TW201904990A - 與pai-1過表現相關之病狀的纖維蛋白溶酶原治療 - Google Patents

與pai-1過表現相關之病狀的纖維蛋白溶酶原治療

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Abstract

本發明涉及纖維蛋白溶酶原、其具有纖維蛋白溶酶原活性之變異體或其類似物的用途，其用於預防或治療特徵在於PAI-1含量增加之病狀或疾病。將該等特徵在於PAI-1含量增加的病狀及疾病重新分組成兩個類別：與受損之血管或組織重塑能力相關的疾病，及與PAI-1含量增加相關的代謝及激素病症。

Description

與PAI-1過表現相關之病狀的纖維蛋白溶酶原治療
本發明係關於醫學領域。本發明之特定態樣係關於纖維蛋白溶酶原用於預防PAI-1含量受損之病狀或治療適應症、減慢其進展及對其進行治療之用途；預防、減慢進展及治療之相關方法；及纖溶酶原作為PAI-1調節劑之用途。
已知若干病狀及疾病之特徵為損傷組織中之PAI-1過表現或血液中之PAI-1過表現。已知降低PAI-1之血漿含量的藥物包括血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、胰島素敏化劑及女性中之激素替代療法中所用之激素。
在過度產生PAI-1之組織中，注意到對血管及組織重塑能力之深入影響(Carmeliet等人1997,Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study in mice. Circulation 96: 3180-3191)。不管潛在疾病為何，在慢性腎病中幾乎普遍觀察到腎小球及間質中細胞外基質(ECM)之進行性累積。存在大量證據證明降低之ECM降解有助於基質累積，且ECM降解主要由纖維蛋白溶酶原活化劑/系統控制。纖維蛋白溶酶藉由降解基質蛋白，包括纖連蛋白、層黏連蛋白、蛋白聚糖及IV型膠原蛋白以及纖維蛋白而直接促進ECM降解，且藉由將非活性基質金屬蛋白酶轉化為降解膠原蛋白之活性形式而間接促進ECM降解。在最廣泛研究之疾病中，似乎受PAI-1影響之疾病為腎小球硬化症及腎小管間質纖維化(Eddy 2002,Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 283: F209-220)、肺纖維化(Olman等人1995,Changes in procoagulant and fibrinolytic gene expression during bleomycin-induced lung injury in the mouse . J. Clin. Invest. 96(3): 1621-1630)、腎小球性腎炎(Keeton等人1995,Expression of type 1 plasminogen activator inhibitor in renal tissue in murine lupus nephritis . Kidney Int. 47(1): 148-157；及Yamamoto及Loskutoff 1997,The kidneys of mice with autoimmune disease acquire a hypofibrinolytic/procoagulant state that correlates with the development of glomerulonephritis and tissue microthrombosis. Am. J. Pathol. 151(3): 725-734)、動脈粥樣硬化(Schneiderman等人1992,Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89(15): 6998-7002；及Chomiki等人1994,Plasminogen activator inhibitor-1 expression in human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls. Thromb Haemost. 72(1): 44-53)、慢性阻塞性肺病(COPD) (Wang等人2016,Elevated circulating PAI-1 levels are related to lung function decline, systemic inflammation, and small airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.11: 2369-2376)、慢性腎臟疾病(CKD) (Eddy及Fogo 2006,Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action. J. Am. Soc. Nephrol.17(11): 2999-3012)、膜性腎病變(Eddy及Fogo 2006)及慢性移植物腎病變(Eddy及Fogo 2006)。
研究已確定纖維化之程度與PAI-1表現之模式及程度相對應(Oikawa等人1997,Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo: a new mechanism for the anti-fibrotic effect of renin-angiotensin inhibition. Kidney Int. 51: 164-172)。因此，證據為影響PAI-1表現將影響纖維化之證據，該纖維化包括動脈硬化、腎硬化、肺纖維化、骨髓纖維化(Vaughan 2011)及其他纖維化。在罹患特發性肺纖維化之患者的肺臟新月中觀測到PAI-1之過表現。
