KR20180089903A - 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형 - Google Patents
싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 하이드로클로라이드 염의 결정형 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제조하는데 용이하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드의 하이드로클로라이드 염 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화합물명이 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드인 하기의 화학식 1의 화합물은 PCT 출원 WO 2011/162515에 공개되어 있다. 상기 화합물은 변이성 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈에 대한 선택적 저해 활성을 갖는다.
[화학식 1]
또한, 상기 참조 문헌에는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 참조 문헌에서 제조한 화학식 1의 화합물은 일반적으로 의약품의 대규모 생산에 덜 적합한 형태인 비결정 고상(amorphous solid)으로 제조된다. 또한, 상기 참조 문헌에 따른 방법으로 수득한 화학식 1의 화합물의 비교적 낮은 용해성은 여전히 발전될 수 있다.
이에 따라, 향상된 수용해성을 지니면서 약학적 고상의 형태 및 제형에 관한 엄격한 요구 조건 및 이의 구체적인 사항에 부합 가능한 화학식 1의 화합물의 적절한 고상 형태, 바람직하게는 결정형에 대한 필요가 있다.
고상의 형태 중 하나로서 유효 성분의 염의 형태, 예를 들면, 산과의 반응을 통하여 수득할 수 있는 염기성 유효 성분의 산부가 염이 있다. 각기 염의 형태에 대해 많은 염 생성자(salt formers) 및 잠재적 다수의 다형체(potentially several polymorph)가 존재하기 때문에, 적합한 고체 상 특성을 지니는 적절한 염의 형태를 규명하는 것은 도전적인 노력이 필요하다. 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 특히 이의 결정형은 전반적으로 뛰어난 수준의 약학적으로 요구되는 물리화학적 특성, 예를 들어, 뛰어난 수용해성을 지니면서도 특정 보관 조건에 구애 받지 않고도 안정적인 장기간 관리가 가능한 점 등을 지닌다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 싸이에노피리미딘 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양태에서는 하기에 표시된 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 구체적으로, 하이드로클로라이드 염의 결정형을 제공한다.
[화학식 1]
다른 일 양태에서 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 모노하이드로클로라이드이다.
다른 일 양태에서 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 다이하이드로클로라이드이다.
다른 일 양태에서 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 하이드레이트이다.
다른 일 양태에서 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 모노하이드레이트이다.
다른 일 양태에서 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 트리하이드레이트이다.
다른 일 양태에서 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 디하이드레이트이다.
상기 결정형의 구체적인 예는 하기에 표시된 바와 같다:
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°± 0.2°, 21.1°± 0.2°, 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 11.1°± 0.2°, 14.0°± 0.2°, 및 20.8°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°± 0.2°, 12.8°± 0.2°, 20.8°± 0.2°, 및 22.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.1°± 0.2°, 9.7°± 0.2°, 16.0°± 0.2°, 24.1°± 0.2°, 26.3°± 0.2°, 및 27.1°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 및 15.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 17.2°± 0.2°, 19.7°± 0.2°, 25.1°± 0.2°, 및 26.3°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°± 0.2°, 7.0°± 0.2°, 12.8°± 0.2°, 및 21.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 15.5°± 0.2°, 18.2°± 0.2°, 및 27.9°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°± 0.2°, 22.5°± 0.2°, 및 25.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 10.7°± 0.2°, 13.0°± 0.2°, 18.6°± 0.2°, 19.1°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 및 24.6°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 및 20.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 21.2°± 0.2° 및 25.1°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 및 23.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형. 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 11.6°± 0.2°, 17.5°± 0.2°, 및 26.1°± 0.2°의 2θ에서의 회절 피크를 더 포함할 수 있다;
다른 일 양태에서 본 명세서에 기재된 하이드로클로라이드 염의 결정형은 각각 실질적으로 순수한 형태이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 적어도 95% 순수한, 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미하고, 95% 순수한 것은 5% 이하, 99% 순수한 것은 1% 이하의 화학식 1의 화합물이 임의의 다른 형태(기타 결정형, 비결정형 등)로 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염 또는 본 명세서에 기재된 상기 하이드로클로라이드 염의 결정형 중 하나 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의하여 유도된 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 구체적으로 본 발명에 따른 결정형은 전반적으로 뛰어난 물리화학적 특성, 즉 수용해성, 흡습성, 화학적 안정성 등을 갖고, 그에 따라 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 사용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1g는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 1h는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2f는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 시차주사 열량측정법(DSC) 그래프를 나타낸다.
도 2g는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 시차주사 열량측정법(DSC) 그래프를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3f는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 동적 증기 흡착(DVS) 그래프를 나타낸다.
도 3g는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 동적 증기 흡착(DVS) 그래프를 나타낸다.
도 4a 내지 도 4g는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 13C 교차 분극/매직 각 스피닝 (CP/MAS) 전체 측파 억제(TOSS) 고체 상 핵자기 공명 (ssNMR)(13C cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands solid state nuclear magnetic resonace: 13C CP/MAS TOSS ssNMR)의 그래프를 나타낸다.
도 4h는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 13C CP/MAS TOSS ssNMR 그래프를 나타낸다.
도 1h는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2f는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 시차주사 열량측정법(DSC) 그래프를 나타낸다.
도 2g는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 시차주사 열량측정법(DSC) 그래프를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3f는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 동적 증기 흡착(DVS) 그래프를 나타낸다.
도 3g는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 동적 증기 흡착(DVS) 그래프를 나타낸다.
도 4a 내지 도 4g는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 결정형의 13C 교차 분극/매직 각 스피닝 (CP/MAS) 전체 측파 억제(TOSS) 고체 상 핵자기 공명 (ssNMR)(13C cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands solid state nuclear magnetic resonace: 13C CP/MAS TOSS ssNMR)의 그래프를 나타낸다.
도 4h는 본 발명의 비교예에 따른 화학식 1의 화합물의 염에 대한 비결정형의 13C CP/MAS TOSS ssNMR 그래프를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어를 포함하는 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 그러나 달리 명시되지 않는 한, 하기에 기재된 용어들은 본 명세서 전체에 걸쳐 하기에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 특정 값 또는 범위의 5% 이내이고, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내이다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 그리고 바람직하게는, 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 다른 예로, "약 100℃" 는 95℃ 내지 105℃, 그리고 바람직하게는, 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 숙련된 당업자는 본 발명에서 보고된 X-선 분말 회절 연구로부터의 피크 값이 전형적으로 해당 분야에서 관찰 가능한 실험 오차와 관련 있다는 것을 이해할 것이다. 구체적으로, 피크는 본 명세서에 보고된 값의 ± 0.5 ° 내에 위치하는 것으로 해석된다. 더 구체적으로, 피크는 본 명세서에 보고된 값의 ± 0.2° 내에 위치하는 것으로 해석된다.
달리 명시되지 않는 한, 숙련된 당업자는 본 발명에서 보고된 고체 상 핵자기 공명(ssNMR) 연구로부터의 피크 값이 전형적으로 해당 분야에서 관찰 가능한 실험 오차와 관련 있다는 것을 이해할 것이다. 구체적으로, 화학적 이동(chemical shift)는 본 명세서에 보고된 값의 ± 0.5 ppm 내에 위치하는 것으로 해석된다. 더욱 구체적으로, 화학적 이동은 본 명세서에 보고된 값의 ± 0.2 ppm 내에 위치하는 것으로 해석된다.
화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염
본 발명은 하기의 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 즉 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1의 화합물(유리 염기)은 그 개시가 참조로서 본 명세서에 포함된 제 WO 2011/162515 호에 기재된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기의 참조 문헌에 개시된 화학식 1의 화합물은 비결정형으로, 0.1 μg/mL 이하의 수용해성을 갖는 난용성 화합물이다.
일반적으로, 유리 염기를 염의 형태로 전환하는 것은 불수용성 약학 재료를 용해하는데 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 염은 또한 약학적으로 요구되는 전반적인 물리화학적 특성들, 예를 들면 특정 결정질 다형체의 제조의 재현성, 높은 정도의 결정화, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등을 지녀야 한다.
화학식 1의 화합물의 적절한 염의 종류를 선택하기 위하여, 화학식 1의 화합물의 염은 다양한 조건과 방법에 따라 다양한 산과 용매를 사용하여 제조하였고, 이에 따라 수득한 염의 물리화학적 특성이 평가하였다. 이에 따라 수득한 많은 염 및 결정형 종류 중, 구체적으로 본 명세서에 기재된 결정형들 중에 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드는, 가장 우수한 약학적으로 요구되는 전반적인 물리화학적 특성들, 예를 들면 특정 결정질 다형체의 제조의 재현성, 높은 정도의 결정화, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등을 나타내었다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 1의 화합물의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 결정질 하이드로클로라이드 염은 하이드레이트이다. 다른 일 구체예에서, 상기 결정질 하이드로클로라이드 염은 다이하이드로클로라이드이다. 또 다른 일 구체예에서, 상기 다이하이드로클로라이드 염은 하이드레이트이다. 또 다른 일 구체예에서, 상기 결정질 하이드로클로라이드 염은 모노하이드로클로라이드이다. 또 다른 일 구체예에서, 상기 모노하이드로클로라이드 염은 하이드레이트이다.
화학식 1의 화합물의 염의 결정형
화학식 1의 화합물의 염은 결정형, 비결정형, 또는 이의 혼합물로, 바람직하게는 결정형으로 제조될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 우수한 안정성을 갖고 그러므로 이의 형성을 용이하게 하는 물리화학적 특성을 가졌다는 점에서 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하이드로클로라이드의 다양한 결정형으로 제조될 수 있고. 예를 들어, 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형(타입 A); 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형(타입 B); 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형(타입 A); 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형 (타입 B); 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)의 결정형; 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형(타입 A); 및 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형(타입 B)으로 제조될 수 있다.
