TW201718557A - 經吡唑基取代之四氫吡喃基碸 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為電位閘控鈣離子通道阻斷劑之經吡唑基取代之四氫哌喃基碸、含此等化合物之藥學組成物以及此等化合物於治療及/或預防疼痛及其他疾病及/或病症之用途。

Description

經吡唑基取代之四氫哌喃基碸
本發明係關於作為電位閘控Ca離子通道(CaV)阻斷劑之經吡唑基取代之四氫哌喃基碸、含此等化合物之藥學組成物以及此等化合物用於治療及/或預防疼痛及其他疾病及/或病症之用途。
離子通道係形成生物細胞之細胞膜孔洞之蛋白質，並控制離子沿其電化學梯度流動。其涉及在可激發及不可激發細胞中調控廣範圍之細胞功能並提供用於治療各種疾病之具吸引力之治療標靶。
在體感覺情境中，屬於電位閘控鈣離子通道(VGCCs)多樣超級家族(super family)之CaV2.2通道(特定之細胞原生質膜鈣離子通道)被證明在脊椎痛覺進程中發揮重要作用。
在疼痛進程中CaV2.2之關鍵作用係透過脊椎內遞送選擇性CaV2.2通道拮抗劑辛抗寧(Ziconotide)(SNX-111；PrialtTM)之臨床效果而被強調，其係為一種衍生自ω-(omega)-芋螺毒素(conotoxin)胜肽之合成胜肽(Miljanich,2004,Curr.Med.Chem.,11(23),p.3029-40；Staats et al.,2004,JAMA,291(1),p.63-70)。為了到達在脊髓中感覺神經元突觸前末梢中之離子通道，需要在脊椎內施用辛抗寧。辛抗寧常見副作用包含記憶減損(memory impairment)、暈眩(dizziness)、眼球震顫(nystagmus)、言語障礙(speech disorder)、神經緊張(nervousness)、嗜睡(somnolence)及異常步態(abnormal gait)(Rauck et al.,2009,Pain Pract.,9,p.327-37)，其被歸因於辛抗 寧抑制腦中CaV2.2通道。
因此，仍然需要發展可口服之CaV2.2鈣離子通道阻斷劑，其顯示所需性質且能有效地在痛覺(nociceptive)訊號傳遞途徑中阻斷CaV2.2鈣離子通道。
本發明描述小型分子CaV2.2通道阻斷劑。由WO 2007/125398已知磺化醯胺為主之CaV2.2通道調節物。
因此本發明之一目的為提供新穎化合物，較佳地具有優於先前技術化合物之優點。該化合物應特別適合作為藥學組成物中之藥理學活性成分，較佳為用於治療及/或預防至少部分地以CaV2.2鈣離子通道介導之病症或疾病用途之藥學組成物中。
此目的係藉由本文所述之發明標的達成。
本發明因此係關於通式(I)之化合物 其中R1係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R2係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R3為H R4代表L-R5,其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2及R5係選自於由C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組 其中該3至7員雜環基之特徵在於其含有一個雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；其中該C1-6-烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；且其中該C3-6-環烷基或該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；Ar1代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係經以零或一或二或三個取代基R7取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH；O-S(O)2-O-C1-6-烷 基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(R13)-C(O)-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-NH2；N(R13)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(R13)-S(O)2OH；N(R13)-S(O)2-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-NH2；N(R13)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-6-環烷基；O-(3至7員雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；N(R13)-C3-6-環烷基；N(R13)-(3至7員雜環基)；N(R13)-芳基；N(R13)-雜芳基；C(O)-C3-6-環烷基；C(O)-(3至7員雜環基)；C(O)-芳基；C(O)-雜芳基；S(O)2-C3-6-環烷基；S(O)2-(3至7員雜環基)；S(O)2-芳基；S(O)2-雜芳基；S(O)N(R13)-C3-6-環烷基；S(O)N(R13)-(3至7員雜環基)；S(O)N(R13)-芳基及S(O)N(R13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基；前提為該通式(I)之化合物非為5-(三氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑[R1=CH3,R2=H,R4=CF3,Ar1=3-三氟甲基-苯基]；可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
該術語「單一立體異構物」在本發明意義中較佳意指一個別之鏡相異構物或非鏡相異構物。該術語「立體異構物之混合物」在本發明意義中意指該鏡相異構物及/或非鏡相異構物之消旋物及任意混合比例之混合物。
該通式(I)之化合物包括吡唑次單元，其中該吡唑於N-吡唑未經取代。因此，該通式(I)之化合物可以二互變異構形式表示： 為了清楚起見，本發明中僅指定一互變異構形式。然而在本發明之範圍中應理解一指定之互變異構形式代表該二種互變異構形式。該互變異構體可快速地互相轉換，例如以溶解形式。
作為一實施例，該化合物3-(甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係被理解為代表以下二者：3-(甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑及5-(甲基碸基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑。
該通式(I)之化合物具有至少2個立體異構源碳原子：帶有R1之碳原子及帶有R2之碳原子。
該通式(I)之化合物可依其相對之結構位向在立體化學上區分。殘基R1及R2具有同一相對位向之該化合物(例如二者皆向上(「粗體楔形」)或皆向下(「間斷楔形」))在本發明範圍中被稱為「順式」非鏡相異構物(架構1)。殘基R1及R2具有不同(differented)相對位向之化合物(例如R1向上(「粗體楔形」)及R2向下(「間斷楔形」)或反之亦然)在本發明範圍中被稱為「反式」非鏡相異構物(架構2)。
非鏡像異構物在其物理及化學性質方面有不同。判斷非鏡相異構物比例(dr)之方法係為該領域技術人士熟知且包含但不限於NMR法。
本發明之一非鏡相異構純化合物或一非鏡相異構物係指一立體異構物，其具有一非鏡相異構物比例>90：10，特別為>92：8，較佳為>95：5，更佳為>98：2及甚至更佳為>99：1。
對於非鏡相異構物之二者，可能為二種鏡相異構物。本發明之一鏡相異構純化合物或一鏡相異構物係指一立體異構物，其具有鏡相異構物過量(enatiomeric excess)>90%ee，特別為>92%ee，較佳為>95%ee，更佳為>98%ee及甚至更佳為>98%ee。一消旋混合物或一消旋物係指二種對應鏡相異構物之相等混合物(equal mixture)。
判斷鏡相異構物過量之方法係為該領域中技術人士熟知且包含但不限於旋光色散、圓偏振二向色性、使用掌性輔助體(「位移試劑」)或藉掌性HPLC分離(使用掌性固定相之高效能液相層析儀)之NMR法、掌性GLC(使用掌性固定相之氣-液層析儀)或掌性SFC(使用掌性固定相之超臨界流體層析儀)。
測定完全(absolute)立體化學結構係為該領域技術人士熟知且包含但不限於X射線繞射。
本發明化合物之立體異構源資訊係根據其相對化學結構詳述如下：
1)一順式消旋化合物(cis-rac)係指二鏡相異構物之消旋混合物，其係如架構1圖示。
2)一反式消旋化合物(trans-rac)係指二鏡相異構物之消旋混合物，其係如架構2圖示。
3)一順式鏡相異構物1化合物(cis-EN1)係指單一鏡相異構物，其係如架構3圖示。
4)一順式鏡相異構物2化合物(cis-EN2)係指另一單一鏡相異構物，其非架構3圖示之順式-EN1。
5)一反式鏡相異構物1化合物(trans-EN1)係指單一鏡相異構物之一者，其係如架構4圖示。
6)一反式鏡相異構物2化合物(trans-EN2)係指另一單一鏡相異構物，其非架構4圖示之反式-EN1。
該術語「生理上可接受之鹽類」在本發明意義中較佳包括本發明化合物至少一者之一鹽類及至少一生理上可接受之酸或鹼。
該術語「生理上可接受之溶劑合物」在本發明意義中較佳包括本發明化合物之一加成物及/或本發明化合物之至少一者之一生理上可接受之鹽類與不同分子當量之一溶劑或多溶劑。
本發明也包含本發明化合物所有適合之同位素變異體(isotopic variations)，其中該化合物之至少一隨機或特定原子係部分地或完全地被以一或多種相應元素之某些同位素取代，其不同於該元素之天然存在同位素分佈。較佳之同位素為2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明化合物之同位素變異體可藉由該領域技術人士已知之傳統製程製備。
該術語「C1-6-烷基」在本發明意義中包括無環飽和脂族烴殘基，其分別可為有支鏈或無支鏈且含有1至6個碳原子，即1、2、3、4、5或6個碳原子。較佳之C1-6烷基基團係選自於由甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基所組成之群組。
關於該術語「C1-6-烷基」，該術語「經單取代」或「經多取代」(諸如二-或三-取代)在本發明意義中相對於對應之基團係指該單一取代或多重取代，例如以至少一取代基對一或多個各自彼此獨立之氫原子之二取代或三取代。該術語「經多取代」(諸如二-或三-取代)關於經多取代之基團(諸如經二-或三-取代之基團)包含對此等基團之多取代，其係在不同或在相同之原子上，例如對相同碳原子之三取代(如CF3或CH2CF3之情況)或在多 點上(如CH(OH)CHF2之情況)。可使用相同或使用不同取代基進行多重取代。
該術語「C3-6-環烷基」於本發明目的意指分別含有3、4、5或6個碳原子之環狀脂族烴，其中該烴於個別情況下可為飽和或未飽和(但非為芳族)。該環烷基基團可被連接至個別上位通常結構(superordinate general structure)，藉由任何所欲及可能之環烷基基團之環成員。該C3-6-環烷基也可與其他飽和、(部分)未飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環系統稠合，即，與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基。C3-6-環烷基可進一步經單一或多重橋接，諸如例如金剛烷基、二環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基之情況。較佳之C3-6-環烷基基團係選自於由下列所組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、、、及。特佳之C3-6-環烷基基團為諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基之C3-6-環烷基基團，特別為環丙基。
該術語「3至7員雜環基」於本發明目的意指雜環脂族飽和或未飽和(但非芳族)殘基，其分別具有3至7個(即3、4、5、6或7個)環成員，其中於個別情況中至少一個(若適當也可為二或三個)碳原子係經以一雜原子或一雜原子基團替代，其係彼此獨立地選自於由O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-6-烷基)(諸如N(CH3))所組成之群組。該環烷基基團也可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統稠合。如未有另外指示，該雜環基基團可藉由任何所欲及可能之雜環脂族殘基之環成員連接 至該上位通常結構。
該術語「芳基」於本發明目的意指芳族烴，其具有6至14個(即6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環成員，其較佳為具有6至10個(即6、7、8、9或10個)環成員，其包含苯基及萘基。各芳基殘基可為未經取代或經單或多取代。該芳基可被連接至該上位通常結構，藉由任何所欲及可能之該芳基殘基之環成員。該芳基殘基也可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統稠合，其又可以為未經取代或經以單或多取代。經稠合之芳基殘基之例示係苯并氧雜環戊基(benzodioxolanyl)及苯并噁烷基(benzodioxanyl)。較佳地，芳基係選自於由苯基、1-萘基、2-萘基、茀基(fluorenyl)及蒽基(anthracenyl)所組成之群組，其各自可分別為未經取代或經單或多取代。特佳之芳基為未經取代或經單或多取代之苯基。
該術語「雜芳基」於本發明目的代表一5-、6-、8-、9-或10-員環芳族殘基，其含有至少1個(若適當也可為2、3、4或5個)雜原子，其中該雜原子各自彼此獨立地選自於S、N及O之群組且該雜芳基殘基可為未經取代或經單或多取代；於在該雜芳基上之取代情況，該取代基可為相同或不同且在該雜芳基之任何所欲及可能之位置。若未另外指示，與該上位通常結構之連接可藉由任何所欲及可能之該雜芳基殘基之環成員進行。該雜芳基也可為雙或具有多達10個環成員之多環之一部分，其中該環系統可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統形成，其又可以為未經取代或經單或多取代。較佳該雜芳基殘基為選自於由下列所組成之群組：苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，呋喃基(furyl(furanyl))，咪唑基，咪唑并噻唑基，吲唑基，中氮茚基(indolizinyl)，吲哚基，異喹啉 基，異噁唑基，異噻唑基，吲哚基，啶基，噁唑基，噁二唑基，啡基(phenazinyl)，吩噻(phenothiazinyl)，呔基(phthalazinyl)，吡唑基，吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，吡咯基，嗒基(pyridazinyl)，嘧啶基，吡基(pyrazinyl)，嘌呤基，啡基，噻吩基(thiophenyl)，***基，四唑基，噻唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)及三基(triazinyl)。
在本發明之範圍中，在該式中使用之符號表示一相應殘基至個別上位通常結構之連結。
在本發明第一態樣之一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於R2代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。較佳R2代表H。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於R1代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。較佳R1代表CH3。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於R1代表CH3且R2代表H，故該化合物係以通式(II)表示， 其中Ar1、R3及R4係如本文定義。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，本發明之化合物係一非鏡相異構物。較佳地，本發明之化合物係該順式-非鏡相異構物。還較佳地，本發明之化合物係該反式-非鏡相異構物。
因此，本發明第一態樣之一較佳具體實施例之特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係一非鏡相異構物。
該順式-非鏡相異構物或該反式-非鏡相異構物可能為單一鏡相異構物之形式或為鏡相異構物混合物之形式，較佳為一消旋物。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，本發明化合物為僅一鏡相異構物形式。較佳地，本發明之化合物係該順式-非鏡相異構物之消旋物(cis-rac)或該順式-非鏡相異構物之單一鏡相異構物(cis-EN1或cis-EN2)。還較佳地，本發明之化合物係該反式-非鏡相異構物之消旋物(trans-rac)或該反式-非鏡相異構物之單一鏡相異構物(trans-EN1或trans-EN2)。
因此，本發明第一態樣之一較佳具體實施例之特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係一鏡相異構物。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，其特徵在於該通式(I)或(II)、(IIa)之化合物係該鏡相異構物，其於室溫及波長589nm(Na-D-線)在二氯甲烷或甲醇中呈現正旋光性。
在本發明第一態樣之另一較佳具體實施例中，其特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係該鏡相異構物，其於室溫及波長589nm(Na-D-線)在二氯甲烷或甲醇中呈現負旋光性。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於Ar1代表苯基或啶基(pyridinyl)，其係經以零或一或二或三個取代基R7取代。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於Ar1代表苯基或啶基，其係經以零或一或二或三個R7取代基取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(O)-C1-6-烷基；C(O)OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基； N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-6-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
較佳地，R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-6-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於Ar1係選自於由下列所組成之群組：3-三氟甲基-苯基；3-二氟甲基-苯基；3-氟基甲基-苯基；3-三氟甲氧基-苯基；3-二氟甲氧基-苯基；3-氟基甲氧基-苯基；3-氟基-苯基；3-氰基苯基；6-三氟甲基-吡啶-2-基；3-二氟甲基-吡啶-2-基；3-氟基甲基-吡啶-2-基；3-三氟甲氧基-吡啶-2-基；3-二氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基-吡啶-2-基或3-氰基-吡啶-2-基。本發明特佳之化合物之特徵在於Ar1係代表3-三氟甲基-苯基。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R4代表L-R5，其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2。較佳地，L為鍵結或CH2或SO2或C(CH3)2。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於 R5為C1-6-烷基，其中該C1-6-烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於其中該C3-6-環烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地R5為C3-6-環烷基，其中該C3-6-環烷基為環丙基或環丁基，其中該環丙基或該環丁基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
更佳地，R5係選自於由下列所組成之群組：
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R5係3至7員雜環基，其中該3至7員雜環基之特徵在於含有一個雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；且其中該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、 NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地R5為3至7員雜環基，其中該3至7員雜環基係選自於由氧環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazinyl)、N-甲基哌基(N-methylpiperazinyl)或嗎啉基(morpholinyl)所組成之群組，其中該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地，L係選自於鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2且R5係選自於由下列所組成之群組： 或L係選自於鍵結、CH2及C(CH3)2且R5係選自於由下列所組成之群組：
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於L為鍵結且R5係選自於由CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2， CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2CN，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2，C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以OH、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為CH2且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或 L為C(CH3)2且R5係選自於由下列所組成之群組：CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為O且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基， 其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為S(=O)2且R5係選自於由CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、C(CH3)3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、CH2CFH2、CH2CHF2、CH2CH2CF3、C(CH3)2CF3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、CH2CH2S(=O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(=O)NH2、CH2C(=O)NH(CH3)、CH2C(=O)N(CH3)2、CH2CH2C(=O)NH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)、CH2CH2C(=O)N(CH3)2、環丙基、環丁基或氧環丁烷基所組成之組群，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R4係選自於由CHF2、CF2CH3、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)2、C(CH3)3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2、OCH2CH2F、O-c-丙基(環丙-1-基-氧基)、CH2OCF3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CN、C(CH3)2C(=O)NH2、S(=O)2CH3、S(=O)2CH2CH(CH3)2、S(=O)2CH2C(CH3)3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2C(CH3)2CF3、S(=O)2CH2CH2OCH3、S(=O)2CH2CH2OH、S(=O)2CH2CF3、S(=O)2CF2CH3、S(=O)2CH2CHF2、S(=O)2-CH(CH2)2O(S(=O)2-氧環丁烷-3-基)、CH2S(=O)2CHF2、CH2S(=O)2CF3、CH2CH2S(=O)2CH3、C(CH3)2S(=O)2CH3、環丙基、C(CH2)2(CH3)(1-甲基-環丙-1-基)、C(CH2)2S(=O)2CH3(1-甲基碸基- 環丙-1-基)、C(OH)(CH2)2O(3-羥基-氧環丁烷-3-基)、環丁基所組成之群組。
本發明第一態樣之又另一具體實施例中之特徵在於，該通式(I)之化合物具有通式(III) 其中R4係如上定義，前提為R4非CF3，其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
在一特佳具體實施例中，本發明之化合物係如通式(III)，其中R4代表L-R5，其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2；且R5為C1-6-烷基，其中該C1-6-烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
本發明特佳之化合物係選自如下所組成之群組：
1 3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
2 3-(1,1-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
