JP2021046398A - 調節卵巣刺激のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Foxら、2001)。
。α2,3またはα2,6というシアル酸結合のタイプは、FSHの生物学的クリアランスに劇的な影響を有し得ることが見い出された。α2,3およびα2,6結合シアル酸の両方が混合した組換えFSHは、従来のCHO細胞において発現したrFSHに対して2つの利点を有する:第一に、2種のシアリルトランスフェラーゼの組み合わされた活性に起因して、物質がより高度にシアリル化される;および第二に、物質が天然FSHとより酷似している。これは、α2,3結合シアル酸のみを生成し(Kagawaら、1988、Takeuchiら、1988、Svenssonら、1990)かつ減少したシアル酸含有量を有する(Ulloa−Aguirreら、1995、Andersenら、2004)CHO細胞由来組換え生成物と比較して、生物学的により適当である可能性がある。
)刺激を通じて固定された1日用量を用いたその個別化投薬レジメンにおけるFE999049、または2)150IU/日の標準的開始用量での、その後に刺激の間の対象の卵胞応答に基づく用量調整が続く、認可されたCHO由来rFSH生成物(フォリトロピンアルファ、GONAL−F)、のうちの一方を用いた調節卵巣刺激に1:1に無作為化された1,326人のIVF/ICSI患者において行われた。その個別化投薬レジメンにおけるFE999049は、進行中の妊娠率(30.7%対31.6%)および進行中の着床率(35.2%対35.8%)に関して、フォリトロピンアルファよりも劣っていないと実証された。集団全体に関して、FE999049に対して10.0およびフォリトロピンアルファに対して10.4という平均を有して、回収される卵母細胞の数の観点において治療群の間に統計的に有意な差はなかった。それにもかかわらず、フォリトロピンアルファと比較した個別化FE999049投薬レジメンは、8.0対7.0という平均を有して、AMH<15pmol/Lを有する患者(低応答の危険性がある集団)の間で統計的に有意により多くの回収される卵母細胞、および11.6対13.3という平均を有して、AMH≧15pmol/Lを有する患者(過剰応答の危険性がある集団)の間で統計的に有意により少ない卵母細胞につながった。FE999049療法を用いた卵巣応答のこの推移についての即時の臨床的関連性は、フォリトロピンアルファと比較して、極端な卵巣応答を有する統計的に有意により少ない患者として、すなわち、AMH<15pmol/Lを有する患者の間で<4個の卵母細胞(12%対18%)、およびAMH≧15pmol/Lを有する患者の間で≧15個または≧20個の卵母細胞(28%対35%、および10%対16%)として実現された。FE999049に対して8〜14個の卵母細胞として規定される適当な卵巣応答を有する患者のパーセンテージは、フォリトロピンアルファと比較して、FE999049を用いて治療された統計的に有意により多くの患者によって到達された、すなわち、FE999049に対する固定用量の個別化投薬レジメンとは対照的に、フォリトロピンアルファ群における患者の37%に対する刺激の間の用量調整の遂行にもかかわらず、43%対38%。CHO由来rFSH生成物群と比較して、FE999049群における統計的に有意により低い総ゴナドトロピン用量が観察され、それぞれ90μgおよび104μgの平均を有した。
がり得る危険性がある。これは今度は、これらの患者における過剰応答およびOHSSの危険性につながり得る。伝統的な「固定用量」FSHプロトコールは、日本における報告されるいくらか高いOHSS率の要因であり得る。
レベルおよび体重を判定するステップ(または複数のステップ)、ならびにAMH≧15pmol/L(例えばAMH≧16pmol/L、例えばAMH≧19pmol/L、例えばAMH≧26pmol/L、例えばAMH≧28pmol/L、例えばAMH≧40pmol/L)および体重<60kg[例えば体重<55kg、例えば<52kg、例えば<50kg、例えば<45kg]を有する患者に投薬を施すステップを含み得る。
、投薬が患者に最初に施される直前(例えば、0〜2日前)に行われ得る。患者を同定するステップは、以前に判定された血清AMHレベル(例えば、投薬が患者に最初に施される最高で12ヶ月前に判定された血清AMHレベル)に基づき得る。好ましくは、患者の血清AMHレベルは、ELECSYS AMH Plusイムノアッセイ(Roche、Switzerlandから入手可能、www.roche.comを参照されたい)によって判定される(測定される)。患者を同定するステップは、投薬が患者に最初に施される直前(例えば、0〜2日前)に判定された患者の体重に基づき得る。患者の体重を判定するステップは、周知であるように、体重計を用い得る。
