TW201904954A - 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法 - Google Patents

一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法

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Abstract

本發明關於一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法。具體地，本發明關於(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸的L-離胺酸鹽、其I晶型及其製備方法。本發明式（I）化合物、其I晶型具備良好的穩定性、技術簡單易於操作，可更好地用於臨床治療。

Description

一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法
本申請要求申請日為2017年6月20日的中國專利申請CN201710466845.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法，以及鹽、其晶型在製備預防及/或治療與***受體媒介的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
***是一種由內分泌系統分泌的類固醇類激素，在生殖系統、骨組織、心血管、免疫系統及中樞神經系統中都發揮著重要的作用。***訊息傳遞系統在調節細胞生長、分化及凋亡過程中起著重要的作用。***依賴性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、骨質疏鬆、精神***症、老年癡呆症等的發生與發展皆與***有著密切的關係。
***訊息路徑的一個重要蛋白是***受體（ER），ER是類固醇激素受體，屬於核受體超家族之由配體激活的轉錄因子，包含兩種亞型：分別由不同基因編碼的ERα（1950年發現）及ERβ（1996年發現）。ERα主要分佈在子宮、卵巢、睪丸、腦垂體、腎、附睪及腎上腺中，而ERβ主要分佈在***、卵巢、肺、膀胱、腦及血管中。由於全部的興奮劑或全部的拮抗劑都有較嚴重的副作用，SERM的研究應運而生。其「選擇性」是指SERM在某些組織如骨、肝、心血管系統ERβ集中區中表現為興奮劑，而在另外一些組織如乳腺中表現為拮抗劑。其在子宮（ERα較顯著區）中可以是興奮劑，也可以是拮抗劑。他莫昔芬（Tamoxifen），其屬於被稱為選擇性***受體調節劑（SERMs）的一類化合物，具有穩定ERα並略微上調ERα受體水平的作用；與此相反，氟維司群（fulvestrant）引起ERα的快速降解，加劇ER受體訊息路徑的阻滯，此類化合物被稱為選擇性***受體下調劑（SERDs）。這些SERMs及SERDs的作用機制的差異似乎也是引起這些化合物抵抗的機制。很多他莫昔芬耐藥而ER保持陽性的腫瘤對氟維司群依舊敏感。臨床發現，SERDs如氟維司群能夠有效治療一些ERα陽性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用於延長抗***療法（可能依次使用不同的SERMs、芳香酶抑制劑及SERDs）成功治療的乳腺癌患者的療效持續時間。
公開的選擇性***受體媒介的調節劑專利申請包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834、WO2014106848及EP1113007A。
WO2017107754（申請號PCT/CN2016/108367，申請日2016.12.02）中公開了一種高效低毒之針對***訊息路徑的SERD化合物，該化合物在對E與ER的結合的抑制作用、ER降解及MCF7細胞增殖等方面都表現出良好的活性，特別在ER降解的Emax值方面，具有更為突出的優勢，其化合物結構如式II所示：。
但是，式（II）所示化合物的溶解度較低，影響其成藥性。此外，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差、結晶較細、過濾較難、易結塊、流動性差等。因此，改善式（II）所示化合物的各方面性質（如溶解度、化學穩定性）是很有必要的。
本發明要解決的技術問題是提供一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法，具體為(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸的鹽及其I晶型，該鹽及其I晶型具備良好的溶解度，可更好地應用於臨床。
本發明提供一種式（II）所示化合物(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸的可藥用的鹽，， 所述可藥用的鹽選自有機鹽或無機鹽，較佳為離胺酸鹽、2-胺基乙醇鹽、二乙醇胺鹽、鈉鹽、鹽酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽。
較佳地，所述離胺酸選自L-離胺酸。
較佳地，所述可藥用的鹽的結構如式（I）所示，所述(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸與L-離胺酸的化學配比為1:1，。
本發明更提供一種所述可藥用的鹽的製備方法，其包括將(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸與L-離胺酸進行成鹽反應的步驟。
本發明所述成鹽反應在溶劑中進行，所述溶劑選自水、醇類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、鹵代烴類溶劑、醯胺類溶劑、脂肪烴類溶劑、脂環烴類溶劑、芳香烴類溶劑、硝基烷烴類溶劑、醇類溶劑與醚類的混合溶劑、鹵代烴類溶劑與腈類的混合溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑與水的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑或腈類溶劑與水的混合溶劑；所述醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類溶劑較佳為***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃或二㗁烷，所述腈類溶劑較佳為乙腈，所述酮類溶劑較佳為丙酮，所述酯類溶劑較佳為自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述鹵代烴類溶劑較佳為二氯甲烷，所述醯胺類溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述脂肪烴類溶劑較佳為正庚烷，所述脂環烴類溶劑較佳為環己烷，所述芳香烴類溶劑較佳為二甲苯或異丙苯，所述硝基烷烴類溶劑較佳為硝基甲烷， 所述醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑較佳為***與甲醇的混合溶劑， 所述鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑較佳為二氯甲烷與乙腈的混合溶劑， 所述醇類溶劑與水的混合溶劑較佳為甲醇與水的混合溶劑或乙醇與水的混合溶劑， 所述酮類溶劑與水的混合溶劑較佳為丙酮與水的混合溶劑， 所述醯胺類溶劑與水的混合溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺與水的混合溶劑。
