TW201750B - - Google Patents

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經濟部屮央標準局β工.消设合作杜印3i i〇175〇_ns_ 五、發明説明（3 ) 發明節噠 本發明傜為新穎及有用之甘草苦質酸衍生物，一種製 造該衍生物之方法，及該衍生物之用途。更特定地，本發 明偽為3-(L -抗壞血藏’基-2-磷醯基）-甘草苦質酸，其酯衍 生物，或其藥理學上可接受之塩，一種製造該化合物之方 法，及包括該化合物之一種抗氣化，消炎及/或抗過敏組 成物。 發明背晉 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 壞 ，消 結酸構 抗近有 。 ，磷而 道最也 果物由現 知 。酸效合經發 也成質之 化間述 們 形苦意之中上 我素草滿效 ，於 。 色甘人 有酸基 藥黑知 令更質 。 血 制已以 的苦標 壞抑 ，足新草目 抗及面無究甘述 為成方並研及上 用形一物者酸合 被 白另合 明血符 已蛋 。化發 壞 ， 酸膠性些之抗物 血 及活這明於合 。 壞涉癌 ，發當化明 抗也抗而本相穎發 - 内有然 ，種新本 今體也 。此一之展 迄在質性因現接發 酸物活 發聯及 血此炎 果基思 物 合 化 之 式 學 化 列 下 具 gajl 種 了 供 提 明 發 本 i此 概因 明 0 裝. _ 線- 本紙張尺度边用中困Η家標準（CNS) 規格（210X297公；!I：) 81. 2. 20,000 201750_ 五、發明説明（4 ) 經濟部屮央標準而工消设合作社印驭

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；01750 ：................-—A6_r:^_ ' '"ό：·ί: 'Λ' ! L，；'!' 6i.iA ) 除非違反本發明之目的，本發明組成物可含適當董之 其它抗氣化劑，消炎及/或抗過敏蕖及/或其它S學上活性 成分。 窗例 下述之實例及試驗例偽進一步詳述本發明，但並非以 此限定本發明之範轉。 官例1 2-Π.-抗鹿rfn醅某-2-链醅某甘Η笛皙酴 將30ml無水氛仿加入4.7克甘草苦質酸及8ml無水吡啶 混合液中，當在冰冷下攪拌此溶液時，滴加溶有3.2克磷 醯氛之30ml無水苯之溶液。在冰冷下播拌混合物30分鐘， 然後在室溫搜拌1.5小時。在減壓下濃縮此反應混合物， 將殘餘物溶於20ml苯中。將此苯溶液，逐滴加入4克亞異 丙基抗鹿血酸及2.5ml溶有無水吡啶之30ml無水四氫呋喃 混合物中，在冰冷下攪拌30分鐘，進一步在室溫下攪拌2 小時。在減壓下濃縮反應混合物。將50ml乙醇及20π10.5Ν 塩酸加入殘餘油中，在60Τ：下攪拌混合物30分鐘以去丙酮。 冷却後，以乙酸乙酯抽取反應混合物，以飽和氛化鈉水溶 液清洗抽取物，以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓下蒸餾掉溶 劑。將正己烷加入殘餘物中，放置混合物，以過濾收集所 ，得之結晶。由正己烷-丙酮再結晶得2.9克白色結晶。融點 150-153υ (崩解），矽膠薄層層析術（展開溶劑=氛仿：甲 醇：水= 65:25:4) :Rf = 0.30。 元素分析，C36H53O12P· 2H2O (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 9 (修正頁） 81.9.20,000 〇r/5〇 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 °) 計算值 C:58.05 Η ： 7 . 71 實際值 C:58.37 Η ： 7 . 85 红外線光譜：ι/κβγ·:3432, 2976, 1734, 1608 cm-1 奮例2 :¾- ( L-杭鹿rfn醅甚-2-硓链甚甘萑苦皙酴申酯 將5克甘草苦質酸甲酯溶於30ml無水氛仿中，在冰冷 下，將8ml無水吡啶及溶有3.2克磷醯氛之30ml無水苯滴加 入上述溶液中，且攪拌之。在冰冷下攪拌混合物30分鐘， 然後在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物， 將殘餘物溶於20ml苯中。