TW201714878A - 氘代咪唑酮化合物之晶型ｉ及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露了一種氘代咪唑酮-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺化合物的晶型I及其製備方法和用途。本發明的晶型I，晶型穩定，重現性好，放置穩定，顯著優於現有的無定形物以及新發現的晶型Ⅱ，使得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺原料藥在存儲期內品質更穩定。同時，本發明的晶型I，製備方法簡單，成本低，具有廣闊的市場前景。

Description

氘代咪唑酮化合物之晶型I及其製備方法和用途
本揭露係有關於一種氘代咪唑酮化合物晶型I及其製備方法和用途。
氘代咪唑酮化合物-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺是具有以下化學結構的化合物：
專利CN201280052853已公開了其製備方法和用途，但是目前，並沒有關於其晶型的報導。對於同一種化合物來說，通常會有兩種或多種不同的結晶狀態，而不同的晶型在穩定性上均有所差異。探索出穩定性更好的晶型，有利於藥物的存儲及運輸，保障了藥效的穩定了。
因此，對於藥物而言，探索得到藥物的多種晶型，從中尋找到穩定性優異的晶型品種具有非常重要的意義。
本揭露之一實施例，提供一種氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該氘代咪唑酮化合物為4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺，該晶型之X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在12.3±0.2、13.1±0.2、15.0±0.2和17.5±0.2度處有特徵峰。
本揭露之一實施例，提供一種氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，包括以下步驟：(1)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在一溶劑中，該溶劑不選自甲醇或甲酸中之任一種或其組合；(2)結晶；以及(3)分離出晶體，乾燥即得。
本揭露之一實施例，提供一種藥物組合物，由4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺之晶型I作為一活性成分，以及一藥學上可接受之賦形劑所製備。
本揭露之一實施例，提供一種氘代咪唑酮化合物之晶型I在製備雄性激素受體拮抗劑，或製備治療或/和預防雄性激素受體活性相關疾病之藥物中之用途。
為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附的圖式，作詳細說明如下。
第1圖為通過實施例1的操作獲得的晶型I的PXRD(X 射線粉末衍射)圖形。
第2圖為通過實施例12的操作獲得的晶型I的PXRD圖形。
第3圖為通過實施例1的操作獲得的晶型I的DSC圖譜。
第4圖為通過實施例18的操作獲得的晶型II的PXRD圖形。
第5圖為通過實施例19的操作獲得的晶型II的PXRD圖形。
第6圖為通過實施例4的操作獲得的晶型I的DSC圖譜。
第7圖為通過實施例20的操作獲得的無定形化合物的PXRD圖形。
第8圖為通過實施例21的操作獲得的無定形化合物的PXRD圖形。
本發明提供了4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺新晶型I，該晶型穩定性好不易被氧化；且合成晶型過程中操作簡單，可放大生產。
本發明提供了一種氘代咪唑酮化合物-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I，該晶型的X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在12.3±0.2、13.1±0.2、15.0±0.2和17.5±0.2度處有特徵峰。
進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度 還在9.8±0.2、13.5±0.2、14.3±0.2、16.7±0.2、18.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、22.8±0.2和24.4±0.2度處有特徵峰。
更進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特徵峰的相對強度值為：其中，該晶型具有基本如第1圖或第2圖所示的X射線粉末衍射圖譜。
其中，該晶型的熔點為192-209℃。
其中，該晶型具有基本如第3圖所示的DSC圖譜。
本發明還提供了一種製備上述晶型I的方法，包括以下步驟：(1)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在溶劑中，所述溶劑不選自甲醇或甲酸中的任一種或其組合；(2)結晶；(3)分離出晶體，乾燥即得。
進一步地，所述步驟(2)的結晶是攪拌冷卻結晶；或加入抗溶劑，攪拌冷卻結晶。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑選自醇、腈、鹵代烴、醯胺、亞碸、鹵代烴、芳烴、酯、醚、酮、水、乙酸中的任一種或其組合。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、丙酮、甲基異 丙基甲酮、甲基異丁基甲酮、水、乙酸中的任一種或其組合。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑與4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的體積重量比為1~50：1mL/g。
進一步地，在步驟(1)的溶解過程中，溫度為0℃至溶劑的回流溫度。
進一步地，所述抗溶劑是水或C5-C10的烴類溶劑。
進一步地，在步驟(2)中，析晶溫度為-20℃-100℃，優選的析晶的溫度為3℃至室溫。
本發明提供的製備上述晶型I的方法還包括： a)提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在溶劑中的溶液；以及b)分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I。步驟a)中的提供溶液包括： i)直接使用含有在4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的合成過程中獲得的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的反應混合物；或者 ii)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在溶劑中。
