TW202000189A - 不透射線聚合物 - Google Patents

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Abstract

一種親水性聚合物，其包含式I之側基：
Figure 108122413-A0101-11-0001-1
式I 其中： W係獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基；或基團-BZ；其中-OH、COOH、O-PO3 H及SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 其中： B為一鍵，或直鏈分支烷二基、氧基伸烷基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；且 Z為銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； X為一鍵或具有1至8個碳及視情況1至4個選自O、N及S之雜原子的連接基團； G為該式I之基團與該聚合物偶合所經由之偶合基團且係選自醚、酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、1,3-二氧雜環戊烯酮及1,3-二噁烷； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ； q為整數1至4； n為整數1至4； p為整數1至3；且 n + p為2至5；且 其中-COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H以及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。

Description

不透射線聚合物
本發明係關於不透射線聚合物及其尤其用於製造醫療裝置及醫學治療方法中之用途。本發明尤其關於適用於治療性栓塞之領域的不透射線聚合物。
治療性栓塞係一種微創性程序，其中材料引入血管中以產生阻塞，從而減緩或中止血流。通常，此類材料經由微導管遞送，自諸如腿或腕之邊緣點前往標靶部位。此方法適用於治療諸如胃腸出血、動靜脈畸形、多血管性惡性腫瘤(諸如肝細胞癌)、良性生長(諸如子宮纖維瘤)，且最近用於治療尤其良性***增生(benign prostate hyperplasia，BPH)。
生物相容性微球體係適用之栓塞劑，因為其容易遞送至標靶部位且可在界定之尺寸範圍內提供，根據血管尺寸更可預測栓塞。液體栓塞亦可用於一些領域，使用呈液體遞送但當場膠凝、固化或沈澱之材料。一些此類系統依賴於當場聚合物形成或膠凝，而其他則依賴於在有機溶劑中遞送，有機溶劑在血液中迅速消散，留下栓塞材料。液體栓塞具有如下附加優點：其順應血管壁，且視其沈積特徵而定，通常形成統一栓塞，而非離散球。通常，栓塞材料係經選擇用於提供所需特性，諸如生物相容性、密度、壓縮性、流動性、載藥率及容易導管遞送之合成或天然聚合物。在諸如在血管中之流動特性的液體栓塞特性中，栓塞之沈積速度及可預測性以及穩固性亦為重要的。
已提出具有與聚合物主鏈共價偶合之碘化基團的不透射線聚合物微球體(例如WO2015/033092)。碘化基團使此等材料使用基於X射線之技術可見，但碘之存在可引起次最佳之操縱特性，諸如載藥率差、壓縮性差及懸浮時間減少。
亦已提出具有與聚合物主鏈偶合之碘化基團的不透射線液體栓塞(例如WO2011/110589)。然而，如同聚合物微球體一樣，碘之存在改變聚合物之物理性質，引起不良操縱特性，諸如不可預測及快速沈澱、聚合物「串起」及其他不利之操縱特性。因此，需要提供改良之碘化聚合物，其不透射線足以為X射線可見，但具有改善之可用性。
本發明人已確定此等問題中之一或多個可藉由本文所述之聚合物來解決。
在第一態樣中，本發明因此提供包含式I之側基之親水性聚合物：
Figure 02_image001
式I 其中 W係獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基；或者可替代地，W可為式-BZ之兩性離子基團； 其中-OH、COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式； X為一鍵或具有1至8個碳及視情況1至4個選自O、N及S之雜原子的連接基團； G為該式I之基團與該聚合物偶合所經由之偶合基團且係選自醚、酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、1,3-二氧雜環戊烯酮及1,3-二噁烷； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 q為整數1至4； n為整數1至4； p為整數1至3； n + p為2至5；且 其中-COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H以及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 在W為式-BZ之兩性離子基團之情況下：B為一鍵，或直鏈分支烷二基、氧基伸烷基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；且Z為銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團。
基團Z為兩性離子，且包含銨基、磷基或鋶基作為陽離子部分。陽離子較佳為銨基。兩性離子之陰離子為磷酸基部分。一般為磷酸二酯或基於膦酸酯之部分。一般在Z中，陰離子比陽離子更靠近B (非磷酸化甜菜鹼)。然而，在一些兩性離子中，陽離子比陰離子更靠近B (以下稱為磷酸化甜菜鹼)。
較佳在非磷酸化甜菜鹼中，Z為通式II之基團。
Figure 02_image004
II
其中相同或不同之部分A3 及A4 為-O、-S、-NH-或價鍵；較佳-O-，且W+ 為包含銨、鏻或鋶陽離子基團之基團及連接陰離子及陽離子部分之基團，較佳C1-12 烷二基，較佳其中W1+ 為下式基團： -W2 -N+ R4 3 、-W2 -P+ R5 3 、-W2 -S+ R5 2 或-W2 -Het+ ；其中： W2 為視情況含有一或多個乙烯系不飽和雙鍵或三鍵之具有1個或更多個，較佳2-6個碳原子之烷二基、二取代之芳基(伸芳基)、伸烷基伸芳基、伸芳基伸烷基或伸烷基芳基伸烷基、環烷二基、伸烷基環烷基、環烷基伸烷基或伸烷基環烷基伸烷基，該基團W1 視情況含有一或多個氟取代基及/或一或多個官能基；且任一基團R4 相同或不同且各為氫或具有1至4個碳原子之烷基，較佳甲基，或芳基，諸如苯基，或基團中之兩者R4 連同其附接之氮原子一起形成含有5至7個原子之脂族雜環，或三個基團R4 連同其附接之氮原子一起形成在各環中含有5至7個原子之稠環結構，且視情況基團R4 中之一或多個經取代親水性官能基，且基團R5 相同或不同且各為R4 或基團OR4 ，其中R4 如上定義；且Het為含氮、磷或硫，較佳含氮芳環，例如吡啶。
其中Z為其中W+ 為W1 N+ R4 3 之通式的化合物可如WO9301221中所述製備。鏻及鋶類似物描述於WO9520407及WO9416749中，在其中W為-BZ之化合物中，其中Z為其中W1+ 為W2 N+ R4 3 之此通式的化合物為較佳。一般地，式II之Z-基團具有較佳通式III
Figure 02_image006
III
其中基團R6 相同或不同且各為氫或C1-4 烷基，且m為1至4，其中較佳基團R6 相同，且較佳甲基。此W基團之尤其較佳實例為磷醯基膽鹼基團：
Figure 02_image008
在基於磷酸化甜菜之基團中，Z可具有通式IV：
Figure 02_image010
IV 其中 A5 為價鍵、-O-、-S-或-NH-，較佳-O-； R7 為價鍵(連同A5 一起)或烷二基、-C(O)伸烷基-或-C(O)NH伸烷基，較佳烷二基，且較佳在烷二基鏈中含有1至6個碳原子； W3 為S、PR8 或NR8 ； 或各基團R8 為氫或具有1至4個碳原子之烷基或兩個基團R8 連同其附接之雜原子一起形成具有5至7個原子之雜環； R9 為具有1至20個，較佳1至10個，更佳1至6個碳原子之烷二基； A6 為一鍵、NH、S或O，較佳O；且 R10 為羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C7-18 芳氧基、C7-18 -芳烷氧基、C6-18 芳基或C6-18 芳基氧基。
包含通式IV之基團之化合物可藉由如JP03031718B中所述之方法製備，其中經胺基取代之化合物與磷雜環戊烷反應。
在包含通式IV之基團之化合物中，較佳地： A5 為一鍵； R7 為C2-6 烷二基； W3 為NR8 ，其中各R8 為C1-4 烷基； R9 為C2-6 烷二基； A6 為O；且 R10 為C1-4 烷氧基。
在諸如具有式II及II之基團之磷酸化甜菜的磷酸化甜菜及諸如具有式IV之基團之未磷酸化甜菜之的未磷酸化甜菜中，B較佳為一鍵、C1-6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基，或分支或未分支C1-6 氧基伸烷基，諸如氧基亞甲基、氧基伸乙基、氧基伸丙基或氧基伸丁基。
本發明提供一種使多種聚合物不透射線之方式。較佳地，聚合物為親水性聚合物，因為此類聚合物一般更加生物相容。
聚合物通常選自由以下組成之群：丙烯酸酯、丙烯醯胺、丙烯酸系物、縮醛、烯丙基類物、多醣、甲基丙烯酸酯、聚醯胺、聚碳酸酯、聚酯、聚醚、聚醯亞胺、聚烯烴、多磷酸鹽、聚胺脂、聚矽氧、苯乙烯系物及乙烯基類物，或其組合及/或共聚物。較佳地，聚合物包含選自以下之單體：乙烯醇、乙二醇或丙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺。
適合於碘化聚合物之例示性親水性聚合物包括聚乙烯醇、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯，及其鹽、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯醯胺、聚乙二醇(PEG)、PEG-甲基丙烯酸酯、PEG-異丁烯酸甲脂、Tris (羥甲基)甲基丙烯醯胺、N ,N -亞甲基-雙-丙烯醯胺、幾丁聚糖、海藻酸鹽、明膠、澱粉或包含上述至少一者之組合或共聚物。聚合物可為交聯的。
