TW201740977A - 用於緩解及治療搔癢病之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療搔癢病之方法，其係藉由局部施用包含刺蝟蛋白(hedgehog)抑制劑化合物之組成物。

Description

用於緩解及治療搔癢病之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張在2016年2月11日申請之美國臨時申請案第62/293,898號之權益，以其完整內容併入本文以供參考。
本文所述之標的關於以局部施用包含刺蝟蛋白抑制劑化合物之組成物治療搔癢病之方法。
搔癢病或癢為刺激對抓癢的慾望或反射之感覺，其可為全面化或局部化。其為許多皮膚病的屬性特徵且可為特定的系統性疾病之徵兆。搔癢病可為局部化或全面化且可成為急性或慢性病症。持續6週以上的發癢稱為慢性搔癢病。
發癢可為難治的且失能的，以及在診斷及治療上的挑戰。發癢的最佳理解機制為在皮膚上釋出組織 胺，導致蕁麻疹塊及劇烈發癢。基於此信念，發癢在傳統上係由抗組織胺緩解。雖然抗組織胺治療法常常有效，但是由抗組織胺劑所產生的鎮靜及嗜睡限制其有效性。可是並非所有的發癢皆由抗組織胺緩解。例如，諸如霍奇金(Hodgkin)氏病、蕈狀肉芽腫(皮膚癌)及嚴重性黃疸之病症產生由抗組織胺不能緩解的劇烈發癢。具有腫瘤或具有中樞神經系統病變之患者亦可報告難治的搔癢病。在硬膜外麻醉中投予的類鴉片亦可引起搔癢病。
因此，對緩解發癢之治療法有需求，包括局部或經口抗組織胺沒有反應的發癢。本文所揭示之方法提供此等治療法，且有利於難治病例中緩解在此之前難以緩解及/或治療之搔癢病。
下文說明且例證之下列態樣及其實施態樣意指為示例及例證，而非限制範圍。
在一個態樣中，提供用於治療哺乳動物個體的搔癢病之方法。該方法包含局部施用包含有效治療搔癢病之量的刺蝟蛋白抑制劑之組成物。
在另一態樣中，提供用於緩解哺乳動物皮膚上發癢之方法，其中該方法包含局部施用包含有效緩解發癢之量的刺蝟蛋白抑制劑化合物之組成物。
在一個實施態樣中，組成物包含液體、半固體或固體組成物。在示例性實施態樣中，組成物為泡沫、 懸浮液、乳液或軟膏。
在另一實施態樣中，組成物係局部施用至癢位點之皮膚。在另一實施態樣中，組成物係局部施用至癢位點的周圍或相鄰區域之皮膚。
在又另一實施態樣中，組成物為半固體或固體組成物，且該方法進一步包含將組成物擦於皮膚上。
在還另一實施態樣中，組成物係以每天少於一次定期局部施用至皮膚。在其他的實施態樣中，組成物係以每天從1至8次定期局部施用至皮膚。
組成物在各種實施態樣中包含介於約0.01-10重量百分比之刺蝟蛋白抑制劑。
在一個實施態樣中，刺蝟蛋白抑制劑為帕太狄吉伯(patidegib)。
在各種實施態樣中，搔癢病或發癢係與選自下列的搔癢病病症相關聯：異位性皮膚炎、神經性皮膚炎、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自體敏感性皮膚炎、毛毛蟲皮膚炎、皮脂缺乏症、老年性搔癢病、昆蟲刺傷或咬傷、光敏感性皮膚炎、蕁麻疹、癢疹、疱疹、膿疱症、濕疹、癬、苔蘚、牛皮癬、疥瘡和青春痘。
在又其他的實施態樣中，搔癢病或發癢係與潛在的醫學病症相關聯。示例的非限制性潛在的醫學病症為那些具有包含皮膚病起源、全身性疾病起源、神經性起源或心因性起源之起源的病症。
在一個實施態樣中，個體具有尿毒性搔癢病 或結節性癢疹。
在另一實施態樣中，個體具有繼發於選自內分泌或代謝性疾病、感染性疾病、懷孕或藥物投予(經口、局部、非經腸等等)之全身性病症的搔癢病或發癢。
在示例性實施態樣中，內分泌或代謝性疾病係選自慢性腎衰竭、糖尿病、甲狀腺機能亢進症、甲狀腺低能症、肝疾病、吸收不良和更年期搔癢病。
在其他的實施態樣中，感染性疾病係選自蠕蟲病、病毒感染(諸如但不限於HIV感染、單純疱疹病毒感染、帶狀疱疹病毒感染)和寄生蟲病。
在又其他的實施態樣中，個體為懷孕的且遭遇有或沒有膽汁鬱積之妊娠搔癢病。
本發明之方法的額外實施態樣係由下列的說明、實施例及申請專利範圍變得顯而易見。正如可自前文及下文的說明察知，本文中所述之各個及每個特性，及二或多個此等特性的各個及每個組合係包括在本發明的範圍內，先決條件為包括在此等組合中的特性不相互矛盾。另外，任何特性或特性之組合可自本發明之任何實施態樣具體除排。本發明之另外的態樣及優點列舉於下列說明及申請專利範圍中，特別當連同所附之實施例及附圖一起考量時。
詳細說明 I. 定義
各種態樣現於下文更完整說明。然而，此等態樣可以許多不同的形式體現且不應被解釋為侷限於本文所列舉之實施態樣；更確切地，提供該等實施態樣而使得本發明更周密且完整，且對那些熟習本技術領域者充分地傳達其範圍。
為了方便起見，在此收集在說明書、實施例及申請專利範圍中所使用的特定術語。除非另有其他定義，在本發明中所使用的所有技術及科學術語具有如一般熟習本發明所屬技術領域者共同理解的相同意義。
在提供數值範圍時，其意欲將介於該範圍的上限與下限之間的每一中間值及在該陳述範圍內的任何其他陳述數值或中間數值皆包含在本發明之內。例如，若陳述1微米至8微米之範圍，其意欲明確地亦揭示2微米、3微米、4微米、5微米、6微米和7微米，以及大於或等於1微米之數值範圍及小於或等於8微米之數值範圍。