將此苯溶液逐滴加入4克異丙亞 烷抗壞血酸及溶有2.5nl吡啶之30ml乾四氫呋喃之混合物 中，在冰冷下搜拌此混合物30分鐘，然後在室溫下攪拌3 小時。然後減壓濃縮反應混合物。將50ml乙醇及20ml0.5N 塩酸加至殘油中，在 601C下攪拌混合物以去丙酮。冷却 後，以乙酸乙酯抽取反應混合物，以飽和氛化鈉水溶液 清洗抽取物，以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓下蒸除溶劑。 將正-己烷加入殘餘物中，放置混合物，以過濾收集所得 之結晶，從正-己烷-丙酮再結晶得2.5克白色結晶。融點 135-13810(崩解）。矽膠薄層層析（展開溶劑=氛仿：甲醇： 水=65:25:4) :Rf = 0.32〇 ，元素分析，C37H55〇12P*3H2〇 計算值 C:57.21 Η ： 7 . 9 1 實際值 C:57.53 Η ： 7.85 紅外線光譜：ι/κβγ:3424, 2932, 1730, 1662 cm·1 -------------------一------裝—-----訂 (請先閲讀背面之注意事項再塡本頁) 本紙張尺^受適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 1 〇 (修正頁）81.9.20,000 01750 Λ 6 η 6 經濟部屮央榀準而cx工消费合作社印5i 五、發明説明（1 1) ^_M_L 3-(丨.-抗鹿而醅某-2-6£醅甚）-甘籃笛暫酿7,酷 使用4.δ克甘草苦質酸乙酯重覆實例2之反應步驟，從 正-己烷-丙酮再結晶反應産物，得2 . 8克白色結晶。融點 1 3 0 - 1 3 2 °C (崩解）。矽膠薄層層析（展開溶劑=氛仿：甲醇： 水=6 5 : 2 5 : 4 ) : Rf = 0 . 33。 元素分析，C38H57〇12P*2H2〇 計算值 C : 5 9 . 0 6 Η ： 7. 96 實際值 C:59.34 Η ： 7 . 96 紅外線光譜：ι/ κβγ:3424, 2932, 1730， 1652 cm—1 窨例4 3 - ( L -抗愿ffn醅甚-2 -鼪鹼某 > -甘m苦皙酿 酷鉀煊 使用5.5克甘草苦質酸己酯，重覆實例2之反應步驟， 得一種油。將此油溶於3 0 in 1乙醇中，慢慢滴加溶有氫氧化 鉀之乙醇溶液至溶液中，直至溶液變成p Η 5 - 6 ,於是白色 結晶析出。以過濾收集結晶，從正己烷-丙嗣再結晶，得 2 . 5克白色結晶。融點2 1 5 - 2 1 7 °C (崩解）。矽膠薄層層析（ 展開溶劑=氯仿：甲醇：水=65:25:4):Rf = 0.35。 元素分析，C42H63O12PK2 計算值 C:58.04 H:7.31 實際值 C ·· 5 8 . 2 8 Η ： 7 . 6 1 红外線光譜：vKBr :3432, 2976, 1734, 1608 cm-1 窨例5 11 本紙張尺度边用中國國家標毕（CNS)卞4規岱（210父297公；£) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 裝· 訂 線- 61. 61. Α6 Β6 12、 .01750 五、發明説明（ 抗鹿rfn醅甚-2-链醅某甘苣笛皙酴月样酯鉀塩 使用6.4克甘草苦質酸月桂酯，重覆實例2之反應步驟 ，得一種油。將此油溶於3 0 n 1乙醇中，慢慢滴加氫氧化鉀 之乙醇溶液，直至溶液變成PH5-6。以過濾收集所得之白 色結晶，由氣仿-丙酮再結晶，得2 . 6克白色結晶。融點 212-2151 (崩解）。矽膠薄層層析（展開溶劑=氛仿：甲醇： 7K =64 ： 25 ： 4) ： Rf = 0 . 42 〇 元素分析，C48H75O12PK2 計算值 C:60.47 Η ： 7. 93 實際值 C:60.54 Η ： 8 . 1 Ο 红外線光譜：vKBr:3432, 2928, 1730, 1652 cm—1 3-(L -抗隳血醯基-2-链醯基）-甘草苦質酸硬脂酯鉀塩 使用7.4克甘草苦質酸硬脂酯，重覆實例2之反應步驟 ，得一種油。此油溶於3 0 m 1乙醇中，慢慢逐滴加入氫氧化 鉀之乙醇溶液，直至溶液呈PH5-6。以過濾收集所得之白 色結晶，由氛仿-丙銅再結晶，得2.2克白色結晶。融點 208-210C (崩解）。