TW201910333A - 哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW201910333A TW107125878A TW107125878A TW201910333A TW 201910333 A TW201910333 A TW 201910333A TW 107125878 A TW107125878 A TW 107125878A TW 107125878 A TW107125878 A TW 107125878A TW 201910333 A TW201910333 A TW 201910333A
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本發明涉及哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為衣殼蛋白抑制劑，特別是在預防和/或治療乙型肝炎、流感、皰疹和愛滋病等疾病中的用途。其中通式(I)中的各基團的定義與說明書中的定義相同。

Description

哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的哌嗪并雜芳基類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為衣殼蛋白抑制劑，特別是在預防和/或治療乙型肝炎、流感、皰疹和愛滋病等疾病中的用途。
慢性B型肝炎病毒(HBV)感染已經是一種全球健康問題，據世界衛生組織報導，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死於HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%。儘管可以使用預防性的HBV疫苗，但由於缺乏有效治藥物，致使慢性HBV感染已成為全世界醫療問題。
目前，治療慢性HBV的藥物主要有兩類：α-干擾素製 劑(如聚乙二醇化α-干擾素)和抑制HBV DNA聚合酶的核苷類似物(如拉米夫定、阿德福韋等)。但是，干擾素類製劑具有嚴重的副作用，耐受性差，並且只有小部分患者可能對干擾素治療具有持續的臨床回應(Lancet.2005 Jan 8-14；365(9454)：123-9.；N Engl J Med.2005 Jun 30；352(26)：2682-95.；Hepatology.2009 May；49(5 Suppl)：S103-11)。作為逆轉錄酶的競爭性抑制劑，核苷類似物藥物藉由阻礙HBV DNA鏈的合成從而發揮抗病毒療效。但現有核苷類似物藥物也存在誘導逆轉錄酶產生耐藥突變、對耐藥株療效不佳等問題。此外，這類藥物通常難以徹底清除HBV感染，即使是長期服藥也無法根治；一旦停藥，還可能導致嚴重的停藥反跳，因此常常需要終身服藥(Hepatology.2009 May；49(5 Suppl)：S112-21)。因此，迫切需要開發用於慢性乙型肝炎的新型、安全且有效的藥物。
慢性HBV感染治癒率低的原因與乙型肝炎病毒(HBV)的特性有很大關係，HBV是嗜肝DNA病毒家族(Hepadnaviridae)的一種包膜、部分雙鏈DNA(dsDNA)病毒。成熟的HBV病毒顆粒最外層為包膜蛋白，包裹著HBV核衣殼(Nucleocapsid)。核衣殼又稱核心顆粒(Core particle)，由衣殼蛋白(Capsid protein)、HBV鬆弛環狀DNA(Relaxed circular DNA，rcDNA)及結合在rcDNA負鏈5’端的HBV逆轉錄酶構成。在感染時，rcDNA在宿主細胞核中轉變為共價閉環DNA(cccDNA)，作為HBV複製範本。HBV複製過程中，1個重要步驟就是衣殼裝配(Encapsidation)。 cccDNA轉錄出的前基因組RNA(Pregenomic RNA，pgRNA)需要同HBV逆轉錄酶一起被包裹在衣殼蛋白中，完成裝配步驟，才能促發後續逆轉錄。在逆轉錄以前，HBV逆轉錄酶，pgRNA需要被衣殼蛋白正確包裹。因此，阻斷衣殼蛋白裝配，或加快衣殼蛋白降解，都會阻斷衣殼裝配過程，從而影響病毒複製。此外，構成核心蛋白二聚化基序(Dimerization motif)及裝配結構域(Assembly domain)的N-端149個胺基酸殘基(Cp149)沒有人體蛋白質同源序列。因此，衣殼蛋白裝配抑制劑被視為抗乙肝藥物開發的新靶點。由於與傳統抗病毒藥物作用機理不同，衣殼蛋白抑制劑可與DNA聚合酶抑制劑的組合療法應協同遏制HBV複製，並且防止出現耐藥性，提供對慢性乙型肝炎感染的更安全且更有效治療。
目前，衣殼蛋白抑制劑的藥物主要有兩類：雜芳基二氫嘧啶類(HAPs)和苯基丙烯醯胺類，如GLS-4、NVR-3778等。有關專利如：WO2001068642、WO2014029193、WO2015011281、WO2016016196、WO2017076791和WO2016113273等，但針對該靶點的化合物大都處於臨床研究階段，並沒有上市藥物出現。因此，還需要繼續開發針對衣殼蛋白抑制劑的藥物，以提高藥物的安全性和有效性，早日攻克慢性HBV感染的難題。
衣殼蛋白抑制劑藉由結合到核心蛋白二聚化基序的裝配結構域來干擾衣殼蛋白的正常裝配，從而影響HBV的複製。因此，好的藥物代謝吸收和高的生物利用度(可以 使得體內具有較高濃度的化合物)，能更加有效的阻斷HBV的複製。
本發明提供了一種通式(I)所示的新型結構的衣殼蛋白抑制劑，其雜芳基上的取代基為醯胺，較佳為醯胺基中的胺基為二級胺，本發明設計了對比例(實施例59)相當於通式(1)中NR1R2部分，R1R2與氮原子一起成環形成三級胺，藉由對比例驗證了雜芳基上醯胺基中的胺基為二級胺時，生物活性有顯著提升，其對HBV衣殼蛋白正常裝配具有明顯的抑制作用，並且其藥物代謝吸收良好，生物利用度高。同時通式(I)所示的新型結構的化合物對HepG2細胞體外增殖抑制沒有影響或影響較小，表現出較好的安全性。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環A為芳基和雜芳基；Y為N或CR5；Q為N或CH；R1選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳 基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；R5選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物： 其中：環A、Y、Q、R1、R3、R4、s和n如通式(I)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物通式(III)、通式(IV)、通式(V)和通式(VI)所示的化合物： 其中：環A、R1、R3、R4、s和n如通式(I)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中環A為苯基或吡啶基。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物為通式(VII)、通式(VIII)、通式(IX)和通式(X)所示的化合物： 其中：G為C或N；R1、R3、R4、s和n如通式(I)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中R1選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基和芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基和芳基視需要進一步被選自鹵素、烷基、烷氧基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(VII-A)、通式(VIII-A)、通式(IX-A)和通式(X-A)所示的化合物： 其中：G為C或N；R8為烷基，較佳為甲基；R9為烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代；R3、R4、s和n如通式(I)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中R3為氫原子或烷基。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中R4選自氫原子、鹵素、鹵烷基或氰基。
典型的通式(I)的化合物，包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
另一方面，本發明提供一種通式(IA)所示的化合物， 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Ra為氫原子或烷基；環A為芳基和雜芳基；Y為N或CR5；Q為N或CH； R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；R5選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4；另一方面，本發明提供一種通式(IC)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中： 環A為芳基和雜芳基；Y為N或CR5；Q為N或CH；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；R5選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
其為製備根據通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的中間體。
典型的通式(IA)的化合物，包括但不限於：
另一方面，本發明提供一種通式(IIIA)的所示化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：M為三氟乙酸或鹽酸；R1選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6中的一個或多個取代基所取代；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥 基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；t為0或1；且n為0、1、2或3；其為製備根據通式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的中間體。
典型的中間體化合物，包括但不限於：
另一方面，本發明提供一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
將通式(IA)化合物與通式(IB)化合物或其鹽反應，得到通式(I)化合物；其中：Ra為氫原子或烷基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Y、Q、R1、R2、R4、s和n如通式(I)中所定義。
另一方面，本發明提供一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
將通式(IC)化合物與通式(IB)化合物或其鹽反應，得到通式(I)化合物；其中：R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Y、Q、R1、R2、R4、s和n如通式(I)中所定義。
另一方面，本發明提供一種製備根據本發明所述的通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
將通式(IA)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽反應，得到通式(II)化合物；其中：Ra為氫原子或烷基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、 -C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Y、Q、R1、R4、s和n如通式(II)中所定義。
另一方面，本發明提供一種製備根據本發明所述的通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
將通式(IC)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽反應，得到通式(II)化合物；其中：R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Y、Q、R1、R4、s和n如通式(II)中所定義。
另一方面，本發明提供一種製備根據本發明所述的通式(III)、通式(IV))、通式(V)和通式(VI)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
將通式(III-a)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽反應，得到通式(III)化合物；或
將通式(IV-a)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽反應，得到通式(IV)化合物；
將通式(V-a)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽反應，得到通式(V)化合物；或
將通式(VI-a)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽反應，得到通式(VI)化合物；其中：其中：Ra為氫原子或烷基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、R1、R4、s和n如通式(I)中所定義。
另一方面，本發明提供一種製備所述的通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括以下：
將通式(IIIA)化合物或其鹽與通式(IIB’)化合物或其鹽和雙(三氟甲基)碳酸酯反應，得到通式(III)化合物；其中：R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；M為三氟乙酸或鹽酸；t為0或1；環A、R1、R4、s和n如通式(III)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備上述組成物的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備衣殼蛋白抑制劑中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途。該病毒可以為乙型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒，該疾病可以為乙型肝炎、流感、皰疹和愛滋病。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其用作藥物。所述藥物較佳為用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物。該病毒可以為乙型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒，該疾病可以為乙型肝炎、流感、皰疹和愛滋病。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作衣殼蛋白抑制劑。
本發明還涉及一種預防和/或治療病毒性感染疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的作為衣殼蛋白抑制劑的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合 物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。該病毒可以為乙型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒，該疾病可以為乙型肝炎、流感、皰疹和愛滋病。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備醫藥組成物的方法製備口服組合物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑、和潤滑劑。這些片劑可以不包衣，或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是混懸劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存 這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶解於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內藥物遞送裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和混懸劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混 合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、***的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、本發明化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5- 二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基、羧酸酯基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代 的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系 中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一 個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基、羧酸酯基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3是雜原子；最佳包含3至6個環原子，其中1~2是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜 環基和雙螺雜環基。更佳為3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一 個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基、羧酸酯基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環 可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更較佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳為吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為對甲氧苄基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
