TW201919687A - 用於經控制的卵巢刺激之組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明之製備物包括FSH，例如重組型FSH，用於治療高AMH與低體重病患的***症。
Description
本發明係有關用於治療***症之組成物與 醫藥產品。
輔助生殖科技(Assisted reproductive technology；ART)的技術如體外授精(IVF)係習知。彼等ART技術通常需要控制卵巢刺激(COS)的步驟，其中一群濾泡經刺激而完全成熟。標準COS方案包括投予***(gonadotrophins)，如濾泡刺激素(FSH)，可單獨或結合促黃體激素(luteinising hormone；LH)活性，以刺激濾泡發育，通常在刺激之前及/或期間伴隨投予GnRH類似物，以防LH過早激增(surge)。COS常用的醫藥組成物包括重組型濾泡刺激素(rFSH)，包括Rekovelle®
與Gonal F、尿源性FSH、重組型FSH + LH製備物、尿源性尿促性素(menotrophin)[人類停經期***(human menopausal gonadotrophin：hMG)]、及高純度人類停經期***(HP-hMG)。IVF可能與卵巢過度刺激症候群(ovarian hyperstimulation syndrome；OHSS)的風險相關，在嚴重情況下可能危及生命。
預測女性對控制卵巢刺激(COS)反應潛力的能力，有助於個人化COS方案發展。此類個人化方案，舉例而言，可降低經預估對刺激會產生過度反應之女性的OHSS風險，及/或改進經歸類為不良反應者之女性的妊娠結果。抗穆勒氏管激素(anti-Müllerian hormone；AMH)的血清中濃度現已成為卵巢儲備(ovarian reserve)的可靠標記。AMH位準減少與COS期間對***的卵巢反應下降相關聯。此外，高位準的AMH是過度卵巢反應的良好預測因子，也是OHSS風險的指標。
在一項接受ART的35歲以下女性的初步研究中，以CONSORT給藥演算法(納入基礎FSH、BMI、年齡、及AFC)預測有發展OHSS風險的女性，COS的最佳FSH起始劑量(Olivennes et. al., 2009)。個人化劑量導致足夠的卵母細胞(oocyte)產量與良好的妊娠率。然而，由於反應不充分，低劑量組(75 IU FSH)的淘汰率高，且OHSS確實發生在很大比率的病患之中。
因此，需要個人化的COS方案，其對於刺激，及/或降低OHSS風險，能提供足夠的效應。
如上述，標準COS方案可包括投予FSH。FSH由腦垂體前葉分泌，其作用為促進濾泡發育及***。FSH包含一個92個胺基酸的α次單元，常見於其他醣蛋白激素LH與CG，以及一個111個胺基酸的b次單元，其係FSH獨有，賦予激素生物特異性(Pierce and Parsons, 1981)。藉由添加複合性碳水化合物殘基，每一次單元係經轉譯後修飾。該二次單元攜帶2個用於N端連接聚醣附著的位點，在α次單元位於胺基酸52與78，且在b次單元位於胺基酸殘基7與24 (Rathnam and Saxena，1975，Saxena and Rathnam，1976)。因此，FSH經醣化至約30%之質量(Dias and Van Roey.
2001. Foxet al.
2001)。
從停經後的人類尿液中純化FSH，在***症治療中已經行之多年；既可促進自然繁殖時***(ovulation)，亦可提供卵母細胞(oocytes)用於輔助生殖技術。直到最近，用於卵巢刺激的唯一核可重組型FSH (rFSH)產品，如促濾泡素α (GONAL-F，Merck Serono / EMD Serono)與促濾泡素b (PUREGON / FOLLISTIM，MSD / Schering-Plough)，係源自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株。
FSH製備物有著相當大的異質性，其與存在各異型體之量的差異相關。各個FSH異型體顯示相同的胺基酸序列，但其在轉譯後修飾的程度不同；特定異型體之特徵在於碳水化合物分支結構的異質性及不同量的唾液酸(末端糖)併入，兩者似乎都影響特定異型體的生物活性。
天然FSH的醣化作用高度複雜。天然來源之腦垂體FSH中的聚醣可含有多種結構，包括單、雙、三、及四觸角聚醣之結合物(Pierce and Parsons，1981；Ryanet al.
，1987；Baenziger and Green，1988)。聚醣可進行進一步修飾：核心岩藻醣化作用、二等分葡萄糖胺、以乙醯乳糖胺的鏈延伸作用、部分或完全唾液酸化、以α2,3-與α2,6-鍵接的唾液酸化、及硫酸化半乳糖胺取代半乳糖(Dalpathadoet al
.，2006)。此外，在個別醣化作用位點的聚醣結構分佈間存在差異。 在取自個體血清與停經後婦女尿液的FSH中發現相當程度的聚醣複雜性(Wideet a
l.，2007)。
重組型FSH產品的醣化作用反映了宿主細胞株中存在的醣苷基轉移酶(glycosyl-transferases)的範圍。衍生自經基因工程之中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)的市售rFSH產品，具有比天然產物更侷限的聚醣修飾作用範圍。CHO細胞衍生之rFSH中所發現聚醣異質性減少的範例，包括缺少二等分葡萄糖胺及核心岩藻醣化與乙醯乳糖胺延伸的量減少(Hardet al
.，1990)。此外，CHO細胞僅能以α2,3-鍵接添加唾液酸(Kagawaet al.
，1988；Takeuchiet al.
， 1988；Svenssonet al.
；1990)；CHO細胞衍生之rFSH僅包括α2,3-鍵接的唾液酸，且不包括α2,6-鍵接的唾液酸。
因此，CHO細胞衍生之FSH不同於天然產生的FSH (例如，人類腦垂體/血清/尿液FSH)，其含有混合α2,3-與α2,6-鍵接之唾液酸的聚醣，其中前者居多。
本發明申請人開發了人類細胞株衍生之重組型FSH，其為國際專利申請號PCT/GB2009/000978之主體，公開於WO2009/127826A。利用人類細胞株基因工程表達rFSH與α2,3-唾液酸轉移酶，製造含有α2,3-與α2,6-鍵接唾液酸混合物的重組型FSH。所表達的產物具高度酸性，且攜帶α2,3-與α2,6-鍵接唾液酸的混合物；後者由內源性唾液酸轉移酶活性提供。結果發現，唾液酸鍵接的種類，α2,3-或α2,6-，對FSH的生物上清除可具有巨大影響。含有α2,3-與α2,6-鍵接唾液酸混合物的重組型FSH，相較於常規CHO細胞中表達的rFSH，具有兩個優點：首先，由於二個唾液酸轉移酶的結合活性，該物質的唾液酸化程度更高；其次，此材料更接近天然FSH。相較於僅產生α2,3-鍵接唾液酸的CHO細胞衍生性重組型物，可能更具生物學上的適用性(Kagawaet al.
，1988；Takeuchiet al.
，1988；Svenssonet al.
，1990)且唾液酸含量減少(Ulloa-Aguirreet al.
，1995；Andersenet al.