較佳地，所述成鹽反應的溫度選自10～80℃，反應時間較佳為0.5～8小時。
本發明更提供一種式（I）所示化合物的I晶型，所述I晶型在使用Cu-Ka輻射，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜中，其繞射角2θ角在8.5、9.8及18.9處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2，。
較佳地，所述繞射角2θ角在8.5、9.8、10.5、11.8、13.1、15.2、17.8、18.9、20.1、20.5、22.1及23.0處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
更佳地，所述繞射角2θ角在8.5、9.8、10.5、11.8、13.1、15.2、16.5、17.3、17.8、18.9、20.1、20.5、21.2、22.1、23.0、23.6、24.4、25.3、25.5及25.9處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明更提供一種所述I晶型的製備方法，其選自方法（1）或方法（2）： 方法（1）：將所述式（I）所示化合物的游離態與L-離胺酸在溶劑中反應，攪拌，結晶，過濾，乾燥後即得所述I晶型； 方法（2）：將所述式（I）所示化合物溶解於溶劑中，結晶，過濾，乾燥後即得所述I晶型；所述結晶的方法選自室溫結晶、冷卻結晶、揮發溶劑結晶或加入晶種誘導結晶，所述冷卻結晶的溫度選自-10℃~25℃，所述結晶的方法較佳為加入晶種誘導結晶。
在可選實施方案中，所述溶劑選自腈類溶劑或腈類溶劑與水的混合溶劑，較佳為自乙腈或乙腈與水的混合溶劑。
在另一些實施方案中，所述乙腈與水的體積比為50:1~10:1，可以為50:1、49:1、48:1、47:1、46:1、45:1、44:1、43:1、42:1、41:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1。
本發明驚奇地發現，式（II）所示化合物的多種鹽皆無法得到結晶，而其離胺酸鹽可以得到結晶，即前述I晶型。
本發明更提供一種藥物組合物，其包含所述可藥用的鹽或所述I晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明更提供一種所述可藥用的鹽、所述I晶型或所述藥物組合物在製備預防及/或治療與***受體媒介的或依賴性的疾病或病症的的藥物中的用途。
所述***受體媒介的或依賴性的疾病或病症可選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷或生殖缺陷；所述癌症可選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、***癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病或白血病，較佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌，更佳為乳腺癌。
本發明藉由X-射線粉末繞射圖譜（XRPD）、微差掃描熱量法（DSC）對所得到式（I）所示化合物的I晶型進行結構測定、晶型研究。
I晶型重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料式（I）所示化合物在有機溶劑中溶解後加入反溶劑結晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。
本發明結晶的方法有室溫結晶、冷卻結晶、揮發結晶、加入晶種誘導結晶等。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式（I）所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
[發明詳述]
在本申請的說明書及申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學及技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義及解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義及解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義及解釋為準。
本發明所述「鹵代」是指被「鹵素原子」取代，「鹵素原子」是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述「C1 ～ 6 烷基」表示直鏈或支鏈之含有1～6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述的「醚類溶劑」是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、***、丙二醇甲醚、甲基三級丁基醚或1,4-二㗁烷。
本發明所述的「醇類溶劑」是指一個或多個 「羥基」取代「C1 ～ 6 烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「羥基」及「C1 ～ 6 烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的「酯類溶劑」是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的「酮類溶劑」是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮及不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本發明所述的「腈類溶劑」是指一個或多個「氰基」取代「C1 ～ 6 烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「氰基」及「C1 ～ 6 烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的「脂肪烴類溶劑」是指具有脂肪族化合物基本屬性、分子中碳原子間連結成鏈狀碳架兩端張開不成環的且碳原子個數為1～10個的碳氫化合物如飽和脂肪烴類，包括烷烴類溶劑，具體實例包括但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。