상기 하이드로클로라이드 염의 결정형 중에서, 하기 실험예 1에서 검토된 바와 같이, 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형(타입 A)은 가장 높은 수용해성을 나타내었고, 이는 비흡습성/비탈습성 및 안정성 측면에서 유리하여, 약학적 조성물의 유효 성분으로서 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 각각의 결정형은 이하에서 더욱 구체적으로 설명된다.
본 발명의 일 구체예에서(예. 1), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형(타입 A)을 제공한다.
상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2° 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다(XRPD1-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 21.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 21.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-5).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 20.8°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-6).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-7).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.5°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD1-8).
상기 피크들은 약 10% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 1)은 약 3.1%의 함수량을 가질 수 있고(이론적 함수량 수치는 3.11%), 약 202℃ 내지 약 225℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 1)은 25℃ 내지 150℃의 광범위한 흡열 피크를 가질 수 있고, 10°C/분의 승온 속도로 시차주사 열량측정법(DSC)으로 측정 시 약 221℃에서 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 1)은 DSC(10℃/min)로 측정 시 약 49℃에서 시작점 및 약 110℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 약 221℃ 및 약 253℃에서의 흡열 피크, 및 약 265℃에서의 발열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 1)은 0% 내지 90%의 상대 습도(RH)의 온전한 범위 내에서 가역적 수분 흡착 및 탈습 약 3%을 나타낼 수 있고, 동적 증기 흡착(DVS) 시 10% 내지 90%의 상대 습도의 영역에서 상당히 낮은 수준의 변화를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 1)은 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR1-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 44.6 ± 0.2 ppm, 45.4 ± 0.2 ppm, 50.8 ± 0.2 ppm, 및 56.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR1-2).
상기 결정형(예. 1)은 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR1-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 116.5 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 146.8 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR1-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 1)은 44.6 ± 0.2 ppm, 56.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR1-5).
상기 결정형(예. 1)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR.
상기 결정형(예. 1)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 1)은 또한 상기 기재된 XRPD 피크(XRPD1-1 내지 XRPD1-7) 및 13C 화학적 이동(ssNMR1-1 내지 ssNMR1-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서(예. 2), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형(타입 B)을 제공한다.
상기 결정형(예. 2)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 12.8°±0.2°, 20.8°±0.2°, 및 22.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD2-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 2)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°± 0.2°, 8.1°± 0.2°, 9.7°± 0.2°, 12.8°± 0.2°, 16.0°± 0.2°, 20.8°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 24.1°± 0.2°, 26.3°± 0.2°, 및 27.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD2-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 2)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°± 0.2°, 8.1°± 0.2°, 9.7°± 0.2°, 12.8°± 0.2°, 16.0°± 0.2°, 20.8°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 24.1°± 0.2°, 26.3°± 0.2°, 26.8°± 0.2°, 27.1°± 0.2°, 및 28.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD2-3).
상기 피크들은 약 20% 이상의 상대 강도를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 2)은 43.4 ± 0.2 ppm 및 45.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR2-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 2)은 43.4 ± 0.2 ppm, 45.2 ± 0.2 ppm, 49.8 ± 0.2 ppm, 51.3 ± 0.2 ppm, 및 53.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR2-2).
상기 결정형(예. 2)은 117.0 ± 0.2 ppm, 149.8 ± 0.2 ppm, 및 165.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR2-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 2)은 117.0 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 128.7 ± 0.2 ppm, 149.8 ± 0.2 ppm, 151.7 ± 0.2 ppm, 및 165.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR2-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 2)은 43.4 ± 0.2 ppm, 45.2 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 149.8 ± 0.2 ppm, 및 165.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR2-5).
상기 결정형(예. 2)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 12.8°±0.2°, 20.8°±0.2°, 및 22.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 43.4 ± 0.2 ppm 및 45.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR.
상기 결정형(예. 2)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 12.8°±0.2°, 20.8°±0.2°, 및 22.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 117.0 ± 0.2 ppm, 149.8 ± 0.2 ppm, 및 165.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR.
상기 결정형(예. 2)은 또한 상기 기재된 XRPD 피크(XRPD2-1 내지 XRPD2-3) 및 13C 화학적 이동(ssNMR2-1 내지 ssNMR2-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서(예. 3), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형(타입 A)을 제공한다.
상기 결정형(예. 3)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°±0.2°, 8.6°±0.2°, 및 15.8°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD3-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 3)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°±0.2°, 8.6°±0.2°, 15.8°±0.2°, 17.2°±0.2°, 19.7°±0.2°, 25.1°±0.2°, 및 26.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD3-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 3)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°±0.2°, 8.6°±0.2°, 15.8°±0.2°, 17.2°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.1°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.1°±0.2°, 및 26.3°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD3-3).
상기 피크들은 약 15% 이상의 상대 강도를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 3)은 DSC로 측정 시 약 51℃ 및 약 95℃에서 흡열 피크(10℃/min) 및 약 178℃ 및 약 218℃에서 흡열 피크(10℃/min)를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 3)은 약 10.1%의 함수량을 가질 수 있고(이론적 함수량 수치는 8.8%), 약 205℃ 내지 약 210℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 3)은 DVS 시 10% 내지 40%의 상대 습도의 영역에서 상당히 낮은 수준으로 측정된 흡습성을 가질 수 있고, 40% 이상의 상대 습도의 영역에서의 흡습성은 약 9%로 측정될 수 있다.
상기 결정형(예. 3)은 45.0 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR3-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 3)은 116.4 ± 0.2 ppm, 117.6 ± 0.2 ppm, 131.4 ± 0.2 ppm, 149.3 ± 0.2 ppm, 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR3-2).
상기 결정형(예. 3)은 117.6 ± 0.2 ppm 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR3-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 3)은 116.4 ± 0.2 ppm, 117.6 ± 0.2 ppm, 131.4 ± 0.2 ppm, 149.3 ± 0.2 ppm, 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR3-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 3)은 45.0 ± 0.2 ppm, 53.8 ± 0.2 ppm, 117.6 ± 0.2 ppm, 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR3-5).
상기 결정형(예. 3)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 및 15.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 45.0 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 3)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 및 15.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.6 ± 0.2 ppm 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 3)은 또한 기재된 XRPD 피크(XRPD3-1 내지 XRPD3-3) 및 기재된 13C 화학적 이동(ssNMR3-1 내지 ssNMR3-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서(예. 4), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형(타입 B)을 제공한다.
상기 결정형(예. 4)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 및 21.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD4-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 4)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.5°±0.2°, 18.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 및 27.9°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD4-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 4)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 13.2°±0.2°, 14.1°±0.2°, 15.5°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.5°±0.2°, 25.8°±0.2°, 및 27.9°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD4-3).
상기 피크들은 약 20% 이상의 상대 강도를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 4)은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 50℃에서 시작점 및 약 73℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 약 189℃에서의 흡열 피크, 및 약 222℃에서의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 4)은 약 8.9%의 함수량을 가질 수 있고(이론적 함수량 수치는 8.8%), 약 210℃ 내지 약 215℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 4)은 10% 내지 30%의 상대 습도의 영역에서 약6%의 흡습성 증가를 나타낼 수 있지만, 40% 이상의 상대 습도의 영역에서의 흡습성은 상당히 낮고 일정한 수준으로 측정될 수 있다.
상기 결정형(예. 4)은 43.8 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR4-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 4)은 43.8 ± 0.2 ppm, 46.7 ± 0.2 ppm, 49.9 ± 0.2 ppm, 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR4-2).
상기 결정형(예. 4)은 117.7 ± 0.2 ppm, 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR4-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 4)은 117.7 ± 0.2 ppm, 120.6 ± 0.2 ppm, 130.0 ± 0.2 ppm, 147.6 ± 0.2 ppm, 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR4-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 4)은 43.8 ± 0.2 ppm, 53.8 ± 0.2 ppm, 117.7 ± 0.2 ppm, 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR4-5).
상기 결정형(예. 4)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 및 21.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 43.8 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 4)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 및 21.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.7 ± 0.2 ppm 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 4)은 또한 상기 기재된 XRPD 피크(XRPD4-1 내지 XRPD4-3) 및 13C 화학적 이동(ssNMR4-1 내지 ssNMR4-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서(예. 5), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)의 결정형을 제공한다.
상기 결정형(예. 5)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°±0.2°, 22.5°±0.2°, 및 25.7°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD5-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 5)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°±0.2°, 10.7°±0.2°, 13.0°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 22.0°±0.2°, 22.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.3°±0.2°, 및 25.7°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD5-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 5)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°±0.2°, 10.7°±0.2°, 12.7°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.9°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 21.5°±0.2°, 22.0°±0.2°, 22.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.3°±0.2°, 및 25.7°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD5-3).
상기 피크들은 약 20% 이상의 상대 강도를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 5)은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 115℃에서 시작점 및 약 142℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 약 204℃에서의 발열 피크, 및 약 210℃에서 시작점 및 약 251℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 5)은 약 3.5%의 함수량을 가질 수 있고(이론적 함수량 수치는 3.33%), 약 190℃ 내지 약 200℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 3)은 10% 내지 70%의 상대 습도의 영역에서 상당히 낮은 수준으로 측정된 흡습성을 나타내지만, 70% 이상의 상대 습도의 영역에서의 흡습성은 약 7%로 측정될 수 있다.