3 3-(2,2-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2- 基]-1H-吡唑
4 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑
5 3-(2-甲氧基-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
6 2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]碸基]-乙醇
7 3-(1-甲基-1-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
8 3-(1-甲基碸基-環丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
9 3-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
12 3-(二氟-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
13 3-(1,1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
14 3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
15 3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
16 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑
17 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-1H-吡唑
18 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧環丁烷-3-醇
19 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇
20 3-環丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
21 3-環丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
22 3-三級丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
23 3-(1-甲基-環丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
24 3-環丙基氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
25 3-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
26 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基氧基)-1H-吡唑
27 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基碸基)-1H-吡唑
28 3-[(二氟-甲基碸基)-甲基]-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
29 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基碸基)-1H-吡唑
30 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺
31 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈
32 5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
33 3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
34 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇
35 3-(2-甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
36 3-(2,2-二甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃 -2-基]-1H-吡唑
37 5-甲基碸基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
38 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈
39 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)碸基]-1H-吡唑
40 3-(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類或溶劑合物。
在本發明之範圍中，應理解前述清單化合物之形式可能為單一立體異構物或立體異構物之任何混合物。
例如，該指定之化合物3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基 -4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例1)， 代表順式消旋-3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑，
[(2R,4S)及(2S,4R)-3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑，且反式消旋-3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑， [(2S,4S)及(2R,4R)-3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑，以及每一個別之立體異構物或其任何其他混合物。
此外，本發明化合物較佳為可造成至少50%抑制性者，其在HEK293細胞CaV2.2通道之螢光試驗中係以3μM之濃度存在，其中人類CaV2.2通道係在小於3μM之濃度穩定表現，較佳為小於1000nM，特佳為小於300nM，最特佳為小於100nM，甚至更佳為小於75nM，額外較佳為小於50nM，更佳為小於10nM。
在製程中，該Ca2+流(influx)係在FLIPR試驗中定量，借助在 螢光成像板讀取器中(FLIPR 3,Molecular Devices,Sunnyvale,USA)之Ca2+-敏感染料(type Fluo-4,Molecular Probes Europe BV,Leiden,the Netherlands)，如下文所述。
本發明進一步係關於本發明用於CaV2.2鈣離子通道調控之化合物，較佳為用於CaV2.2鈣離子通道之阻斷。本發明因此進一步關於本發明化合物用於治療及/或預防病症及/或疾病之用途，其至少部分係藉由CaV2.2通道介導。該術語「至少部分係藉由CaV2.2通道介導之病症及/或疾病」旨在包括每一種或所有疾病之狀態。
在本發明另一態樣中，本發明因此也提供藥學組成物，其含有至少一本發明之化合物及可擇地一或多適合之藥學相容輔劑及/或若適當之一或多其他藥理上活性化合物。
本發明藥學組成物可能被發現為液體、半固體或固體之藥學形式，例如注射溶液(injection solutions)、滴劑(drops)、果汁(juices)、糖漿劑(syrups)、噴霧劑(sprays)、懸浮劑(suspensions)、片劑(tablets)、貼劑(patches)、膠囊劑(capsules)、硬膏劑(plasters)、栓劑(suppositories)、軟膏劑(ointments)、乳膏劑(creams)、洗劑(lotions)、凝膠劑(gels)、乳劑(emulsions)、氣溶膠(aerosols)之形式，或為多顆粒之形式，例如丸(pellets)或顆粒(granules)之形式，若適當則被壓成片劑、倒入膠囊中或懸浮在液體中，並施用一樣多。
除本發明化合物至少一者外，其若適當為其純立體異構物(特別為鏡相異構物或非鏡相異構物)、其消旋物之形式或為該立體異構物混合物(尤其為該鏡相異構物或非鏡相異構物)之形式之任何所欲混合比或者若適當為對應鹽類之形式或分別為對應溶劑合物之形式，本發明之藥學組成物傳統上含有其他生理上相容之藥學輔劑，其可以為例如選自於由下列所組成之群組：賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、 防腐劑、***劑、助滑添加劑、潤滑劑、香料及黏合劑。
該生理上相容輔劑之選擇及其將被使用之量取決於該藥學組成物之施用是否經由口、皮下、胃腸外、靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉內、鼻內、口頰(buccally)、直腸或局部，例如皮膚、黏膜及眼腈之感染。製成片劑、糖衣錠(dragées)、膠囊、顆粒、丸、滴劑、果汁及糖漿之形式較適合用於口服施用；溶液、懸浮液、易還原之乾製劑及噴劑之形式較適合用於非經腸胃、局部及吸入性施用。在容器中呈溶解形式或在石膏中(若適當則加入促進皮膚滲透之藥劑)之本發明藥學組成物中使用之本發明化合物適合為經皮施用製劑。口服或經皮施用製劑形式也可以延遲方式釋放本發明之個別化合物。
本發明之藥學組成物係經由該領域已知之傳統手段、裝置、方法及製程之協助製備。給予患者本發明上述通式I之個別化合物之量可能不同且例如係取決於患者之體重或年齡及施用之類型、適應症及該病症之嚴重性。傳統上0.001至100mg/kg、較佳為0.05至75mg/kg、特佳為0.05至50mg之本發明化合物之至少一者係依該患者每kg之體重被施用。
CaV2.2通道被認為涉及哺乳動物(諸如人類)之多種疾病或病症。此等包含疼痛(例如：急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛、混合性疼痛)、中風(頭部創傷引起之神經元損傷)、癲癇、情感性疾患、精神***症、神經退化症。
本發明之另一具體實施例係本發明化合物之至少一者用於治療及/或預防一或多病症，其係選自於由下列所組成之群組：疼痛，較佳地疼痛係選自於由急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛所組成之群組；中風(頭部創傷引起之神經元損傷)；情感性疾患；癲癇；精神***症；及神經退化症。
本發明之另一具體實施例係本發明化合物之至少一者用於治療及/或預防疼痛，尤其為急性疼痛及/或慢性疼痛及/或內臟痛及/或頭痛及/或發炎性疼痛及/或混合性疼痛。本發明之急性疼痛可能痛覺疼痛及術後或手術疼痛。本發明之慢性疼痛可能包含：周圍神經性疼痛，諸如帶狀皰疹後神經痛、創傷性神經損傷、神經壓迫或陷入、小纖維神經病變、糖尿病性神經病變、神經性癌症疼痛、腰椎手術失敗(failed back surgery)症候群、三叉神經神經痛、幻肢痛；神經瘤疼痛，複雜性局部疼痛症候群、慢性關節炎疼痛及相關之神經痛，以及與癌症、化療、HIV及HIV治療引發之神經病變相關之疼痛；中樞神經性疼痛，諸如多發性硬化相關疼痛、帕金森氏症相關疼痛、中風後疼痛、創傷後脊髓損傷疼痛及失智症疼痛；肌肉骨骼疼痛，諸如骨關節炎疼痛及肌纖維痛症候群。骨關節炎疼痛之治療中，當潛層之慢性疼痛減輕，關節活動性也將改善。因此，至少用於治療骨關節炎疼痛之一化合物本質上也將改善患骨關節炎病患之關節活動性。本發明之內臟痛可能包含間質性膀胱炎、大腸急躁症、克隆氏病及慢性骨盆腔疼痛症候群。本發明之發炎性疼痛可能包含類風濕性關節炎及子宮內膜異位症。本發明之頭痛可能包含偏頭痛、叢發性頭痛、緊張性頭痛症候群、顏面疼痛及其他疾病引發之頭痛。本發明之混合性疼痛可能包含下背痛、頸肩痛、灼口症候群及複雜性局部疼痛症候群。
在本發明另一具體實施例中，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防情感性疾患。本發明之情感性疾患可能包含：焦慮症，社交焦慮症，恐慌症，特定恐懼症(例如特定動物恐懼症)，社交恐懼症，強迫症，空室恐懼症，創傷後壓力症候群，成癮(包含依賴、戒斷及/或復吸(relapse)藥物，其包含鴉片類藥物及諸如古柯鹼、鴉片類藥物、酒精及尼古丁之藥品)，廣泛性焦慮病症，單發性或複發性重度憂鬱症及神經官能性 憂鬱症，或躁鬱症(例如第I型躁鬱症、第II型躁鬱症及循環性情緒疾患(cyclothymic disorder)。
在本發明另一具體實施例中，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防癲癇。本發明之癲癇可能包含諸如顳葉癲癇之部份性癲癇、意識喪失型癲癇廣泛型癲癇及強直/陣攣性癲癇。
在本發明又另一具體實施例中，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防神經退化症。本發明之神經退化症可能包含帕金森氏症、阿滋海默症、多發性硬化症、神經病變(neuropathies)、亨丁頓舞蹈症、老年失聰及漸凍症(ALS)。
特佳地，本發明之至少一化合物適合用於治療及/或預防一或多病症及/或疾病，其係選自於由疼痛，較佳之疼痛係選自於由下列所組成之群組：急性疼痛，慢性疼痛，內臟痛，頭痛，發炎性疼痛及混合性疼痛；偏頭痛；抑鬱症；神經退化性疾病，較佳為選自於由多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森氏症及亨丁頓舞蹈症所組成之群組；認知功能不全，較佳為認知缺陷狀態(cognitive deficiency states)，特佳為記憶障礙(memory disorder)；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴戒斷症候群；藥物耐受性之發展，較佳為對天然或合成鴉片類藥物耐受性之發展；藥品依賴；藥品濫用；藥品依賴戒斷症候群；酒精依賴；酒精濫用及酒精依賴戒斷症候群所組成之群組。
本發明另一具體實施例因此關於本發明之至少一化合物用於製備用於治療及/或預防一或多病症或疾病之藥學組成物之用途，特別係選自於由疼痛，較佳之疼痛係選自於由急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛所組成之群組；中風；情感性疾患；癲癇；精神***症；及神經退化症所組成之群組。
本發明另一態樣係一種治療及/或預防哺乳動物病症及/或疾病之方法，其包括對該哺乳動物施予一有效量之本發明之至少一化合物，較佳之病症及/或疾病係選自於由疼痛，較佳之疼痛係選自於由急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛所組成之群組；中風；情感性疾患；癲癇；精神***症；及神經退化症所組成之群組。
本發明第一態樣之所有較佳具體實施例對於其他態樣及具體實施例亦為較佳。
對抗疼痛之效果可被顯示，例如在Bennett or Chung model中(Bennett,G.J.and Xie,Y.K.,A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorder of pain sensation like those seen in man,Pain 1988,33(1),87-107；Kim,S.H.and Chung,J.M.,An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat,Pain 1992,50(3),355-363)，其係藉由閃尾實驗(tail flick experiments)(例如依據D'Amour und Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72,74-79(1941))或藉由福馬林測試(例如依據D.Dubuisson et al.,Pain 1977,4,161-174)。
實施例
本發明之化合物可以下述方式製備。以下實施例進一步說明本發明，但不應被解釋為限制其範圍。
未明確描述之所有起始材料不是可經由商業購買取得(諸如例如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等供應商之詳情可在例如Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中分別找到)就是其合成方法已經在專業文獻中被詳細 描述(實驗指導手冊可在例如Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中分別找到)或可使用該領域技術人士已知之傳統方法製備。
若有需要，該反應可在惰性氣氛(大多為N2)下進行。試劑之當量數及所用之溶劑量與反應溫度及時間可藉由稍微改變不同反應間之類似方法進行。處理及純化方法係根據各化合物之特徵性質調整且可對類似方法稍微改變。製備之化合物產量未經最佳化。
所有中間產物及例示化合物係經1H-NMR光譜儀分析特徵化。而且，質譜儀測試(MS,m/z for[M+H]+)係對所有例示化合物及選定之中間產物進行。
表示之「當量」(「eq.」或「eq」或「equiv.」)意指莫耳當量，「RT」或「rt」意指室溫T(23±7℃)，「M」為mol/l之濃度表示，「aq.」意指水溶液，「sat.」意指飽和，「sol.」意指溶液，「conc.」意指經濃縮及「anhydr.」意指無水。溶劑之混合比通常以體積體積比說明。
其他縮寫：DCM=二氯甲烷；DAST=二乙基胺三氟化硫；dba=二亞苄基丙酮(dibenzylideneacetone)；DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；h=小時(複數)；iPrOH=異丙醇；KOtBu=叔丁醇鉀；LDA=二異丙基胺鋰；m-CPBA=3-氯過氧苯甲酸；min=分鐘(複數)；MeOH=甲醇；MS=甲磺酸酯；MOM=甲氧基甲基縮醛；MsOH=甲磺酸；NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮；NOE=核奧佛豪瑟效應；NOESY=核奧佛豪瑟譜；PdCl2(dppf)2=[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)；PE=石油醚；PMB=對甲氧基苄基；SEM=[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基縮醛；RM=反應混合物；TBAF=四丁基氟化銨；TEA=三 乙基胺；TFA=三氟醋酸；THF=四氫呋喃；Xantphos=4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
儀器：
分析性SFC係在Thar SFC分析儀進行或HPLC係以G 1315B檢測器在Waters 2695分離模組檢測儀2996 & Agilent 1200系列進行。
製備性SFC係在THAR-SFC 80或200或Waters SFC Prep 100q上進行。
1H-NMR-光譜(包含NOESYs)係被紀錄在Agilent 300MHz或400MHz，或Bruker 400MHz或500MHz光譜儀。
LCMS分析係在以下儀器上進行：
1)儀器-1 Agilent-1290 Infinity 6150 Quadra pole lcms Source：ESI(Agilent jet spray source)
2)儀器-2 Agilent-1200 series 6130 Quadra pole lcms Source：Multi mode(ESI+APCI)
順式/反式指定
順式消旋[cis-rac]及反式消旋[trans-rac]化合物大多在甲基化步驟後分離，其係使用柱狀層析法或prep-HPLC。順式消旋[cis-rac]及反式消旋[trans-rac]之指定係藉由NOE研究進行。在OCH及SCCH 3 質子間觀察到對應順式立體化學NOE之情況。至於相對應反式異構物，在OCH及SCCH 3 質子間沒有觀察到NOE。順式消旋[cis-rac]同分異構物之形成通常優於反式消旋[trans-rac]同分異構物之形成。
區域化學指定(Regiochemistry assignment)
N-取代吡唑中間物之區域化學係藉由NOE研究進行。
實施例化合物之合成
化合物與R 4 之通常反應架構=-SO 2 -R 5 ：
3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例1)
步驟1：3,5-二溴-1H-吡唑
對THF(300ml)中之3,4,5-三溴-1H-吡唑(25g,81.96mmol,1.0eq)之溶液於-78℃加入n-BuLi(2.5M在己烷中，65.6ml,164mmol,2.0eq)經30min且使該RM於此溫度攪拌30min。於-78℃逐滴加入MeOH-THF(2：3；125ml)以淬滅該RM，並攪拌另外1.5h同時逐漸溫熱至RT。在減壓下去除該溶劑。該剩餘物係經以二***(600ml)稀釋，以aq.HCl(0.5N,60ml)及鹽水(75ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到該標題產物(16g,86%)
步驟2：1-芣基-3,5-二溴-1H-吡唑
對DMF(100ml)中3,5-二溴-1H-吡唑(16g,111.70mmol,1.0eq)之溶液於0℃加入60% NaH(7.1g,176.99mmol,2.5eq)及溴化苯。然後使該混合物溫熱至RT並攪拌12h。以sat NH4Cl溶液於0℃淬滅該RM並以EtOAc(2x 300ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗、經乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題產物(14g)。
步驟3：1-芐基-3-溴-1H-吡唑-5-甲醛
以iPrMgCl(1.0M,76.43ml,76.43mmol,1.2eq)於-78℃處理THF(300ml)中之1-芐基-3,5-二溴-1H-吡唑(20g,63.69mmol,1.0eq)之攪拌溶液。使該RM攪拌30min，然後加入DMF(35ml,445.83mmol,7.0eq)並使該RM逐漸至RT並攪拌4.5h。該RM係經以aq.NH4Cl淬滅並以EtOAc(2x 400ml)萃取。該合併之有機層係經以水(300ml)及鹽水(150ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題化合物(16g,95%)。
步驟4：2-(1-芐基-3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯
以MsOH(24ml,377.3mmol,10.0eq)於0℃處理DCM(100ml)中1-芐基-3-溴-1H-吡唑-5-甲醛(10g,37.73mmol,1.0eq)之攪拌溶液，攪拌10min並加入丁-3-烯-1-醇(2.9ml,37.73mmol,1.0eq)。使該RM溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以sat.aq.Na2CO3淬滅並以DCM(2x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(150ml)及鹽水(150ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題化合物(8g,36%)。
步驟5：1-芣基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
以K2CO3(13g,96.56mmol,2.0eq)處理DMF(200ml)中3-(三氟甲基)硫苯酚(12g,57.94mmol,1.2eq)之攪拌溶液，在加入DMF(50ml)中2-(1-芐基-3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(20g,48.28mmol,1.0eq)之溶液前於RT攪拌20min。該產生之RM被加熱至50℃，攪拌6h，然後至RT並攪拌另外10h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水(500ml)稀釋並以EtOAc(2x 400ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 300ml)及鹽水(200ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該原生化合物係藉快速層析法純化(矽膠；20% EtOAc於PE中)得到該標題產物(20g)。
步驟6：1-芣基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(15ml)中過硫酸氫鉀(Oxone)(7.3g,302.2mmol,2.5eq)係於RT被加入至MeOH(48ml)中1-芐基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(4.8g,9.65mmol,1.0eq)之溶液並攪拌18h。在該反應完成後，在減壓下蒸除MeOH。藉由加入sat.aq.NaHCO3(100ml)鹼化該剩餘物並以EtOAc(3x 150ml)萃取。該有機層係經以水(150ml)及鹽水(100ml)清洗、經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠；18% EtOAc於PE中)得到該標題產物(3.2g,63%)。
步驟7：1-芣基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
THF(100ml)中1-芐基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2- 基)-1H-吡唑(10g,18.903mmol,1.0eq)之溶液係被冷卻至-78℃且逐滴加入KOtBu(1M於THF中，26.9ml,26.9mmol,2.0eq)。該混合物係經攪拌30min，然後加入MeI(2.0ml,33.7mmol,2.5eq)。該產生之RM係被溫熱至RT並攪拌18h。該混合物係經以sat.aq.NH4Cl(200ml)及水(200ml)淬滅，並以EtOAc(3x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 200ml)及鹽水(200ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠；25-30% EtOAc於PE中)得到該標題順式及反式消旋物。
[順式消旋]1-芐基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：6g(58%)；TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.24
[反式消旋]1-芣基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：1.32g；TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.32.