4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧 代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的任何物理形式都可用於在步驟a)中提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的溶液。任選地，當使用4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的水合物時，在步驟a)之前或之後，可通過本領域中已知的技術例如蒸餾、加熱、在合適的溶劑中製漿等來進行水減少或除去步驟。
在實施例中，可將在4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的合成過程中獲得的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在任何合適的溶劑中。此類合適的溶劑的實例包括但不限於：醇，例如C2-C6醇，例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇；或腈，例如乙腈或丙腈；醯胺，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮；亞碸，例如二甲基亞碸；鹵代烴，例如二氯甲烷；芳烴，例如甲苯、二甲苯；酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯；醚，例如***、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、苯甲醚；酮，例如丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基異丁基酮；水；或一種或多種這些溶劑的任意混合物。
溶解溫度可為約0℃至約溶劑的回流溫度，或者低於約150℃，低於約130℃，低於約100℃，低於約70℃，低於 約40℃，低於約20℃，低於約0℃，或者任何其它合適的溫度，只要獲得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的澄清溶液而不影響其品質。可以任選地用碳、煆燒(flux-calcined)矽藻土(Hyflow)或任何其它合適的材料處理所述溶液，以除去顏色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附於此類材料上的雜質。任選地，可將上述獲得的溶液過濾以除去任何不溶性顆粒。可以通過過濾、離心、傾析或者在加壓下或在減壓下的任何其它合適的技術來適當地除去所述不溶性顆粒。可通過使所述溶液通過紙、玻璃纖維、布或其它膜材料，或者澄清劑(例如或Hyflow)床對其進行過濾。取決於所使用的設備以及溶液的濃度和溫度，可能需要預熱過濾裝置以避免過早結晶。
步驟b)包括從在步驟a)中獲得的溶液中分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I。步驟b)中的分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I通過包括冷卻、速冷(crash cooling)、濃縮物質、加入抗溶劑、加入晶種以誘導結晶或蒸發等或其組合在內的方法進行。攪拌或其它替代方法例如振盪、攪動等也可以用於分離。或者，當形式R1的晶體存在於在步驟(a)中獲得的溶液中時，這些晶體可以用作晶種，並且可以在步驟(b)中在此類形式R1的晶種存在下分離形式R1。
任選地，可以通過將合適的抗溶劑與在步驟a)中獲 得的溶液組合來進行分離。如本文所用，抗溶劑是指4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在其中微溶或難溶的液體。抗溶劑對4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的品質沒有不利的影響，並且它可以幫助溶解的原料凝固或沉澱。可使用的合適的抗溶劑包括但不限於：水；飽和或不飽和的直鏈或支鏈的、環狀或非環狀的C1-C10烴，例如己烷、庚烷、環己烷或甲基環己烷；醚，例如***、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；或其混合物。
合適的分離溫度可為低於約100℃，低於約80℃，低於約60℃，低於約40℃，低於約20℃，低於約10℃，低於約5℃，低於約0℃，低於約-10℃，低於約-20℃，或者任何其它合適的溫度。
分離的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I可以通過包括傾析、離心、蒸發、重力過濾、抽濾或者在加壓下或在減壓下的任何其它用於固體回收的技術在內的方法進行回收。回收的固體可以任選地進行乾燥。所述乾燥可以在盤式乾燥器、真空烘箱、空氣烘箱、錐形真空乾燥器(cone vacuum dryer)、旋轉式真空乾燥器、流化床乾燥器、旋轉閃蒸乾燥器、快速乾燥器等中進行。所述乾燥可以在低於約100℃、低於約80℃、低於約60℃、低於約50℃、低於約30℃的溫度或任何其它合適的溫度下，在大氣壓或減壓下進行，只要4-{3-[4- 氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的品質不劣化。所述乾燥可以進行任何期望的次數，直到實現所需的產物品質。乾燥的產物可以任選地經歷粉碎(size reduction)操作，以產生期望的細微性。可在產物的乾燥前或乾燥完成後進行研磨或微粉化。可用於減小細微性的技術包括但不限於球磨、輥磨和錘磨，以及噴射研磨(jet milling)。
本發明還提供了一種藥物組合物，它是由上述的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I作為活性成分，加上藥學上可接受的輔料製備而成的製劑。
進一步地，本發明提供了上述4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型I在製備雄性激素受體拮抗劑，或製備治療或/和預防雄性激素受體活性相關疾病的藥物中的應用。
其中，所述疾病選自但不局限於脫髮、再生髮、暗瘡、青春痘或***癌。