상기 결정형(예. 5)은 42.5 ± 0.2 ppm 및 54.4 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR5-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 5)은 42.5 ± 0.2 ppm, 45.4 ± 0.2 ppm, 51.0 ± 0.2 ppm, 및 54.4 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR5-2).
상기 결정형(예. 5)은 124.1 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 및 164.7 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR5-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 5)은 114.8 ± 0.2 ppm, 124.1 ± 0.2 ppm, 129.3 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 153.5 ± 0.2 ppm, 및 164.7 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR5-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 5)은 42.5 ± 0.2 ppm, 45.4 ± 0.2 ppm, 51.0 ± 0.2 ppm, 54.4 ± 0.2 ppm, 114.8 ± 0.2 ppm, 124.1 ± 0.2 ppm, 129.3 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 153.5 ± 0.2 ppm, 및 164.7 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR5-5).
상기 결정형(예. 5)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°± 0.2°, 22.5°± 0.2°, 및 25.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 42.5 ± 0.2 ppm 및 54.4 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 5)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°± 0.2°, 22.5°± 0.2°, 및 25.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.7 ± 0.2 ppm 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 5)은 또한 상기 기재된 XRPD 피크(XRPD5-1 내지 XRPD5-3) 및 13C 화학적 이동(ssNMR5-1 내지 ssNMR5-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서(예. 6), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 다이하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형(타입 A)을 제공한다.
상기 결정형(예. 6)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 및 20.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD6-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 6)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 및 25.1°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD6-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 6)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.8°±0.2°, 7.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.0°±0.2°, 18.1°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.0°±0.2°, 25.1°±0.2°, 및 26.5°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD6-3).
상기 피크들은 약 10% 이상의 상대 강도를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 6)은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 62℃에서 시작점 및 약 90℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 및 약 171℃에서 시작점 및 약 182℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 6)은 약 6.8%의 함수량을 가질 수 있고(이론적 함수량 수치는 6.45%), 약 190℃ 내지 약 200℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 6)의 흡습성은 DVS 시 10% 내지 90%의 상대 습도의 영역에서 약 2%로 측정될 수 있다.
상기 결정형(예. 6)은 43.1 ± 0.2 ppm 및 53.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR6-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 6)은 43.1 ± 0.2 ppm, 46.5 ± 0.2 ppm, 48.1 ± 0.2 ppm, 및 53.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR6-2).
상기 결정형(예. 6)은 117.6 ± 0.2 ppm, 133.4 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR6-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 6)은 117.6 ± 0.2 ppm, 133.4 ± 0.2 ppm, 137.8 ± 0.2 ppm, 151.7 ± 0.2 ppm, 164.3 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR6-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 6)은 43.1 ± 0.2 ppm, 46.5 ± 0.2 ppm, 48.1 ± 0.2 ppm, 53.2 ± 0.2 ppm, 117.6 ± 0.2 ppm, 133.4 ± 0.2 ppm, 137.8 ± 0.2 ppm, 151.7 ± 0.2 ppm, 164.3 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR6-5).
상기 결정형(예. 6)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 및 20.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 43.1 ± 0.2 ppm 및 53.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 6)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 및 20.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.6 ± 0.2 ppm 133.4 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 6)은 또한 기재된 XRPD 피크(XRPD6-1 내지 XRPD6-3) 및 기재된 13C 화학적 이동(ssNMR6-1 내지 ssNMR6-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서(예. 7), 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 다이하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형(타입 B)을 제공한다.
상기 결정형(예. 7)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°±0.2°, 19.4°±0.2°, 및 23.1°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD7-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 7)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°±0.2°, 11.6°±0.2°, 17.5°±0.2°, 19.4°±0.2°, 23.1°±0.2°, 및 26.1°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD7-2).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 7)은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°± 0.2°, 11.6°± 0.2°, 14.4°± 0.2°, 17.5°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 20.8°± 0.2°, 21.9°± 0.2°, 23.1°± 0.2°, 26.1°± 0.2°, 및 28.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다(XRPD7-3).
상기 피크들은 약 20% 이상의 상대 강도를 갖는 것일 수 있다.
상기 결정형(예. 7)은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 55℃에서 시작점 및 약 71℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 및 약 215℃에서 시작점 및 약 222℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 7)은 약 6.0%의 함수량을 가질 수 있고(이론적 함수량 수치는 6.45%), 약 190℃ 내지 약 200℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정형(예. 7)의 흡습성은 DVS 시 10% 내지 90%의 상대 습도의 영역에서 약 14%로 측정될 수 있다.
상기 결정형(예. 7)은 41.3 ± 0.2 ppm, 48.8 ± 0.2 ppm, 및 55.9 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR7-1).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 7)은 41.3 ± 0.2 ppm, 42.6 ± 0.2 ppm, 48.8 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 및 55.9 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR7-2).
상기 결정형(예. 7)은 119.0 ± 0.2 ppm, 152.7 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR7-3).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 7)은 119.0 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 139.0 ± 0.2 ppm, 152.7 ± 0.2 ppm, 163.5 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR7-4).
더욱 구체적으로, 상기 결정형(예. 7)은 41.3 ± 0.2 ppm, 42.6 ± 0.2 ppm, 48.8 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 55.9 ± 0.2 ppm, 119.0 ± 0.2 ppm, 132.9 ± 0.2 ppm, 139.0 ± 0.2 ppm, 152.7 ± 0.2 ppm, 163.5 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 가질 수 있다(ssNMR7-5).
상기 결정형(예. 7)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 및 23.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 41.3 ± 0.2 ppm 48.8 ± 0.2 ppm, 및 55.9 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 7)은 하기를 가질 수 있다:
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 및 23.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 119.0 ± 0.2 ppm 152.7 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼.
상기 결정형(예. 7)은 또한 기재된 XRPD 피크(XRPD7-1 내지 XRPD7-3) 및 기재된 13C 화학적 이동(ssNMR7-1 내지 ssNMR7-5)의 임의의 다른 조합으로 특징지어 질 수 있다.
의학적 용법 및 약학적 조성물
제 WO 2011/162515 호에 공개된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR) 티로신 카이네이즈의 변이에 의해 유도된 암세포 성장에 대한 선택적이고 효율적인 저해 활성 및 이의 약제 내성에 대하여 유용함이 밝혀졌다.
일 양태에서 본 발명은 하나 이상의 EGFR 변이를 수반하는 암의 치료에 대한 용도로서 본 명세서에 기재된 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염 또는 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형을 더 제공한다.
다른 일 양태에서 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염 또는 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공하고, 여기서 치료대상 암은 하나 이상의 EGFR 변이를 수반하는 암이다.
다른 일 양태에서 상기 치료대상 암은 하나 이상의 EGFR 변이를 수반하는 암이고, 적어도 하나의 EGFR 변이는 Del19 (엑손 19 결실), L858R, 및 T790M 중에서 선택된다.
다른 일 양태에서 상기 치료대상 암은 Del19 EGFR 변이를 수반하는 암이다.
다른 일 양태에서 상기 치료대상 암은 EGFR 변이 L858R를 수반하는 암이다.
다른 일 양태에서 상기 치료대상 암은 EGFR 변이 T790M를 수반하는 암이다.
다른 일 양태에서 상기 치료대상 암은 Del19/T790M 및 L858R/T790M로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 둘의 EGFR 변이를 수반하는 암이다.
본 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염 또는 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의한 암 또는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 앞에 기재된 하이드로클로라이드 또는 하이드로클로라이드의 결정형에 관하여 기재된 바와 같은 EGFR 변이를 수반하는 동일한 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 바람직하게는 결정형인, 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의하여 유도된 암 또는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는 결정형인, 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여량은 치료대상, 치료대상의 질병의 심각성 또는 건강 상태, 투여 경로, 의사의 진단 등에 따라 달라질 수 있다. 하지만 일반적으로 70 kg의 체중의 인간을 대상으로 화학식 1의 화합물에 기초한 유리 염기를 10 mg 내지 2,000 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 1,000 mg의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 경우에 따라 상기에서 언급한 것보다 적은 투여량을 투여하는 것이 더 적절할 수 있으며, 유해한 부작용을 유발하지 않는다면 상기 투여량보다 더 많은 투여량이 투여 될 수 있다. 현저히 많은 투여량이 투여되는 경우, 투여는 투여 당 더 적은 투여량으로 몇 차례 분할 투여하여 매일 수행 될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 종래의 방법에 따라 예를 들어, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태의 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 비독성인 종래 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 아쥬반트, 부형제, 또는 비히클을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 제형으로 제조될 수 있고, 상기 이용되는 담체는 예를 들어 셀룰로오스, 규산 칼슘, 옥수수 녹말, 락토오스, 수크로오스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르 산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 탈크, 계면 활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 약학적 조성물이 경구 투여용 제형으로 제조되는 경우, 상기 이용되는 희석제는 락토오스, 만니톨, 사카라이드, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 옥수수 분말 등을 포함할 수 있다. 상기 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물이 주사용 제형으로 제조되는 경우, 상기 이용되는 담체는 예를 들면 물, 식염수, 수용성 글루코오스 용액, 수용성 유사당(sugar-like) 용액, 알코올, 글리콜 (예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 400), 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면 활성제, 현탁제, 유화제 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
분석 기기 및 측정 방법
1. X-선 분말 회절 (XRPD)
X-선 분말 회절 분광(X-ray Powder Diffraction: XRPD) 분석은 샘플을 3°2θ 에서 40°2θ까지 D8 Advance (Bruker ASX, 독일) 분석기에서 수행하였다. 샘플의 양이 100 mg 미만인 경우, 약 5 mg 내지 10 mg의 샘플을 샘플 홀더에 고정된 유리 슬라이드 상에 부드럽게 압착시켰다. 샘플의 양이 100 mg 초과인 경우, 샘플 표면이 평활하고 샘플 홀더 수준 바로 위로 되도록, 약 100 mg의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에 부드럽게 압착시켰다.