纖維化定義為纖維增生性或異常纖維母細胞活化相關疾病。傷口癒合反常導致傷口區域中纖維母細胞之超活化及細胞外基質(ECM)蛋白之過度累積，此為纖維化之病理表現。ECM中過度含量之膠原蛋白之累積取決於兩個因素：增加之膠原蛋白合成速率及或降低之膠原蛋白因細胞蛋白水解活性而降解的速率。尿激酶/組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(uPA/tPA)及纖維蛋白溶酶在ECM蛋白之細胞蛋白水解降解及組織穩態之維持中發揮顯著作用。uPA/tPA/纖維蛋白溶酶及纖維蛋白溶酶依賴性MMP之活性主要依賴於uPA/tPA之有效抑制劑纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1 (PAI-1)的活性。在正常生理條件下，PAI-1控制uPA/tPA/纖維蛋白溶酶/MMP蛋白水解活性之活性且因此維持組織穩態。在傷口癒合期間，升高之PAI-1含量抑制uPA/tPA/纖維蛋白溶酶及纖維蛋白溶酶依賴性MMP活性，且因此，幫助加快傷口癒合。與此情形相比之下，在病理條件下，過量PAI-1促進膠原蛋白及其他ECM蛋白在傷口區域之過度累積，且因此保留疤痕。雖然在纖維化組織中PAI-1之含量顯著升高，但缺乏PAI-1防止不同器官響應於損傷相關之促纖維化信號而發生纖維化。因此，包括心臟、肺臟、腎臟、肝臟及皮膚之不同器官中的纖維化病變均涉及到PAI-1 (Ghosh及Vaughan, 2012)。
除了上述病狀，受損之PAI-1含量亦與以下疾病相關：代謝/激素病症，諸如肥胖症、多囊卵巢病；及其他疾病，諸如澱粉樣變性(Vaughan 2011)、阿茨海默氏病(Alzheimer's disease) (Oh等人2014,Plasminogen activator inhibitor-1 as an early potential diagnostic marker for Alzheimer's disease. Exp. Gerontol. 60: 87-91)、脫髮(Vaughan 2011)及衰老(Vaughan 2011)。與增加之胞質PAI-1產量相關的最常見之臨床病狀可能為肥胖症。PAI-1基因之上游調控區之分析研究已允許鑑定相關轉錄反應位點，包括糖皮質素反應元件(GRE)，其亦定位醛固酮反應性(4)；極低密度脂蛋白(VLDL)反應位點(Eriksson等人1998,Very-low-densisty lipoprotein response element in the propomter region of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene implicated in the impaired fibrinolysis of hypertriglyceridemia . Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 18: 20-26)；及兩個Sp1位點，其似乎介導葡萄糖-葡糖胺反應性(Chen等人1998,Sp1 sites mediate activation of the plasminogen activator inhibitor-1 promoter by glucose in vascular smooth cells . J. Biol. Chem. 273: 8225-8231)。
本領域中需要發現PAI-1調節劑及其用於治療許多與異常PAI-1含量相關之治療適應症的用途。
雖然不斷報導若干疾病可能與PAI-1含量增加有關，但Vaughan 2011將將來之研究朝向開發合成之口服活性PAI-1拮抗劑引導。儘管如此，Vaughan 2011告誡不要完全抑制PAI-1，因為其可能會引起異常出血，諸如輕度外傷之後的顱內及關節出血、延遲之手術出血、嚴重月經出血及頻繁瘀傷。因此，對不會完全抑制或拮抗PAI-1，而是使PA-1之表現降低至正常水準的化合物存在需要。
本發明人已發現下調PAI-1過表現而不會完全抑制PAI-1之PAI-1調節劑。由本發明人發現之PAI-1調節劑不為合成的，而是完全天然的。其為纖維蛋白溶酶原。令人驚訝地，本發明人已發現向具有正常內源性胞質纖維蛋白溶酶原活性水準之個體投與外源性纖維蛋白溶酶原隨後下調PAI-1過表現之損傷組織中之PAI-1表現。已發現投與外源性纖維蛋白溶酶原抑制罹患特發性肺纖維化(IPF)之個體的肺臟新月中PAI-1之過表現且允許細胞外基質(ECM)之降解。
本發明之一般態樣係關於纖維蛋白溶酶原、其變異體或具有纖維蛋白溶酶原活性之類似物的醫藥用途，其用於預防特徵在於PAI-1含量增加之病狀或疾病、減慢其進展或對其進行治療。本發明之一般態樣亦係關於一種預防特徵在於PAI-1含量增加之病狀或疾病、減慢其進展或對其進行治療的方法，該方法包括投與纖維蛋白溶酶原、其具有纖維蛋白溶酶原活性之變異體或類似物。本發明之一般態樣進一步係關於纖維蛋白溶酶原、其具有纖維蛋白溶酶原活性之變異體或其類似物的用途，其用於製備用於預防特徵在於PAI-1含量增加之病狀或疾病、減慢其進展或對其進行治療之藥劑。將特徵在於PAI-1含量增加之病狀及疾病重新分組成(但不限於)三個類別：與受損之血管或組織重塑能力相關的疾病，及與PAI-1含量增加相關之代謝及激素病症。
