（800mg，1.69mmol，99%）。MS m/z ([M+H]+) 469。
步驟8：中間體4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-3-(羥甲基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10h）的製備
在惰性氣氛下，在0℃下向中間體（10g）（700mg，1.49mmol）的MeOH（13mL）溶液中加入NaBH4（80mg，2.09mmol）。將混合物在0℃下攪拌30min。加入水，並在真空下將MeOH蒸發幹。用AcOEt將混合物萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並在真空下濃縮，以得到白色固體粗產物（10h）（560mg，1.19mmol，80%）。MS m/z ([M+H]+) 471。
步驟9：中間體3-(疊氮基甲基)-4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10i）的製備
在-10℃下，向中間體（10h）（415mg，0.88mmol）的無水DCM（8.8mL）溶液中依次加入TEA（0.5mL，3.53mmol）和甲磺酸酐（460mg，2.64mmol）。將混合物在-10℃下攪拌30min並在室溫下攪拌3h。加入飽和NaHCO3溶液，並用DCM將混合物萃取兩次。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於無水DMF（4.3mL）中，並加入疊氮化鈉（256mg，3.9mmol）。將混合物在室溫下攪拌30min，然後倒入飽和NaCl溶液中。用AcOEt將混合物萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮，以得到粗產物中間體（10i）（509mg，>100%）。MS m/z ([M+H]+) 496。
步驟10：中間體3-(疊氮基甲基)-4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10j）的製備
在0℃下、惰性氣氛下，向中間體（10i）（430mg，0.87mmol）的無水THF（4.3mL）溶液中加入1M TBAF的THF溶液（1mL，1.04mmol）。將混合物在室溫下攪拌20min，然後向混合物中加入水。用AcOEt將水性層萃取兩次。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至8/2）對殘餘物進行純化，以得到白色固體中間體（10j）（330mg，0.86mmol，72%）。MS m/z ([M+H]+) 382。
步驟11：中間體7-(烯丙氧基氨基)-3-(疊氮基甲基)-4-(二甲基氨基甲醯基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（10k）的製備
在-78℃下，向中間體（10j）（236mg，0.62mmol）的DCM（6.2mL）溶液中加入TEA（0.30mL，2.16mmol）和甲磺酸酐（222mg，1.24mmol）。將混合物在-78℃下攪拌50min。加入o-烯丙基羥胺90%的DCM（350mg，4.33mmol）溶液，並將混合物在室溫下攪拌4h。加入水。將各層分離。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（正庚烷/AcOEt 10/0至6/4）對殘餘物進行純化，以得到中間體（10k）（158mg，0.36mmol，60%，非對映異構體的混合物）。MS m/z ([M+H]+) 437. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.49-1.51 (m, 9H), 3.0 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.05-4.55 (m, 5H), 5.19-5.40 (m, 2H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90-6.02 (m, 1H), 6.09-6.18 (m, 1H), 6.38-6.85 (m,1H), 7.0-7.2 (m, 1H)。
步驟12：中間體反式-7-烯丙氧基-3-(2-疊氮基甲基)-5,8-橋亞甲基-N,N-二甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-4-甲醯胺（10l）的製備
在0℃下、惰性氣氛下，向中間體（10k）（155mg，0.36mmol）的無水DCM（2mL）溶液中加入TEA（0.1mL，0.71mmol）和雙光氣（34μL，0.278mmol）。將混合物在0℃下攪拌2h。加入飽和NaHCO3溶液。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷（0.5mL）中，並加入4N HCl的二噁烷（2mL，7.1mmol）溶液。將混合物在室溫下攪拌5h，然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM（2mL）中，並加入TEA（0.2mL，0.73mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/AcOEt 10/0至5/5）對殘餘物進行純化，以得到作為反式異構體（25mg，0.07mmol，19%，反式異構體）和順式異構體（8mg，0.02mmol，5.5%）白色固體中間體（10l）。
反式異構體：MS m/z ([M+H]+) 363. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.04 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 0.8, 11.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 1.1, 14.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 0.7, 14.1 Hz, 1H), 4.30-4.54 (m, 3H), 5.27-5.41 (m, 3H), 6.03 (ddt, J = 6.3, 10.3, 16.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H)。