측정은 하기와 같이 수행하였다:
음극 물질 (Kα): Cu Kα (1.54056Å)
스캐닝 범위: 3° 내지 40°
발전기 세팅: 100 mA, 40.0 kV
스캐닝 속도: 1 초/스텝
다이버 슬릿(Diver slit): 0.3°
안티-스캐터 슬릿(Anti-scatter slit): 0.3°
온도: 20℃
스텝 크기: 0.02°2θ
회전: 사용
측각기(Goniometer) 반경: 435 mm
2. 시차주사 열량측정법(DSC)
시차주사 열량측정법(Differential scanning calorimeter: DSC) 분석을 STA-1000 (Scinco, 한국)를 사용하여 30℃ 내지 350℃에서 수행하였다. 5 mg 내지 10 mg의 양으로 샘플을 칭량하여 알루미늄 DSC 팬에 부가하고, 알루미늄 DSC 팬은 밀폐하지 않는 방식으로 천공 알루미늄 뚜껑으로 봉해졌다. 이후, 상기 샘플을 10℃/분의 스캐닝 속도로 30℃ 에서 350℃로 가열하였고, 발생한 열 유동 반응을 DSC로 관찰하였다.
3. 동적 증기 흡착(DVS)
동적 증기 흡착(Dynamic vapor sorption: DVS) 분석은 25℃, 상대습도 0% 내지 90%에서 DVS-advantage (Surface measurement system, 영국) 분석기를 사용하였다. 10 mg의 샘플을 와이어-메쉬 증기 흡착 저울 팬 (wire-mesh vapor sorption balance pan)에 넣고, 표면 측정 시스템 (surface measurement system)을 통한 DVS-advantage 동적 증기 흡착 저울 (dynamic vapor sorption balance)에 부착하였다. 안정적인 중량에 도달할 때까지(99.5% 단계의 완료) 샘플을 각 단계에서 유지하면서 샘플을 10% 증분으로 10% 내지 90%의 상대 습도의 램핑 프로파일(ramping profile)에 적용하였다. 흡착 싸이클의 완료 후, 상기 샘플을 상대 습도를 0% 이하로 유지하면서 동일한 공정을 거쳐 건조하였다. 흡착(adsorption)/탈착(desorption) 사이클(3 회 반복) 동안의 샘플 중량의 변화를 기록하여 상기 샘플의 흡습성을 측정하였다.
4. 고체 상 핵자기 공명 분광법(ssNMR)
고체 상 핵자기 공명 분광법(Solid State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: ssNMR)을 고체 상에서 NMR 분광에 의한 다형체를 비교하기 위한 목적으로 수행하였다. 100 mg의 양으로 샘플을 칭량하여 4 mm 샘플 튜브에 부가하였다. 13C NMR 스펙트럼(13C CP/MAS TOSS ssNMR)을 하기의 조건에서 4 mm 프로브 타입(probe type) CP/MAS BB-1H를 이용한 Bruker Avance II 500 MHz Solid NMR 시스템 (Bruker, 독일) 분석기를 이용하여 상온에서 기록하였다:
주파수: 125.76 MHz,
스펙트럼 폭: 20 kHz,
매직 각(magic angle)에서의 샘플의 회전 속도: 5 kHz,
펄스 시퀀스(pulse sequence): 디커플링(decoupling)을 수반하는 교차 분극(Cross Polarization: CP) SPINAL64 (80 kHz의 디커플링 파워(decoupling power))
지연 반복: 5초
접촉 시간: 2 밀리초(ms)
스캐닝 횟수: 4096
외부 표준품: 아다만탄(adamantane)
5. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography: HPLC) 분석을 순도 및 함량 예컨대 안정성 테스트 등을 분석하기 위한 목적으로 Agilent 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템(Agilent, 미국) 분석기를 사용하여 수행하였다. HPLC에 사용된 조건은 하기와 같았다.
순도 및 함량 분석 조건: 싸이에노피리미딘 화학식 1의 화합물
칼럼: 하이드로스피어 C18 (YMC), 5 μm (150 mm Х 4.6 mm)
칼럼 온도: 30℃
검출기: UV 분광광도계
검출 파장: 254 nm
유속: 1.0 mL/분
분석 시간: 35 분
용리제: NaClO4-NaH2PO4 - 인산염 버퍼 용액 (pH 2.5 ± 0.1)/CH3CN = 40/60 (v/v%)
6. 이온 크로마토그래피(IC)
이온 크로마토그래피(Ion chromatography: IC) 분석을 Thermo Fisher Scientific ICS-2500 series IC Systems (Thermo Fisher Scientific, 미국) 분석기를 사용하여 하이드로클로라이드 염 내의 염산 함량을 분석하기 위한 목적으로 수행하였다. IC에 사용된 조건은 하기와 같았다.
함량 분석 조건: 싸이에노피리미딘 화학식 1의 화합물
칼럼: IonPac AS19 (Dionex), (250 mm Х 4 mm), 가드(guard) (50 mm Х 4 mm)
칼럼 온도: 30℃
검출기: 전도도 검출기(CD)
서프레서(suppressor): ASRS 4 mm, 전류(current) 40 mA
유속: 1.0 mL/분
분석 시간: 30 분
용리제: 10 mM KOH 용액
7. 함수량 측정
수분 함량(함수량)을 795KFT Titrino (Metrohm, 스위스) 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기를 사용하여 측정하였다.
8. 용융점 측정
용융점을 IA9200 (Electrothermal, UK) 용융점 측정기를 이용하여 측정하였다.
실시예: 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형의 제조
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H
2
O)의 결정형(타입 A)의 제조
본 명세서에서 참조된 제 WO 2011/162515 호에 공개된 제조 방법 또는 본 명세서에 참조된 바와 같은 이와 유사한 방법에 따라 제조한 화학식 1의 화합물을 10.0 g의 양으로 100 mL의 90% 수용성 에탄올 용액(에탄올/물=9/1)에 부가하였다. 4 mL(45.2 mmol)의 양으로 농축된 HCl 용액을 이에 부가하고, 상온에서 6 시간 동안 교반하여 얻은 침전 고체를 여과하였다. 결과물을 20 mL의 90% 수용성 에탄올 용액(에탄올/물=9/1)으로 세정하고 건조하여 9.0 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 80.0%).
함수량: 3.1% (모노하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 3.11%)
이온 크로마토그래피: 13.1% (다이하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 13.0%)
다른 일 양태에서 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형을 제공한다:
(a) 알코올의 수용액을 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기에 첨가하는 단계;
(b) 1.5 내지 3 등량(eq.)의 (상기 유리 염기와 관련된) HCl을 (a) 단계에서 얻은 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(c) 침전물을 수집하는 단계.
바람직하게는, 해당 공정에서 사용되는 상기 유리 염기는 비결정형이다. 바람직하게는, 해당 공정에서 사용되는 상기 알코올의 수용액은 에탄올 또는 이소-프로판올의 수용액이고, 더욱 바람직하게는, 상기 수용액은 85% 내지 95%, 특히 바람직하게는 90%의 에탄올 또는 이소-프로판올의 수용액이다. 가장 바람직한 것은 90%의 에탄올 수용액이다. 부가되는 HCl의 바람직한 양은 2 내지 2.5 등량의 (상기 유리 염기와 관련된) HCl, 가장 바람직하게는 2.2 내지 2.3 등량의 HCl이다. 바람직하게는, HCl 부가 후에 수득한 상기 혼합물은 상온에서 5 내지 8 시간 동안 교반한다(6 시간이 바람직함). 침전물의 수집은 여과를 통해 이뤄질 수 있다. 선택적으로, 수집 이후 침전물은 있다 상기 공정의 단계 (a)에서 사용된 동일한 알코올 수용액을 사용하여 세정될 수 있다.
특성 분석
실시예 1에서 제조한 결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1a, 2a, 3a, 및 4a에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 1에 기재되어 있다. 피크의 I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 5.6°, 10.7°, 11.1°, 14.0°, 20.8°, 21.1°, 22.5°, 및 27.3°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 5.6 | 15.9 | 100 | 22.5 | 4.0 | 10.2 |
| 8.9 | 9.9 | 6.7 | 23.2 | 3.8 | 9.0 |
| 10.7 | 8.3 | 14.2 | 24.1 | 3.7 | 6.5 |
| 11.1 | 7.9 | 19.1 | 24.7 | 3.6 | 3.6 |
| 11.4 | 7.7 | 6.1 | 25.0 | 3.6 | 8.8 |
| 12.2 | 7.3 | 5.1 | 26.4 | 3.4 | 6.5 |
| 14.0 | 6.3 | 15.6 | 26.8 | 3.3 | 4.5 |
| 14.6 | 6.1 | 9.3 | 27.3 | 3.3 | 24.7 |
| 15.5 | 5.7 | 4.8 | 27.7 | 3.2 | 3.6 |
| 15.7 | 5.6 | 5.0 | 28.8 | 3.1 | 6.5 |
| 16.8 | 5.3 | 3.0 | 29.4 | 3.0 | 6.5 |
| 18.5 | 4.8 | 3.3 | 29.8 | 3.0 | 5.0 |
| 18.9 | 4.7 | 6.2 | 30.1 | 3.0 | 4.4 |
| 19.9 | 4.5 | 6.9 | 30.6 | 2.9 | 3.0 |
| 20.4 | 4.3 | 7.8 | 31.3 | 2.9 | 4.0 |
| 20.8 | 4.3 | 20.0 | 32.4 | 2.8 | 4.4 |
| 21.1 | 4.2 | 41.6 | 34.7 | 2.6 | 3.5 |
| 21.4 | 4.1 | 3.0 | 37.9 | 2.4 | 3.3 |
| 21.7 | 4.1 | 4.5 | 39.7 | 2.3 | 3.0 |
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
|||||
본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 조건을 적용한 경우, 상기 결정형은 탈수 및 흡열(endotherm)과 관련된 25° 내지 150℃의 광범위한 흡열 피크와 용융 및 분해(decomposition)와 관련된 약 238oC 온도의 피크를 보였다..