，2004)。
人類細胞株衍生性重組型FSH的胺基酸序列為國際專利申請號PCT/GB2009/000978，公開號為WO2009/127826A的主體，為天然序列，且與天然人類FSH相同，並存在CHO衍生之rFSH產物。然而，本發明人發現，人類衍生性重組型FSH產物(亦即，在人類細胞株中產生或表達的重組型FSH，例如，利用人類細胞株基因工程製造)，其具有α2,3-與α2,6-鍵接唾液酸的混合物，當用於(例如，個人化) COS方案時，可特別有效。
在2016年12月13日，歐盟委員會(EC)授予REKOVELLE®
(促濾泡素d，亦稱作，FE999049)上市許可，一種細胞株衍生性重組型濾泡刺激素(人類rFSH)，以用於經控制的卵巢刺激，用於在接受輔助生殖技術(ART)，如體外授精(IVF)或***細胞漿內注射(intracytoplasmic sperm injection；ICSI)週期，的婦女中多個濾泡的發育。REKOVELLE®
為首個衍生自人類細胞株的rFSH。REKOVELLE®
(促濾泡素d)產物係利用國際專利申請號PCT/GB2009/000978揭示之方法製造。
以IVF/ICSI病患進行兩個隨機、對照、評估者盲測、平行組、多中心第2期抗穆勒氏管激素(anti-Müllerian hormone；AMH)-分組試驗，一項位於歐洲且一項位於日本，目的在於確定FE 999049的劑量-反應關係及取回的卵母細胞數量。在兩試驗中，篩選時依據AMH位準進行隨機分組；低AMH組(5.0-14.9 pmol/L)或高AMH組(15.0-44.9 pmol/L)。在歐洲劑量反應第2期試驗中，調查五個劑量的FE 999049，範圍為每日5.2 μg至每日12.1 μg，並涵蓋經批准的rFSH產品(GONAL-F，每日150 IU)作為參考組。在日本的劑量反應第2期試驗中，調查三個劑量的FE 999049 (每日6 μg、每日9 μg、及每日12 μg)，且亦涵蓋經批准的rFSH產品(FOLLISTIM，每日150 IU)作為標準治療組。目前，促濾泡素b (FOLLISTIM)為日本唯一批准用於IVF/ICSI週期中經控制的卵巢刺激藥物產品。
在歐洲與日本的第2期試驗中，每日劑量在整個刺激期間是固定的。在兩試驗中，針對整個群體與各AMH隨機組別，觀察到FE 999049相對於取回的卵母細胞數量的統計學上有顯著劑量反應關係。所有FE 999049劑量均達到可接受的妊娠率。此外，觀察到歐洲試驗與日本試驗的FE 999049劑量反應曲線相似。
此項工作使得能夠開發個人化COS方案，用於投劑REKOVELLE®
(促濾泡素d，FE999049)產品。
申請人發現，一般需要取回9個卵母細胞，以便能選擇兩個高品質的卵母細胞進行轉移。
申請人發現，對於AMH低(每升AMH ＜ 15 pmol/L)的個體，需要相當高劑量的促濾泡素d (如12 µg)才能達到此目的。在此劑量下，將從60%低AMH的個體中取回8至14個卵母細胞。這對於以150 IU Gonal-f治療的低AMH個體的治療，有著令人意外與顯著的改善，其中僅有33%的個體取回8至14個卵母細胞。申請人發現，依據病患的體重，無需調整此劑量。
然而，60%的群體(與80%的30歲以下治療***症的婦女)具有高AMH (亦即，AMH ≥15 pmol/L)。對彼等個體而言，取回平均9至11個卵母細胞通常相當簡單；刺激方案的問題在於OHSS的風險。申請人發現，在以低劑量促濾泡素d投劑的病患中，取回的卵母細胞與個體的體重之間存在關係。這意味，以固定劑量的FSH治療可能存在相關風險(這在本技術領域中常見)。本申請人建立了FSH劑量和AMH位準與個體體重之間的關係，其提供改進的安全性情況(降低OHSS風險)，其中相較於習知的治療方案，有可接受或改進的卵母細胞回收。
REKOVELLE的劑量學在於各病患的個人化，旨在獲得適當安全性/療效特徵相關的卵巢反應，亦即旨在獲得足夠可取回的卵母細胞數量，並減少干預治療，以預防卵巢過度刺激症候群(ovarian hyperstimulation syndrome；OHSS)。REKOVELLE以微克為單位投劑。
針對第一個治療週期，個別的每日劑量將依據婦女的血清抗穆勒氏管激素(AMH)濃度與其體重確定。 劑量應依據最近測定的AMH決定(亦即最近12個月內)，且利用下列Roche診斷測試法測量：ELECSYS AMH Plus免疫試驗。在整個刺激期間維持個別每日劑量。
針對AMH ＜15 pmol/L的婦女，REKOVELLE的每日劑量為12微克，不論體重如何。
針對AMH ≥15 pmol/L的婦女，REKOVELLE的每日劑量從0.19減少至0.10微克/kg，藉以增加AMH濃度(參見下方表1)。
劑量應四捨五入至最接近0.33微克，以符合注射筆上的劑量標度。第一個治療週期的最大每日劑量為12微克。針對REKOVELLE劑量的計算，在開始刺激前測量不穿鞋與外套時的體重。表A 給藥方案
mcg:微克
AMH濃度以pmol/L表示，且四捨五入為最接近的整數。若AMH濃度以ng/mL表示，則濃度應在使用前乘以7.14 (ng/mL x 7.14 = pmol/L)轉換為pmol/L。
REKOVELLE治療應在月經出血開始後第2天或第3天開始，並持續至適度濾泡發育(有≥3個濾泡≥17 mm)，平均在治療的第9天(範圍為5至20天)。每天注射250微克重組型人類絨毛膜促性腺素(hCG)或5,000 IU hCG，誘發最終濾泡成熟。在具有過度濾泡發育(有≥25個濾泡≥12 mm)的病患中，應停止使用REKOVELLE治療，且不應使用hCG觸發最終濾泡成熟。
針對後續的治療週期，應依據先前週期中病患的卵巢反應，維持或修改REKOVELLE的每日劑量。若病患在先前週期中具有適度的卵巢反應且沒有發展成OHSS，則應使用相同的每日劑量。在先前週期中卵巢低度反應的情況下，依據觀察到的反應程度，後續週期中的每日劑量應增加25%或50%。在先前週期中卵巢過度反應的情況下，依據觀察到的反應程度，後續週期中的每日劑量應減少20%或33%。在先前週期中發展成OHSS或存在OHSS風險的病患中，後續週期的每日劑量比發生OHSS或存在OHSS風險的週期之劑量低33%。最大每日劑量為24微克。
依據婦女血清AMH與體重的FE 999049個人化給藥方案的功效與安全性，已在一項大型的第3期試驗中證實，該試驗為ESTHER-1 (歐洲與世界其他地區的人類rFSH刺激試驗證據)，其在11個國家進行，包括歐洲、北美、及拉丁美洲。ESTHER-1試驗在1,326位IVF/ICSI病患中進行，其以1:1隨機分組並經控制的卵巢刺激，並採取下列一治療：1) FE 999049在其個人化給藥方案中，整個模擬過程中每日劑量固定，或者2) 每日150 IU標準起始劑量的經批准CHO衍生之rFSH產品(促濾泡素α，GONAL-F)，接著基於個體在刺激期間的濾泡反應進行劑量調整。FE 999049在其個人化給藥方案中證實，在持續懷孕率(30.7%對31.6%)與持續移植率(35.2%對35.8%)方面不遜於促濾泡素α。在整個群體中，處理組之間取回的卵母細胞數沒有統計學上顯著差異，FE 999049的平均值為10.0，且促濾泡素α的平均值為10.4。儘管如此，相較於促濾泡素 α，個人化FE 999049給藥方案導致AMH ＜15 pmol/L的病患(具有低反應風險的群體)在統計學上明顯有更多取回的卵母細胞，其平均為8.0對7.0，且AMH ≥15 pmol/L的病患(具有高反應風險的群體)在統計學上明顯有更少的卵母細胞，其平均為11.6對13.3。此一以FE 999049治療之卵巢反應之轉變的直接臨床相關性，經證實為統計學上明顯較少的極端卵巢反應病患，其係相較於促濾泡素α治療組而言，亦即AMH ＜15 pmol/L (12%對18%)病患中＜4個卵母細胞者及AMH ≥15 pmol/L (28%對35%，及10%對16%)病患中≥15或≥20個卵母細胞者。具有適當卵巢反應的病患百分比，其定義為FE 999049組別中8至14個卵母細胞者，為統計學上明顯較多的FE 999049治療病患，其係相較於促濾泡素α治療組而言，亦即43%對38%，儘管在促濾泡素α組中有37%的病患在刺激期間實施了劑量調整，不同於FE 999049的固定劑量個人化給藥方案。相較於CHO衍生之rFSH產品組，觀察到FE 999049組的總促性腺素劑量在統計學上明顯較低，其中平均值分別為90 μg與104 μg。
與促性腺素治療相關的最嚴重風險為卵巢過度刺激症候群(OHSS)。總體而言，在ESTHER-1的第3期試驗中，OHSS及/或早期OHSS的預防性干預發生在4.4%的FE 999049週期及6.5%的促濾泡素α週期。針對中度/嚴重OHSS及/或早期OHSS的預防性干預，觀察到使用FE 999049與促濾泡素α治療週期的發病率分別為3.3%與5.6%。
先前的研究報導，日本病患的OHSS率為5%與28.3%之間。在日本的FE 999049的第2期試驗中，針對FOLLISTIM組的個體，早期中度/嚴重OHSS發生率為19.5%。儘管OHSS發病率報告提出變異，但日本IVF/ICSI病患的高OHSS發病率表明，日本明顯需要更安全OHSS輪廓的治療選項。依據超過1,300個週期的ESTHER-1第3期試驗，相較於CHO衍生之rFSH產品的標準方案，FE 999049的個人化給藥方案與早期OHSS及/或早期OHSS預防性干預個體比率的統計學上顯著性降低相關，其中FE 999049組的發生率為4.7%，且促濾泡素α組的發生率為6.2%。
在許多亞洲群體中(如日本、中國、南韓、及印度)，相較於美國與西歐婦女，許多婦女的體重輕。因此，投予亞洲/日本病患適合於歐洲一般群體的固定劑量會有風險，可能導致彼等較輕的病患在每公斤體重的劑量上，接受劑量過高的FSH。這反過來可能導致彼等病患有過度反應與OHSS的風險。傳統的“固定劑量” FSH方案，在一些報導的日本高OHSS率者身上，可能是一個因子。
表A中列出的劑量方案在某種程度上可減輕此風險，係因病患藉由體重給藥。然而，極低劑量的促性腺素可能與濾泡補充不足與卵巢反應不良相關聯。因此，可能會有風險，依據表A方案投劑可能導致高AMH的極輕體重病患，所接受的FSH劑量，從功效觀點來看可能是次優的。因此，患有高AMH的較輕病患(體重＜60 kg)需要有效投劑，同時降低彼等病患的過度刺激與OHSS風險(其可能更容易出現此風險，係因其具高AMH與低體重)。