在一個特定實施例中，聚合物包含或為多羥基化聚合物，亦即包含載有一或多個側接羥基之重複單元的聚合物。較佳多羥基化聚合物包括包含以下之多羥基化聚合物：丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之多元醇酯；聚(羥基烷基丙烯酸酯)及聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯)，諸如聚(羥基甲基丙烯酸酯)；聚(羥基烷基丙烯醯胺)及聚(羥基烷基甲基丙烯醯胺)，諸如Tris (羥甲基)甲基丙烯醯胺；聚(PEG丙烯酸酯)及聚(PEG甲基丙烯酸酯)；包含乙烯醇之聚合物，諸如聚(乙烯醇)或(乙烯-乙烯醇)共聚物；及多醣，諸如澱粉、幾丁聚糖、肝糖、諸如甲基纖維素之纖維素、海藻酸鹽及多醣樹膠，諸如角叉菜膠、瓜爾膠、黃原膠、結冷膠、槐豆膠及***樹膠。
在聚合物為多羥基化聚合物之情況下，G較佳選自醚、酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、1,3-二氧雜環戊二烯酮及1,3-二噁烷。
在另一實施例中，聚合物可為多羧酸化聚合物，亦即包含載有一或多個側接羧基之重複單元的聚合物。此等聚合物包括例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物。在聚合物為多羧酸化聚合物之情況下，G較佳選自酯及醯胺。
尤其較佳為PVA或包含PVA之聚合物，諸如PVA之均聚物及共聚物。
一種類型PVA之共聚物為由PVA與乙烯系不飽和單體反應形成之聚乙烯醇大單體，每分子具有超過一個乙烯系不飽和側基。PVA大單體可例如藉由為PVA聚合物提供側接乙烯系基團或丙烯酸系基團而形成。可例如藉由使丙烯酸或甲基丙烯酸與PVA反應，經由一些羥基形成酯鍵而提供側接丙烯酸系基團。能夠與聚乙烯醇偶合之載有乙烯系基團之化合物描述於例如US 4,978,713及較佳US 5,508,317及US5,583,163中。因此，較佳大單體包含與(烷)醯基胺基烷基部分偶合之聚乙烯醇主鏈。此類聚合物之一個實例包含PVA-N -丙烯醯基胺基乙醛(NAAADA)大單體，稱為Nelfilcon-B或丙烯醯胺-PVA。
在一個較佳實施例中，此大單體可與視情況帶正電或負電之乙烯系不飽和單體，諸如2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸(2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid，AMPS)反應。此類聚合物及其製備方法描述於WO04071495中。
在聚合物為多羥基化聚合物之情況下，式1之基團較佳經由一或多個羥基偶合。在聚合物為多羧酸化聚合物之情況下，式I之基團經由羧酸酯基偶合且G較佳為酯或醯胺。
在親水性聚合物為或包含PVA之情況下，聚合物較佳包含式Ia或Ib、尤其1b之側基，其側接PVA。
Figure 02_image012
其中G為環與聚合物經由羥基偶合所經由之偶合基團且係選自醚、酯、碳酸酯及胺基甲酸酯，且尤其為醚或酯，醚為較佳。
在一尤其較佳實施例中，聚合物為多羥基化聚合物，其為或包含聚乙烯醇，諸如PVA或其共聚物，且其中式I、Ia或Ib之基團經由聚乙烯醇之羥基偶合。
在另一尤其較佳實施例中，聚合物為多羥基化聚合物，其包含多醣且其中式I之基團經由多醣之環或非環羥基偶合。
聚合物可為交聯的。交聯可為共價或非共價的。非共價包括藉由聚合物鏈纏結之物理交聯，或藉由結晶區之存在。離子交聯可發生在聚合物上之帶電基團藉由運載相反電荷之多價基團交聯的情況下。在一些情況下，此可經由二價或較高價數金屬離子，諸如鈣、鎂或鋇。
共價交聯可藉由任一已確立方法將不同鏈上之官能基共價連接來實現。若在聚合階段期間實現，則此可藉由併入雙官能單體。若在聚合後實現，則藉由能夠與聚合物上之官能基，諸如羥基或羧基反應之雙官能物質。
交聯劑亦可在交聯分子內或末端引入可降解區域(參見例如WO2001/68720)。
較佳地，交聯聚合物為水凝膠，亦即聚合物係水可膨脹的但不溶於水。其可包含按重量計超過50%且較佳多達98%水，較佳60%至85%。
除可帶電之任何W基團外，在一較佳實施例中，聚合物可經在pH 7.4下帶電之基團取代。此類基團可帶正電或負電，其能夠可逆地結合在生理pH值(pH 7.4)下帶相反電荷之化合物。可使用多種帶電基團，包括磺酸酯基、磷酸酯基、銨基、磷基及羧酸酯基；羧酸酯基及磺酸酯基為較佳。
W較佳獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基； 且較佳選自-OH、-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 、-O-(C1-4 烷基)R2 、(C=O)-O-C1-4 烷基、-O-(C=O)C1-4 烷基；更佳-OH、-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C2-4 烷基)R2 及-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C2-4 烷基)R2 ； 其中-SO3 H、-COOH及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 在一替代方法中，W可為式-BZ之基團，如下進一步描述。
在本文中之任何聚合物中，在W為-O-(C1-4 烷基)R2 之情況下，其較佳為-O-(C2-4 烷基)R2 ，且更佳為-O-(C3 烷基)R2 或-O-(C4 烷基)R2 。
X較佳為一鍵或為具有1至4個碳及視情況1個選自O及N之雜原子的連接基團；且更佳選自一鍵、(C1-4 )伸烷基、(C1-4 )氧基伸烷基、胺基(C1-4 )伸烷基。具體實例包括一鍵、C1 、C2 或C3 伸烷基、氧基甲基或氧基乙基、胺基亞甲基及胺基伸乙基。在存在連接基之情況下其尤其為亞甲基、氧基亞甲基或胺基亞甲基。最佳環直接鍵結於基團G，使得X為一鍵。
q較佳為1、2或3；n較佳為2或3且最佳為3；R1 較佳為H或甲基；且R2 較佳為-COOH或-SO3 H，但尤其為-SO3 H。
因此，在一尤其較佳實施例中，聚合物係選自PVA或包含PVA之聚合物且側基為下式基團：
Figure 02_image013
其中 W係獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C1-4 烷基)R2 ；較佳-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C1-4 烷基)R2 ；q為1、2或3；n為1、2或3且較佳2或3；R1 為H或(C1-4 烷基)，較佳甲基；且R2 為-COOH或-SO3 H，但尤其-SO3 H；且 其中-SO3 H、-COOH及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 在一實施例中，對於微球體而言，W係選自-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C1-4 烷基)R2 之聚合物為較佳，尤其-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C1-4 烷基)R2 。
在一個實施例中，聚合物包含2種或更多型式之式1之側基，每個型式不同於n值中之另一型式。可存在例如2個、3個、4個或更多個此類側基，每者之n具有不同值。
舉例而言，聚合物可包含具有3個碘之側基及具有1個碘之側基，或具有4個碘之側基及具有1個碘之側基，或具有2個碘之側基及具有3個碘之側基，或具有1個碘之側基、具有2個碘之側基及具有3個碘之側基。每個基團之比例可變化以適合所需性質。以此方式，可微調聚合物之整體疏水性及含碘量放射密度，從而改善物理特性，諸如液體栓塞中沈澱物之沈澱、密度及溶解性及穩固性、微球體中之密度、壓縮性、載藥率以及在任一者中之通用導管處理及遞送性質。
一個碘化值與另一個碘化值之比例可藉由如下實現：若n值為起始物質，則提供具有適當比率之碘化苯基部分之合適比率；或者以適當比例混合側基具有不同n值之聚合物。較佳調整起始物質之比率，因為其避免分離聚合物內具有可變疏水性之區域。
較佳地，聚合物包含苯環以下列方式中之一或多種取代的側基：
Figure 02_image015
Figure 02_image016
。 較佳環包括
Figure 02_image018
Figure 02_image020
其中-COOH、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式，諸如包括鈉或鉀之金屬鹽。
環A至U尤其較佳作為式1c之經取代苯基。此等環中，H、K、L、M、N、O、R、S、T及U為較佳，對於微球體而言尤其如此。
聚合物視情況進一步包含活性劑，活性劑較佳可逆地保持在聚合物內。活性劑藉由離子相互作用，諸如藉由與如本文所述之聚合物之帶正點或帶負電基團的相互作用而可逆地結合於聚合物內，可替代地，活性劑可藉由諸如沈澱之另一方式保持在聚合物內(例如WO207/085615或WO2007090897)。
活性劑可為化學治療劑、諸如西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)及納武單抗(nivolumab)之抗體、抗體片段、肽、低分子量蛋白質或其組合。
例示性化學治療劑包括蒽環類，諸如(但不限於)多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunarubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)；喜樹鹼類，諸如(但不限於)伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)及依沙替康(exatecan)；鉑類，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)及米鉑(miriplatin)；絲裂黴素C (mitomycin C)；抗代謝物，諸如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)；多酪胺酸激酶抑制劑，諸如(但不限於)索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、博瑞維尼(brivinb)、達薩替你(dasetanib)、博舒替尼(bosutinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)及凡得替尼(vandetinib)、雷帕黴素(rapamycin)或其任何組合。在此類化合物可電離之情況下，此類化合物可通常呈其離子形式使用。