R6和m如通式(I)中所定義。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB')化合物與通式(I-2)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(I-3)化合物；第二步，通式(I-3)化合物和一氧化碳在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生反應得到通式(IA)化合物；第三步，通式(IA)化合物與通式(IB)化合物或其鹽進行反應，得到通式(I)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機 鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；催化劑包括但不限於鈀/碳、雷尼鎳、二氧化鉑、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀或2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、 乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：Ra為氫原子或烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基；X為鹵素，較佳為溴；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Y、Q、R1、R2、R4、s和n如通式(I)中所定義。
方案二
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB')化合物與通式(I-4)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(IA)化合物；第二步，通式(IA)化合物在鹼性條件下，發生水解反 應得到通式(IC)化合物；第三步，通式(IC)化合物與通式(IB)化合物或其鹽，發生縮合反應，得到通式(I)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中： Ra為烷基，較佳為甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Y、Q、R1、R2、R4、s和n如通式(I)中所定義。
方案三
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IA)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應，得到通式(II)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二 亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：Ra為氫原子或烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Q、Y、R1、R4、s和n如通式(II)中所定義。
方案四
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IC)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應，得到通式(II)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該\無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N- 二甲基甲醯胺及其混合物；其中：R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、Q、Y、R1、R4、s和n如通式(II)中所定義。
方案五
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB')化合物與通式(III-1)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(III-a)化合物；第二步，通式(III-a)化合物在鹼性條件下，發生水解反應得到通式(III-b)化合物；第三步，通式(III-b)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽 發生反應，得到通式(III)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：Ra為烷基，較佳為甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷 基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、R1、R4、s和n如通式(III)中所定義。
方案六
本發明通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB')化合物與通式(IV-1)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(IV-a)化合物；第二步，通式(IV-a)化合物在鹼性條件下，發生水解反應得到通式(IV-b)化合物；第三步，通式(IV-b)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽發生反應，得到通式(IV)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基 鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；催化劑包括但不限於鈀/碳、雷尼鎳、二氧化鉑、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀或2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物； 其中：Ra為烷基，較佳為甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、R1、R4、s和n如通式(I)中所定義。
方案七
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(III-3)化合物和通式(IIB)化合物或其鹽，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生反應得到通式(III-4)；第二步，通式(III-4)化合物在酸性條件下，脫保護得到通式(IIIA)化合物或其鹽；第三步，通式(IIIA)化合物或其鹽與通式(IIB')的化 合物或其鹽和雙(三氯甲基)碳酸酯發生反應，得到通式(III)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：M為三氟乙酸或鹽酸；Ra為氫原子或烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基；Rb為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；t為0或1；環A、R1、R4、s和n如通式(III)中所定 義。
方案八
本發明通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB')化合物和通式(V-1)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(V-2)化合物；第二步，通式(V-2)化合物，在還原劑存在下，發生還原反應得到通式(V-3)化合物；第三步，通式(V-3)化合物和氧化劑發生氧化反應，得到通式(V-4)化合物；第四步，通式(V-4)化合物，在氧化劑存在下，發生氧化反應得到通式(V-a)化合物；第五步，通式(V-a)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽發生縮合反應，得到通式(V)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該\無機鹼類包括 但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；還原劑包括但不限於氫化鋁鋰、NaBH4、NaBH4-ZnCl2和二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。
氧化劑包括但不限於氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、Jones試劑、Collins試劑、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、草醯氯(Swern氧化)、碳二亞胺、亞氯酸鈉和高錳酸鉀。
縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥 基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、R1、R4、s和n如通式(V)中所定義。
方案九
本發明通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(IIB')化合物與通式(VI-1)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(VI-2)化合物；第二步，通式(VI-a)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽發生反應，得到通式(VI)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫； 縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：Ra為氫原子或烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；環A、R1、R4、s和n如通式(I)中所定義。
方案十
本發明通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物 形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(VII-1)化合物與通式(III-1)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(VII-a)化合物；第二步，通式(IV-a)化合物在鹼性條件下，發生水解反應得到通式(VII-b)化合物；第三步，通式(VII-b)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽，發生縮合反應，得到通式(VII)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥 基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：Ra為烷基，較佳為甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；R1、R4、s和n如通式(I)中所定義。
方案十一
本發明通式(VIII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(VII-1)化合物與通式(IV-1)化合物和雙(三氯甲基)碳酸酯在鹼性條件下，發生反應得到通式(VIII-a)化合物；第二步，通式(VIII-a)化合物在鹼性條件下，發生水解反應得到通式(VIII-b)化合物；第三步，通式(VIII-b)化合物與通式(IIB)化合物或其鹽，發生縮合反應，得到通式(VIII)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：Ra為烷基，較佳為甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；R1、R4、s和n如通式(I)中所定義。
方案十二
本發明通式(VII-A)或通式(VIII-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(VII-a)化合物與通式(VII-B)化合物或其鹽發生反應，得到通式(VII-A)化合物；或通式(VIII-a)化合物與通式(VII-B)化合物或其鹽發生反應，得到通式(VIII-A)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫；縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并***、1-羥基-7-偶氮苯并***、O-苯并***-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷鹽、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并***-1-基氧基三 (二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-氧化苯并***)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：G為C或N；Ra為氫原子或烷基，較佳為氫原子、甲基或乙基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；較佳為氫原子或烷基；R8為烷基，較佳為甲基；R9為烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代；R4和s如通式(I)中所定義。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀 (德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調 節。
實施例1 ( R)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺
第一步 1-溴- N-(3,4,5-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲醯胺1c
將3,4,5-三氟苯胺1a(0.365g，2.48mmol，採用公知的方法“Tetrahedron Letters,51(17),2010,2265-2268”製備而得)和1-溴-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪1b(501.36mg，2.48mmol，上海書亞醫藥有限公司)溶解於30mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(753.26mg，7.44mmol)和碳酸雙(三氯甲基)酯(294.53mg，992.54μmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物1c(300mg，產率：32.2%)。 MS m/z(ESI)：376.1[M+1]。
第二步 7-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸甲酯1d
一氧化碳氣氛下，將八羰基二鈷(525.03mg，1.54mmol)、碳酸鉀(1.06g，7.68mmol)溶解於20mL甲醇中，60℃條件下，攪拌反應15分鐘。再加入化合物1c(300mg，767.71μmol)和2-氯乙酸甲酯(499.88mg，4.61mmol)，攪拌反應8小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物1d(70mg，產率：21.8%)。
MS m/z(ESI)：355.3[M+1]。
第三步 ( R)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺
將化合物1d(70mg，197.58μmol)和(2R)-1,1,1-三氟丙基-2-胺 鹽酸鹽1e(59.09mg，395.16μmol，採用專利申請“CN102875270A”公開的方法製備而得)溶解於10mL四氫呋喃中，於0℃，滴加0.988μL的1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液，加畢，緩慢升至室溫，攪拌反應6小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物1(15mg，產率：17.4%)。
MS m/z(ESI)：436.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.31(s,1H),8.30(d,1H),7.70(s,1H),7.25-7.31(m,2H),5.05(s,2H),4.78-4.86(m,1H),4.21-4.24(m,2H),3.94-3.96(m,2H),1.31-1.44(dd,3H)。
實施例2 ( R)- N 5-(3,4-二氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺
第一步 6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二羧酸5-第三丁基酯3-甲基酯2b
一氧化碳氣氛下，將八羰基二鈷(2.26g，6.62mmol)、碳酸鉀(4.57g，33.09mmol)溶解於20mL甲醇中，於60℃，攪拌反應15分鐘。再加入3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸第三丁酯2a(1g，3.31mmol，採用公知的方法“ACS Medicinal Chemistry Letters,2015,6(1), 37-41”製備而得)和2-氯乙酸甲酯(2.15g，19.86mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入100mL乙酸乙酯，過濾，用100mL乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物2b(0.5g，產率：53%)。
MS m/z(ESI)：282.1[M+1]。
第二步 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯 三氟乙酸鹽2c
將化合物2b(600mg，2.13mmol)溶解於10mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.43g，21.33mmol)，加畢，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物2c(250mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：182.0[M+1]。
第三步 5-((3,4-二氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯2e
將粗品化合物2c(200mg，1.10mmol)、3,4-二氟苯胺2d(142.51mg，1.10mmol)和三乙胺(335.08mg，3.31mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，於0℃，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(114.64mg，386.33μmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物2e(100mg，產率：26.9%)。