可藉由本發明預防或治療或可減慢進展之與受損之血管或組織重塑能力相關之疾病包括但不限於慢性腎病、腎小球硬化症、纖維化、腎小管間質纖維化、肺臟纖維化、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、特發性肺纖維化、慢性腎臟疾病(CKD)、膜性腎病變或慢性移植物腎病變。
藉由本發明所要預防或治療或可減慢進展之與PAI-1含量增加相關之代謝或激素病症包括但不限於肥胖症、多囊卵巢病、澱粉樣變性、阿茨海默氏病、脫髮及衰老。
本發明與以下項目有關： 1. 纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物之用途，其用於製備用於預防個體之疾病或病狀、減慢其進展或對其進行治療之藥劑，其中該疾病或病狀與PAI-1之過表現相關。 2. 如第1項之用途，其中該PAI-1過表現發生血液中或損傷組織中。 3. 如第1項或第2項之用途，其中該個體為非纖維蛋白溶酶原缺陷型個體。 4. 如第1項至第3項中任一項之用途，其中該個體具有大於正常纖維蛋白溶酶原活性水準之70%的胞質纖維蛋白溶酶原活性。 5. 如第1項至第4項中任一項之用途，其中該與PAI-1之過表現相關的疾病或病狀為與受損之血管或組織重塑能力相關的疾病，或代謝或激素病症。 6. 如第5項之用途，其中該與受損之血管或組織重塑能力相關的疾病為慢性腎病、腎小球硬化症、纖維化、腎小管間質纖維化、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、慢性腎臟疾病(CKD)、膜性腎病變或慢性移植物腎病變。 7. 如第5項之用途，其中該代謝或激素病症為肥胖症、多囊卵巢病、澱粉樣變性、阿茨海默氏病、脫髮或衰老。 8. 如第5項之用途，其中該疾病為肺纖維化。 9. 如第8項之用途，其中該肺纖維化為特發性肺纖維化。 10. 如第8項或第9項之用途，其中纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物與抗纖維化劑組合使用。 11. 如第10項之用途，其中該抗纖維化劑為吡非尼酮(pirfenidone)。 12. 纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物，其用於預防個體之疾病或病狀之進展或對其進行治療，其中該疾病或病狀與PAI-1之過表現相關。 13. 預防個體之疾病或病狀、減慢其進展或對其進行治療的方法，其中該疾病或病狀與PAI-1之過表現相關，其中該方法包括向該個體投與纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物。 14. 纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物之用途，其用於製備用於下調個體之損傷組織中之PAI-1過表現的藥劑。 15. 纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物，其用於下調個體之損傷組織中的PAI-1過表現。 16. 下調個體之損傷組織中之PAI-1過表現的方法，該方法包括向該個體投與纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物。
由以下描述、申請專利範圍及本文之概述本發明之其他態樣對熟習此項技術者而言將顯而易見。
本文公開了含有纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物之藥劑的用途，其用於下調組織中或血漿中之PAI-1過表現，且較佳係在該PAI-1過表現與疾病或病狀相關時。本文公開了纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物之用途，其用於預防與組織或血漿中之PAI-1過表現相關的疾病或病狀、減慢其進展或對其進行治療。
纖維蛋白溶酶原之來源為可變的，且可包括但不限於自血液、血漿或其部分純化；合成產生；或重組製備。變異體包括但不限於胺基酸取代、截短或延長。纖維蛋白溶酶原包括Glu-纖維蛋白溶酶原及Lys-纖維蛋白溶酶原。纖維蛋白溶酶原可以其完全長度形式(1-791) (稱為Glu-纖維蛋白溶酶原)；或以較短型式(78-791) (稱為Lys-纖維蛋白溶酶原)被發現。由本發明指定之纖維蛋白溶酶原之變異體及纖維蛋白溶酶原之類似物包括彼等具有纖維蛋白溶酶原活性之變異體及類似物。
PAI-1過表現對應於增加之PAI-1含量或超過正常PAI-1含量之PAI-1含量。該PAI-1含量係指在個體之血漿中或組織中且較佳在損傷組織中發現之PAI-1含量。