ある。ゆえに、組成物(例えば、医薬組成物)または薬剤は、GnRHアゴニスト(例えば、シナレル(Synarel)、リュープロン(Lupron)、デカペプチル(Decapeptyl))の投与の(例えば投与の開始の、例えば連日投与の開始の)12〜16、例えば13〜15、例えば14日後の投与のためのものであり得る。生成物は、GnRHアゴニストとの投与のためのものであり得る。
宮内膜症を有する対象における、および/または無***性不妊症、例えばWHOタイプII無***性不妊症を有する対象における、および/または男性要因不妊症を有するパートナーを有する対象における不妊症の治療を含めた、卵管性不妊症または原因不明の不妊症における不妊症の治療を含む。生成物(または組成物)は、子宮内膜症を有する対象における、例えば子宮内膜症の様々なステージに対する米国生殖医学会議(American
Society for Reproductive Medicine)(ASRM)分類システムによって定義されるステージIまたはステージII子宮内膜症を有する対象における(ステージIV最も重度;ステージI最も軽度)[American Society for Reproductive Medicine.Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis:1996.Fertil Steril 1997;67、817 821.]、不妊症の治療(および/または調節卵巣刺激)のための(における使用のための)ものであり得る。
Pharmaceutical Association、1975)に記載される、塩および防腐剤、バッファー等を含めた水溶液、非毒性の賦形剤など、薬学的に許容される担体を含む。
、6〜8μgの組換えFSHの1日用量またはそれと同等の1日用量を投与するステップを含む、不妊症の治療の方法が提供される。好ましくは、1日用量は、6〜8μgの組換えFSHである。より好ましくは、1日用量は、6μgの組換えFSHである。
3位におけるシアリル化(当技術分野において周知であるように)を、α2,6シアリル化とは2,6位におけるシアリル化(また当技術分野において周知である)を意味する。ゆえに、「総シアリル化の%がα2,3シアリル化であり得る」とは、2,3位においてシアリル化されている、FSHに存在するシアル酸残基の総数の%を指す。「α2,6シアリル化である、総シアリル化の%」という用語は、2,6位においてシアリル化されている、FSHに存在するシアル酸残基の総数の%を指す。rFSHは、単一アイソフォームとしてまたはアイソフォームの混合物として存在し得る。
本発明は、以下の実施例、ならびに実施例3の回顧的分析において考察される日本の第II相臨床試験における全患者の体重およびAMHを提示し、上記の表Aに示された用量プロトコールが、<6μgのRekovelle(登録商標)(diamonds)または≧6μgのRekovelleの用量を特定するかどうかを示す図1を参照して、ここでより詳細に記載される。
Rekovelle(登録商標)は、WO2013/020996およびWO2009/127826Aに開示される方法によって操作されたPER.C6(登録商標)細胞株において発現された組換えFSHである。
Road、West Drayton、UB7 7PS、UKから入手可能である。
,6シアリル化を含み、総シアリル化の約85%〜90%がα2,3シアリル化であり、総シアリル化の約10%〜15%がα2,6シアリル化である。
(実施例2)
IVF/ICSI患者における、無作為化、調節、評価者盲検、並行群対照、多施設の第2相抗ミュラー管ホルモン(AMH)階層化試験が、FE999049と回収される卵母細胞の数との用量応答関係性を判定する目的で、日本において行われた。無作為化は、スクリーニング時のAMHレベルに従って階層化された;低AMH(5.0〜14.9pmol/L)または高AMH(15.0〜44.9pmol/L)。
(実施例3)
多くのアジア諸国(例えば、日本、中国、韓国、およびインド)において、多くの女性は、米国および西欧における女性と比較して低い体重を有する。それゆえ、欧州における
一般的集団に適した固定用量をアジア人/日本人患者に投与することは、低体重の患者が、用量/kg体重の観点から高い用量のFSHを受けることにつながり得る危険性がある。これは今度は、これらの患者における過剰応答およびOHSSの危険性につながり得る。伝統的な「固定用量」FSHプロトコールは、日本の調査における報告されるいくらか高いOHSS率の要因であり得る。