MS m/z(ESI)：337.4[M+1]。
第四步 ( R)- N 5-(3,4-二氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺2
將化合物2e(100mg，297.36μmol)和化合物1e(133.40mg，892.08μmol)溶解於20mL四氫呋喃中，於0℃，滴加4.46mL的1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液，加畢，緩慢升至室溫，攪拌反應3小時。反應液中加入2mL飽和氯化銨、10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，所得粗品用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物2(15mg，產率：12.1%)。
MS m/z(ESI)：418.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.22-7.16(m,2H),5.05(s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.29-4.26(m,2H),4.05-4.02(m,2H),1.42-1.40(m,3H)。
實施例3 ( R)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺3
第一步 ( R)-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-羧酸第三丁酯3b
氬氣氛下，將5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸7-第三丁基酯1-甲基酯3a(469.78mg，1.67mmol，採用專利申請“US20110034443A1”公開的方法製備而得)和化合物1e(249.74mg，1.67mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，冰水浴下，滴加3.3mL的1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液，反應溫度升至室溫，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物3b(130mg，產率：21.5%)。
MS m/z(ESI)：363.2[M+1]。
第二步 ( R)- N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-甲醯胺 三氟乙酸鹽3c
依次將化合物3b(130mg，358.77μmol)和三氟乙酸(204.54mg，1.79mmol)溶解於2mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物3c(135mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
第三步 ( R)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺3
將粗品化合物3c(50mg，190.67μmol)、5-胺基-2-氟苯甲腈3d(25.96mg，190.67μmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16(19),5176-5182”製備而得)和三乙胺(28.94mg，286.01μmol)溶解於10mL四氫呋喃中，冰水浴下，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(28.29mg，95.34μmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物3(2mg，產率：2.5%)。
MS m/z(ESI)：425.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.22(s,1H),8.32(d,1H),7.95(d,1H),7.81-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,1H),4.96(s,2H),4.81-4.74(m,1H),4.17-4.10(m,2H),3.89-3.86(m,2H),1.39-1.35(dd,3H)。
實施例4 ( R)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺4
第一步 5-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯4a
將化合物2c(100mg，338.74μmol)、化合物1a(49.83mg，338.74μmol)和三氟乙酸(342.77mg，3.39mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，於0℃，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(35.18mg，118.563μmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物4a(50mg，產率：25.0%)。
MS m/z(ESI)：355.1[M+1]。
第二步 ( R)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺4
將化合物4a(50mg，141.13μmol)和1e(63.31mg，423.39μmol)溶解於20mL四氫呋喃中，於0℃，滴加2.12mL的1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液，加畢，緩慢升至室溫，攪拌反應3小時。反應液中加入2mL飽和氯化銨、10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，所得粗品用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物4(5mg， 產率：4%)。
MS m/z(ESI)：436.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.30-7.26(m,2H),5.04(s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.28-4.26(m,2H),4.04-4.01(m,2H),1.42-1.40(m,3H)。
實施例5 ( R)- N 7-(3,4-二氟苯基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺5
第一步 7-((3,4-二氟苯基)胺基甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸乙酯5b
將5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯5a(100mg，512.25μmol，採用專利申請“CN102464661A”公開的方法製備而得)和化合物2d(79.36mg，614.70μmol)加入20mL四氫呋喃中，冰水浴條件下，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(76.01mg，256.13μmol)，升至室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物5b(110mg，產率：61.3%)。
MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。
第二步 ( R)- N 7-(3,4-二氟苯基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺5
將化合物5b(75mg，214.09μmol)和化合物1e(48.02mg，321.14μmol)加入至20mL四氫呋喃中，冰水浴條件下，加入雙三甲基矽基胺基鋰(107.47mg，642.27μmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，所得粗品用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物5(20mg，產率：30.4%)。
MS m/z(ESI)：418.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.09(s,1H),8.31(d,1H),7.76(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.34-7.23(m,2H),4.94(s,2H),4.79-4.77(m,1H),4.16-4.14(m,2H),3.88-3.85(m,2H),1.37-1.35(dd,3H)。
實施例6 ( S)- N 7-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺6
第一步 ( S)-5-(((1-羥丙基-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基)甲基)-1 H-咪唑-4-羧酸甲酯6c
將(S)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇6a(34.92g，179.08mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2015,25(5),1086-1091”製備而得)溶解於600mL四氫呋喃中，再加入5-醛基咪唑-4-甲酸甲酯6b(23g，149.23mmol，採用專利申請“US2008/318935”公開的方法製備而得)，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(47.44g，223.85mmol)，攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物中加入600mL乙酸乙酯，用水洗滌(200mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物6c(40g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：334.2[M+1]。
第二步 ( S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸甲酯6d
將粗品化合物6c(11g，33.03mmol)和三苯基膦(12.98 g，49.49mmol)(國藥試劑)溶解於400mL四氫呋喃中，冰浴下緩慢滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(10g，49.45mmol，上海韶遠試劑有限公司)，緩慢升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入400mL乙酸乙酯，用水洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得標題化合物6d(4.5g，產率：43.2%)。
MS m/z(ESI)：315.9[M+1]。
第三步 ( S)-6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸甲酯 三氟乙酸鹽6e
將化合物6d(0.6g，2.33mmol)溶解於2mL三氟乙酸中，微波加熱至100℃，反應5分鐘。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得粗品標題化合物6e(0.6g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：196.1[M+1]。
第四步 ( S)-7-((3,4-二氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸甲酯6f
將粗品化合物6e(240mg，776.09μmol)溶解於15mL四氫呋喃中，加入化合物2d(150.3mg，1.16mmol)和三乙胺(314.13mg，3.10mmol)，冰浴下加入碳酸雙(三氯甲基)酯(92.12mg，310.44μmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系 A純化，得標題化合物6f(0.19g，產率：69.9%)。
MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。
第五步 ( S)- N 7-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺6
將化合物6f(190mg，542.36μmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入化合物1e(121.66mg，813.54μmol)，冰浴下滴加4mL的1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液，加畢，攪拌反應2小時。反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物6(25mg，產率：10.6%)。
MS m/z(ESI)：432.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.25(d,1H),7.73(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.21-7.15(m,2H),5.27(s,1H),4.95-4.92(m,1H),4.86-4.80(m,2H),4.28-4.22(m,2H),1.50-1.45(m,3H),1.20(d,3H)。
實施例7 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺7
第一步 ( S)-5-第三丁基3-甲基6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二羧酸酯7b
一氧化碳氣氛下，將(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸第三丁酯7a(8.3g，22.85mmol，採用專利申請“WO2016113273A1”公開的方法製備)、醋酸鈀(1.03g，4.57mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.53g，4.57mmol)和三乙胺(9.64mL，68.56mmol)溶解於150mL甲醇中，於55℃，攪拌反應15小時。反應液藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化，得標題化合物7b(6.3g，產率：93.34%)。
第二步 ( S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯 三氟乙酸鹽7c
將化合物7b(6.3g，21.33mmol)溶解於20mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(14.1mL，190.91mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物7c(14g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：196.1[M+1]。
第三步 ( S)-5-((3,4-二氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯7e
將粗品化合物7c(2g，3.23mmol)、三乙胺(1.64g，16.17mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，攪拌10分鐘。冰浴條件下，加入1,2-二氟-4-苯異氰酸酯(601.87mg，3.88mmol，採用公知的方法“European Journal of Medicinal Chemistry,2016,115,1-13”製備)，反應20分鐘。反應溫度上升至室溫，攪拌反應20分鐘。反應液依次用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C和A純化，得標題化合物7e(1g，產率：88.27%)。
MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。
第四步 ( S)-5-((3,4-二氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸7f
將化合物7e(500mg，1.43mmol)、氫氧化鈉(285.45mg，7.14mmol)溶解於5mL甲醇、四氫呋喃和水混合溶劑中(V：V：V=2：2：1)。於40℃，攪拌反應1小時。再於35℃，攪拌反應15小時。反應液減壓濃縮，加入10mL水，滴加6M鹽酸於上述溶液至pH為2，過濾，收集濾餅，得粗品標題化合物7f(450mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：337.4[M+1]。
第五步 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺7
將粗品化合物7f(80mg，237.89μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(67.16mg，285.47μmol)、N,N-二異丙基乙胺(122.98mg，951.55μmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物1e(53.36mg，356.83μmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物7(70mg，產率：68.22%)。
MS m/z(ESI)：432.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.16-7.13(m,2H),5.32(d,1H),5.01-4.99(m,1H),4.84-4.80(m,1H),4.66(d,1H),4.32-4.29(m,1H),4.17(d,1H),1.40(d,3H),1.21(d,3H)。
實施例8 ( S)- N 3-(第三丁基)- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺8