在一實施例中，本發明排除預防或治療纖維蛋白溶酶原缺陷型個體；或具有低胞質纖維蛋白溶酶原活性水準之個體；或胞質纖維蛋白溶酶原活性水準低於非纖維蛋白溶酶原缺陷型正常個體中之胞質纖維蛋白溶酶原活性(稱為『正常纖維蛋白溶酶原活性』)之水準的個體。換言之，本發明與預防非纖維蛋白溶酶原缺陷型個體、減慢其進展或對其進行治療有關。非纖維蛋白溶酶原缺陷型個體可指定為具有正常胞質纖維蛋白溶酶原含量之個體，或正常個體。由於正常個體之纖維蛋白溶酶原活性存在可變性，故較佳以自非纖維蛋白溶酶原缺陷型正常個體或健康個體收集之血漿的彙集物的形式來計算正常纖維蛋白溶酶原活性。該血漿彙集物較佳係自足夠大量之個體收集以便校正存在於個體中之偏差。較佳地，該血漿彙集物係自至少240個非纖維蛋白溶酶原缺陷型正常個體收集，例如覆蓋20與80歲之間的年齡的120個健康成年雄性及120個健康成年雌性。在另一實施例中，正常纖維蛋白溶酶原活性對應於在健康或非纖維蛋白溶酶原缺陷型個體群體中所測定之平均(mean/average)纖維蛋白溶酶原活性。若干用於量測纖維蛋白溶酶原活性之方法為此項技術中已知的。舉例而言，通常藉由發色或螢光分析來測定纖維蛋白溶酶原活性。用於測定正常纖維蛋白溶酶原活性之個體的彙集物以及較佳根據本發明使用之用於量測纖維蛋白溶酶原活性之方法描述於Criteria for specific measurement of plasminogen (enzymatic; procedure) in human plasma, Electronic Journal Of The International Federation Of Clinical Chemistry And Laboratory Medicine, 第12卷, 第3期, 2000: www.ifcc.org/ifccfiles/docs/plasminogen.pdf中。在一實施例中，低胞質纖維蛋白溶酶原活性水準對應於正常纖維蛋白溶酶原活性之70%或更低、正常纖維蛋白溶酶原活性之60%或更低、正常纖維蛋白溶酶原活性之50%或更低、正常纖維蛋白溶酶原活性之40%或更低、正常纖維蛋白溶酶原活性之35%或更低或正常纖維蛋白溶酶原活性之30%或更低。該具有低胞質纖維蛋白溶酶原活性水準之個體包括具有先天纖維蛋白溶酶原缺陷或後天纖維蛋白溶酶原缺陷之個體。
在一實施例中，本發明排除預防或治療具有先天纖維蛋白溶酶原缺陷或後天纖維蛋白溶酶原缺陷之個體。在一實施例中，本發明排除預防或治療任何個體或具有先天纖維蛋白溶酶原缺陷、後天纖維蛋白溶酶原缺陷、低於正常纖維蛋白溶酶原活性水準之胞質纖維蛋白溶酶原活性水準或對應於正常纖維蛋白溶酶原活性水準之70%或更低的胞質纖維蛋白溶酶原活性水準之個體的木樣結膜炎、散播性血管內凝血(DIC)、敗血病、白血病、透明膜病、肝病、阿根廷出血熱(Argentine hemorrhagic fever)、甲狀腺機能亢進、L-天冬醯胺酶療法後、血栓溶解事件、手術、川崎病(Kawasaki disease)、燒傷及嚴重燒傷、異位性骨化或骨化性肌炎、透明膜病、新生兒呼吸道疾病症候群(NRDS)、敗血病、血栓溶解療法、中風、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、糖尿病(類型：1、1.5、2及3)、暴發性肝衰竭、布德-查理症候群(Budd-Chiari Syndrome)、微血管病性溶血性貧血(MAHA)、非典型性溶血性***症候群或用於傷口癒合。在一實施例中，個體為非纖維蛋白溶酶原缺陷型正常個體且具有大於正常纖維蛋白溶酶原活性水準之70%的胞質纖維蛋白溶酶原活性。
術語「個體」包括需要如本文所揭示之治療的活有機體，例如其中器官為損傷的。術語「個體」包括諸如哺乳動物或鳥之動物。較佳地，個體為哺乳動物，包括但不限於人類、馬、狗及貓。在一些實施例中，哺乳動物不為小鼠。更佳地，個體為人類。
在本發明之一實施例中，藉由以下投藥途徑中之一者來投與纖維蛋白溶酶原：經靜脈內、經腹膜內、經皮下、經鼻、經肺或經直腸。在一實施例中，藉助於適合用於緩慢釋放遞送、持續遞送、多次遞送或單次遞送之裝置；或藉助於用注射器注射來皮下投與纖維蛋白溶酶原。在一實施例中，藉助於適合於緩慢輸注、推注、單次或多次遞送之裝置靜脈內投與纖維蛋白溶酶原。
可投與纖維蛋白溶酶原一次，或其可以重複劑量進行投與。該等重複劑量較佳按以下頻率投與：每天一次、每隔一天一次、每週兩次或每週一次。在治療開始時可能需要選擇高投與頻率以便快速達至所需水準且然後將投與頻率降至所需等級。在另一實施例中，當達成一些臨床益處時可在某一時間段之後降低投與頻率。相反地，在其他實施例中，當未達成所需臨床益處中之一些時可在某一時間段之後增加投與頻率。
在一實施例中，治療有效劑量在約0,5與20 mg/kg；或0,5至15 mg/kg；或0,5至10 mg/kg；或2至10 mg/kg；或3至10 mg/kg；或3至8 mg/kg；或或4至8 mg/kg；或5至8 mg/kg；或6至7 mg/kg之間；或為約2,0 mg/kg；或約2,5 mg/kg；或約3,0 mg/kg；或約3,5 mg/kg；或約4,0 mg/kg；或約4,5 mg/kg；或約5,0 mg/kg；或約5,5 mg/kg；或約6,0 mg/kg；或約6,5 mg/kg，或約6,6 mg/kg；或約7,0 mg/kg；或約7,5 mg/kg；或約8,0 mg/kg；或約8,5 mg/kg；或約9,0 mg/kg；或約9,5 mg/kg；或約10,0 mg/kg。多個劑量可適合用於在所需時間段內維持胞質纖維蛋白溶酶原含量。所需時間段有所變化且可基於所觀測到之症狀減輕、與PAI-1過表現相關之病症或病狀的治療之達成或在與PAI-1過表現相關之病狀或病症之預防中有效胞質纖維蛋白溶酶原含量之建立來確定。重複劑量可每天一次、每隔一天一次、每兩天一次、每週兩次、每週一次或每兩週一次來進行投與，較佳在每天一次與每週一次之間。在一實施例中，劑量係每天一次地投與且在約0,5至約5 mg/kg或約3至約4 mg/kg或約6至約7 mg/kg之間，或為約3,5 mg/kg或約5 mg/kg或約6 mg/kg或約6,6 mg/kg。在一實施例中，劑量係每隔一天一次地投與且在約3至約7 mg/kg或約6至約7 mg/kg或約4至約6 mg/kg之間，或為約5 mg/kg或約6 mg/kg或約6,6 mg/kg。在一實施例中，劑量係每週兩次地投與且在約4至約8 mg/kg或約5至約7 mg/kg或約6至約7 mg/kg之間，或為約6 mg/kg或約6,6 mg/kg。在一實施例中，劑量係每週一次地投與且在約5至約10 mg/kg或約6,5至約8,5 mg/kg或約6至約7 mg/kg之間，或為約6 mg/kg或約6,6 mg/kg或約7,5 mg/kg。