상기 결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기에 의하여 약 3.1%의 함수량을 보였고(이론적 함수량 수치는 3.11%), 약 202℃ 내지 약 225℃의 용융점을 보였다.
상기 결정형의 DVS 시, 10% 내지 90%의 상대 습도의 영역에서 측정된 수분 흡수 정도는 매우 낮았고(2% 내지 3%) 가역적이었다. 상기 결정형은 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도), 가속 조건(accelerated condition)(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도), 및 가혹 시험 조건(stress testing condition)(예를 들면 60℃의 온도) 하에서 매우 안정적임을 나타내었다.
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 2에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 44.6 | 8 | 116.5 | 15 | 144.2 |
| 2 | 45.4 | 9 | 119.1 | 16 | 146.8 |
| 3 | 50.8 | 10 | 120.8 | 17 | 149.6 |
| 4 | 56.6 | 11 | 128.1 | 18 | 152.6 |
| 5 | 108.4 | 12 | 130.7 | 19 | 164.3 |
| 6 | 112.5 | 13 | 134.8 | 20 | 165.9 |
| 7 | 114.4 | 14 | 140.4 | - | - |
실시예 2. 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H
2
O)의 결정형(타입 B)의 제조
후술하는 실시예 4에 기재된 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(타입 B) 1.0 g의 양을 60℃에서 1주일 동안 안정성 시험을 위해 챔버에서 건조하여 1.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
함수량: 3.3% (모노하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 3.1%)
이온 크로마토그래피: 12.8% (다이하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 13.0%)
특성 분석
실시예 2에서 제조한 결정형의 XRPD 분석 결과가 도 1b에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 3에 기재되어 있다. 피크의 I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 6.4°, 8.1°, 9.7°, 12.8°, 13.7°, 14.3°, 16.0°, 19.0°, 20.8°, 21.2°, 22.0°, 24.1°, 24.6°, 24.9°, 26.0°, 26.3°, 26.8°, 27.1°, 28.1°, 29.2°, 30.9°, 및 34.4°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 3.2 | 27.3 | 7.9 | 22.0 | 4.0 | 78.3 |
| 3.4 | 26.1 | 6.6 | 23.4 | 3.8 | 5.7 |
| 6.4 | 13.9 | 59.6 | 24.1 | 3.7 | 42.6 |
| 7.3 | 12.0 | 3 | 24.6 | 3.6 | 17.2 |
| 8.1 | 10.8 | 46.9 | 24.9 | 3.6 | 14.2 |
| 9.7 | 9.1 | 31.3 | 25.4 | 3.5 | 6.2 |
| 10.2 | 8.6 | 3.2 | 25.6 | 3.5 | 9.3 |
| 10.9 | 8.1 | 4.4 | 26.0 | 3.4 | 15.7 |
| 12.8 | 6.9 | 50.6 | 26.3 | 3.4 | 32.4 |
| 13.3 | 6.6 | 8.4 | 26.8 | 3.3 | 22 |
| 13.7 | 6.4 | 10.4 | 27.1 | 3.3 | 35.3 |
| 14.3 | 6.2 | 13.6 | 28.1 | 3.2 | 24.5 |
| 14.7 | 6.0 | 8.7 | 28.6 | 3.1 | 5.5 |
| 15.3 | 5.8 | 8.1 | 29.2 | 3.1 | 16.3 |
| 16.0 | 5.5 | 31.8 | 30.9 | 2.9 | 10.1 |
| 16.4 | 5.4 | 8.9 | 32.2 | 2.8 | 9.9 |
| 16.8 | 5.3 | 8.7 | 32.7 | 2.7 | 7.0 |
| 18.3 | 4.8 | 8.7 | 33.3 | 2.7 | 5.1 |
| 18.7 | 4.7 | 8.5 | 33.9 | 2.6 | 4.4 |
| 19.0 | 4.7 | 18.5 | 34.4 | 2.6 | 13.5 |
| 19.6 | 4.5 | 8.8 | 35.4 | 2.5 | 7.3 |
| 20.8 | 4.3 | 100 | 37.0 | 2.4 | 5.8 |
| 21.2 | 4.2 | 15.2 | 39.5 | 2.3 | 7.6 |
| 21.6 | 4.1 | 8.5 | |||
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
|||||
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 4에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 43.4 | 8 | 115.0 | 15 | 142.4 |
| 2 | 45.2 | 9 | 117.0 | 16 | 147.1 |
| 3 | 49.8 | 10 | 120.4 | 17 | 149.8 |
| 4 | 51.3 | 11 | 128.7 | 18 | 151.7 |
| 5 | 53.3 | 12 | 131.1 | 19 | 165.2 |
| 6 | 109.6 | 13 | 135.1 | - | - |
| 7 | 113.0 | 14 | 138.6 | - | - |
실시예 3. 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H
2
O)의 결정형(타입 A)의 제조
화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(타입 A, 실시예 1)을 10.0 g의 양으로 100 mL의 물에 부가하였다. 혼합물을 환류하면서 가열하고, 30 분 동안 교반하고, 상온으로 냉각하고 12 시간 동안 교반하여 얻은 침전 고체를 여과하였다. 여과된 침전물을 20 mL의 물로 세정하고 건조하여 8.0 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 80.0%).
함수량: 10.1% (모노하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 8.8%)
이온 크로마토그래피: 11.1% (모노하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 13.0%)
특성 분석
실시예 3에서 제조한 결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1c, 2b, 3b, 및 4b에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 5에 기재되어 있다. 피크의 I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 4.6°, 8.6°, 15.1°, 15.8°, 17.2°, 17.9°, 18.5°, 19.7°, 20.1°, 21.1°, 21.3°, 23.0°, 23.5°, 24.4°, 24.7°, 25.1°, 25.8°, 26.3°, 26.8°, 27.8°, 및 28.4°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 4.6 | 19.0 | 100 | 21.3 | 4.2 | 14.3 |
| 6.9 | 12.8 | 3.5 | 22.3 | 4.0 | 5.8 |
| 7.6 | 11.7 | 9.8 | 23.0 | 3.9 | 14.9 |
| 7.9 | 11.2 | 8.7 | 23.5 | 3.8 | 16.9 |
| 8.6 | 10.2 | 62.1 | 24.4 | 3.6 | 12.2 |
| 9.6 | 9.2 | 9.8 | 24.7 | 3.6 | 11.3 |
| 12.9 | 6.9 | 5.8 | 25.1 | 3.5 | 26.1 |
| 13.3 | 6.7 | 3.8 | 25.8 | 3.4 | 12.5 |
| 13.9 | 6.4 | 3.8 | 26.3 | 3.4 | 33.2 |
| 14.3 | 6.2 | 4.8 | 26.8 | 3.3 | 13.2 |
| 15.1 | 5.8 | 14.4 | 27.8 | 3.2 | 13.2 |
| 15.8 | 5.6 | 50.8 | 28.4 | 3.1 | 11.8 |
| 17.0 | 5.2 | 9.3 | 28.9 | 3.1 | 8.0 |
| 17.2 | 5.1 | 24.6 | 30.4 | 2.9 | 9.4 |
| 17.9 | 4.9 | 10.1 | 31.1 | 2.9 | 4.3 |
| 18.5 | 4.8 | 12.7 | 31.7 | 2.8 | 7.0 |
| 19.2 | 4.6 | 7.2 | 32.7 | 2.7 | 7.6 |
| 19.7 | 4.5 | 20.9 | 33.8 | 2.7 | 4.7 |
| 20.1 | 4.4 | 15.8 | 34.5 | 2.6 | 6.5 |
| 20.5 | 4.3 | 8.3 | 37.1 | 2.4 | 6.9 |
| 21.1 | 4.2 | 15.1 | 38.1 | 2.4 | 6.1 |
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
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본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 조건을 적용한 경우, 상기 결정형은 DSC (10℃/분)시 약 51℃, 약 95℃, 및 약 178℃에서의 흡열 피크, 및 약 218℃에서의 흡열 피크를 갖는다. DSC시, 약 51℃, 약 95℃, 및 약 178℃에서의 흡열 피크는 다이하이드로클로라이드 트리하이드레이트의 결정형의 탈수점을 나타내고, 약 218℃에서의 흡열 피크는 용융점을 나타낸다.
상기 결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기에 의하여 약 10.1%의 함수량을 보였고(이론적 함수량 수치는 8.8%), 약 205℃ 내지 약 210℃의 용융점을 보였다.