順式異構體：MS m/z ([M+H]+) 363. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.06 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 4H), 4.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.24-5.35 (m, 2H), 6.00 (ddt, J = 6.3, 10.3, 16.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。
步驟13：中間體N-[[[反式-7-烯丙氧基-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-3-基]甲氨基]-(叔丁氧基羰基氨基)亞甲基]氨基甲酸叔丁酯（10m）的製備
在0℃下，向中間體（10l）（25mg，0.07mmol）的無水THF（0.7mL）溶液中加入1M三甲基膦的THF（0.1mL，0.1mmol）溶液。將混合物在0℃下攪拌2h。然後，在室溫下加入TEA（21μL，0.15mmol）和1,3-雙-Boc-2-(三氟甲基磺醯基)胍（35mg，0.09mmol），並將混合物攪拌2h。在真空下濃縮混合物。通過快速矽膠色譜法（正庚烷/AcOEt 10/0至2/8）對殘餘物進行純化，以得到白色固體中間體（10m）（25mg，0.04mmol，62%）。MS m/z ([M+H]+) 579. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 1.49 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.99-4.29 (m, 2H), 4.30-4.59 (m, 4H), 5.14-5.47 (m, 2H), 6.02 (ddt, J = 6.3, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.46 (s, 1H)。
步驟14：中間體N-[(叔丁氧基羰基氨基)-[[反式-4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-3-基]甲氨基]亞甲基] 氨基甲酸叔丁酯（10n）的製備
向中間體（10m）（24mg，0.04mmol）的DCM（0.4mL）溶液中依次加入Pd(PPh3)4（24mg，0.02mmol）和AcOH（17μL，0.304mmol）。將混合物在室溫下攪拌45min。加入額外的Pd(PPh3)4（88mg，0.078mmol）和AcOH（5μL，0.08mmol）。將混合物再攪拌50min。在真空下濃縮混合物。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至5/5）對殘餘物進行純化，以得到中間體（10n）（29mg）。
步驟15：中間體N-[(叔丁氧基羰基氨基)-[[反式-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-7-磺醯氧基-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-3-基]甲基氨基]亞甲基]氨基甲酸叔丁酯（10o）的製備
將中間體（10n）的吡啶（400μL）溶液在三氧化硫吡啶絡合物（33mg，0.2mmol）存在下於40℃加熱2h。在真空下濃縮混合物。將殘餘物在DCM中研磨並過濾。在真空下濃縮濾液。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至0/10）對殘餘物進行純化，以得到中間體（10o）（22mg，0.036mmol，89.5%）。MS m/z ([M+H]+) 619. MS m/z ([M-H]-) 617。
步驟16：[N-[[反式-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-7-磺醯氧基-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-3-基]甲基]甲脒基]2,2,2-三氟乙酸銨的製備，實施例10
將中間體（10o）（22mg，0.036mmol）在DCM（0.4mL）和TFA（3.3mL）中的混合物在0℃下攪拌6h。用Et2O稀釋混合物，並除去上清液（兩次）。固體用ACN研磨並過濾。用ACN洗滌固體，並在P2 O5 存在下真空乾燥，以得到為TFA鹽的實施例10（6mg，0.030mmol，36%）。MS m/z ([M+H]+) 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 2.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.2, 15.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.4, 15.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
實施例 11 ： [( 反式 -4-( 二甲基氨基甲醯基 )-3-(2- 胍基乙基 )-5,8- 橋亞甲基 -6- 氧代 -4,8- 二氫噻吩並 [2,3-e][1,3] 二氮雜卓 -7- 基 ] 硫酸氫鹽的合成
Figure 02_image069
步驟1：中間體7-[叔丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-(2-四氫吡喃-2-基氧乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（11a）的製備
向中間體（10e）（1.35g，2.60mmol）的甲苯（15mL）和水（5mL）的脫氣溶液中加入2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基三氟硼酸鉀（613mg，2.60）、碳酸銫（2.54g，7.79mmol）、RuPhos（121mg，0.26mmol）和乙酸鈀（II）（29mg，0.13mmol）。將燒瓶密封，並將混合物在95℃下加熱5h。將混合物冷卻至室溫並加入水。將各層分離。用甲苯萃取水性層。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（環己烷/AcOEt 10/0至5/5）對殘餘物進行純化，以得到黃色油狀物中間體（11a）（1.21g，2.12mmol，81%）。MS m/z ([M+Na]+) 591。