本發明所述的「脂環烴類溶劑」是指具有環狀碳骨架、與脂肪烴性質類似的、且環原子個數為1～8個的烴類化合物，具體實例包括但不限於：環戊烷或環己烷。
本發明所述的「醯胺類溶劑」是指含有羰基胺基(-C(O)N-)且碳原子個數為1～10個的化合物，具體實例包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
本發明所述的「芳香烴類溶劑」是指分子中具有閉合環狀的共軛體系，π電子數符合休克耳定則的碳環化合物及其衍生物的總稱，具體實例包括但不限於：異丙苯或二甲苯。
本發明所述的「鹵代烴類溶劑」是指一個或多個「鹵素原子」取代「C1 ～ 6 烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「鹵素原子」及「C1 ～ 6 烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的「硝基烷烴類溶劑」是指一個或多個「硝基」取代「C1 ～ 6 烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「C1 ～ 6 烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：硝基甲烷。
本發明所述的「混合溶劑」是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑；所述混合溶劑較佳為一種或多種醇類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與脂肪烴類溶劑的混合溶劑、醚類溶劑與脂肪烴類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑與水的混合溶劑、鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑或醚類溶劑與水的混合溶劑；所述醇類溶劑、醚類溶劑、脂肪烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醯胺類溶劑及腈類溶劑如前文所定義。
本發明所述的「X-射線粉末繞射圖譜或XRPD」是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ（式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，繞射的級數n為任何正整數，一般取一級繞射峰，n=1），當X射線以掠角θ（入射角的餘角，又稱為布拉格角）入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程式，從而測得了這組X射線粉末繞射圖。
本發明所述的「微差掃描熱量法或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化及化學變化，得到樣品的相變資料。
本發明所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1~±0.5，較佳為±0.1~±0.3，更佳為±0.2。
本發明所述的「晶面間距或晶面間距（d值）」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a、b、c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣及晶格是分別用幾何的點及線反應晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距（即相鄰的兩個平行晶面之間的距離）各不相同；單位為Å或埃。
本發明更關於，包括式（I）所示化合物、其I晶型與任選的一種或多種藥用載體及/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的式（I）所示化合物、其I晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、注射劑（包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液）、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述藥物組合物更可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服懸浮劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的例行方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入添加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的添加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳為的實施方案中，本發明的式（I）所示化合物以治療及/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些較佳為的實施方案中，本發明式（I）所示化合物以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明式（I）所示化合物可用於製備治療與與***受體有關疾病藥物中的用途。因此，本申請更關於，本發明式（I）所示化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療與***受體有關的疾病的藥物中的用途。此外，本申請更關於，一種抑制與***受體有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療及/或預防有效量的本發明式（I）所示化合物，或者本發明的藥物組合物。
在某些較佳為的實施方案中，所述疾病為與***受體有關的疾病，選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷或生殖缺陷；所述癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、***癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病或白血病，較佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌，更佳為乳腺癌。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點： 經研究表明，本發明製備的式（II）所示化合物可藥用的鹽，其中尤其是式（I）所示化合物的溶解性優、可結晶、穩定性良好； 本發明製備的式（I）所示化合物的I晶型溶解性優、純度較高，在光照、高溫、高濕的條件下晶型經XRPD檢測皆未發生改變、晶型穩定性良好；HPLC純度變化小、化學穩定性高；本發明得到的式（I）所示化合物的I晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產技術穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