如本說明書所使用的單數形式〝a〞、〝an〞及〝the〞包括複數個指示物，除非上下文另有其他明確的規定。因此，例如述及之〝聚合物〞包括單一聚合物以及相同或不同的聚合物中之二或多者；述及之〝賦形物〞包括單一賦形物以及相同或不同的賦形物中之二或多者及類似者。
本發明之組成物可包含本文所揭示之組份、基本上由該等組份所組成或由該等組份所組成。
所有的百分比、份及比率係以局部用組成物的總重量為基準，且所有的測量係在約25℃下進行，除非另有其他指定。
本文所揭示之任何特別化合物所呈示之任何通用或特定結構亦包含可自特定的取代基組引起之所有構象異構物、區域異構物及立體異構物，除非另有其他陳述。同樣地，除非另有其他陳述，通用或特定結構亦包含如熟習本技術領域者能識別的所有鏡像異構物、非鏡像異構物及無論是否為鏡像異構物或消旋物形式的其他光學異構物，以及立體異構物之混合物。
本文所使用的短語〝醫藥上可接受之〞係指那些在合理的醫學判斷範圍內適合與人類及/或其他哺乳動物之組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，具有相稱合理的效益/風險比之化合物、鹽、組成物、劑型等等。在一些態樣中，〝醫藥上可接受之〞意指經聯邦或州政府的管理機構核准或列示於美國藥典或其他概括認可用於哺乳動物(例如動物)及更特別地用於人類的藥典中。
本文所使用的術語〝治療〞係例如與治療搔癢病之方法有關且通常包括緩解發癢、降低發癢頻率、延遲發癢進展、治癒發癢或/及減輕發癢。
當單字〝約〞緊接在數值之前時，其意指該數值加或減10%之範圍，例如〝約50〞意指45至55，〝約25,000〞意指22,500至27,500等等，除非在上下文 另有其他指示或與此解釋矛盾。例如，在數值列示中，諸如約49、約50、約55，〝約50〞意指延伸至少於前與後數值之間的間隔一半之範圍，例如超過49.5至少於52.5。此外，短語〝少於約〞數值或〝大於約〞數值應鑑於本文所提供之術語〝約〞的定義理解。
如本文所使用的術語〝鹽〞包含常用於形成游離酸之鹼金屬鹽及形成游離鹼之加成鹽的醫藥上可接受之鹽。鹽的本性不重要，先決條件為醫藥上可接受。術語〝鹽〞亦包括加成鹽之溶劑合物，諸如水合物，以及加成鹽之多晶形物。適合的醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機酸或自有機酸製備。此等無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當的有機酸可選自含脂族、環脂族、芳族、芳脂族和雜環基之羧酸及磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲基磺酸(mesylic)、硬脂酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、恩貝酸(embonic)(雙羥萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙烷磺酸、對胺苯磺酸、環己胺磺酸、藻糖酸、3-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
如本文所使用的術語〝投予(administer)〞、〝投予(administering)〞或〝投予(administration)〞 係指將化合物或化合物的醫藥上可接受之鹽，或組成物直接投予個體。
如本文所使用的術語〝載劑〞包含載劑、賦形劑及稀釋劑，意指涉及攜帶或運送醫藥劑跨過角質層之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊化材料。
在本發明所使用的術語〝病症(disorder)〞意指術語疾病、病症或病(illness)且可交換使用，除非另有其他指示。
術語〝有效量〞及〝治療有效量〞在本發明可交換使用且係指化合物在投予個體時能夠減低個體的病症徵候之量。包含〝有效量〞或〝治療有效量〞之實際量係取決於許多條件而改變，包括但不限於病症的嚴重性、患者的尺寸和健康及投予途徑。熟習的執業醫師可使用醫學技術中已知的方法輕易地決定適當的量。
如本文所使用的短語〝醫藥上可接受之〞係指那些在合理的醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，具有相稱合理的效益/風險比之化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本發明所使用的術語〝個體〞包括而不限於人類或動物。示例性動物包括而不限於哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
可藉由保留對先決條件或排除可根據範圍或以任何類似方式要求之任何此等群組(包括在此群組內的任何子範圍或子範圍之組合)的任何個別成員之權利而就任何理由要求不及本揭示內容的全部量度。再者，可藉由保留對先決條件或排除所要求之群組的任何個別取代基、類似物、化合物、配體、結構或其群組或任何成員之權利而就任何理由要求不及本揭示內容的全部量度。
參考在整個本揭示內容的各種專利、專利申請案及公開案。將該等專利、專利申請案及公開案的揭示內容以彼之完整內容併入本揭示內容以供參考，以便更完全說明如那些熟習本技術領域者已知基於本揭示內容之日期的最新技術。在所引用之專利、專利申請案及公開案與本發明之間有任何矛盾的情況下由本揭示內容支配。