步驟2：中間體4-(二甲基氨基甲醯基)-7-羥基-3-(2-四氫吡喃-2-基氧乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（11b）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，向中間體（11a）（890mg，1.56mmol）的無水THF溶液中加入1M TBAF的THF溶液（2.35mL，2.35mmol）。將混合物在0℃下攪拌2.5h，然後在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至7/3）對殘餘物進行純化，以得到黃色油狀物中間體（11b）（761mg，定量）。MS m/z ([M+H]+) 455。
步驟3：中間體7-(烯丙氧基氨基)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-(2-四氫吡喃-2-基氧乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（11c）的製備
在-78℃下，向中間體（11b）（755mg，1.66mmol）的DCM（10mL）溶液中加入TEA（0.68mL，4.98mmol）和甲磺酸酐（434mg，2.49mmol）。將混合物在-78℃下攪拌45min。加入o-烯丙基羥胺50%的***（1.14g，8.30mmol）溶液，並將混合物在室溫下攪拌2.5h。加入水。將各層分離。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至8/2）對殘餘物進行純化，以得到黃色油狀物中間體（11c）（603mg，1.18mmol，71％）。MS m/z ([M+Na]+) 532, m/z ([M+H]+) 510。
步驟4：中間體7-(烯丙氧基氨基)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-(2-羥基乙基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（11d）的製備
將中間體（11c）（443mg，0.87mmol）和PPTS（328mg，1.30mmol）在甲醇（12mL）中的混合物回流1h。過濾混合物，並在真空下濃縮濾液。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至8/2）對殘餘物進行純化，以得到無色油狀物中間體（11d）（250mg，0.58mmol，67%）。MS m/z ([M+H]+) 426。
步驟5：中間體7-(烯丙氧基氨基)-3-(2-疊氮基乙基)-4-(二甲基氨基甲醯基)-6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯（11e）的製備
在0℃下，向中間體（11d）（200mg，0.47mmol）的無水DCM（10mL）溶液中依次加入DIPEA（0.123mL，0.705mmol）和甲磺醯氯（44μL，0.564mmol）。將混合物在0℃下攪拌1h。加入水。將各層分離。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於無水DMF（2.5mL）中，並加入疊氮化鈉（61mg，0.94mmol）。將混合物在50℃下加熱過夜，然後倒入飽和NaHCO3溶液中。用AcOEt將混合物萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至7/3）對殘餘物進行純化，以得到無色油狀物中間體（11e）（143mg，0.32mmol，67%，異構體混合物）。MS m/z ([M+Na]+) 473, m/z ([M+H]+) 451. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 1.47 和 1.48 (2s, 9H), 2.50-2.74 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.19-3.62 (m, 6H), 4.12-4.57 (m, 4H), 5.11-5.42 (m, 2H), 5.85-6.12 (m, 2H), 6.91 和 6.96 (2s, 1H)。
步驟6：中間體反式-7-烯丙氧基-3-(2-疊氮基乙基)-5,8-橋亞甲基-N,N-二甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-4-甲醯胺（11f）的製備
在0℃下、在惰性氣氛下，向中間體（11e）（179mg，0.397mmol）的無水DCM（5mL）溶液中加入TEA（83μL，0.596mmol）和雙光氣（34μL，0.278mmol）。將混合物在0℃下攪拌40min。加入飽和NaHCO3溶液（5mL）。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將4N HCl的二噁烷溶液（3.97mL，15.89mmol）加入到殘餘物中，並將混合物在室溫下攪拌2h，然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM（5mL）中，並加入TEA（0.277mL，1.98mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水。用DCM萃取水性層。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，並在真空下濃縮。通過快速矽膠色譜法（環己烷/AcOEt 5/5至0/10）對殘餘物進行純化，以得到作為反式異構體（70mg，0.185mmol，46%）和順式異構體（40mg，0.106mmol，26%）白色固體中間體（11f）。
反式異構體：MS m/z ([M+Na]+) 399, m/z ([M+H]+) 377. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 2.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36-3.53 (m, 3H), 3.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34-4.49 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.25-5.41 (m, 2H), 5.93-6.08 (m, 1H), 6.93 (s, 1H)。