具體實施方式
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質及範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是藉由核磁共振（NMR）或/及質譜（MS）而確定。NMR位移（d）以10-6 （ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲亞碸（DMSO-d6 ）、氘代氯仿（CDCl3 ）、氘代甲醇（CD3 OD），內標為四甲基矽烷（TMS）。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd（ESI）質譜儀（生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX）。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀（Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱）及Waters 2695-2996高壓液相層析儀（Gimini C18 150×4.6mm色譜柱）。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp（Shimadzu）或者SFC-analytical（Berger Instruments Inc. ）。
XRPD為X射線粉末繞射檢測：測定使用Rigaku UltimaIV型號組合式多功能X射線繞射儀進行，具體採集信息：Cu陽極（40kV，40mA），Cu-Kα1射線（λ=1.5418Å），掃描速率20°/分鐘、掃描範圍（2Ɵ範圍）：3~45°、掃描步長0.02、狹縫寬度0.01。
DSC為微差掃描熱量法：測定採用TA Q2000，升溫速率10℃/min，30-300℃，氮氣吹掃速度50 mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用TAQ500，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜，氮氣吹掃速度60 mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用TAQ5000VSA，在25℃，濕度從10～90%，步進為10%，判斷標準為10000 min之內質量變化小於0.01%，循環兩圈。
對比例
式（II）所示化合物的製備（WO2017107754，申請號PCT/CN2016/108367，申請日2016.12.02中的方法）。
第一步 3-(2-硝基丙基-1-烯-1-基)苯酚4b 將間羥基苯甲醛4a（10 g，81.9 mmol）、硝基乙烷（60 g，819 mmol）及乙酸銨（1.54 g，20 mmol）加入到反應瓶中，加熱至80℃，加入甲胺（1 g，32.2 mmol），添加完畢，攪拌反應2小時。向反應液中加入水（50 mL），用乙酸乙酯萃取（30 mL×3），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾去除乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以正己烷及乙酸乙酯為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物4b（9.5 g，黃色固體），產率：64.6%。
第二步 1-(3-羥基苯基)丙烷-2-酮4c 將4b（9.5 g，53 mmol）加入到甲醇及水的混合溶液中（V:V=10:1，110 mL），加入雷氏鎳（10%，9.5 g）及乙酸（3.2 g，53 mmol），添加完畢，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。過濾，濾液蒸除大部分溶劑，用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾去除乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以正己烷及乙酸乙酯為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物4c（3.7 g，黃色油狀物），產率：46.8%。
第三步 3-(2-((4-環丙基苯基)胺基)丙基)苯酚4e 將4-環丙基苯胺鹽酸鹽4d（390 mg，2.30 mmol，畢得醫藥）溶解於二氯乙烷（10 mL）中，加入三乙胺（233 mg，2.30 mmol），攪拌5分鐘，加入4c（345 mg，2.30 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（730 mg，3.45 mmol），攪拌反應12小時。反應液加入水（10 mL），用二氯甲烷萃取（10 mL×3），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾去除乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以正己烷及乙酸乙酯為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物4e（540 mg，褐色黏稠物），產率：87.8%。
第四步 (E)-3-(4-(2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10a 將4e（540 mg，2.02 mmol），1e（576 mg，3.03 mmol）及三異丙基氯矽烷（1.95 g，10.10 mmol）加入到N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，添加完畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水（20 mL），攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以正己烷及乙酸乙酯為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物10a（490 mg，褐色固體），產率：55.2%。