II. 治療搔癢病之方法
在第一態樣中，治療搔癢病之方法包含將有效量的刺蝟蛋白抑制劑化合物局部投予需要此治療之個體。在下文說明局部施用之組成物及刺蝟蛋白抑制劑化合物。
A. 局部施用之組成物
本方法包含局部施用包含刺蝟蛋白抑制劑化合物之組成物。刺蝟蛋白抑制劑化合物可以任何醫藥上可接受之載劑調配，且可為液體、半固體或固體組成物。適 合於局部投予到皮膚或黏膜的組成物之醫藥及化妝品載劑或媒劑為那些熟習本技術領域者已知，且刺蝟蛋白抑制劑化合物可以足以提供治療癢的治療有用效應之量包括在載劑中。載劑及各種組成物的實例提供於下列段落中。
在一個實施態樣中，包含刺蝟蛋白抑制劑化合物之組成物為液體。用於局部投予之液體劑型包括乳液、溶劑及懸浮液，其含有常在本技術中使用的稀釋劑，諸如醇、乙二醇、油、水及類似者。組成物亦可包括潤濕劑、乳化劑及懸浮劑。
組成物可呈溶液、懸浮液、乳液、軟膏、洗劑、凝膠及類似者的形式。預計為水包油或油包水形式的乳液。凝膠係藉由將大量的水性或水性-醇性液體包封在聚合物或膠態固體粒子的網絡中而形成。此等聚合物或膠體通常以少於10%w/w之濃度存在且亦稱為膠凝劑或增稠劑。適合的膠凝劑之實例包括羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、藻酸鈉、藻酸、果膠、黃蓍膠、角叉菜膠、瓊脂、黏土、矽酸鋁、卡波姆(carbomer)等等。
亦可利用乳霜及軟膏。其為含油物質及水(亦即載劑)之乳液。乳霜可為油包水(w/o)(其中水相係分散於油相中)或水包油(o/w)(其具有分散在水基底內的油)。亦預計為軟膏且其通常比水包油乳霜更黏稠。傳統的軟膏基底(亦即載劑)包括烴(凡士林、蜂蠟等等)植物油、脂肪醇(膽固醇、羊毛脂、羊毛醇、硬脂 醇等等)或聚矽氧。糊劑為於其中已添加高達50重量%之高比例的不溶性微粒固體之軟膏類型。可使用不溶性固體，諸如澱粉、氧化鋅、碳酸鈣或滑石。
亦可利用氣霧劑。可將化合物溶解在推進劑及共溶劑中，諸如乙醇、丙酮、十六醇等等。可併入發泡劑以製造慕絲。
亦可使用有助於皮膚含水之柔軟或潤滑媒劑。用於製備人類皮膚使用的水合組成物之適合的基底或媒劑之實例為凡士林、凡士林加上揮發性聚矽氧、羊毛脂、冷霜(USP)和親脂性軟膏(USP)。
各種廣泛的方法可用於製備上文所述之調配物。一般來說，調配物可藉由將如本文所述之調配物的組份在足以提供醫藥上可接受之組成物的溫度下及時間內組合在一起而製得。如本文所使用的術語〝組合在一起〞意指組成物的所有組分可在約相同的時間組合及混合在一起。術語〝組合在一起〞亦意指各種組份可以一或多種順序組合以提供所欲產物。調配物可取決於最終劑型的形式而以重量/重量(w/w)或重量/體積(w/v)的基礎上製備。
組成物包含重量分率之刺蝟蛋白抑制劑化合物，其可以有效的濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在選擇的載劑或媒劑中，使得搔癢病病症緩解或改善。呈溶液形式且意欲局部投予之組成物可含有介於約0.01%w/w至約25%w/w之間或介於約0.01至10%w/w之間的 刺蝟蛋白抑制劑化合物量，溶液的剩餘部分為水、適合的有機溶劑或其他適合的溶劑或緩衝液。調配成溶液、乳液或懸浮液之組成物可施用至皮膚，或可調配成氣霧劑或泡沫且以噴塗(spray-on)施用至皮膚。氣霧劑組成物通常含有從25%至80%w/w，較佳為從30%至50%w/w之適合的推進劑。
意欲局部施用的固體形式之組成物可調配成意欲施用至唇或身體其他部分的棒型組成物。此等組成物含有有效量的刺蝟蛋白抑制劑化合物(包括其醫藥上可接受之鹽其酯)。刺蝟蛋白抑制劑化合物之量通常從約0.01%w/w至約25%w/w或介於約0.01至10%w/w之間。組成物之固體形式亦可含有從約40%至98%w/w，較佳為從約50%至90%w/w之載劑。
另外，組成物及含有組成物之製劑亦可塗佈在繃帶上、與生物黏著劑混合或包括在敷料中。因此，提供繃帶、生物黏著劑、敷料及其他此等材料與如本文所述而調配之組成物的組合物。
在本發明之方法中所使用的組成物在施用至皮膚時緩解搔癢病。組成物可依需要局部投予受影響的區域以提供減少及/或緩解發癢。緩解可為暫時性或永久性，且甚至可在單一劑量的組成物之後明顯緩解。
組成物可經包裝而用於醫療設置或直接零售分銷給消費者(亦即製品或套組)。此等製品係以建議患者如何使用產品治療之方式標示及包裝。此等指示包括治 療持續時間、給藥時間表、注意事項等等。該等指示可呈圖片、書寫指示或其組合的形式。可將該等指示印刷在包裝的一面上，可為插頁或適合於零售市場傳達的任何其他形式。
B. 刺蝟蛋白抑制劑化合物
預計使用之蝟蛋白抑制劑化合物包括例如那些說明且揭示於美國專利案號7,230,004、7,812,164、8,669,365；美國專利申請公開案號2008/0287420、美國專利申請公開案號2008/0293755和美國專利申請公開案號2013/0109700中之該化合物，將其完整揭示內容併入本文以供參考。其他適合的刺蝟蛋白抑制劑之實例包括那些說明於美國專利申請公開案號US 2002/0006931、US 2007/0021493和US 2007/0060546；及國際申請公開案號WO 2001/19800、WO 2001/26644、WO 2001/27135、WO 2001/74344、WO 2003/011219、WO 2003/088970、WO 2004/020599、WO 2005/013800、WO 2005/033288、WO 2005/032343、WO 2005/042700、WO 2006/028958、WO 2006/050351、WO 2006/078283、WO 2007/054623、WO 2007/059157、WO 2007/120827、WO 2007/131201、WO 2008/070357、WO 2008/110611、WO 2008/112913和WO 2008/131354中之該抑制劑。