矽膠薄層層析（展開液=氛仿：甲醇：水= 6 5 : 2 5 : 4 ) : Rf = 0 . 46。 元素分析，C54H87O12PK2 計算值 C:62.52 Η ： 8 . 45 實際值 C:62.80 Η ： 8 . 38 紅外線光譜：vkb「：3432, 2976, 1734, 1608 cm—1 試驗例1 --------------------------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 衣纸張尺度適用中國國家浮準（CNS)甲4规格mo X 297公.¾ ) 12(修正頁）81.9.20,000 ^01750 經濟部中央標準局员工消費合作社印製附件一 穆 A 82. A6 ΠI B6 m it Γ_ I"丨一i 丨 ·| _·||·丨———- I . 五、發明説明（1 3 ) 抗氣仆.沃袢分析 以史.脱克（Stocks)方法（參見 Clinical Science and Molecular Medicine (1974)47, 215-222)分析本發明化 合物之抗氣化活物。 本實驗，使用雄性偉士達大白鼠（W i s t a r* r a t s )(約 1 0週龄）。在灌：庄移除腦部血液後，移取腦組織，並以4 倍容積之冰冷0 . 1 Μ磷酸一氯化鈉緩衝液（p Η 7 . 4 )均質化。 在1 0 0 X s離心均質液1 0分鐘，取上清液。以1 〇倍容積之磷 酸-氛化納缓衝液稀釋腦均質液，在3 7 t下，培養5 0 0 « 1 部份稀釋液60分鐘。將培養物傾倒入冰水，冷卻之，加入 4 9 0 w 1 , 0 . 1 Μ磷酸-氛化鈉缓衝液。以T B A法（參見醫齒藥 出版株式會社出版之過酸化脂質實驗法，金田尚志等编著 ，第3章，第8 0 - 8 9頁）測定脂質過氧化物（L P 0 )之量。L P 0 之量以每毫克蛋白質丙二醛（Μ0Α)量表示。以勞瑞（Lowry) 法（參見學會出販七 >夕-出販之蛋白質定量法，營原潔 等著，第9 8 - 1 0 1頁）測定蛋白質量。 試驗化合物 (1) 3-(L-抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸甲酯 (2) 3-(L -抗壞血醯基-2-¾醯基）-甘草苦質酸乙酯 (3) 3-(L -抗壞血醯基-2-磷酷基）-甘草苦質酸己酯鉀塩 結果列於表1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 1 3 (修正頁） Λ 6 η 6 五、發明説明（1 4)m__l 物 合 化 量 劑 比 分 百 制 抑 X 1

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X 性 活 化 氧 抗 之 意 滿 有 物 合 化 明 本 示 表 果 結 述 2 上例 驗 試 析 分 件 活 炎 消 〇 隻 性每 活 C 炎驗 消實 之·行 物進 合 鼠 化 白 明小 發dy JJ 本 析 分 驗 試組 腫 一 水 ， 脚克 鼠 2 白 至 小克 以20 重 以 性 雄 隻 (請先閲請背而之注意事項#埙寫本頁) 裝· 線， 克 積 I 毫 體 ο 之20 脚物 後 合 右化 aBU 白 發 小 本 震 以 予 5 給7· s ο Dun- Qnll 且05 ， ο 之射 定注 S5 下 法皮 記 ， 描後 積時 經濟部屮央榀準而员工消伢合作杜印製 林 。率射 馬積比注 .福 體 腫 X 脚水 測 隔 間 間 〇 時 比 定分 固 百 在制 , 抑 部 及 背率 脚腫 後 水 右 算 至 計 劑 值 炎 數 發際 為 實 作由 積 體 脚 後 劑 炎 發 積 體 脚 前 劑 炎 發 射 注