상기 결정형의 DVS 시, 10% 내지 40%의 상대 습도의 영역에서 측정된 수분 흡수 정도는 매우 낮았지만, 40% 이상의 상대 습도의 영역에서의 수분 흡수 정도는 약 9% 이상으로 측정되었다. 상기 결정형은 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하의 수분 흡수로 인해 트리하이드레이트의 결정형을 유지할 것으로 예상되었다.
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 6에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 # | 화학적 이동 (ppm) | 피크 # | 화학적 이동 (ppm) | 피크 # | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 42.7 | 8 | 125.7 | 15 | 150.2 |
| 2 | 45.0 | 9 | 131.4 | 16 | 152.0 |
| 3 | 53.8 | 10 | 132.4 | 17 | 155.8 |
| 4 | 109.1 | 11 | 139.0 | 18 | 161.2 |
| 5 | 110.8 | 12 | 141.3 | 19 | 163.9 |
| 6 | 116.4 | 13 | 145.3 | 20 | 164.9 |
| 7 | 117.6 | 14 | 149.3 | 21 | 167.6 |
실시예 4. 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H
2
O)의 결정형(타입 B)의 제조
화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(타입 A, 실시예 1)을 10.0 g의 양으로 100 mL의 70% 수용성 에탄올 용액(에탄올/물=9/1)에 부가하였다. 혼합물을 환류하면서 가열하고, 30 분 동안 교반하고, 상온으로 냉각하고 12 시간 동안 교반하여 얻은 침전 고체를 여과하였다. 여과된 침전물을 20 mL의 동일한 용매로 세정하고 건조하여 7.0 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 70.0%).
함수량: 8.9% (트리하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 8.8%)
이온 크로마토그래피: 13.0% (다이하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 13.0%)
특성 분석
실시예 4에서 제조한 결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1d, 2c, 3c, 및 4c에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 7에 기재되어 있다. 피크의 I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 6.4°, 7.0°, 8.8°, 12.8°, 13.2°, 14.1°, 15.5°, 16.4°, 18.0°, 18.2°, 19.4°, 20.5°, 21.0°, 21.9°, 23.0°, 23.2°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 26.1°, 26.5°, 27.9°, 28.5°, 30.1°, 30.5°, 및 31.0°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 6.4 | 13.8 | 100 | 23.0 | 3.9 | 20.8 |
| 7.0 | 12.6 | 89.0 | 23.2 | 3.8 | 18.2 |
| 8.8 | 10.0 | 13.8 | 24.5 | 3.6 | 22.2 |
| 12.2 | 7.2 | 6.8 | 25.3 | 3.5 | 14.1 |
| 12.8 | 6.9 | 62 | 25.8 | 3.5 | 21.1 |
| 13.2 | 6.7 | 22.4 | 26.1 | 3.4 | 13.7 |
| 13.7 | 6.5 | 8.6 | 26.5 | 3.4 | 15.1 |
| 14.1 | 6.3 | 20.9 | 27.9 | 3.2 | 58.2 |
| 14.6 | 6.1 | 6.4 | 28.5 | 3.1 | 17.9 |
| 15.2 | 5.8 | 6.4 | 29.0 | 3.1 | 7.0 |
| 15.5 | 5.7 | 29.3 | 29.6 | 3.0 | 6.2 |
| 16.4 | 5.4 | 16.2 | 30.1 | 3.0 | 15.9 |
| 17.2 | 5.1 | 9.9 | 30.5 | 2.9 | 11.3 |
| 17.6 | 5.0 | 8.3 | 31.0 | 2.9 | 14.3 |
| 18.0 | 4.9 | 15.6 | 32.5 | 2.8 | 8.4 |
| 18.2 | 4.9 | 27.8 | 33.3 | 2.7 | 8.1 |
| 19.4 | 4.6 | 24.7 | 35.0 | 2.6 | 4.9 |
| 20.5 | 4.3 | 22.0 | 35.5 | 2.5 | 6.4 |
| 21.0 | 4.2 | 74.6 | 36.1 | 2.5 | 9.1 |
| 21.9 | 4.0 | 13.5 | 37.4 | 2.4 | 8.8 |
| 22.1 | 4.0 | 9.4 | 39.8 | 2.3 | 5.2 |
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
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본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 조건을 적용한 경우, 상기 결정형은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 50℃에서 시작점 및 약 73℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 약 189℃에서의 흡열 피크, 및 약 222℃에서의 흡열 피크를 보였다. DSC시, 약 73℃ 및 약 189℃에서의 흡열 피크는 다이하이드로클로라이드 트리하이드레이트의 결정형의 탈수점을 나타내고, 약 222℃에서의 흡열 피크는 용융점을 나타낸다.
상기 결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기에 의하여 약 8.9%의 함수량을 보였고(이론적 함수량 수치는 8.8%), 약 210℃ 내지 약 215℃의 용융점을 보였다.
상기 결정형의 DVS 시, 10% 내지 30%의 상대 습도의 영역에서 측정된 수분 흡수 정도는 매우 높았지만, 40% 이상의 상대 습도의 영역에서의 수분 흡수 정도는 매우 약하게 측정되었다. 상기 결정형은 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하의 수분 흡수로 인해 트리하이드레이트의 결정형을 유지할 것으로 예상되었다.
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 8에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 43.8 | 8 | 119.2 | 15 | 147.6 |
| 2 | 46.7 | 9 | 120.6 | 16 | 149.5 |
| 3 | 49.9 | 10 | 130.1 | 17 | 150.4 |
| 4 | 53.8 | 11 | 131.5 | 18 | 153.1 |
| 5 | 110.0 | 12 | 132.7 | 19 | 157.2 |
| 6 | 111.9 | 13 | 140.4 | 20 | 165.6 |
| 7 | 117.7 | 14 | 144.2 | 21 | 166.7 |
실시예 5: 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H
2
O)의 결정형의 제조
제 WO 2011/162515 호에 공개된 제조 방법 또는 본 명세서에 참조된 바와 같은 이와 유사한 방법에 따라 제조한 화학식 1의 화합물을 5.0 g(0.010 mol)의 양으로 15 mL의 물 및 35 mL의 에탄올을 함유하는 혼합 용매에 부가하였다. 상기 반응 혼합물에 0.97 mL(0.011 mol)의 HCl을 적가하였고 상온에서 12 시간 동안 교반하여 얻은 침전 고체를 여과하였다. 여과된 침전물을 1.5 mL의 물 및 3.5 mL의 에탄올을 함유하는 혼합 용매로 세정하고, 50℃에서 건조하여 2.6 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 48.0%).
함수량: 3.5% (모노하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 3.33%)
이온 크로마토그래피: 6.7% (모노하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 7.0%)
특성 분석
실시예 5에서 제조한 결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1e, 2d, 3d, 및 4d에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 9에 기재되어 있다. 피크의 I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 7.8°, 10.7°, 12.7°, 13.0°, 13.9°, 14.2°, 15.6°, 17.0°, 17.7°, 18.6°, 19.1°, 19.5°, 21.5°, 22.0°, 22.5°, 24.6°, 25.3°, 25.7°, 26.0°, 26.4°, 27.7°, 28.2°, 29.5°, 및 34.8°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 7.8 | 11.3 | 90.3 | 25.7 | 3.5 | 100 |
| 10.7 | 8.2 | 35.6 | 26.0 | 3.4 | 17.9 |
| 12.7 | 7.0 | 23.1 | 26.4 | 3.4 | 17.1 |
| 13.0 | 6.8 | 39.6 | 27.4 | 3.3 | 8.2 |
| 13.6 | 6.5 | 3.9 | 27.7 | 3.2 | 15.6 |
| 13.9 | 6.4 | 25.5 | 28.2 | 3.2 | 18.5 |
| 14.2 | 6.2 | 19.1 | 29.0 | 3.1 | 6.6 |
| 15.1 | 5.9 | 4.2 | 29.5 | 3.0 | 11.3 |
| 15.6 | 5.7 | 11.8 | 30.0 | 3.0 | 5.5 |
| 17.0 | 5.2 | 11.3 | 30.7 | 2.9 | 8.6 |
| 17.7 | 5.0 | 21.5 | 31.5 | 2.8 | 7.5 |
| 18.6 | 4.8 | 29.8 | 32.9 | 2.7 | 5.1 |
| 19.1 | 4.6 | 47.1 | 33.4 | 2.7 | 5.4 |
| 19.5 | 4.6 | 10.6 | 34.0 | 2.6 | 7.5 |
| 20.0 | 4.4 | 9.5 | 34.8 | 2.6 | 10.1 |
| 21.5 | 4.1 | 20.6 | 35.5 | 2.5 | 9.0 |
| 22.0 | 4.0 | 35.6 | 36.9 | 2.4 | 3.5 |
| 22.5 | 4.0 | 68 | 37.6 | 2.4 | 6.1 |
| 23.4 | 3.8 | 8.1 | 37.9 | 2.4 | 7.3 |
| 24.6 | 3.6 | 32.7 | 38.7 | 2.3 | 5.5 |
| 25.3 | 3.5 | 33 | 39.3 | 2.3 | 4.6 |
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
|||||
본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 조건을 적용한 경우, 상기 결정형은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 115℃에서 시작점 및 약 142℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 약 204℃에서의 발열 피크, 및 약 210℃에서 시작점 및 약 251℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 나타내었다. DSC시, 약 142℃에서의 흡열 피크는 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 결정형의 탈수점을 나타내고, 약 204℃에서의 발열 피크는 부분적인 상 변이의 발생을 나타내고, 약 251℃에서의 흡열 피크는 용융점을 나타낸다.
