TW201712017A - Ｔｅｃ激酶家族之抑制劑 - Google Patents

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TW201712017A
TW201712017A TW105121802A TW105121802A TW201712017A TW 201712017 A TW201712017 A TW 201712017A TW 105121802 A TW105121802 A TW 105121802A TW 105121802 A TW105121802 A TW 105121802A TW 201712017 A TW201712017 A TW 201712017A
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阿萊恩 勞倫特
雅尼克 羅斯
史蒂芬Ｊ 莫里斯
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科學製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種新穎激酶抑制劑家族。已發現此類別之化合物針對TEC激酶家族之成員、尤其BTK具有抑制活性。本發明係針對一種式I化合物 □或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其用於治療。

Description

TEC激酶家族之抑制劑
本發明係關於一種新穎蛋白激酶抑制劑家族、含有其之藥物組合物及該等抑制劑治療或預防與激酶功能相關之疾病、病症及病狀的用途。
蛋白質激酶為真核細胞中之一大群細胞內及跨膜信號傳導蛋白質(Manning G.等人，(2002)Science,298：1912-1934)。此等酶負責將末端(γ)磷酸自ATP轉移至標靶蛋白質之特定胺基酸殘基。標靶蛋白質中之特定胺基酸殘基之磷酸化可調節其活性，導致細胞信號傳導及代謝之深遠變化。蛋白質激酶可見於細胞膜、胞液及細胞器(諸如細胞核)中且負責介導多種細胞功能，包括代謝、細胞生長及分化、細胞信號傳導、免疫反應調節及細胞死亡。絲胺酸激酶特異性使標靶蛋白質中之絲胺酸或酥胺酸殘基磷酸化。類似地，酪胺酸激酶(包括酪胺酸受體激酶)使標靶蛋白質中之酪胺酸殘基磷酸化。酪胺酸激酶家族包括：TEC、Src、Abl、Jak、Csk、Fak、Syk、Fer、Ack，且受體酪胺酸激酶亞家族包括ErbB、FGFR、VEGFR、RET及Eph。受體酪胺酸激酶超家族之子類I由ErbB受體組成且包括四個成員：ErbB1(亦稱為表皮生長因數受體(EGFR))、ErbB2、ErbB3及ErbB4。
激酶對與健康及疾病相關之關鍵生物過程加以控制。此外，各種蛋白質激酶之异常激活或過量表現與特徵為异常細胞反應、良性及惡性增殖之多種疾病及病症以及由免疫系統之不適當激活引起之疾病的機制有關(Kyttaris VC,Drug Des Devel Ther,2012,6：245-50及Fabbro D.等人Methods Mol Biol,2012,795：1-34)。因此，選擇激酶或激酶家族之抑制劑預期可用於治療癌症、血管疾病、疼痛、神經疾病、自身免疫疾病及發炎性病狀，包括(但不限於)：實體腫瘤、血液惡性腫瘤、血栓、中風、阿爾茨海 默氏病(Alzheimer's disease)、關節炎、休格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、牛皮癬、結腸炎、迴腸炎、多發性硬化、葡萄膜炎、冠狀動脉血管病變、全身性硬化、動脉粥樣硬化、哮喘、移植排斥、過敏、皮肌炎、天疱瘡及其類似疾病。
Tec激酶為主要、但不僅僅表現於造血來源之細胞中的非受體酪胺酸激酶之家族(Bradshaw JM.Cell Signal.2010,22：1175-84)。Tec家族包括TEC、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)、誘導型T細胞激酶(ITK)、靜止淋巴細胞激酶(RLK/TXK)及骨髓表現之激酶(BMX/ETK)。
BTK在B細胞發育及激活之B細胞受體信號傳導及調節中為重要的(Khan,W.N.等人Immunity,1995,3：283-299及Satterthwaite AB等人Immunol.Rev.2000,175：120-127)。另外，BTK歸因於免疫複合物沈積而在Fc受體信號傳導中為重要的(Ellmeier W..等人FEBS J.2011,278：1990-2000)。人類中編碼BTK之基因之突變導致X連鎖無γ球蛋白血症，其特徵為减弱之免疫功能，包括削弱之B細胞成熟、降低之免疫球蛋白及周邊B細胞水準、减弱之T細胞獨立性免疫反應(Rosen FS等人，N Engl.J.Med.,1995,333：431-440；及Lindvall JM等人Immunol.Rev.2005,203：200-215)。BTK藉由Src家族激酶激活且使PLC γ磷酸化，對B細胞功能及存活產生影響。另外，BTK對肥大細胞、巨噬細胞及中性粒細胞之細胞功能為重要的，表明BTK抑制將有效治療由此等及相關細胞介導之疾病，包括發炎、骨病症及過敏性疾病(Kawakami Y.等人，J Leukoc Biol.1999；65(3)：286-90)。
BTK抑制在淋巴瘤細胞之存活中亦為重要的(Herman SEM.Blood,2011,117：6287-6289)，表明BTK抑制可適用於治療淋巴瘤及其他癌症(Uckun FM,Int Rev Immunol.2008；27(1-2)：43-69)。實體腫瘤內之基質細胞包括腫瘤相關之淋巴細胞及骨髓細胞表現TEC家族激酶、尤其BTK(Stiff A.等人Cancer Res.76；2125-2136)。調節性B及T淋巴細胞、骨髓衍生之抑制細胞及組織駐留巨噬細胞、樹突狀細胞及肥大細胞可提供基質支撑且减少針對經轉化細胞之先天性及適應性免疫監督。因此，TEC家族激酶、尤其 BTK之抑制預期有益於治療實體腫瘤。因此，BTK及相關激酶之抑制劑作為抗炎劑及抗癌劑受到極大關注。BTK對於血小板功能及血栓形成亦為重要的，表明BTK選擇性抑制劑可證實為適用之抗血栓劑(Liu J.Blood,2006,108：2596-603)。
另外，BTK表現於HIV感染之T細胞中，且用BTK抑制劑治療使受感染細胞對細胞雕亡死亡敏感且導致病毒產生减少(Guendel I等人J Neurovirol.2015；21：257-75)。因此，BTK抑制劑可適用於治療HIV-AIDS及其他病毒感染。
BMX，對發炎、心血管疾病及癌症有一定作用之另一Tec家族成員(Cenni B.等人Int Rev Immunol.2012,31：166-173)對於膠質母細胞瘤幹細胞之自我更新及潜力亦為重要的(Guryanova OA等人Cancer Cell Cancer Cell 2011,19：498-511)。因此，BMX抑制劑可適用於治療各種疾病，包括癌症、心血管疾病及發炎。
本發明係關於一種新穎激酶抑制劑家族。已發現此類別之化合物針對TEC激酶家族之成員、尤其BTK具有抑制活性。
本發明之一個態樣係針對一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中X1及X2獨立地選自氫及鹵素；m為整數0至4； m’為整數0至4；R係選自氫及甲基；A係選自：1)
虛線獨立地為視情况存在之鍵；R'及R"獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；Z1及Z3獨立地選自C或N；Z2係選自N或CR1；其中R1係選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；且其限制條件為Z1、Z2及Z3中之至少一者且不超過兩者同時為N；或2)
其中虛線獨立地為視情况存在之鍵；Z4、Z5及Z7獨立地選自C或N；Z6係選自N、C(O)或CR1；X係選自N或CH；其限制條件為Z4、Z5、Z6及Z7中之至少一者且不超過兩者同時為N； 且R1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、及經取代或未經取代之雜芳烷基；L獨立地選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜芳烷基， 或
其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及C1-6烷基；E係選自由以下組成之群：
其中Ra、Rb及Rc獨立地選自氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員經取代或未經取代之雜環，且Rc如上選擇； 或Rb及Rc與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員雜環，且Ra如上選擇；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成參鍵，且Rc如上選擇；其中A-L-E為
在一個實施例中，式I化合物可僅僅為簡單式I化合物。
本發明亦涵蓋為由式I表示之化合物的鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素取代之變體、前藥、複合物或生物活性代謝物之式I化合物。因此，本發明之一個態樣係針對一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中取代基A、L、E、R、X1、X2及m及m’全部如上定義。
一實施例包括式I化合物，其中A為
其中虛線獨立地為視情况存在之鍵；R'及R"獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經 取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；Z1及Z3獨立地選自C或N；Z2係選自N或CR1；其中R1係選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；且其限制條件為Z1、Z2及Z3中之至少一者且不超過兩者同時為N。
本發明包括式I化合物，其中A係選自由以下組成之群：
其中R1係選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為 且R1為氫。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為且R1為氫。
一實施例包括式I化合物，其中A為
其中虛線獨立地為視情况存在之鍵；Z4、Z5及Z7獨立地選自C或N；Z6係選自N、C(O)或CR1；X係選自N或CH；且R1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、及經取代或未經取代之雜芳烷基；其限制條件為Z4、Z5、Z6及Z7中之至少一者且不超過兩者同時為N。
本發明包括式I化合物，其中A係選自由以下組成之群：
其中R1係選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；X係選自N或CH。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為且R1為氫。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為 且R1為氫。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為且X為N。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為 且X為CH。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中A為
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中R為甲基。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中X1為F。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中X1為F且m’=1。
在一替代性實施例中，本發明包括式I化合物，其中X2為氫。
在一實施例中，本發明包括式I化合物，其中R為甲基，X1為F，m’=1，且X2為氫。
本發明包括式I化合物，其中L係選自： a)
其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；n為整數0至1；及 b)
其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及C1-6烷基。
在一實施例中，本發明包括式1化合物，其中L獨立地選自經取代或未經取代之C1-6烷基鏈、經取代或未經取代之2至6個原子之雜烷基鏈、經取代或未經取代之3至8員環烷基環、經取代或未經取代之3至8員雜環基環、經取代或未經取代之5、6及7員芳基環、經取代或未經取代之5、6及7員雜芳基環、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜芳烷基。