第五步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10b 將10a（490 mg，1.11 mmol）溶解於二氯甲烷（10 mL）中，冰浴下依次加入2,6-二甲基吡啶（180 mg，1.67 mmol），三氟甲磺酸酐（409 mg，1.45 mmol），添加完畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入水（10 mL）驟冷反應，用二氯甲烷萃取（10 mL×2），合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以正己烷及乙酸乙酯為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物10b（230 mg，黃色固體），產率：36.3%。
第六步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯13a 將10b（485 mg，0.85 mmol），1-乙基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基）-1H-吡唑（1-Ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H- pyrazole）（283 mg，1.275 mmol），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（63 mg，0.085 mmol）溶解於1,4-二㗁烷及水（V:V=7:1，8 mL）的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液（0.85 mL，1.7 mmol），添加完畢，120℃微波反應1小時。冷卻至室溫，加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以正己烷及乙酸乙酯為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物13a（352 mg，黃色固體），產率：80%。 MS m/z（ESI）: 518.5 [M+1]
第七步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸13 13a（350 mg，0.676 mmol）溶解於甲醇及四氫呋喃的混合溶劑中（V:V=1:1，28 mL），加入2M氫氧化鈉溶液（1.7 mL，3.38 mmol），添加完畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水（10 mL），攪拌均勻，滴加2 N鹽酸至反應液pH至2～3，用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以二氯甲烷及甲醇為溶析劑純化所得殘餘物，得到標題產物13（260 mg，黃色固體），產率：76%。 MS m/z（ESI）: 504.5 [M+1]
第八步 (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 式（II） 將13（250 mg, 0.497 mmol）進行手性製備（分離條件：手性管柱Superchiral S-AD（Chiralway），2cm I.D. * 25 cm， 5 μm，流動相:二氧化碳:乙醇=60:40，流速：50 g/min），收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物式（II）（105 mg，黃色固體）。經X-射線粉末繞射檢測確定為無定型（見圖1）。 手性HPLC分析：保留時間9.317分鐘，手性純度：100%。（色譜柱：Superchiral S-AD（Chiralway）, 0.46 cm I.D. Í 15 cm, 5 μm；流動相為二氧化碳:乙醇=60:40）。1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) d 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.58 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 7H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 6.34-6.38 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.75-2.79 (d, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 3H), 1.00-1.02 (d, 3H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.50-0.51 (m, 2H).
實施例1、式（I）所示化合物的製備。
方法1：將式（II）所示化合物（684.1 mg，1.4 mmol）及甲醇（10 mL）加入反應瓶中，加入L-離胺酸（0.435 g，2.97 mmol），升溫至50℃攪拌30分鐘，反應液澄清，降至室溫，反應液減壓濃縮，得到標題產物（880 mg，黃色固體）。其X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
方法2：將式（II）所示化合物（101 mg，0.2 mmol）及1,4-二㗁烷（0.5 mL）加入反應瓶中，攪拌溶清，將L-離胺酸（28 mg，0.19 mmol）分散於1,4-二㗁烷（2.5 mL）中後加入到反應液中，升溫至95℃，反應液澄清後有析出固體，緩慢降溫至50℃，攪拌12小時，降至室溫，反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物（65 mg，淺灰色固體），產率：50%。其X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
方法3：將式（II）所示化合物（101 mg，0.2 mmol）及甲苯（0.5 mL）加入反應瓶中，升溫至60℃，攪拌溶清，將L-離胺酸（28 mg，0.19 mmol）分散於甲苯（1.5 mL）中後加入到反應液中，60℃攪拌30分鐘，緩慢降溫至室溫，攪拌反應16小時，反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物（70 mg，棕色固體），產率：53.8%。其X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
所得產物的1 H-NMR如下所示核磁數據表明該鹽中主成分與L-離胺酸的莫耳比為1:1。1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 8H), 6.87 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 5H), 1.01 (d, 3H), 0.77-0.83 (m, 2H), 0.48-0.56 (m, 2H).