步驟8：[順式消旋]1-芐基-3-((4-甲氧基苄基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對1,4-二氧六環(dioxane)(300ml)中[順式消旋]1-芐基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(16g,29.46mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入DIPEA(37ml,206.26mml,7.0eq)、PMB-SH(6.2ml,44.19mmol,1.5eq)並使該混合物以Ar脫氣20min。然後加入Pd2(dba)3(1.9g,2.062mmol,0.07eq)之後加入Xantphos(1.2g,2.062mmol,0.07eq)並使其再次脫氣20min。該產生之RM被加熱至100℃並攪拌18h。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，25% EtOAc於PE中)得到該標題化合物(12g,66%)。
步驟9：[順式消旋]1-芐基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇
將TFA(3ml)中[順式消旋]1-芣基-3-((4-甲氧基苄基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.3g,2.106mmol,1.0eq)之攪拌溶液於RT加入苯甲醚(1.3ml)。該產生之RM被加熱至100℃並攪拌18h。藉LCMS監測該反應，藉向下蒸餾將該溶劑蒸除以得到該標題化合物(1.3g)。
步驟10：[順式消旋]1-芐基-3-((二氟甲基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
使DMF(15ml)中[順式消旋]1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇(1.3g,2.620mmol,1.0eq)之攪拌溶液冷卻至0℃且加入K2CO3(1.5g,pH=9)。然後以氟氯烷氣體於100℃吹洗該混合物18h。該RM係經以水(100ml)稀釋並以EtOAc(2x 100ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 50ml)及鹽水(50ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，15% EtOAc於PE中)得到該標題產物(600mg,52%經2步驟)。
步驟11：[順式消旋]1-芣基-3-((二氟甲基)碸基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對CHCl3(30ml)中[順式消旋]1-芣基-3-((二氟甲基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1g,1.828mmol,1.0eq)之攪拌溶液於0℃加入m-CPBA(955mg,5.484mmol,3eq)並使該混合物於RT攪拌48h。該RM係經以sat.aq.NaHCO3(40ml)淬滅並以DCM(2 x 100ml) 萃取。該合併之有機層係經以水(30ml)及鹽水(30ml)清洗、經以無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(鹼性氧化鋁，30%EtOAc於PE中)得到該標題化合物(740mg,70%)。
步驟12：[順式消旋]3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例1)
使TFA(30ml)中之5%鈀碳催化劑(Palladium on carbon)(1.6g)及[順式消旋]1-芣基-3-((二氟甲基)碸基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.8g,1.384mmol,1.0eq)混合物於80℃及100psi氫化18h。在該反應完成後，該RM係以EtOAc(150ml)經矽藻土床過濾、經以sat.aq.NaHCO3(pH~10)淬滅並EtOAc(30ml)萃取。該合併之有機層係經以水(30ml)及鹽水(30ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，40% EtOAc於PE中)得到該標題產物(700mg,64%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.17.NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
[順式消旋]3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以獲得160mg[順式-EN1]實施例1及110mg[順式-EN2]實施例1。
[順式-EN1]實施例1-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間3.56min；m/z=489.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例1-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm),26℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間6.96min；m/z=488.9[M+H]+
[反式消旋]3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫- 哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例1)
該相對應之[反式消旋]異構物係以類似步驟8至10之方法製備，其係起始於[反式消旋]1-芐基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.3g，見步驟7)，接著進行下述步驟11 & 12。
步驟11：[反式消旋]1-芐基-3-((二氟甲基)碸基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將水(5ml)中過硫酸氫鉀(1.12g,3.65mmol,10eq)於RT加入至MeOH(50ml)及乙酸(3ml)中[反式消旋]1-芣基-3-((二氟甲基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(200mg,0.365mmol,1.0eq)之溶液且使該混合物攪拌18h。在該反應完成後，在減壓下蒸除MeOH，加入sat.aq.NaHCO3(10ml)鹼化該剩餘物並以DCM(3x 30ml)萃取。該有機層係經以水(10ml)及鹽水(10ml)清洗、經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠；26% EtOAc於PE中)得到該標題化合物(150mg,71%)。
步驟12：[反式消旋]3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例1)
5%鈀碳催化劑(300mg)及TFA(10ml)中[trans-rac]1-芣基-3-((二氟甲基)碸基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.15g,0.2595mmol,1.0eq)混合物係於80℃及100psi經氫化18h。在該反應完成後，該RM係以EtOAc(100ml)經矽藻土過濾然後以sat.aq.NaHCO3(pH~10)淬滅並以EtOAc(20ml)萃取。該合併之有機層係經以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該 剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，40% EtOAc於PE中)得到該標題產物(40mg,32%)。
[反式消旋]實施例1-m/z=487.0[M-H]-；TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.15.NOE：照射OCH質子未觀察到SCCH 3 之NOE。
替代製備方式 [順式消旋]1-芐基-3-((二氟甲基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)-苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(步驟10) 或者[順式消旋]1-芣基-3-((二氟甲基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(步驟10)可如下製備：
步驟10：[順式消旋]1-芐基-3-((二氟甲基)硫)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
[順式消旋]1-芐基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇(2g,3.24mmol)係被溶解在苯甲醚(14.92mmol,1.630ml)、TfOH(0.6ml,6.76mmol)及TFA(7.5ml,98mmol)之經氮氣沖洗及脫氣混合物中。該溶液係於RT攪拌2h。然後該反應係經以H2O(15ml)中K2CO3(16.14g,117mmol)之脫氣溶液鹼化，之後加入DMF(30ml)中氯二氟乙酸鈉鹽(1.978g,12.97mmol)之脫氣溶液。該產生之溶液係於150℃(浴)攪拌1.5h且該RM係被降溫至RT。該混合物係分別經以sat.aq.NH4Cl(100ml)、鹽水(100ml)及DCM(100ml)小心稀釋。該等層係被分開且該水層係經以 DCM(3x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮以獲得2.6g原生產物。藉快速管柱層析法純化(80g氧化矽，EtOAc/庚烷，1：9→2：3)得到該標題化合物(1.4g2.56mmol,79%)LCMS：計算[M+H]+=547.58，發現547.1。
步驟11及12係以類似於上述得到[順式消旋]3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例1)(930mg,1.847mmol,71%)之製程進行。
[順式消旋]3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化(管柱：Phenomenex直鏈澱粉-1(250x21.2mm,5μm)，流：100ml/min；管柱溫度：40℃；BPR：120bar,溶析液A：CO2，溶析液B：異丙醇)以得到385mg[順式-EN1]實施例1及382mg[順式-EN2]實施例1。
[順式-EN1]實施例1-LCMS：計算[M+H]+=489.44，發現489.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.23(s,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.28(t,J=53.3Hz,1H),4.72(dd,J=11.7,2.2Hz,1H),4.20(dd,J=12.1,4.2Hz,1H),3.74(td,J=12.4,2.1Hz,1H),2.37(td,J=13.0,5.4Hz,1H),2.25(t,J=12.4Hz,1H),1.95(dt,J=13.0,2.2Hz,1H),1.60-1.56(m,1H),1.55(s,3H).
[順式-EN2]實施例1-LCMS：計算[M+H]+=489.44，發現489.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.16(s,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.28(t,J=53.3Hz,1H),4.72(dd,J=11.7,2.2Hz,1H),4.30-4.12(m,1H),3.74(td,J=12.4,2.1Hz,1H),2.37(td,J=12.8,5.3Hz,1H),2.25(t,J=12.4Hz,1H),1.95(dt,J= 13.0,2.3Hz,1H),1.60-1.56(m,1H),1.56(s,3H).
下列化合物可由類似上述製程獲得：
3-(2,2-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例3)
實施例3之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)硫)-1H-吡唑
使甲苯(20ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](1.0g,2.016mmol)及DIPEA(0.72ml,4.02mmol)之溶液脫氣10min。對該RM加入Xantphos(0.08g,0.14mmol)之後加入Pd2(dba)3(0.12g,0.14mmol)且使該混合物再脫氣10min。將三異丙基矽烷硫醇(1.0ml,4.02mmol)加入至該RM且使其進一步脫氣5min。該RM係在氬中於120℃被加熱經12h。然後使其經矽藻土床過濾且該濾液係在減壓下濃縮(浴槽溫度40℃)以得到該標題 化合物(0.6g)。
步驟2：[順式消旋]3-((2,2-二氟乙基)硫)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
TBAF(1M於THF中)(1.70ml,1.65mmol)於0℃被加入至THF中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)硫)-1H-吡唑(0.6g,0.99mmol)之溶液且使該RM於0℃攪拌30min。對該混合物於0℃加入碳酸鉀(0.40mg,2.97mmol)及1,1-二氟-2-碘乙烷(0.2ml,1.98mmol)。使該RM溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以水淬滅且該產物係經以DCM(3 x 20ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水之後以鹽水清洗、經以無水Na2SO4乾燥、過濾並使該溶劑在真空中蒸發以得到該原生產物，其係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目，0-35% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物。
步驟3：[順式消旋]3-((2,2-二氟乙基)碸基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(12.5ml)中過硫酸氫鉀(0.95g,1.55mmol)之溶液被加入至MeOH(18ml)中[順式消旋]3-((2,2-二氟乙基)硫)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.40g,0.77mmol)之攪拌溶液且使該混合物於RT攪拌16h。該RM係經以水(150ml)稀釋並以DCM(3 x 150ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水(2 x 200ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-50% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.35g,82%)。
步驟4：[順式消旋]3-(2,2-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例3)
於二氧六環(10.0ml)中之4N HCl被加入至EtOH(5ml)中[順式消旋]3-((2,2-二氟乙基)碸基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.40g,0.73mmol)之溶液且該產生之RM被加熱至60℃同時攪拌4h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該產生之混合物被冷卻至0℃並加入sat.aq.NaHCO3溶液(100ml)。該產物係經以EtOAc(2 x 100ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 100ml)及鹽水(100ml)清洗、並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係被過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-70% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.30g,93%)。TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.26)。
[順式消旋]3-(2,2-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到37mg[順式-EN1]實施例3及68mg[順式-EN2]實施例3。
[順式-EN1]實施例3-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間3.00min；m/z=503.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：10.94(br s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.78(t,1H),6.64(s,1H),6.40-6.10(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.86-3.70(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.61-1.55(m,4H).
[順式-EN2]實施例3-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),30.1℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間4.07min；m/z=503.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：10.94(br s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.78(t, 1H),6.64(s,1H),6.40-6.10(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.86-3.70(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.62-1.55(m,4H).
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑(實施例4)
步驟1：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三異丙基矽基硫)-1H-吡唑
甲苯(20mL)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g,2.01mmol)及DIPEA(0.73mL,4.03mmol)之溶液係被脫氣10min。對該反應混合物加入Xantphos(174mg,0.30mmol)之後加入Pd2(dba)3(91mg,0.10mmol)並再次脫氣10min。三異丙基矽烷硫醇(767mg,4.03mmol)被加入至該反應混合物且進一步脫氣5min。該產生之混合物在Ar中被加熱於120℃經6h。反應混合物係經中性氧化鋁床過濾且該濾液係在減壓下濃縮(浴槽溫度35℃)以得到半固體之1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三異丙基矽基硫)-1H-吡唑(1.0g，原生物)且立即於次步驟中使用。
步驟2及3：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基硫)-1H-吡唑
TBAF(1M於THF中)(3.30mL,3.30mmol)於0℃被加入至THF中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三異丙基矽基硫)-1H-吡唑(1.0g,1.65mmol)之溶液並於0℃攪拌30min以得到該中間產物1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-硫-1H-吡唑。含1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-硫-1H-吡唑之該反應混合物於0℃被加入至THF中3-碘氧環丁烷(3-iodooxetane)(654mg,3.55mmol)及K2CO3(489mg,3.55mmol)之懸浮液。使該反應混合物至RT並攪拌16h。該反應混合物係經以水淬滅且該有機產物係經以DCM(3x 20mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以水之後以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空中蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目，0-75% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到灰白色固體之1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基硫)-1H-吡唑(250mg,24%經3步驟)。
步驟4：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯基碸基)-四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑
水(2mL)中過硫酸氫鉀(606mg,0.98mmol)之溶液被加入至MeOH(3mL)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基硫)-1H-吡唑(250mg,0.49mmol)之攪拌溶液並於RT攪拌16h。該反應混合物係經以水(10mL)稀釋，該有機產物係經以DCM(3x Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到白色固體之1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯基碸基)-四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑(220mg,83%)。
步驟5：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑TFA(10mL)被加入至1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)-苯基碸基)-四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑(220mg,0.408mmol)之溶液且該產生之反應混合物係在攪拌環境下被加熱至60℃經8h。該反應混合物係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該反應混合物係被冷卻至0℃，加入sat.aq.NaHCO3溶液(10mL)且該有機產物係經以EtOAc(2x 25mL)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 10mL)、鹽水(10mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥，該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到原生產物。該原生化合物係經以製備性TLC純化以獲得固體之5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑(0.1g,49%)。
[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例4及[順式-EN2]實施例4。
[順式-EN1]實施例4-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.7℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間3.25min；m/z=495.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.80(br s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,1H),7.98(d,1H),7.80-7.78(t,1H),6.65(s,1H),5.02(t,2H),4.89-4.85(m,2H),4.69-4.62(m,2H),4.21-4.17(m,1H),3.76-3.69(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.25-2.19(m, 1H),1.92-1.89(m,1H),1.58(m,4H).
[順式-EN2]實施例4-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),30.4℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間4.07min；m/z=495.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.80(br s,1H),8.13(m,1H),8.06(d,1H),7.98(d,1H),7.78(t,1H),6.65(s,1H),5.02(t,2H),4.89-4.85(m,2H),4.69-4.62(m,2H),4.21-4.17(m,1H),3.76-3.69(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.58(m,4H).
3-(2-甲氧基-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例5)
以類似實施例4之方式製備：
[順式消旋]3-(2-甲氧基-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例5及[順式-EN2]實施例5
[順式-EN1]實施例5-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm),26℃,3g/min,100bar,45% iPrOH,Ret.時間4.57min；m/z=497.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 11.00(br s,1H),8.11(s,1H),8.05-8.03(d,1H),7.95-7.94(d,1H),7.75(t,1H),6.62(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.81-3.67(m,3H),3.50(t,2H),3.28(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.21(t,1H),1.90-1.86(m,1H),1.55-1.52(m,4H)。照射SCCH 3 質子觀察到OCH質子之NOE。
[順式-EN2]實施例5-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm), 26℃,3g/min,100bar,45% iPrOH,Ret.時間6.56min；m/z=497.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.80(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.77(t,1H),6.63(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.83-3.69(m,3H),3.51(t,2H),3.30(s,3H),2.39-2.29(m,1H),2.22(t,1H),1.91-1.88(m,1H),1.59-1.52(m,4H).
2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]碸基]乙醇(實施例6)
以類似實施例4之方式製備：[順式消旋]2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]碸基]乙醇係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例5及[順式-EN2]實施例6。
照射SCCH 3 質子觀察到OCH質子之NOE。
[順式-EN1]實施例6-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),26℃,3g/min,100bar,45% iPrOH,Ret.時間5.09min；m/z=483.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 11.20(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.06(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.78(t,1H),6.66(s,1H),4.70-4.67(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.50(t,2H),2.39-2.31(m,1H),2.24(t,1H),1.93-1.90(d,1H),1.57-1.54(m,4H).
[順式-EN2]實施例6-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),26℃,3g/min,100bar,45% iPrOH,Ret.時間8.94min；m/z=483.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 11.20(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.06(d,1H),7.98-7.96(d,1H), 7.78(t,1H),6.66(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.20-4.17(m,1H),4.09-4.07(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.50(t,2H),3.0(brs,1H),2.39-2.20(m,2H),1.93-1.89(d,1H),1.57-1.54(m,4H).