本發明包括式I化合物，其中L係選自經取代或未經取代之3至8員環烷基環、經取代或未經取代之3至8員雜環基環、C1-6烷基-(3至8員)雜環基環、C1-6烷基-(3至8員)環烷基環-N(R2)-或(3至8員)環烷基環-N(R2)-。
本發明之一實施例包括式I化合物，其中L為：
其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環，且n為整數0至1。
本發明之另一實施例包括式I化合物，其中L為：
其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1，且R2係選自氫及C1-6烷基。
本發明之一實施例包括式I化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括式I化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括式I化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括式I化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
一實施例包括式I化合物，其中E為-CN。
一實施例包括式I化合物，其中E係選自由以下組成之群：
一實施例包括式I化合物，其中E為。
在本發明之一實施例中，L-E為
在一實施例中，本發明包括式I化合物，其中式I為式l-1：
其中A、L及E如上定義。
本發明之另一實施例包括式I-1化合物，
其中A係選自由以下組成之群：
其限制條件為R1為氫且X為N或CH；且L-E係選自由以下組成之群： 其限制條件為E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括具有式II之化學結構之化合物，其中式II係選自包括以下之群：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中：X1及X2獨立地選自氫及鹵素；m為整數0至4；m’為整數0至4；R係選自氫及甲基；L係選自： a)
其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；n為整數0至1；及 b)
其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及甲基。
E係選自由以下組成之群：
其中Ra、Rb及Rc獨立地選自氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員經取代或未經取代之雜環，且Rc如上選擇；或Rb及Rc與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員雜環，且Ra如上選擇；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成參鍵，且Rc如上選擇。
式II化合物較佳為由式II表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個實施例中，其可僅僅為簡單式II化合物。
本發明之一實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E係選自由以下組成之群：
一較佳實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E係選自由以下組成之群：
另一較佳實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，
其中L-E係選自：
在本發明之一實施例中，L-E為
一較佳實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中E為-CN。
一實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括式II(較佳式II-5)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中E為。
本發明之一較佳實施例包括具有式II-5之化學結構之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中：X1及X2獨立地選自氫及鹵素；m為整數0至4； m’為整數0至4；R係選自氫及甲基；L為：
其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；且n為整數0至1；或
其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及甲基。
E係選自由以下組成之群：
其中Ra、Rb及Rc獨立地選自氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員經取代或未經取代之雜環，且Rc如上選擇；或Rb及Rc與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員雜環，且Ra如上選擇；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成參鍵，且Rc如上選擇。
本發明之一實施例包括式ll-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前 藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E係選自由以下組成之群：
本發明之一實施例包括式ll-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E係選自由以下組成之群：
本發明之另一實施例包括式II-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E係選自由以下組成之群：
另一較佳實施例包括式II-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E為：
一較佳實施例包括式II-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中E為-CN。
一較佳實施例包括式II-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、 複合物或生物活性代謝物，其中E係選自由以下組成之群：
一較佳實施例包括式II-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中E為。
一較佳實施例包括式II-5化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中L-E為
在本發明之一實施例中，式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10之化合物)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物共價結合至BTK，抑制酪胺酸激酶。在一替代性實施例中，本發明之化合物與BTK形成共價鍵。
在其他實施例中，本發明之化合物不可逆地抑制其共價結合之BTK。
在一替代性實施例中，本發明之化合物與BTK上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10之化合物)，或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之醫藥組合物用於預防或治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、神經障礙、病毒感染、骨相關疾病或其組合。
在本發明之一實施例中，式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物適用於治療，其中個體罹患一或多種TEC激酶家族成員或BTK激酶活性所牽涉之疾病、病症或病狀。
在本發明之一實施例中，式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物用於在組合療法中治療或預防癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、神經障礙或病毒感染。
在本發明之一實施例中，式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物用於治療，其進一步包含至少一種用於在組合療法中治療或預防癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、神經障礙或病毒感染之額外活性醫藥成分。額外活性醫藥成分係選自由以下組成之群：類固醇、白三烯拮抗劑、抗組胺劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗生物素劑、蛋白激酶抑制劑、免疫調節劑、關卡抑制劑及其組合，且其中額外活性醫藥成分係與式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物一起以單一劑型形式或單獨以多個劑型之一部分形式投與。
在另一態樣中，本發明係關於如本文定義之本發明化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如本文定義之醫藥組合物，其用於治療或預防疾病。
本發明之化合物在任何態樣或實施例中可用於在組合療法中治療或預防癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、神經障礙或病毒感染，該等自身免疫疾病選自：類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、尋常性牛皮癬、尋常性天疱瘡、大疱性類天疱瘡、休格蘭氏症候群、全身性紅斑狼瘡、盤狀SLE、狼瘡性腎炎、抗磷脂沈積、惠普爾病(whipple)、皮肌炎、多肌炎、自身免疫性血小板减少症、特發性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性(冷)凝集素病、自身免疫性溶血性貧血、冷沈球蛋白血症、自身免疫性血管炎、ANCA相關血管炎、硬皮病、全身性硬化、多發性硬化、慢性局灶性腦炎、格林-巴利症候群(Guillian-Barre syndrome)、慢性疲勞症候群、單核細胞增多症、視神經脊髓炎、自身免疫性葡萄膜炎、格雷夫氏病(Grave's disease)、甲狀腺相關眼病、肉芽腫病伴顯微型多血管炎、韋格納肉芽腫病(Wegeners granulomatosis)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、特發性膜性腎病、IgA腎病、腎小球硬化、胰腺炎、I型糖尿病或II型糖尿病。
在另一態樣中，本發明係關於如本文定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如本文定義之醫藥組合物，其用於治療罹患蛋白激酶介導之疾病或病狀之個體。
本發明之另一態樣提供一種式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用作蛋白激酶之抑制劑，更特定言之，用作BTK之抑制劑。在一實施例中，用途為離體的，例如活體外的，諸如活體外分析。
在另一態樣中，本發明係關於如定義本文之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造用於個體中用於治療或預防蛋白激酶介導之疾病或病狀、用於治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、神經障礙、病毒感染、骨相關疾病或其組合的藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防與蛋白激酶活 性相關之疾病或病狀之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之如本文定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或如本文定義之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或醫藥組合物，其用於治療或預防涉及BTK及\或其他TEC激酶之疾病，亦即涉及B細胞、T細胞及/或肥大細胞之疾病，例如癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、骨相關疾病及其類似疾病。