X 本紙法尺度遄用中國國家標準（CNS)TM規格（2]0x297公龙) 81. 2. 20,000 I4 01750 經濟部屮央榀準^Jts:工消费合作社印製 五、發明説明（1 ^ 試驗仆，合物 (1) 3-(L -抗壞血醯基-2-磷醇基）-甘草苦質酸甲酯 (2) 3-(L -抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸乙酯 (3) 3-(L -抗壞血醯基-2 -磷醛基）-甘草苦質酸己酯鉀塩 (4) 3-(L -抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸月桂酯鉀塩 (5) 3-(L -抗壞血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸硬脂酯鉀塩 (6 )甘草苦質酸 結果列於活· 2Μ_ 化合物 抑制百分比 第1小時 第4小時 (1) 36.36 3 7.84 (2) 18.84 2 8.72 (3) 2 2.50 2 2.07 (4) 4 9.03 5 0.57 (5 ) 3 1.02 3 4.42 (6) 16.28 2 5.37 上述結杲表示本發明化合物，比甘草苦質酸具更高之 消炎活性。 製诰例1 注射劑 3-(L -抗壞血醯基-2-磷IS基）-甘草苦質馥 100毫克 15 本紙法尺度边用中围國家榀準（CNS)肀4規格（210父297公茇） 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂 5 7 4L- ο G 6 ΛΠ 0 溶 (1分 明 成 説 ψ：1| 明 妇 發糖上 、萄 五0 升内 0«瓶Μ 10丨 i 成璃d 使玻 並 至 δ 裝 H vr P 分 Ο 至 ® 液 整無溶 克調升之 鈉毫射 5 i 2 . 化 $ 注 每 氧 供 iM二 以 — 供 滹 : , 提 將 水 ， i§t封 蒸 ^ 密 溶 用1¾熔 ® i® 注 ϋ 後 過 於、然 液 溶 用 眼 基 si 磷 一 2 I 基0 血 壞 抗 酯 乙 酸 質 苦 鈉 草酸化 甘硼氣 酯 甲 酸 甲 苯 羥 分 成 . 述 上 解 3 溶例 鈉水起诰 醇化純一製 丁氧菌 對氮 氫無 量 足 克克克克克 升 毫 ο ο 1± 成 加 液 溶 用 眼 供 提 以 濾 過 地 菌 無

劑 錠 服 Q (請先閲讀背而之注意事項再埙寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部屮央樣準，局兵工消费合作杜印製 草 酸粉脂 甘乳澱硬 之 月 基 醒 磷 塩 2 評 -酯 基 _ 指m丨 血 壞 抗 一彐/ 硬 酸 質 苦 以劑 , 錠劑 分被霜 成包)-述衣 基 上糖 窗 招可 磷 使，2-，要 -劑需 録若 4 顆 。例 鎂一劑诰 酸每錠製 基 m 血 壞 抗 本紙张尺度边用中as家樣iMCNS)Ή規格（210x297公朵) □ 造 克克克克製 毫 毫 毫 毫 驟 0 0 7 3- ο 0〇 τ—I 让少 1 模 鑄 般 81. 2. 20,000 f^Oi75〇_ π 6_ 五、發明説明（1 7) 甘草苦質酸月桂酯鉀塩 1.0克 經濟部屮央榀準局貝工消费合作社印製 酸醇烯 脂脂鯊 硬硬角 烯 醇乙 八氧 十聚 酸 基 蠟 鯨 旨 S 由 *V1 甘 0 I 匕S 月 —31/ 硬 DP 焉 丙對 醇 旨 i 甲丙 'ftfi'3 酉 甲 甲 1-^¾ 羥 羥 分 成 述 水 上 純用 菌 對無 例 诰 0 fc日 克 克克克克克克克克克 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝· 劑 霜 造 製 驟 步 般 以 劑 栓 訂 基 醯 血 壞 抗 基 0 磷塩 2-鉀 -酯 脂 硬 酸 質 苦 草 甘 酸 寧 單 脂 可 可 克克克 這 ο 劑 栓 造 製 法 模 鋳 般 1 以 分 成 述 上 用 使 位 單 ο r-H 每 線 炎 ，.外 消 且紫 ， 況收 化 。吸 氣病到 抗疾達 為種可 。用 多其 瘡可療尤 痔 ，治物 。 療物 及産的 治 合 防品目 於化預粧之 用明於化分 可發益種成i 劑本有各品Iff 栓 ，於粧之 些 劑用化圖 敏 過 抗 或 / 及 可 物 合 化 明 發 本 定 穩 及 膚 潤 線· 本紙法尺度边用中困困家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) 81. 2, 20,000 〇νΤδ〇 Λ Γ) Π 6 五、發明説明（1 8) 圖1為3-(L -抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸紅夕卜 線吸收光譜（KBr)。 圖2為3-(L-抗痰血醇基-2-磷醯基）-甘草苦質酸己醋 鉀塩之紅外線吸收光譜（KBr·)。 圖3為3-(L-抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸硬脂 酯鉀塩之红外線吸收光譜。 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消伢合作社印製 本紙张尺度逍用中國S家榀準（CNS)T4規格⑵0X297公没） 81. 2. 20,000