不透射線性或放射密度可根據需要，藉由調整聚合物中碘之量而變化。此可藉由變化環上碘的數目或藉由變化側基與聚合物之比例來實現。
本發明之聚合物較佳每cm3 包含至少10 mg碘，較佳25 mg/cm3 ，更佳至少50 mg/cm3 且尤其至少100 mg/cm3 。在聚合物為水可膨脹的情況下，此圖量測為每毫升在生理鹽水中完全膨脹之聚合物，亦即完全水合之聚合物的碘之毫克數。在聚合物呈微球體形式之情況下，完全水合之碘含量表示為呈壓實體積(例如如在量測圓柱體中定量)之每毫升完全水合珠粒之碘量。
聚合物中碘之量可為按乾重計至少10%，較佳至少20%，更佳至少30%且最佳至少35% wt/wt聚合物。可在此等聚合物中獲得高放射密度，其中碘超過40% wt/wt乾燥聚合物。
較佳地，本發明之聚合物具有至少500 HU、較佳至少1000 HU或1500 HU、更佳至少2500 HU且尤其至少4000 HU之放射密度。當在65kV下量測時，特別如根據實例12量測。
聚合物可為生物可降解的。本文中之生物可降解聚合物具有在體內藉由水解而裂解，由此聚合物分解之鍵。為提供生物可降解性，聚合物可具備在人體中可水解裂解之鍵，諸如酯基。此類鍵可存在於主鏈中或若存在交聯劑，則存在於交聯劑中。聚合物可在1小時至1年期間內降解成可溶組分。可替代地，聚合物可為不能生物降解的，因此其將呈穩定形式殘存在體內超過1年時間。
本發明之不透射線聚合物一般可用於植入型醫療裝置之製備中且包含本文所述之聚合物之此類裝置提供本發明之另一態樣。裝置包括微球體、液體栓塞、基準標記物、組織間隔材料、可注射膨脹劑、密封劑、用於遞送活性成分之儲槽、創傷敷料及例如使醫療裝置在X射線下可見之用於醫療裝置之塗層。
本發明之一態樣提供如本文所述之呈微球體形式之不透射線聚合物。聚合物微球體通常具有至多2000 um之平均最大直徑，不過所用實際尺寸範圍將尤其視臨床需要而定。此類粒子可例如藉由篩分來製備成所需之任何過篩範圍。典型尺寸範圍包括100-300 um、300-500 um、500-700 um及700-900 um，不過在一些情況下，較小尺寸範圍可為有利的，尤其歸因於其更遠端栓塞性質。此類較小尺寸範圍包括70-150 um或40至90 um。通常，避免尺寸小於20 um，因為穿過毛細血管床引起偏離標靶栓塞；因此，實際下限為約20-30 um。當前在40至700 um範圍內之尺寸最常用於臨床實踐中。所用聚合物可如本文所述帶電，以便微球體適合於藉由離子相互作用來負載藥物。
微球體可包含本文所述之任何聚合物，然而，在較佳實施例中，微球體包含親水性聚合物及尤其如本文所述之多羥基化或多羧酸化聚合物。在一尤其較佳實施例中，聚合物為交聯多羥基化聚合物及尤其如本文所述之PVA之交聯聚合物或共聚物，尤其其為與乙烯系不飽和帶電單體，諸如2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)或其鹽(例如鈉)反應之Nelfilcon-B大單體，尤其如WO2001/68720、WO0168721及特別在WO2004/071495之實例1中所概述。
本發明之另一態樣提供包含包括式I之側基之親水性聚合物的液體組合物。此等組合物適合作為液體栓塞組合物。較佳地，此等組合物呈可注射液體組合物提供。
液體栓塞組合物為其中聚合物呈液體遞送至體內所需部位，但在活體內血管中形成栓塞，尤其其中聚合物當場膠凝、固化或沈澱，從而形成栓塞之組合物。此類組合物通常包含如本文所述之親水性聚合物及溶劑，溶劑可為水性溶劑或有機溶劑。較佳地，組合物包含完全溶於溶劑中，形成聚合物於溶劑中之溶液的式1之聚合物。
意欲在體內標靶部位沈澱之此類組合物通常在20℃下與生理鹽水接觸而沈澱，且其中在此等條件下聚合物沈澱之組合物提供本發明之另一實施例。此等沈澱物之放射密度及碘含量較佳在本發明之其他實施例中針對聚合物而言較佳之範圍內。
應注意所形成之栓塞通常包含空隙。針對較佳不透射線性(放射密度)提供之圖係針對該聚合物，而非栓塞上之平均值。
在一個方法中，如本文所述之親水性聚合物可呈於有機溶劑中之溶液提供。通常，此類溶劑可與水混溶。與水混溶意謂在20℃下0.5 ml溶劑完全可溶於1公升生理鹽水中。
較佳地，此等溶劑為生物相容的。較佳地，溶劑為極性非質子溶劑。較佳溶劑為DMSO、DMF、DMPU (N ,N ’-二甲基伸丙基脲)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、丙三醇、乳酸乙酯、NMP及糖原質(2-(氧戊環-2-基甲氧基)乙醇)。在此實施例中，溶劑較佳選自DMSO及NMP，且尤其DMSO。在一個實施例中，有機溶劑可包含至多50%水，較佳至多25%且最佳至多10%。
在一替代方法中，式1之聚合物溶於水性溶劑中。水性溶劑可包含生物相容性有機溶劑，諸如以上提及之有機溶劑。較佳溶劑係選自DMSO、DMF、DMPU (N ,N ’-二甲基伸丙基脲)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、丙三醇、乳酸乙酯、NMP及糖原質(2-(氧戊環-2-基甲氧基)乙醇)。可存在至多50% v/v (諸如至多45%)，較佳至多20%此類溶劑。溶劑較佳選自DMSO及NMP。然而，較佳地，水性溶劑不含有機溶劑。在一個較佳實施例中，水性溶劑包括醫藥學上可接受之緩衝劑。此類緩衝劑之實例包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、緩血酸胺及乙酸鹽。
較佳地，液體組合物包含3%至70% wt/wt，較佳至少10%或20%聚合物。具有5%至40%或5至25%溶解聚合物之組合物具有適用之特性，但溶劑中聚合物之實際比例將視所需特性而定，諸如密度、沈澱速度、聚合物前緣行進距離、沈澱物形式、是否熔岩樣流動特性等等。
用於液體栓塞中之聚合物較佳為如本文所述之包含乙烯醇之聚合物，諸如聚(乙烯醇)或乙烯-乙烯醇聚合物及共聚物。最佳地，聚合物為聚乙烯醇均聚物或共聚物，但較佳為PVA均聚物。
用作液體栓塞之本文所述之親水性聚合物通常不交聯。較佳地，親水性聚合物為未交聯之PVA均聚物或共聚物，且最佳為未交聯之PVA均聚物。
對於液體組合物而言，天然PVA聚合物可乙醯化或未乙醯化，通常，天然PVA中之乙醯化水準介於50%與100%之間，較佳80%至100%，但將為80%-100%，通常100%水解以供使用。
適用於本發明中之天然PVA具有在1 KDa至250 kDa範圍內之重量平均分子量，較佳地，然而，PVA具有至少10或20 kDa且較佳至少40 kDa之重量平均分子量。較佳範圍包括10至250 kDa、40至250 kDa及40至200 kDa。
在液體栓塞中，親水性聚合物可包含如上所述及為便於參考在以下再現之式1a或1b之側基。
Figure 02_image022
除上文一般關於聚合物或關於微球體所述之較佳情況外，當用於液體栓塞時： W較佳為-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)R2 及-O-(C2 H5 O)q R1 ；其中-OH、-COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式；W更佳為-OH、-COOH、-SO3 H或-O-(C1-4 烷基)R2 。
在一實施例中，W係選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 及-O-(C1-4 烷基)R2 ，較佳-OH、-O-(C1-4 烷基)R2 及-COOH，因為此類聚合物可形成凝膠，尤其在多價陽離子存在下。此尤其為其中W為-OH之聚合物之情況。因此，此類聚合物可用於例如製備凝膠液體栓塞、活性成分之凝膠儲槽、凝膠基準標記物及基於膠凝之微粒醫療裝置及活性成分之儲槽。此等尤其與水性液體栓塞之製備相關，因此，本發明之另一態樣提供包含式1之聚合物之水性組合物。用於形成具有式1之聚合物之凝膠的合適水性陽離子包括例如鈣、鋇、鎂、鍶及鋅。
因此，本發明之一個實施例提供一種包含本文所述之聚合物的水性組合物，及尤其適合於形成具有多價陽離子之凝膠之水性組合物。
另一態樣提供一種用於在活體內形成凝膠之套組，其包含含有式1之聚合物及多價陽離子之來源的水性組合物，諸如其水溶液。
本發明之另一態樣提供醫學治療方法，其包括向有需要之個體之血管遞送如本文所述之式I之聚合物，諸如以形成栓塞。聚合物可為微球體或其他微粒形式，或可為包括如本文所述之聚合物的液體栓塞。
在聚合物呈液體栓塞形式之情況下，聚合物可呈包含在血流中消散以提供栓塞之溶劑，通常如上所述之有機溶劑的組合物形式遞送，或聚合物呈在血管內形成凝膠以形成栓塞之組合物形式。在一個實施例中，聚合物可與引起聚合物形成凝膠之多價陽離子分別、相繼或一起遞送。陽離子可呈水溶液遞送。可替代地，膠凝可依賴於血液中存在之陽離子。
在另一實施例中，本發明亦提供如本文所述之醫藥活性成分，其用於醫學治療方法中，其中該治療包括呈栓塞組合物形式將該醫藥活性成分遞送至患者，該栓塞組合物包含如本文所述之活性成分且在該治療期間該活性成分自該栓塞組合物溶離。組合物可例如包含包括醫藥活性成分之微球體，或可為包含活性成分之液體栓塞。
本文所述之微球體及液體栓塞可用於治療多種病狀，包括動靜脈畸形、胃腸出血、動脈瘤填充、治療實體腫瘤，尤其多血管性腫瘤，諸如肝臟、***、腎臟、腦、結腸、骨骼及肺之腫瘤。以及良性增生性病狀，諸如***增生或子宮纖維瘤。該方法亦可尤其用於治療肥胖症及關節疼痛。