將粗品化合物7f(150mg，446.04μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(157.41mg，669.06μmol)、N,N-二異丙基乙胺(230.58mg，1.78mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入第三丁胺(48.93mg，669.06μmol)，攪拌反應3小時。反應液加入30mL水，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物8(30mg，產率：17.18%)。
MS m/z(ESI)：392.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.20-7.17(m,2H),5.31(d,1H),5.01-4.98(m,1H),4.68(d,1H),4.33-4.29(m,1H),4.18(d,1H),1.46(s,9H),1.23(d,3H)。
實施例9 ( R)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醚胺9
第一步 5-(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯9a
將化合物2c(50mg，275.95μmol)、化合物3d(38.56mg，275.95μmol)和三乙胺(279.23mg，2.76mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，0℃下，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(32.76mg，110.38μmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物9a(20mg，產率：21.1%)。
MS m/z(ESI)：344.2[M+1]。
第二步 5-(3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-甲酸9b
將化合物9a(100mg，291.28μmol)溶於10mL甲醇中，加入氫氧化鋰(139.52mg，5.83mmol)和2mL水，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入10mL水，滴加6M鹽酸於上述溶液至pH為2，反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物9b(95.91mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：330.1[M+1]。
第三步 ( R)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺9
將粗品化合物9b(95.91mg，291.28μmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物1e(34.34mg，303.69μmol)，三乙胺(92.19mg，911.06μmol)，0℃加入O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(85.74mg，364.43μmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物9(5mg，產率：3.88%)。
MS m/z(ESI)：425.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.32-7.27(m,1H),5.06(s,2H),4.86-4.84(m,1H),4.29-4.27(m,2H),4.06-4.03(m,2H),1.42(d,3H)。
實施例10 ( S)- N 3-(第三丁基)-6-甲基- N 5-((3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺10
第一步 ( S)-6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯10a
將化合物1a(1.17g，7.92mmol)和化合物7c(1.63g，5.28mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(2.14g，21.22mmol)和碳酸雙(三氯甲基)酯(626.8mg，2.11mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物10a(730mg，產率：37.5%)。
MS m/z(ESI)：369.1[M+1]。
第二步 ( S)-6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸10b
將化合物10a(730mg，1.98mmol)、氫氧化鈉(396.45mg，9.91mmol)溶解於10mL甲醇、四氫呋喃和水混合溶劑中(V：V：V=2：2：1)，於40℃攪拌反應1小時，再於35℃，攪拌反應15小時。反應液減壓濃縮，加入10mL水，滴加6M鹽酸於上述溶液至pH為2，過濾，收集濾餅，得粗 品標題化合物10b(702mg，1.98mmol)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：355.4[M+1]。
第三步 ( S)- N 3-(第三丁基)-6-甲基- N 5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺10
將粗品化合物10b(85mg，239.92μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(67.74mg，287.91μmol)、N,N-二異丙基乙胺(129.21mg，719.76μmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入第三丁胺(35.09mg，479.84μmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物10(50mg，產率：50.90%)。
MS m/z(ESI)：410.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.30-7.28(m,2H),5.31(d,1H),4.98-4.96(m,1H),4.69(d,1H),4.31-4.27(m,1H),4.17(d,1H),1.44(s,9H),1.22(d,3H)。
實施例11 ( S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7-(8 H)-二甲醯胺11
第一步 ( S)-7-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸甲酯11a
將粗品化合物6e(9.2g，47.13mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，加入化合物3d(6.5g，47.13mmol)和三乙胺(5.82g，56.55mmol)，於0℃，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(4.9g，16.49mmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物11a(16.84g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：358.1[M+1]。
第二步 ( S)-7-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-甲酸11b
將粗品化合物11a(16.84g，47.13mmol)溶解於50mL甲醇中，於0℃下，滴加入預製的氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉(12g，282.76mmol)溶於60mL水)，緩慢升至室溫，攪拌 反應4小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物用二氯甲烷洗滌，用6M鹽酸調節水相pH為1至2，減壓濃縮，得粗品標題化合物11b(16.18g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：344.1[M+1]。
第三步 ( S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7-(8 H)-二甲醯胺11
將粗品化合物11b(13g，37.87mmol)、化合物1e(7.4g，49.23mmol)和三乙胺(11.6g，113.6mmol)溶解於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻到0℃，加入O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(29g，75.73mmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應12小時。反應液加入300mL乙酸乙酯，水洗(100mL×3)，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物11(1.8g，產率：10.8%)。
MS m/z(ESI)：439.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.85(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.69-7.27(m,1H),5.30-5.26(d,1H),4.83-4.82(m,1H),4.85-4.72(m,2H),4.23-4.21(m,2H),1.43(d,3H),1.20(d,3H)。
實施例12 ( S)- N 1-(第三丁基)- N 7-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5,6-二氫咪 唑并[1,5- a]吡嗪-1,7-(8 H)-二甲醯胺12
將化合物6f(2.11g，6.27mmol)溶於15mL四氫呋喃中，加入第三丁胺(600mg，8.16mmol)，0℃下，滴加1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液(5g，31.37mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加水100mL，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物12(120mg，產率：4.9%)。
MS m/z(ESI)：392.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.65(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.19-7.17(m,2H),5.25-5.21(d,1H),4.92-4.90(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.20-4.18(m,2H),1.46(s,9H),1.19-1.17(d,3H)。
實施例13 ( S)-6-甲基- N 1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺13
第一步 ( S)-6-甲基-7-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-甲酸甲酯13a
將粗品化合物6e(140.00mg，452.72μmol)溶解於15mL四氫呋喃中，加入化合物1a(99.89mg，679.08μmol)和三乙胺(183.24mg，1.81mmol)，於0℃，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(53.74mg，181.09μmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物13a(88mg，產率：52.8%)。
MS m/z(ESI)：369.1[M+1]。
第二步 ( S)-6-甲基-7-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸13b
將化合物13a(75mg，203.63μmol)溶於10mL甲醇 中，加入氫氧化鈉(81.45mg，2.04mmol)和2mL水，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物13b(75mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：355.0[M+1]。
第三步 ( S)-6-甲基- N 1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺13
將粗品化合物13b(75mg，211.69μmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入3-甲基-3-胺基氧雜環丁烷13c(27.66mg，317.53μmol，上海書亞醫藥科技有限公司)和三乙胺(64.26mg，635.07μmol)，0℃下，加入O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(99.61mg，423.38μmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物13(16mg，產率：17.9%)。
MS m/z(ESI)：424.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(s,1H),8.36(s,1H),7.68(s,1H),7.33-7.27(m,2H),5.27-5.20(m,1H),4.92(d,2H),4.73(d,2H),4.78-4.73(m,1H),4.52(d,2H),4.26-4.20(m,2H),1.73(s,3H),1.20(d,3H)。
實施例14 ( S)-6-甲基- N 3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺14
將粗品化合物10b(100mg，282.26μmol)、化合物13c(36.89mg，423.39μmol)、N,N-二異丙基乙胺(42.84mg，423.39μmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(79.69mg，338.71μmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物14(80mg，產率：66.94%)。
MS m/z(ESI)：424.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(s,1H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.33-7.17(m,2H),5.33(d,1H),5.00-4.98(m,1H),4.88(d,2H),4.71(d,1H),4.52(d,2H),4.34-4.31(m,1H),4.21-4.18(m,1H),1.72(s,3H),1.25(d,3H)。
實施例15 ( S)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺15
第一步 ( S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-甲酸15a
將化合物7b(525mg，1.78mmol)、一水合氫氧化鋰(373mg，8.9mmol)溶解於10mL甲醇、四氫呋喃和水混合溶劑中(V：V：V=2：2：1)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入10mL水，滴加6M鹽酸於上述溶液至pH為2，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，得粗品標題化合物15a(500mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：282.2[M+1]。
第二步 ( S)-6-甲基-3-((( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-5(4 H)-羧酸第三丁酯15b
將粗品化合物15a(500mg，1.78mmol)、化合物1e(479mg，3.2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(360mg，3.56 mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(628mg，2.67mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物15b(600mg，產率：89.56%)。
MS m/z(ESI)：377.2[M+1]
第三步 ( S)-6-甲基- N-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]哌嗪-3-甲醯胺 三氟乙酸鹽15c
將化合物15b(500mg，1.33mmol)溶解於20mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(758mg，6.65mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物15c(500mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：277.2[M+1]。
第四步 ( S)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺15
將粗品化合物15c(50mg，128μmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入化合物3d(26mg，192μmol)和三乙胺(26mg，256μmol)，於0℃，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(13mg，45μmol)，升至室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物15(20mg，產率：35.61%)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.86(m,1H),7.83(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.42(s,1H),7.20-7.16(m,1H),6.01(d,1H),5.34-5.23(m,2H),4.92-4.89(m,1H),4.84(d,1H),4.38-4.34(m,1H),4.25(d,1H),1.49(d,3H),1.27(d,3H)。
實施例16 ( S)- N 5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺16
第一步 2,6-二氟-4-吡啶異氰酸酯16b