刺蝟蛋白抑制劑的額外的實例包括而不限於維生素D3、伊曲康唑(itraconazole)、GDC-0449(亦已 知為RG3616或維莫狄吉伯(vismodegib))，其說明於例如Von Hoff D.等人之N.Engl.J.Med.361(12)：1164-72(2009)；Robarge K.D.等人之Bioorg Med Chem Lett.,19(19)：5576-81(2009)；Rudin,C.等人之New England J.of Medicine,361-366(2009)中；BMS-833923(亦已知為XL139)，其說明於例如Siu,L.等人之J.Clin.Oncol.28：15s(suppl；abstr 2501)(2010)中；LDE-225，其說明於例如Pan S.等人之ACS Med.Chem.Lett.1(3)：130-134(2010)中；LEQ-506，其說明於例如國家衛生研究院(National Institute of Health)臨床試驗識別編號NCT01106508中；PF-04449913，其說明於例如國家衛生研究院臨床試驗識別編號NCT00953758中；刺蝟蛋白路徑拮抗劑，其揭示於美國專利申請公開案號2010/0286114；SMOi2-17，其說明於例如美國專利申請公開案號2010/0093625；SANT-1和SANT-2，其說明於例如Chen J.K.等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：14071-14076(2002)和Rominger C.M.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.,329(3)：995-1005(2009)中；1-哌基-4-芳基呔或其類似物，其說明於Lucas B.S.等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(12)：3618-22(2010)中。
在特定的實施態樣中，刺蝟蛋白抑制劑為式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之形式(例如鹽及/或溶劑合物)；其中：R1為H、烷基、-OR、胺基、磺醯胺基(sulfonamido)、胺磺醯基(sulfamido)、-OC(O)R5、-N(R5)C(O)R5或糖；R2為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、腈或雜環烷基；或R1與R2一起形成=O、=S、=N(OR)、=N(R)、=N(NR2)或=C(R)2；R3為H、烷基、烯基或炔基；R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵烷基、-OR、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2R5、-C(O)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、-[(W)-C(O)O]qR5、-[(W)-OC(O)]qR5、-[(W)-SO2]qR5、-[(W)-N(R5)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR3 +X-或-[(W)-S]qR5；其中各W於每次出現時獨立為雙自由基(diradical)，諸如伸烷基；各q於每次出現時獨立為1、2、3、4、5或6；且X-為陰離子(例如鹵化 物)；各R5於每次出現時獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-[C(R)2]p-R6；其中p為0至6；或在相同的取代基上任何兩次出現的R5可一起形成含有0至3個選自N、O、S和P之雜原子的4至8員隨意地經取代之環；且各R6獨立為羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2(R)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-SO2N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(O)2OR、-S(O)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)；且各R獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或芳烷基；先決條件為R2、R3為H及R4為羥基時，則R1不可為羥基；先決條件為R2、R3和R4為H時，則R1不可為羥基；且先決條件為R2、R3和R4為H時，則R1不可為糖。