3-(1-甲基-1-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例7)
步驟1：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
對鋼彈中之EtOH(10mL)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g,2.01mmol)及TEA(0.85mL 6.04mmol)之攪拌溶液加入催化PdCl2(dppf)．CH2Cl2(0.145g,0.26mmol)及乙酸鈀(60mg,0.22mmol)並以CO(氣體；~300psi)填充。該反應混合物係在攪拌環境下被加熱於120℃經19h。該反應混合物係被冷卻至RT並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以水稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2x 50ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2x 20mL)、鹽水(50mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮溶劑以得到該原生物。該原生物係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-15% EtOAc於PE中)得到1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.70g, 71%)。
步驟2：2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
對THF(10mL)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.70g,1.42mmol)之攪拌溶液於0℃逐滴加入MeMgBr(1.45mL,4.28mmol,3.0M於Et2O)。該產生之反應混合物係於0℃-10℃攪拌1h然後以sat.aq.NH4Cl(60mL)淬滅。該有機產物係經以EtOAc(2 x 20mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 20mL)、鹽水(20mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥，有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生物。以Et2O(5mL)碾磨得到490mg原生之2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。
步驟3：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑
TFA(2.00mL)於0℃被加入至CHCl3(10mL)中2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(450mg,0.94mmol)、甲烷亞磺酸鈉(sodium methane sulfinate)(0.375mg,3.78mmol)之溶液。使該反應混合物慢慢溫熱至RT，攪拌27h。該反應混合物係經以水淬滅且該有機產物係經以CHCl3(2x 20mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2x 20mL)、鹽水(20mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥，有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生物。該化合物係經以使用EtOAc：PE(1：1 v/v)作為溶析液之Prep TLC純化以得到8mg純1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基) 丙-2-基)-1H-吡唑及280mg之1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑及5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑混合物。
步驟4：3-(1-甲基-1-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
二氧六環．HCl溶液(5.0mL,4M溶液)被加入至EtOH(10mL)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑及5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑(一起共280mg)之溶液且該產生之反應混合物係在攪拌環境下被加熱至60°經5h。該反應混合物係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該反應混合物係被冷卻至0℃，加入sat.aq.NaHCO3溶液(10mL)且該有機產物係經以EtOAc(2x 25mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2x 10mL)、鹽水(25mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥，該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到淺棕色固體之原生之5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑(110mg)。
[順式消旋]實施例7-m/z=495.0
[順式消旋]5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)丙-2-基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例7及[順式-EN2]實施例7。
[順式-EN1]實施例7-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間7.05min；m/z=495.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.36(br s,1H),8.14(s,1H),8.09-8.07(d,1H),7.96-7.94(d,1H), 7.76(t,1H),6.31(s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.73-3.66(m,1H),2.65(s,3H),2.39-2.25(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.79(m,3H),1.78(s,3H),1.55-1.50(m,4H)
[順式-EN2]實施例7-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),30.2℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間10.97min；m/z=495.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.36(br s,1H),8.14(s,1H),8.09-8.07(d,1H),7.96-7.94(d,1H),7.76(t,1H),6.31(s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.73-3.66(m,1H),2.65(s,3H),2.39-2.25(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.79(m,3H),1.78(s,3H),1.55-1.50(m,4H)
3-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例9)
步驟1：2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙醇
BH3．THF(1.0M,7.20mL,7.20mmol)係於0℃被逐滴加入至THF(16mL)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(1.60g,3.60mmol)之攪拌溶液。然後反應混合物係於 相同溫度攪拌45min。對該反應混合物於0℃逐滴加入10% NaOH溶液(7.2mL)之後加入30% H2O2(7.2mL)。該反應混合物係於RT攪拌2h。該反應混合物係經以水(35mL)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3x 50mL)萃取。該有機層係經以鹽水(70mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥，然後過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-50% EtOAc於PE中作為溶析液)之後經以prep TLC以得到厚固體之2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙醇(0.3g,18%)。
步驟2：2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基甲烷磺酸酯
TEA(0.27ml,1.94mmol)被加入至0℃之DCM(6mL)中2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙醇(0.30g,0.64mmol)之攪拌溶液。對相同溫度之該反應混合物加入0℃甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(0.075mL,0.97mmol)攪拌1h。該反應混合物係被倒入冰水(15mL)中且使該有機層分離。該aq.層係經以DCM(2x 20mL)再次萃取。該有機層係經以sat.NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)及鹽水(20mL)連續清洗，使該有機層經Na2SO4乾燥、過濾且溶劑係在減壓下蒸發以得到濃稠液體之2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基甲烷磺酸酯(0.35g，原生物)。此產物係未經進一步純化以原樣於被用於次一步驟。
步驟3：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基硫)乙基)-1H-吡唑
甲硫醇鈉(90mg,1.29mmol)被加入至0℃之DMF(5mL)中2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基甲烷磺酸酯(0.35g,0.64mmol)之攪拌溶液。該產生之反應混合物在攪拌環境下被加熱至60℃經6h。該反應混合物係經以水(20mL)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2x 25mL)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 10mL)、鹽水(2x 20mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥，該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到原生產物，其係經以Prep-TLC純化以得到濃稠液體之0.25g(64%)1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基硫)乙基)-1H-吡唑。
步驟4：1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)乙基)-1H-吡唑
水(6.25mL)中過硫酸氫鉀(0.62g,1.01mmol)之溶液被加入至MeOH(7.5mL)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基硫)乙基)-1H-吡唑(0.25g,0.50mmol)之攪拌溶液且於RT攪拌16h。該反應混合物係經以水(30mL)稀釋，該有機產物係經以DCM(3x 15mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水(20mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到濃稠液體之1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)乙基)-1H-吡唑(0.17g,65%)。
步驟5：5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)乙基)-1H-吡唑
二氧六環．HCl溶液(10.0mL,4M)被加入至EtOH(5mL)中1-(甲氧基甲 基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)乙基)-1H-吡唑(0.17g,0.32mmol)之溶液且該產生之反應混合物係被加熱至60℃在攪拌環境下經4h。該反應混合物係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該反應混合物係被冷卻至0℃，加入sat.aq.NaHCO3(15mL)且該有機產物係經以DCM(2x 15mL)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 10mL)、鹽水(20mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥，該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到灰白色固體之60mg之5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基-碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(甲基碸基)乙基)-1H-吡唑。
[順式消旋]實施例9-m/z=481.0
[順式消旋]3-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例9及[順式-EN2]實施例9。
[順式-EN1]實施例9-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間6.82min；m/z=481.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.28(br s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.06(s,1H),4.59(d,1H),4.15-4.11(m,1H),3.70(t,1H),3.39-3.36(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.86(s,3H),2.37-2.23(m,2H),1.86(d,1H),1.53(s,4H).
[順式-EN2]實施例9-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),29.9℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間11.04min；m/z=481.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.20(br s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.05(s,1H),4.59(d,1H),4.15-4.11(m,1H),3.69(t,1H),3.39-3.35(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.86(s,3H),2.37-2.23(m,2H),1.86(d,1H),1.53(s,4H).
5-(二氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例12)
步驟1：3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑
THF(200ml)中3,5-二溴-1H-吡唑(25g,111.70mmol,1.0eq)之溶液被加入至0℃之THF(100ml)中NaH(60%；5.89g,245mmol,2.2eq)懸浮液。在加入氯甲基甲基醚(13.57ml,167.5mmol,1.5eq)前該混合物係經攪拌1h。該RM係於0℃攪拌2h然後被溫熱至RT並攪拌12h。該混合物係經以冷水(500mL)淬滅並經以EtOAc(3x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題化合物(15g,51%)。
步驟2：3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛
THF(150ml)中3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(15g,56.01mmol,1.0eq)之攪拌溶液係經以-78℃之iPrMgCl(1.0M,67.2ml,67.2mmol,1.2eq)處理。 在加入DMF(30.9ml,397mmol,7.0eq)前該混合物係經攪拌30min且逐漸被溫熱至RT並攪拌14h。該RM係經以aq NH4Cl(300ml)淬滅並經以EtOAc(3x 150ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 150ml)及鹽水(150ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題化合物(16.0g)。
步驟3：2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯及2-(3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯
DCM(250ml)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(16.0g，原生物，58.5mmol,1.0eq)之攪拌溶液係經以0℃之MsOH(36.4ml,585.1mmol,10.0eq)處理。該混合物係經攪拌10min並加入丁-3-烯-1-醇(4.8ml,58.5mmol,1.0eq)。使該RM被溫熱至RT並攪拌18h。該RM係經以sat.aq.Na2CO3(150ml)淬滅並經以DCM(2x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 150ml)及鹽水(150ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題化合物(18g)。
步驟4：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑DMF(250ml)中3-(三氟甲基)硫苯酚(17.3g,97.56mmol,2.0eq)之攪拌溶液係經以K2CO3(20.19g,146.3mmol,3.0eq)處理，於RT攪拌10min。加入DMF(150ml)中2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯及2-(3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(18g,48.78mmol,1.0eq)之溶液。該產生之RM被加熱至50℃，攪拌6h，然後至RT並攪拌另外10h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水(500ml)稀釋並經以EtOAc(3x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 200ml) 及鹽水(200ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該原生化合物係藉快速層析法純化(矽膠；EtOAc-PE；20：80→30：70)得到該標題化合物(9g,2g，經3步驟)。
註：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑係被轉換成3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10g,60%)，其係使用步驟1中所述之方法。
步驟5：3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(50ml)中之過硫酸氫鉀(27.2g,88.8mmol,5.0eq)被加入至RT之MeOH(150ml)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(8g,17.7mmol,1.0eq)之溶液且該混合物係經攪拌18h。在該反應完成後，MeOH係在減壓下蒸除。藉由加入sat.aq.NaHCO3(200ml)鹼化該剩餘物並使其經以EtOAc(3x 150ml)萃取。該有機層係經以水(2x 150ml)及鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠；EtOAc-PE；10：90→30：70)得到該標題化合物(6.5g,76%)。
步驟6：3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
THF(100ml)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(6.5g,13.48mmol 1.0eq)之溶液被冷卻至-78℃且逐滴加入KOtBu(1M於THF中，26.9ml,26.9mmol,2.0eq)。該混合物係經攪拌30min並加入MeI(2.0ml,33.7mmol,2.5eq)。使該產生之RM至RT 並攪拌18h。然後經以sat.aq.NH4Cl(200ml)及水(200ml)淬滅，並經以EtOAc(3x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物藉快速層析法純化(矽膠；EtOAc-PE；15：85→30：70)得到該標題順式及反式消旋物。
[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：3.5g(52%)；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.50
[反式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：1.5g；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.60.
步驟7：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑
DMF-H2O(150ml & 20ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.5g,7.05mmol,1.0eq)、乙烯基三氟硼酸鉀(potassium vinyl trifluoroborate)(3.7g,28.22mmol,4.0eq)及Cs2CO3(6.89g,21.15mmol,3.0eq)之攪拌溶液係經以Ar脫氣20min。然後將PdCl2(dppf)2.DCM(575mg,0.705mmol,0.1eq)加入且使該混合物脫氣10min。該產生之RM被加熱至120℃並攪拌16h。該RM係在減壓下濃縮，且該剩餘物係經以水(150ml)稀釋並經以EtOAc(2x 150ml)萃取。該合併之有機萃取物有機萃取物係經以水(2x 100ml)及鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，EtOAc：PE；30：70→60：40)得到該標題化合物(2.5g,80%)。
步驟8：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
臭氧氣體係被鼓泡經過丙酮-H2O(60ml & 4ml)中[順式消旋]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(2.5g,6.03mmol,1.0eq)之溶液於-20至0℃經30min。該RM係經以水(100ml)稀釋並經以EtOAc(3x 70ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 100ml)及鹽水(100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以得到該標題化合物(1.5g)。
步驟9：[順式消旋]3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
DCM(25ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)-碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.5g,3.36mmol,1.0eq)之攪拌溶液係被冷卻至-78℃且經以DAST(1.7ml,13.4mml,4.0eq)處理。該產生之RM係被溫熱至RT並攪拌16h。該混合物係被冷卻至0℃，經以sat.aq.NaHCO3(30mL)淬滅並經以EtOAc(2x 20mL)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 20ml)及鹽水(75ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，EtOAc-PE；30：70→60：40)得到該標題化合物(700mg,30%經2步驟)。
步驟10：[順式消旋]3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(實施例12)
對EtOH(10ml)中[順式消旋]3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.7g,4.08mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入4M HCl(20ml)且使該產生之RM被加熱至60℃並攪拌14h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該混合物係 被冷卻至0℃然後以sat.aq.NaHCO3(100ml)淬滅並經以EtOAc(2x 20ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 20ml)及鹽水(20ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，EtOAc-PE；35：70→70：30)得到該標題產物(430mg,68%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.40.NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
[順式消旋]3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到83mg[順式-EN1]實施例12及85mg[順式-EN2]實施例12。
[順式-EN1]實施例12-分析型SFC：Chiralpak-ID(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,25% MeOH,Ret.時間2.61min；m/z=425.21[M+H]+
[順式-EN2]實施例12-分析型SFC：Chiralpak-ID(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,25% MeOH,Ret.時間4.87min；m/z=425.21[M+H]+
[反式消旋]3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(實施例12)
該相對應之[反式消旋]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑異構物係經以類似步驟7之方式製備，其係起始於[反式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.5g，見步驟6)。
該相對應之實施例12之[反式消旋]異構物係經以類似步驟8至10之方式製備，其係起始於[反式消旋]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(見步驟7)。
[反式消旋]實施例12-m/z=425.21[M+H]+；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.45；NOE：照射OCH質子未觀察到SCCH 3 之NOE。
3-(1,1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例13)
步驟1：5-乙醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
對水(300mL)中InCl3(6.50g,29.37mmol)之溶液加入重氮乙酸乙酯(18.5mL,176.26mmol)及丁-3炔-2-酮(10.0g,146.88mmol)。該反應混合物係於RT攪拌4h。沉澱出固體，使其經過濾並以水清洗。使該產物在抽吸下保持乾燥8小時以得到黃色固體之5-乙醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.50g,70%)。
步驟2：5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
DAST(51.49mL,393.44mmol)被加入至0℃之DCM(200mL)中5-乙醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.0g,98.36mmol)之清澈溶液。該反應混合物係被溫熱至RT並進一步攪拌12h。該反應混合物係經以冰水緩慢淬滅且該有機產物係經以DCM萃取。該有機萃取物係經以sat.NaHCO3溶液之後以水及鹽水清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以 得到該原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-10% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到淡黃油狀液體之產物5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9.0g,40%)。(TLC系統EtOAc-PE,1：9；Rf：0.52)。
步驟3：(5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
對0℃無水THF(90mL)中LiAlH4(1.84g,48.52mmol)懸浮液逐滴加入0℃無水THF(90mL)中5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9.0g,44.12mmol)之溶液。該反應混合物係被溫熱至RT且經進一步攪拌1h。該反應混合物係經以0℃ aq.Na2SO4溶液(500mL)緩慢淬滅，該懸浮液係經過濾且濾液係經以THF(200mL)清洗。該產物之THF溶液未分離出該化合物而被直接用於次一步驟。
步驟4：5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛
經活化之MnO2(30.0g,333.33mmol)被加入至RT之THF(approx.9.0g,55.55mmol)中(5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲醇之攪拌溶液且回流16h。該反應混合物係被冷卻至RT、經矽藻土床過濾且經以EtOAc(3x 200mL)清洗。該清澈濾液係在減壓下濃縮以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-20% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到白色固體之5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(2.5g,29%經2步驟後)。
步驟5：2-(5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯甲磺酸(24.30mL,375mmol)被加入至0℃之DCM(120mL)中5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醛(6.0g,37.5mmol)之攪拌溶液及3-丁烯-1-醇(5.62mL,56.25mmol)係被逐滴加入至該反應混合物於相同溫度。使該反應混合物達到RT並攪拌16h。該反應混合物係經以DCM(200mL)稀釋。該有機層係 液體之2-(5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(12.0g，原生物)。(TLC系統：EtOAc-PE；5：5Rf：0.25)。該原生物係被直接用於下一步驟。
步驟6：5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
3-(三氟甲基)苯硫醇(10.60mL,77.41mmol)被加入至DMF(200mL)中K2CO3(10.60g,77.41mmol)、2-(5-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(12.0g,38.70mmol)之懸浮液並於55℃攪拌6h及於RT攪拌6h。該反應混合物係經以水(200ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3x 100mL)萃取。該有機層係經以鹽水(2x 100mL)清洗，然後經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾並在減壓下蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-20% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到濃稠液體之5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10.0g,68%)。
步驟7：5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(250mL)中過硫酸氫鉀(31.32g,51.02mmol)之溶液被加入至MeOH(350mL)中5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10.0g,25.51mmol)之攪拌溶液並於RT攪拌16h。該反應混合物係經以水(200mL)稀釋。該有機產物係經以DCM(3x 200mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水(200mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾並在減壓下蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠 60-120目，0-30% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到灰白色固體之5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(9.0g,88%)。
步驟8：5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
NaH(60%在礦物油中)(1.52g,63.67mmol)被加入至0℃之THF(100mL)中5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(9.0g,21.22mmol)之攪拌溶液於並攪拌30min。2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(4.51mL,25.47mmol)被加入至0℃之該反應混合物並緩慢溫熱至RT並攪拌12h。該RM係經以水(100mL)稀釋；該有機產物係經以EtOAc(3x 100mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥；該有機層係經過濾並在減壓下蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，PE中15-17% EtOAc作為溶析液以得到區分-1(Fraction-1)及PE中17-20% EtOAc作為溶析液以得到區分-2)。在區分-1及區分-2之溶劑蒸發後，分離出黃色膠狀固體之5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(總計2.5g+5.5g,整體68%)。
步驟9：5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃 -2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
KOtBu(20.0mL,19.85mmol,1.0M於THF中)被加入至-78℃之THF(120mL)中3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(5.50g,9.92mmol)之攪拌溶液並攪拌30min。MeI(1.56mL,24.81mmol)被加入至該反應混合物且使其緩慢溫熱至RT並攪拌16h。該反應混合物係經以水(200mL)稀釋；該有機產物係經以EtOAc(3x 150mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，15-30% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到灰白色固體之3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.4g,78%)。(TLC系統：3：7%EtOAc於PE中；Rf：0.58)。
步驟10：3-(1,1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑
TFA(8.8mL)被加入至0℃之溶解於DCM(44mL)中之3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.40g,7.74mmol)之清澈溶液。該反應混合物係於RT攪拌4h。反應物質係在減壓下濃縮；該剩餘物係經以aq.NaHCO3(pH~8)稀釋且該有機產物係經以DCM(3x 50mL)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水(50mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到原生物。該原生化合物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，50-60% EtOAc於 PE中)以獲得固體之3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.1g,91%)。(TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.30)
TFA(4.0mL)被加入至0℃之溶解於DCM(20mL)中之5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.0g,3.52mmol)之清澈溶液。該反應混合物係於RT攪拌4h。反應混合物係在減壓下濃縮；該剩餘物係經以aq.NaHCO3(pH~8)稀釋且該有機產物係經以DCM(3x 50mL)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水(50mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥且溶劑係在減壓下濃縮以得到原生物。該原生化合物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，50-60% EtOAc於PE中)以獲得固體之3-(1,1-二氟乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g,73%)。(TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.30)。
[順式消旋]實施例13-m/z=439.1
照射SCCH 3 質子觀察到OCH質子之NOE。
[順式消旋]3-(1,1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例13及[順式-EN2]實施例13。
[順式-EN1]實施例13-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,15% EtOH,Ret.時間6.58min；m/z=439.1[M+H]+[順式-EN2]實施例13-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,15% EtOH,Ret.時間8.84min；m/z=439.1[M+H]+
醚類之合成：
用於合成3-環丙氧基-1H-吡唑-5-甲醛之反應架構：
以類似於上述之醛合成方式可獲得下列醛類：
●3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醛
●3-(三氟甲基甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醛
●3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醛
3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例14)
實施例14之合成係如下進行：
製備2,2-二氟-2-(三苯基膦基)乙酸酯
三苯基膦(3.69g,14.08mmol)被加入至RT之DMF(15ml)中溴二氟乙酸鉀(3.00g,14.08mmol)之攪拌溶液。該產生之溶液係經攪拌15h。該原生產物係由該溶液沉澱。在過濾後，該固體產物係經以DMF(2 x 2ml)、水(2 x 2ml)及二***(3 x 3ml)清洗，然後在減壓下乾燥以得到該所欲之產物(2.50g,51%)。
步驟1：[順式消旋]3-(2,2-二氟乙烯基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
(三苯基膦基)二氟乙酸酯((Triphenylphosphino)difluoroacetate)(1.90g,5.40mmol)被加入至NMP(10ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛[實施例12,步驟8](1.20g,2.70mmol)之攪拌溶液並在氮氣下脫氣15min。該溶液係於80℃經攪拌4h。以類似方式重複800mg之另一批且將二批合併後處理並純化。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該有機產物係經以EtOAc(2 x 100ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，15% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.70g,33%,63%純度)。
步驟2：[順式消旋]3-(2,2-二氟乙基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
10%鈀碳催化物(0.10g)在H2氣球氣氛下被加入至MeOH(5.0ml)中[順式 消旋]3-(2,2-二氟乙烯基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.40g,0.833mmol)之攪拌溶液於RT經4h。以類似方式重複0.30g另一批且將二批合併後處理並純化。該RM係經矽藻土墊(pad)過濾並以DCM(3 x 50ml)清洗。該清澈濾液係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(0.10g,19%)。
步驟3：[順式消旋]3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例14)
4N HCl之二氧六環溶液(5.0ml)被加入至EtOH(5ml)中[順式消旋]3-(2,2-二氟乙基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.10g,0.26mmol)之溶液且該產生之RM係在攪拌環境下被加熱至60℃經4h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該RM係被冷卻至0℃加入至sat.aq.NaHCO3溶液(50ml)，且該有機產物係經以EtOAc(2 x 30ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以製備性薄層層析法純化(40% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.09g)。(TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.26)。
[順式消旋]3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到25mg[順式-EN1]實施例14及34mg[順式-EN2]實施例14。
[順式-EN1]實施例14-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,15% MeOH,Ret.時間3.36min；m/z=439.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.91(br s,1H)8.13(s,1H),8.07(d,1H),7.95-7.93(m,1H), 7.76-7.72(t,1H),6.12-5.81(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.25-3.15(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.89-1.86(d,1H),1.55-1.54(m,4H).NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
[順式-EN2]實施例14-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),29.9℃,3g/min,100bar,15% MeOH,Ret.時間7.1min；m/z=439.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.91(br s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,1H),7.95-7.93(m,1H),7.77-7.73(t,1H),6.13-5.81(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.25-3.15(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.89-1.86(d,1H),1.55-1.54(m,4H).