除此之外，在對化合物4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型篩選中，本發明提供了其晶型Ⅱ，該晶型的X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在4.8±0.2、11.3±0.2和20.2±0.2度處有特徵峰。
進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度 還在9.7±0.2、14.5±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2和25.5±0.2度處有特徵峰。
進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特徵峰的相對強度值為：其中，該晶型具有基本如第4圖或第5圖所示的X射線粉末衍射圖譜。
其中，該晶型的熔點為114-139℃。
其中，該晶型具有基本如第6圖所示的DSC圖譜。
本發明還提供了一種製備上述晶型Ⅱ的方法，它包括以下步驟：(1)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在溶劑中，所述溶劑選自甲醇或甲酸中的任一種或其組合；(2)結晶；(3)分離出晶體，乾燥即得。
進一步地，所述步驟(2)的結晶是攪拌冷卻結晶；或加入抗溶劑，攪拌冷卻結晶。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑與4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的體積重量比為2.5~10：1mL/g。
進一步地，在步驟(1)的溶解過程中，溫度為0℃至溶劑的回流溫度。
進一步地，所述抗溶劑是水或C5-C10的烴類溶劑。
進一步地，在步驟(2)中，析晶溫度為-20℃-100 ℃，優選的析晶的溫度為3℃至室溫。
本發明提供的製備上述晶型Ⅱ的方法還包括：a)提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在甲醇或甲酸中的溶液；以及b)分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型II。
步驟a)中的提供溶液包括： i)直接使用含有在4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的合成過程中獲得的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的反應混合物；或者 ii)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在甲醇或甲酸中。
4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的任何物理形式都可以用於在步驟a)中提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的溶液。任選地，當使用4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的水合物時，在步驟a)之前或之後，可通過本領域中已知的技術例如蒸餾、加熱、在合適的溶劑中製漿等進行水 減少或除去步驟。
在實施例中，可將在4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的合成過程中獲得的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在甲醇或甲酸或其任意混合物中。。
溶解溫度可為約0℃至約溶劑的回流溫度，或者低於約100℃，低於約80℃，低於約60℃，低於約40℃，低於約20℃，低於約10℃，或者任何其它合適的溫度，只要獲得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的澄清溶液而不影響其品質。可以任選地用碳、煆燒矽藻土(Hyflow)或任何其它合適的材料處理所述溶液，以除去顏色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附於此類材料上的雜質。任選地，可將上述獲得的溶液過濾以除去任何不溶性顆粒。可以通過過濾、離心、傾析或者在加壓下或在減壓下的任何其它合適的技術來適當地除去所述不溶性顆粒。可通過使所述溶液通過紙、玻璃纖維、布或其它膜材料，或者澄清劑(例如或Hyflow)床對其進行過濾。取決於所使用的設備以及溶液的濃度和溫度，可能需要預熱過濾裝置以避免過早結晶。
步驟b)包括從在步驟a)中獲得的溶液中分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型II。步驟b)中的分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代 -1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型II可以關於包括冷卻、濃縮物質、加入抗溶劑、加入晶種以誘導結晶等在內的方法。攪拌或其它替代方法例如振盪、攪動等也可以用於分離。
任選地，可以通過將合適的抗溶劑與在步驟a)中獲得的溶液組合來進行分離。如本文所用，抗溶劑是指4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在其中微溶或難溶的液體。抗溶劑對4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的品質沒有不利的影響，並且它可以幫助溶解的原料凝固或沉澱。可使用的合適的抗溶劑包括但不限於：飽和或不飽和的直鏈或支鏈的、環狀或非環狀的C1-C10烴，例如己烷、庚烷、環己烷或甲基環己烷；醚，例如***、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；或其任意混合物。
合適的分離溫度可為低於約100℃，低於約80℃，低於約60℃，低於約40℃，低於約20℃，低於約10℃，低於約5℃，低於約0℃，低於約-10℃，低於約-20℃，或者任何其它合適的溫度。
分離的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型II可以通過包括傾析、離心、重力過濾、抽濾或者在加壓下或在減壓下的任何其它用於固體回收的技術在內的方法進行回收。回收的固體可以任選地進行乾燥。所述乾燥可以在盤 式乾燥器、真空烘箱、空氣烘箱、錐形真空乾燥器、旋轉式真空乾燥器、流化床乾燥器、旋轉閃蒸乾燥器、快速乾燥器等中進行。所述乾燥可以在低於約100℃、低於約80℃、低於約60℃、低於約50℃、低於約30℃的溫度或任何其它合適的溫度下，在大氣壓或減壓下進行，只要4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的品質不劣化。所述乾燥可以進行任何期望的次數，直到實現所需的產物品質。乾燥的產物可以任選地經歷粉碎操作，以產生期望的細微性。可在產物的乾燥前或乾燥完成後進行研磨或微粉化。可用於減小細微性的技術包括但不限於球磨、輥磨和錘磨，以及噴射研磨。