在組合物包含如上所述之諸如化學治療劑、抗體、抗體片段、肽、低分子量蛋白質或其組合之活性劑的情況下，組合物尤其可用於治療實體腫瘤及尤其多血管性實體腫瘤。舉例而言，組合物可用於治療肝臟癌症，諸如肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，或間接癌症轉移，轉移性結腸直腸癌或神經內分泌轉移。
在聚合物為多羥基化聚合物之情況下，其中G為酯鍵之式I之不透射線聚合物可藉由使多羥基化聚合物與式VI化合物反應來製備。
Figure 02_image024
VI
其中Q為羧酸、酸性鹵化物(諸如Cl或Br)或活化羧酸。
在Q為羧酸之情況下，反應通常在酸性條件(例如硫酸、三氟乙酸、三氟甲烷硫酸、含氫溴酸之乙酸、乙酸及甲烷磺酸)下在適當極性溶劑(例如DMSO、DMF、NMP)中進行。
在Q為酸性鹵化物之情況下，反應通常在輕度鹼性條件下在適當極性溶劑(例如DMSO、DMF、NMP)中例如在弱鹼(例如吡啶、三甲胺、二甲基吡啶、三甲基吡啶或咪唑)存在下進行。
在Q為活化羧酸之情況下，諸如碳化二亞胺及羰基二咪唑，例如DCC (N ,N ’-二環己基碳化二亞胺)、EDCI (N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺)及HOBt (羥基苯并***)之活化劑可用於極性非質子溶劑，諸如DMSO、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲醯胺及乙腈中。反應通常在催化量之鹼存在下及在無水條件下進行以實現活化。鹼通常為中等強度(共軛酸之pKa約為10-13)，且合適鹼包括多種吡啶、胺、含氮雜環、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、DMAP及其類似物。
例如在WO2011/110589、WO2014/152488及Mawad等人(2009) Biomaterials, 30, 5667-5674中論述及例示碘化苯基與PVA經由酯鍵偶合。
為形成醚鍵，多羥基化聚合物可與其中Q為選自以下之基團的式VI化合物起反應：鹵化物，諸如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物；甲基磺酸酯、甲基甲苯磺酸酯、三氟甲烷-磺酸酯。Q可為例如溴。
在WO2011/110589中論述碘化苯基與PVA經由醚鍵偶合。
在聚合物為具有1,2或1,3二醇基團之多羥基化聚合物之情況下，其中G為1,3-二氧戊環或1,3-二噁烷之式I之不透射線聚合物可藉由使多羥基化聚合物與其中Q為選自能夠與二醇基團較佳在酸性條件下形成環狀縮醛之群之基團的式VI化合物反應來製備。在此情況下，Q較佳選自由醛、縮醛及半縮醛組成之群。在WO2015/033092中描述碘化基團與PVA以此方式偶合。
其中G為碳酸酯鍵之聚合物可藉由多羥基化聚合物與其中Q為諸如式V之氯甲酸酯基之式IV化合物反應來製備。
Figure 02_image026
同時其中G為胺基甲酸酯鍵之聚合物可藉由多羥基化聚合物與其中Q為諸如式VI之胺基甲醯氯基團：
Figure 02_image028
或諸如VII之異氰酸酯基：
Figure 02_image030
之式IV化合物反應來製備。
此兩個反應藉由諸如吡啶、三甲胺、二甲基吡啶、三甲基吡啶或咪唑之弱鹼介導。
本發明之另一態樣提供用於製備式I之聚合物之新穎起始物質。因此，本發明提供式VIII化合物：
Figure 02_image032
VIII 其中 M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳R20 及R21 為甲基；且 R22 為H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為式-BZ之基團； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；B較佳為一鍵或C1 至 6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基；且 Z為如本文中進一步詳細闡述之銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ；較佳-COOH或-SO3 H；最佳-SO3 H；且 X如上所述且較佳為一鍵；且 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
較佳地，R22 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為基團-BZ；更佳R22 為H、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為基團-BZ。
然而，在此等基團中之每一者內，式-BZ之基團不太佳。
本發明尤其提供式VIIIa化合物：
Figure 02_image034
其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳R20 及R21 為甲基；且最佳-CHO；且R22 為H、-(C2 H5 O)q R1 或C1-4 烷基-R2 ；較佳-(C2 H5 O)q R1 或C1-4 烷基-R2 ；最佳C1-4 烷基-R2 ；且尤其其中R22 為(C3 或C4 )烷基-SO3 H； 其中 R1 為H或C1-4 烷基；較佳-CH4 且 R2 為-COOH或-SO3 H；較佳-SO3 H。
本發明亦提供下式化合物：
Figure 02_image036
IX 其中 M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳R20 及R21 為甲基； X如上所述且較佳為一鍵；且 R23 為C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為式-BZ之基團； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；B較佳為一鍵或C1 至 6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基；且 Z為如本文中進一步詳細闡述之銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團。
R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ；較佳-COOH或-SO3 H；最佳-SO3 H；且 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
較佳地，R23 為C1-4 烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為基團-BZ；更佳R23 為C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基。
然而，在此等基團中之每一者內，式-BZ之基團不太佳。
本發明尤其提供式IXa化合物：
Figure 02_image038
IXa 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳R20 及R21 為甲基；且最佳-CHO；且R23 為-(C2 H5 O)q R1 或C1-4 烷基-R2 ；尤其其中R23 為C3 或C4 烷基-SO3 H， 其中 R1 為H或C1-4 烷基；且 R2 為-COOH或-SO3 H；較佳-SO3 H。
本發明亦提供式X化合物：
Figure 02_image040
X 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；且 R24 為H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為式-BZ之基團； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；B較佳為一鍵或C1 至 6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基；且 Z為如本文中進一步詳細闡述之銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團。
R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ；且 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
較佳地，R24 為H、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為基團-BZ；更佳R23 為H、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；尤其R24 為-(C2 H5 O)q R1 。
然而，在此等基團中之每一者內，式-BZ之基團不太佳。
本發明尤其提供式Xa化合物：
Figure 02_image042
Xa 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳R20 及R21 為甲基；且最佳-CHO；且R24 為-(C2 H5 O)q R1 或C1-4 烷基-R2 ；尤其-(C2 H5 O)q R1 其中 R1 為H或C1-4 烷基；且 R2 為-COOH或-SO3 H；較佳-SO3 H。
本發明亦提供式XI化合物：
Figure 02_image044
XI 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；較佳甲基；且 R26 及R27 相同或不同且各獨立地選自由以下組成之群：-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基；或者可替代地，W可為式-BZ之兩性離子基團； 其中-SO3 H、-COOH及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；B較佳為一鍵或C1 至 6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基；且 Z為如本文中進一步詳細闡述之銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團。