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑(實施例15)：
實施例15之合成係如下進行：
步驟1：3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
對0℃之DCM(400ml)中3,3,3-三氟丙-1-胺鹽酸鹽(9.15g,61.22mmol)之溶液加入aq.NaNO2溶液(7.04g,102.04mmol，在20ml水)之後加入丙酸乙酯(2.0g,20.40mmol)。該RM係被緩慢地溫熱至RT並攪拌72h。以LC-MS監測反應轉化。以氮氣吹洗該反應混合物30min。該RM係經以DCM(100ml)稀釋。該有機層係經以鹽水(200ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該標題化合物(2.1g)。
步驟2：(3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
對無水THF(80ml)中LiAlH4(1.74g,45.94mmol)之懸浮液於0℃逐滴加入無水THF(30ml)中3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.40g,15.31mmol)之溶液。該RM係被溫熱至RT並攪拌2h。該RM係經以aq.Na2SO4溶液(20ml)緩慢淬滅。該懸浮液係經過濾且該濾液係經以EtOAc(100ml)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，50% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(1.25g,21%經2步驟)。
步驟3：3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醛
經活化之MnO2(2.89g,33.33mmol)被加入至於RT之1,2-二甲氧基乙烷(40ml)中(3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.0g,5.55mmol)之攪拌溶液且該混合物係經回流16h。該RM係經矽藻土過濾並以DCM(100ml)清洗。該濾液係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(0.60g)。
步驟4：2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯甲磺酸(2.18ml,33.70mmol)被加入至0℃之DCM(20ml)中3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醛(0.60g,3.37mmol)之攪拌溶液。3-丁烯-1-醇(0.43ml,5.05mmol)係被逐滴加入至維持在相同溫度之該RM。該RM係經溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以DCM(50ml)稀釋。該有機層係被分離且經以水(50ml)、aq.NaHCO3(50ml)及鹽水(50ml)清洗，然後經無水Na2SO4乾燥並過濾。該有機層係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(0.60g)。
步驟5：3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
3-三氟甲基硫苯酚(3-Trifloromethylthiophenol)(0.49ml,3.65mmol)被加入至DMF(10ml)中K2CO3(0.50g,3.65mmol)及2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(0.60g,1.82mmol)之懸浮液。該RM係於55℃攪拌6h且進一步於RT攪拌另外6h。該RM係經降溫至RT，以水(50ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3 x 50ml)萃取。該有機層係經以鹽水(50ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目，30% EtOAc於
步驟6：3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(10ml)中過硫酸氫鉀(1.79g,2.92mmol)之溶液被加入至MeOH(20ml)中3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.60g,1.46mmol)之攪拌溶液且該混合物係於RT攪拌16h。該RM係經以水(50ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目，40% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.50g,78%)。
步驟7：3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
氫化鈉(60%在礦物油中)(0.13g,3.39mmol)被加入至於0℃之THF(10ml)中3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.50g,1.13mmol)之攪拌溶液，然後該混合物係經攪拌30min。2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.23ml,1.35mmol)被加入至於0℃該RM。該混合物係被緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以水(50ml)稀釋；且該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目，15-20% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.50g)。
步驟8：5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2,2,2-三 氟乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
叔丁醇鉀(1.74ml,1.74mmol,1M於THF中)被加入至於-78℃之THF(10ml)中3-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(0.50g,0.87mmol)之攪拌溶液。然後該混合物係經攪拌30min。碘甲烷(0.13ml,2.18mmol)係被加入至該RM且使其緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以水(50ml)稀釋。該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目，20% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.35g)。
步驟9：[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑(實施例15)：
5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(0.35g,0.59mmol)係被溶解於0℃之TFA-DCM(1：1 v/v)(5：5ml)。該RM係於RT經攪拌2h。該混合物係被冷卻至0℃，以aq.NaHCO3(pH~8)稀釋並經以DCM(3 x 30ml)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水(30ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以prep-HPLC純化(LUNA-PHENYL-HEXYL-C18,0.01M碳酸氫銨在水：乙腈；0/50→12/50)以獲得該標題化合物(0.036g,7%經3步驟)。TLC系統：EtOAc-PE；7：3；Rf：0.3.
[順式消旋]實施例15-m/z=457.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.98(br s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.15(s,1H),4.63-4.59 (m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.50-3.42(m,2H),2.36-2.22(m,2H),1.90(d,1H),1.56-1.52(m,4H).NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑(實施例16)：
實施例16之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1H-吡唑
DMF(40ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](2.0g,4.03mmol)、乙酸鉀(1.18g,12.09mmol)及雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(5.09g,20.15mmol)之溶液係經脫氣10min。對該RM加入Pd2(dppf)Cl2(0.49mg,0.60mmol)且使其再次脫氣10min。使該產生之 混合物在氬中於120℃加熱48h。該RM係被冷卻至RT且經矽藻土床過濾。該濾液係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水(100ml)稀釋。該有機產物係經以EtOAc(2 x 100ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 100ml)及鹽水(100ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑以得到該標題化合物(3.0g)。
步驟2：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇
對10℃之THF(75ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.0g,5.51mmol)之攪拌溶液加入aq.氫氧化納(1.10g,27.57mmol於12.5ml水中)之後逐滴加入30% aq.過氧化氫溶液(3.12ml,27.57mmol)。然後該混合物係於RT經攪拌另外16h。該RM係經以水(50ml)稀釋且以1N aq.HCl酸化至pH~3-4。該有機產物係經以EtOAc(3 x 75ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 50ml)及鹽水(100ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以短管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-5% MeOH於DCM中)以得到該標題化合物(0.85g)。
步驟3：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑
對DMF(20ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇(0.40g,0.921mmol)之攪拌溶液]加入K2CO3(0.38g,2.76mmol)之後加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯 (0.26ml,1.84mmol)。在攪拌環境下使該RM被加熱至70℃經6h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水(70ml)稀釋。該有機產物係經以EtOAc(3 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 50ml)及鹽水(3x50ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-50% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.20g,42%)。
步驟4：[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑(實施例16)
4N HCl之二氧六環(10.0ml)被加入至EtOH(5ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(0.20g,0.38mmol)之溶液且該產生之RM係在攪拌環境下被加熱至60℃經16h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該RM係被冷卻至0℃並加入sat.aq.NaHCO3溶液(15ml)。該有機產物係經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 10ml)及鹽水(20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-5% MeOH於DCM中)以得到該標題化合物(0.15g,82%)。TLC系統：EtOAc-pet ether；5：5；Rf：0.2。
[順式消旋]實施例16-觀察到OCH及SCCH 3 質子間之NOE。
[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到50mg[順式-EN1]實施例16及52mg[順式-EN2]實施例16。
[順式-EN]]實施例16-分析型SFC：Lux直鏈澱粉-2(250x4.6mm 5μm) 30.1℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間2.05min；m/z=473.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.35(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.97-7.95(d,1H),7.75(t,1H),5.58(s,1H),4.59-4.52(m,3H),4.16-4.12(m,1H),3.71-3.65(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.19(t,1H),1.85-1.82(m,1H),1.56(s,4H).
[順式-EN2]實施例16-分析型SFC：Lux直鏈澱粉-2(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間3.62min；m/z=473.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.31(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.97-7.95(d,1H),7.75(t,1H),5.58(s,1H),4.59-4.52(m,3H),4.16-4.12(q,1H),3.71-3.65(t,1H),2.35-2.27(m,1H),2.19(t,1H),1.85-1.82(m,1H),1.57-1.53(s,4H).
3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧環丁烷-3-醇(實施例18)
步驟1：3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
二氧六環．HCl溶液(40.0mL,4M溶液於二氧六環中)被加入至EtOH(20mL)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃 -2-基)-1H-吡唑(2.0g,4.03mmol)之溶液且該產生之反應混合物在攪拌環境下被加熱至60℃經4h。該反應混合物係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該反應混合物被冷卻至0℃，加入sat.aq.NaHCO3溶液(100mL)且該有機產物係經以EtOAc(2x 50mL)萃取。該合併之有機層係經以水(2x 50mL)、鹽水(50mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥，該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到微黃色膠狀固體之1.50g(83%)3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。
步驟2：3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
氫化鈉(60%在礦物油中)(0.23g,9.95mmol)被加入至0℃之THF(10mL)中3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.50g,3.31mmol)之攪拌溶液並攪拌30min。2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.70mL,3.98mmol)被加入至於0℃之該反應混合物且緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該反應混合物係經以水(20mL)稀釋；該有機產物係經以EtOAc(3x 20mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，15-20%)EtOA於PE中作為溶析液)以得到白色固體之3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.70g,88%)。
步驟3：3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氧環丁烷-3-醇
n-BuLi(2.5M於己烷中)(0.82mL,2.06mmol)被加入至-78℃之THF(10.0 mL)中3-溴-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.0g,1.71mmol)之溶液並攪拌10min。對該反應混合物加入3-氧雜環丁酮(2.0mL,34.36mmol)於-78℃，緩慢地溫熱至RT並攪拌4h。使該反應混合物再被冷卻至0℃並以sat.NH4Cl溶液淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2×20mL)萃取。該合併之有機層係經以水之後以鹽清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在真空下蒸發該溶劑以得到原生物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-60% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到黃色膠狀固體之3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氧環丁烷-3-醇(0.52g,52%)(TLC系統EtOAc-PE,6：4；Rf：0.28)。
步驟4：3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧環丁烷-3-醇
TFA(1.0mL)被加入至0℃之DCM(10mL)中3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氧環丁烷-3-醇(0.52g,0.90mmol)之溶液。該反應混合物係於RT攪拌4h。反應混合物係在減壓下經濃縮；該剩餘物係經以aq.NaHCO3(pH~8)稀釋且該有機產物係經以DCM(3x 20mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水(20mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到原生物。該原生化合物係經以製備性HPLC純化以獲得固體之3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氧環丁烷-3-醇(0.09g,22%)。(TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.30)
[順式消旋]實施例18-m/z=447.1
[順式消旋]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧環丁烷-3-醇係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例18及[順式-EN2]實施例18.
[順式-EN1]實施例18-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間2.83min；m/z=447.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.76(t,1H),6.37(s,1H),4.91-4.89(m,2H),4.83-4.81(m,2H),4.64(d,1H),4.17-4.13(m,1H),3.74-3.69(m,1H),2.37-2.27(m,2H),1.92(m,1H),1.55(m,4H).
[順式-EN2]實施例18-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),29.9℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間4.95min；m/z=447.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.76(t,1H),6.37(s,1H),4.91-4.89(m,2H),4.83-4.81(m,2H),4.64(d,1H),4.16-4.13(m,1H),3.75-3.69(m,1H),2.37-2.27(m,2H),1.92(m,1H),1.55(m,4H).
2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(實施例19)：
實施例19之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
HCl之二氧六環溶液(5.0ml,4M溶液)被加入至EtOH(15ml)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯[實施例7，步驟1](400mg,0.89mmol)之溶液且該產生之RM在攪拌環境下被加熱至60℃經3h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該RM係被冷卻至0℃並加入sat.aq.NaHCO3溶液(10ml)且該有機產物係經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 10ml)及鹽水(25ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑以得到該標題化合物(320mg,88%)。
步驟2：[順式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(實施例19)：
對0℃之THF(5ml)中[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.32g,0.71mmol)之攪拌溶液逐滴加入溴化甲鎂(0.71ml,2.15mmol,3.0M於Et2O中)。該產生之RM係於RT攪拌1h然後加入另外之溴化甲鎂(0.5ml,0.62mmol,3.0M於Et2O中)。該RM係於RT經攪拌17h。該RM係經以sat.aq.NH4Cl(60ml)淬滅。該有機產物係經以EtOAc(2 x 20ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 20ml)及鹽水(20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以prep TLC純化以得到該標題化合物(120mg,38%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.2.
[順式消旋]實施例19-觀察到OCH及SCCH 3 質子間之NOE。
[順式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇係經掌性prep-SFC純化以得到30mg[順式-EN1]實施例19及40mg[順式-EN2]實施例19。
[順式-EN1]實施例19-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃,4g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間3.27min；m/z=433.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.00(br s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.95-7.93(m,1H),7.75(t,1H),6.08(s,1H),4.59-4.57(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.37-2.28(m,2H),2.03(br s,1H),1.89-1.86(m,1H),1.59-1.54(m,10H).
[順式-EN2]實施例19-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm),29.9℃,4g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間4.98min；m/z=433.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.00(br s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.95-7.93(m,1H),7.74(t,1H),6.08(s,1H),4.59-4.57(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.37-2.28(m,2H),2.08(br s,1H),1.89-1.86(m,1H),1.59-1.54(m,10H).
3-(三氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例27)
步驟10：[順式消旋]1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三氟甲基)硫)-1H-吡唑
對DMF(18ml)中之[順式消旋]1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-硫醇[見上步驟9，實施例1](1.8g,3.62mmol,1.0eq)之溶液加入0℃之NaH(191mg,7.96mmol,2.2eq)。然後，CF3I 氣體被鼓泡通過經30min。該RM在CF3I氣體氣氛中於RT經攪拌12h。該反應係經以TLC監測。以水淬滅、以EtOAc(50ml)萃取、以鹽水(25ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法純化(30% EtOAc於PE中)以得到該標題產物(0.7g,45%經二步驟)。
步驟11：[順式消旋]1-芐基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三氟甲基)碸基)-1H-吡唑
對CHCl3(15ml)中[順式消旋]1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三氟甲基)硫)-1H-吡唑(1.4g,2.48mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入0℃之mCPBA(1.72g,9.92mmol,4eq)並於RT攪拌18h。該RM經以0℃之sat.aq.NaHCO3(40ml)淬滅並經以EtOAc(2x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(20ml)及鹽水(30ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(鹼性氧化鋁，30% EtOAc於PE中)得到該標題產物(1g,68%)。
步驟12：[順式消旋]3-(三氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例27)
[順式消旋]1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三氟甲基)碸基)-1H-吡唑(2g,3.37mmol,1.0eq)及乙酸中之HBr(33%,300ml)之混合物係於120℃攪拌96h。以TLC監測該過程。以0℃之aq.NaHCO3溶液鹼化該RM並經以EtOAc(2x 100ml)萃取。該合併之有機層係經以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，40% EtOAc於PE中)，得到該標題產物(330mg,20%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.2. 縮。該剩餘物係藉快速層析法純化(矽膠，40% EtOAc於PE中)，得到該標題產物(330mg,20%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.2.
[順式消旋]3-(三氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到82mg[順式-EN1]實施例27及86mg[順式-EN2]實施例27.
[順式-EN1]實施例27-分析型SFC：LuxCellulose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間3.27min；m/z=507.0[M+H]+； 1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 1.46(s,3H),1.52(d,1H),1.90(d,1H),2.09-2.14(m,2H),3.75(t,1H),4.04(dd,1H),4.81(d,1H),7.18(s,1H),7.96(t,1H),8.10(s,1H),8.22(d,2H),14.78(bs,1H)
[順式-EN2]實施例27-分析型SFC：LuxCellulose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間4.36min；m/z=507.0[M+H]+； 1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 1.47(s,3H),1.52(d,1H),1.90(d,1H),2.08-2.14(m,2H),3.74(t,1H),4.04(dd,1H),4.81(d,1H),7.19(s,1H),7.96(t,1H),8.10(s,1H),8.22(d,2H),14.81(s,1H).NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
3-[(二氟-甲基碸基)-甲基]-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例28)
步驟1：(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
0℃之氫硼化鈉(0.116g,3.13mmol)係被分批加入至MeOH(15mL)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.4g,3.13mmol)之溶液。該產生之混合物係在Ar中於RT攪拌1h。以TLC監測反應。完成起始物質後，該反應混合物係經以冰冷水淬滅且該有機產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經無水Na2SO4乾燥且溶劑係在減壓下濃縮以獲得固體之(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.0g,71.5%)。(TLC系統：EtOAc-PE；7：3；Rf：0.2).
步驟2：(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯
TEA(0.75mL,5.357mmol)被加入至0℃之DCM(10mL)中(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)-四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.80g,1.783mmol)之攪拌溶液。對該反應混合物加入相同溫度之甲磺醯氯(0.22mL,2.678mmol)。該反應混合物係經緩慢地溫熱至RT並攪拌1h。該反應混合物係經以水(200mL)稀釋；該有機產物係經以DCM(2x 20mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下蒸發該溶劑以得到黏稠液體之原生物(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲烷磺酸 酯(0.8g，原生物)。原生產物立即被用於次一步驟。(TLC系統：1：1 EtOAc於PE中；Rf：0.4)。
步驟3：S-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫代乙酸甲酯
硫代乙酸鉀(0.367g,2.737mmol)被加入至0℃之DMF(10mL)中(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯(0.8g,1.519mmol)之溶液並緩慢地溫熱至RT並近一步攪拌2h。該反應混合物係經以水稀釋且該有機產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經以鹽水(50mL)清洗然後經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃縮以得到原生產物，其係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目，20-40% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到0.5g(65%)S-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫代乙酸甲酯(TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.4).