상기 결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기에 의하여 약 3.5%의 함수량을 보였고(모노하이드레이트의 이론적 함수량 수치는 3.33%), 약 190℃ 내지 약 200℃의 용융점을 보였다.
상기 결정형의 DVS 시, 10% 내지 70%의 상대 습도의 영역에서 측정된 수분 흡수 정도는 매우 낮았지만, 70% 이상의 상대 습도의 영역에서의 수분 흡수 정도는 약 7%였다. 상기 결과로부터, 상기 결정형은 수분 흡수로 인해 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 안정적일 것으로 예측되었다.
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 10에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 42.5 | 8 | 116.9 | 15 | 142.1 |
| 2 | 45.4 | 9 | 120.1 | 16 | 146.3 |
| 3 | 51.0 | 10 | 122.9 | 17 | 153.5 |
| 4 | 54.4 | 11 | 124.1 | 18 | 159.2 |
| 5 | 107.0 | 12 | 129.3 | 19 | 164.7 |
| 6 | 112.4 | 13 | 131.8 | - | - |
| 7 | 114.8 | 14 | 138.5 | - | - |
실시예 6. 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H
2
O)의 결정형(타입 A)의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(타입 A)을 30.0 g의 양으로 900 mL의 물에 부가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 72 시간 동안 교반하여 얻은 침전 고체를 여과하였다. 여과된 침전물을 60 mL의 동일한 용매로 세정하고 건조하여 20 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 67.0%).
함수량: 6.8% (디하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 6.45%)
이온 크로마토그래피: 6.9% (모노하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 7.0%)
특성 분석
실시예 6에서 제조한 결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1f, 2e, 3e, 및 4e에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 11에 기재되어 있다. 피크의 I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 6.8°, 7.5°, 15.1°, 17.0°, 18.1°, 20.0°, 21.2°, 22.7°, 23.0°, 25.1°, 및 26.5°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 6.8 | 12.9 | 12.5 | 23.0 | 3.9 | 10 |
| 7.5 | 11.8 | 100 | 23.9 | 3.7 | 3.6 |
| 12.4 | 7.1 | 9.7 | 24.2 | 3.7 | 3.2 |
| 13.2 | 6.7 | 2.9 | 25.1 | 3.5 | 20.1 |
| 15.1 | 5.9 | 54.1 | 25.4 | 3.5 | 6.1 |
| 17.0 | 5.2 | 10.4 | 26.5 | 3.4 | 14.3 |
| 18.1 | 4.9 | 12.5 | 27.3 | 3.3 | 2.9 |
| 20.0 | 4.4 | 39.4 | 28.6 | 3.1 | 3.8 |
| 20.7 | 4.3 | 6.6 | 29.6 | 3.0 | 5.0 |
| 21.2 | 4.2 | 16.1 | 30.5 | 2.9 | 5.6 |
| 21.9 | 4.1 | 5.6 | 31.3 | 2.9 | 6.1 |
| 22.7 | 3.9 | 12.4 | 33.7 | 2.7 | 2.5 |
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
|||||
본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 조건을 적용한 경우, 상기 결정형은 DSC(10°C/분)로 측정 시 약 62℃에서 시작점 및 약 90℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 및 약 171℃에서 시작점 및 약 182℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 나타내었다. DSC시, 약 90℃에서의 흡열 피크는 모노하이드로클로라이드 디하이드레이트의 결정형의 탈수점을 나타내고, 약 182℃에서의 흡열 피크는 용융점을 나타낸다.
상기 결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기에 의하여 약 6.8%의 함수량을 보였고(이론적 함수량 수치는 6.45%), 약 190℃ 내지 약 200℃의 용융점을 보였다.
상기 결정형의 DVS 시, 10% 내지 90%의 상대 습도의 영역에서 측정된 수분 흡수 정도는 약 2% 정도로 낮았다. 상기 결정형은 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 안정적일 것으로 예측되었다.
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 12에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 # | 화학적 이동 (ppm) | 피크 # | 화학적 이동 (ppm) | 피크 # | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 43.1 | 7 | 117.6 | 13 | 137.8 |
| 2 | 46.5 | 8 | 122.4 | 14 | 146.0 |
| 3 | 48.1 | 9 | 123.1 | 15 | 151.7 |
| 4 | 53.2 | 10 | 127.6 | 16 | 157.6 |
| 5 | 107.5 | 11 | 130.0 | 17 | 164.3 |
| 6 | 115.9 | 12 | 133.4 | 18 | 165.0 |
실시예 7. 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H
2
O)의 결정형(타입 B)의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트를 15.0 g(0.026 mol)의 양으로 물(45 mL)과 에탄올(105 mL)로 이루어진 혼합 용매에 부가하였다. 2.18 g(0.055 mol)의 수산화나트륨이 2.18 g(0.055 mol)의 물에 용해된 수용액을 반응 혼합물에 적가하고, 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 2.75 mL(0.031 mol)의 염산으로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하여 얻은 침전 고체를 여과하였다. 여과된 침전물을 4.5 mL의 물 및 10.5 mL로 이루어진 혼합 용매로 세정하고, 50℃에서 건조하여 8.5 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 60.0%).
함수량: 6.0% (디하이드레이트의 이론적 함수량 수치: 6.45%)
이온 크로마토그래피: 7.2% (모노하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 7.0%)
특성 분석
실시예 7에서 제조한 결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1g, 2f, 3f, 및 4f에 나타나 있다.
상기 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 3% 이상의 상대 강도 (I/Io)를 갖는 피크는 하기 표 13에 기재되어 있다. 피크의I/Io 비율이 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 8.7°, 11.6°, 13.1°, 13.3°, 14.4°, 15.3°, 17.5°, 18.1°, 18.6°, 19.4°, 20.1°, 20.8°, 21.9°, 23.1°, 24.2°, 26.1°, 26.6°, 27.2°, 28.0°, 30.5°, 및 31.7°(2θ ± 0.2°)였다.
| 2θ(±0.2) | d | I/I o (%) | 2θ (±0.2) | d | I/I o (%) |
| 7.9 | 11.3 | 3.3 | 24.6 | 3.6 | 9.7 |
| 8.7 | 10.2 | 100 | 25.3 | 3.5 | 6.0 |
| 10.4 | 8.5 | 3.0 | 26.1 | 3.4 | 30.8 |
| 11.6 | 7.7 | 29.6 | 26.6 | 3.3 | 15.5 |
| 13.1 | 6.8 | 16.4 | 27.2 | 3.3 | 13.1 |
| 13.3 | 6.7 | 18 | 28.0 | 3.2 | 20.4 |
| 14.4 | 6.1 | 21.5 | 28.8 | 3.1 | 6.4 |
| 15.0 | 5.9 | 4.8 | 29.9 | 3.0 | 4.8 |
| 15.3 | 5.8 | 11.8 | 30.5 | 2.9 | 11.5 |
| 16.6 | 5.3 | 3.4 | 30.9 | 2.9 | 7.2 |
| 17.5 | 5.1 | 33.5 | 31.7 | 2.8 | 14.3 |
| 18.1 | 4.9 | 12.0 | 32.4 | 2.8 | 7.2 |
| 18.6 | 4.8 | 13.8 | 33.2 | 2.7 | 3.1 |
| 19.4 | 4.6 | 98.8 | 35.2 | 2.5 | 4.2 |
| 20.1 | 4.4 | 13.6 | 35.6 | 2.5 | 5.3 |
| 20.8 | 4.3 | 23.8 | 36.7 | 2.4 | 6.9 |
| 21.9 | 4.1 | 24.1 | 37.7 | 2.4 | 3.9 |
| 23.1 | 3.8 | 48.5 | 39.4 | 2.3 | 3.0 |
| 24.2 | 3.7 | 12.5 | |||
| 2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 ("I"는 각 피크의 강도를 나타내며; "Io"는 최고 피크의 강도를 나타낸다.) |
|||||
본 명세서에 기재된 바와 같은 측정 조건을 적용한 경우, 상기 결정형은 DSC(10℃/분)로 측정 시 약 55℃에서 시작점 및 약 71℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크, 및 약 215℃에서 시작점 및 약 222℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 나타내었다. DSC시, 약 71℃에서의 흡열 피크는 모노하이드로클로라이드 디하이드레이트의 결정형의 탈수점을 나타내고, 약 222℃에서의 흡열 피크는 용융점을 나타낸다.
상기 결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기에 의하여 약 6.0%의 함수량을 보였고(이론적 함수량 수치는 6.45%), 약 190℃ 내지 약 200℃의 용융점을 보였다.
상기 결정형의 DVS 시, 10% 내지 70%의 상대 습도의 영역에서 측정된 수분 흡수 정도는 매우 낮았지만, 70% 이상의 상대 습도의 영역에서의 수분 흡수 정도는 약 14%였다. 이러한 결과로부터, 상기 결정형은 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 안정적일 것으로 예측되었다.
상기 결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 14에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) | 피크 번호(#) | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 41.3 | 8 | 117.2 | 15 | 132.9 |
| 2 | 42.6 | 9 | 119.0 | 16 | 139.0 |
| 3 | 48.8 | 10 | 121.4 | 17 | 145.7 |
| 4 | 50.1 | 11 | 122.0 | 18 | 152.7 |
| 5 | 55.9 | 12 | 122.6 | 19 | 157.4 |
| 6 | 109.4 | 13 | 128.0 | 20 | 163.5 |
| 7 | 111.5 | 14 | 130.7 | 21 | 165.0 |
비교예 1: 화학식 1의 화합물의 디하이드로클로라이드(2HCl)의 비결정형의 제조
화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(타입 A)을 10 g의 양으로 200 mL의 메탄올에 부가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 교반하여 얻은 불용성 고체를 여과하였다. 여과된 침전물을 감압 증류하여 9.0 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 90.0%).