將2,6-二氟-4-胺基吡啶16a(500mg，3.84mmol)、N,N-二異丙基乙胺(583mg，5.76mmol)溶解於25mL甲苯，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(297mg，4.61mmol)，110℃下攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物16b(1g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第二步 (S)-N5-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-6-methyl-N3-((R)-1,1,1- trifluoropropan-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3,5(4H)-dicarboxamide ( S)- N 5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺16
將粗品化合物15c(100mg，256μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入粗品化合物16b(80mg)和三乙胺(78mg，769μmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物16(20mg，產率：18.05%)。
MS m/z(ESI)：433.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.31(s,1H),7.10(s,1H),6.05(d,1H),5.34(d,1H),5.27-5.25(m,1H),4.90-4.88(m,1H),4.84(d,1H),4.38-4.34(m,1H),4.28(d,1H),1.48(d,3H),1.29(d,3H)。
實施例17 ( R)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺17
第一步 (5-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲基 乙酸酯17b
將乙酸(4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基酯17a(350mg，2mmol)(採用公知的方“Journal of Medicine Chemistry，2014,57(9),3687-3706”製備)、二異丙基乙胺(790mg，6mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，攪拌10分鐘。冰浴下，加入1,2,3-三氟-5-苯異氰酸酯17f(400mg，2mmol，百靈威科技有限公司)，反應20分鐘，升溫至室溫，攪拌反應20分鐘。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C和A純化，得標題化合物17b(190mg，產率：25.24%)。
MS m/z(ESI)：370.1[M+1]。
第二步 3-(羥甲基)- N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-5(4 H)-甲醯胺17c
將化合物17b(190mg，0.51mmol)溶解於5mL甲醇和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(108mg，2.57mmol)，攪拌2小時。反應液中加水20mL，乙酸乙酯萃取 (15mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得粗品標題化合物17c(65mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：328.1[M+1]。
第三步 3-甲醯基- N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-5(4 H)-甲醯胺17d
將粗品化合物17c(65mg，0.2mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶鹽(138mg，0.64mmol)和矽膠(140mg，100-200目)，攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物17d(30mg，產率：43.12%)。
MS m/z(ESI)：326.1[M+1]。
第四步 (5-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸17e
將化合物17d(30mg，0.1mmol)溶解於5mL乙腈和水混合溶劑中(V：V=3：2)，加入胺基磺酸(20mg，0.2mmol)，攪拌10分鐘，加入亞氯酸鈉(20mg，0.2mmol)，攪拌2小時。依次加入0.5mL飽和亞硫酸鈉溶液和10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得粗品化合物17e(25mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：342.1[M+1]。
第五步 ( R)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫 -[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺17
將粗品化合物17e(25mg，73.2μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(35mg，146.5μmol)、N,N-二異丙基乙胺(47mg，366.2μmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物1e(33mg，220μmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，得標題化合物17(5mg，產率：15.6%)。
MS m/z(ESI)：437.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.27(m,2H),4.60(br,1H),4.54(t,2H),4.04(t,2H),2.80(s,2H),1.45(d,3H)。
實施例18 ( S)-6-甲基- N 7-(3,4,5-三氟苯基)- N 1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺18
採用實施例6合成路線，將第四步原料化合物2d替換為原料化合物1a，製得標題化合物18(2.8mg)。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(s,1H),8.33(d,1H),7.73(s,1H),7.33-7.28(m,2H),5.29(d,1H),4.92(d,1H),4.85-4.76(m,2H),4.28-4.22(m,2H),1.44(d,3H),1.34(d,3H)。
實施例19 N 3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺19
第一步 5-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-甲酸19a
將化合物4a(3g，8.74mmol)溶於20mL甲醇和20mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(3.39g，84.67mmol)和10mL水，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入20mL水，滴加6M鹽酸於上述溶液至pH為2，反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物19a(100mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：341.1[M+1]。
第二步 ( N 3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺19
將粗品化合物19a(100mg，293.90μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(69.14 mg，293.90μmol)、三乙胺(29.74mg，293.90μmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物13c(108.96mg，881.69μmol)，攪拌反應3小時。反應液加入10mL水，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物19(20mg，產率：16.62%)。
MS m/z(ESI)：410.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.30-7.26(m,2H),5.01(s,2H),4.88(d,2H),4.50(d,2H),4.28-4.25(m,2H),4.04-4.01(m,2H),1.71(s,3H)。
實施例20 ( S)- N 7-(2,6-二氟吡啶-4-基)-6-甲基 N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7-(8 H)-二甲醯胺20
採用實施例6合成路線，將第四步原料化合物2d替換為原料2,6-二氟-4-吡啶胺(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物20(10mg)。
MS m/z(ESI)：433.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69(s,1H),7.11-7.09(d,2H),5.33-5.29(m,1H),4.97-4.77(m,1H),4.56-4.41(m, 1H),4.27-4.21(m,1H),3.80-3.45(m,2H),1.38(d,3H),1.15(d,3H)。
實施例21 ( R)- N 3-(第二丁基)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺21
將化合物19a(96mg，282.26μmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(R)-丁-2-胺(20.64mg，282.26μmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)和三乙胺(85.69mg，846.78μmol)，0℃下，加入O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(79.69mg，338.71μmol)，升溫到室溫，反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物21(10mg，產率：8.96%)。
MS m/z(ESI)：396.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,IH),7.30-7.26(m,2H),5.04(s,2H),4.27-4.25(m,2H),4.04-4.00(m,3H),1.60-1.56(m,2H),1.22(d,3H),0.96(t,3H)。
實施例22 ( S)- N 3-(( R-第二-丁基))- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺22
採用實施例7的合成路線，將原料化合物1e替換為原料化合物(R)-丁-2-胺，製得標題化合物22(20mg)。
MS m/z(ESI)：392.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.23(s,1H),7.06-7.02(m,2H),5.62(d,1H),5.23(d,2H),4.82(d,1H),4.31-4.28(m,1H),4.28(d,1H),4.07(d,1H),1.60-1.57(m,2H),1.22(d,6H),0.99(t,3H)。
實施例23 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)- N 3-異丙基-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺23
採用實施例7的合成路線，將第五步原料化合物1e替換為原料異丙胺，製得標題化合物23(25mg)。
MS m/z(ESI)：378.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.18-7.14(m,2H),5.35-5.30(m,1H),4.99-4.95(m, 1H),4.69-4.62(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.22-4.12(m,2H),1.23-1.16(m,9H)。
實施例24 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)- N 3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺24
採用實施例7的合成路線，將第五步原料化合物1e替換為原料1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺(國藥上海化學試劑)，製得標題化合物24(15mg)。
MS m/z(ESI)：422.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.15-7.09(m,3H),6.13(s,1H),5.26-5.22(m,1H),5.20(d,1H),4.85(d,1H),4.36-4.32(m,1H),4.22(d,1H),3.47(s,3H),3.44(s,2H),1.50(s,6H),1.25(d,3H)。
實施例25 ( S)- N 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺25
採用實施例3合成路線，將第一步原料化合物3a替換為原料化合物7b，將第三步原料化合物3d替換為原料化 合物2-氯-3-氟吡啶-4-胺(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物25(20mg)。
MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),8.04(d,1H),7.87(t,1H),5.42(d,1H),5.02(t,1H),4.84(t,1H),4.77(d,1H),4.38-4.35(m,1H),4.21(d,1H),1.41(d,3H),1.29(d,3H)。
實施例26 ( R)- N 1-(第二丁基)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺26
採用實施例1的合成路線，將第三步原料化合物1e替換為原料化合物(R)-丁-2-胺，製得標題化合物26(4mg)。
MS m/z(ESI)：396.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.68(s,1H),7.31-7.29(m,2H),5.05(s,2H),4.23-4.21(m,2H),4.01-3.95(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.24-1.23(m,3H),0.96(t,3H)。
實施例27 ( S)- N 3-(四氫呋喃-3-基)- N 5-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺27
將粗品化合物19a(100mg，293.90μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(138.29mg，587.79μmol)、三乙胺(148.70mg，1.47mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽27a(72.64mg，587.79μmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，攪拌反應3小時。反應液加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物27(20mg，產率：16.62%)。
MS m/z(ESI)：410.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(s,1H),7.30-7.26(m,2H),5.03(s,2H),4.56-4.55(m,1H),4.27-4.25(m,2H),4.04-3.95(m,4H),3.85-3.84(m,1H),3.72-3.71(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.02-1.96(m,1H)。
實施例28 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)- N 3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺28
採用實施例7合成路線，將第五步原料化合物1e替換為原料2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(韶遠化學試劑有限公司)，製得標題化合物28(10mg)。
MS m/z(ESI)：408.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.16-7.10(m,3H),5.94(s,1H),5.25-5.23(m,1H),5.22(d,1H),4.83(d,1H),4.59-4.58(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.21(d,1H),3.77-3.69(m,2H),1.45(s,6H),1.25(d,3H)。
實施例29 ( R)- N 5-(3,4-二氟苯基)-2-甲基- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺29
第一步 2-(苄基((3-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲基)胺基)乙-1-醇 29b
將3-甲基-1H-吡唑-5-甲醛29a(5.1g，45.41mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶解於100mL二氯甲烷，加入2-(苄基胺基)乙醇(6.87g，45.41mmol)，攪拌反應1小時。加入醋酸硼氫化鈉(9.62g，45.41mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C和A純化，得到標題化合物29b(11g，產率：98.75%)。
MS m/z(ESI)：246.1[M+1]。