本發明申請人在上述日本第2期試驗中鑑定病患(參見下文實施例2)，其(基於AMH與體重)依據表A所列的個人化FE 999049給藥方案，接受 ＜6 µg FE 999049，但實際上在每次隨機分配中，卻接收6 µg FE 999049或150 IU FOLLISTIM。這僅是非常侷限數量的病患(在6 µg FE 999049組中有5位病患，且在150 IU FOLLISTIM組中有3位病患)。令人驚訝的是，在6 µg FE 999049組中5位病患的任一者，未觀察到15個以上卵母細胞的卵巢反應，但在150 IU FOLLISTIM組的3位病患中有2位(66.7%)。同樣令人驚訝的是，在6 µg FE 999049組中5位病患的任一者，未觀察到需要以GnRH促效劑觸發過度濾泡發育，但在150 IU FOLLISTIM組的3位病患中有1位(33.3%)。在6 µg FE 999049組中，5位病患中有1位(20.0%)報告有早期OHSS，而在150 IU FOLLISTIM組中，3位病患中有1位(33.3%)。彼等數據指出，日本的IVF/ICSI病患，包括彼等體重 ＜60 kg且AMH ≥15 pmol/L者，安全且有效的使用6 μg FE 999049。
申請人意外發現，在日本群體中較低體重可指定6 µg作為最小劑量，係旨在避免低體重的日本病患用量不足，從而維持彼等病患的功效，同時避免副作用如OHSS。應理解到，此技術效果適用於任何亞洲群體，或實際上包括低體重與高AMH病患的任何群體，而不論病患的種族背景。
本發明的第一個態樣係提供一組成物(例如，一醫藥組成物)，用於治療AMH ≥ 15pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及體重＜ 60 kg病患(例如，女性病患)的***症，組成物包含一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH。較佳地，組成物 包含一每日劑量6至8 µg之重組型FSH。更佳地，組成物包含一每日劑量6 µg之重組型FSH。
***症之治療可包括一測定病患血清AMH位準與體重的步驟(或多步驟)。***症之治療可包括一投劑予所定義血清AMH位準與體重之病患的步驟。舉例而言，***症之治療可包括一測定病患血清AMH位準與體重的步驟(或多步驟)，以及一投劑予AMH ≥ 15pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及體重＜ 60 kg [例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg]之病患的步驟。
測定病患血清AMH位準的步驟可在首次投劑予病患之前最多12個月內進行。較佳地，利用ELECSYS AMH Plus免疫試驗(購自Roche，Switzerland，參見www.roche.com)測定(測量)病患的血清AMH位準。測定病患體重的步驟可在首次投劑予病患之前(例如，之前0至2天)進行。測定病患體重的步驟可使用稱重秤，如習知。
組成物(例如，醫藥組成物)可用於治療體重＜ 59 kg，例如＜ 56kg，例如＜ 55kg, 例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg，例如＜ 42 kg，例如＜ 31.5 kg之病患***症。組成物(例如，醫藥組成物)可用於治療體重40至59.9 kg之病患***症，例如用於治療體重45至55 kg之病患***症。組成物可用於治療AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L之病患***症。
較佳地，組成物(例如，醫藥組成物)係用於治療體重＜ 52kg (例如＜ 50 kg，例如＜45 kg)及AMH ≥ 26 pmol/L (例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)之病患***症。在此範例中，***症之治療可包括測定病患血清AMH位準與體重之步驟，以及投劑予AMH ≥ 26 pmol/L及體重＜ 52 kg病患之步驟。
本發明的進一步態樣係提供一組成物(例如，一醫藥組成物)，用於治療經鑑定(治療之前) AMH ≥ 15 pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及經鑑定(治療之前)體重＜ 60 kg病患(例如，女性病患)之***症，組成物包含一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH。較佳地，組成物包含一每日劑量為6至8 µg之重組型FSH。更佳地，組成物包含一每日劑量為6 µg之重組型FSH。
***症之治療可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定病患(治療之前)之步驟。***症之治療可包括一投劑予經鑑定具有所定義血清AMH位準與體重之病患的步驟。舉例而言，***症之治療可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定該病患(治療之前)之步驟，以及一投劑予經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 15pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及經鑑定(治療之前)具有體重＜ 60 kg [例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg]之病患的步驟。
鑑定病患(治療之前)血清AMH位準與體重的步驟可在首次投予病患之前(例如，之前0至2天)進行。鑑定病患的步驟可依據事先測定的血清AMH位準(例如，在首次投劑予病患之前最多12個月測定血清AMH位準)。較佳地，利用ELECSYS AMH Plus免疫試驗(購自Roche，Switzerland，參見www.roche.com)測定(測量)病患之血清AMH位準。鑑定病患的步驟可在首次投予病患之前(例如，之前0至2天)依據測定的病患體重進行。測定病患體重的步驟可使用稱重秤，如習知。
組成物(例如，醫藥組成物)可用於治療經鑑定(治療之前)具有體重＜ 59 kg，例如＜ 56kg，例如＜ 55kg, 例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg，例如＜ 42 kg，例如＜ 31.5 kg之病患***症。組成物(例如，醫藥組成物)可用於治療經鑑定(治療之前)具有體重40至59.9 kg之病患***症，例如用於治療具有體重45至55 kg之病患***症。組成物可用於治療經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L之病患***症。
較佳地，組成物(例如，醫藥組成物)係用於治療經鑑定(治療之前)具有體重＜ 52kg (例如＜ 50 kg，例如＜45 kg)及經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 26 pmol/L (例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)之病患***症。在此範例中，***症之治療可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定病患(治療之前)之步驟，以及投劑予經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 26 pmol/L及經鑑定(治療之前)具有體重＜ 52kg之病患的步驟。
較佳地，FSH為重組型FSH (rFSH)。較佳地，rFSH (例如，人類細胞株衍生性重組型FSH)包括α2,3-與α2,6-唾液酸化。本發明使用的FSH (rFSH)可具有1%至99%的總唾液酸化為α2,3-唾液酸化。本發明之FSH (rFSH)可具有1%至99%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化。較佳地，80至95%，例如80至90%，例如82至89%，例如85至89%的總唾液酸化為α2,3-唾液酸化。較佳地，5至20%，例如10至20%，例如11至18%，例如11至15%，的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化。唾液酸化意指唾液酸殘基存在於FSH碳水化合物結構上的量。α2,3-唾液酸化意指2,3-位置的唾液酸化(如本技術領域習知)，且α2,6-唾液酸化位於2,6-位置(亦為本技術領域習知)。因此，“總唾液酸化之%可為α2,3-唾液酸化”意指存在於FSH的唾液酸殘基總數之%為2,3-位置唾液酸化。術語“總唾液酸化之%為α2,6-唾液酸化”意指存在於FSH的唾液酸殘基總數之%為2,6-位置唾液酸化。rFSH可以單一異型體或異型體混合物存在。
組成物可用於治療亞洲病患***症(例如，日本、中國、韓國、印度病患，例如漢族、大和民 族、或朝鮮族病患)。
本發明的進一步態樣係提供一用於治療亞洲(例如，日本、中國、韓國、印度)病患***症之藥劑，包含濾泡刺激素(FSH)，較佳地，重組型FSH；其中本藥劑係投予經鑑定(治療之前)具有血清AMH位準為≥15 pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L)及經鑑定(治療之前)具有體重小於60 kg之亞洲(例如，日本、中國、韓國、印度)病患；且其中本藥劑係以一每日劑量為，或每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH投予。較佳地，每日劑量為6至8 µg之重組型FSH。更佳地，每日劑量為6 µg之重組型FSH。