步驟4及5：3-((二氟甲基硫)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
25% NaOMe之MeOH(0.43mL,1.9762mmol)被加入至0℃之DMF(10mL)中S-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硫代乙酸甲酯(0.50g,0.987mmol)之溶液並攪拌15min。以TLC監測該反應。完成起始物後，氟氯烷氣體係被吹洗入0℃之該反應混合物30min。完成後，N2氣體係被吹洗通過該反應混合物且經以水(50mL)稀釋。該有機產物係經以EtOAc(2x 50mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且溶劑係在減壓下濃 縮以得到原生產物，其係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目，20-40% EtOAc於PE中作為溶析液)以得到0.25g(50%經2步驟)3-((二氟甲基硫)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。(TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.5).
步驟6：3-((二氟甲基碸基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
3-((二氟甲基硫)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.25g,0.486mmol)係被溶於MeOH(10mL)並加入水(8mL)中過硫酸氫鉀(0.895g,1.459mmol)之溶液。該反應混合物係於RT攪拌48h。反應混合物係經以水(25mL)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2x 50mL)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水(50mL)清洗、經無水Na2SO4乾燥且溶劑係經濃縮以得到原生產物。該原生化合物係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目，30-50% EtOAc於PE中)以得到白色固體之0.12g(45%)3-((二氟甲基碸基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。(TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.30).
步驟7：3-((二氟甲基碸基)甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
4M HCl之1,4-二氧六環溶液(8.0mL)被加入至EtOH(4.0mL)中3-((二氟甲基碸基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.12g,0.219mmol)之溶液且該產生之反應混合物在攪拌環境下被加熱至60℃經4h。該反應混合物係在減壓下濃縮且該剩餘物 -4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。
[順式消旋]實施例28-m/z=503.0
[順式消旋]3-((二氟甲基碸基)甲基)-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例28及[順式-EN2]實施例28。
[順式-EN1]實施例28-分析型SFC：Chiralpak OJ-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間2.26min；m/z=503.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 13.05(br s,1H),8.23-8.18(m,2H),8.06(s,1H),7.98-7.94(t,1H),7.24-6.98(t,1H),6.27(s,1H),4.76(s,2H),4.68-4.65(d,1H),4.01-3.97(m,1H),3.72-3.66(t,1H),2.13-2.07(t,2H),1.78-1.74(d,1H),1.48-1.46(m,4H).
[順式-EN2]實施例28-分析型SFC：Chiralpak OJ-H(250x4.6mm 5μm),29.9℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間2.78min；m/z=503.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 13.05(br s,1H),8.23-8.18(m,2H),8.06(s,1H),7.98-7.94(t,1H),7.24-6.98(t,1H),6.27(s,1H),4.76(s,2H),4.68-4.65(d,1H),4.01-3.97(m,1H),3.72-3.66(t,1H),2.13-2.07(t,2H),1.78-1.74(d,1H),1.48-1.46(m,4H).
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基碸基)-1H-吡唑(實施例29)
該化合物29可由類似於實施例1及實施例27之上述製程或上述製程之一部分獲得。
實施例29之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)硫)-1H-吡唑
甲苯(10ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](0.50g,1.00mmol)及DIPEA(0.40ml,2.01mmol)之溶液係被脫氣10min。對該RM加入Xantphos(0.04mg,0.07mmol)之後加入Pd2(dba)3(0.06g,0.07mmol)且使其再次脫氣10min。2,2,2-三氟乙硫醇(0.2ml,2.01mmol)係在一密封管中被加入至該RM。該產生之RM係在氬中被加熱於120℃經16h。該RM係經矽藻土床過濾且該濾液係在減壓下濃縮以得到該原生產物。該原生產物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-30% EtOAc於PE中)以獲得該標題化合物(0.50g,41%純度)。該產物未經進一步純化而被用於次一步驟。以類似方式使第二批起始物(0.70g)轉換成該標題化合物(0.65g)。
步驟2：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)碸基)-1H-吡唑
水(15ml)中過硫酸氫鉀(1.15g,1.87mmol)之溶液係被加入至MeOH(21ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)硫)-1H-吡唑(0.50g,0.93mmol)之攪拌溶液且該混合物係於RT經攪拌16h。該RM係經以水(50ml)稀釋。該有機產物係經以DCM(3 x 50ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水(2 x 20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-30% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.15g,26.4%經二步驟)。以類似方式使第二批起始物(0.65g)轉換成該標題化合物(0.32g)。
步驟3：[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基碸基)-1H-吡唑(實施例29)
4N HCl之二氧六環溶液(10.0ml)被加入至EtOH(5ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)碸基)-1H-吡唑(0.15g,0.26mmol)之溶液且該產生之RM在攪拌環境下被加熱至60℃經4h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該RM係被冷卻至0℃，加入sat.aq.NaHCO3溶液(100ml)，且該有機產物係經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以製備性薄層層析法純化(40% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.039g)。以類似方式使第二批起始物(0.32g)轉換成該標題化合物(0.2g)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf： 0.26).
[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基碸基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到80mg[順式-EN1]實施例29及81mg[順式-EN2]實施例29。
[順式-EN1]實施例29-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3g/min,100bar,20% EtOH,Ret.時間4.56min；m/z=521.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.91(br s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,1H),7.98(d,1H),7.78(t,1H),6.67(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.76-3.70(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.58(m,4H).NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
[順式-EN2]實施例29-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm),29.9℃,3g/min,100bar,20% EtOH,Ret.時間6.54min；m/z=520.9[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 10.97(br s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,1H),7.98(d,1H),7.78(t,1H),6.68(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.12-4.06(m,2H),3.76-3.69(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.55(m,4H).
2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺(實施例30)及2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(實施例31)
步驟1：[順式消旋](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
0℃之氫硼化鈉(0.13g,3.69mmol)係被分批加入至MeOH(15ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛[實施例12，步驟8](1.50g,3.36mmol)之溶液。該產生之混合物係在氬中於RT攪拌2h。以TLC監測該反應。完成後，該RM經以冰冷水淬滅且該有機產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經無水硫酸鈉乾燥且該溶劑係在減壓下濃縮以獲得該標題化合物(1.0g,67%)。
步驟2及3：[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈
三乙胺(1.39ml,10.04mmol)被加入至0℃之DCM(10ml)中[順式消旋](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.5g,3.34mmol)之攪拌溶液。對該RM加入相同溫度之甲磺醯氯(0.388ml,5.02mmol)。該RM係被緩慢地溫熱至RT並攪拌1h。該RM係經以水(50ml)稀釋且該有機產物係經以DCM(2 x 20ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水清洗、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下蒸發該溶劑以得到該原生產物(1.5g)，其係被用於次一反應。
氰化鈉(0.279g,5.7mmol)被加入至RT之DMF(15ml)中1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯(1.50g,2.85mmol)之溶液且該混合物被加熱至80℃經16h。該RM係經以水稀釋且該有機產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經以鹽水(50ml)清洗然後經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目，20-40% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.7g,46%經二步驟)。
步驟4：[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
60%氫化鈉在礦物油中(0.183g,4.59mmol)被分批加入至0℃之DMF(8ml)中[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(0.7g,1.53mmol)之溶液且該混合物係於相同溫度經攪拌10min。甲基碘(0.24ml,3.82mmol)被加入至該RM，然後使其緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM經以冷水(20ml)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 40ml)及鹽水(30ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑以得到該標題化合物(0.6g,80%)。
步驟5：[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(實施例31)
三氟乙酸(10ml)被加入至RT之[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈 (0.6g,1.23mmol)且該產生之RM被加熱至60℃經2h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該RM係被冷卻至0℃並加入sat.aq.NaHCO3溶液(15ml)。該有機產物係經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 10ml)及鹽水(20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目)以得到該標題化合物(0.5g,90%)。TLC系統：EtOAc-PE；5：5；Rf：0.4.
[順式消旋]實施例31-觀察到OCH及SCCH 3 質子間之NOE。
[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈係經掌性prep-SFC純化以得到[順式-EN1]實施例31及[順式-EN2]實施例31.
[順式-EN1]實施例31-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.2℃,4g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間1.32min；m/z=442.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 12.89(br s,1H),8.23-8.19(t,2H),8.08(s,1H),7.98-7.94(t,1H),6.26(s,1H),4.64-4.62(d,1H),4.00-3.96(m,1H),3.71-3.65(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.63(s,6H),1.48-1.45(m,4H).NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE。
[順式-EN2]實施例31-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),29.9℃,4g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間2.15min；m/z=442.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 12.89(br s,1H),8.23-8.19(m,2H),8.08(s,1H),7.98-7.94(t,1H),6.26(s,1H),4.64-4.63(m,1H),3.99-3.97(m,1H),3.70-3.66(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.79-1.76(m,1H),1.63(s,6H),1.48-1.45(m,4H).
步驟6：[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌 喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺(實施例30)
對水(2ml)中[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(實施例31)(0.25g,0.56mmol)於DMSO(5ml),KOH(0.317g,5.62mmol)之攪拌溶液加入10℃之H2O2(30% aq)(1ml)。該RM係於10℃被攪拌1h。該RM係經以水稀釋且以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該有機層係經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮該溶劑。該產物係經以快速管柱層析法純化(矽膠230-400目)以得到該標題化合物(0.15g,58%)。TLC系統：80% EtOAc-PE；Rf：0.1.
[順式消旋]實施例30-觀察到OCH及SCCH 3 質子間之NOE。
[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺係經掌性prep-SFC純化以得到45mg[順式-EN1]實施例30及45mg[順式-EN2]實施例30。
[順式-EN1]實施例30-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間5.81min；m/z=460.2[M+H]+
[順式-EN2]實施例30-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),30.2℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間8.91min；m/z=460.1[M+H]+
5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例32)
步驟1：[順式消旋]3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對DMF(24ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇[實施例16，步驟2](0.8g,1.84mmol)之攪拌溶液加入0℃之K2CO3(0.76g,5.52mmol)及1,1-二氟-2-碘乙烷(0.32ml,3.68mmol)。該RM被加熱至60℃經16h。該RM係經以水(70ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 50ml)及鹽水(3x50ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-50% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.6g,65%)。
步驟2：[順式消旋]5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例32)
4N HCl之二氧六環溶液(16.0ml)被加入至EtOH(20ml)中[順式消旋]3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.5g,1.00mmol)之溶液且該產生之RM在攪拌環境下被加熱至60℃經5h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水及sat.aq.NaHCO3(35ml)稀釋。該有機產物係經以EtOAc(2 x 35ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 30ml)及鹽水(50ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-5% MeOH於DCM中)以得到該標題化合物(0.29g,64%)。TLC系統：EtOAc-PE；5：5；Rf；0.25.
[順式消旋]5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到60mg[順式-EN1]實施 例32及58mg[順式-EN2]實施例32。
[順式消旋]實施例32-觀察到OCH及SCCH 3 質子間之NOE。
[順式-EN1]實施例32-分析型SFC：Lux直鏈澱粉-2(250x4.6mm 5μm)30.2℃,3g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間1.95min；m/z=455.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.28(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.96-7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.24-5.94(m,1H),5.55(s,1H),4.55-4.52(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.15-4.11(m,1H),3.71-3.64(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.19(t,1H),1.85-1.82(m,1H),1.56-1.53(m,4H).
[順式-EN2]實施例32-分析型SFC：Lux直鏈澱粉-2(250x4.6mm 5μm),30.1℃,3g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間3.78min；m/z=455.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 9.26(br s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.96-7.95(d,1H),7.75(t,1H),6.23-5.95(m,1H),5.55(s,1H),4.55-4.52(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.15-4.11(m,1H),3.71-3.64(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.19(t,1H),1.85-1.82(m,1H),1.56-1.53(m,4H).
3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例33)
步驟1：[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
DMF(30ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](2.0g,4.03mmol)之攪拌溶液係經脫氣30min。該溶液係在密封管中被加入至DMF(20ml)中之甲基三甲基矽基二甲基乙烯酮縮醛(methyl trimethylsillyl dimethylketene acetal)(4.12ml,20.15mmol)、Pd(dba)2(0.231g,0.403mmol)及t-Bu3PHBF4(0.072g,0.86mmol)之攪拌溶液。對該RM於RT加入ZnF2(0.416g,4.03mmol)且該RM係於90℃經攪拌48h。該RM係經矽藻土過濾且該濾液係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-35% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(1.2g)。
步驟2：[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
對於-30℃之THF(100ml)中[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.2g,2.31mmol)之攪拌溶液逐滴加入LiAlH4(1.0M溶液於THF中)(11.58ml,11.58mmol)。該RM係於-30°至-5℃經攪拌3h然後以飽和硫酸鈉溶液淬滅。該RM係經矽藻土過濾且以EtOAc(3 x 80ml)清洗。該濾液係在減壓下經濃縮。該原生產物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目0-100% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.7g,72%)。
步驟3：[順式消旋]3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
NaH(0.12g,3.06mmol,60%懸浮在礦物油上)係被分披加入至於0℃之THF(70ml)中[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(0.5g,1.02mmol)之清澈溶液。該RM係於相同溫度經攪拌30min。甲基碘(0.158ml,2.55mmol)被加入至該RM。然後使其緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以冷水(100ml)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(3 x 60ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 60ml)及鹽水(100ml)清洗。該有機物係經無水Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-60% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.4g,98%)。
步驟4：[順式消旋]3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例33)
4N HCl之二氧六環溶液(30.0ml)被加入至EtOH(50ml)中[順式消旋]3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.5g,0.99mmol)之溶液且該產生之RM被加熱至60℃經6h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。使用sat.aq.NaHCO3(45ml)鹼化該混合物至pH~8.0且該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 20ml)及鹽水(40ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-60% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.4g,86%)。TLC系統：EtOAc-PE；7：3；Rf：0.3[順式消旋]3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-HPLC純化以得到56mg[順式 -EN1]實施例33及60mg[順式-EN2]實施例33。
[順式消旋]實施例33-觀察到OCH及SCCH 3 質子間之NOE。
[順式-EN1]實施例33-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間1.92min；m/z=461.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：10.49(br s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,1H),7.93(d,1H),7.73(t,1H),6.05(s,1H),4.58-4.54(m,1H),.4.13-4.09(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.39(s,3H),3.33(s,2H),2.37-2.29(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.56-1.54(m,4H),1.27(s,6H).
[順式-EN2]實施例33-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間3.13min；m/z=461.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：10.49(br s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H),7.93(d,1H),7.73(t,1H),6.05(s,1H),4.58-4.54(m,1H),.4.13-4.09(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.39(s,3H),3.33(s,2H),2.37-2.29(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.56-1.54(m,4H),1.27(s,6H).
2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇(實施例34)
步驟1：[順式消旋]2-(1-芐基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
該實驗係在手套無菌箱(glovebox)中進行。對含LiNCy2(155mg,0.828mmol)之烘箱乾燥小瓶加入脫氣及無水甲苯(10ml)之後加入異丁酸甲酯(0.079ml,0.69mmol)。該混合物係於RT攪拌10min。然後加入Pd(dba)2(13.23mg,0.023mmol)及[順式消旋]1-芐基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例1，步驟7](250mg,0.46mmol)之混合物。最後，加入甲苯中P(tBu)3之1M溶液(0.046ml,0.046mmol)且該混合物係於RT攪拌15min之後於80℃攪拌2h。該RM係經以sat.aq.NH4Cl(15ml)稀釋且該有機層係在真空下蒸發。DCM(30ml)係被加入，使用相分離器分離該等層。該水層係經以DCM(10ml)數次清洗。該合併之有機層係在真空中經濃縮。使用相同製程合成另一批(250mg級)。該合併之原生產物係經以快速管柱層析法純化(40g氧化矽，EtOAc/庚烷，1：19→1：2)以獲得該標題化合物(350mg(64%純))。
步驟2：[順式消旋]2-(1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
對絕對EtOH(20ml)中[順式消旋]2-(1-芐基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(339mg(64% pure))之Ar(g)-沖洗溶液加入於RT之2M THF中LiBH4(1.441ml,2.88mmol)之溶液。該混合物被加熱至70℃經30min。然後，加入70℃之另外之2M THF中LiBH4(4.80ml,9.61mmol)溶液。持續攪拌30min。加入70℃之另外2M THF中LiBH4(0.961ml,1.921mmol)加入且該混合物係經攪拌30min。以TLC完全轉換，小心地以sat.aq.NH4Cl(50ml)淬滅該反應且以DCM(50ml)稀釋。分離該等層且該aq.層係經以DCM(3 x 30ml)萃取。該水層係在真空中經濃縮且經以DCM(20ml)萃取二次。該合併之有機層係經以鹽水清 洗、經Na2SO4乾燥並濃縮以獲得該原生產物，其係經以快速管柱層析法純化(12g氧化矽，EtOAc/庚烷3：7→7：3)以得到該標題化合物(179mg,87%)。
步驟3：[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇(實施例34)
對含4N aq.HCl溶液(0.127mmol,0.032ml)之MeOH(9ml)中[順式消旋]2-(1-芣基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(50mg,0.093mmol)之Ar(g)-沖洗溶液加入10% Pd/C(23.80mg,0.022mmol)。該混合物係在H2(g)氣氛(氣球)下攪拌2h。然後，以Ar(g)沖洗該混合物並以DCM(3ml)稀釋。然後使其經0.45μm尼龍LCMS過濾器過濾且以DCM/MeOH(2 x 2ml)潤洗該過濾器。該合併濾液係被濃縮至乾燥。藉快速管柱層析法純化(4g氧化矽，DCM/MeOH,9：1→1：3)得到該標題化合物(28mg,67%)。
[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇係經掌性prep-SFC純化(管柱：Phenomenex直鏈澱粉-1(250x21.2mm,5μm)，流：100mL/min；管柱溫度：40℃；BPR：120bar,溶析液A：CO2，溶析液B：異丙醇)以得到4.8mg[順式-EN1]實施例34及4.0mg[順式-EN2]實施例34。
[順式-EN1]實施例34-LCMS：計算[M+H]+=447.49，發現447.1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.59(dd,J=11.6,2.1Hz,1H),4.13(dd,J=12.1,5.4Hz,1H),3.78-3.66(m,1H),3.61(s,2H),2.33(t,J=12.2Hz,2H),1.88(d,J=12.9Hz,1H),1.55(s+m,3H+2H),1.29(s,6H).