第二步 N-苄基-2-氯- N-((3-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲基)乙-1-胺29c
將化合物29b(11g，44.84mmol)溶解於200mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，滴加二氯亞碸(16.00g，134.52mmol)，40℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗品標題化合物29c(11.8g)。產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：264.1[M+1]。
第三步 5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪29d
將粗品化合物29c(11.8g，44.74mmol)溶解於200mL乙腈中，冷卻到0℃，加入三乙胺(46g，447.37mmol)，80℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，得到粗品標題化合物29d(10.17g)。產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：228.1[M+1]。
第四步 5-苄基-3-溴-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪29e
將粗品化合物29d(228mg，1.0mmol)溶解於10mL乙腈中，0℃下，加入N-溴代丁二醯亞胺(180mg，1.0mmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物29e(185mg，產率：60.6%)。
MS m/z(ESI)：306.1[M+1]。
第二步 5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯29f
一氧化碳氣氛下，將八羰基二鈷(226mg，662μmol)、碳酸鉀(457mg，3.31mmol)加入10mL甲醇中，60℃攪拌反應45分鐘。再加入化合物29e(100mg，327μmol)和2-氯乙酸甲酯(215mg，1.98mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入100mL乙酸乙酯，過濾，用100mL乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物29f(60mg，產率：64.39%)。
MS m/z(ESI)：286.2[M+1]。
第三步 2-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸甲酯29g
氫氣氛下，將化合物29f(60mg，210.28μmol)溶解於 10mL甲醇中，加入鈀碳加氫催化劑(濕)(22.38mg，210.28μmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物29g(30mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：196.2[M+1]。
採用實施例2中合成路線，將第三步原料化合物2c替換為原料粗品化合物29g，製得標題化合物29(10mg)。
MS m/z(ESI)：432.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.49-7.44(m,1H),7.19-7.14(m,2H),4.96(s,2H),4.87-4.83(m,1H),4.20-4.17(m,2H),4.01-3.96(m,2H),2.40(s,3H),1.42-1.39(m,3H)。
實施例30 N 1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺30
採用實施例1的合成路線，將第五步原料化合物1e替換為原料化合物13c，製得標題化合物30(5mg)。
MS m/z(ESI)：410.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.31-7.26(m,2H),5.02(s,2H),4.54-4.51(d,2H),4.23-4.20(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.57-3.53(m,2H),1.72(s,3H)。
實施例31 ( R)- N 5-(3,4-二氟苯基)- N 3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺31
採用實施例17的合成路線，將第一步原料化合物17f替換為原料化合物7d，製得標題化合物31(20mg)。
MS m/z(ESI)：419.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06(br,1H),5.35-5.32(m,1H),4.99(s,1H),4.94(s,1H),4.68(s,2H),2.26(t,2H),1.42(d,3H)。
實施例32 ( R)- N 7-(2,6-二氟吡啶-4-基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺32
採用實施例16的合成路線，將第二步原料化合物15c替換為原料化合物3c，製得標題化合物32(25mg)。
MS m/z(ESI)：419.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(s,1H),8.33(s,1H),7.70(s,1H),7.10(s,2H),5.08(s,2H),4.84-4.80(m,1H), 4.26-4.23(m,2H),3.99-3.96(m,2H),1.44(d,3H)。
實施例33 ( S)-6-甲基- N 5-(3,4,5-三氟苯基)- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺33
採用實施例7的合成路線，將第三步原料化合物7d替換為化合物17f，製得標題化合物33(20mg)。
MS m/z(ESI)：450.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.30-7.27(m,2H),5.36(d,1H),4.98-4.95(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.70(d,1H),4.31-4.27(m,1H),4.20(d,1H),1.41(d,3H),1.22(d,3H)。
實施例34 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺34
將粗品化合物7f(150mg，446.04μmol)、O-(7-氮雜 苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(157.41mg，669.06μmol)、N,N-二異丙基乙胺(230.58mg，1.78mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物27a(82.3mg，669.06μmol)，攪拌反應3小時。反應液加入30mL水，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物34(30mg，產率：16.54%)。
MS m/z(ESI)：406.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.20-7.17(m,2H),5.33(d,1H),5.00-4.99(m,1H),4.70(d,1H),4.56-4.54(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.21-4.20(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.73-3.72(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.01-1.94(m,3H),1.24(d,1H)。
實施例35 N 1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)- N 7-(3,4,5-三氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7-(8 H)-二甲醯胺35
採用實施例1的合成路線，將第五步原料化合物1e替換為原料3-甲基四氫呋喃-3-胺(上海畢得醫藥科技有限 公司)，製得標題化合物35(16mg)。
MS m/z(ESI)：424.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(s,1H),8.35(s,1H),7.67(s,1H),7.31-7.27(m,2H),5.03(s,2H),4.21(t,2H),4.10(d,1H),3.96-3.92(m,4H),3.75(d,1H),2.46-2.41(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.59(s,3H)。
實施例36 ( R)- N 2-(3,4-二氟苯基)- N 8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-2,8(1 H)-二甲醯胺36
氫氣氛下，將吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯36a(500mg，2.84mmol，採用專利申請“US2015/51189 A1”公開的方法製備而得)和鈀碳(698.38mg，2.84mmol)於10mL甲醇中，攪拌16小時。反應液過濾，減壓濃縮，得粗品1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯36b(511mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：181.2[M+1]。
採用實施例2的合成路線，將第三步原料化合物2c替換為原料粗品化合物36b，製得標題化合物36(10mg)。
MS m/z(ESI)：417.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51-7.46(m,1H),7.19-7.15(m,2H),6.71-6.70(m,2H),5.00(s,2H),4.85-4.82(m,1H),4.11-4.09(m,2H),3.94-3.91(m,2H),1.39(d,3H)。
實施例37 ( R)- N 7-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺37
第一步 7-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)胺基甲醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-羧酸乙酯37c
將2-(二氟甲基)吡啶-4-胺37a(73.83mg，512.25μmol，採用專利申請“WO2015/118057A1”公開的方法製備而得)、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯37b(100mg，512.25μmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和三乙胺(103.67mg，1.02mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，於0℃，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(60.80mg，204.09μmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物 37c(120mg，產率：64.2%)。
MS m/z(ESI)：366.2[M+1]。
第二步 ( R)- N 7-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)- N 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺37
將化合物37c(100mg，273.72μmol)和化合物1e(30.95mg，273.72μmol)溶解於10mL四氫呋喃中，於0℃，滴加1mL的1M雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液，加畢，緩慢升至室溫，攪拌反應6小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物37(20mg，產率：16.9%)。
MS m/z(ESI)：433.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,1H),7.88-7.87(m,1H),7.70-7.66(m,2H),6.80-6.53(m,1H),5.10(s,2H),4.83-4.81(m,1H),4.26-4.24(m,2H),4.00-3.98(m,2H),1.44(d,3H)。
實施例38 ( S)- N 3, N 5-雙(3,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺38
將粗品化合物7f(80mg，237.89μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(83.95mg，356.83μmol)、N,N-二異丙基乙胺(92.23mg，713.66μmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物2d(46.07mg，356.83μmol)，攪拌16小時。反應液加入10mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，所得粗品用高效液相製備(Waters-2767，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得標題化合物38(10mg，產率：9.4%)。
MS m/z(ESI)：448.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.24-7.17(m,3H),5.39(d,1H),5.04-5.01(m,1H),4.75(d,1H),4.38-4.36(m,1H),4.22(d,1H),1.26(d,3H)。
實施例39 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺39
第一步 ( S)-4-((1-羥丙基-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基))丁基-2炔-1-基 乙酸酯39b
將化合物6a(3.00g，15.00mmol)溶解於60mL二噁烷中，再加4-氯丁基-2-炔-1-基 乙酸酯39a(5.73g，39.00mmol，採用公知的方法“Journal of Medicine Chemistry,2014,57(9),3687-3706”製備)，加入三乙胺(4.7g，46.00mmol)，60℃攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得標題化合物39b(2.20g，產率：42.2%)。
MS m/z(ESI)：306.2[M+1]。
第二步 ( S)-4-((1-氯丙基-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基)丁基-2炔-1-基 乙酸酯39c
將化合物39b(2.20g，7.20mmol)和吡啶(854mg，10.08mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，冰浴下緩慢滴加入氯化亞碸(1.50g，12.60mmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應2小 時。反應液中加入100mL二氯甲烷，用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得標題化合物39c(2.20g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第三步 ( S)-(5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲基 乙酸酯39d
將粗品化合物39c(2.20g，6.79mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入疊氮化鈉(574mg，8.83mmol，)，80℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入50mL乙酸乙酯，用水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得標題化合物39d(1.30g，產率：57.9%)。
MS m/z(ESI)：331.1[M+1]。
第四步 ( S)-(6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]哌嗪-3-基)甲基 乙酸酯 三氟乙酸鹽39e
將化合物39d(1.30g，2.33mmol)溶解於5mL三氟乙酸中，微波加熱至100℃，反應5分鐘。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得粗品標題化合物39e(1.28g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第五步 ( S)-(5-((3,4-二氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲基 乙酸酯 39f
將粗品化合物39e(200mg，0.62mmol)、化合物2d (228mg，1.90mmol)和三乙胺(290mg，2.86mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，冰水浴下，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(87mg，0.3mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化，得標題化合物39f(90mg，產率：40.1%)。
MS m/z(ESI)：366.1[M+1]。
採用實施例17的合成路線，將第二步原料化合物17b替換為化合物39f，製得標題化合物39(20mg)。
MS m/z(ESI)：433.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50-7.48(m,1H),7.18-7.16(m,2H),5.43(d,1H),5.08-5.06(m,1H),4.89-4.87(m,1H),4.74(d,1H),4.60(d,1H),4.49-4.46(m,1H),1.49(d,3H),1.21(d,3H)。