***症之治療可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定該病患(治療之前)之步驟。***症之治療可包括投劑予經鑑定具有所定義血清AMH位準與體重之病患的步驟。舉例而言， ***症之治療可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定該病患(治療之前)之步驟，以及投劑予經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 15 pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及經鑑定(治療之前)具有體重＜ 60 kg [例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg]之病患的步驟。
依據病患之血清AMH位準與體重鑑定該病患(治療之前)的步驟可在首次投予病患之前(例如，之前0至2天)進行。鑑定該病患的步驟可依據事先測定的血清AMH位準(例如，在首次投劑予病患之前最多12個月測定血清AMH位準)。較佳地，利用ELECSYS AMH Plus免疫試驗(購自Roche，Switzerland，參見www.roche.com)測定(測量)病患之血清AMH位準。鑑定病患的步驟可在首次投予病患之前(例如，之前0至2天)依據測定的病患體重進行。測定病患體重的步驟可使用稱重秤，如習知。
於此，“治療的第一日”，亦稱作“刺激的第一日”，意指FSH (例如，重組型)之劑量投予病患的第一天。治療(刺激)的第一日可在病患月經週期的第1、2、或3日，較佳地，第2日或第3日進行。換言之，治療(刺激)的第一日可為病患開始出血後一、二、或三天，較佳地，二或三天，如本技術領域習知。
FSH的劑量在治療的第一天開始，並可持續2至20天，例如持續2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天。FSH的劑量在治療的第一天開始，並可持續7至13天，例如9至13天，例如10至13天，例如10至11天。FSH的劑量可等同於上述每日劑量投劑。例如，組成物可每三天以18 µg FSH的劑量投予(例如，在第1、4、7天等投予)。
組成物(例如，醫藥組成物)或藥劑可在病患預處理(不同)醫藥組成物後投予，其在FSH治療的第一天之前(例如，在個體以類固醇、GnRH 促效劑、GnRH拮抗劑等(預)處理之後)抑制內源性促性腺素產生。於此，術語“預處理”或“預治療”意指在FSH與hCG治療的第一天之前投予抑制內源性促性腺素產生的醫藥組成物。此為本技術領域習知。因此，組成物(例如，醫藥組成物)或藥劑可在投予(例如，在開始投予之後，例如，在開始每日投予之後) GnRH促效劑(例如，Synarel、Lupron、Decapeptyl)之後投予12至16天，例如，13至15天，例如，14天。產品可用於結合GnRH促效劑投予。
在其他範例中，組成物(例如，醫藥組成物)或藥劑可在投予GnRH拮抗劑(例如，加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix))之前投予，例如，在投予GnRH拮抗劑之前5或6天投予。產品可用於結合GnRH拮抗劑投予。
較佳地， 組成物(例如，醫藥組成物)或藥劑可在投予高(***期)劑量hCG (例如4,000至11,000 IU hCG，例如，5,000 IU hCG、10,000 IU hCG等；或者150至350微克重組型hCG，例如250微克重組型hCG)之前投予，以誘發最終濾泡成熟。
上述劑量可用於治療病患(個體)第一刺激方案中的***症。應理解到，針對進一步的刺激週期，可依據第一週期的實際卵巢反應調整劑量。
申請人設計了“個人化” COS方案，其中以特定劑量之具有特定特徵的重組型FSH，治療特定AMH位準的病患，從而增加對刺激有充分反應的可能性(例如，針對低反應潛力之病患)，及/或降低OHSS的風險(例如，針對歸類為高度或過度的反應者)。
可利用本領域習知之任何方法測定(例如，測量)血清AMH位準。可利用AMH Gen-II酶聯免疫吸附試驗，其為一套組(Beckman Coulter, Inc.，Webster，Texas)，測量血清AMH位準。此試驗可檢測AMH濃度大於0.57 pmol/L者，其中最小定量極限為1.1 pmol/L。可利用自動化AMH ACCESS試驗測量(Beckman Coulter, Inc.，Webster，Texas)測量血清AMH位準。較佳地，利用購自Roche Diagnostics的Elecsys® AMH試驗測量血清AMH位準。可使用其他試驗。
於此，血清AMH值通常以pmol/L表示。利用轉換方程式1 ng/ml AMH = 7.1 pmol/L AMH，可將其轉換為ng/mL。
於此，術語“病患”與“個體”可互換使用。
於此，術語“治療***症”包括利用經控制的卵巢刺激(COS)或方法，其包括一經控制的卵巢刺激(COS)之步驟或階段，例如子宮內授精(Intra Uterine Insemination；IUI)、體外授精(in vitro fertilisation；IVF)、或細胞質內***注射(intracytoplasmic sperm injection；ICSI)，治療***症。術語“治療***症”包括利用***誘導(ovulation induction；OI)或利用包括一***誘導(OI)之步驟或階段的方法治療***症。術語“治療***症”包括治療具有輸卵管或不明原因***症個體之***症，包括治療具有子宮內膜異位症(endometriosis)，例如第I階段或第II階段子宮內膜異位症，個體之***症，及/或在具有無******症(anovulatory infertility)的個體中，具有無******症，例如 WHO第II型無******症，及/或個體伴侶患有男性因素***症(male factor infertility)。該產品(或組成物)可針對(用於)具有子宮內膜異位之個體的***症治療(及/或用於經控制的卵巢刺激)，例如具有第I階段或第II階段子宮內膜異位的個體，如美國生殖醫學會(ASRM)分類系統之定義，其係針對子宮內膜異位症的各個階段(第IV階段最嚴重；第I階段較不嚴重)[American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997；67,817 821.]。
組成物或藥劑可針對(用於)早期濾泡期具有正常血清FSH位準為1至16 IU/L，例如1至12 IU/L，之個體的***症治療(及/或用於經控制的卵巢刺激)。
組成物或藥劑可針對(用於)治療18至42歲，例如25至37歲，之個體***症(及/或用於經控制的卵巢刺激)。該產品可針對(用於)治療具有BMI ＞ 1且BMI ＜ 35 kg/m2
之個體，例如具有BMI ＞ 18且BMI ＜ 25 kg/m2
之個體，例如BMI ＞ 20且BMI ＜ 25 kg/m2
之個體，的***症(及/或用於經控制的卵巢刺激)。
rFSH可於人類細胞株，例如Per.C6細胞株、HEK293 細胞株、HT1080 細胞株等，生產或表達。此可簡化(且提供更有效率的)生產方法，係因操作與控制，例如，細胞生長培養基以保留唾液酸化，可能不如習知方法重要。此方法亦可更有效率，係因相較於習知rFSH產品的生產，有很少的鹼性rFSH產生；有更多的酸性rFSH產生，且鹼性FSH的分離/去除問題較少。rFSH可於PER.C6®
細胞株、PER.C6®
衍生性細胞株、或改良的PER.C6®
細胞株生產或表達。於人類細胞株(例如，PER.C6®
細胞株、HEK293細胞株、HT1080細胞株等)生產或表達的rFSH，將包括一些α2,6-鍵接的唾液酸(α2,6-唾液酸化)，其由[細胞株的]內源性唾液酸轉移酶活性提供，並將包括一些α2,3-鍵接的唾液酸(α2,3-唾液酸化)，其由內源性唾液酸轉移酶活性提供。細胞株可利用α2,3-唾液酸轉移酶改良。細胞株可利用α2,6-唾液酸轉移酶改良。或者或另外，rFSH可包括α2,6-鍵接的唾液酸(α2,6-唾液酸化)，其由[細胞株的]內源性唾液酸轉移酶活性提供。於此，術語“人類衍生性重組型FSH”意指於人類細胞株(例如，利用人類細胞株基因工程製造的重組型FSH)生產或表達的重組型FSH。rFSH可利用α2,3-及/或α2,6-唾液酸轉移酶生產。在一範例中，rFSH係利用α2,3-唾液酸轉移酶生產。rFSH可包括α2,6-鍵接的唾液酸(α2,6-唾液酸化)，其由內源性唾液酸轉移酶活性提供。
組成物可為一醫藥組成物。醫藥組成物係用於***症之治療。***症治療可包含輔助生殖技術(ART)、***誘發或腔內人工授精(IUI)。醫藥組成物可用於，例如，使用習知FSH製劑的醫學適應症。
組成物或藥劑可配製成習知的組成物，用於任何藥物投予途徑，例如，口服、直腸、非經口、經皮(例如，貼片技術)、靜脈、肌肉、皮下、胸骨內、***內、腹腔、局部(粉末、軟膏、或滴劑)、或口腔或鼻腔噴霧劑。 典型的組成物包含一醫藥上可接受載體，如水溶液、無毒賦形劑，包括鹽類與防腐劑、緩衝劑、及其類似物，如Remington’s Pharmaceutical Sciences第十五版(Matt Publishing Company，1975)，第1405至1412頁及第1461至87頁，以及國家處方集XIV第十四版(American Pharmaceutical Association，1975)等等所述。
適用之水性與非水性醫藥載體、稀釋劑、溶劑、或載體的範例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其適用之混合物、植物油(如橄欖油)、及可注射的有機酯類如油酸乙酯。本發明之組成物或藥劑亦可包含添加劑，例如但不局限於，防腐劑、潤濕劑、乳化劑、界面活性劑、及分散劑。 可包括抗菌劑與抗真菌劑，防止微生物生長，包括例如，間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、及其類似物。若包含防腐劑，則較佳為苯甲醇、苯酚、及/或間甲酚；然而，防腐劑絕不侷限於彼等範例。此外，可能需要包含等滲劑，例如糖類、氯化鈉、及其類似物。
組成物或藥劑可進一步包含一含有醫藥上可接受鹼金屬陽離子的鹽，所述鹼金屬陽離子選自於由Na+
-或K+