本發明之另一態樣提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療或預防涉及BTK及\或其他TEC激酶之疾病的藥劑，該等疾病亦即涉及B細胞、T細胞及/或肥大細胞之疾病，例如癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、骨相關疾病及其類似疾病。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病或病狀之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之如本文定義的式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或醫藥組合物。在一特定實施例中，該等疾病或病狀包括過敏性疾病、自身免疫疾病、發炎性疾病、血栓栓塞性疾病、骨相關疾病、癌症、移植物抗宿主病及其類似疾病。
本發明之另一態樣提供一種調節激酶功能之方法，該方法包括使細胞與足以調節BTK之酶活性、因此調節激酶功能之量的本發明之式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)接觸。該方法可為離體的，例如活體外的。
本發明之另一態樣提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖或存活之方法，該方法包括使細胞與有效量之如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸。
在一個實施例中，本發明提供一種在細胞或組織中產生蛋白激酶抑制作用之方法，該方法包括使細胞或組織與有效量之式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物接觸。
在其他實施例中，本發明提供一種活體內產生蛋白激酶抑制作用之方法，該方法包括向個體投與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明之另一態樣提供一種調節標靶激酶功能之方法，其包括：a)使細胞或蛋白激酶與足以藉此調節標靶激酶功能之量的本發明之化合物接觸；b)調節標靶激酶活性及信號傳導。
在又一態樣中，本文提供治療患者的可藉由抑制蛋白激酶治療之疾病之方法，其包括向患者投與包含治療有效量的本文揭示之化合物及或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在此態樣之一個實施例中，患者罹患可藉由激酶抑制治療之疾病或病症。本文揭示之式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)及/或其醫藥學上可接受之鹽可抑制非受體蛋白質激酶之TEC家族之一或多種激酶成員，包括(但不限於)ITK、BLK、BMX、BTK、JAK3及/或TEC。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包含本發明之化合物及至少一種用於在組合療法中治療或預防癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病或病毒感染之額外活性醫藥成分。
在一個實施例中，本發明提供一種治療方法，其進一步包括投與治療有效量之至少一種用於在組合療法中治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、神經障礙或病毒感染之額外活性醫藥成分。額外活性醫藥成分係與式I或II之化合物一起以單一劑型形式或單獨以多個劑型之一部分形式投與。額外活性醫藥成分係選自包括以下之群：類固醇、白三烯拮抗劑、抗組胺劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗生物素劑、蛋白激酶抑制劑或其組合。
本發明之化合物之投與可藉由領域中已知之任何適當手段，包括全身及局部投與。在投與之前，化合物可調配為適用於醫藥或臨床用途之組合物。該等組合物可包含適當載劑或賦形劑，諸如用於局部、 吸入或全身投與之載劑或賦形劑。本發明之化合物可單獨或與一或多種醫藥學上可接受之活性劑組合投與用於治療或預防蛋白激酶介導之病狀。
本發明進一步提供一種合成如本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法。
本發明之另一態樣提供一種探針，該探針包含經可偵測標記或親和標簽標記之式I化合物。換言之，探針包含式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)之殘基或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物共價結合至可偵測標記。該等可偵測標記包括(但不限於)螢光部分、化學發光部分、順磁性造影劑、金屬螯合劑、含放射性同位素之部分及生物素。
本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以全文引用的方式併入。
本文揭示之本發明之其他特徵、目標及優勢自說明書及圖及申請專利範圍將顯而易見。
圖1為用於動力學稀釋及阿瑟斯(Arthus)分析的參考化合物之結構，其揭示於WO 2013/177668中。
圖2為用本發明之化合物獲得的實例BTK抑制曲線。
圖3為實例稀釋動力學BTK結果，與BTK藉由本發明之化合物之共價抑制一致。
圖4為IgM介導之脾細胞增殖結果之實例抑制，與免疫細胞中之BTK之抑制一致。
圖5為TMD-8淋巴瘤細胞之存活之實例抑制，與淋巴瘤細胞中之BTK之抑制一致。
圖6為展現阿瑟斯分析結果之圖。本發明之化合物在嚙齒動物中之阿瑟斯逆轉被動過敏反應中對免疫複合物急性血管炎之Fc受體激活之活體內活性。
本發明係關於新穎激酶抑制劑。發現此等化合物具有作為蛋白質激酶之抑制劑之活性，該等蛋白質激酶包括TEC激酶家族之成員，包 括BTK、TEC、ITK/EMT/TSK、BMX及TXK/RLK。最尤其，本發明之化合物抑制BTK酶及BTK依賴性細胞功能。
術語「化合物」亦指其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物。
在本發明之一實施例中，式I或式II之化合物(包括式l-1及式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物共價結合至BTK，抑制酪胺酸激酶。在一替代性實施例中，本發明之化合物與BTK之激活形式形成共價鍵。在其他實施例中，本發明之化合物不可逆地抑制其共價結合之BTK。在一替代性實施例中，本發明之化合物與BTK上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
本發明之化合物可調配為包含有效量之本發明之化合物與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。
術語「醫藥學上有效量」係指用於人類或動物之組合物有效治療或預防與蛋白激酶活性相關之疾病或病狀的任何量。
醫藥組合物
根據本發明，提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物(包括式l-1)或式II化合物(包括式ll-1至ll-10)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，結合至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
醫藥組合物可呈適用於經口投藥(例如，錠劑、膠囊、顆粒、散劑及糖漿)、非經腸投藥(例如，注射(靜脉內、肌肉內或皮下))、滴注製劑、吸入、眼睛洗劑、局部投藥(例如，軟膏、乳膏)或栓劑之習知醫藥形式。無關於所選投藥途徑，化合物可藉由為熟習此項技術者所知之習知方法調配為醫藥學上可接受之劑型。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指彼等配位體、物質、組合物及/或劑型在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理效益/風險比。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、 溶劑或囊封物質。每種載劑在與調配物之其他成分(包括活性成分)相容意義上必須為可接受的，且對患者不致傷或有害。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代之β-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所用之其他無毒相容物質。對於經口調配物，可使用「醫藥學上可接受之載劑」，諸如纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及其他。對於可注射調配物，可使用「醫藥學上可接受之載劑」，諸如水、生理食鹽水、葡萄糖溶液、葡萄糖溶液類似物、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及其他。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在最終分離及純化化合物期間原位製備，或藉由使呈其游離碱形式之經純化化合物與適合有機或無機酸單獨地反應、及分離因此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及胺基酸鹽及其類似鹽(參見例如Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19)。
術語「個體」或「患者」意謂用於治療之人類或動物個體。
本發明之含義內之術語「組合」包括同時、依序或單獨使用 組分或成分。
本發明之醫藥組合物可藉由習知程序使用此項技術中熟知的習知醫藥賦形劑獲得。
在其他情况下，本發明之化合物可含有一或多種酸性官能基，且因此能够與醫藥學上可接受之碱形成醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」在此等情况下係指化合物之相對無毒的無機及有機碱加成鹽。此等鹽同樣可在最終分離及純化化合物期間原位製備，或藉由使呈其游離酸形式之經純化化合物與適合碱(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二次或三級胺單獨地反應來製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似鹽。適用於形成碱加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、呱嗪及其類似物(參見例如Berge等人，如前文獻)。
如本文所用，術語「親和標簽」意謂使得結合物可自溶液提取的鍵聯至本發明之化合物或蛋白激酶域之配位體或基團。
如本文所用，術語「螺環」係指經由僅一個原子連接之雙環系統。環可為不同或相同的。亦稱為螺原子之連接原子較佳為四級碳。螺環可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和烴鏈。烷基鏈可為直鏈或分支鏈的。烷基鏈可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。代表性烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基及异丙基)、丁基(正丁基、第三丁基及异丁基)、戊基(正戊基及异戊基)、己基及其類似基團。在某些較佳實施例中，烷基取代基為例如具有1至6個碳原子之低碳烷基。
如本文所用，術語「烯基」係指長度及可能的取代與上述「烷基」相似、但含有至少一個雙鍵之不飽和烴鏈。代表性烯基包括乙烯基、丙烯-2-基、巴豆基、异戊烯-2-基、1,3-丁二烯-2-基、2,4-戊二烯基及1,4-戊二烯-3-基。在某些較佳實施例中，烯基取代基為例如具有2至6個碳原子之低碳烯基。
如本文所用，術語「炔基」係指長度及可能的取代與上述「烷 基」相似、但含有至少一個參鍵之不飽和烴鏈。代表性炔基包括乙炔基、1-及3-丙炔基及3-丁炔基。在某些較佳實施例中，炔基取代基為例如具有2至6個碳原子之低碳烷基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指具有兩個開放原子價之烷基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指含有一至四個選自由O、N及S組成之群的雜原子之飽和或部分飽和鏈，且其中氮及硫原子可視情况氧化且氮原子可視情况四級銨化。雜烷基鏈可為直鏈或分支鏈的。雜烷基鏈可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置。至多兩個雜原子可為連續的。
如本文所用，術語「環烷基」、或者「碳環」及「碳環基」係指飽和或部分飽和非芳族環、更佳3至8員環，其中環之每個原子為碳；或係指螺環，其中每個環為飽和或部分飽和烴環且螺原子為碳。環烷基環可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。術語「環烷基」、「碳環」或「碳環基」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為環烷基，例如，其他環狀環可為芳基、雜芳基及/或雜環基。代表性環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯-1-基、環庚基、四氫萘基、二氫茚基、金剛烷基及其類似基團。