實施例40 ( S)- N 5-(4-氟-3-甲基苯基-)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺40
採用實施例39的合成路線，第五步原料化合物2d替換為3-甲基-4氟苯胺40a，製得標題化合物40(25mg)。
MS m/z(ESI)：429.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.26(m,1H),7.21-7.20 (m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.45-5.41(d,1H),5.09-5.08(m,2H),4.76-4.71(d,1H),4.63-4.59(m,1H),4.52-4.51(d,1H),2.27-2.26(d,3H),1.48-1.46(d,3H),1.23-1.22(d,3H)。
實施例41 ( S)- N 7-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 1-(( S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺41
採用實施例6的合成路線，將原料化合物1e替換為原料化合物(2S)-1,1,1-三氟丙基-2-胺 鹽酸鹽(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物41(110mg)。
MS m/z(ESI)：432.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.51(m,1H),7.50(s,1H),7.21-7.02(m,3H),6.83(s,1H),5.26-5.16(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.95-4.92(m,1H),4.86-4.80(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.01-4.05(m,1H),1.48(d,3H),1.20(d,3H)。
實施例42 ( R)- N 5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺42
採用實施例39的合成路線，將第一步原料化合物6a替換化合物(2R)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇(採用公知的方法“Organic and Biomolecular Chemistry,2014,12,16,2584-2591”製備而得)，製得標題化合物42(20mg)。
MS m/z(ESI)：433.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50-7.48(m,1H),7.15-7.12(m,2H),5.16(d,1H),5.02(d,1H),4.77-4.75(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.77(m,1H),3.06-3.03(m,1H),1.67(d,3H),1.44(d,3H)。
實施例43 ( S)- N 5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基- N 3-(( S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺43
採用實施例17的合成路線，將第二步原料化合物17b替換為化合物39f，原料化合物1e替換為原料化合物 (2S)-1,1,1-三氟丙基-2-胺 鹽酸鹽，製得標題化合物43(30mg)。
MS m/z(ESI)：433.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53-7.50(m,1H),7.30(d,1H),7.15(dd,1H),7.06-7.04(m,1H),6.84(s,1H),5.37-5.32(m,1H),5.27(d,1H),4.89-4.85(m,2H),4.61(d,1H),4.52-4.48(m,1H),1.50(d,3H),1.26(d,3H)。
實施例44 ( R)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺44
採用實施例39的合成路線，將第一步原料化合物6a替換為化合物(2R)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇，第五步原料化合物2d替換為化合物3d，製得標題化合物44(15mg)。
MS m/z(ESI)：440.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86-7.84(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.29(t,1H),5.19(d,1H),5.05(d,1H),4.85-4.82(m,1H),4.12(d,1H),3.77-3.73(m,1H),3.64-3.62(m,1H),1.69(d,3H),1.46(d,3H)。
實施例45 ( S)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺45
第一步 ( S)-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3-基)甲基 乙酸酯 45a
將粗品化合物39e(400mg，1.24mmol)、化合物3d(450mg，3.80mmol)和三乙胺(580mg，5.80mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，冰水浴下，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(180mg，0.6mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化，得標題化合物45a(195mg，產率：40.1%)。
MS m/z(ESI)：373.1[M+1]。
第二步 ( S)- N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-5(4 H)-甲醯胺45b
將化合物45a(190mg，0.51mmol)溶解於5mL甲醇和水(V：V=4：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(108mg，2.57 mmol)，攪拌2小時。反應液中加水20mL，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得粗品標題化合物45b(120mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：331.2[M+1]。
第三步 ( S)- N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲醯基-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-5(4 H)-甲醯胺45c
將粗品化合物45b(100mg，0.3mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶鹽(138mg，0.64mmol)和矽膠(140mg，100-200目)，攪拌3小時。過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得標題化合物45c(60mg，產率：43.1%)。
MS m/z(ESI)：329.5[M+1]。
第四步 ( S)-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3-羧酸45d
將化合物45c(30mg，0.1mmol)溶解於5mL乙腈和水混合溶劑中(V：V=3：2)，加入胺基磺酸(20mg，0.2mmol)，攪拌10分鐘，加入亞氯酸鈉(20mg，0.2mmol)，攪拌2小時。依次加入0.5mL飽和亞硫酸鈉溶液和10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得粗品化合物45d(25mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：345.2[M+1]。
第五步 S)- N 5-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺45
將粗品化合物45d(20mg，58.0μmol)、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(105mg，146.5μmol)、N,N-二異丙基乙胺(150mg，366.2μmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物1e(50mg，110μmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，得標題化合物45(8mg，產率：31.3%)。
MS m/z(ESI)：440.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.84(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.29(t,1H),5.45(t,1H),5.08-5.06(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.77(d,1H),4.62(d,1H),4.50(d,1H),1.46(d,3H),1.21(d,3H)。
實施例46 ( S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 1-(1-甲基環丁基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺46
採用實施例11的合成路線，將第三步原料化合物1e替換為化合物1-甲基環丁基1-胺(上海畢得醫藥科技有限 公司)，製得標題化合物46(20mg)。
MS m/z(ESI)：411.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86-7.84(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.65(s,1H),7.28(t,1H),5.26(d,1H),4.92-4.89(m,1H),4.78(d,1H),4.20-4.17(m,2H),2.45-2.43(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.55(s,3H),1.20(d,3H)。
實施例47 ( R)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-5-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺47
採用實施例6的合成路線，將第一步原料化合物6a替換為原料化合物(2S)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇，第四步原料化合物2d替換為原料化合物3d，製得標題化合物47(12mg)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H),7.62-7.61(m,1H),7.57(s,1H),7.22-7.17(m,3H),5.20(d,1H),5.03(d,1H),4.84-4.80(m,1H),4.42-4.40(m,1H),4.25-4.21(dd,1H),3.58-3.53(dd,1H),1.64(d,3H),1.47(d,3H)。
實施例48 ( S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 1-(1-甲基環丙基)-5,6- 二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺48
採用實施例11的合成路線，將第三步原料化合物1e替換為化合物1-甲基環丙基1-胺(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物48(20mg)。
MS m/z(ESI)：397.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86-7.84(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.63(s,1H),7.29(t,1H),5.28(d,1H),4.91-4.89(m,1H),4.80(d,1H),4.20-4.17(m,2H),1.44(s,3H),1.20(d,3H),0.71-0.68(m,2H),0.68-0.66(m,2H)。
實施例49 ( R)- N 5-(3-4-二氟苯基-)-6-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺49
採用實施例7的合成路線，將第一步原料化合物7a替換為原料化合物(R)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸第三丁酯(採用專利申請“WO2017198744A1”公開的方法製備)，製得標題化合物49(20mg)
MS m/z(ESI)：432.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.21-7.16(m,2H),5.38-5.33(d,2H),5.02-4.99(m,1H),4.74-4.69(d,1H),4.36-4.33(m,1H),4.23-4.19(d,1H),1.43-1.42(d,3H),1.27-1.25(d,3H)。
實施例50 ( S)- N 1-(第三丁基)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基-)-6-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺50
採用實施例11的合成路線，第三步原料化合物1e替換為原料化合物第三丁胺(國藥集團化學試劑有限公司)製得標題化合物50(180mg)。
MS m/z(ESI)：399.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.90-7.88(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.33(s,1H),7.31-7.29(m,1H),5.28-5.24(d,1H),4.94(m,1H),4.81-4.77(m,1H),4.26-4.20(m,2H),1.48(d,9H),1.22-1.20(d,3H)。
實施例51 ( S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)- N 1-(( R)-1-氟丙-2-基)-6-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺51
採用實施例11的合成路線，第三步原料化合物1e替換為原料化合物(S)-2-氟-1-甲基-乙胺鹽酸鹽(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物51(20mg)。
MS m/z(ESI)：403.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.87(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.73(s,1H),7.31-7.29(m,1H),5.31-5.27(d,1H),4.94-4.92(m,1H),4.83-4.78(d,1H),4.52-4.50(d,1H),4.40-4.39(m,2H),4.25-4.22(m,2H),1.32-1.30(d,3H),1.22-1.20(d,3H)。
實施例52 ( S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 1-(( S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺52
採用實施例11的合成路線，將第三步原料化合物1e替換為原料化合物(2S)-1,1,1-三氟丙基-2-胺 鹽酸鹽，製得標題化合物52(20mg)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,1H),7.63-7.62(m,1H),7.50(s,1H),7.20-7.14(m,3H),5.22-5.16(m,2H),4.95(d,1H),4.85-4.83(m,1H),4.26-4.23(m,1H),4.11-4.08(dd,1H),1.48(d,3H),1.26(d,3H)。
實施例53 ( R)- N 7-(3,4-二氟苯基-)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺53
採用實施例6的合成路線，將第一步原料6a替換為原料(R)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇(採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2015,25(5),1086-1091”製備而得)，製得標題化合物53(90mg)
MS m/z(ESI)：432.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.21-7.17(m,2H),5.31-5.27(d,1H),4.94-4.92(m,1H),4.76-4.84(m,2H),4.24-4.22(m,2H),1.45-1.43(d,3H),1.23-1.21(d,3H)。
實施例54 ( R)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基-)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺54
採用實施例6的合成路線，將第一步原料化合物6a替換為原料(R)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇，將第四步原料化合物2d替換為3d，製得標題化合物54(88mg)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.87(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.71(s,1H),7.33-7.29(m,1H),5.32-5.28(d,1H),4.95-4.93(m,1H),4.85-4.82(m,2H),4.25-4.22(m,2H),1.45-1.43(d,3H),1.23-1.22(d,3H)。