鹽類、或其結合物組成之群組。較佳地，鹽類為Na+-鹽類，例如NaCl或Na2
SO4
。
較佳地，組成物或藥劑包含重組型FSH及一或多個聚山梨醇酯20 (Polysorbate 20
)、L-
蛋胺酸、苯酚、硫酸二鈉、及磷酸鈉緩衝液。
在一些情況中，欲實現延長作用效果，
需要減
緩皮下或肌內注射的FSH吸收(及其他活性成分，若存在)。此可通過使用水溶性差的結晶或無定形材料的液體懸液實現。然後，FSH的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小與晶形。或者，將FSH結合物溶解或懸浮於油性載體中，使得非經口投予之FSH結合物形式吸收延遲。可注射的儲液形式可利用在生物可降解聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯，中形成FSH微囊基質(及其他試劑，若存在)而製造。取決於FSH與聚合物的比率及所採用特定聚合物的性質，可控制FSH釋放速率。其他生物可降解聚合物之範例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚(原酸酯)、聚(酸酐)等。亦可利用將FSH包埋在與身體組織相容的微脂體或微乳液中，製備貯液型可注射製劑。
可注射製劑可為無菌，例如，通過細菌截留過濾器過濾，或通過加入無菌固體組成物形式的滅菌劑進行滅菌，該滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。可注射製劑可置於任何適用之容器中提供，例如，小瓶、預填充注射器、注射筒、及其類似物。
組成物或藥劑可配製成單次使用或多次使用(多劑量)。若組成物或藥劑配製成多次使用，則較佳為包含防腐劑。若包含防腐劑，則較佳為苯甲醇、苯酚、及/或間甲酚；然而，防腐劑絕不侷限於彼等範例。單次使用或多次使用的組成物或藥劑配製，可進一步包含一含有醫藥上可接受鹼金屬陽離子的鹽，所述鹼金屬陽離子選自於由Na+
-或K+
鹽類、或其結合物組成之群組。較佳地，鹽類為Na+
-鹽類，例如NaCl或Na2
SO4
。
組成物或藥劑可包括於容器中，例如小瓶、預填充的藥匣(例如，用於單次投予或多次使用)、或注射裝置，例如“注射筆”，用於例如多次劑量的投予。
組成物或藥劑可為包含FSH (任意地具有hCG、LH、LH活性等)的配方(例如，可注射配方)。LH活性，若存在，可源自LH或人類絨毛膜促性腺素，hCG。若有一種以上的活性成分(亦即FSH與例如，hCG或LH)，彼等可能適合單獨或一起投予。若單獨投予，該投予可為順序性。組成物或藥劑可以任何適當的包裝供應。舉例而言，一組成物或藥劑可包含許多容器(例如，預填充注射器或小瓶)，其含有FSH或hCG，或FSH與hCG兩者的結合物(或組合)。hCG可為重組型hCG或尿液hCG 。若組成物或藥劑包含許多容器(例如，預填充注射器或小瓶)，其含有FSH，例如，重組型FSH，各容器可包含相同量的FSH。一個或多個容器可包括不同量的FSH。注射器或小瓶可包裝在泡罩包裝或其他用具中以維持無菌。任何組成物或藥劑可任意地包含使用FSH (及例如，hCG，若存在)製劑的說明。醫藥組成物中多個組分的pH與準確濃度係依據本技術領域中的常規實踐方式調整。參見GOODMAN與GILMAN的THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES，第七版。在一較佳之實施例中，本發明之組成物或藥劑係以用於非經口投予之組成物供應。製備非經口製劑的一般方法為本領域習知，且描述於REMINGTON；THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，同上，第780至820頁。非經口組成物可以液體製劑或固體形式提供，其在投予之前與無菌可注射介質混合。在一特別較佳之實施例中，非經口組成物以劑量單位形式提供，便於投予及劑量均勻性。
本發明的進一步態樣係提供一治療***症之方法，包含：一投予一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg重組型FSH，至一具有AMH ≥ 15pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及體重 ＜ 60 kg [例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg，例如＜ 42 kg，例如＜ 31.5 kg]，之病患(例如，女性病患)的步驟。較佳地，該每日劑量為6至8 µg重組型FSH。更佳地，該每日劑量為6 µg重組型FSH。
本方法可包括測定病患血清AMH位準與體重之步驟。本方法可包括投劑予具有所定義血清AMH位準與體重之病患的步驟。舉例而言，本方法可包括測定病患血清AMH位準與體重之步驟，以及投劑予具有AMH ≥ 15pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及體重 ＜ 60 kg (例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg，例如＜ 42 kg，例如＜ 31.5 kg)之病患的步驟。
本發明的進一步態樣係提供一治療***症之方法，包含：一投予一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg重組型FSH，至一經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 15 pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及經鑑定(治療之前)具有體重＜ 60 kg (例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜ 45 kg)之病患(例如，女性病患)的步驟。較佳地，該每日劑量為6至8 µg重組型FSH。更佳地，該每日劑量為6 µg重組型FSH。
本方法可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定該病患(治療之前)之步驟。本方法可包括投劑予一經鑑定具有所定義血清AMH位準與體重之病患的步驟。舉例而言，本方法可包括一依據病患之血清AMH位準與體重鑑定該病患(治療之前)之步驟，以及投劑予經鑑定(治療之前)具有AMH ≥ 15pmol/L (例如AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及經鑑定(治療之前)具有體重＜ 60 kg [例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg]之病患的步驟。
本方法可用於治療亞洲(例如，日本、中國、韓國、印度)病患之***症。
較佳地，病患具有(經鑑定具有)體重＜ 52kg (例如＜ 50 kg，例如＜45 kg)且具有(經鑑定具有) AMH ≥ 26 pmol/L (例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)。
較佳地，FSH為重組型FSH (rFSH)。較佳地，rFSH (例如，人類細胞株衍生性重組型FSH)包括α2,3-與α2,6-唾液酸化。本發明使用的FSH (rFSH)可具有1%至99%的總唾液酸化為α2,3-唾液酸化。本發明之FSH (rFSH)可具有1%至99%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化。較佳地，80至95%，例如80至90%，例如82至89%，例如85至89%的總唾液酸化為α2,3-唾液酸化。較佳地，5至20%，例如10至20 %，例如11至18%，例如11至15%，的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化。唾液酸化意指存在於FSH 碳水化合物結構之唾液酸殘基數量。α2,3-唾液酸化意指2,3-位置的唾液酸化(如本技術領域習知)且α2,6-唾液酸化意指2,6-位置的唾液酸化(亦為本技術領域習知)。因此 “總唾液酸化之%可為α2,3-唾液酸化”意指存在於FSH的唾液酸殘基總數之%為2,3-位置唾液酸化。術語“總唾液酸化之%為α2,6-唾液酸化”意指存在於FSH的唾液酸殘基總數之%為2,6-位置唾液酸化。rFSH可以單一異型體或異型體混合物存在。
本發明的一態樣係提供一組成物，用於治療具有AMH ≥ 26 pmol/L及體重＜ 52 kg之病患***症，組成物包含一每日劑量為6至8 µg重組型FSH。較佳地，病患具有(經鑑定具有)體重＜ 52 kg (例如＜ 50 kg，例如＜45 kg)且具有(經鑑定具有) AMH ≥ 26 pmol/L (例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)。
本發明的另一態樣係提供一組成物，用於治療具有AMH ≥ 26 pmol/L及體重＜ 61 kg之病患***症，組成物包含一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg 重組型FSH。較佳地，病患具有(經鑑定具有)體重＜ 52kg (例如＜ 50 kg，例如＜45 kg)及具有(經鑑定具有) AMH ≥ 26 pmol/L (例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)。
現將參考以下實施例與圖1，更詳細地描述本發明，其係顯示實施例3的回顧性分析中所討論的日本第II期臨床試驗中討論的所有病患的體重與AMH，並指出上表A中列出的劑量方案是否將指定一＜ 6μg Rekovelle®
(菱形)或 ≥ 6μg Rekovelle的劑量。實施例1 - Rekovelle
Rekovelle®
為一於PER.C6®細胞株中表達的重組型FSH，其利用WO2013/020996與WO2009/127826A揭示之方法進行基因工程。
Rekovelle®