如本文所用，術語「雜環基」、或者「雜環」及「雜環烷基」係指非芳族環結構、更佳3至8員環，其環結構包括一至四個雜原子；或係指螺環，其中雙環系統含有1至4個雜原子。雜環基環可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。術語「雜環基」或「雜環」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為雜環，例如，其他環狀環可為環烷基、芳基及/或雜芳基。雜環基包括例如四氫呋喃、呱啶、呱嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似雜環基。
如本文所用，術語「芳基」係指5、6及7員芳族環，其中環之每個原子為碳。芳基環可視情况經一或多個如本文定義之取代基取 代。術語「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為芳基，例如，其他環狀環可為環烷基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括例如苯、萘、菲、蒽及其類似芳基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指5、6及7員芳族環，其環結構包括一至四個雜原子。雜芳基環可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為雜芳基，例如，其他環狀環可為環烷基、芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、***、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶。
如本文所用，術語「多環基」或者「多環」係指兩個或兩個以上環(例如，環烷基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，例如，環為「稠環」。多環基環可視情况經一或多個如本文定義之取代基取代。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基，例如-(CH2)p-Ar，且p為整數1至8，且Ar可選自任何適合芳基環系統，例如苯基或萘基。舉例而言，「芳烷基」可為苯甲基。
如本文所用，術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，例如-(CH2)p-Het，其中p為整數1至8，且Het為任何適合雜芳基環系統，諸如以上段落中論述之雜芳基環。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基醚取代基，其中術語烷基如上文所定義。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
如本文所用，術語「醚」係指橋接兩個在碳原子處鍵聯之部分之氧基。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代、藉此形成醚之烷基。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，術語「雜原子」係指除碳或氫以外的任何元素之原子。較佳之雜原子為氮、氧及硫。
如本文所用，術語「烴」係指完全由碳及氫組成之基團。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指烷基取代基，其中一或多個氫經鹵素置換。
如本文所用，術語「羰基」當單獨時包括甲醯基-CH(O)且在組合中為-C(O)基團。
如本文所用，術語「羧基(carboxyl)」或者「羧基(carboxy)」係指諸如羧酸鹽中之-C(O)OH或對應「羧酸根」陰離子。
如本文所用，術語「醯基」係指-C(O)R，其中R為如上文所定義之烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。代表性醯基包括乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
如本文所用，術語「烷氧基羰基」係指-C(O)OR，其中R為如上文所定義之烷基。代表性烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及其類似基團。
如本文所用，術語「烷基硫基」係指硫醚-SR，其中R為如上文所定義之烷基。代表性烷基硫基包括甲基硫基、乙基硫基及其類似基團。
如本文所用，術語「磺酸酯」係指磺酸之鹽或酯-OSO2R，其中R為如上文所定義之烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。代表性磺酸酯基包括甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯及其類似物。
如本文所用，術語「磺醯基」係指-SO2R，其中R為如上文所定義之烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。代表性磺酸酯基包括甲磺醯基、乙磺醯基及其類似基團。
如本文所用，術語「胺磺醯基」係指-SO2NH2。
如本文所用，術語「磺醯胺基」係指-S(O)2NRR'，其中R及R'獨立地選自如上文所定義之烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。R及R'可組合形成雜環。
如本文所用，術語「胺基」係指-NRR'，其中R及R'獨立地選自氫、如上文所定義之烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。R及R'可組合形成雜環。
如本文所用，術語「醯胺基」或者「醯胺」係指-C(O)NRR'，其中R及R'獨立地選自氫、如上文所定義之烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。R及R'可組合形成雜環基環。
術語「經取代」係指有取代基置換主鏈之一或多個原子上的氫之部分。應理解，「取代」或「經取代」包括如下隱含限制條件：該取代根據經取代之原子及取代基之允許原子價進行，且取代產生穩定化合物，例如其不會自發諸如藉由重組、環化、消去等進行轉化。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許取代基。對於適當有機化合物，允許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子原子價之本文所述有機化合物的任何允許取代基。
取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、羰基、羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基、硫基羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基。熟習此項技術者應理解，適當時，取代基可自身經取代。
如本文所用，術語「探針」意謂經可偵測標記或親和標簽標記且能够共價或非共價結合至蛋白激酶域之本發明化合物。舉例而言，當探針非共價結合時，其可由測試化合物置換。舉例而言，當探針共價結合時，其可用以形成交聯加合物，其可藉由測試化合物定量及抑制。
術語「前藥」指示為藥物前驅體之化合物，其在向個體投與時，在體內轉化為式I化合物(包括式I-1)或式II化合物(包括式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。式I化合物(包括式I-1)、式II化合物(包括式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的前藥屬在本發明之範疇內。
本發明之化合物亦包括中間物及/或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氘及氚。
本發明之化合物可與另一藥物一起投與作為伴隨藥物，以：(1)補充及/或增强任一藥劑之預防性及/或治療性作用；(2)改良動力學/吸收，或减少任一藥劑之劑量；及/或(3)緩和任一藥劑之副作用。
含有其他藥物及本發明之化合物的伴隨藥物可以將兩種組分組合於其中之調配物形式或以單獨藥物產品形式投與。其以單獨藥物產品形式之投與包括同時投與或不同時投與兩者。
所用特定縮寫
通用合成方法
在下文描述之合成方法之描述中及在用以製備起始物質之參考合成方法中，應理解，所有建議之反應條件(包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇)可由熟習此項技術者選擇。
以下部分描述可適用於製備本發明之化合物的通用合成方 法。
如流程A、B、C、D、E、F、G及H中所示，自市售起始物質製備式II-5化合物。
如流程A及B中所示，自市售起始物質製備中間物A3及B6。
如流程1至16中所示，製備中間物1-c及1-c'、2-f、3-b至16-b，且如流程26至29中所示，製備中間物26-c、27-a、28-b及29-b。
中間物A3自市售起始物質A1開始，在2個步驟順序中獲得。A1鹵化提供中間物A2，中間物A2胺化提供中間物A3。在一替代性方法中，中間物A1胺化提供中間物A2'，中間物A2'鹵化提供中間物A3。
在市售起始物質芳基鹵化物B1與醇B2之間的金屬催化之親核性芳族取代提供醚中間物B3。中間物B3與市售起始物質苯酚衍生物B4之間的第二烏爾曼反應(Ullmann reaction)提供中間物B5。鹵素中間物B5與四烷氧基二硼或二烷氧基氫硼烷之金屬催化之交叉偶合反應提供式B6之芳基硼酸酯中間物(Ra'及Rb'為C1-C6烷基或Ra'及Rb'組合形成環硼酸酯)，可藉由水解進一步獲得對應芳基硼酸(Ra'及Rb'為氫)。
式II化合物，其中L為
係如流程C、D及E中所示，自市售起始物質製備。
中間物A3經由光延反應(Mitsunobu reaction)與中間物C1偶合，得到中間物C2。P為適當胺保護基。
式C2之中間物與式B6之硼酸或硼酸酯之間在鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)條件下的金屬催化劑交叉偶合反應提供中間物 D1。對中間物D1脫除保護基提供中間物D2。
式II化合物係藉由醯化、磺醯化或藉由使中間物D2與溴化氰反應自中間物D2獲得。
式II化合物，其中L為
係如流程F、G及H中所示，自市售起始物質製備。
中間物F1經由光延反應與中間物A3偶合，得到中間物F2。P為適當胺保護基。
式F2之中間物與式B6之硼酸或硼酸酯之間在鈴木偶合反應條件下的金屬催化劑交叉偶合反應提供中間物G1。對中間物G1脫除保護基提供中間物G2。
式II化合物係藉由醯化、磺醯化或藉由使中間物D2與溴化氰反應自中間物G2獲得。
以下合成方法意欲代表用以製備本發明之式II化合物之化學過程且不意欲具限制性。
中間物1-c及1-c'、2-f、3-b至16-b如流程1至16中所示而製備。
合成中間物1-c及1-c’：
步驟1：
中間物1-b
向中間物1-a(20.0g，129.0mmol)於2-丙醇(90ml)中之溶液中添加氫氧化銨(126ml)。將反應物在壓力容器中在95℃下加熱隔夜，隨後冷却至室溫。在减壓下移除揮發物。將殘餘物在水中濕磨；沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈白色固體狀之中間物1-b。
中間物1-b’
向中間物1-a(10.0g，64.7mmol)於DMF(162ml)中之溶液中緩慢添加NBS(12.7g，71.2mmol)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌隔夜。添加水；沈澱物形成，且將其藉由過濾收集、隨後在真空下乾燥以提供呈白色固體狀之中間物1-b'。
步驟2：
中間物1-c
向中間物1-b(14.2g，105.0mmol)於DMF(120ml)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(35.5g，158.0mmol)，且將反應物在55℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。添加Na2SO3飽和水溶液，沈澱物形成，且將其藉由過濾收集、用Na2SO3飽和水溶液洗滌且隨後在真空下乾燥以提供呈白色固體狀之中間物1-c。
中間物1-c’
向中間物1-b’(6.0g，25.7mmol)於2-丙醇(36.0ml)中之溶液中添加氫氧化銨(50.0ml)。將反應物在壓力容器中在95℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。在减壓下移除揮發物。將殘餘物在水中濕磨；沈澱物形成，且將其藉由過濾收集、在真空下乾燥以提供呈白色固體狀之中間物1-c'。
合成中間物2-f：
步驟1：
中間物2-c