在特定的實施態樣中，R1為H、羥基、烷氧基、芳氧基或胺基。
在一些實施態樣中，R1和R2與彼等鍵結之碳一起形成=O、=N(OR)或=S。
在其他的實施態樣中，R3為H及/或R4為H、烷基、羥基、芳烷基、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-N(R)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-C(O)]qR5或-[(W)-C(O)O]qR5。
在又其他的實施態樣中，R1為H或-OR，R2為H或烷基，且R4為H。
在又其他的實施態樣中，R2為H或烷基，R3為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基或芳烷基；及/或R4為H、烷基、芳烷基、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-N(R)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-C(O)]qR5或-[(W)-C(O)O]qR5。
在又其他的實施態樣中，R1為磺醯胺基。
刺蝟蛋白抑制劑的特定實例包括在美國專利案號7,812,164中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物，將該專利併入本文以供參考。刺蝟蛋白抑制劑的例證性實例為下列化合物，在本文稱為帕太狄吉伯，先前稱為〝沙利狄吉伯(saridegib)〞且於本技術領域中已知為IPI-926：
本文所述之刺蝟蛋白抑制劑化合物可以醫藥上可接受之鹽形式使用，且在一個實施態樣實例中，鹽形式為下文以化合物II-a識別之化合物II的鹽酸鹽：
C. 治療方法
據此，預計以包含刺蝟蛋白抑制劑化合物的下文所述之組成物用於治療搔癢病之方法中，其中將有效量的刺蝟蛋白抑制劑化合物以局部用組成物的形式局部投予需要此治療之患者。如上文所註明，述及之刺蝟蛋白抑制劑化合物包括其游離鹼、其代謝物、其衍生物、其溶劑合物(例如水合物、醇化物等等)及/或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在一個實施態樣中，本方法包含治療與全身性病症相關聯的搔癢病。在各種實施態樣中，全身性病症係與內分泌或代謝性疾病相關聯，諸如慢性腎衰竭、糖尿病、甲狀腺機能亢進症、甲狀腺低能症、肝疾病、吸收不良或更年期搔癢病。在另一實施態樣中，全身性病症為感染性(或傳染性)疾病，諸如蠕蟲病、病毒感染(例如HIV感染、單純疱疹病毒感染、帶狀疱疹病毒感染)或寄生蟲病。在另一實施態樣中，全身性病症為懷孕且發癢為有或沒有膽汁鬱積之妊娠搔癢病。在另一實施態樣中，全身性病症為引起皮膚發癢的藥物經口吞服，且示例性藥物包括別嘌呤醇(allopurinol)、胺碘達隆(amiodarone)、 血管緊縮素轉化酶抑制劑、雌性素、氫氯噻(hydrochlorothiazide)、類鴉片和辛伐他汀(simvastatin)。
在一個實施態樣中，本方法包含治療與皮膚病相關聯的搔癢病。在各種實施態樣中，皮膚病為自體免疫性病症(疱疹樣皮膚炎、皮肌炎、類天疱瘡、鳩(Sjogren)氏症候群)、遺傳性病症(達里埃(Darier)氏病、家族性良性慢性天疱瘡(Hailey-Hailey disease)、魚鱗病、鳩拉二氏(Sjogren-Larsson)症候群)、感染或傳染(節肢動物反應、皮癬菌症、毛囊炎、膿疱症和其他細菌感染、昆蟲咬傷、蝨症、疥瘡、病毒)或發炎病症(皮脂缺乏症、異位性濕疹、接觸性皮膚炎、藥物反應、隱形性皮膚病、扁平苔癬、慢性單純性苔蘚、肥大細胞增多症、汗疹、牛皮癬、瘢痕、蕁麻疹)。
搔癢病包括任何癢或搔癢病病症，例如引起對抓癢的慾望或反射之感覺。在一些實施態樣中，預計以本文所述之治療方法治療遭遇選自由下列所組成之群組的搔癢病病症之患者：異位性皮膚炎、神經性皮膚炎、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自體敏感性皮膚炎、毛毛蟲皮膚炎、皮脂缺乏症、老年性皮膚搔癢病、昆蟲刺傷、光敏感性皮膚炎、蕁麻疹、癢疹、疱疹、膿疱症、濕疹、癬、苔蘚、牛皮癬、疥瘡和青春痘、併發搔癢病之內臟疾病，諸如惡性腫瘤、糖尿病、肝疾病、腎衰竭、血液透析、腹膜透析和懷孕。
在一些實施態樣中，預計以本方法用於治療 遭遇與皮膚變化相關聯的搔癢病病症之患者。例如，此等搔癢病病症可選自由下列所組成之群組：繼發於發炎皮膚(例如異位性皮膚炎、牛皮癬、燒傷)之搔癢病；自非病態皮膚病症引起之搔癢病(例如尿毒性搔癢病、膽固醇性搔癢病、癌、羥乙基澱粉誘發之搔癢病)及與慢性二次抓傷或可能為或可能不為潛在的醫學病症(例如結節性癢疹)之結果的其他類型之皮膚病變相關聯的搔癢病，且潛在的疾病係基於組織學、放射學或其他研究而分類成選自由下列所組成之群組的起源：皮膚病起源、全身性疾病起源、神經性起源、心因性起源、混合型起源或其他起源。
組成物可取決於其本性而局部直接施用至皮膚，例如由有需要之患者或由照顧者以手指擦上或例如以溶液或懸浮液噴灑於皮膚上。組成物可局部施用至癢的位點之皮膚，或可局部施用至癢位點的周圍或相鄰區域之皮膚。