いて21.7%であった。体重<60kgおよびAMH≧15pmol/Lを有する患者に関して、移植を有するサイクルあたりの臨床妊娠率は、6μgのFE999049および標準療法群において、それぞれ38.5%および20.0%であった。
(実施例10)
方法論
これは、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストプロトコール後にIVF/ICSIのための調節卵巣刺激を受けている20〜40歳の最初のサイクルの日本人患者において用いられる場合の、その個別化投薬レジメンにおけるFE999049の有効性および安全性を評価する、無作為化、評価者盲検、調節、並行群対照、多施設試験である。試験は、回収される卵母細胞の数に関して、日本において認可されたrFSH生成物、すなわちFOLLISTIMに対するFE999049の非劣性を実証するように設計されている。
最初の5日間固定され、その後それは個々の応答に基づいて75IU調整され得る。FOLLISTIMの最大許容1日用量は375IUである。対象は、最大20日間FOLLISTIMを用いて治療され得、延期することは許されない。
人科医/産科医、対象自身、または該当する場合には他の情報源のいずれかにより、試験現場によって回収される。Ferringは、試験の主要部分(すなわち、最高で臨床妊娠来院まで)の完了後にJ−NDAを提出し、その時点で入手可能な妊娠追跡調査データをJ−NDAに含めるつもりである。妊娠追跡調査データは、完了後に提出され得る。
およそ328人の対象が、FE999049およびFOLLISTIMに1:1比で無作為化される。
彼女たちの最初のIVF/ICSIサイクルを受けており、かつ卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症ステージI/IIに関連した不妊症を有すると診断された、または男性要因不妊症を有すると診断されたパートナーを有する、IVFおよび/またはICSI治療を受ける適格性がある女性が、この試験に含まれる。対象は、17.5〜32.0kg/m2の肥満度指数(BMI)を有する20〜40歳である。
1.インフォームドコンセント文書が、任意の試験関連手順の前に署名された。
2.良好な身体的および精神的な健康状態にある。
3.20〜40歳の日本人女性。対象は、彼女たちがインフォームドコンセント文書に署名する時に少なくとも20歳(20回目の誕生日を含む)でなければならず、無作為化の時点で40歳を上回っていない(最高で41回目の誕生日の前日まで)。
4.男性パートナーからの***された***を用いた体外受精(IVF)および/または卵細胞質内***注入(ICSI)治療を受ける適格性がある、卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症ステージI/II(改訂された米国生殖医学会議(ASRM)分類によって定義される)を有すると診断された、または男性要因不妊症を有すると診断されたパートナーを有する不妊症女性。
5.無作為化前の少なくとも1年間の間の不妊症(卵管性不妊症または重度の男性要因不妊症の場合には適用されない)。
6.試験サイクルは、IVF/ICSIのための対象の最初の調節卵巣刺激サイクルである。
7.***性であると推測される24〜35日間(両方を含む)の定期的な月経周期。
8.スクリーニングの1年以内前の、予想される正常機能と一致した子宮を立証する子宮卵管造影、子宮鏡検査、生理食塩水注入ソノグラフィー、または経膣超音波(例えば、直径3cmよりも大きな粘膜下または壁内筋腫として定義される臨床的に妨害する子宮筋腫の証拠がない、ポリープがない、および妊娠の機会の低下と関連する先天性の構造異常がない)。これは、上記の医学的病状のいずれかを有すると診断されているが、スクリーニングの1年以内前にそれらを外科的に矯正している女性も含む。
9.スクリーニングの1年以内前に、重要な異常の証拠がない(例えば、3cmよりも大きな子宮内膜腫がない、またはゴナドトロピンの使用に禁忌を示すと考えられる肥大した卵巣がない)両方の卵巣、ならびに重要な異常の証拠がない(例えば、卵管留水腫がない)ファロピウス管および周辺組織、の存在を立証する経膣超音波ならびに十分な可視化。両方の卵巣は、卵母細胞回収に使用可能でなければならない。
10.1〜15IU/LのFSHの卵胞期初期(周期2〜4日目)の血清レベル(スクリーニングの3ヶ月以内前に得られた結果)。
11.スクリーニングの1年以内前に、陰性の血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎ウイルス(HCV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体テスト。