[順式-EN2]實施例34-LCMS：計算[M+H]+=447.49，發現447.11H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.63-4.55(m,1H),4.13(dd,J=11.6,4.7Hz,1H),3.72(t,J=11.4Hz,1H),3.60(s,2H),2.33(t,J=12.3Hz,2H),1.88(d,J=13.0Hz,1H),1.55(s+m,3H+2H),1.29(s,6H).
3-(2-甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例35)
步驟1：[順式消旋]3-(異丁基硫)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對甲苯(15ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](500mg,1.01mmol,1eq)之攪拌溶液於RT在密封管中加入2-甲基丙烷-1-硫醇(0.3ml,3.03mmol,3eq)及DIPEA(0.4ml,2.02mmol,2eq)。該RM係經以氬氣吹洗10min然後於RT加入Xantphos(117mg,0.20mmol,0.2eq)及Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol,0.1eq)。該RM係經再次以氬氣吹洗5min。該產生之RM被加熱至110℃並於110℃攪拌18h。完成後該RM係被冷卻至RT，經 矽藻土過濾且該矽藻土床係經以EtOAc(150ml)清洗。該濾液係被蒸發。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠(100-200)，溶析液45% EtOAc-PE)以得到該標題化合物(800mg)。
步驟2：[順式消旋]3-(異丁基碸基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對MeOH-H2O(2：1)(15ml)中[順式消旋]3-(異丁基硫)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(800mg,1.58mmol,1eq)之攪拌溶液於RT加入Oxone(1.45g,4.74mmol,3eq)。該RM係於RT經攪拌18h。該反應完成後，該溶劑係被蒸發。該剩餘物係經以冰水(100ml)稀釋並以sat.aq.NaHCO3(30ml)鹼化至pH~9。該產物係經以EtOAc(3 x 100ml)萃取且該合併之有機層係經以鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。該剩餘物係經以反相prep-HPLC純化以得到該標題化合物(210mg,39%經二步驟)。
步驟3：[順式消旋]3-(2-甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例35)
對EtOH(10ml)中[順式消旋]3-(異丁基碸基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(210mg,0.39mmol,1eq)之攪拌溶液於RT加入4M HCl之1,4-二氧六環(5ml)。該RM被加熱至80℃並於80℃攪拌18h。完成該反應後該RM係被倒入冰中且使用sat.aq.NaHCO3(25ml)鹼化至pH~9。該產物係經以EtOAc(3 x 100ml)萃取且該合併之有機層係經以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠(100-200目)，溶析液 4%MeOH-DCM)以得到該標題化合物(130mg,67%)。TLC系統：5% MeOH-DCM；R f ：0.14
[順式消旋]3-(2-甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到26mg[順式-EN1]實施例35及28mg[順式-EN2]實施例35。
[順式-EN1]實施例35-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間5.64min；m/z=495.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.95(d,6H),1.46-1.51(m,4H),1.81(d,1H),1.99-2.13(m,3H),3.16(d,2H),3.71(t,1H),4.01(dd,1H),4.72(d,1H),6.67(s,1H),7.96(t,1H),8.08(s,1H),8.22(t,2H),13.94(brs,1H,NH).
[順式-EN2]實施例35-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm),30.1℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間9.74min；m/z=495.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.95(d,6H),1.46-1.50(m,4H),1.77(d,1H),2.00-2.14(m,3H),3.11(d,2H),3.69(t,1H),3.99(dd,1H),4.68(d,1H),6.59(s,1H),7.96(t,1H),8.07(s,1H),8.21(t,2H),13.94(brs,1H,NH).
3-(2,2-二甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例36)
步驟1：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(新戊基硫)-1H-吡唑
對甲苯(15ml)中之[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](500mg,1.01mmol,1eq)之攪拌溶液於RT在密封管中加入甲苯(15ml)中2-甲基丙烷-1-硫醇(750mg,1.51mmol,1eq)、2,2-二甲基丙烷-1-硫醇(786mg,7.55mmol,5eq)及DIPEA(0.5ml,3.02mmol,2eq)。該RM係經以氬氣吹洗10min然後於RT加入Xantphos(175mg,0.30mmol,0.2eq)及Pd2(dba)3(138mg,0.15mmol,0.1eq)。該RM係再次經已氬氣吹洗5min。該產生之RM被加熱至110℃並於110℃攪拌18h。完成該反應後該RM係被冷卻至RT，經矽藻土過濾且該矽藻土床係經以EtOAc(150ml)清洗。該濾液係被蒸發。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠(100-200目)，溶析液42% EtOAc-PE)以得到該標題化合物(830mg)。
步驟2：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(新戊基碸基)-1H-吡唑
對MeOH-H2O(2：1)(15ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三 氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(新戊基硫)-1H-吡唑(830mg,1.59mmol,1eq)之攪拌溶液於RT加入過硫酸氫鉀(1.47g,4.79mmol,3eq)。該RM係於RT經攪拌18h。在該反應完成後，該溶劑係被蒸發。該剩餘物係經以冰水(100ml)稀釋且經以sat.aq.NaHCO3(30ml)鹼化至pH~9。該產物係經以EtOAc(3 x 100ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法純化(65% EtOAc-PE)以得到該標題化合物(180mg,21%經二步驟)。
步驟3：[順式消旋]3-(2,2-二甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例36)
對EtOH(10ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(新戊基碸基)-1H-吡唑(180mg,0.32mmol,1eq)之攪拌溶液於RT加入4M 1,4-二氧六環中HCl(5ml)。該RM係被加熱至80℃並於80℃攪拌18h。完成該反應後該RM係被倒入冰中並使用sat.aq.NaHCO3(25ml)鹼化至pH~9。該產物係經以EtOAc(3 x 100ml)萃取且該合併之有機層係經以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠(100-200目)，溶析液4%MeOH-DCM)以得到該標題化合物(110mg,66%)。TLC系統：5% MeOH-DCM；R f ：0.14.
[順式消旋]3-(2,2-二甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到28mg[順式-EN1]實施例35及23mg[順式-EN2]實施例36。
[順式-EN1]實施例36-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間5.25min；m/z=509.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.04(s,9H),1.46-1.51(m,4H),1.81(d,1H),2.06-2.14(m,2H),3.25(s,2H),3.71(t,1H),4.02(dd,1H),4.72(d,1H),6.68(s,1H),7.96(t,1H),8.08(brs,1H),8.21(t,2H).
[順式-EN2]實施例36-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間8.58min；m/z=509.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.04(s,9H),1.46-1.51(m,4H),1.80(d,1H),2.06-2.14(m,2H),3.25(s,2H),3.71(t,1H),4.01(dd,1H),4.72(d,1H),6.66(s,1H),7.96(t,1H),8.07(brs,1H),8.21(t,2H).
5-甲基碸基-3-[4-甲基4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例37)
步驟1：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基硫)-1H-吡唑
對甲苯(15ml)中[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[實施例12，步驟6](500mg,1.01mmol,1eq)之攪拌溶液於RT在密封管中加入NaSMe(176mg,2.52mmol,2.5eq)及DIPEA(0.5ml,3.03mmol,3eq)。該RM係經以氬氣吹洗10min 然後於RT加入Xantphos(117mg,0.20mmol,0.2eq)及Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol,0.1eq)。該RM係再次經以氬氣吹洗5min。該產生之RM被加熱至110℃並於110℃攪拌18h。在該反應完成後，該RM係被冷卻至RT且以EtOAc(200ml)稀釋。該有機層係經以水(3 x 80ml)及鹽水(80ml)清洗、經Na2SO4乾燥、過濾及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠(100-200目)，39% EtOAc-PE)以得到該標題化合物(400mg，原生物)。另一批500mg起始物係被轉化成該標題化合物(400mg)。
步驟2：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑
對MeOH-H2O(2：1)(15ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基硫)-1H-吡唑(400mg,0.86mmol,1eq)之攪拌溶液於RT加入過硫酸氫鉀(794mg,2.58mmol,3eq)。該RM係於RT攪拌18h。另一批400mg起始物係以類似方式轉化。該反應完成後二批次被合併且該溶劑係被蒸發。該剩餘物係經以冰水(100ml)稀釋且經以sat.aq.NaHCO3(30ml)鹼化至pH~9。該產物係經以EtOAc(3 x 100ml)萃取且該合併之有機層係經以鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法純化(57% EtOAc-PE)以得到該標題化合物(250mg,25%經二步驟)。
步驟3：[順式消旋]5-甲基碸基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例37)
對EtOH(10ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑(250mg,0.50mmol,1 eq)之攪拌溶液於RT加入4M 1,4-二氧六環中HCl(5ml)。該RM被加熱至80℃並於80℃攪拌18h。完成後，該RM被倒入冰中且使用sat.aq.NaHCO3(25ml)鹼化至pH~9。該產物係經以EtOAc(3 x 100ml)萃取，該合併之有機層係經以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析法純化(3%MeOH-DCM)以得到該標題化合物(160mg)。TLC系統：5% MeOH-DCM；R f ：0.19.
[順式消旋]5-甲基碸基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到32mg[順式-EN1]實施例37及37mg[順式-EN2]實施例37。
[順式-EN1]實施例37-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間4.27min；m/z=453.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.46-1.51(m,4H),1.83(d,1H),2.11(t,2H),3.19(s,3H),3.72(t,1H),4.02(dd,1H),4.73(d,1H),6.71(s,1H),7.96(t,1H),8.08(s,1H),8.22(t,2H),13.91(brs,1H).
[順式-EN2]實施例37-分析型SFC：Chiralpak-IC(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,30% MeOH,Ret.時間6.31min；m/z=453.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.46-1.51(m,4H),1.83(d,1H),2.11(t,2H),3.19(S,3H),3.72(t,1H),4.02(dd,1H),4.73(d,1H),6.71(s,1H),7.96(t,1H),8.08(s,1H),8.22(t,2H),13.92(brs,1H).
2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(實施例38)
步驟1：2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯
甲磺酸(149.0ml,2.29mol)經30min之期間於0℃被加入至DCM(500ml)中3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛[實施例12，步驟2](50.0g,229.35mmol)及3-丁烯-1-醇(34.0ml,344.03mmol)之攪拌溶液且該混合物係於相同溫度攪拌1h。該RM係經以DCM(2 x 300ml)稀釋。該產生之混合物係經以水(200ml)、aq.NaHCO3(2 x 200ml)及鹽水(200ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(65g)。
步驟2：2-((2-(溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)硫)-6-(三氟甲基)吡啶
6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(63.29g,264.94mmol)被加入至DMF(1000ml)中K2CO3(48.74g,353.26mmol)及2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(65.0g,176.63mmol)之懸浮液且該混合物係於 80℃攪拌4h及於RT攪拌12h。該RM係經以水(1000ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3 x 200ml)萃取。該有機層係經以鹽水(2 x 200ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-15% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(6.5g,5%經5步驟)。
步驟3：2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)碸基)-6-(三氟甲基)吡啶
水(163ml)中過硫酸氫鉀(17.68g,28.82mmol)之溶液被加入至MeOH(230ml)中2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)硫)-6-(三氟甲基)吡啶(6.50g,14.41mmol)之攪拌溶液且該混合物係於RT攪拌16h。該RM係經以水(200ml)稀釋且該有機產物係經以DCM(3 x 200ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(2 x 100ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-120目，0-20% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(5.0g,72%)。
步驟4：2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)碸基)-6-(三氟甲基)吡啶
KOtBu溶液(21.0ml,20.66mmol,1M於THF中)被加入至於-78℃之(THF-DMF)(2：1 v/v)(50ml)中2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)碸基)-6-(三氟甲基)吡啶(5.0g,10.33mmol)之攪拌溶液且該混合物係經攪拌30min。甲基碘(1.63ml,25.82mmol)係被加入且該混合物係被緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以水(50ml)稀釋且該有 機產物係經以EtOAc(2 x 10ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗且經無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-25% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物。[順式消旋](1.0g,20%)及[反式消旋](1.20g,24%)。
步驟5：[順式消旋]2-((2-(1-(甲氧基甲基)-3-乙烯基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)碸基)-6-(三氟甲基)吡啶
DMF-H2O(20ml-5ml)中之化合物[順式消旋]2-((2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)碸基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g,2.10mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(potassium vinyltrifluoro borate)(1.70g,8.04mmol)及Cs2CO3(1.96g,6.03mmol)之攪拌溶液係經以氬氣脫氣15min。對該RM加入PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(0.49g,0.60mmol)且使其再次脫氣5min。該產生之RM被加熱至120℃並攪拌3h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水(50ml)稀釋。該有機產物係經以EtOAc(2 x 100ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以水(2 x 50ml)及鹽水(2 x 50ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以快速層析法純化(矽膠100-200目，0-45% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.75g,84%)。
步驟6：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
臭氧氣體係被鼓泡通過於0℃之丙酮-H2O(3：1 v/v)(15ml-5ml)中[順式消旋]2-((2-(1-(甲氧基甲基)-3-乙烯基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)碸基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.75g,1.68mmol)之溶液15min。該RM係經 以水(30ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2 x 30ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 20ml)及鹽水(20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(0.7g)。
步驟7：[順式消旋](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
氫硼化鈉(0.119g,3.13mmol)係被分披加入至於0℃之MeOH(10ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.7g,1.56mmol)之溶液。該產生之RM係在氬中於RT攪拌2h。以TLC監測該反應。耗用起始材料後，該RM係經以冰冷水淬滅且該有機產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經無水硫酸鈉乾燥且該溶劑係在減壓下濃縮以獲得該標題化合物(0.55g,73%)。
步驟8：[順式消旋](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯
三乙胺(0.5ml,3.67mmol)被加入到0℃之DCM(10ml)中[順式消旋](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.55g,1.22mmol)之攪拌溶液。對該RM加入相同溫度之甲磺醯氯(0.15ml,1.83mmol)。該RM係被緩慢地溫熱至RT並攪拌1h。該RM係經以水(25ml)稀釋；且該有機產物係經以DCM(2 x 50ml)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水清洗、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發以得到該標題化合物(0.6g)。
步驟9：[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基) 碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈
氰化鈉(0.105g,2.15mmol)被加入至DMF(10ml)中[順式消旋](1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯(0.6g,1.07mmol)之溶液且該混合物係於RT攪拌2h。該RM係經以水稀釋且該有機產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經以鹽水(20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑以得到該標題化合物(0.45g)。
步驟10：[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
60%氫化鈉(0.12g,2.94mmol)係於0℃被分披加入DMF(10ml)中[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙腈(0.45g,0.98mmol)之溶液且該混合物係於相同溫度經攪拌10min。甲基碘(0.15ml,2.45mmol)被加入至該RM，且此被緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM經以冷水(20ml)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 40ml)及鹽水(30ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以製備性TLC純化(45% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(0.2g,24%經6步驟)。
步驟11：[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(實施例38)
三氟乙酸(5.0ml)被加入至於RT之[順式消旋]2-(1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基 丙腈(0.2g,0.41mmol)且該產生之RM係被加熱至60℃經2h。該RM係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以水稀釋。該RM係被冷卻至0℃並加入sat.aq.NaHCO3(15ml)。該有機產物係經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 10ml)及鹽水(20ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且在減壓下濃縮該溶劑以得到該標題化合物。TLC系統：EtOAc-PE；6：4；Rf：0.3.