給藥頻率係根據患者及癢的潛在原因而改變。預計以每天少於一次或每天數次施用組成物。在一個實施態樣中，組成物係以每天少於一次定期局部施用至皮膚。在其他的實施態樣中，組成物係以每天從1至8次定期局部施用至皮膚。
治療或所選擇之劑量方案的有效性可經由搔癢病視覺類比量表(Visual Analog Scale)(VAS)試驗的評估來測定。劑量方案的有效性可經由數字分級量表(Numerical Rating Scale)(NRS)的評估來測定。劑量 方案的有效性可經由數字分級量表(NRS)與醫療成效研究(Medical Outcomes Study)(MOS)、癢的醫療成效研究睡眠量表(Itch MOS Sleep scale)、醫院焦慮與憂鬱量表(Hospital Anxiety and Depression Scale)(HADS)、評定患者疾病嚴重性量表(Patient Assessed Disease Severity Scale)或Skindex-10或其組合之結合的評估來測定。劑量方案的有效性亦可經由單獨或與經由ItchApp、vPGA、皮膚學生活品質指數(Dermatology Life Quality Index)(DLQI)、患者效益指數(Patient Benefit Index)(PBI)、MOS睡眠量表或HADS或其組合的患者全球評定(Patient Global Assessment)(PGA)結合之NRS的評估來測定。在還又另一實施態樣中，劑量方案的有效性可經由單獨或與癢疹活動量表(Prurigo Activity Score)(PAS)、使用腕動計之夜間抓癢(Nocturnal scratching using actigraphy)、神經纖維密度及MOR/KOR密度結合之NRS的評估來測定。
在其他的實施態樣中，測定刺蝟蛋白抑制劑化合物劑量在局部施用之組成物中的有效性或測定有效的給藥方案可包括使用選自由下列所組成之群組的工具評估患者的搔癢病徵候：搔癢病視覺類比量表(VAS)試驗、瞬間發癢量表(Brief Itching Inventory)、Skindex-10、睡眠癢的醫療成效研究、貝克憂鬱指數(Beck Depression Index)和搔癢病嚴重性之患者分類。
雖然已於上文討論許多示例性態樣及實施態 樣，但是那些熟習本技術領域者能察知某些修改、變更、添加及其次組合。因此，意欲解釋下列所附之申請專利範圍及隨後引入之申請專利範圍以包括所有該等修改、變更、添加及次組合，正如其真實的精神和範圍內。

Claims (20)

  1. 一種用於治療哺乳動物個體的搔癢病之方法，其包含：局部施用有效治療搔癢病的量之組成物，該組成物包含刺蝟蛋白抑制劑。
  2. 一種緩解哺乳動物個體皮膚上發癢之方法，其包含：局部施用有效緩解發癢的量之組成物，該組成物包含刺蝟蛋白抑制劑化合物。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物包含液體、半固體或固體組成物。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物為泡沫。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物為洗劑形式的液體。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物係局部施用至癢位點上的皮膚。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物 為半固體或固體組成物且該方法另外包含將組成物擦於皮膚上。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物係以每天少於一次定期局部施用至皮膚。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物係以每天從1至8次定期局部施用至皮膚。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物係施用至癢的位點。
  11. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該組成物包含介於約0.01-10重量百分比之該刺蝟蛋白抑制劑。
  12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該刺蝟蛋白抑制劑為帕太狄吉伯(patidegib)。
  13. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該搔癢病或發癢係與選自下列的搔癢病病症相關聯：異位性皮膚炎、神經性皮膚炎、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自體敏感性皮膚炎、毛毛蟲皮膚炎、皮脂缺乏症、老年性搔癢病、昆蟲刺傷或咬傷、光敏感性皮膚炎、蕁麻疹、癢疹、疱疹、膿疱症、濕疹、癬、苔蘚、牛皮癬、疥瘡和青春 痘。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該搔癢病或發癢係與潛在的醫學病症相關聯。