12.スクリーニング時に、17.5〜32.0kg/m2(両方を含む)の肥満度指数(BMI)。
13.1個の胚盤胞の移植を受け入れる意思がある。
1.既知の子宮内膜症ステージIII〜IV(改訂されたASRM分類によって定義される)。
2.刺激1日目の刺激の開始前に、経膣超音波で観察される>10mm(嚢胞を含む)の1個または複数の卵胞(無作為化の前に嚢胞の穿刺が許される)。
3.反復流産(妊娠(異所性妊娠を除く)の超音波確認後かつ妊娠の24週目前の3回連続した喪失として定義される)の既知の病歴。
4.対象または彼女のパートナーの既知の異常な核型。***生成が重度に損なわれている場合(濃度<100万個/mL)、Y染色体微小欠失がないことを含めた正常な核型が立証されなければならない。
5.活発な動脈もしくは静脈血栓塞栓症、または重度の血栓性静脈炎、あるいはこれらの事象の病歴。
6.既知のポルフィリン症。
7.任意の既知の臨床的に重要な全身性疾患(例えば、インスリン依存性糖尿病)。
8.既知の遺伝性または後天性の血栓性疾患。
9.制御された甲状腺機能疾患を例外として、試験への参加を危うくし得る任意の既知の内分泌または代謝異常(下垂体、副腎、膵臓、肝臓、または腎臓)。
10.抗FSH抗体の既知の存在(対象の医療記録において入手可能な情報に基づく)。11.ゴナドトロピンの使用に禁忌を示すと考えられる、卵巣、***、子宮、副腎、下垂体、または視床下部の既知の腫瘍。
12.治験責任医師によって臨床的に関連すると判断される、スクリーニング時の臨床化学、血液学、またはバイタルサインの任意の異常な所見。
13.腎機能または肝機能の既知の中程度または重度の障害。
14.現時点での授乳。
15.診断未確定の膣出血。
16.スクリーニングの3年以内前に観察された臨床的に重要な既知の異常な子宮頸部細胞診(臨床的重要性が解決されている場合を除く)。
17.ゴナドトロピン刺激を不可能にする、スクリーニング時の検査室分析からの所見。18.ゴナドトロピン刺激を不可能にする、スクリーニング時の婦人科検診での所見。
19.妊娠の機会の低下と関連する、スクリーニング時の婦人科検診での所見、例えば先天性子宮異常または子宮内器具の保持。
20.妊娠(スクリーニング時および無作為化前に陰性の尿妊娠テストによって確認されなければならない)または妊娠の禁忌。
21.既知の現時点で活発な骨盤内炎症性疾患。
22.デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、メトホルミン、および経口避妊薬、プロゲストゲン、またはエストロゲン調製物を用いた周期プログラム化を含めた、スクリーニング前の最後の月経周期中のホルモン調製物(甲状腺薬剤を除く)または受胎修飾薬の使用。
23.化学療法(妊娠性病状を除く)または放射線療法の既知の経歴。
24.アルコールもしくは薬物の現時点もしくは過去(無作為化の1年前)の乱用、および/または1週間あたり14単位を上回るアルコールの現時点(先月)の摂取。
25.1日あたり10本を上回るタバコの現時点または過去(無作為化の3ヶ月前)の喫煙習慣。
26.試験において用いられる医療製品中の任意の薬物物質または賦形剤への過敏症。
27.GnRHまたは任意のGnRH類似体/誘導体中の任意の薬物物質または賦形剤への過敏症。
28.試験への以前の参加。
29.追跡調査期間を含めた、別の試験への現時点での参加。
30.スクリーニング前の過去3ヶ月の間の任意の非登録治験薬の使用。
FE999049に無作為化された対象は、スクリーニング時の彼らのAMHレベルおよび無作為化時の彼らの体重に基づいて彼らの個々の用量を決定される。AMH<15pmol/Lを有する対象に関して、FE999049の1日用量は、体重に関係なく12μgである。AMH≧15pmol/Lを有する対象に関して、FE999049の1日用量は、0.19〜0.10μg/kgに及ぶ連続的段階にあり、すなわち実際のAMHおよび体重に依存する。
薬代表者による監視下で対象によって実施される。後続の注射は、自宅でまたは診療所で行われ得る。試験医薬代表者は、FE999049を投与する方法についての指示を対象に与える。
対象の血清AMH濃度は、スクリーニング時に採取された血液サンプルから入手可能であり、Roche Diagnostics製のElecsys(登録商標)AMHアッセイを用いて中央検査室によって分析される。AMH濃度は、中央検査室からeCRFに直接提供される。対象の体重は、較正された体重計を用いて無作為化時に測定され、靴およびオーバーコートなしで実施される。体重結果はeCRFに入力される。FE999049投薬アルゴリズムはeCRFにおいてプログラム化されており、それにより対象のAMHおよび体重に基づくFE999049用量が算出される。