R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ；且 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
較佳地，R26 及R27 相同或不同且各獨立地選自由以下組成之群：-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基；或者可替代地，W可為式-BZ之兩性離子基團。
更佳R26 及R27 相同或不同且各獨立地選自由以下組成之群：-COOH,及(C=O)-O-C1-4 烷基； 然而，在此等基團中之每一者內，式-BZ之基團不太佳。
式XI之一個較佳實施例為下式化合物：
Figure 02_image046
XIa 其中L為1、2或3；尤其1 在此等化合物中，R27 為-COOH或-SO3 H，尤其-COOH；且 M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳R20 及R21 為甲基；且最佳-CHO或-C(OR21 )OR20 。
現將藉助於以下非限制性實例，參考圖式，進一步描述本發明。此等實例僅係出於例示之目的而提供，且熟習此項技術者按照此等實例將想到在申請專利範圍之範疇內之其他實例 所有本文中引用之參考文獻均以引用之方式整體併入本文中。參考文獻與本申請案之間的任何矛盾將以本申請案為準。
實例 實例 1 ：合成 3,5- 二碘 -2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image048
向裝有回流冷凝器及懸浮式磁力攪拌器之HEL PolyBlock8平行合成125 ml反應器添加3,5-二碘水楊醛(13.9011 g，37.72 mmol，1.0當量)及TBAI (2.7481 mg，0.802 mmol，0.2當量)。向其中添加水，且用1M NaOH (總水溶液體積97 ml)調節pH值至9.5。反應器設定為500 rpm攪拌，直至完全溶解，得到嫩黃色溶液，且添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(5.00 ml，37.17 mmol，1.0當量)。反應器區設定為加熱至120℃。藉由薄層層析法(TLC) (i -hex中30% EA)監測反應，且在2小時之後添加額外溴化物(2.50 ml，18.59 mmol，0.5當量)。又0.5小時之後，由於消耗溴化物，pH值再調至9.5。又2小時之後，添加額外溴化物(1.25 ml，9.29 mmol，0.25當量)，且反應器調低至50℃且攪拌隔夜。在19小時之後，將所得懸浮液再加熱至回流，保持1小時，冷卻至室溫且轉移至分液漏斗於乙酸乙酯(400 ml)中。將有機物用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，自甲苯熱過濾，且自甲苯/異己烷再結晶，在過濾及高真空乾燥後得到呈黃色粉末狀之所需產物(15.2909 g，86.4%產率)；δH (CDCl3 , 500.1 MHz)/ppm；10.31 (1H, s), 8.31 (1H, d, 2.2Hz), 8.09 (1H, d, 2.2Hz), 4.26 (2H, app. t, 4.5Hz), 3.89 (2H, app. t, 4.5Hz), 3.67 (2H, app. t, 4.6Hz), 3.55 (2H, app. t, 4.6Hz), 3.38 (3H, s)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm；188.71 (CH), 161.55 (q), 152.43 (CH), 137.57 (CH), 131.75 (q), 94.07 (q), 89.19 (q), 75,56 (CH2), 71.90 (CH2), 70.79 (CH2), 70.06 (CH2), 59.13 (CH3)。實例 2 ：合成 3- 羥基 -2,4,6- 三碘苯甲醛
Figure 02_image050
向具有大橢圓形攪拌棒之2L 3頸圓底燒瓶添加3-羥基苯甲醛(10.007 g，81.89 mmol)、碘化鈉(0.614 g，4.09 mmol，0.05當量)及碳酸鈉(93.028 g，877.44 mmol，10.7當量)，用總共750 ml去離子水沖洗。當苯甲醛溶解得到嫩黃色攪拌溶液時，經30分鐘分2部分添加碘球(70.008 g，275.80 mmol，3.37當量)且每次用225 ml水沖洗。反應藉由TLC (i -hex中60% DCM)追蹤，且在3小時內，碘幾乎完全溶解，產生暗黃色/橙色沈澱。固體藉由布氏過濾(Büchner filtration)分離且用異己烷洗滌，以移除任何殘餘碘。分離之固體再溶於溫水(2L，45℃)中，得到清澈棕色溶液，向其中添加100 ml飽和硫代硫酸鈉溶液以還原任何殘存碘。使用1M HCl (小心，因為放出CO2 )，小心地將溶液之pH值自10.2減少至3.26。固體藉由過濾分離，用水(2×500 ml)洗滌，且在高真空烘箱中在30℃下乾燥，得到呈黃色固體狀之所需化合物(37.002 g，90.3%產率，97.2% HPLC純度)；δH (CDCl3 , 500.1 MHz)/ppm; 9.65 (1H, s), 8.35 (1H, s), 6.42 (1H, s)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm; 194.90 (CH), 155.12 (q), 149.77 (CH), 135.69 (q), 88.78 (q), 87.66 (q), 85.70 (q)。實例 3 ：合成 2,4,6- 三碘 -3-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image052
向在氮氣氛圍下含有攪拌棒且裝有回流冷凝器的直火烘乾之250 ml 3頸圓底燒瓶添加3-羥基-2,4,6-三碘苯甲醛(15.627 g，31.3 mmol，1.0當量)、碘化鈉(469 mg，3.13 mmol，0.1當量)、無水碳酸鈉(3.981 g，37.6 mmol，1.2當量)及無水二甲基甲醯胺(DMF) (160 ml)。攪拌懸浮液，直至醛完全溶解，接著藉由注射器添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(6.87 g，37.5 mmol，1.2當量)且將反應加熱至回流。在2小時之後，TLC分析(i -hex中10% EA)指示起始物質消耗且使反應冷卻至室溫，轉移至250 ml圓底燒瓶且在高真空下蒸乾。將所得懸浮液用500 ml乙酸乙酯稀釋，用3×100 ml 1M NaOH、2×100 ml飽和鹽水洗滌，用活性木炭漂白且經硫酸鎂乾燥。將所得溶液濃縮至乾，且藉由二氧化矽管柱層析法(異己烷中2%-20%乙酸乙酯)來純化且在高真空下乾燥，得到呈黃色粉末狀之所需化合物(7.556 g，40.1%)；δH (CDCl3 , 500.1 MHz)/ppm；9.65 (1H, s), 8.44 (1H, s), 4.20 (2H, t, 6.4Hz), 4.01 (2H, t, 6.4Hz), 3.79 (2H, app. t, 5.8Hz), 3.60 (2H, app. t, 5.8H), 3.41 (3H, s)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm；194.97 (CH), 159.10 (q), 150.83 (CH), 138.27 (q), 97.06 (q), 95.70 (q), 90.40 (q), 72.47 (CH2), 72.04 (CH2), 70. 89 (CH2), 68.89 (CH2), 59.19 (CH3)。實例 4 ：合成 2,4,6- 三碘 -3-(2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image054
向在氮氣層下含有攪拌器之直火乾燥之100 ml 3頸圓底燒瓶添加三苯基膦(1.7216 g，6.502 mmol，1.3當量)及無水四氫呋喃(THF) (35 ml)。開始攪拌且在三苯基膦(PPh3)完全溶解之後，反應器在冰浴中冷卻至大約0℃。經由注射器向無色溶液逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (1.28 ml，6.502 mmol，1.3當量)，得到持久黃色溶液。在攪拌5分鐘之後，藉由注射器逐滴添加三乙二醇單甲醚(1.04 ml，6.502 mmol，1.3當量)。在又攪拌5分鐘之後，一次性添加3-羥基-2,4,6-三碘苯甲醛(2.5077 g，5.002 mmol，1.0當量)，立即引起變色。藉由TLC (甲苯中5% Et2 O)監測反應且攪拌隔夜。將溶液用***稀釋，以使三苯基氧化膦沈澱，接著濃縮至乾。藉由管柱層析法(甲苯中2-10% Et2 O)來純化所得稠油狀物，在濃縮及高真空乾燥之後得到呈黃色粉末狀之所需產物(3.2077 g，99%產率，94.4% HPLC純度)；δH (DMSO-D6 , 500.1 MHz)/ppm；9.58 (1H, s), 8.47 (1H, s), 4.08 (2H, t, 4.9Hz), 3.57-3.53 (4H, m), 3.44 (2H, app. t, 4.8Hz), 3.24 (3H, s)。實例 5 ：合成 3,4,5- 三碘水楊醛
Figure 02_image056