實施例55 ( R)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基- N 1-(( S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺55
採用實施例6的合成路線，將第一步原料化合物6a替換為原料(R)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-1-醇，將第四步原料化合物2d替換為3d，將第五步原料化合物1e替換為原料化合物(2S)-1,1,1-三氟丙基-2-胺 鹽酸鹽，製得標題化合物55(20mg)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H),7.70-7.65(m,2H),7.30-7.26(m,3H),5.30(d,1H),4.94-4.93(m,1H),4.81-4.76(m,2H),4.26-4.17(m,2H),1.43(d,3H),1.20(d,3H)。
實施例56 (S)- N 7-(3-氰基-4-氟苯基)-5-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺56
採用實施例6的合成路線，將第一步原料化合物6a替換為原料化合物(S)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-2-醇(採用公知的方法“Organic and Biomolecular Chemistry,2014,12,16,2584-2591”製備而得)，第四步原料化合物2d替換為原料化合物3d，製得標題化合物56(10mg)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.88-7.86(m,1H),7.83(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.16-5.11(d,1H),5.03-4.98(m,1H),4.85-4.81(m,2H),4.04-4.00(m,1H),3.72-3.66(m,1H),1.60-1.56(d,3H),1.44-1.42(d,3H)。
實施例57 N 5-(3-氰基-4-氟苯基-)-7-甲基- N 3-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]***并[1,5- a]吡嗪-3,5(4 H)-二甲醯胺57
採用實施例39的合成路線，將第一步原料化合物6a替換為原料化合物1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-2-醇(採用公知的方法“Organic and Biomolecular Chemistry,2014,12, 16,2584-2591”製備而得)，第五步原料化合物2d替換為原料化合物3d，製得標題化合物57(220mg)。
MS m/z(ESI)：440.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85-7.87(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.28-7.33(m,1H),5.01-5.06(d,1H),5.16-5.21(d,1H),4.80-4.81(m,2H),4.13-4.17(m,1H),3.75-3.80(m,1H),1.69-1.70(d,3H),1.18-1.21(d,3H)。
實施例58 ( S)- N 7-(4-氟-3-甲基苯基-)-6-甲基- N 1-(( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-1,7(8 H)-二甲醯胺58
採用實施例6的合成路線，將第四步原料化合物2d替換為原料化合物4-氟-3-甲基苯胺(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物58(14mg)。
MS m/z(ESI)：427.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.71(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.30-5.25(d,1H),4.94-4.92(m,1H),4.81-4.75(m,2H),4.24-4.21(m,2H),2.27-2.26(d,3H),1.45-1.43(d,3H),1.20-1.19(d,3H)。
實施例59 ( S)- N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-5,6-二氫咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(8 H)-甲醯胺59
採用實施例11合成路線，將第一步原料化合物3d替換為化合物2d，將第三步原料化合物1e替換為原料化合物吡咯烷(國藥集團化學試劑有限公司)，製得標題化合物59(10mg)。
MS m/z(ESI)：389.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.20-7.16(m,3H),5.26(d,1H),4.93-4.90(m,1H),4.77(d,1H),4.23-4.21(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.63-3.60(m,2H),2.01-1.93(m,4H),1.22(d,3H)。
生物學評價 測試例1、本發明化合物體外抗HBV活性測試(細胞內HBV DNA定量分析) 一、實驗材料及儀器
1.QIAamp 96 DNA QIAcube HT Kit(Qiagen)
2.QIAcube HT plasticware(Qiagen)
3.乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒(泰普生物)
4.DNA提取設備(QIAcube)(Qiagen)
5.QuantStudio 6 Fiex(ABI,ThermFisher)
6.酶標儀(BMG)
7.HepG2.2.15細胞(上海瑞鹿生物技術有限公司)
二、實驗步驟
HepG2.2.15細胞是整合了HBV基因組的穩定表達細胞株，可藉由複製、轉錄、翻譯、並包裝成帶有HBV DNA的病毒顆粒分泌到細胞外。本研究採用定量PCR的方法對HepG2.2.15體外增殖產生的HBV DNA進行定量分析，篩選本發明化合物藉由對HBV衣殼蛋白裝配抑制進而抑制HBV DNA複製的活性。
HepG2.2.15細胞在DMEM/高葡萄糖培養基(10%FBS,400μg/ml G418)中培養，每3天傳代一次。實驗當天以新鮮細胞培養基制取細胞懸液，以40,000細胞/孔96孔板(Corning,#3599)，5%二氧化碳，於37℃培養。第二天先將化合物溶解在純DMSO中濃度為20mM，再用DMSO配製成首個濃度2mM，並以4倍依次稀釋成8個濃度，設置對照的孔加入90μl DMSO。用含DMEM/高葡萄糖培養基稀釋200倍。取出第一天接種的細胞培養板，用負壓吸取裝置吸出孔板內的培養基，再將配製好的含有各濃度的化合物培養基分別加入各孔中，以200μl/孔，於37℃培養72小時。第五天，用含有同樣化合物的新鮮培養基對該培養細胞進行換液，方法等同第二天，再於37℃培養72小時。第八天，取出細胞培養板，以300g離心3分鐘，收集培養上清液200μl/孔。採用Qiagen自動DNA提取設備進行細胞培養上清液內HBV DNA提取，具體方法參考試劑和儀器使用說明。最後以100μl/孔，用DNA洗脫緩衝液洗脫提取的DNA。採用泰普生物的乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒對提取的DNA進行HBV DNA定量PCR分析， 具體方法參考試劑盒說明。定量標準曲線採用試劑盒自帶標準樣品，平行進行實驗。根據標準曲線對各個樣品進行定量換算。最後用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的DNA值計算化合物的EC50值。Emax為化合物最大限度抑制HBV DNA複製的效應值。
本發明化合物藉由對HBV衣殼蛋白裝配抑制進而抑制HBV DNA複製體外活性藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1。
結論：本發明化合物對HBV DNA複製具有明顯的抑制作用，與對照例59相比，具有顯著優勢。對照例59與本申請化合物結構上主要區別為醯胺基中的胺基為三級胺，由此可見本申請化合物中醯胺基中的二級胺對生物活性有顯著提升。
測試例2、本發明化合物對HepG2細胞體外增殖的影響 一、實驗材料及儀器
1.HepG2細胞(ATCC)
2.CellTiter-GloTM細胞增殖試劑盒(Promega)
3.自動移液工作站(Bravo)：Agilent Technologies公司
4.酶標儀(VICTOR 3)：PerkinElmer公司
5.CO2培養箱(Fisher Scientific)
6.離心機(Fisher Scientific)
二、實驗步驟
取對數生長期的HepG2細胞，用胰蛋白酶消化製備細胞懸液，以6,000細胞/孔96孔板(底透白色96孔板， PerkinElmer)，5%二氧化碳，於37℃培養16-20小時。第二天，化合物溶解在純DMSO中濃度為20mM，利用自動移液工作站(Bravo)對化合物進行梯度稀釋，3倍稀釋，每個化合物設8個濃度點，對照的孔為DMSO；接著用EMEM(含10%FBS)培養基對DMSO配製的各濃度點化合物進行200倍稀釋。取出第一天接種的細胞培養板，用負壓吸取裝置吸出孔板內的培養基，再將配製好的含有各濃度的化合物培養基分別加入各孔中，以100μl/孔，於37℃培養72小時。第五天，取出96孔細胞培養板，向各孔中加入新鮮配製的CellTiter Glo，以100μl/孔，放置5-10分鐘，用白色封底膜(PerkinElmer)將該96孔板底部封膜，置於酶標儀中，用酶標儀測定Luminescence信號。用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的增殖抑制信號值計算化合物的CC50值。
本發明化合物對HepG2細胞體外增殖抑制的影響藉由以上的試驗進行測定，測得的CC50值見表2。
結論：本發明化合物對HepG2細胞體外增殖抑制沒有影響或影響較小，表現出高的安全性。
藥物代謝動力學評價 測試例3、本發明化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1化合物、實施例2化合物、實施例4化合物、實施例6化合物、實施例7化合物、實施例11化合物、實施例39化合物、實施例42化合物、實施例44化合物、實施例45化合物和實施例47化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品
實施例1化合物、實施例2化合物、實施例4化合物、實施例6化合物、實施例7化合物、實施例11化合物、實施例39化合物、實施例42化合物、實施例44化合物、實施例45化合物和實施例47化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠44隻，雌雄各半，4隻/組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%體積的生理鹽水配製成0.2mg/mL的無色澄清透明液體。
2.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃給藥實施例1化合物、實施例2化合物、實施例4化合物、實施例6化合物、實施例7化合物、實施例11化合物、實施例39化合物、實施例42化合物、實施例44化合物、實施例45化合物和實施例47化合物，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時由眼眶採血0.1mL，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼40μL(100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液0.2μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收好，生物利用度高，具有藥物代謝動力學優勢。

Claims (26)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：環A為芳基和雜芳基；Y為N或CR 5；Q為N或CH；R 1選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 2選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；R 5選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽 其中：環A、Y、Q、R 1、R 3、R 4、s和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)、通式(IV)、通式(V)和通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：環A、R 1、R 3、R 4、s和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環A為苯基或吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(VII)、通式(VIII)、通式(IX)和通式(X)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：G為C或N；R 1、R 3、R 4、s和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對 映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R 1選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基和芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基和芳基視需要進一步被選自鹵素、烷基、烷氧基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(VII-A)、通式(VIII-A)、通式(IX-A)和通式(X-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：G為C或N；R 8為烷基；R 9為烷基，其中所述的烷基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代；R 3、R 4、s和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R 8為甲基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R 3為氫原子或烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R 4選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基或氰基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：
  12. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中：R a為氫原子或烷基；環A為芳基和雜芳基；Y為N或CR 5；Q為N或CH；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；R 5選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R 3為氫原子或烷基。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其選自：
  15. 一種通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中：M為三氟乙酸或鹽酸；R 1選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、 羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6中的一個或多個取代基所取代；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；t為0或1；且n為0、1、2或3。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R 3為氫原子或烷基。
  17. 一種化合物，其選自：
  18. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟： 將通式(IA)化合物與通式(IB)化合物或其鹽反應，得到通式(I)化合物；其中：R a為氫原子或烷基；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；環A、Y、Q、R 1、R 2、R 4、s和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，R 3為氫原子或烷基。
  20. 一種製備如申請專利範圍第2項所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟： 將通式(IA)化合物與通式(IIB)化合或其鹽反應，得到通式(II)化合物；其中：R a為氫原子或烷基；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 6、-C(O)R 6、-C(O)OR 6和-S(O) mR 6；環A、Y、Q、R 1、R 4、s和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中，R 3為氫原子或烷基。
  22. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  23. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備衣殼蛋白抑制劑。
  24. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或如申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療病毒性感染疾病的藥物。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中，該病毒選 自乙型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒。
  26. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中，該疾病選自乙型肝炎、流感、皰疹和愛滋病。
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