順式異構體：MS m/z ([M+Na]+) 399, m/z ([M+H]+) 377. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 2.51-2.64 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.20-5.37 (m, 2H), 5.89-6.07 (m, 1H), 6.92 (s, 1H)。
步驟7：中間體N-[2-[反式-7-烯丙氧基-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-3-基]乙基]-N-(N-叔丁氧基羰基甲脒基)氨基甲酸叔丁酯（11g）的製備
在0℃下，向中間體（11f）（70mg，0.186mmol）的無水THF（2mL）溶液中加入1M三甲基膦的THF（0.28mL，0.28mmol）溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，然後加入額外的1M三甲基膦的THF（0.34mL，0.34mmol）溶液。繼續攪拌3h。加入TEA（52μL，0.37mmol）和1,3-雙-Boc-2-(三氟甲基磺醯基)胍（95mg，0.242mmol），並將混合物攪拌30min。在真空下濃縮混合物。通過快速矽膠色譜法（環己烷/AcOEt 8/2至2/8）對殘餘物進行純化，以得到無色油狀物中間體（11g）（90mg，0.152mmol，81%）。MS m/z ([M+H]+) 593. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ(ppm) 1.47 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.59-3.67 (m, 2H), 4.30-4.52 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 5.22-5.44 (m, 2H), 5.89-6.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.45 (s, 1H)。
步驟8：中間體烯丙基(三苯基)鏻[反式-3-[2-[叔丁氧基羰基(乙亞氨基)氨基]乙基]-4-(二甲基氨基甲醯基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸鹽（11h）的製備
向中間體（11g）（90mg，0.152mmol）的DCM（2mL）溶液中依次加入Pd(PPh3)4（88mg，0.078mmol）和AcOH（17μL，0.304mmol）。將混合物在室溫下攪拌45min。加入額外的Pd(PPh3)4（88mg，0.078mmol）和AcOH（17μL，0.304mmol）。繼續攪拌45min。加入額外的Pd(PPh3)4（44mg，0.038mmol）和AcOH（9μL，0.15mmol）。繼續攪拌1h。在真空下濃縮混合物。將殘餘物與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物在吡啶（2mL）和三氧化硫吡啶絡合物（121mg，0.76mmol）存在下於40℃加熱2h。在真空下濃縮混合物。殘餘物在DCM中研磨並過濾。真空下濃縮濾液。通過快速矽膠色譜法（DCM/丙酮10/0至0/10）對殘餘物進行純化，以得到中間體（11h）（90mg，0.096mmol，63%）。MS m/z ([M-H]-) 631。
步驟9：[反式-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-(2-胍基乙基)-5,8-橋亞甲基-6-氧代-4,8-二氫噻吩並[2,3-e][1,3]二氮雜卓-7-基]硫酸氫鹽的製備，實施例11
將中間體（11h）（90mg，0.096mmol），DCM（0.2mL）和TFA（2mL）的混合物在0℃下攪拌5h。加入正庚烷，並真空下濃縮混合物。該操作進行兩次。通過C18反相色譜法（水/乙腈10/0至0/10）對殘餘物進行純化。將含有目標化合物的部分合併，冷凍並凍幹。將殘餘物在水（1.5mL）中攪拌10min。過濾固體。用水沖洗固體，並在P2 O5 存在下真空乾燥，以得到白色固體的實施例11（13.3mg，0.030mmol，32%）。MS m/z ([M+H]+) 433. MS m/z ([M-H]-) 431. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 2.34-2.45 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.31-3.37 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (t,J = 5.8 Hz, 1H)。
Figure 108126867-A0304-0002
生物學活性
化合物針對細菌分離物的MIC以及與頭孢他啶協同作用針對細菌分離物的MIC（表1和表2）
針對基因分型的細菌菌株，對單獨使用或與β-內醯胺頭孢他啶組合使用的本發明的化合物進行評價。在測定中，通過根據臨床實驗室標準研究所（CLSI-M7-A7）的微量液基稀釋法來測定所述化合物的MIC或固定濃度的所述化合物與頭孢他啶的MIC。簡而言之，的根據本發明的化合物製備在DMSO中，並在無菌聚苯乙烯板（Corning，3788）上進行點樣（各2μL）。在DMSO中製備化合物和頭孢他啶稀釋液，並在無菌聚苯乙烯板（Corning，3788）上點樣（各1μL）。在陽離子調節的Mueller-Hinton液基（Beckton-Dickinson）中將對數期細菌懸浮液調節至5×105 cfu/mL的最終密度，並加入到各個孔（98μL）中。在35℃下在環境空氣中，將微孔板孵育16h至20h。化合物的MIC被定義為通過目測讀取的所述化合物阻止細菌生長的最低濃度。在各化合物的濃度下，頭孢他啶的MIC被定義為通過目測讀取的頭孢他啶阻止細菌生長的最低濃度。
表1：MIC測定中使用的細菌種類
Figure 108126867-A0304-0003
表2：頭孢他啶（CAZ）的MIC以及化合物單獨使用時的MIC（µg/mL）
Figure 108126867-A0304-0004
表3：頭孢他啶（CAZ）單獨使用時的MIC以及CAZ/化合物組合的MIC
Figure 108126867-A0304-0005
無。
無。