向1-溴-3-氟-5-碘苯2-a(5.0g，16.62mmol)於甲苯(8.3ml)中之溶液中添加(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇2-b(2.3g，18.3mmol)、1,10-菲咯啉(599mg，3.3mmol)、碘化銅(I)(316mg，1.6mmol)及碳酸銫(7.6g，23.3mmol)。將反應物在110℃下攪拌2天且隨後冷却至室溫，用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土過濾。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，分離有機層，且將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈米色固體狀之中間物2-c。
步驟2：
中間物2-e
將中間物2-c(1.5g，5.0mmol)、4-氯苯酚2-d(681mg，5.3mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(1.5g，15.1mmol)、碳酸銫(8.2g，25.2mmol)及碘化銅(I)(961mg，5.0mmol)於1,4-二噁烷(14.4ml)中之溶液在110℃下加熱2天，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯且反應物吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈無色油狀之中間物2-e。
步驟3：
中間物2-f
將中間物2-e(800mg，3.3mmol)、乙酸鈀(II)(37mg，0.17mmol)、乙酸鉀(979mg，0.17mmol)及X-Phos(158mg，0.33mmol)之脫氣溶液在壓力容器中在110℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。添加氯化銨飽和水溶液及乙酸乙酯，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈黃色固體狀之中間物2-f。
合成中間物3-b：
向冷却至0℃的中間物1-c(2.0g，7.7mmol)、中間物3-a(3.1g，15.3mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(7.7g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(4.5ml，23.0mmol)。在完成添加之後，將反應物在60℃下加熱2小時，且隨後冷却至室溫。過濾反應物且濾液吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物3-b。
合成中間物4-b：
向冷却至0℃的中間物1-c(1.4g，5.3mmol)、中間物4-a(1.5g，8.0mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(3.6g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(2.1ml，10.7mmol)。在完成添加之後，將反應物在60℃下加熱2小時，且隨後冷却至室溫。過濾反應物且濾液吸 附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物4-b。
合成中間物5-b：
向冷却至0℃的中間物1-c(1.0g，3.8mmol)、中間物5-a(850mg，4.2mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(1.7g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(968μl，4.2mmol)。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物且濾液吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物5-b。
合成中間物6-b：
向冷却至0℃的中間物1-c(750mg，2.9mmol)、中間物6-a(538mg，2.9mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(2.8g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(1.7ml，8.6mmol)。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物且濾液吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物6-b。
合成中間物7-b：
流程7
向冷却至0℃的中間物1-c(750mg，2.9mmol)、中間物7-a(578mg，2.9mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(2.8g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(1.7ml，8.6mmol)。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物且濾液吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物7-b。
合成中間物8-b：
向中間物26-a．HCl(10.0g，70.6mmol)於乙醇(35ml)中之溶液中依序添加TEA(35.0ml)及Boc2O(20.0g，31.3mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。在减壓下移除揮發物，添加乙酸乙酯及水至殘餘物中，將有機層分離，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮以提供呈白色固體狀之中間物8-b。
合成中間物9-b：
向冷却至0℃的中間物1-c’(750mg，2.9mmol)、中間物8-b(1.75g，9.3mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(3.1g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(1.8ml,9.3mmol)。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物且濾液吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物9-b。
合成中間物10-b：
步驟1：中間物10-a
向中間物3-b(1.1g，2.8mmol)、中間物2-f(1.3g，2.9mmol)及碳酸鉀(1.1g，8.3mmol)於DME(14.8ml)及水(3.7ml)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(203mg，0.3mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱2小時，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物10-a。
步驟2：中間物10-b
向冷却至0℃的中間物10-a(1.5g，2.4mmol)於1,4-二噁烷(10ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(2.9ml，96mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌1小時。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈黃色固體狀之中間物10-b．3HCl。
合成中間物11-b：
步驟1：中間物11-a
向中間物4-b(1.1g，2.5mmol)、中間物2-f(1.1g，2.6mmol) 及碳酸鉀(1.0g，7.5mmol)於DME(13.4ml)及水(3.3ml)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(184mg，0.2mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色泡沫狀之中間物11-a。
步驟2：中間物11-b
向冷却至0℃的中間物11-a(1.5g，2.4mmol)於1,4-二噁烷(10ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(2.9ml，96mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌1小時。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈黃色固體狀之中間物11-b．3HCl。將中間物11-b．3HCl懸浮於二氯甲烷中，且緩慢添加NaHCO3飽和水溶液。在攪拌15分鐘之後，將有機層分離，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮以提供呈黃色固體狀之中間物11-b。
合成中間物12-b：
步驟1：
中間物12-a
向中間物5-b(1.7g，3.8mmol)、中間物2-f(1.7g，4.0mmol)及碳酸鉀(1.6g，11.5mmol)於DME(20.4ml)及水(5.1ml)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(280mg，0.4mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱2小時，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色泡沫狀之中間物12-a。
步驟2：
中間物12-b
向冷却至0℃的中間物12-a(2.0g，3.2mmol)於1,4-二噁烷(10ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(3.4ml，128mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在0℃下攪拌1小時。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈黃色固體狀之中間物12-b．3HCl。
合成中間物13-b：
步驟1：
中間物13-a
向中間物6-b(360mg，0.8mmol)、中間物2-f(402mg，0.9mmol)及碳酸鉀(347mg，2.5mmol)於DME(4.5ml)及水(1.1ml)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(61mg，0.08mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色泡沫狀之中間物13-a。
步驟2：
中間物13-b
向冷却至0℃的中間物13-a(513mg，0.8mmol)於1,4-二噁烷(5ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(4.2ml，16.7 mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在0℃下攪拌1小時。在减壓下移除揮發物。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈白色固體狀之中間物13-b．3HCl。
合成中間物14-b：
步驟1：
中間物14-a
向中間物7-b(370mg，0.8mmol)、中間物2-f(400mg，0.9mmol)及碳酸鉀(345mg，2.5mmol)於DME(4.5ml)及水(1.1ml)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(61mg，0.08mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色泡沫狀之中間物14-a。
步驟2：
中間物14-b
向冷却至0℃的中間物14-a(522mg，0.8mmol)於1,4-二噁烷(5ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(4.2ml，16.7mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在0℃下攪拌1小時。在减壓下移除揮發物。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈白色固體狀之中間物14-b．3HCl。
合成中間物15-b：
向冷却至0℃的中間物1-c’(300mg，1.4mmol)、中間物29-a(344mg，1.6mmol)及三苯基膦(404mg，1.5mmol)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(300μl，1.5mmol)。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加氯化銨飽和水溶液及乙酸乙酯，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈黃色固體狀之中間物15-b。