  15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該潛在的醫學病症具有包含皮膚病起源、全身性疾病起源、神經性起源或心因性起源之起源。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該個體具有尿毒性搔癢病或結節性癢疹。
  17. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該個體具有繼發於選自內分泌或代謝性疾病、感染性疾病、懷孕或藥物之全身性病症的搔癢病或發癢。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該內分泌或代謝性疾病係選自慢性腎衰竭、糖尿病、甲狀腺機能亢進症、甲狀腺低能症、肝疾病、吸收不良和更年期搔癢病。
  19. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該感染性疾病係選自蠕蟲病、病毒感染和寄生蟲病。
  20. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該個體為懷 孕的且遭遇有或沒有膽汁鬱積之妊娠搔癢病。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
MX2017015681A (es) 2015-06-04 2018-09-11 Pellepharm Inc Formulaciones topicas para suministrar compuestos inhibidores de hedgehog y uso de los mismos.

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7364896A (en) * 1995-10-10 1997-04-30 Marilyn Strube Treatment of pruritus with vitamin d and analogs thereof
US6231875B1 (en) * 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1516876A1 (en) 1999-09-16 2005-03-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signalling pathways, compositions and uses related thereto
ATE328002T1 (de) 1999-10-13 2006-06-15 Univ Johns Hopkins Med Verbindungen zur regulierung des hedgehog- signalwegs, zusammensetzungen und verwendungen davon
CA2388468C (en) 1999-10-14 2011-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signalling pathways, compositions and uses related thereto
ATE305786T1 (de) 2000-03-30 2005-10-15 Curis Inc Kleine organische moleküle als regulatoren der zellproliferation
EP2216022B1 (en) * 2001-07-02 2015-01-07 Sinan Tas Use of cyclopamine in the treatment of basal cell carcinoma and other tumors
PL366799A1 (en) 2001-07-27 2005-02-07 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
CA2483311A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Philip A. Beachy Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
WO2005013800A2 (en) 2003-07-15 2005-02-17 The Johns Hopkins University Elevated hedgehog pathway activity in digestive system tumors, and methods of treating digestive system tumors having elevated hedgehog pathway activity
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20080095761A1 (en) 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