的營銷授權持有人是Ferring Pharmaceuticals A/S of Kay Fiskers Plads 11, 2300 Copenhagen S，Denmark，且其可在英國透過Ferring Pharmaceuticals of Drayton Hall，Church Road，West Drayton，UB7 7PS，UK購得。
Rekovelle®
的活性物質為促濾泡素d (FE999049)。Rekovelle係高度唾液酸化，包括α2,3-與α2,6-唾液酸化，其中約85%至90%的總唾液酸化為α2,3-唾液酸化，且約10%至15%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化。
REKOVELLE為澄清無色的注射溶液(注劑)。其為含有1個藥匣與3個筆式注射針的包裝。每個多劑量藥匣的0.36毫升溶液中含有12微克的促濾泡素d。每毫升溶液含有33.3微克的促濾泡素d。其他成分為苯酚、聚山梨醇酯20、L-蛋胺酸、硫酸鈉十水合物、磷酸二鈉十二水合物、濃磷酸、氫氧化鈉、及注射用水。實施例2 – 一項針對日本IVF/ICSI 病患的隨機、評估者盲測、(AMH)- 分組的劑量反應試驗，病患接受促濾泡素 d 之經控制的卵巢刺激
一項隨機、經控制、評估者盲測、並行組別、多中心的第2期抗穆勒氏管激素(AMH)-分組試驗在日本IVF/ICSI病患中進行，其目的在於測定FE 999049與取回的卵母細胞數目之間的劑量反應關係。在篩選時，依據AMH位準進行隨機分組；低AMH (5.0-14.9 pmol/L)或高AMH (15.0-44.9 pmol/L)。
有158位病患，年齡20至39歲(平均年齡33.7歲)接受COS的三個劑量位準的FE 999049、促濾泡素d (Ferring Pharmaceuticals)。FE 999049的劑量為每日6 μg、每日9 μg、及每日12 μg，並以經批准之rFSH產品(FOLLISTIM，MSD，每日150 IU)的標準療法作為對照組。目前，促濾泡素β (FOLLISTIM)是日本唯一批准用於IVF/ICSI週期之經控制的卵巢刺激藥品。
將病患隨機分成固定劑量的每日6 μg、每日9 μg、及每日12 μg FE 999049 (n = 117)或150 IU促濾泡素β (n = 41)。依據AMH位準，對病患進行分組(低AMH = 5.0-14.9 pmol/L；高AMH = 15.0至44.9 pmol/L；Elecsys® AMH，Roche Diagnostics)。促性腺素在月經週期的第2至3天開始。從刺激的第6天開始每日添加Ganrelix 0.25 mg，觸發最終濾泡成熟，當天觀察到 ≥ 3個直徑 ≥ 17 mm的濾泡。利用Golan分類法評估OHSS。
每日劑量在整個刺激期間是固定的。 針對整個群體與各AMH隨機組別，觀察到FE 999049相對於取回的卵母細胞數，在統計學上有顯著劑量反應關係。所有FE 999049劑量均達到可接受的妊娠率。
在此試驗中，病患未依據體重投劑，且沒有病患接受低於每日6 μg FE 999049的劑量。在此試驗中，沒有病患是在結合AMH與體重的鑑定之前進行治療。實施例3 第II 期試驗之回顧分析(Retro-Analysis)
在許多亞洲國家中(例如日本、中國、南韓、及印度)，相較於美國與西歐婦女，許多婦女的體重輕。因此，投予亞洲/日本病患適合於歐洲一般群體的固定劑量會有風險，可能導致較輕體重病患在每公斤體重的劑量上，接受劑量過高的FSH。這反過來可能導致彼等病患有過度反應與OHSS的風險。傳統的“固定劑量” FSH方案，在一些報導的日本高OHSS率者身上，可能是一個因子。
上表A中列出的劑量方案在某種程度上可減輕此風險，係因病患藉由體重給藥。然而，極低劑量的促性腺素可能與濾泡補充不足與卵巢反應不良相關聯。因此，可能會有風險，依據表A方案投劑可能導致高AMH的極輕體重病患，所接受的FSH劑量，從功效觀點來看可能是次優的。因此，患有高AMH的較輕病患(體重＜60 kg)需要有效投劑，同時降低彼等病患的過度刺激與OHSS風險(其可能更容易出現此風險，係因其具高AMH與低體重)。
整體而言，在日本第2期試驗中，FE 999049的6 µg劑量沒有安全性問題。已經對日本第2期試驗中體重＜ 60 kg的病患安全性進行了回顧性調查。如同6 µg FE999049組所觀察到的結果，還顯示了FOLLISTIM參考治療組的數據。表1顯示了與卵巢反應相關的安全性因子。表 1 比較＜60 kg 之個體暴露於6 µg FE 999049 或150 IU FOLLISTIM 的卵巢反應
安全性參數– 整體
_________________________________________________________________ FE 999049 FOLLISTIM 6 ug 150 IU (N=29) (N=33) _____________ _____________ n % n % _________________________________________________________________ 早期OHSS 4 13.8% 8 24.2% 早期中度/嚴重OHSS 3 10.3% 7 21.2% GnRH促效劑觸發 1 3.0% 取回15-19個卵母細胞 1 3.4% 5 15.2% 取回≥20個卵母細胞 2 6.1% _________________________________________________________________
在體重＜ 60 kg的病患中，早期OHSS的病患總數在6 µg FE999049組中有4位(13.8%)，且在150 IU FOLLISTIM組中有8位(24.2%)。 在6 µg FE999049與150 IU FOLLISTIM組中，分別報告3位(10.3%)病患與7位(21.2%)病患有早期中度/嚴重OHSS。此外，在6 µg FY999049組中，僅有1位(3.4%)病患觀察到卵母細胞產量高於8至14個卵母細胞的適當反應，而在150 IU FOLLISTIM組中僅有7 (21.2%)病患。在6 µg FE999049組的任何病患中，未觀察到過度濾泡發育需要GnRH促效劑觸發的程度，但在150 IU FOLLISTIM組中確實有1位病患發生。因此，相較於150 IU FOLLISTIM，體重＜ 60 kg病患的安全性卵巢反應曲線似乎可以6 µg FE999049改進。
表1涵蓋所有體重＜ 60 kg的病患，其與AMH位準無關。所有AMH ＜15 pmol/L的病患則接受12 μg FE999049。病患計算劑量＜ 6 μg卻接受6 μg的情況，僅用於AMH ≥ 15 pmol/L的病患。表2列出了體重 ＜ 60 kg且AMH ≥ 15 pmol/L的日本第2期試驗的病患數據。表 2 比較＜60 kg 之個體暴露於6 µg FE 999049 或150 IU FOLLISTIM 的卵巢反應 安全 性參數 – 高AMH 組
_________________________________________________________________ FE 999049 FOLLISTIM 6 ug 150 IU (N=18) (N=22) _____________ _____________ n % n % _________________________________________________________________ 早期OHSS 4 22.2% 7 31.8% 早期中度/嚴重OHSS 3 16.7% 6 27.3% GnRH促效劑觸發 1 4.5% 取回15 - 19個卵母細胞 1 5.6% 4 18.2% 取回≥20個卵母細胞 2 9.1% _________________________________________________________________
在體重＜ 60 kg且AMH ≥ 15 pmol/L的病患中，在6 μg FE999049組的早期OHSS病患總數為4位(22.2%)，且150 IU FOLLISTIM組的有7位(31.8%)。中度/嚴重OHSS為早期OHSS病例中最常見的嚴重程度，且在6 μg FE999049組中報告3例(16.7%)病患，在150 IU FOLLISTIM組中報告6例(27.3%)病患。雖然在6 μg FE999049組中只有1位(5.6%)病患有15至19個取回的卵母細胞，但在150 IU FOLLISTIM組中有4位(18.2%)病患，其中另外2位(9.1%)病患有≥20個卵母細胞。在6 μg FE999049組中，不需要由於過多濾泡發育而使用GnRH促效劑觸發，但在150 IU FOLLISTIM組中則有1位病患需要。因此，在體重＜ 60 kg且AMH ≥ 15 pmol/L的病患中，以6 μg FE999049之經控制的卵巢刺激，相較於以150 IU FOLLISTIM之經控制的卵巢刺激，早期OHSS的風險較小且過度卵巢反應的風險較小。
關於體重＜ 60 kg病患的不良事件情況，研究人員判斷，與用於經控制的卵巢刺激之藥物相關的不良事件頻率為，6 μg FE999049組有20.7%且150 IU FOLLISTIM組有33.3%。在體重＜ 60 kg且AMH ≥ 15 pmol/L的病患中，相關的不良事件頻率為，6 μg FE999049組有27.8%且150 IU FOLLISTIM組有36.4%。
就功效的觀點而言，在體重＜ 60 kg的病患中，每週期臨床妊娠率在6 μg FE999049組為40.0%，而在標準治療組為21.7%。針對體重＜ 60 kg且AMH ≥ 15 pmol/L的病患，在6 μg FE999049組與標準治療組中，每個週期的臨床妊娠率分別為38.5%與20.0%。
最後，在日本第2期試驗中，基於AMH與體重，Ferring確認病患收受 ＜ 6 µg FE999049，其係依據個人化FE 999049給藥方案(上表A)，但在此試驗中按照隨機化接受6 µg FE999049或150 IU FOLLISTIM。這只是非常侷限數量的病患(6 µg FE999049組中有5位病患，且150 IU FOLLISTIM組中有3位病患)，但卵巢反應安全性數據則與先前提出的數據一致。在6 µg FE 999049組的5位病患中任一位皆未觀察到15個以上的卵母細胞有卵巢反應，但在150 IU FOLLISTIM組的3位病患中有2位(66.7%)觀察到卵巢反應。在6 µg FE 999049組的5位病患中任一位皆未觀察到需要以GnRH促效劑觸發過度濾泡發育，而在150 IU FOLLISTIM組的3位病患中有1位觀察(33.3)。在6 µg FE 999049組中，5位病患中有1位(20.0%)報告早期OHSS，且在150 IU FOLLISTIM組中，3位病患中有1位(33.3%)報告早期OHSS。