合成中間物16-b：
步驟1：
中間物16-a
向中間物9-b(1.0g，2.6mmol)、中間物2-f(1.25g，2.9mmol)及碳酸鉀(1.1mg，7.8mmol)於DME(13.9ml)及水(3.5ml)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(191mg，0.26mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱隔夜，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色泡沫狀之中間 物16-a。
步驟2：
中間物16-b
向冷却至0℃的中間物16-a(1.1g，1.8mmol)於1,4-二噁烷(10ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(2.2ml，71.8mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌1小時。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈黃色固體狀之中間物16-b．3HCl。
化合物1、7、10、14、15、16、17、19、20係如流程17至25中所示製備。
合成化合物1：
向中間物12-b(100mg，0.16mmol)於二氯甲烷(1.6ml)中之溶液中依序添加TEA(219μl，1.6mmol)及溴化氰(20mg，0.19mmol)，且將反應物在室溫下攪拌2小時。在减壓下移除揮發物。藉由矽膠層析純化提供呈米色固體狀之化合物1。
化合物8及化合物33係以與化合物1類似之方式分別自中間物10-b及14-b開始製備。
合成化合物14：
向中間物12-b(100mg，0.16mmol)於NMP(1.6ml)中之溶液中依序添加DIPEA(137μl，0.78mmol)及丙烯醯氯(17mg，0.19mmol)，且將反應物在室溫下攪拌2小時。添加氯化銨飽和水溶液及二氯甲烷，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物14。
化合物12、22、23、25、27、31及34係以與化合物14類似之方式分別自中間物10-b、11-b、13-b、14-b、16-b、28-b．3HCl及29b·3TFA開始製備。
合成化合物16：
向冷却至0℃的中間物10-b·3HCl(43mg，0.26mmol)於NMP(2.0ml)中之溶液中依序添加DIPEA(206μl，0.78mmol)及(E)-4-溴丁-2-烯醯 氯於二氯甲烷中之溶液，且將反應物攪拌1小時。添加1.0M二甲胺溶液(2.3ml，2.3mmol)，且隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。在减壓下移除揮發物，且殘餘物吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物16。
製備(E)-4-溴丁-2-烯醯氯：
向(E)-4-溴丁-2-烯酸(43mg，0.26mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加乙二醯氯(41μl，0.47mmol)及DMF(183μl，2.4mmol)，且將溶液在室溫下攪拌1小時。在减壓下移除揮發物，且殘餘物溶解於二氯甲烷中。
化合物9係以與化合物16類似之方式自中間物12-b開始製備。
合成化合物20：
向中間物10-b(100mg，0.19mmol)於DMF(2ml)中之溶液中依序添加DIPEA(165μl，0.95mmol)、EDC(55mg，0.28mmol)、HOBt(44mg，0.28mmol)及2-氟丙烯酸(21mg，0.23mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加氯化銨飽和水溶液及乙酸乙酯，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物20。
化合物6及18係以與化合物類似之方式20分別自中間物12-b及11-b開始製備。
合成化合物19：
在0℃下向中間物11-b(100mg，0.19mmol)於二氯甲烷(2ml)中之溶液中依序添加DIPEA(170μl，0.97mmol)及2-氯乙磺醯氯(23μl，0.21mmol)，且隨後將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加氯化銨飽和水溶液及二氯甲烷，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物19。
化合物21係以與化合物19類似之方式自中間物10-b開始製備。
合成化合物17：
向中間物11-b·3HCl(500mg，0.8mmol)於DMF(10ml)中之溶液中依序添加丁-2-炔酸(86mg，1.0mmol)、EDC(246mg，1.3mmol)、 HOBt(196mg，1.3mmol)及DIPEA(744μl，4.3mmol)，且隨後將反應物在室溫下攪拌2小時。添加氯化銨飽和水溶液及乙酸乙酯，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物17。
化合物5、11、24、26、28及32係以與化合物17類似之方式分別自中間物12-b、10-b、13-b、14-b、16-b及28-b．3HCl開始製備。
合成化合物10：
向中間物10-b(65mg，0.1mmol)於二氯甲烷(1.0ml)中之溶液中依序添加TEA(142μl，1.0mmol)、EDC(29mg，0.15mmol)及丙炔酸(10.7mg，0.15mmol)，且隨後將反應物在室溫下攪拌隔夜。在减壓下移除揮發物，且殘餘物吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物10。
化合物13係以與化合物10類似之方式自中間物12-b開始製備。
合成化合物15：
向中間物12-b(80mg，0.12mmol)於二氯甲烷(1.3ml)中之溶液中依序添加DIPEA(109μl，0.6mmol)、EDC(24mg，0.12mmol)及環丁-1-烯甲酸(19mg，0.18mmol)，且隨後將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加鹽水及二氯甲烷；將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之化合物15。
化合物2及3係以與化合物類似之方式15分別自中間物12-b及環戊-1-烯甲酸、環戊-1-烯甲酸酸開始製備。
合成化合物7：
向中間物10-b(80mg，0.12mmol)於DMF(1.3ml)中之溶液中依序添加TEA(219μl，1.6mmol)及甲基丙烯酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(35mg，0.18mmol)，且隨後將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加鹽水及乙酸 乙酯；將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈米色固體狀之化合物7。
化合物4係以與化合物7類似之方式自中間物12-b開始製備。
中間物26-c、27-a、28-b及29-b係如流程26至29中所示製備。
合成中間物26-c
步驟2：
中間物26-b
向冷却至0℃的中間物8-b(2.0g，10.7mmol)於無水THF(53ml)中之溶液中緩慢添加1.0M LiAlH4於THF中之溶液(32.0ml，31.0mmol)。在完成添加之後，將反應物升溫至室溫，在65℃下攪拌2小時且隨後冷却至0℃。隨後添加15% NaOH水溶液，且在攪拌15分鐘之後，過濾反應物。在减壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物26-b。
步驟3：
中間物26-c
向中間物26-b(800mg，7.9mmol)於乙醇(5.0ml)中之溶液中依序添加TEA(4.9ml)及Boc2O(1.7g，7.9mmol)，且將反應物在室溫下攪拌4天。在减壓下移除揮發物，添加二氯甲烷及水至殘餘物中，分離有機層，將水層用二氯甲烷萃取兩次，將經合併之有機萃取物用NaHCO3飽 和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在减壓下濃縮以提供呈無色油狀之中間物26-c。
合成中間物27-a：
向冷却至0℃的中間物1-c(259mg，1.0mmol)、中間物26-c(200mg，1.0mmol)及聚合物-結合之三苯基膦(1.0g，約3mmol/g三苯基膦負載)於THF中之溶液中逐滴添加DIAD(580μl，3.0mmol)。在完成添加之後，將反應物在室溫下攪拌5分鐘、在60℃下攪拌2小時，且隨後冷却至室溫。過濾反應物且濾液吸附在矽膠上。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物27-a。
合成中間物28-b：
步驟1：
中間物28-a
向中間物27-a(150mg，0.4mmol)、中間物2-f(162mg，0.4mmol)及碳酸鉀(140mg，1.0mmol)於DME(1.8ml)及水(450μl)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(25mg，0.03mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱2小時，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反 應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色泡沫狀之中間物28-a。
步驟2：
中間物28-b
向冷却至0℃的中間物28-a(150mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(5ml)及甲醇(1ml)中之溶液中添加4N HCl於1,4-二噁烷(1.2ml，4.8mmol)中之溶液。在完成添加之後，將反應物在0℃下攪拌1小時。在减壓下移除揮發物。添加***，沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈白色固體狀之中間物28-b．3HCl。
合成中間物29-b：
步驟1：
中間物29-a
向中間物15-b(281mg，0.6mmol)、中間物2-f(281mg，0.6mmol)及碳酸鉀(243mg，1.7mmol)於DME(3.2ml)及水(780μl)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(43mg，0.06mmol)，且將反應物在壓力容器中在105℃下加熱2小時，且隨後冷却至室溫。添加乙酸乙酯，且經矽藻土過濾反應物。添加氯化銨飽和水溶液至濾液中，將有機層分離、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在减壓下濃縮。藉由矽膠層析純化提供呈白色固體狀之中間物29-a。
步驟2：
中間物29-b
向中間物30-a(350mg，0.5mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液中添加TFA(42μl，0.5mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。在减壓下移除揮發物。添加***至殘餘物中；沈澱物形成，且藉由過濾收集其以提供呈米色固體狀之中間物29-b·3TFA。
以下部分描述可適用於製備本發明之化合物且不意欲具限制性的通用合成方法。
本發明之化合物，其中A為
係根據以下程序製備： 流程I
本發明之化合物，其中A為且L-E為
係以類似上述之方式藉由將取代為製備
其中環B及B’、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
係根據以下程序製備：
本發明之化合物，其中A為且L-E為
係以類似方式藉由將 取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
可根據以下程序製備：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基； E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
係根據以下程序製備：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將 取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