本發明還提供了一種藥物組合物，它是由上述4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型Ⅱ作為活性成分，加上藥學上可接受的輔料製備而成的製劑。
進一步地，本發明還提供了上述的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的晶型Ⅱ在製備雄性激素受體拮抗劑，或製備治療或/和預防雄性激素受體活性相關疾病的藥物中的應用。
其中，所述疾病選自脫髮、再生髮、暗瘡、青春痘或***癌。
專利CN201280052853得到的化合物，其晶型為無定形。其中，該無定形化合物具有基本如第7圖或第8圖所示的 X射線粉末衍射圖譜。
本發明還提供了一種製備上述無定形化合物的方法，它包括以下步驟：(1)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在溶劑中；(2)冷卻或不冷卻；(3)快速除去溶劑或快速析出固體並分離，即得。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑選自醇、腈、鹵代烴、醯胺、亞碸、鹵代烴、芳烴、酯、醚、酮、水、乙酸中的任一種或其組合。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、丙酮、甲基異丙基甲酮、甲基異丁基甲酮、水、乙酸中的任一種或其組合。
進一步地，在步驟(1)中，所述溶劑與4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的體積重量比為2.5~10：1mL/g。
進一步地，在步驟(1)的溶解過程中，溫度為0℃至溶劑的回流溫度。
進一步地，在步驟(2)中，析晶溫度為-20℃-100℃，優選的析晶的溫度為3℃至室溫。
進一步地，在步驟(3)中，所述快速除去溶劑指 的是1分鐘內至少除去10mL溶劑，所述溶劑中至少溶解有1g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺。
進一步地，所述步驟(3)的除去溶劑是通過旋轉蒸發進行的。
進一步地，所述步驟(3)的快速析出固體是通過加入抗溶劑的進行的。
進一步地，所述抗溶劑是水或C5-C10的烴類溶劑。
本發明提供的製備上述無定形化合物的方法還包括：a)提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在溶劑中的溶液；以及b)分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物。
步驟a)中的提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的溶液包括：i)直接使用含有在4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的合成過程中獲得的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的反應混合物；或者ii)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基 -4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在溶劑中。
4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的任何物理形式都可以用於在步驟a)中提供4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的溶液。溶解溫度可為約0℃至約溶劑的回流溫度，或者低於約60℃，低於約50℃，低於約40℃，低於約30℃，低於約20℃，低於約10℃，或者任何其它合適的溫度，只要獲得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的澄清溶液而不影響其品質。可以任選地用碳、煆燒矽藻土(Hyflow)或任何其它合適的材料處理所述溶液，以除去顏色、不溶性材料，改善溶液的澄清度，和/或除去可吸附於此類材料上的雜質。任選地，可將上述獲得的溶液過濾以除去任何不溶性顆粒。可以通過過濾、離心、傾析或者在加壓下或在減壓下的任何其它合適的技術來適當地除去所述不溶性顆粒。可通過使所述溶液通過紙、玻璃纖維、布或其它膜材料，或者澄清劑(例如或Hyflow)床對其進行過濾。取決於所使用的設備以及溶液的濃度和溫度，可能需要預熱過濾裝置以避免過早結晶。
在實施例中，可將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在任何合適的溶劑中。合適的溶劑包括對化合物沒有不利的影響並且可以將原料溶解到有用的程度的任何溶 劑。此類溶劑的實例包括但不限於：醚，例如***、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或二乙基酮；酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(異丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇單甲醚、環己醇、甘油或C1-C6醇；腈，例如乙腈或丙腈；醯胺，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；亞碸，例如二甲基亞碸；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯；芳烴，例如甲苯；或其兩種或更多種的任意混合物。
步驟b)包括從在步驟a)中獲得的溶液中分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物。步驟b)中的分離4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物可以涉及包括除去溶劑、冷卻、速冷、濃縮物質、蒸發、快速蒸發、簡單蒸發、旋轉乾燥、噴霧乾燥、薄膜乾燥、攪動吸濾器乾燥、加壓吸濾器乾燥、冷凍乾燥、加入抗溶劑、用溶劑萃取等在內的方法。攪拌或其它替代方法例如振盪、攪動等也可以用於分離。所分離的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物可能攜帶一定量的包藏的母液，並且可能具 有高於期望水準的雜質。如果需要，可以用溶劑或溶劑混合物洗滌這種無定形化合物以洗出雜質。