Figure 108126867-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種化合物，包括如式（I）所示的化合物及其外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或藥學上可接受的鹽，其中：
    Figure 03_image001
    （I） 其中： R1 選自由以下各項組成的組：H、(CH2 )m CN、(CH2 )m C(=O)NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR4 NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR2 OR3 、(CH2 )n OR2 、(CH2 )n NR2 R3 、(CH2 )n NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 、(CH2 )m C(=NOZ4 )NZ1 Z2 或(CH2 )n -(5至6元)包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基； m是介於0至6之間的整數； n是介於1至6之間的整數； R2 和R3 相同或不同，選自由以下各項組成的組：H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C11)環烷基、(C6-C10)芳基、包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4至6元）雜環基、包含1至4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（5至10元）雜芳基、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)(4至6元)包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜環基，或與相連的氮原子一起形成包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4至6元）雜環基；其中，所述烷基、所述環烷基、所述芳基、所述雜環基和所述雜芳基可選地由一個或多個R5 取代； R4 各自相同或不同，獨立地選自由H和可選地由一個或多個R5 取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組； R5 各自相同或不同，選自由OH、O(C1-C6)烷基、NH2 、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2 、C(=O)NH2 、C(=O)NH(C1-C6)烷基、C(=O)N[(C1-C6)烷基]2 組成的組； Y1 選自由SO3 H、CHFC(=O)Y2 和CF2 C(=O)Y2 、SO3 (C1-C6)烷基-C(=O)O(C1-C6)烷基組成的組； Y2 選自由OH、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、O(C3-C11)環烷基、O-(4至6元) 包含1個或2個獨立地選自由N、O和S組成的組的雜原子的雜環基和NY3 Y4 組成的組；其中，所述烷基、所述環烷基和所述雜環基可選地由一個或多個Y5 取代； Y3 和Y4 各自相同或不同，選自由直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、(C3-C11)環烷基、包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4至6元）雜環基組成的組、或Y3 和Y4 與相連的氮原子一起形成包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4至6元）雜環基；其中，所述烷基、所述環烷基和所述雜環基可選地由一個或多個Y5 取代； Y5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基以及O(C3-C6)環烷基； X1 =X2 選自由N=CX4 、CX3 =N、CX3 =CX4 、CX3 =CA1 和CA1 =CX4 組成的組； A1 選自由H、鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(CH2 )m -C(=O)NA2 A3 、(CH2 )n -NA2 A3 、(CH2 )m -苯基、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)組成的組，其中，所述烷基可選地由一個或多個OH、CN和/或鹵素取代，並且所述苯基和所述雜芳基可選地由一個或多個鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、CF3 取代； A2 和A3 各自相同或不同，選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O-(C1-C6)烷基組成的組； X3 和X4 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：(CH2 )m -C(=O)NX6 X7 、(CH2 )m -C(=O)NX6 OX7 、(CH2 )m -C(=O)NX6 NX7 X8 、(CH2 )m -C(=NOX6 )X7 、(CH2 )m -C(=NX6 )NHX7 、(CH2 )n -NX6 X7 、(CH2)n-NX6 C(=O)X7 、(CH2 )n -NX6 C(=O)NX7 X8 、(CH2 )n -NX6 S(=O)2 NX7 X8 、(CH2 )n -NX6 S(=O)2 X7 、(CH2 )n -NHC(=NX6 )NHX7 、(CH2 )n -NHC(=NX6 )X7 、(CH2 )n -OX5 、(CH2 )m -S(=O)2 NX6 X7 、(CH2 )m -(C3-C6)環烷基、(CH2 )m -苯基、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)，其中，所述環烷基可選地由鹵素取代，並且所述苯基和所述雜芳基至少由一個或多個Z3 取代，並且所述雜環基可選地由Z3 取代； X5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NZ1 Z2 