係根據以下程序製備：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將 取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
可根據以下程序製備：
方法A：
方法B：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將 取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
係根據以下程序製備：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將 取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
且X=CH，係根據以下程序製備：
方法A：
方法B：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
本發明之化合物，其中A為
且X=N，係以類似方式藉由將取代為製備。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；X係選自CH及N；E係選自 、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
本發明之化合物，其中A為
係根據以下程序製備：
本發明之化合物，其中A為
且L-E為
係以類似方式藉由將取代為製備
其中環B及B'、n、R、R2及E如上定義。
代表性實例列於以下：
其中：X1及X2獨立地選自氫及氟；R2係選自氫及甲基；E係選自、、、及-CN，且R係選自氫及甲基。
生物分析
用於測定激酶抑制劑之活體外活性之分析更詳細描述於隨附實例中。
激酶抑制 BTK激酶抑制分析
所選化合物之活體外效力係針對人類BTK激酶(hBTK)使用在Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited進行之Kinase Profiler輻射量測蛋白激酶分析定義。
將hBTK激酶稀釋於緩衝液中，且將所有化合物均於100% DMSO中製備為50倍最終分析濃度。將化合物之此工作儲備液添加至分析孔中作為反應中之第一組分，隨後添加如上列的分析方案中詳述之剩餘組分。藉由添加MgATP混合起始反應。使激酶反應在室溫下在250μM受質、10mM乙酸鎂、[γ-33P-ATP](特定活性約500cpm/pmol，濃度視需要)及可變測試物濃度存在下進行40分鐘。分析中之ATP濃度為15μM之表觀。藉由添加3%磷酸溶液終止反應。隨後將10μL反應物點至P30過濾墊上，且於75mM磷酸中洗滌三次持續5分鐘且於甲醇中洗滌一次，隨後乾燥及閃爍計數。另外，陽性對照孔含有除所關注化合物以外之所有反應組分；然而，DMSO(最終濃度為2%)包括於此等孔中以針對溶劑作用進行對照，以及空白孔含有所有反應組分、參考抑制劑置換所關注之化合物。此消除激酶活性且確定基線(0%激酶活性保持)。實例結果呈現於圖2中。每種化合物之效力藉由估算IC50報導且展示於表2中。
BTK酶解離率測定
將10-30nM化合物與7nM酶在1000uM ATP存在下預培育1小時。將[l]-[E]複合物250倍稀釋至具有1000uM ATP及2uM受質肽 之分析緩衝液中。經8小時時間在即時分析中監測稀釋樣品中之酶活性。將進展曲線用時間依賴性方程擬合以測定化合物之表觀Kobs及滯留時間。參考化合物(圖1)在BTK上之滯留半衰期為74分鐘。與BTK之共價抑制一致。資料顯示，化合物27之滯留半衰期大於10小時(圖3)。此等資料與BTK藉由化合物27之共價抑制一致。
細胞分析 脾細胞增殖分析
脾細胞響應於抗IgM之增殖可藉由Btk之抑制阻斷。自6周大之雄性CD1小鼠(Charles River Laboratories Inc.)獲得脾細胞。將小鼠脾臟手工破裂於PBS中且使用70um細胞過濾器過濾，隨後進行氯化銨紅細胞溶解。將細胞洗滌，再懸浮於脾細胞培養基(HyClone RPMI，補充有10%熱失活FBS、0.5倍非必需胺基酸、10mM HEPES、50uM β巰基乙醇)中，且在37℃，5% CO2下培育2小時以移除黏附細胞。將懸浮細胞以50,000個細胞/孔接種於96孔盤中，且在37℃，5% CO2下培育1小時。將脾細胞一式三份地用10,000nM曲線之式1化合物預處理1小時，隨後用2.5ug/ml抗IgM F(ab')2(Jackson ImmunoResearch)刺激細胞增殖72小時。藉由Cell Titer-Glo Luminescent Assay(Promega)量測細胞增殖。實例結果呈現於圖4中。使用GraphPad Prism軟體由劑量反應化合物曲線計算EC50值(在化合物存在下與媒劑處理之對照相比50%增殖)。EC50值報導於表3中：
a=EC50>100nM且未測定
TMD-8存活分析
BTK抑制劑影響B細胞淋巴瘤之存活。將TMD-8人類激活B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞以20,000個細胞/孔之密度接種於96孔盤中於補充有10% FBS(Fisher)/1%青黴素/鏈黴素(HyClone)之HyClone RPMI中，且在37℃，5% CO2下培育。將細胞一式三份用1,000nM或100nM曲線之化合物處理72小時。藉由Cell Titer-Glo Luminescent Assay(Promega)量測細胞存活。實例結果呈現於圖5中。使用GraphPad Prism軟體由劑量反應化合物曲線計算EC50值(在化合物存在下與媒劑處理之對照相比50%增殖)。
a=EC50>100nM且未測定
活體內分析 阿瑟斯逆轉被動過敏反應
BTK在阿瑟斯逆轉被動過敏反應分析中為在免疫複合物急性血管炎之Fc受體激活下游激活的信號傳導路徑之重要組分。
使雌性Balb/c小鼠(到達時6-7周)習慣於動物設施至少4天。實驗當天，將動物藉由管飼(PO)用測試物(30mg/kg)或單獨媒劑預處理(t=-1h)。在t=0，向動物靜脉內注入(IV；0.1mL/小鼠)含有鶏卵白蛋白及伊文思藍(Evan's blue)(10mg/mL每一者)之生理食鹽水。十分鐘後(t=10min)，用异氟烷使動物麻醉，對背側面剃毛，且隨後在動物右側之一個部位皮內注入兔抗鶏卵白蛋白抗體(25μg於30μL中)。隨後在左側注入相同量之同型對照抗體。
隨後使動物返回其居住籠，且四小時後自每個注射部位收集皮膚切片(8mm)。將樣品置於1mL甲醯胺中在80℃下隔夜(1個皮膚活檢組織/1mL甲醯胺，於玻璃管中)。隨後藉由分光光譜法(630nm)評估甲醯胺溶液中伊文思藍之量作為血清向皮膚中之外滲之量度。將化合物活性與參考化合物圖1比較。阿瑟斯反應相對於媒劑處理之對照的抑制呈現於圖6中。

Claims (62)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變异構體、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中X1及X2獨立地選自氫及鹵素；m為整數0至4；m’為整數0至4；R為氫或甲基；A為： 其中虛線獨立地為視情况存在之鍵；R'及R"獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；Z1及Z3獨立地選自C或N；且Z2係選自N或CR1；其限制條件為Z1、Z2及Z3中之至少一者且不超過兩者同時為N；或 其中虛線獨立地為視情况存在之鍵；Z4、Z5及Z7獨立地選自C或N；Z6係選自N、C(O)或CR1；X係選自N或CH；其限制條件為Z4、Z5、Z6及Z7中之至少一者且不超過兩者同時為N；且R1係選自由以下組成之群：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、及經取代或未經取代之雜芳烷基；L係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜芳烷基， 其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；且n為整數0至1；或 其中B'為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及低碳烷基； E係選自由以下組成之群： 其中Ra、Rb及Rc獨立地選自氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員經取代或未經取代之雜環，且Rc如上選擇；或Rb及Rc與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員雜環，且Ra如上選擇；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成參鍵，且Rc如上選擇；其限制條件為A-L-E為
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A係選自由以下組成之群： 其中R1係選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為氫。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A係選自由以下組成之群： 其中R1係選自氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜芳烷基；且X為N或CH。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1為氫。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1為氟且m’=1。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X2為氫。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L係選自： a)其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；且n為整數0至1；或 b)其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環； n為整數0至1；且R2係選自氫及低碳烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L-E為
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中L-E為
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，其中E為-CN。
  15. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，其中E係選自由以下組成之群：
  16. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，其中E為
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式1為
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中A為
  19. 一種選自由以下組成之群之式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中X1及X2獨立地選自氫及鹵素；m為整數0至4；m’為整數0至4；R係選自氫及甲基；L係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜芳烷基， 其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；且n為整數0至1；或 其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及低碳烷基；E係選自由以下組成之群： 其中Ra、Rb及Rc獨立地選自氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員經取代或未經取代之雜環，且Rc如上選擇；或Rb及Rc與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員雜環，且Ra如上選擇；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成參鍵，且Rc如上選擇。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R為甲基。
  21. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中X1為氟且m’=1。
  22. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中X2為氫。