在一實施例中，纖維蛋白溶酶原活性之峰值含量不高於正常纖維蛋白溶酶原活性之約5倍(約500%)、正常纖維蛋白溶酶原活性之約3倍(約300%)、正常纖維蛋白溶酶原活性之約2.5倍(約250%)、正常纖維蛋白溶酶原活性之約2倍(約200%)、正常纖維蛋白溶酶原活性之約1.75倍(約175%)、正常纖維蛋白溶酶原活性之約1.5倍(約150%)、正常纖維蛋白溶酶原活性之約1.25倍(約125%)或正常纖維蛋白溶酶原活性之約1倍(約100%)為所需的。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂當向個體投與化合物以治療與受損之PAI-1含量相關之特定病症、疾病或病狀、減慢其進展或對其進行預防或發揮生物作用時，足以實現該病症、疾病或病狀之此類治療或預防或發揮該生物作用的量。由本發明指定之生物作用包括調節組織或血漿中之PAI-1過表現、減輕纖維化病變及/或刺激纖維化器官中之ECM降解。劑量及治療有效量可例如視包括以下各項之多種因素而變化：所採用之特定藥劑的活性；個體之年齡、體重、總體健康、性別及膳食；投藥時間；投藥途徑；***速率；及任何藥物組合(若可適用)；從業者希望化合物對個體產生之影響；化合物之特性(例如生物可用性、穩定性、效能、毒性等)；及個體罹患之特定病症。此外，治療有效量可視個體之血液參數(例如鈣含量、脂質型態、胰島素含量、血糖、凝血因子、纖維蛋白溶解因子)、疾病狀態之嚴重程度、器官功能或潛在疾病或併發症而定。此類適當劑量可使用包括本文所描述之分析的任何可獲得之分析來確定。當投與人類纖維蛋白溶酶原時，醫師可例如首先開出相對低之劑量，隨後增加劑量直至獲得適當反應。所要投與之劑量將最終由健康護理專業人員決定。然而，一般而言，設想纖維蛋白溶酶原之劑量及其投與頻率可在上文關於治療有效劑量所給出之範圍內。
在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原不為放射性標記的。在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原包含於醫藥組合物中，該醫藥組合物不含或實質上不含另一蛋白質，亦即除纖維蛋白溶酶原外之蛋白質，且較佳不含或實質上不含白蛋白。在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原包含於不含或實質上不含抑肽酶之醫藥組合物中。在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原包含於實質上不含胰蛋白酶抑制劑之醫藥組合物中。在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原包含於不含或實質上不含絲胺酸蛋白酶抑制劑之醫藥組合物中。在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原包含於不含或實質上不含纖維蛋白溶酶之醫藥組合物中。在本發明之一實施例中，纖維蛋白溶酶原包含於不含或實質上不含表面活性劑(例如表面活性劑之濃度小於0.01 mM)之醫藥組合物中。術語「實質上不含」意在指其含量低於偵測水準或低於定量水準。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指準備好商業化或準備好投與之纖維蛋白溶酶原製劑。醫藥組合物可含有至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之稀釋劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意在指但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/染色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、乳化劑、囊封劑、脂質體、環糊精、囊封聚合遞送系統及/或聚乙二醇基質，其為在個體中使用可接受的，且較佳為在人類中使用可接受的。術語「使用可接受的」較佳係指經聯邦政府或州政府之管理機構批准或可由其批准或列於美國藥典或其他普遍認可之藥典中的化合物。醫藥學上可接受之媒劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適合之混合物及/或植物油的溶劑或分散介質。醫藥學上可接受之媒劑之其他實例包括但不限於：注射用水USP；水性媒劑，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸鹽林格氏注射液；水可混溶之媒劑，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。對微生物作用之預防可藉由添加抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似物質)來達成。在許多情況下，組合物中包括等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露糖醇及山梨糖醇。可藉由在組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來引起可注射組合物之延長吸收。醫藥學上可接受之賦形劑的性質及濃度經選擇以便提供可接受之蛋白質穩定性、離子強度及pH值。