[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈係經掌性prep-SFC純化以得到44mg[順式-EN1]實施例38及42mg[順式-EN2]實施例38。
[順式-EN1]實施例38-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間2.42min；m/z=443.2[M+H]+[順式-EN2]實施例38-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm),30℃,3g/min,100bar,35% MeOH,Ret.時間3.58min；m/z=443.2[M+H]+
[反式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈(實施例38)
該[反式消旋]異構物係以類似該[順式消旋]異構物之方式製備，其係起始於步驟4[反式消旋]產物，且經以反相prep HPLC純化。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)碸基]-1H-吡唑(實施例39)
步驟2：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)碸基)-1H-吡唑
步驟1及步驟2係以類似於實施例36之方式進行。
步驟3：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)碸基)-1H-吡唑
對THF(10ml)中[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)碸基)-1H-吡唑(120mg,0.21mmol,1eq)之攪拌溶液於-78℃加入HMPA(1ml)及甲基碘(2ml)。然後於-78℃加入LDA(2M於THF中)(0.3ml,0.63mmol,3eq)且使該於-78℃攪拌10min。在該反應完成後，該RM係經以sat.aq.NH4Cl(5ml)淬滅。該RM係經以EtOAc(200ml)稀釋且該有機層係經以水(2 x 100ml)及鹽水(100ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮以得到該標題化合物(120mg)。
步驟4：[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)碸基]-1H-吡唑(實施例39)
步驟4係以類似於步驟3實施例36之方式進行。[順式消旋]實施例39-m/z=549.1[M+H]+
3-(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例40)
步驟1：3-(芣氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
氫化鈉(2.50g,105.62mmol,60%在礦物油中)係於0℃被懸浮於無水DMF(150ml)並逐滴加入DMF(50.0ml)中2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(10.0g,96.02mmol)之溶液。該RM係於0℃經攪拌30min。對該RM逐滴加入溴化苯(11.50ml,96.02mmol)且使該RM溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經以水(300ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3 x 200ml)萃取。該有機層係經以鹽水(2 x 200ml)清洗、經Na2SO4乾燥、過濾且在真空中蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-10% EtOAc 於PE中)以得到該標題化合物(12.50g)。
步驟2：3-(芐氧基)-2,2-二甲基丙醛
戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(10.90g,25.77mmol)係被緩慢地加入至於0℃之THF-DMSO(1：1 v/v,200ml)中3-(芐氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(5.0g,25.77mmol)之溶液，且該混合物係被緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM係經矽藻土床過濾且以DCM清洗。該有機層係經以sat.碳酸氫鈉溶液(2 x 100ml)及鹽水(2 x 100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(60-120目矽膠，0-10% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(3.3g,66%)。
步驟3：(((2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯
Bestmann-Ohira試劑(4.50g,23.43mmol)被加入至於0℃之MeOH(30ml)中K2CO3(2.15g,15.62mmol)及3-(芐氧基)-2,2-二甲基丙醛(3.0g,15.62mmol)懸浮液且該混合物係於RT攪拌1h。該RM係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-10% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(1.30g,44%)。
步驟4：5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
重氮乙酸乙酯(0.6ml,5.31mmol)於RT被加入至甲苯(20ml)中(((2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯(1.0g,5.31mmol)懸浮液且該混合物係於120℃攪拌16h。該RM係在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，20% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(400mg,25%)。
步驟5：(5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
LiAlH4溶液(1.98ml,1.98mmol,1M於THF中)於0℃被加入至THF(10ml)中5-(1-(芣氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(400mg,1.32mmol)之溶液且該混合物係於RT攪拌16h。該RM經以sat.Na2SO4溶液淬滅、經矽藻土床過濾，且經以EtOAc清洗。該濾液經以無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下蒸發該溶劑以得到該原生產物。該原生產物係經以管柱層析法純化(60-120目矽膠，0-5% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(300mg,87%)。
步驟6：5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
經活化之MnO2(5.40g,62.50mmol)於RT被加入至1,2-二甲氧基乙烷(60ml)中(5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(4.0g,15.62mmol)之攪拌溶液且該混合物係經回流16h。該RM係經矽藻土過濾且以EtOAc(3 x 200ml)清洗。該清澈濾液係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(4.30g)。
步驟7：2-(5-(1-(芣氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯
甲磺酸(9.50ml,147.28mol)於0℃經30min期間被加入至DCM(50ml)中5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(4.30g,14.72mmol)及3-丁烯-1-醇(2.10ml,22.09mmol)之攪拌溶液且該混合物係於RT經攪拌16h。該RM係經以DCM(2 x 200ml)稀釋。該有機層係經以水(200ml)、aq.NaHCO3溶液(2 x 100ml)及鹽水(100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾，且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(4.50g)。
步驟8：5-(1-(芣氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
3-三氟甲基硫苯酚(5.40ml,22.16mmol)被加入至DMF(50ml)中K2CO3(3.0g,22.16mmol)及2-(5-(1-(芣氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲烷磺酸酯(4.50g,11.08mmol)之懸浮液且該混合物係於50℃經攪拌6h且於RT攪拌6h。該RM係經以水(200ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(3 x 200ml)萃取。該有機層係經以鹽水(2 x 100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-10% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(3.0g,55%)。
步驟9：5-(1-(芣氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(20.0ml)中過硫酸氫鉀(7.50g,12.24mmol)之溶液於0℃被加入至MeOH(30ml)中5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.0g,6.12mmol)之攪拌溶液且該混合物係於RT攪拌16h。該RM係經以水(100ml)稀釋且該有機產物係經以DCM(3 x 100ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(2 x 100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-20% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(2.5g,78%)。
步驟10：3-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫 -2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
THF(10ml)中5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(500mg,0.957mmol)之溶液於0℃經10min期間被加入至THF(5.0ml)中NaH(69.0mg,2.873mmol,60%在礦物油中擴散)之懸浮液且該混合物係於相同溫度經攪拌30min。2(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.16ml,0.957mmol)係被加入至該RM。該混合物係被緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM經以冷水(50ml)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(2 x 20ml)及鹽水(40ml)清洗並經以無水Na2SO4乾燥。該有機層係經過濾且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該原生混合物之所欲區域異構體(500mg)。
步驟11：[順式消旋]3-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
KOtBu溶液(1.53ml,1.53mmol,1M於THF中)於-78℃被加入至無水THF(10ml)中混合3-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(500mg,0.766mmol)之攪拌溶液且該混合物係經攪拌30min。對該RM加入甲基碘(0.11ml,1.917mmol)。使其緩慢地被溫熱至RT並攪拌16h。以相似方式重複由1.5g起始之另一 批且該二批次係以合併方式處理。該RM係經以水(100ml)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2 x 100ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(100ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下蒸發該溶劑以得到所欲之區域異構物之混合物。該區域異構物係經以RP-HPLC分離(KROMOSIL-C18,10mM碳酸氫銨在水：乙腈；0/80→14.5/80)之後以掌性SFC分離(Chiralpak IE,90%CO2,10% MeOH)以得到90mg[順式消旋]3-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑[NOE：照射OCH質子觀察到SCCH 3 之NOE]及410mg[順式消旋]5-(1-(芣氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。
步驟12：[順式消旋]2-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇
10%鈀碳催化劑(50mg)在H2氣球壓力於RT經4h被加入至MeOH(2.0ml)中[順式消旋]5-(1-(芐氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(100mg,0.150mmol)之攪拌溶液。以相似方式重覆起始自300mg之另一批且該二批次係以合併方式處理。該RM係經矽藻土墊過濾係經以DCM(3 x 20ml)清洗。該清澈濾液係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(200mg)。
步驟13：[順式消旋]5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
DAST(0.18ml,1.38mmol)於0℃被加入至DCM(5ml)中[順式消旋]2-甲基 -2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇(200mg,0.34mol)之溶液且該混合物係被緩慢地溫熱至RT並攪拌16h。該RM經以sat.NaHCO3溶液(20ml)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2 x 30ml)萃取。該有機層係經以鹽水(2 x 10ml)清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下蒸發該溶劑以得到該原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠60-120目，0-30% EtOAc於PE中)以得到該標題化合物(170mg)。
步驟14：[順式消旋]3-(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例40)
三氟乙酸(2.0ml)於0℃被加入至溶於DCM(2.0ml)[順式消旋]5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(170mg,0.29mmol)之溶液。該RM係於RT攪拌4h。該RM係在減壓下濃縮以得到剩餘物，其係經以sat.NaHCO3溶液攪拌。該有機產物係經以EtOAc(2 x 50ml)萃取且該溶劑係在減壓下濃縮以得到該標題化合物(150mg)。TLC系統：EtOAc-PE；5：5；Rf：0.4.
[順式消旋]3-(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以得到40mg[順式-EN1]實施例40及40mg[順式-EN2]實施例40。[順式-EN1]實施例40係經以RP prep-HPLC進一步純化(KROMOSIL-C18,0.1%甲酸在水：乙腈中；0/40→11/40)以得到20mg純所欲之產物。
[順式-EN1]實施例40-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間2.69min；m/z=449.2[M+H]+；1H NMR(DMSO d6)：δ 12.45(br m,1 H),8.23-8.17(m,2H),8.04(s,1H),7.97-7.94(t,1H),6.00(s,1H),4.61-4.50(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.67-3.63(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.45(m,4H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).
[順式-EN2]實施例40-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm),29.9℃,3g/min,100bar,20% MeOH,Ret.時間4.92min；m/z=449.1[M+H]+；1H NMR(DMSO d6)：δ 12.54-12.46(br m,1 H),8.23-8.18(m,2H),8.04(s,1H),7.96-7.94(t,1H),6.00(s,1H),4.52-4.50(m,1H),3.94-3.93(m,1H),3.65(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.67-1.65(m,1H),1.45(m,4H),1.30(s,3H),1.26(s,3H).假設實施例(Prophetic Examples)：以下化合物可由類似於上述製程或上述製程之一部分獲得。所需之酫類可為類似於本文所述之製程：
3-(1,1-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例2)
3-(1-甲基碸基-環丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例8)
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基氧基-甲基)-1H-吡唑(實施例17)之合成：
3-環丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例20)：
3-環丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例21)：
3-三級丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基-苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例22)：
3-(1-甲基-環丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例23)：
3-環丙基氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例24)：
3-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑(實施例25)：
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基oxy)-1H-吡唑(實施例26)：
2. 試驗描述及生物數據： 2.1 CaV2.2通道螢光試驗，其使用鉀去極化以減少通道之開放
人類CaV2.2通道與電位閘控鈣離子通道之alpha2-delta及beta次單元(subunits)一起被穩定表現在HEK293細胞中。而且，內向性整流型鉀離子 通道(Kir2.3)係被穩定表現在此等細胞中，藉由胞外鉀離子濃度之增加來增強對細胞膜電位之控制。提高胞外鉀離子濃度導致膜電位去極化因而調節CaV2.2通道之電壓相關狀態。為了製備，細胞被接種在黑色聚-D-賴胺酸所覆之96-井盤(Becton Dickinson,Biocoat 4640)，於100μL培養基[500mL DMEM/F-12加Glutamax(Invitrogen 31331-093)加5.5mL MEM NEAA 100x(Invitrogen 11140-035)加50mL FBS decomplemented(Invitrogen 10270-106)加200μg/mL Geneticin(Invitrogen 10131-027)加50μg/mL Hygromycin B(Invitrogen 10687-010)加2μg/mL Blasticidin(anti-b15b Invivo-Gen)加0.2μg/mL Puromycin(A11138-03)]中，細胞密度為每井30.000細胞。培養盤在37℃(5% CO2)培養20至23h。實驗當日將培養基去掉並將細胞以Fluo 4裝載(loaded)，藉由加入100μL鹼性試驗緩衝液(basic assay buffer)(10mM HEPES,1mM KCl,149mM NaCl,0.8mM CaCl2,1.7mM MgCl2,10mM葡萄糖，0.1% BSA.pH 7.4)，其含以2μM Fluo 4(Molecular Probes；F-14201)、0.01%普流尼克酸(pluronic acid)(Molecular Probes；P-6866)及2.5mM丙磺舒(Molecular Probes；P36400)。將細胞放在黑暗中於25℃培養60min。然後去除含染料之緩衝液並加入100μL基本(basic)(1mM KCl)或替代(30mM KCl)試驗緩衝液。該替代試驗緩衝液含有改變之KCl(30mM)及NaCl(120mM)濃度且被用以促進未活化之通道狀態。在加入有或沒有測試化合物之25μL基本或替代試驗緩衝液後，細胞繼續被放在黑暗中於25℃培養15min。在FLIPR 3儀器(Molarcular Devices Corp.,Sunnyvale,CA)上以480nm激發及535nm發射測量螢光強度。連續讀取螢光30sec後，加入50μL含210mM KCl(無NaCl)之基本試驗緩衝液用於去極化。測量螢光信號強度之峰值，且使用該峰值信號之幅度(對基線正規化)以測試化合物測量通道抑制性。
下表簡述本發明例示化合物之抑制活性。
* %-Inhib(CaV2.2)@3μM @30mM KCl：「A」：%-抑制性>95%；「B」：%-抑制性>75%高達95%；「C」：%-抑制性>40%高達75%,「D」：%-抑制性>30%高達40%。
2.2 鈣離子通道活性之電生理評估
箝膜紀錄法係被實施，其係使用HEK293細胞穩定地表現人類Cav2.2。細胞被接種在T150瓶中並在潮濕培養箱中於37℃及5% CO2中成長達到約50-60%生長密度(confluency)。在紀錄之前使細胞維持48hrs於30℃。在實驗當天，以TrypLE細胞剝離溶液(Invitrogen)收穫細胞，其係以磷酸鹽緩衝鹽水稀釋至25%並在實驗前保持在50%細胞培養液、50% NaCl為主之外部鹽類(external saline)(以mM,140 NaCl,4 KCl,1 MgCl2,2 CaCl2,5葡萄醣，10 HEPES,pH 7.4)長達數小時。
使用Patchliner平面陣列技術(Nanion)於RT(21-23℃)紀錄電流。Patchliner係一種多井全細胞自動化箝膜裝置，其與全積體流體學(fully integrated fluidics)非同步操作。電容及串聯電阻補償係自動化且未採用液界電位(liquid junction potential)校正。連線扣除滲漏(Leak)。使用含有以下(mM)之胞外鹽水獲得全細胞箝膜紀錄：145 TEA-Cl，10 BaCl2，10 HEPES，10 葡萄糖。以NaOH將pH調整至7.35並用蔗糖將滲透壓調整至310mOsm。胞內溶液包含以下(mM)：50 CsCl，60 CsF，10 NaCl，20 EGTA，5 BAPTA，10 HEPES。在實驗前加入5mM MgATP及0.3 NaGTP，以CsOH將pH調整至7.2並用蔗糖將滲透壓調整至290mOsm。
電壓脈衝計畫(protocol)係被用於評估化合物抑制性。細胞被保持在-60mV之保持電位(holding potential)且使用10ms測試脈衝使通道被活化為+30mV，其每10秒被活化一次(0.1Hz)。在每個測試濃度用5分鐘使個別細胞之化合物濃度增加。化合物係在DMSO中被製備成10mM儲備原液，隨後進行1：3連續稀釋。最終稀釋成1：1000外部溶液，得到最終DMSO濃度0.1%。每個細胞之電流反應係被正規化(normalised)為二甲基亞碸載體(vehicle)對照以產生濃度-反應曲線。當每個細胞為多劑量時，從Hill方程式之擬合(fits)計算到該數據之IC50值。所用之該Hill方程式之形式為：相對電流(Relative current)=(100/(1+(IC50/conc)^Slope))。前述例示化合物之選擇係在此等條件下經測試：數種化合物為強效(potent)抑制劑(IC50<5μM)或甚至為非常強效抑制劑(IC50<2μM)。

Claims (13)

  1. 一種通式(I)之化合物 其中R1係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R2係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R3為H；R4代表L-R5，其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2及R5係選自於由C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組，其中該3至7員雜環基之特徵在於其含有一個雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；其中該C1-6-烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，該取代基係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；且其中該C3-6-環烷基或該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，該取代基係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、 OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；Ar1代表芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經以零或一或二或三個取代基R7取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH；O-S(O)2-O-C1-6-烷基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(R13)-C(O)-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-NH2；N(R13)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(R13)-S(O)2OH；N(R13)-S(O)2-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-NH2；N(R13)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)； S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-6-環烷基；O-(3至7員雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；N(R13)-C3-6-環烷基；N(R13)-(3至7員雜環基)；N(R13)-芳基；N(R13)-雜芳基；C(O)-C3-6-環烷基；C(O)-(3至7員雜環基)；C(O)-芳基；C(O)-雜芳基；S(O)2-C3-6-環烷基；S(O)2-(3至7員雜環基)；S(O)2-芳基；S(O)2-雜芳基；S(O)N(R13)-C3-6-環烷基；S(O)N(R13)-(3至7員雜環基)；S(O)N(R13)-芳基及S(O)N(R13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基；前提為該通式(I)之化合物非為5-(三氟-甲基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑，可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物為通式(II)之化合物 其中Ar1、R3及R4係如請求項1定義。
  3. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，Ar1代表苯基或啶基，其係經以零或一或二或三個R7取代基取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(O)-C1-6-烷基；C(O)OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2； OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-6-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
  4. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，Ar1係選自於由下列所組成之群組：3-三氟甲基-苯基；3-二氟甲基-苯基；3-氟基甲基-苯基；3-三氟甲氧基-苯基；3-二氟甲氧基-苯基；3-氟基甲氧基-苯基；3-氟基-苯基；3-氰基苯基；6-三氟甲基-吡啶-2-基；3-二氟甲基-吡啶-2-基；3-氟基甲基-吡啶-2-基；3-三氟甲氧基-吡啶-2-基；3-二氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基-吡啶-2-基或3-氰基-吡啶-2-基。
  5. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，L為鍵結且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，C(CH3)2CN，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2， C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2，C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以OH、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為CH2且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF2，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或 L為C(CH3)2且R5係選自於由下列所組成之群組：CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為O且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)， CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為S(=O)2且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，C(CH3)2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代。
  6. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，R4係選自於由下列所組成之群組：CHF2，CF3，CF2CH3，CH2CHF2，CH2CF3，CH(CH3)2，C(CH3)3，OCF3，OCHF2，OCH2CF3，OCH2CHF2，OCH2CH2F，O-c-丙基(環丙基-氧基)，CH2OCF3，C(CH3)2OH，C(CH3)2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CN，C(CH3)2C(=O)NH2，S(=O)2CH3，S(=O)2CH2CH(CH3)2， S(=O)2CH2C(CH3)3，S(=O)2CHF2，S(=O)2CF3，S(=O)2C(CH3)2CF3，S(=O)2CH2CH2OCH3，S(=O)2CH2CH2OH，S(=O)2CH2CF3，S(=O)2CF2CH3，S(=O)2CH2CHF2，S(=O)2-CH(CH2)2O(S(=O)2-氧環丁烷-3-基)，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2CH2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CH3，環丙基，C(CH2)2(CH3)(1-甲基-環丙-1-基)，C(CH2)2S(=O)2CH3(1-甲基碸基-環丙-1-基)，C(OH)(CH2)2O(3-羥基-氧環丁烷-3-基)及環丁基。
  7. 如請求項5或6之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物具有通式(III)： 其中R4係如請求項5或6定義，前提為R4非CF3。
  8. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物係一非鏡相異構物。
  9. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物係一鏡相異構物。
  10. 如一或多項前述請求項之化合物，其係選自於由下列所組成之群組：1 3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑2 3-(1,1-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑3 3-(2,2-二氟-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑 4 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(氧環丁烷-3-基碸基)-1H-吡唑5 3-(2-甲氧基-乙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑6 2-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]碸基]-乙醇7 3-(1-甲基-1-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑8 3-(1-甲基碸基-環丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑9 3-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑12 3-(二氟-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑13 3-(1,1-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑14 3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑15 3-(2,2-二氟-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑16 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑17 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙 氧基)-1H-吡唑18 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-氧環丁烷-3-醇19 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇20 3-環丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑21 3-環丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑22 3-三級丁基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑23 3-(1-甲基-環丙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑24 3-環丙基氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑25 3-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑26 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基氧基)-1H-吡唑27 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基碸基)-1H-吡唑28 3-[(二氟-甲基碸基)-甲基]-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑 29 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基碸基)-1H-吡唑30 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺31 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈32 5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑33 3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑34 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙-1-醇35 3-(2-甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑36 3-(2,2-二甲基-丙基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑37 5-甲基碸基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑38 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-3-基]-丙腈39 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)碸基]-1H-吡唑40 3-(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌 喃-2-基]-1H-吡唑可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類或溶劑合物。
  11. 一種包括如請求項1至10之一或多項之至少一化合物之藥學組成物。
  12. 一種如請求項1至10之一或多項之至少一化合物用於治療及/或預防一或多病症之用途，該病症係選自於由疼痛、中風、情感性疾患、癲癇、精神***症及神經退化症所組成之群組。
  13. 一種如請求項1至10之任一項之至少一化合物用於治療及/或預防疼痛之用途，該疼痛係選自於由急性疼痛及/或慢性疼痛及/或內臟痛及/或頭痛及/或發炎性疼痛及/或混合性疼痛所組成之群組。
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