FOLLISTIMに無作為化された対象に関して、投薬レジメンは表示の範囲内である。FOLLISTIMの開始用量は150IUであり、刺激の最初の5日間固定され、その後それは個々の応答に基づいて75IU調整され得る。FOLLISTIMの最大許容1日用量は375IUである。投薬は、最終卵胞成熟の誘引の基準が満たされるまで継続される。対象は、最大20日間FOLLISTIMを用いて治療され得る。延期することは許されない。FOLLISTIM投薬レジメンは、以下の表に詳細に示されている。
Claims (17)
- 6〜8μgの組換えFSHの1日用量またはそれと同等の1日用量を含む、AMH≧15pmol/Lおよび体重<60kgを有する患者における不妊症の治療における使用のための組成物。
- 不妊症の治療は、患者の血清AMHレベルおよび体重を判定することを含む、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 6〜8μgの組換えFSHの1日用量またはそれと同等の1日用量を含む、AMH≧15pmol/Lを有すると同定され、かつ体重<60kgを有すると同定された患者における不妊症の治療における使用のための組成物。
- 不妊症の治療は、患者の血清AMHレベルおよび体重に基づいて患者を同定するステップを含む、請求項3に記載の使用のための組成物。
- 体重<59kg、例えば<56kg、例えば<55kg、例えば<52kg、例えば<50kg、例えば<45kg、例えば<42kg、例えば<31.5kgを有するまたは有すると同定された患者の治療のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- AMH≧16pmol/L、例えばAMH≧19pmol/L、例えばAMH≧26pmol/L、例えばAMH≧28pmol/L、例えばAMH≧30pmol/L、例えばAMH≧40pmol/Lを有するまたは有すると同定された患者の治療のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 体重<52kgおよびAMH≧26pmol/Lを有すると同定された患者の治療のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 不妊症の治療は、患者の血清AMHレベルおよび体重に基づいて患者を同定するステップ、ならびにAMH≧26pmol/Lおよび体重<52kgを有する患者に投薬を施すステップを含む、請求項7に記載の使用のための組成物。
- アジア人患者における不妊症の治療のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 6μgの組換えFSHの1日用量を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- FSHは組換えFSHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 組換えFSHはα2,3およびα2,6シアリル化を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む、アジア人(例えば、日本人)患者における不妊症の治療のための薬剤であって、≧15pmol/Lの血清AMHレベルおよび60kg未満の体重を有すると同定されたアジア人(例えば、日本人)患者に投与され;6〜8μgの組換えFSHの1日用量またはそれと同等の1日用量で投与される、薬剤。
- 不妊症の治療は、患者の血清AMHレベルおよび体重を判定するステップ、ならびに規定された血清AMHレベルおよび体重を有する患者に投薬を施すステップを含む、請求項14に記載の使用のための薬剤。
- AMH≧15pmol/L(例えばAMH≧16pmol/L、例えばAMH≧19pmol/L、例えばAMH≧26pmol/L、例えばAMH≧28pmol/L、例えばAMH≧40pmol/L)を有すると同定され、かつ体重<60kg(例えば、体重<55kg、例えば<52kg、例えば<50kg、例えば<45kg)を有すると同定された患者(例えば、女性患者)に、6〜8μgの組換えFSHの1日用量またはそれと同等の1日用量を投与するステップを含む、不妊症の治療の方法。
- 6〜8μgの組換えFSHの1日用量を含む、AMH≧26pmol/Lおよび体重<52kgを有する患者における不妊症の治療における使用のための組成物。
- 6〜8μgの組換えFSHの1日用量またはそれと同等の1日用量を含む、AMH≧26pmol/Lおよび体重<61kgを有する患者における不妊症の治療における使用のための組成物。
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