換言之，申請人驚訝發現，針對較輕體重的日本群體，可指定6 µg為最小劑量，目的在於避免低體重的日本病患用量不足，從而維持彼等病患的療效，同時避免副作用，如OHSS。
除了在日本第2期試驗中使用6 µg FE999049的安全性與功效數據支持該劑量的適當性之外，還以日本第2期試驗所評估的劑量反應模型進行模擬。 彼等模擬之目的在於評估卵母細胞數與所提出給藥方案的預期差異，其中6 µg為最低劑量，並比較劑量＜ 6 µg的給藥方案相。依據日本第2期試驗中所有158位隨機病患的體重與AMH位準，18位(11%)將接受所提出的給藥方案6 µg的劑量而非＜ 6 µg的計算劑量。所有彼等病患體重均低於52 kg，且AMH超過26 pmol/L，如圖1所示，其顯示試驗中所有病患的體重與AMH。圖1以小的菱形(而非正方形)表示彼等18位病患，其位於圖的右下方。
在計算劑量＜ 6 µg的18位病患中，平均計算劑量為5.33 µg，與沒有最小劑量的方案相比(平均劑量為6.0 µg而非5.33 µg)，提出的給藥方案平均劑量高出13%。
預期卵巢反應可藉由以6 µg作為最小劑量而受益。在計算劑量＜ 6 µg的病患中，預期使用提議給藥方案，更多病患將達到8-14個取回的卵母細胞之目標，其中6 µg為最小劑量(病患的48.0%，對比沒有最小劑量方案的44.8%)，如表3所示。 表3 計算劑量＜ 6 µg FE999049之日本病患的預期結果
因此，除了從日本第2期試驗觀察到的數據之外，所提出給藥方案的卵巢反應模型預測進一步支持了最小劑量6 µg的適當性。
總結，所提出的FE 999049給藥方案，包括以6 µg作為最小劑量，安全且有效，並正提出作為日本第3期試驗之用。使用計算劑量＜ 6 µg的日本病患第3期數據，將特別用於PMDA審查目的，以支持6 µg FE999049對彼等病患的功效與安全性。實施例 10 – 日本第 3 期臨床試驗 方法學
此為一隨機、評估者盲測、對照、平行組、多中心試驗，評估FE 999049在其個人化給藥方案中的功效與安全性，當用於第一週期日本病患者，年齡20至40歲，針對IVF/ICSI，接受經控制的卵巢刺激，接著為促性腺素釋放激素(GnRH)拮抗劑方案。本試驗之設計旨在證明FE 999049對於日本批准的rFSH產品，亦即FOLLISTIM的非劣效性，取決於取回的卵母細胞數量。
個體在刺激開始前60天內進行篩選，以符合納入與排除標準。在月經週期的第2至3天，個體以1：1的比率隨機分組，以FE 999049或FOLLISTIM進行經控制的卵巢刺激。由中心隨機分組，係依篩選時的AMH位準而定(＜15 pmol/L與 ≥ 15 pmol/L)。
隨機分配至FE 999049的個體，將根據其篩選時的AMH位準及刺激開始時的體重，決定該個體的FE 999049劑量(見下文)。在整個刺激期內，每日的FE 999049劑量固定。針對AMH ＜15 pmol/L的個體，每日FE 999049劑量為12 μg，與體重無關。針對AMH ≥ 15 pmol/L的個體，每日FE 999049劑量落於0.19至0.10 μg/kg的連續範圍內，亦即取決於實際AMH與體重。這在下表中列出。最小容許每日FE 999049劑量為6 μg，且最大容許每日FE 999049劑量為12 μg。個體可以FE 999049治療最多20天，且不能延長。
針對隨機分配FOLLISTIM的個體，給藥方案在標註內(見下文)。FOLLISTIM的起始劑量為150 IU，並在前五個刺激日固定，之後可依據個體的反應調整為75 IU。最大每日FOLLISTIM容許劑量為375 IU。個體可以FOLLISTIM治療最多20天，且不能延長。
在刺激期間，個體在刺激的第1天與第6天及此後至少每隔一天，以***超音波監測。當觀察到3個≥ 15 mm 的濾泡時，必須每天進行檢查。為了防止過早的促黃體激素(LH)激增，GnRH拮抗劑將在刺激的第6天以0.25 mg的每日劑量開始投劑，並持續整個刺激期。當觀察到≥ 3個直徑≥ 17 mm的濾泡時，以5,000 IU尿液人類絨毛膜促性腺素(hCG)進行最終濾泡成熟的觸發。若濾泡發育過度，定義為≥ 25個直徑 ≥ 12 mm的濾泡，則應取消該週期(注意：若有25至35個濾泡直徑≥ 12 mm，可施用GnRH促效劑，觸發最終濾泡成熟)。若濾泡發育不良，定義為研究人員判斷在第20天時無法達到≥ 3個直徑≥ 17 mm的濾泡，則取消該週期。
在觸發最終卵泡成熟後36小時(±2小時)取出卵母細胞，卵母細胞可利用IVF或ICSI進行授精。從卵母細胞檢索到轉移當天，評估受精與胚胎發育。在卵母細胞取出後第5天，轉移一可得的最佳品質囊胚(blastocyst)，同時冷凍保存剩餘的囊胚。針對以GnRH促效劑進行最終濾泡成熟觸發的個體，不會發生轉移，且囊胚可在第5天冷凍保存。所有冷凍保存的囊胚可在試驗完成後由個體使用，其係遵循日本婦產科學會(JSOG)的宣布。
從卵母細胞取出後的第二天到臨床妊娠就診當天，提供每日三次100 mg的***黃體酮錠片(LUTINUS，Ferring Pharmaceuticals)，用於黃體期。黃體期支持僅提供給計劃進行轉移的個體，且可在沒有轉移或βhCG測試陰性的情況下提前終止。在轉移後13至15天進行βhCG測試，接著在轉移後5至6週進行***超音波檢查，以評估臨床與活體妊娠。
在試驗期間收集血液樣本，以評估內分泌情況，以及臨床化學與血液學參數。在篩選、刺激第1天、刺激第6天、及刺激結束時測量內分泌參數。在篩選、刺激結束、及試驗結束時評估臨床化學與血液學參數。每日三次評估個體在皮下投予之後FE 999049的局部耐受性：注射後立即、30分鐘、及24小時。注射部位反應的評估將在整個刺激期內進行，並由個體在日記中記錄。
若試驗程序及/或評估在星期日、公開假期、或診所開放時間以外進行，則該程序及/或評估可延至即將到來的工作日(原訪問時間表以後最多一天)或取消，視情況。
進行強制性追蹤，為懷孕個體收集懷孕進程與結果數據。針對正在妊娠(轉移後10至11週)與妊娠結束，以及出生時與出生後4週的新生兒健康狀況收集數據。妊娠追蹤不包括任何干預措施，僅收集數據。妊娠追蹤數據係依據個體的婦科醫生/產科醫生與個體的母子健康手冊(Maternal and Child Health Handbook)報告。數據將由試驗站點取回，或經由個體的婦科醫生/產科醫生、個體本身、或其他來源(若適用)。Ferring計劃在完成試驗的主要部分(亦即，直到臨床妊娠問診)之後提交J-NDA，並涵蓋向J-NDA提交當時可得之妊娠追蹤數據。妊娠追蹤數據可在完成後提交。個體數目
大約328位個體以1:1比率隨機分配至FE 999049組與FOLLISTIM組。納入 / 排除標準
有資格接受IVF及/或ICSI治療、接受首次IVF/ICSI週期並經診斷為輸卵管***症、不明原因的***症、及子宮內膜異位第I/II階段相關的***症、或伴侶經診斷為男性因素***症的婦女，皆涵蓋在本試驗中。個體年齡為20至40歲，其中體指數(BMI)為17.5-32.0 kg/m2
。
有子宮內膜異位第III/IV階段、復發性流產病史、或對於促性腺素之經控制的卵巢刺激有所禁忌的婦女，將排除參與本試驗。
以下完整列出納入與排除標準。納入標準
1. 在任何與試驗相關的程序之前簽署知情同意書。
2. 身心健康。
3. 日本女性年齡在20至40歲之間。個體在簽署知情同意書時必須至少20歲(包括20歲生日)，且在隨機分組時不超過40歲(直到41歲生日前一天)。
4.經診斷為輸卵管***症、不明原因的***症、子宮內膜異位第I/II階段(由修訂後的美國生殖醫學會(ASRM)分類定義)、或伴侶經診斷為男性因素***症的***婦女，有資格進行體外授精(IVF)及/或使用來自男性伴侶***的***進行細胞質內***注射(ICSI)治療。
5. 在隨機分組前，***症至少1年(不適用輸卵管或嚴重男性因素***症)。
6. 本試驗週期將是個體首次IVF/ICSI之經控制的卵巢刺激週期。
7. 定期月經週期為24至35天(包括兩者)，推測為***期。
8. 篩選前1年內，子宮輸卵管造影(hysterosalpingography)、宮腔鏡檢查(hysteroscopy)，鹽水輸注超音波檢查(saline infusion sonography)、或經***超音波(transvaginal ultrasound)，記錄子宮與預期的正常功能一致(例如，沒有證據表明臨床干擾子宮肌瘤，定義為直徑大於3 cm的黏膜下或壁內肌瘤、沒有息肉、及沒有先天性結構異常，其與懷孕機率降低有關)。這也包括經診斷患有任何上述疾病但在篩選前1年內經由手術矯正的婦女。
9. 在篩選前1年內，***超音波記錄卵巢存在且充分可見，沒有顯著異常的證據(例如，沒有大於3 cm的子宮內膜瘤(endometrioma)或卵巢增大，其禁止使用促性腺素)，且輸卵管與周圍組織沒有明顯異常的跡象(例如，沒有輸卵管積水(hydrosalpinx))。 兩個卵巢都必須可以取出卵子。
10. 在早期濾泡期(週期第2至4天)的血清FSH位準介於1與15 IU/L之間(篩選前3個月內獲得的結果)。
11. 在篩選前1年內，血清B型肝炎表面抗原(HbsAg)、C型肝炎病毒(HCV)、及人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體測試呈陰性。
12. 在篩選時，體指數(BMI)介於17.5與32.0 kg/m2
之間(包括兩者)。
13. 願意接受一個囊胚的轉移。排除標準
1. 習知子宮內膜異位第III-IV階段(由修訂的ASRM分類定義)。
2. 在刺激第1天開始刺激之前，在***超音波上觀察到一或多個濾泡 ＞ 10 mm (包括囊腫)(允許在隨機分組之前穿刺囊腫)。