術語「約」在本文中旨在較佳定義相關值之±5%、相關值之±10%或相關值之±15%。 實例
以下實例進一步說明對本發明之實踐，但不旨在限制本發明。 實例1：纖維蛋白溶酶原製備
纖維蛋白溶酶原係自彙集之人類血漿純化，所述彙集之人類血漿來源於FDA/EMA許可之美國血漿保藏中心(US plasma collection center)。所得純度超過95%。經純化之纖維蛋白溶酶原由Glu-纖維蛋白溶酶原組成，其中95%或更多之纖維蛋白溶酶原為單體形式。Glu-纖維蛋白溶酶原係如先前在PCT公開案WO 2006/120423中所描述來製備。
人類纖維蛋白溶酶原包含每小瓶約75毫克之凍乾纖維蛋白溶酶原。在輸注之前，將小瓶中之凍乾粉末用12.5 mL之水復水以便進行靜脈內注射。最終組合物含有檸檬酸鈉、氯化鈉、甘胺酸及蔗糖，以提供可接受之蛋白質穩定性、離子強度及pH值。 實例2：在肺纖維化小鼠模型中纖維蛋白溶酶原之影響
藉由將博來黴素氣管內滴注至小鼠中來誘導小鼠之肺纖維化。博來黴素為熟知抗癌劑藥物。首先，博來黴素損害早在第1天即產生急性炎症。隨後，在約第10天至第14天，纖維化事件出現且形成慢性纖維化病狀。博來黴素誘導之小鼠經識別為肺纖維化之動物模型。藉由在適當時間點用纖維蛋白溶酶原處理小鼠來進行纖維蛋白溶酶原活性之評估。在本研究中，在第10天及第14天投與纖維蛋白溶酶原。
在第0天對雄性C57BL6小鼠施以博來黴素硫酸鹽之氣管內滴注(每一小鼠0.007 mg)。在第10天及第14天以6 mg/kg、20 mg/kg或60 mg/kg之劑量皮下投與人類纖維蛋白溶酶原。在第21天將動物處死。藉由組織學分析使用天狼星紅染色(Red sirus staining) (螢光)定量膠原蛋白且以400X之放大倍數進行分析。藉由用Image Pro Premier軟體區段化來進行膠原蛋白定量，且使用具有20個定位於肺臟炎性病變中之區域的樣品。針對含有炎性病變之區域的總表面對膠原蛋白之量進行報導。此定量方法允許排除正常含於組織中之內源性膠原蛋白含量。由於對照小鼠沒有炎性病變，故炎性病變中所含之膠原蛋白百分比必然為零。藉由實時PCR使用針對HPRT1內源性對照校正之小鼠Taqman®基因表現分析(史都登氏t檢驗(Student's t-test))來定量CTGF、IL-6及PAI-1 mRNA表現。
已觀測到博來黴素對內源性鼠纖維蛋白溶酶原之胞質濃度無顯著影響(圖1)，且對PAI-1之胞質濃度無顯著影響(圖2)。然而，博來黴素使支氣管肺泡灌洗流體(BALF)中之PAI-1濃度顯著增加(圖3)，此對應於如所預測由博來黴素損害造成之損傷組織的定位。
已在用60 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理之博來黴素誘導之小鼠中量測炎性病變中之膠原蛋白表現，且與博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及正常小鼠(對照)相比較。正常小鼠(對照)在肺臟中無炎性病變，且因此，在圖4中報導了零膠原蛋白百分比。博來黴素誘導之小鼠(Bleo)已呈現炎性病變，其中在第21天膠原蛋白表現升高。此膠原蛋白表現為肺臟中存在纖維化病變之特徵。在博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)中藉由在第10天及第14天投與60 mg/kg之纖維蛋白溶酶原在炎性病變中膠原蛋白表現之量顯著降低。
已量測促纖維化標記物CTGF之mRNA表現且報導於圖5中。表明在博來黴素誘導之小鼠(Bleo)中CTGF之mRNA表現與正常小鼠(對照)中之CTGF含量相比所有增加。以6、20或60 mg/kg投與纖維蛋白溶酶原使博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)中CTGF之過表現顯著降低至類似於正常小鼠(對照)之CTGF含量的水準。反應不為劑量依賴性的且可由少數所研究之動物引起偏差。
已量測促纖維化及促炎性標記物IL-6之mRNA表現且報導於圖6中。表明與正常小鼠(對照)中之IL-6含量相比在博來黴素誘導之小鼠(Bleo)中IL-6為高度過表現的。在用纖維蛋白溶酶原處理之博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)中，以6、20或60 mg/kg投與纖維蛋白溶酶原使IL-6 mRNA表現顯著降低。反應不為劑量依賴性的且可由少數所研究之動物引起偏差。
纖維蛋白溶酶原對PAI-1 mRNA表現之影響已報導於圖7中。本研究再次證實與未損傷之正常小鼠(對照)之肺臟相比在博來黴素誘導之小鼠(Bleo)的損傷組織(肺臟)中PAI-1之表現增加。此結果印證了圖3中所報導之在博來黴素誘導之小鼠(Bleo)的BALF中所觀測到之PAI-1含量。博來黴素誘導之小鼠中PAI-1之過表現因以所有劑量投與纖維蛋白溶酶原而降低(Bleo+Plg)。在劑量之間缺乏顯著差異表明纖維蛋白溶酶原在較低劑量(6 mg/mkg)下已達至最大影響。此等結果表明纖維蛋白溶酶原下調PAI-1之過表現，而不會抑制它。