製備無定形化合物的關鍵在於在較短的時間內除去溶劑或是析出固體，以避免化合物形成晶型，可以通過本領域常用的製備無定形化合物的方法得到。
用旋轉蒸發製備無定形化合物的關鍵在於，形成4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在可溶溶劑中的溶液，低溫(溫度不超過50℃)，以至少5毫升/分鐘的速率去除溶劑，優選5-15毫升/分鐘。
合適的分離溫度可為低於約120℃，低於約80℃，低於約60℃，低於約40℃，低於約30℃，低於約20℃，低於約10℃，低於約0℃，低於約-10℃，低於約-40℃，或者任何其它合適的溫度。
任選地，可以通過將合適的抗溶劑與在步驟a)中獲得的溶液組合來進行分離。如本文所用，抗溶劑是指4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺在其中微溶或難溶的液體。惰性抗溶劑對反應沒有不利的影響，並且它可以幫助溶解的原料凝固或沉澱。可使用的合適的抗溶劑包括但不限於：飽和或不飽和的直鏈或支鏈的、環狀或非環狀的C1-C10烴，例如庚烷、環己烷或甲基環己烷；水；或其任意混合物。
回收的固體可以任選地進行乾燥。所述乾燥可以在盤式乾燥器、真空烘箱、空氣烘箱、錐形真空乾燥器、旋轉 式真空乾燥器、流化床乾燥器、旋轉閃蒸乾燥器、快速乾燥器等中進行。所述乾燥可以在低於約100℃、低於約80℃、低於約60℃、低於約50℃、低於約30℃的溫度或任何其它合適的溫度下，在大氣壓或減壓下進行，只要4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的品質不劣化。所述乾燥可以進行任何期望的次數，直到實現所需的產物品質。乾燥的產物可以任選地經歷粉碎操作，以產生期望的細微性。可在產物的乾燥前或乾燥完成後進行研磨或微粉化。可用於減小細微性的技術包括但不限於球磨、輥磨或錘磨，或者噴射研磨。
本發明還提供了一種氘代咪唑酮化合物-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物，該無定形化合物是以4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺為原料，通過上述製備無定形化合物的方法製備得到的或是本領域常規的製備無定形化合物的方法得到的。
本發明還提供了一種藥物組合物，它是由上述的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物作為活性成分，加上藥學上可接受的輔料製備而成的製劑。
進一步地，本發明還提供了上述的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺的無定形化合物在製備雄性激 素受體拮抗劑，或製備治療或/和預防雄性激素受體活性相關疾病的藥物中的應用。
其中，所述疾病選自脫髮、再生髮、暗瘡、青春痘或***癌。
本發明中，C5-C10的烴類溶劑指的是C5、C6、C7、C8、C9、C10的烴類溶劑，即具有5-10個碳原子的烷烴、烯烴、炔烴、環烴或芳香烴溶劑，例如正己烷、環己烷、苯、甲苯等等。
穩定性試驗證明，本發明的晶型I，晶型穩定，重現性好，放置穩定，顯著優於現有的無定形物以及新發現的晶型Ⅱ，使得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺原料藥在存儲期內品質更穩定。同時，本發明的晶型I，製備方法簡單，成本低，具有廣闊的市場前景。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
實施例1 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL無水乙醇加熱至70℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再冰-水浴冷至3℃，攪拌10分鐘過濾，濾餅用1mL冰無水乙醇淋洗，50℃真空乾燥，得晶型I。
實施例2 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加11mL混合溶劑(DMSO：乙酸異丙酯=1：10)，攪拌至完全溶清，加15%食鹽水萃洗兩次，每次6mL。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，50℃旋出溶劑，得到油狀物，加10mL異丙醇打漿，過夜，過濾。50℃真空乾燥得到晶型I。
實施例3 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL乙腈，攪拌至完全溶清，滴加到裝有30mL水的50mL單口瓶中，攪拌3小時，過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例4 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加20mL異丙醇加熱至70℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再冰-水浴冷至3℃，攪拌30分鐘過濾，濾餅用1mL冰異丙醇淋洗，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例5 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL乙酸，室溫攪拌30分鐘至完全溶清，滴加20mL水，攪拌30分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例6 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲 基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加5mL乙酸乙酯，加熱至50℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌10分鐘，冰-水浴冷至5℃，攪拌3小時過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例7 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL乙酸丁酯，加熱至70℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌10分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌10分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例8 本發明晶型I的製備