向含有大橢圓形攪拌器之3頸2L圓底燒瓶添加4-碘-水楊醛(25.01 g，100.86 mmol，1.0當量)及乙酸(300 ml)。在攪拌5分鐘以使固體溶解之後，將預溫熱之液體一氯化碘(39.11 g，2.4當量)用AcOH (100 ml)稀釋且轉移至圓底燒瓶上之滴液漏斗。經10分鐘添加此溶液。接著將反應器置於裝有1L滴液漏斗、溫度計及冷凝器的大批量矽油中且設定加熱至80℃。在加熱期間，水(700 ml)慢慢添加至溶液，引起黃色/橙色沈澱。在80℃下20分鐘之後，關閉加熱。又30分鐘之後，移除加熱浴，且使黑色溶液/黃色懸浮液冷卻至室溫且攪拌65小時；藉由TLC (iHex中20% EA)分析反應。藉由布氏過濾分離固體且用水(2×500 ml)洗滌。為移除殘餘碘晶體，將固體用異己烷(200 ml)重複形成漿液，直至異己烷上清液不再為紫色。分離之固體在高真空烘箱中乾燥，得到呈黃色結晶固體狀之所需產物(40.84 g，81%產率，藉由HPLC分析93.2%純)。產物可自丙酮:水(9:1)進一步再結晶至較高純度；δH (CDCl3 , 500.1 MHz)/ppm; 12.15 (1H, s), 9.67 (1H, s), 8.09 (1H, s)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm; 194.53 (CH), 159.58 (C), 142.24 (CH), 133.39 (C), 120.87 (C), 101.68 (C), 94.02 (C)。實例 6 ：合成 3,4,5- 三碘 -2-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image058
(5 g規模)：藉由注射器向在正壓氮氣下含有小八角形攪拌棒之直火乾燥之250 ml 3頸圓底燒瓶添加三苯基膦(2.76 g，10.5 mmol，1.05當量)及無水THF (70 ml)。將圓底燒瓶置於裝有低溫溫度計之Dewer浴中且用乙醇/液氮浴冷卻至-68℃。經1分鐘，藉由注射器逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(1.65 ml，10.5 mmol，1.05當量)，且攪拌5分鐘，得到黃色懸浮液。接著逐滴添加二乙二醇單甲醚(1.77 ml，15 mmol，1.5當量)且攪拌5分鐘。向其中一次性添加固體3,4,5-三碘水楊醛(5.00 g，10.0 mmol，1.0當量)。初始暗橙色/紅色懸浮液變淡，得到淺黃色溶液，攪拌2小時，藉由TLC分析(甲苯中20%***)監測且升溫至室溫，隔夜。TLC指示醛起始物質完全消耗，具有乾淨反應概況。所得溶液轉移至500 ml圓底燒瓶，用***(200 ml)稀釋且在冷凍機中冷卻。所得懸浮液經短二氧化矽塞過濾以移除三苯基氧化膦且用另外***(200 ml)清洗。將所得溶液濃縮至乾，且藉由管柱層析法，用甲苯中***(2-20%)溶離來純化，其中產物部分濃縮至乾且在高真空下乾燥，得到呈黃色非晶固體狀之所需產物(4.91 g，82%產率，96% HPLC純度)；δH (CDCl3 , 500.1 MHz)/ppm；10.26 (1H, s), 8.34 (1H, s), 4.22 (2H, t, 4.5Hz), 3.90 (2H, t, 4.5Hz), 3.90 (2H, t, 4.6Hz), 3.55 (2H, t, 4.6Hz), 3.38 (3H, s)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm；實例 7 ：合成 5-((2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 )-2,4,6- 三碘間苯二甲酸
Figure 02_image060
向在氮氣下之直火烘乾之500 ml圓底燒瓶經由套管添加固體5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(46.95 g，84.03 mmol，1.0當量)、碳酸氫鈉(28.21 g，335.8 mmol，4.0當量)及DMF (大約400 ml)。向所得棕色溶液逐滴添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(13 ml，110.0 mmol，1.3當量)且將所得溶液加熱至回流，保持18小時。冷卻至室溫後，藉由在真空(9 mBar, 55℃)下旋轉蒸發移除大部分DMF，且用乙酸乙酯(1L)萃取所得橙色固體。此懸浮液用飽和氯化鋰溶液(7×400 ml)洗滌，移除殘餘DMF及鹽，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸乾。所得固體自乙酸乙酯再結晶，用異己烷洗滌且過濾。此過程重複總共3次且所得橙色固體在高真空下乾燥，得到標題化合物(33.04 g，61%，91.7% HPLC純度)。產物可經由矽膠管柱層析法(DCM中MeOH，0-15%)進一步純化(4.91 g，82%產率，96% HPLC純度)；δH (CDCl3 , 500.1 MHz)/ppm；8.01 (1H, s), 4.86 (2H, br s), 4.76 (1H, t, 5.5Hz), 4.37 (2H, d, 5.5Hz), 3.44 (6H, s)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm；實例 8 ：合成 3-(3- 甲醯基 -2,4,6- 三碘苯氧基 ) 丙烷 -1- 磺酸鉀及 3-(1- 甲醯基 -3,4,5- 三碘苯氧基 ) 丙烷 -1- 磺酸鈉鹽
Figure 02_image062
在150 mL三頸部圓底燒瓶中，藉由磁性攪拌器，使3-羥基-2,4,6-三碘苯甲醛(10 g，20 mmol，1.0當量)溶於無水THF (50 ml)中。將第三丁醇鉀(2.47 g，22 mmol，1.1當量)與20 mL THF混合且在室溫下在氮氣氛圍下慢慢添加懸浮液至燒瓶，接著將溫度增加至40℃，以使產物完全溶解。接著使磺內酯(15 g，120 mmol，6.0當量)溶於15 mL THF中且慢慢添加混合物至反應燒瓶。幾乎立即出現沈澱。在40℃下反應3小時之後，將反應混合物傾倒至500 mL乙酸乙酯中，得到固體粗產物。經過濾之固體用100 mL乙酸乙酯洗滌，且自乙醇再結晶。在真空乾燥24小時之後，分離所需產物(10.7 g，80%產率)；δH (D2 O, 500.1 MHz)/ppm；2.24-2.34 (m, 2H), 3.12-3.25 (t, 2H), 3.88-4.02 (t, 2H), 8.18-8.25 (s, 1H), 9.42-9.50 (s, 1H)；δC NMR (CDCl3 , 125.8 MHz)/ppm；元素分析結果：C18.56, H 2.22, S 5.66, I 52.31, K 6.27。計算值：C 18.20, H 1.22, S 4.85, I 57.68, K 5.92。
類似地自3,4,5-三碘水楊醛(實例6)合成3-(1-甲醯基-3,4,5-三碘苯氧基)丙烷-1-磺酸酯鈉鹽。實例 9 ：製備微球體
根據WO2004/071495之實例1 (高AMPS法)製備微球體。在真空乾燥產物以移除殘餘溶劑之步驟之後終止該過程。接著篩分珠粒以提供適當尺寸範圍。珠粒乾燥儲存或儲存於生理鹽水中且高壓釜處理。除非另有說明，否則在直徑介於70 μm與170 μm之間的微球體批料上進行偶合，且在乾燥珠粒上進行反應，該等乾燥珠粒在使用前在適當溶劑中膨脹。實例 10 ：通用微球體偶合方法
向在氮氣層下預乾燥之反應器添加所需化學基質(通常相對於PVA二醇官能基0.6當量)、無水溶劑(通常二甲亞碸(DMSO)或N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)，相對於粒子質量30體積)及催化劑(通常相對於粒子質量2.2體積)。在攪拌下，將溶液升溫至反應溫度(40-80℃)。接著添加珠粒微粒，在反應器中用另外無水溶劑(通常相對於粒子質量5體積)沖洗。接著在N2 層下攪拌反應，且藉由高效液相層析法(HPLC)，針對化學基質之消耗，監測反應轉變。在預定時間(通常當珠粒停止吸收化學物質時)，關掉攪拌且使珠粒沈積。藉由經濾膜抽吸來移除上清液且饋入溶劑(通常DMSO或NMP中35體積0.5% w/w NaCl)且攪拌長達10分鐘。重複溶劑洗滌，總共5次溶劑洗滌，且再用0.9%鹽水(通常相對於粒子質量50體積)洗滌5次。將所得粒子懸浮液轉移至10 ml施氏小瓶(Schött vial)中之PBS中且在121℃下高壓釜處理30分鐘，接著冷卻至室溫。實例 11 ：不透射線微球體之表徵
藉由移除包裝鹽水且用薄紙藉由毛細作用帶走殘存鹽水來量測珠粒之乾重。接著將珠粒在50℃下真空乾燥隔夜，以移除水，且由此獲得聚合物之乾燥珠粒重量及固體含量(w/w %)。為測定每單位體積之碘水準，例如藉由量筒測定完全水合珠粒之沈積體積，且接著乾燥珠粒且測定碘含量。藉由根據薛氏燒瓶方法(Schöniger Flask method)進行元素分析，量測乾燥珠粒中之碘含量。實例 12 ：個別不透射線珠粒及液體栓塞聚合物之 X 射線分析
Micro-CT用於評估根據以上通用實例10製備之不透射線栓塞珠粒之樣品的不透射線性。在Nunc冷凍管小瓶(Sigma-Aldrich產品編碼V7634，48 mm × 12.5 mm)中製備樣品。使珠粒懸浮在0.5%瓊脂糖凝膠(由Sigma-Aldrich產品編碼A9539製備)中。所得懸浮液一般稱為「珠粒幻影」。為製備此等珠粒幻影，首先將瓊脂糖溶液(1%)升高至約50℃之溫度。接著添加已知量之珠粒，且將兩者輕輕地融合在一起，直至溶液開始固化或膠凝。當溶液冷卻時，其膠凝且珠粒保持均勻分散及懸浮在瓊脂糖凝膠內。
在RSSL Laboratories (Reading, Berkshire, UK)使用裝有鎢陽極之Bruker Skyscan 1172 Micro-CT掃描器，使用微型電腦斷層攝影術(Micro-CT)測試珠粒幻影之不透射線性。使用相同儀器組態分析每個幻影，其中鎢陽極在64 kV之電壓及155 μA之電流下操作。使用鋁製濾光板(500 μm)。
對於液體栓塞樣品，使用兩部分分析法。最初，建立所關注之內插區，使內管直徑成拱形以包括塞及任何空隙結構，接著將影像分割，以自空隙結構分離聚合物，從而報導聚合物放射密度。接著使用在同一天獲得之水標準計算HU中之放射密度。表1給出採集參數。 【表1】
Figure 108122413-A0304-0001