實施例2、式（II）所示化合物2-胺基乙醇鹽的製備
將式（II）所示化合物（651 mg，1.29 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，25℃下滴加入2-胺基乙醇（79 mg，1.29 mmol），升溫至50℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物（706 mg，黃色固體），產率：96.9%。其X-射線粉末繞射圖如圖3所示。
所得產物的1 H-NMR如下所示核磁數據表明該鹽中主成分與乙醇胺的莫耳比為1:1。1 H-NMR(400 MHz, CD3 OD) d 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 8H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 1.71- 1.79 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.77-0.84 (m, 2H), 0.52 (tt, 2H).
實施例3、式（II）所示化合物二乙醇胺鹽的製備
將式（II）所示化合物（538 mg，1.07 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，25℃下滴加入二乙醇胺（112.3 mg，1.07 mmol），升溫至50℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物（黃色固體），產率：100%。其X-射線粉末繞射圖如圖4所示。
所得產物的1 H-NMR如下所示核磁數據表明該鹽中主成分與二乙醇胺的莫耳比為1:1。1 H-NMR(400 MHz, CD3 OD) d7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 8H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.77-3.82 (m, 4H), 3.39 (dd, 1H), 3.09-3.14 (m, 4H), 2.78 (dd, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.77-0.84 (m, 2H), 0.48-0.57 (m, 2H).
實施例4、式（II）所示化合物鈉鹽的製備
將式（II）所示化合物（654 mg，1.30 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，25℃下滴加入1 mL預製的2M氫氧化鈉（50 mg，1.25 mmol）溶液，25℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物（672 mg，淡黃色固體），產率：98.4%。其X-射線粉末繞射圖如圖5所示。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) d 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26-7.41 (m, 8H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.38 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.76-0.85 (m, 2H), 0.52 (tt, 2H).
實施例5、式（II）所示化合物鹽酸鹽的製備
將式（II）所示化合物（50 mg，0.0993 mmol）溶於甲基三級丁基醚（1 mL）中，50℃下滴加入氯化氫的1,4-二㗁烷溶液（0.0273 mL，4 M），有固體產生，50℃攪拌0.5小時，自然降溫到20℃攪拌反應16小時。反應液過濾，濾餅用少量甲基三級丁基醚洗滌，40℃真空乾燥3小時，得到標題產物（36.7 mg，淡黃色固體），產率：68.5%。其X-射線粉末繞射圖如圖6所示。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) d 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 6.84-7.34(m, 7H), 6.51 (d, 1H), 6.19 (br, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.73 (dd, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.52 (t, 3H), 1.26-1.38 (m, 3H), 1.02-1.11 (m, 2H), 0.68-0.79 (m, 2H).
實施例6、式（II）所示化合物N-甲基-D-葡糖胺鹽的製備
將式（II）所示化合物（700 mg，1.39 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，加入N-甲基-D-葡糖胺（260.5 mg，1.34 mmol），50℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物（黃色固體），產率：99.3%。其X-射線粉末繞射圖如圖7所示。
所得產物的1 H-NMR如下所示核磁數據表明該鹽中主成分與N-甲基-D-葡糖胺的莫耳比為1:1。1 H-NMR(400 MHz, CD3 OD) d 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 8H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.67 (s, 3H),1.70-1.79 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H).