  23. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中L為：a)其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；且n為整數0至1；或b)其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫或甲基。
  24. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中L-E係選自由以下組成之群：
  25. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中L-E為：
  26. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中E為-CN。
  27. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中E為：
  28. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中E為。
  29. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中L-E為：
  30. 一種式II-5化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物，其中R為氫或甲基；X1及X2獨立地選自氫及鹵素；m為整數0至4；m’為整數0至4；L係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜芳烷基， 其中B為經取代或未經取代之3至8員含氮雜環；且 n為整數0至1；或 其中B’為經取代或未經取代之3至8員環烷基環；n為整數0至1；且R2係選自氫及低碳烷基；E係選自由以下組成之群： 其中Ra、Rb及Rc獨立地選自氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員經取代或未經取代之雜環，且Rc如上選擇；或Rb及Rc與其所連接之碳原子結合在一起形成3至8員經取代或未經取代之環烷基環或形成3至8員雜環，且Ra如上選擇；或Ra及Rb與其所連接之碳原子結合在一起形成參鍵，且Rc如上選擇。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中L-E為：
  32. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中L-E為：
  33. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中E為-CN。
  34. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中E為：
  35. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中E為。
  36. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中L-E為：
  37. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R為甲基。
  38. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中X1為氟且m’=1。
  39. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中X2為氫。
  40. 一種選自由以下組成之群之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  42. 如申請專利範圍第41項之醫藥組合物，其用於預防或治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、神經障礙、病毒感染、骨相關疾病或其組合。
  43. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，其用於治療，其 中個體罹患一或多種Tec激酶家族成員或BTK激酶活性所牽涉之疾病、病症或病狀。
  44. 如申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其進一步包含至少一種用於在組合療法中治療或預防癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、神經障礙或病毒感染之額外活性醫藥成分。
  45. 如申請專利範圍第44項之醫藥組合物，其中該額外活性醫藥成分係選自由以下組成之群：類固醇、白三烯拮抗劑、抗組胺劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗生物素劑、蛋白激酶抑制劑、免疫調節劑、關卡抑制劑或其組合，且其中額外活性醫藥成分係與該等式I化合物(包括式I-1)或式II化合物(包括式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一起以單一劑型形式或單獨以多個劑型之一部分形式投與。
  46. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，其用於製造適用於預防或治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、神經障礙、病毒感染、骨相關疾病或其組合之藥劑或醫藥組合物。
  47. 一種治療或預防個體的蛋白激酶介導之疾病或病狀之方法，其包括向該個體投與治療有效量之式I化合物(包括式I-1)或式II化合物(包括式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該疾病、病症或病狀與TEC家族成員及BTK激酶活性相關。
  49. 如申請專利範圍第47項或第48項之方法，其中該化合物用以治療或預防癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、神經障礙、病毒感染、骨相關疾病及其組合。
  50. 如申請專利範圍第47項至第49項中任一項之治療方法，其中BTK之酶活性藉由向該罹患癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、病毒感染或其組合之個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第41項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鹽之溶劑合物、立體异構體、互變异構體、同位素、前藥、複合物或生物活性代謝物而降低。
  51. 一種調節個體中之激酶活性之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物以調節蛋白激酶之酶活性。
  52. 一種抑制細胞或組織中之蛋白激酶之方法，其包括使該細胞或組織與有效量之如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸。
  53. 一種抑制蛋白激酶活性之方法，其包括向人類或動物個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  54. 如申請專利範圍第50項之方法，其進一步包括投與治療有效量之至少一種用於在組合療法中治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病或病毒感染之額外活性醫藥成分，其中額外活性醫藥成分係與該等式I化合物(包括式I-1)或式II化合物(包括式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一起以單一劑型形式或單獨以多個劑型之一部分形式投與。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該額外活性醫藥成分係選自包括以下之群：類固醇、白三烯拮抗劑、抗組胺劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗生物素劑、蛋白激酶抑制劑、免疫調節劑、關卡抑制劑及其組合。
  56. 一種探針，其包含如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物共價結合至可偵測標記或親和標簽，其中該可偵測標記係選自由以下組成之群：螢光部分、化學發光部分、順磁性造影劑、金屬螯合劑、含放射性同位素之部分及生物素。
  57. 一種製備中間物D1之方法，其包括使式C2與B6之中間物反應 其中 X為Br或I；Ra及Rb獨立地為H、C1-C6烷基；或Ra及Rb組合形成環硼酸酯；及鈀催化劑介導之偶合條件，以提供中間物D1。
  58. 一種製備中間物G1之方法，其包括使式F2與B6之中間物反應 其中X為Br或I；Ra及Rb獨立地選自H、C1-C6烷基；或Ra及Rb組合形成環硼酸酯；及鈀催化劑介導之偶合條件，以提供中間物G1。
  59. 一種如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物用於治療個體之用途，其用於預防或治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、移植物抗宿主病、血栓栓塞性疾病、神經障礙、病毒感染、骨相關疾病或其組合。
  60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該癌症係選自：B細胞惡性腫瘤、B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(例如ABC-DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病B細胞非霍奇金淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、骨癌、骨轉移或實體腫瘤。
  61. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該自身免疫性疾病係選自：類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、尋常性牛皮癬、尋常性天疱瘡、大疱性類天疱瘡、休格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、盤狀SLE、狼瘡 性腎炎、抗磷脂沈積、惠普爾病(whipple)、皮肌炎、多肌炎、自身免疫性血小板减少症、特發性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性(冷)凝集素病、自身免疫性溶血性貧血、冷沈球蛋白血症、自身免疫性血管炎、ANCA相關血管炎、硬皮病、全身性硬化、多發性硬化、慢性局灶性腦炎、格林-巴利症候群(Guillian-Barre syndrome)、慢性疲勞症候群、單核細胞增多症、視神經脊髓炎、自身免疫性葡萄膜炎、格雷夫氏病(Grave's disease)、甲狀腺相關眼病、肉芽腫病伴顯微型多血管炎、韋格納肉芽腫病(Wegeners granulomatosis)、特發性肺纖維化、類肉瘤病、特發性膜性腎病、IgA腎病、腎小球硬化、胰腺炎、I型糖尿病或II型糖尿病。
  62. 如申請專利範圍第59項至第61項中任一項之用途，其進一步包括共同投與治療有效量之至少一種用於在組合療法中治療癌症、自身免疫疾病、過敏性疾病、發炎性疾病、神經障礙或病毒感染之額外活性醫藥成分，該等自身免疫疾病選自以下：類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、尋常性牛皮癬、尋常性天疱瘡、大疱性類天疱瘡、休格蘭氏症候群、全身性紅斑狼瘡、盤狀SLE、狼瘡性腎炎、抗磷脂沈積、惠普爾病、皮肌炎、多肌炎、自身免疫性血小板减少症、特發性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性(冷)凝集素病、自身免疫性溶血性貧血、冷沈球蛋白血症、自身免疫性血管炎、ANCA相關血管炎、硬皮病、全身性硬化、多發性硬化、慢性局灶性腦炎、格林-巴利症候群、慢性疲勞症候群、單核細胞增多症、視神經脊髓炎、自身免疫性葡萄膜炎、格雷夫氏病、甲狀腺相關眼病、肉芽腫病伴顯微型多血管炎、韋格納肉芽腫病、特發性肺纖維化、類肉瘤病、特發性膜性腎病、IgA腎病、腎小球硬化、胰腺炎、I型糖尿病或II型糖尿病，其中額外活性醫藥成分係與該等式I化合物(包括式I-1)或式II化合物(包括式II-1至II-10之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一起以單一劑型形式或單獨以多個劑型之一部分形式投與。
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