、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NH-C(=NZ1 )NHZ2 、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NH-C(=NZ1 )H、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-NZ1 C(=O)Z2 、直鏈或支鏈的(C2-C6)烷基-OZ1 、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-C(=NZ1 )NHZ2 、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-CONZ1 Z2 、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-COOZ1 、(CH2 )m -芳基、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基）、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)，其中，所述芳基、所述雜環基和所述雜芳基可選地由一個或多個鹵素或Z5 取代； X6 、X7 和X8 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C11)芳烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-Z3 、(C6-C10)芳基-Z3 、(C7-C11)芳烷基-Z3 、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)，或X6 、X7 和X8 與相連的氮原子一起形成包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基，其中，所述雜芳基和所述雜環基可選地由Z3 取代； Z1 和Z2 各自相同或不同，選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組；其中，所述烷基可選地由一個或多個鹵素或Z5 取代； Z3 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：(CH2 )m -(C6-C10)芳基-Z4 、(CH2 )m -(包含1至4個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的5至6元雜芳基)-Z4 、(CH2 )m -(包含1至2個獨立地選自由N、O、S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)-Z4 、(CH2 )n -OZ1 、OZ5 、(CH2 )m -NZ1 Z2 、(CH2 )m -C(=O)NZ1 Z2 、(CH2 )m -NZ1 C(=O)Z2 、(CH2 )m -NHC(=NH)Z1 、(CH2 )m -NHC(=NH)NHZ1 ； Z4 各自相同或不同，選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組，其中，所述烷基可選地由一個或多個鹵素或Z5 取代； Z5 各自相同或不同，選自由H、(CH2 )p -OH、(CH2 )p -NH2 、(CH2 )p -CONH2 、(CH2 )p -NHC(=NH)NH2 組成的組， p是選自2、3、4、5或6中的整數； 雜環中存在的任何硫原子能夠被氧化形成S=O基團或S(O)2 基團； 雜環中存在的任何氮原子或存在於被三取代而形成叔氨基的基團中存在的任何氮原子能夠進一步由甲基季銨化； 除了如果X3 或X4 中的一個代表(CH2 )m -C(=O)NX6 X7 、(CH2 )m -C(=O)NX6 OX7 或(CH2 )n -NX6 X7 時，則X6 或X7 中的至少一個不同於H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C11)芳烷基或(C1-C6)烷基-吡啶基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中： R1 選自由以下各項組成的組：H、(CH2 )m CN、(CH2 )m C(=O)NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR4 NR2 R3 、(CH2 )m C(=O)NR2 OR3 、(CH2 )n OR2 、(CH2 )n NR2 R3 、(CH2 )n NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 、(CH2 )n -(5至6元)包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基，和/或 Y1 選自由SO3 H、CHFC(=O)Y2 和CF2 C(=O)Y2 組成的組。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述的化合物，其中： R1 選自由以下各項組成的組：H、CN、C(=O)NR2 R3 、C(=O)NHNHR2 、C(=O)NHOR2 、CH2 OR2 、CH2 NHR2 、CH2 NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 、C(=NOZ4 )NZ1 Z2 、CH2 -(5至6元)包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基； R2 和R3 各自相同或不同，選自由以下項組成的組：H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的（4至6元）雜環基、C(=O)(包含1個或2個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的4至6元雜環基)； R4 各自相同或不同，獨立地選自由H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基組成的組，其中，所述烷基可選地由一個或多個R5 取代； R5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：OH、O(直鏈或支鏈-C1-C6)烷基、NH2 、NH(直鏈或支鏈的C1-C6)烷基、N[(直鏈或支鏈的C1-C6)烷基]2 、C(=O)NH2 、C(=O)NH(直鏈或支鏈的C1-C6)烷基、C(=O)N[直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基]2 ； Y2 選自由以下各項組成的組：OH、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、O-(4-6元)包含1個或2個獨立地選自由N、O和S組成的組的雜原子的雜環基；其中，所述烷基、所述雜環基任可選地由一個或多個Y5 取代； Y5 各自相同或不同，選自由以下各項組成的組：直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的O(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基以及O(C3-C6)環烷基； X1 =X2 選自由N=CX4 、CX3 =CX4 、CX3 =CA1 和CA1 =CX4 組成的組。