3. 習知復發性流產史(定義為超音波確診妊娠(不包括異位妊娠)之後及妊娠第24週之前連續三次流產)。
4. 習知個體或其伴侶有異常核型(karyotype)。若***產生嚴重不良(濃度為＜1百萬/mL)，必須記錄正常核型，包括沒有Y染色體微缺失(Y-chromosome microdeletion)。
5. 活動性動脈或靜脈血栓栓塞(thromboembolism)或嚴重血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)，或彼等病症的病史。
6. 習知有紫質症(porphyria)。
7. 任何習知臨床上顯著的全身性疾病(例如，胰島素依賴型糖尿病)。
8. 習知遺傳性或獲得性血栓形成傾向性(thrombophilia)疾病。
9. 任何習知內分泌或代謝異常(腦垂體、腎上腺、胰腺、肝臟、或腎臟)，除了經控制的甲狀腺功能疾病外，可能會影響試驗參與。
10. 習知存在抗FSH抗體(基於個體醫療記錄中可獲得的資訊)。
11. 習知卵巢、***、子宮、腎上腺、垂體、或下丘腦的腫瘤，其禁止使用促性腺素。
12. 在篩選時，臨床化學、血液學、或生命體徵上的任何異常發現，研究人員判斷具臨床相關性。
13. 習知中度或嚴重腎功能或肝功能受損。
14. 目前正在哺乳。
15. 未確診的***出血。
16. 習知在篩選前3年內觀察到具有臨床意義的異常子宮頸細胞學(除非臨床意義已得到解決)。
17. 在篩選時，實驗室分析發現，其避開促性腺素刺激。
18. 在篩選時，婦科檢查發現，其避開促性腺素刺激。
19. 在篩選時，婦科檢查發現，其與妊娠機會減少有關，例如，先天性子宮異常或子宮內節育器留置。
20. 妊娠(在篩選時與隨機分組之前，必須利用陰性尿液妊娠測試確認)或妊娠禁忌。
21. 習知目前患有骨盆腔發炎病症。
22. 在篩選前的最後一次月經週期中，使用激素製劑(甲狀腺藥物除外)或生育調節劑，包括脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone；DHEA)、二甲雙胍(metformin)、及口服避孕藥週期程序、助孕素(progestogen)或***(oestrogen)製劑。
23. 習知化學治療(妊娠期除外)或放射線治療病史。
24. 目前或過去(隨機分組前1年)濫用酒精或藥物，及/或目前(上個月)每週攝入超過14單位的酒精。
25. 目前或過去(隨機分組前3個月)的吸煙習慣為每天超過10根香煙。
26. 對試驗使用的醫藥產品中的任一藥物物質或賦形劑過敏。
27. 對GnRH或任何GnRH類似物/衍生物中的任一藥物物質或賦形劑過敏。
28. 先前參與過試驗。
29. 目前參與另一項試驗，包括追蹤期。
30. 在篩選前的最後3個月內，使用任何未經註冊的研究藥物。
在月經週期的第2至3天，個體將以1：1的比率隨機分配至FE 999049組或FOLLISTIM組治療，並開始經控制的卵巢刺激。FE 999049 給藥方案
隨機分配到FE 999049組的個體，將依據其篩選時的AMH位準與隨機分組時的體重，有其個別的確定劑量。針對AMH ＜15 pmol/L的個體，每日FE 999049劑量為12 μg，與體重無關。針對AMH ≥ 15 pmol/L的個體，每日FE 999049劑量在0.19至0.10 μg/kg的連續範圍內，亦即，取決於實際的AMH與體重。
在整個刺激期內，每日FE 999049劑量固定。 每日容許的最小FE 999049劑量為6 μg。每日容許的最大FE 999049劑量為12 μg。持續投劑，直到符合最終濾泡成熟的觸發標準。個體可以FE 999049治療最多20天。不能延長。
完整的FE 999049給藥方案在下表中詳細列出：
AMH濃度將四捨五入為整數。 個體最多可治療20天。
FE 999049製劑係於腹部每日皮下注射一次。劑量不得分成兩次注射。為了盡量減少局部注射部位的反應，建議定期更換注射部位。
FE 999049的首次注射在診所進行，並由試驗藥物代表或個體在藥物代表的監督下進行。隨後的注射可在家中或在診所進行。試驗藥物代表將提供個體如何引入FE 999049的說明。計算 FE 999049 劑量並在 FE 999049 預填充注射筆上放置該劑量
個體的血清AMH濃度將得自篩選時採集的血液樣本，並在中心實驗室利用Roche Diagnostics的Elecsys®
AMH試驗進行分析。AMH濃度由中心實驗室直接提供給eCRF。利用校準量表隨機測量個體的體重，且在不穿鞋與外套時進行。將體重結果輸入eCRF。FE 999049的投劑算法已編程於eCRF中，該算法依據個體的AMH與體重計算FE 999049劑量。
FE 999049預填充注射筆用於皮下投予FE 999049。其為非無菌針頭一次性裝置，帶有整入的不可更換型3 mL藥匣，內含液體FE 999049藥品。各藥匣容納多個劑量，其尺寸可由用戶自行調節。可將劑量設定為0.33 μg至20.0 μg，增量為0.33 μg。FE 999049預填充注射筆的劑量範圍為0至20 μg。各數字由兩條線分開，每條線代表0.33 μg。預填充注射筆可設定成遞送劑量四捨五入至最接近的0.33 μg。在此範例中，針對體重為75.0 kg且AMH位準為35 pmol/L的個體，劑量計算可能需要四捨五入，其計算劑量為8.25 μg (0.11 μg/kg * 75.0 kg)，其接著將四捨五入成8.33 μg，亦即，在筆上為8 μg + 1的線。eCRF將在輸出時提供計算的劑量，該輸出與預填充注射筆上的數字與線相符；亦即，任何四捨五入將在提供個體計算劑量之前自動完成。
試驗藥物代表將指導與訓練正確使用預填充注射筆，以便提供個體正確的說明。5.1.2 FOLLISTIM 給藥方案
針對隨機分配至FOLLISTIM組的個體，給藥方案位於標籤內。FOLLISTIM的起始劑量為150 IU，且在前五個刺激日時固定，之後可依據個別的反應調整75 IU。最大每日FOLLISTIM容許劑量為375 IU。投劑將持續至符合觸發最終濾泡成熟之標準。個體可以FOLLISTIM治療最多20天。不能延長。FOLLISTIM給藥方案詳細列於下表。
個體最多可治療20天。參考文獻
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圖1 病患之體重與AMH量。
Claims (17)
- 一種供用於治療具有AMH ≥ 15pmol/L與體重＜ 60 kg之病患之***症的組成物，該組成物包含一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH。
- 如請求項1之供使用之組成物，其中該***症之治療包括決定該病患的該血清AMH位準與體重。
- 一種供用於治療經鑑定具有AMH ≥ 15pmol/L與經鑑定具有體重＜ 60 kg之病患之***症的組成物，該組成物包含一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH。
- 如請求項3之供使用之組成物，其中該***症之治療包括一基於該病患之該血清AMH位準與體重來鑑定該病患的步驟。
- 如請求項1至4中任一項之供使用之組成物，其用於治療具有，或經鑑定具有，體重＜ 59 kg，例如＜ 56kg，例如＜ 55kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg，例如＜ 42 kg，例如＜ 31.5 kg之病患。
- 如請求項1至5中任一項之供使用之組成物，其用於治療具有，或經鑑定具有，AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 30 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L之病患。
- 如請求項1至6中任一項之供使用之組成物，其用於治療經鑑定具有體重＜ 52kg與AMH ≥ 26 pmol/L之病患。
- 如請求項7之供使用之組成物，其中該***症之治療包括一基於該病患之該血清AMH位準與體重來鑑定該病患的步驟，及將該劑量投予至具有AMH ≥ 26 pmol/L與體重＜ 52kg之該病患的步驟。
- 如請求項1至8中任一項之供使用之組成物，其用於治療亞洲病患之***症。
- 如請求項1至9中任一項之供使用之組成物，其包含一每日劑量為6 µg之重組型FSH。
- 如請求項1至10中任一項之供使用之組成物，其中該FSH為重組型FSH。
- 如請求項1至11中任一項之供使用之組成物，其中該重組型FSH包括α2,3-與α2,6-唾液酸化。
- 一種用於治療亞洲(例如日本)病患之***症的藥劑，其包含重組型濾泡刺激素(FSH)；其中該藥劑係投予至經鑑定具有血清AMH位準≥15 pmol/L與體重小於60 kg之亞洲(例如日本)病患；且其中該藥劑係以一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH來投予。
- 如請求項14之供使用之藥劑，其中該***症之治療包括一決定該病患之該血清AMH位準與體重的步驟，及將該劑量投予至具有該經界定之血清AMH位準與體重之病患的步驟。
- 一種治療***症之方法，其包含投予一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH至經鑑定具有AMH ≥ 15pmol/L (例如，AMH ≥ 16 pmol/L，例如AMH ≥ 19 pmol/L，例如AMH ≥ 26 pmol/L，例如AMH ≥ 28 pmol/L，例如AMH ≥ 40 pmol/L)及經鑑定具有體重＜ 60 kg (例如，體重＜ 55 kg，例如＜ 52kg，例如＜ 50 kg，例如＜45 kg)之病患(例如，女性病患)的步驟。
- 一種供用於治療具有AMH ≥ 26 pmol/L與體重＜ 52 kg之病患之***症的組成物，該組成物包含一每日劑量為6至8 µg之重組型FSH。
- 一種供用於治療具有AMH ≥ 26 pmol/L與體重＜ 61 kg之病患之***症的組成物，該組成物包含一每日劑量為，或一每日劑量等同於，6至8 µg之重組型FSH。
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