此等結果表明在博來黴素誘導之肺臟纖維化模型中纖維蛋白溶酶原對肺臟纖維化之減輕具有直接影響，且可提供作為用於預防包括特發性肺纖維化(IPF)之肺纖維化及與PAI-1過表現相關之任何疾病、減慢其進展及對其進行治療之新穎療法的潛能。此等數據亦表明，在與PAI-1增加相關之疾病中，纖維蛋白溶酶原可有效調控PAI-1。 實例3：在肺纖維化小鼠模型中纖維蛋白溶酶原與纖維化劑之組合的影響
藉由將抗癌劑藥物博來黴素氣管內滴注至小鼠中來誘導小鼠之肺纖維化。如實例2中所描述進行實驗，除了投與鼠纖維蛋白溶酶原。在第0天對雄性C57BL6小鼠施以博來黴素硫酸鹽之氣管內滴注(每一小鼠0.007 mg)。單獨或與經口投與400 mg/kg之吡非尼酮(每天一次，第7天至第27天)組合在7、10、13、16、19及23天時以6 mg/kg之劑量皮下投與鼠纖維蛋白溶酶原。在第28天將動物處死。藉由組織學分析使用天狼星紅染色(螢光)來定量膠原蛋白且如實例2中所描述進行分析。藉由實時PCR使用針對HPRT1內源性對照校正之小鼠Taqman®基因表現分析(史都登氏t檢驗)來定量IL-6 mRNA表現。
此實驗測試了纖維蛋白溶酶原與抗纖維化化合物吡非尼酮之組合。結果報導於圖8中，其中可注意到當在博來黴素誘導之肺纖維化小鼠模型中單獨投與兩種化合物時顯示有效減輕纖維化(Bleo+纖維蛋白溶酶原及Bleo+吡非尼酮)。此外，圖8表明纖維蛋白溶酶原與吡非尼酮之組合(Bleo+纖維蛋白溶酶原+吡非尼酮)對肺臟之炎性病變中膠原蛋白表現之降低具有相加作用。
圖9報導了纖維蛋白溶酶原抑制IL-6 mRNA表現(Bleo+纖維蛋白溶酶原)。吡非尼酮對IL-6表現之影響(Bleo+吡非尼酮)不顯著不同於未處理之博來黴素誘導之小鼠中之IL-6含量(Bleo)。然而，圖9證實如由顯著增加之IL-6表現抑制所示，纖維蛋白溶酶原與吡非尼酮之組合(Bleo+纖維蛋白溶酶原+吡非尼酮)具有相加抗纖維化作用。用纖維蛋白溶酶原與吡非尼酮之組合處理之博來黴素誘導之小鼠(Bleo+纖維蛋白溶酶原+吡非尼酮)中的IL-6含量已降低至類似於正常小鼠(對照)之IL-6含量的水準。 * * *
本文中包括標題供參考且用於幫助定位某些部分。此等標題不旨在限制其中所描述之概念的範疇，且此等概念可在整個說明書通篇中之其他部分中具適用性。因此，本發明不旨在限於本文所示之實施例，而是與符合本文所揭示之原理及新穎特徵的最寬範疇相一致。
除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括相應複數參考物。
除非另外指出，否則本說明書及申請專利範圍中所用之所有表示成分之量、反應條件、濃度、特性等之數字應理解為在所有情況下由術語「約」修飾。最低限度地，各數值參數至少應根據具有所報導有效數位之數字且藉由應用一般捨入技術來理解。因此，除非指示為相反，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視設法獲得之特性而變化。儘管闡述實施例之廣泛範疇之數值範圍及參數為近似值，但特定實例中所闡述之數值為儘可能精確報導的。然而，任何數值固有地含有因實驗、測試量測、統計分析及此類因素之偏差而產生的某些誤差。
應瞭解，本文所描述之實例及實施例僅用於說明性目的，且將向熟習此項技術者建議根據其進行之各種修改或變化，且該等修改或變化應包括在本發明及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖1顯示在博來黴素(bleomycin)誘導之小鼠(Bleo)及非損傷小鼠(對照)中內源性鼠纖維蛋白溶酶原之胞質濃度。
圖2顯示在博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及非損傷小鼠(對照)中PAI-1之胞質濃度。
圖3顯示博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及非損傷小鼠(對照)之支氣管肺泡灌洗流體(BALF)中的PAI-1濃度。
圖4顯示在博來黴素損害之後第21天時量測的(i)正常小鼠(對照)、(ii) 博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及(iii)在10天及14天時用60 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)的炎性病變中的膠原蛋白mRNA表現。
圖5顯示在博來黴素損害之後第21天時量測的(i)正常小鼠(對照)、(ii) 博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及(iii)在10天及14天時用6、20或60 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)的炎性病變中的CTGF mRNA表現。
圖6顯示在博來黴素損害之後第21天時量測的(i)正常小鼠(對照)、(ii) 博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及(iii)在10天及14天時用6、20或60 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)的炎性病變中的IL-6 mRNA表現。