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中，R1 選自由以下各項組成的組：H、CN、C(=O)NR2 R3 、C(=O)NHNHR2 、C(=O)NHOR2 、CH2 OR2 、CH2 NHR2 、CH2 NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 、CH2 -(5至6元) 包含1個或4個獨立地選自由N、O或S組成的組的雜原子的雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，所述化合物為式（IA）所示的化合物：
    Figure 03_image006
    （IA） 其中，R1 、X4 和Y1 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，所述化合物為式（IB）所示的化合物：
    Figure 03_image010
    （IB） 其中，R1 、X3 、A1 和Y1 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，所述化合物為式（IC）所示的化合物：
    Figure 03_image014
    （IC） 其中，R1 、X4 、A1 和Y1 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，所述化合物為式（ID）所示的化合物：
    Figure 03_image018
    （ID） 其中，R1 、X4 、X3 和Y1 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，所述化合物為式（IE）所示的化合物：
    Figure 03_image022
    （IE） 其中，R1 、X3 和Y1如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，所述化合物選自以下的化合物：
    Figure 03_image004
    （I*）
    Figure 03_image008
    （IA*）
    Figure 03_image012
    （IB*）
    Figure 03_image016
    （IC*）
    Figure 03_image020
    （ID*）
    Figure 03_image024
    （IE*）。
  11. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自抗菌化合物的至少一種化合物，所述至少一種化合物優選為β-內醯胺化合物。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含： 根據如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的單一化合物； 根據如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物以及一種或多種抗菌化合物； 根據如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物以及一種或多種β-內醯胺化合物； 根據如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物、一種或多種抗菌化合物以及一種或多種β-內醯胺化合物。
  14. 如申請專利範圍第12項或第13項中任一項所述的藥物組合物，其中所述抗菌化合物選自氨基糖苷類、β-內醯胺類、甘氨醯環素類、四環素類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、糖肽類、脂肽類、大環內酯類、酮內酯類、林可醯胺類、鏈黴素類、噁唑烷酮類和多粘菌素類以及它們的混合物，或者所述β-內醯胺化合物選自β-內醯胺類以及它們的混合物，其中所述β-內醯胺化合物優選選自青黴素、頭孢菌素、青黴烯類、碳青黴烯類和單環內醯胺。
  15. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物以及頭孢他啶。
  16. 一種套件，所述套件包括如申請專利範圍第11項至第13項中任一項所述的藥物組合物以及至少一種如申請專利範圍第11項至第13項中任一項的第二組合物。
  17. 一種套件，所述套件包括： 包含至少一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物的藥物組合物；以及 包含頭孢他啶的藥物組合物。
  18. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的化合物或藥物組合物， 用作藥物；或者 用於治療或預防細菌感染；或者 用作抗菌劑和/或用作β-內醯胺酶抑制劑的用途；或者 用於治療或預防由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌所引起的細菌感染；或者 用於治療或預防由革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌引起的細菌感染，優選用於治療或預防由革蘭氏陰性細菌引起的細菌感染。
  19. 如申請專利範圍第16項或第17項的套件，所述套件用於通過同時地、間隔地或依次地給藥有需要的患者來治療或預防細菌感染。
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