Claims (1)

1. [式中R為氫原子或具1至18値磺原子之烷基]或其藥理學 上可接受之塩類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-( L-抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-( L-抗壞血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸甲酯。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-( ' L-抗壊血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸乙酯。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-( L -抗隳血醯基-2-磷醯基）-甘草苦質酸己酯鉀塩。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-( 甲4(210X 297公匁）80. 5· 5,000張(H) , H3 L-抗壞血醯基-2-磷醛基）-甘草苦質酸月桂酯鉀塩。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為3-( L -抗壞血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸硬脂酯。 8. —種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包括 甘草苦質酸，或其烷酯與鹵基磷酸化劑反應，所得化 合物，與5 -及6 -位己先被保護之抗壊血酸反應，最後 水解産物化合物以去除保護基。 9. 一種使用作為抗氧化劑及消炎劑之醫藥組成物，其含有 申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份。 10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該化合物為3-(L-〃抗壞血醛基-2 -磷醯基）-甘草苦質酸。 11. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該化合物為3-(L-抗壊血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸甲酯。 12. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該化合物為3-(L-抗壊血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸乙酯。 13. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該化合物為3-(L-抗壞血醯基-2-礤醯基）-甘草苦質酸己酯鉀塩。 14. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該化合物3-(L -抗 壞血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸月桂酯鉀塩。 15. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該化合物為3-(L-抗壊血醛基-2-磷醯基）-甘草苦質酸硬脂酯。 16. 如申請專利範圍第9, 10, 11, 12, 13, 14或15項之組成物， 其劑型為注射劑，眼用溶液，錠劑，霜劑或栓劑。 2 甲 4(2Ι0Χ297:λ、尨）80. & 5, 000張(Η)