함수량: 6.9%
이온 크로마토그래피: 12.1% (다이하이드로클로라이드의 이론적 함수량 수치: 13.0%)
특성 분석
비교예 1에서 제조한 비결정형의 XRPD, DSC, DVS, 및 ssNMR 분석 결과는 각각 도 1h, 2g, 3g, 및 4g에 나타나 있다.
XRPD 스펙트럼에서 상기 비결정형은 특정한 회절 패턴을 나타내지 않았다.
부가적으로, 상기 비결정형은 DSC(10℃/분)시 특정한 흡열/발열 곡선을 나타내지 않았다.
부가적으로, 상기 비결정형은 DVS 시 10% 내지 90%의 상대 습도의 영역에서 매우 높은 수준의 수분 흡수를 나타내었다. 이러한 결과로부터, 상기 비결정형은 수분 흡수로 인해 장기간 보관 조건(예를 들면 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들면 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 불안정할 것으로 예측되었다.실제로, 상기 비결정형은 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도 및 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도의 조건 하에서 13% 내지 15%의 흡습성을 나타내었다.
부가적으로, 상기 비결정형은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정기로 측정 시 4% 내지 8%의 함수량(이론적 함수량 수치: 8.81%)을 나타내며 함수량의 상당한 변동을 보였다. 용융점은 특정할 수 없었고, 분해점은 약 250℃에서 관찰되었다.
상기 비결정형의 ssNMR 분광에서, 관찰된 피크를 하기 표 15에 수집하였다(ppm ± 0.2 ppm로 표현됨):
| 피크 # | 화학적 이동 (ppm) | 피크 # | 화학적 이동 (ppm) | 피크 # | 화학적 이동 (ppm) |
| 1 | 44.5 | 4 | 117.7 | 7 | 151.1 |
| 2 | 49.8 | 5 | 130.2 | 8 | 164.8 |
| 3 | 53.5 | 6 | 140.9 | - | - |
실험예 1: 수용해성의 측정 실험
수용해성을 측정하기 위해, 실시예 1내지 7에서 제조한 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염에 대한 다형체의 각 샘플이 하기에 기재된 조건하에서 비이온성 물 중에서 준비되었다. 각 용액을 화학식 1의 화합물의 함유량의 측정 조건에 따라 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였고, 화학식 1의 화합물의 양에 기초한 용해된 양을 측정하였고(LOD: >0.001 mg/mL), 수치를 계산하였다. 결과는 하기 표 16과 같다.
구체적으로, 상기 다형체의 각 샘플을 500 mg의 양으로 5 mL의 물에 부가하였고, 20℃ 내지 25℃에서 볼텍스 믹서(Voltamixer)로 혼합하고, GH Polypro membrane Acrodisc, PALL(공극 크기: 0.2 m)로 여과하였다. 여과액을 HPLC에 사용한 희석제로 1:100의 비율로 희석하여 샘플을 수득하였다.
| 다형체 | 화학식 1 (비결정 유리 염기) |
실시예 1 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 용액 농도 (mg/mL) |
100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 용해도(mg/mL) | 0.0001 | 50.39 | 7.76 | 10.66 | 0.42 | 0.57 |
| 용액 pH | 7.3 | 1.7 | 2.1 | 1.7 | 4.7 | 4.9 |
표 16에 기재된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 용해도는 화학식 1의 화합물 (유리 염기)의 용해도에 비해 상당히 높았다. 특히, 화학식 1의 화합물의 디하이드로클로라이드 염의 결정형의 용해도는 모노하이드로클로라이드 염의 결정형의 용해도에 비해 상당히 높았으며, 실시예 1의 결정형은 디하이드로클로라이드 염의 결정형 다형체 중 가장 높은 수용해성을 나타내었다.
이에 따라, 용리 등 조건을 고려하여, 실시예 1의 결정형(화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트가, (타입 A)) 약학적 조성물의 관점에서 가장 이로운 것으로 예상된다.
Claims (56)
- 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염:
[화학식 1]
.
- 청구항 1에 따른 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 염은 모노하이드로클로라이드인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 염은 다이하이드로클로라이드인 것인 결정형.
- 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 하이드레이트인 것인 결정형.
- 청구항 5에 있어서, 상기 염은 모노하이드레이트인 것인 결정형.
- 청구항 5에 있어서, 상기 염은 트라이하이드레이트인 것인 결정형.
- 청구항 5에 있어서, 상기 염은 다이하이드레이트인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 9에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 21.1°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 9에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 11.1°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 11에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 14.0°± 0.2° 및 20.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 149.6 ± 0.2 ppm, 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 44.6 ± 0.2 ppm 및 56.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 5.6°± 0.2° 및 27.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 149.6 ± 0.2 ppm 152.6 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 6.4°± 0.2° 12.8°± 0.2°, 20.8°± 0.2°, 및 22.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 17에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 8.1°± 0.2°, 9.7°± 0.2°, 16.0°± 0.2°, 24.1°± 0.2°, 26.3°± 0.2°, 및 27.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 43.4 ± 0.2 ppm 및 45.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 117.0 ± 0.2 ppm, 149.8 ± 0.2 ppm, 및 165.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 12.8°±0.2°, 20.8°±0.2°, 및 22.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 43.4 ± 0.2 ppm 및 45.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 12.8°±0.2°, 20.8°±0.2°, 및 22.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및
(b) 117.0 ± 0.2 ppm 149.8 ± 0.2 ppm, 및 165.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(2HCl·1H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 4.6°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 및 15.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 23에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 17.2°± 0.2°, 19.7°± 0.2°, 25.1°± 0.2°, 및 26.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 45.0 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 117.6 ± 0.2 ppm 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 및 15.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 45.0 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 4.6°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 및 15.8°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.6 ± 0.2 ppm 및 150.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 6.4°± 0.2°, 7.0°± 0.2°, 12.8°± 0.2°, 및 21.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 29에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 15.5°± 0.2°, 18.2°± 0.2°, 및 27.9°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 43.8 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 117.7 ± 0.2 ppm, 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 및 21.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 43.8 ± 0.2 ppm 및 53.8 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 6.4°±0.2°, 7.0°±0.2°, 12.8°±0.2°, 및 21.0°±0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.7 ± 0.2 ppm 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 다이하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 트리하이드레이트(2HCl·3H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 7.8°± 0.2°, 22.5°± 0.2°, 및 25.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 모노하이드레이트(1HCl·3H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 35에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 10.7°± 0.2°, 13.0°± 0.2°, 18.6°± 0.2°, 19.1°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 24.6°± 0.2°, 및 25.3°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 42.5 ± 0.2 ppm 및 54.4 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 124.1 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 및 164.7 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°± 0.2°, 22.5°± 0.2°, 및 25.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 42.5 ± 0.2 ppm 및 54.4 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.8°± 0.2°, 22.5°± 0.2°, 및 25.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.7 ± 0.2 ppm 153.1 ± 0.2 ppm, 및 165.6 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 모노하이드레이트(1HCl·1H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 7.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 및 20.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 디하이드레이트(1HCl·2H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 41에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 21.2°± 0.2° 및 25.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 43.1 ± 0.2 ppm 및 53.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 117.6 ± 0.2 ppm, 133.4 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 및 20.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 43.1 ± 0.2 ppm 및 53.2 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 7.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 및 20.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 117.6 ± 0.2 ppm 133.4 ± 0.2 ppm, 및 164.3 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 8.7°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 및 23.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는, 디하이드레이트(1HCl·2H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 47에 있어서, 상기 결정형은 Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때, 11.6°± 0.2°, 17.5°± 0.2°, 및 26.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 41.3 ± 0.2 ppm, 48.8 ± 0.2 ppm, 및 55.9 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은 119.0 ± 0.2 ppm, 152.7 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)인 것인 결정형.
- 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 및 23.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 41.3 ± 0.2 ppm 48.8 ± 0.2 ppm, 및 55.9 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형. - 청구항 2에 있어서, 상기 결정형은
(a) Cu-Kα 광원으로 조사하였을 때 8.7°± 0.2°, 19.4°± 0.2°, 및 23.1°± 0.2°의 회절각 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 및
(b) 119.0 ± 0.2 ppm 152.7 ± 0.2 ppm, 및 165.0 ± 0.2 ppm의 13C 화학적 이동에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상 NMR 스펙트럼을 갖는 것인, 화학식 1의 화합물의 모노하이드로클로라이드 하이드레이트, 바람직하게는 디하이드레이트(1HCl·2H2O)의 결정형. - 청구항 2 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로클로라이드 염은 실질적으로 순수한 것인 결정형.
- 상기 청구항 1의 하이드로클로라이드 염 또는 상기 청구항 2 내지 53 중 어느 한 항의 결정형, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 54에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 카이네이즈 또는 이의 변이체에 의하여 유도된 암을 치료하는데 사용하는 것인 약학적 조성물.
- 하기의 단계를 포함하는 공정에 의하여 제조된 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형:
[화학식 1]
(a) 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기에 알코올의 수용액을 첨가하는 단계;
(b) 1.5 내지 3 등량(eq.)의 (상기 유리 염기와 관련된) HCl을 (a) 단계에서 얻은 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(c) 침전물을 수집하는 단계.
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