US20080057071A1 (en) 2003-10-20 2008-03-06 Watkins David N Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer
EP1745041B1 (en) 2004-04-30 2012-06-20 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
CA2579078C (en) 2004-08-27 2016-11-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof
EA201890903A9 (ru) 2004-09-02 2021-11-10 Дженентек, Инк. Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
RU2007119637A (ru) 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути
WO2007054623A2 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
CA2629814C (en) 2005-11-14 2013-12-31 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
BRPI0710723A2 (pt) 2006-04-14 2012-01-31 Novartis Ag uso de biarilcarboxamidas no tratamento de distúrbio relacionados à série de reação hedgehog
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
WO2008070357A2 (en) 2006-10-31 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
NZ579361A (en) 2007-03-07 2012-04-27 Infinity Discovery Inc Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof
CA2679845A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Infinity Discovery, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
KR20090130051A (ko) 2007-03-14 2009-12-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 헤지호그 경로의 억제제
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US9095589B2 (en) * 2007-04-05 2015-08-04 Johns Hopkins University Chirally pure isomers of itraconazole for use as angiogenesis inhibitors
WO2008131354A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 The Curators Of The University Of Missouri Phytoestrogens as regulators of hedgehog signaling and methods of their use in cancer treatment
BRPI0820856A2 (pt) 2007-12-13 2019-05-14 Siena Bhiotech.S.P.A. anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos
US20100081637A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-01 Innovia Skincare Corp. Eczema treatment with vitamin D and analogs thereof method, composition and cream
US8865765B2 (en) * 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9072660B2 (en) 2011-09-09 2015-07-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Topical itraconazole formulations and uses thereof

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Publication number Publication date
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