將少量純化MilliQ® 水小心地傾析至每個樣品管中。接著藉由X射線微型電腦斷層攝影術，使用單次掃描來分析每個樣品，包括水參考及珠粒。接著使用NRecon重建樣品，且針對淨化水參考之感興趣體積(VOI)進行校準。空氣及水之感興趣區(ROI)在校準之後進行分析以證實亨氏校準(Hounsfield calibration)。
自跨越珠粒之線掃描投影，以亨氏亨氏單位報導放射密度。NRecon (閾值處理)中用於所有樣品之動態範圍的值：-0.005、0.13 (最小及最大衰減係數)。
表2給出根據通用實例10製備之微球體的放射密度、碘及固體含量。放射密度數據為各個別微球體之十個線掃描之平均值。分析各製備之多個微球體。 【表2】
Figure 108122413-A0304-0002
 實例 13 ：微球體原型之載藥率
在恆定攪動下，使1 mL微球體(70-150 μm)懸浮在1.5 mL多柔比星溶液(濃度25 mg/mL)中。在預定時間點，對上清液取樣，且相對於已知參考，在UV下在483 nm下測定多柔比星濃度。表2 (以上)展示微球體原型超過95%負載之時間。非不透射線微球體(DC Bead M1 (70-150 μm：Biocompatibles UK Ltd. UK)在不足10分鐘內負載超過95%。載有經由1,3-二噁烷基團與微球體偶合之三碘苯基的市售不透射線微球體(DC Bead LUMI Biocompatibles UK Ltd. UK)在30分鐘內負載超過95%。實例 14 ： 通用液體栓塞合成條件
向在氮氣層下預乾燥之反應器添加PVA (通常5-10 g)及無水溶劑(通常DMSO或NMP，相對於PVA質量40體積)及催化劑(例如甲烷磺酸，通常相對於PVA質量2.2體積)。將攪拌懸浮液加熱至高溫(大約90℃)以溶解PVA。當獲得均質溶液時，使混合物冷卻至所需反應溫度(通常50-80℃)，添加所需化學基質(通常相對於PVA二醇官能基0.1至0.6當量)。接著在N2 層下攪拌反應，且藉由HPLC，針對化學基質之消耗，監測反應轉變。在預定時間(通常當化學基質停止消耗時)，自滴液漏斗逐滴添加反溶劑(通常，丙酮、DCM、MeCN或TBME，大約40體積)。藉由經濾膜抽吸來移除上清液，且饋入另外反應溶劑(通常40體積)且攪拌，直至固體完全溶解。此溶劑洗滌階段重複多達3次。接著固體再溶於反應溶劑中，且藉由緩慢添加水(通常多達100體積)而沈澱。自上清液移除所得聚集固體且在水(大約1l)中在混合器中均質化。將懸浮液過濾且再懸浮在水(通常100體積)中，且長達30分鐘成漿，且過濾。重複水成漿，直至獲得中性pH值，接著濕固體在丙酮(100體積，攪拌30分鐘，重複2次)中成漿，過濾且在高真空烘箱中在30℃下乾燥長達24小時。實例 15 ：液體栓塞原型之製備
以下列方式製備樣品原型：將根據通用實例12製備之碘化PVA稱至10 ml小瓶，向其中添加所需溶劑(通常DMSO或NMP)，使得整體濃度在4-20%w/w範圍內，總體積小於10 ml。此時，若需要建立離子液體栓塞物質，則向其中添加氫氧化鈉(4M)。接著將含有稠懸浮液之小瓶密封且置於音波器中，且進行音波處理，直至完全溶解(通常大約4小時)。實例 16. 製備 3,4,5- 三碘水楊醛 (TISA)-PVA
向在氮氣層下600 ml HEL (ltd) PolyBLOCK® 容器添加DMSO (200 ml，67 vol)且在500 rpm下開始攪拌。向其中饋入PVA (85-124 kDa，100%水解，3.0051 g)，將其用DMSO (10 ml)沖洗至反應器中，且將懸浮液加熱至80℃(內探針)，直至所有固體均溶解。接著溶液冷卻至60℃內部且饋入3,4,5-三碘水楊醛(3,4,5-TISA，6.8140 g，13.6 mmol，相對於PVA-1,3-二醇單位0.25當量)，且用DMSO (10 ml)沖洗。完全溶解之後，一次性添加甲烷磺酸(6 ml，2體積)且在60℃下攪拌反應，直至HPLC分析顯示3,4,5-TISA停止消耗。使溶液冷卻至室溫且轉移至含有大攪拌棒之2L玻璃燒杯，自滴液漏斗向其中添加二氯甲烷(DCM) (250 ml)，接著甲苯(500 ml)。傾析黃色上清液且在50℃下所得固體慢慢地再溶於DMSO (150 ml)中，歷時1.5小時。藉由緩慢添加甲苯(500 ml)使聚合物沈澱，且藉由當場過濾移除有色上清液。聚合物再溶於DMSO (150 ml)中隔夜，接著藉由逐滴添加水(500 ml)沈澱。移除所得固體，摻合在水中，實現均質懸浮液。證實溶液之pH值為pH 7，且藉由在布氏漏斗上過濾來分離固體，用水(250 ml)及丙酮(250 ml)洗滌且在高真空烘箱中在30℃下乾燥隔夜，得到呈黃色/白色固體狀之所需產物(9.1517 g，93.2% w/w產率)。
表3展示根據此通用方案製備之樣品液體栓塞製劑的產率及碘含量(w/w)，其中變化樣品之PVA分子量及TISA/PVA比率。 【表3】
Figure 108122413-A0304-0003
以類似方式，以下市售醛亦可與PVA偶合： a. 2-磺酸苯甲醛鈉鹽(Sigma Aldrich UK) b. 4-甲醯基苯-1,3-二磺酸二鈉鹽(Sigma Aldrich UK) c. 4-甲醯基苯甲酸 (Sigma Aldrich UK)。實例 17 ： 在流動條件下液體栓塞之沈澱
透明可拆卸管附接於流動系統，使用蠕動泵經由可拆卸管泵出PBS穿過該流動系統以模擬血流條件。2.4Fr導管用於遞送液體栓塞製劑至可拆卸管。當液體栓塞離開導管且接觸PBS時，其在可拆卸管內沈澱。接著自導管尖端之末端量測任何沈澱之長度。亦記錄流速及速率減小。記錄「最長前進長度」。若發生回流，則亦記錄其長度為「最長回流長度」(cm)。表4記錄液體栓塞製劑之沈澱特性。 【表4】
Figure 108122413-A0304-0004
 實例 18 ：沈澱液體栓塞樣品之 X 射線分析
為獲得材料之不透射線性量測，切割沈澱調配物之1 cm切片且埋入聚丙烯蓋帽之管(諸如Nunc管)中溫(55℃) 1%瓊脂糖中，且根據實例12使用Micro-CT掃描。表5說明實例13之所製備調配物之不透射線性。表 5
Figure 108122413-A0304-0005
圖1說明根據以下實例製備之一系列本發明之微球體。

Claims (34)

  1. 一種親水性聚合物，其包含式I之側基：
    Figure 03_image001
    式I 其中： W係獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基；或基團-BZ；其中-OH、COOH、O-PO3 H及SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 其中： B為一鍵，或直鏈分支烷二基、氧基伸烷基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；且 Z為銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； X為一鍵或具有1至8個碳及視情況1至4個選自O、N及S之雜原子的連接基團； G為該式I之基團與該聚合物偶合所經由之偶合基團且係選自醚、酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、1,3-二氧雜環戊烯酮及1,3-二噁烷； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ； q為整數1至4； n為整數1至4； p為整數1至3；且 n + p為2至5；且 其中-COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H以及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之聚合物，其為多羥基化聚合物且G係選自醚、酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、1,3-二氧雜環戊烯酮及1,3-二噁烷。
  3. 如申請專利範圍第1項之聚合物，其為多羧酸化聚合物且G係選自酯及醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之聚合物，其為聚乙烯醇之聚合物或共聚物且其中該式I之該等基團係經由該聚乙烯醇之羥基偶合。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之聚合物，其為PVA之均聚物或共聚物且其中該式I之該等基團係經由該聚乙烯醇之羥基偶合。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項之聚合物，其包含式Ia或Ib之基團：
    Figure 03_image080
    其中 G為該式Ia之基團與該聚合物偶合所經由之偶合基團且係選自醚、酯、碳酸酯或胺基甲酸酯；
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中n為2或3。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中該式I、Ia或Ib之基團之苯環經3,5-二碘化、3,4,5-三碘化或2,4,6-三碘化。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中p為1。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中W係獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基或基團-BZ，其中 B為一鍵、C1 至 6 分支或未分支烷二基或分支或未分支C1-6 氧基伸烷基；且 Z為式II之基團
    Figure 03_image004
    II 其中A3 及A4 相同或不同且係選自-O、-S、及-NH-；且W1+ 為-W2 -N+ R4 3 ，其中W2 為C1-6 烷二基且R4 相同或不同且各為氫或C1-4 烷基；且 其中-OH、COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中W係選自-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)R2 及-O-(C2 H5 O)q R1 ；其中-OH、-COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中q為1、2或3，較佳2或3。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其包含PVA，其中該PVA包含下式之側基：