取2.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加2.5mL四氫呋喃，加熱至60℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌20分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌3小時過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例9 本發明晶型I的製備
取2.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL甲基異丙基甲酮，加熱至50℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌20分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌30分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例10 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲 基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加50mL甲苯，加熱至90℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌20分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌30分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例11 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL乙醇，加熱至65℃。加熱至完全溶清後，滴加20mL正庚烷，冰-水浴冷至3℃，攪拌20分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例12 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加20mL正丁醇，加熱至90℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌20分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌15分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例13 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加50mL二甲苯，加熱至100℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌20分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌15分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例14 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲 基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加25mL丙酮，25mL水，加熱至50℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌10分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌1小時過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例15 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加5mLDMSO，室溫攪拌30分鐘至完全溶清，滴加20mL水，攪拌2小時過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例16 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加5mL甲基異丁基甲酮，加熱至70℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌30分鐘，冰-水浴冷至3℃，攪拌4小時過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例17 本發明晶型I的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加5mLDMF，室溫攪拌30分鐘至完全溶清，滴加20mL水，攪拌2小時過濾，50℃真空乾燥，得到晶型I。
實施例18 晶型Ⅱ的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL無水甲醇加熱至60℃。加熱至完全溶清後，繼續 攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再冰-水浴冷至3℃，攪拌10分鐘過濾，濾餅用1mL冰無水甲醇淋洗，50℃真空乾燥，得晶型II。
實施例19 晶型Ⅱ的製備
取2.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加5mL甲酸，加熱至70℃。加熱至完全溶清後，繼續攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再冰-水浴冷至3℃，攪拌30分鐘過濾，50℃真空乾燥，得到晶型II。
實施例20 無定形化合物的製備
取1.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加10mL丙酮，超聲至完全溶清。35℃旋幹，去除溶劑的速率約為10mL/分鐘，得無定形。
實施例21 無定形化合物的製備
取2.0g 4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺固體，加5mL乙腈，加熱至50℃。加熱至完全溶清後，冰-水冷至室溫，40℃旋幹，得到無定形。