實施例7、I晶型的製備
將式（II）所示化合物（101 mg，0.2 mmol，純度：96.23%）溶於乙腈（0.5 mL）中，L-離胺酸（66.3 mg，0.453 mmol）分散於乙腈（3.5 mL）中後加入到反應液中，氬氣保護，升溫至60℃，攪拌30分鐘，緩慢降溫至室溫，室溫攪拌16小時。反應液過濾，收集濾餅，40℃真空乾燥，得到產物（70 mg，淺灰色固體，純度：99.08%），產率：53.8%。經X-射線粉末繞射檢測，將該晶型定義為晶型I，X-射線粉末繞射譜圖如圖8所示，DSC譜圖如附圖9，TGA譜圖如附圖10；其特徵峰位置如下表所示： 表1、I晶型特徵峰 。
實施例8、I晶型的製備
將L-離胺酸（66.3 mg，0.453 mmol）分散於乙腈（5 mL）中，升溫至70℃，滴加水（0.2 mL），加入式（II）所示化合物（237.9 mg，0.472 mmol），氬氣保護，70℃攪拌30分鐘，先溶清後析出固體，加入晶型I的晶種，緩慢降至室溫，室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾餅用少量乙腈淋洗，收集濾餅，40℃真空乾燥，得到產物（247.5 mg，淡黃色固體），產率：80.6%，該產物經X-粉末繞射檢測確定為晶型I。
實施例9、本發明鹽在水中的溶解度測定 供試品：實施例1～6所得產物； 溶劑：純水； 實驗方法 秤取供試品，加入純水中，加入攪拌子攪拌，配製成飽和溶液，攪拌18～24h後，過濾或離心後取上清液測試溶解度。
試驗結果
表2、不同鹽與游離態溶解度對比
試驗結論： 由表2溶解度數據表明式（II）所示化合物 L-離胺酸鹽的溶解性優於游離態，並且優於其他鹽。
實施例10、本發明I晶型在水中的溶解度測定 秤取適量的樣品，加入適量體積的溶劑，加入攪拌子攪拌，配製成飽和溶液，攪拌18～24h，過濾或離心後取上清液測試溶解度。
試驗結果
表3、本發明I晶型與式（II）化合物游離態無定型溶解度對比
試驗結論： 由表3溶解度數據表明式（I）所示化合物I晶型的溶解性優於游離態。
實施例11、本發明I晶型的吸濕性研究 採用TAQ5000VSA，在25℃，濕度從10～90%，步進為10%，判斷標準為10000 min之內質量變化小於0.01%，循環兩圈。
實驗結果
表4、本發明I晶型吸濕性考察結果
實驗結論： 由表4可知，本發明式（I）化合物的I晶型樣品在25℃的條件下，在10.0%RH～90.0%RH之間隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為6.464%，小於15%但不小於2%，該樣品略有吸濕性；10%～85%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合；DVS譜圖見圖11，DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變（見圖12，a為吸濕性實驗後的XRPD圖，b為吸濕性實驗前的XRPD圖）。
實施例12、本發明I晶型穩定性研究
實驗例1. 將本發明I晶型敞口平攤放置，考察在光照（4500Lux）、高溫（40℃、60℃）、高濕（RH 75%、RH 90%）條件下樣品的穩定性，取樣考察期為10天。
表5、本發明I晶型影響因素實驗結果 NA：未檢測
影響因素實驗表明：本發明I晶型在光照、高溫40℃及60℃、高濕75%及90%條件下，物理、化學穩定性較好。
實驗例2：長期/加速穩定性
將本發明I晶型分別放置長期（25℃，60%RH）及加速（40℃，75%RH）條件考察其穩定性
表6、本發明I晶型長期加速穩定性實驗結果
長期/加速穩定性實驗顯示：本發明I晶型長期（25℃，60%RH）及加速（40℃，75%RH）穩定性條件下放置6個月的物理、化學穩定性好。
無
圖1為對比例中式（II）化合物無定型的XRPD譜圖； 圖2為實施例1中所得式（I）化合物的XRPD譜圖； 圖3為實施例2中式（II）化合物2-胺基乙醇鹽的XRPD譜圖； 圖4為實施例3中式（II）化合物二乙醇胺鹽的XRPD譜圖； 圖5為實施例4中式（II）化合物鈉鹽的XRPD譜圖； 圖6為實施例5中式（II）化合物鹽酸鹽的XRPD譜圖； 圖7為實施例6中式（II）化合物N-甲基-D-葡糖胺鹽的XRPD譜圖； 圖8為實施例7中式（I）化合物的I晶型的XRPD譜圖； 圖9為實施例7中式（I）化合物的I晶型的DSC譜圖； 圖10為實施例7中式（I）化合物的I晶型的TGA譜圖； 圖11為實施例11中式（I）化合物的I晶型的DVS譜圖； 圖12為實施例11中式（I）化合物的I晶型吸濕性實驗前後XRPD對比譜圖（a為吸濕性實驗後的XRPD圖，b為吸濕性實驗前的XRPD圖）。

Claims (12)

  1. 一種式（II）所示化合物(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸的可藥用的鹽，， 所述可藥用的鹽選自無機鹽或有機鹽，較佳為離胺酸鹽、2-胺基乙醇鹽、二乙醇胺鹽、鈉鹽、鹽酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的可藥用的鹽，其特徵在於，所述離胺酸選自L-離胺酸。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的可藥用的鹽，其特徵在於，(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸與L-離胺酸的化學配比為1:1，所述的可藥用的鹽結構如式（I）所示，。