圖7顯示在博來黴素損害之後第21天時量測的(i)正常小鼠(對照)、(ii) 博來黴素誘導之小鼠(Bleo)及(iii)在10天及14天時用6、20或60 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+Plg)的炎性病變中的PAI-1 mRNA表現。
圖8顯示在博來黴素損害之後第28天時量測的(i)正常小鼠(對照)、(ii) 博來黴素誘導之小鼠(Bleo)、(iii)用6 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+纖維蛋白溶酶原)、(iv)用400 mg/kg之吡非尼酮處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+吡非尼酮)及(v)用6 mg/kg之纖維蛋白溶酶原與400 mg/kg之吡非尼酮的組合處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+纖維蛋白溶酶原+吡非尼酮)的炎性病變中的PAI-1 mRNA表現。
圖9顯示在博來黴素損害之後第28天時量測的(i)正常小鼠(對照)、(ii) 博來黴素誘導之小鼠(Bleo)、(iii)用6 mg/kg之纖維蛋白溶酶原處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+纖維蛋白溶酶原)、(iv)用400 mg/kg之吡非尼酮處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+吡非尼酮)及(v)用6 mg/kg之纖維蛋白溶酶原與400 mg/kg之吡非尼酮的組合處理的博來黴素誘導之小鼠(Bleo+纖維蛋白溶酶原+吡非尼酮)的炎性病變中的IL-6 mRNA表現。

Claims (16)

  1. 一種纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物之用途，其用於製備用於預防個體之疾病或病狀、減慢其進展或對其進行治療之藥劑，其中該疾病或病狀與PAI-1之過表現相關。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PAI-1過表現發生在該個體之血液中或損傷組織中。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該個體為非纖維蛋白溶酶原缺陷型個體。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該個體具有大於正常纖維蛋白溶酶原活性水準之70%的胞質纖維蛋白溶酶原活性。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之用途，其中該與PAI-1之過表現相關的疾病或病狀為與受損之血管或組織重塑能力相關的疾病，或代謝或激素病症。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該與受損之血管或組織重塑能力相關之疾病為慢性腎病、腎小球硬化症、纖維化、腎小管間質纖維化、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、慢性腎臟疾病(CKD)、膜性腎病變或慢性移植物腎病變。
  7. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該代謝或激素病症為肥胖症、多囊卵巢病、澱粉樣變性、阿茨海默氏病、脫髮或衰老。
  8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該疾病為肺纖維化。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該肺纖維化為特發性肺纖維化。
  10. 如申請專利範圍第8項或第9項之用途，其中纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物與抗纖維化劑組合使用。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該抗纖維化劑為吡非尼酮(pirfenidone)。
  12. 一種纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物，其用於預防個體之與PAI-1之過表現相關的疾病或病狀、減慢其進展或對其進行治療。
  13. 一種預防個體之疾病或病狀、減慢其進展或對其進行治療的方法，其中該疾病或病狀與PAI-1之過表現相關，其中該方法包括向該個體投與纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物。
  14. 一種纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物之用途，其用於製備用於下調個體之損傷組織中之PAI-1過表現的藥劑。
  15. 一種纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物，其用於下調個體之損傷組織中的PAI-1過表現。
  16. 一種下調個體之損傷組織中的PAI-1過表現的方法，該方法包括向該個體投與纖維蛋白溶酶原、其變異體或其類似物。
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