    Figure 03_image083
    1c 其中 W係獨立地選自-OH、-COOH、-SO3 H、-O-(C2 H5 O)q R1 或-O-(C1-4 烷基)R2 ；q為1、2或3；n為1、2或3；R1 為H或(C1-4 烷基)；且R2 為-COOH或-SO3 H；且 其中-SO3 H、-COOH及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  14. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其中該式I、Ia或Ib或1c之基團之苯環呈以下模式之一取代：
    Figure 03_image015
    Figure 03_image016
    。
  15. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其係交聯的。
  16. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其呈包含超過50%水wt/wt之水凝膠的形式。
  17. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其具有每mg乾燥聚合物超過10 mg碘之碘含量。
  18. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之聚合物，其具有每cm3 完全水合聚合物超過10 mg碘之碘含量。
  19. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之聚合物，其具有超過1000HU之放射強度。
  20. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其經除W中之基團外的在pH 7.4下帶電之基團取代。
  21. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其另外包含醫藥活性成分。
  22. 一種微球體，其包含如前述申請專利範圍中任一項之式I之聚合物。
  23. 一種可流動組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之式I之聚合物。
  24. 一種組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之式I之聚合物，呈於水性溶劑或與水混溶之有機溶劑中之溶液。
  25. 一種治療方法，其包含將如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之式I之聚合物遞送至有需要之個體之血管，諸如以形成栓塞。
  26. 一種醫藥活性成分，其用於醫學治療方法中，其中該治療包含呈栓塞組合物形式將該醫藥活性成分遞送至患者，該栓塞組合物包含該醫藥活性成分且在該治療期間該活性成分自該栓塞組合物溶離。
  27. 一種化合物，其具有式VIII
    Figure 03_image032
    VIII 其中 M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基； R22 為H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為式-BZ之基團； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；且Z為銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ； q為整數1至4；且 X為一鍵或具有1至8個碳及視情況1至4個選自O、N及S之雜原子的連接基團； 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其具有式VIIIa
    Figure 03_image034
    VIIIa 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基，較佳甲基；且 R22 為H、-(C2 H5 O)q R1 或C1-4 烷基-R2 ， 其中 R1 為H或C1-4 烷基；且 R2 為-COOH或-SO3 H；較佳-SO3 H。
  29. 一種化合物，其具有式IX：
    Figure 03_image036
    IX 其中 M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；且 R23 為C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為式-BZ之基團； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；且Z為銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ； X為一鍵或具有1至8個碳及視情況1至4個選自O、N及S之雜原子的連接基團；且 其中-COOH、-OPO3 H2 及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其為式IXa之化合物
    Figure 03_image038
    IXa 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；且 R23 為H、-(C2 H5 O)q R1 或-(C1-4 烷基)-R2 ； 其中 R1 為H或C1-4 烷基；且 R2 為-COOH或-SO3 H；較佳-SO3 H；且其中-COOH及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  31. 一種化合物，其具有式X：
    Figure 03_image040
    X 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；且 R24 為H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C1-4 烷基-R2 、-(C2 H5 O)q R1 或-(C=O) C1-4 烷基；或為式-BZ之基團； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；B較佳為一鍵或C1 至 6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基；且Z為如本文中進一步詳細闡述之銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ； X為一鍵或具有1至8個碳及視情況1至4個選自O、N及S之雜原子的連接基團；且 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其為式Xa之化合物
    Figure 03_image042
    Xa 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；且 R24 為-(C2 H5 O)q R1 或C1-4 烷基-R2 ；尤其-(C2 H5 O)q R1 ， 其中 R1 為H或C1-4 烷基；且 R2 為-COOH或-SO3 H；且其中-COOH及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  33. 一種化合物，其具有式XI：
    Figure 03_image044
    XI 其中： M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基；較佳甲基；且 R26 及R27 相同或不同且各獨立地選自由以下組成之群：-OH、-COOH、-SO3 H、-OPO3 H2 、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 烷基)OH、-O-(C1-4 烷基)R2 、-O-(C2 H5 O)q R1 、-(C=O)-O-C1-4 烷基及-O-(C=O)C1-4 烷基；或者可替代地，W可為式-BZ之兩性離子基團； 其中-SO3 H、-COOH及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式； 其中B為一鍵或直鏈分支烷二基、伸烷基氧雜伸烷基或伸烷基(寡氧雜伸烷基)，視情況含有一或多個氟取代基；B較佳為一鍵或C1 至 6 分支或未分支烷二基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基；且 Z為如本文中進一步詳細闡述之銨、鏻或鋶之磷酸酯或膦酸酯兩性離子基團； R1 為H或C1-4 烷基； R2 為-COOH、-SO3 H或-OPO3 H2 ；且 其中-COOH、-OPO3 H2 、-SO3 H及酚-OH可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其為式Xia之化合物：
    Figure 03_image046
    XIa 其中L為1、2或3； R27 為-COOH或-SO3 H；較佳-COOH；且 M為-CHO、-C(OH)OR20 或-C(OR21 )OR20 ；其中R20 及R21 係獨立地選自C1-6 烷基； 其中-COOH及-SO3 H可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
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