  4. 一種如申請專利範圍第3項所述可藥用的鹽的製備方法，其特徵在於，其包括將(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸與L-離胺酸進行成鹽反應的步驟。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其特徵在於，所述的成鹽反應在溶劑中進行，所述溶劑選自水、醇類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、鹵代烴類溶劑、醯胺類溶劑、脂肪烴類溶劑、脂環烴類溶劑、芳香烴類溶劑、硝基烷烴類溶劑、醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑、鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑、酮類溶劑與水的混合溶劑、醯胺類溶劑與水的混合溶劑或腈類溶劑與水的混合溶劑；所述醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚類溶劑較佳為***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃或二㗁烷，所述腈類溶劑較佳為乙腈，所述酮類溶劑較佳為丙酮，所述酯類溶劑較佳為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，所述鹵代烴類溶劑較佳為二氯甲烷，所述醯胺類溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述脂肪烴類溶劑較佳為正庚烷，所述脂環烴類溶劑較佳為環己烷，所述芳香烴類溶劑較佳為二甲苯或異丙苯，所述硝基烷烴類溶劑較佳為硝基甲烷， 所述醇類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑較佳為***與甲醇的混合溶劑， 所述鹵代烴類溶劑與腈類溶劑的混合溶劑較佳為二氯甲烷與乙腈的混合溶劑， 所述醇類溶劑與水的混合溶劑較佳為甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑， 所述酮類溶劑與水的混合溶劑較佳為丙酮與水的混合溶劑， 所述醯胺類溶劑與水的混合溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺與水的混合溶劑。
  6. 一種式（I）所示化合物的I晶型，其特徵在於：其在使用Cu-Ka輻射，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜中，其繞射角2θ角在8.5、9.8及18.9處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2，。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述的I晶型，其特徵在於，所述繞射角2θ角在8.5、9.8、10.5、11.8、13.1、15.2、17.8、18.9、20.1、20.5、22.1及23.0處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述的I晶型，其特徵在於，所述繞射角2θ角在8.5、9.8、10.5、11.8、13.1、15.2、16.5、17.3、17.8、18.9、20.1、20.5、21.2、22.1、23.0、23.6、24.4、25.3、25.5及25.9處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
  9. 一種如申請專利範圍第6至8項中任一項所述I晶型的製備方法，其特徵在於，其選自方法（1）或方法（2）： 方法（1） 將所述式（I）所示化合物的游離態與L-離胺酸在溶劑中反應，攪拌，結晶，過濾，乾燥後即得所述I晶型； 方法（2） 將所述式（I）所示化合物溶解於溶劑中，結晶，過濾，乾燥後即得所述I晶型；所述結晶的方法選自室溫結晶、冷卻結晶、揮發溶劑結晶或加入晶種誘導結晶，所述冷卻結晶的溫度選自-10℃～25℃，所述結晶的方法較佳為加入晶種誘導結晶； 所述溶劑選自腈類溶劑或腈類溶劑與水的混合溶劑，較佳為自乙腈或乙腈與水的混合溶劑。
  10. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1至3項中任一項所述可藥用的鹽或申請專利範圍第6至8項中任一項所述的I晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  11. 申請專利範圍第1至3項中任一項所述可藥用的鹽、申請專利範圍第6至8項中任一項所述的I晶型或申請專利範圍第10項所述藥物組合物在製備預防及/或治療與***受體媒介的或依賴性的疾病或病症的的藥物中的用途。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，所述***受體媒介的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷或生殖缺陷；所述癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、***癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病或白血病，較佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌，更佳為乳腺癌。
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