以下通過實驗例具體說明本發明的功效。
實驗例1 長期穩定性實驗
取實施例1製備的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺晶型I、實施例18製備的4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代 甲基苯醯胺晶型Ⅱ和專利CN201280052853得到的無定形物，分別用鋁塑複合膜袋進行封裝，於40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下，於1、3月、6月、9月、12月月末取樣檢測，結果如下表1所示。
由上述資料可以看出，4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺晶型I，晶型穩定，重現性好，放置穩定，使得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺原料藥在存儲期內品質 更穩定。此外，6月、9月和12月末用顯微鏡法進行晶型檢查，結果本發明晶型I無明顯變化，而無定形物逐漸向固體顆粒狀晶型轉變。
綜上所述，本發明的晶型I，晶型穩定，重現性好，放置穩定，顯著優於現有的無定形物以及新發現的晶型Ⅱ，使得4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺原料藥在存儲期內品質更穩定。同時，本發明的晶型I，製備方法簡單，成本低，具有廣闊的市場前景。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (17)

  1. 一種氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該氘代咪唑酮化合物為4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺，該晶型之X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在12.3±0.2、13.1±0.2、15.0±0.2和17.5±0.2度處有特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該晶型之X射線粉末衍射中，2θ衍射角度更包括在9.8±0.2、13.5±0.2、14.3±0.2、16.7±0.2、18.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、22.8±0.2和24.4±0.2度處有特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該晶型之X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特徵峰之相對強度值為：
  4. 如申請專利範圍第1、2或3項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該晶型具有第1圖或第2圖所示之X射線粉末衍射圖譜。
  5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該晶型之熔點為192-209℃。
  6. 如申請專利範圍第1、2、3、4或5項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I，其中該晶型具有第3圖所示之DSC圖譜。
  7. 一種如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，包括以下步驟：(1)將4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺溶解在一溶劑中，該溶劑不選自甲醇或甲酸中之任一種或其組合；(2)結晶；(3)分離出晶體，乾燥即得。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中該步驟(2)之結晶為攪拌冷卻結晶，或加入一抗溶劑，攪拌冷卻結晶。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中在步驟(1)中，該溶劑選自醇、腈、鹵代烴、醯胺、亞碸、鹵代烴、芳烴、酯、醚、酮、水、乙酸中之任一種或其組合。
  10. 如申請專利範圍第7、8或9項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中在步驟(1)中，該溶劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、丙酮、甲基異丙基甲酮、甲基異丁基甲酮、水、乙酸中之任一種或其組合。
  11. 如申請專利範圍第7、8、9或10項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中在步驟(1)中，該溶劑與該4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺之體積重量比為1~50：1mL/g。
  12. 如申請專利範圍第7、8、9、10或11項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中在步驟(1)之該溶解過程中，溫度為0℃至該溶劑之一回流溫度。
  13. 如申請專利範圍第8、9、10、11或12項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中該抗溶劑為水或C5-C10之烴類溶劑。
  14. 如申請專利範圍第7、8、9、10、11、12或13項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I之製備方法，其中在步驟(2)中，該分離出晶體之溫度為3℃至室溫。
  15. 一種藥物組合物，由如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺之晶型I作為一活性成分，以及一藥學上可接受之賦形劑所製備。
  16. 一種如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之氘代咪唑酮化合物之晶型I在製備雄性激素受體拮抗劑，或製備治療或/和預防雄性激素受體活性相關疾病之藥物中之用途。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該疾病選自脫髮、再生髮、暗瘡、青春痘或***癌。
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