TW201712011A - 作為bet家族溴結構域抑制劑之新穎吡啶吡酮 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示新穎吡啶吡□酮或其醫藥學上可接受之鹽。亦揭示醫藥組合物及該等化合物治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症之用途。此外,亦描述製備及使用此等化合物之方法。
Description
本發明係關於新穎吡啶吡酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及包含其之醫藥組合物。本發明亦關於治療個體之方法,其藉由投與個體治療有效量之此等化合物或其鹽來達成。一般而言,此等化合物為BET家族溴結構域抑制劑。
含溴結構域之蛋白質作為轉錄因子錯合物之組分及表觀遺傳記憶之決定子備受生物學關注。BET家族(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)共有一種常見結構域架構,其具有兩個展現高水準之序列保守性的胺基端溴結構域及較相異羧基端募集結構域(Filippakopoulos,P.等人,Nature 2010,468,1067-1073)。BRD2及BRD3據報導與組蛋白沿活性轉錄基因結合且可參與促進轉錄延長(Leroy等人,Mol.Cell. 2008,30,51-60)。亦已報導,在上皮贅瘤之高度惡性形式中,BRD4或BRD3可與NUT(睪丸中之核蛋白)融合形成新穎融合致癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人,Cancer Res.,2003,63,304-307及French等人,J.Clin.Oncol. 2004,22,4135-4139)。資料表明BRD-NUT融合蛋白促成癌發生(Oncogene 2008,27,2237-2242)。迄今為止,認為BRDT獨特地表現於睪丸及卵巢中。所有家族成員已報導在細胞週期之控制或執行方面具有一些功能,且已展示在細胞***期間與染色
體保持複合,表明維持表觀遺傳記憶之作用。另外,一些病毒利用此等蛋白質將其基因組繫栓於宿主細胞染色質,作為病毒複製過程之一部分(You等人,Cell 2004 117,349-60)。BRD4似乎參與pTEF-P複合物募集誘導性基因,從而使RNA聚合酶磷酸化且使轉錄輸出增加(Hargreaves等人,Cell 2009 138,129-145)。BRD-4亦已展示結合於NF-κB之ReIA次單元的乙醯化離胺酸-310,從而提高NF-κB之轉錄活化及時NF-κB反應性發炎基因之亞類表現(Huang等人,Mol Cell Biol 2009 29 1375-1387)。
含有溴結構域之蛋白質4(BRD4)為BET家族之成員,在酵母及動物中,其含有兩個串聯溴結構域(BD1及BD2)及一個超末端(ET)結構域。BRD4為含雙溴結構域之蛋白質,其優先結合於NF-κB之ReIA次單元的乙醯化染色質及乙醯化離胺酸-310。在人類中,四個BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)展現類似基因排列、結構域組織及一些功能特性(Wu,S.等人,J.Biol.Chem. 2007,282,13141-13145)。
仍需要充當BET家族溴結構域抑制劑的其他新穎及有效的小分子化合物。
本發明係關於一種式I化合物(實施例1):
或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:
(i)視情況經一個、兩個、三個或四個E取代之-C3-C7環烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及
(iii);R1A係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之-C3-C7環烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之苯基;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R1B係選自由以下組成之群:(i)-H;及(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;R1C係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個或三個J取代之-CH3;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個J取代之-CH2CH3;
(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH2CH2CH3;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH(CH3)2;R2A係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個或三個J取代之-CH3;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個J取代之-CH2CH3;及(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個J取代之環丙基;R2B係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-OC1-C6烷基;(iii)-NH2;(iv)-NH(C1-C6烷基),該C1-C6烷基視情況經一個、兩個、三個或四個G取代;(v)-N(C1-C6烷基)2,該C1-C6烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個G取代;(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之C3-C5環烷基;及(vii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;W係選自由以下組成之群:(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v);及(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;Y係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個或兩個J取代之-CH2-;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-(CH2)2-;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-(CH2)3-;及(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個J取代之-(CH2)4-;R3係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個或三個J取代之-CH3;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個J取代之-CH2CH3;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH2CH2CH3;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH(CH3)2;R4A係選自由以下組成之群:(i)-H;
(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(iii)-CO2H;(iv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)C1-C6烷基;(v)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)OC1-C6烷基;(vi)-C(O)NH2;(vii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NH(C1-C6烷基);(viii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)N(C1-C6烷基)2;(ix)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NHSO2C1-C3烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-NH(C1-C3烷基);(xi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-N(C1-C3烷基)2;(xii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-NHC(O)C1-C3烷基;(xiii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-N(C1-C3烷基)C(O)C1-C3烷基;(xiv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-NHSO2C1-C3烷基;(xv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-N(C1-C3烷基)SO2C1-C3烷基;(xvi)-SO2NH2;(xvii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-SO2NH(C1-C3烷基);(xviii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-SO2N(C1-C3烷
基)2;(xix)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C3-C7環烷基;(xx)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之苯基;(xxi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(xxii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R4B係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)C1-C6烷基;(iv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)OC1-C6烷基;(v)-C(O)NH2;(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NH(C1-C6烷基);(vii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)N(C1-C6烷基)2;(viii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NHSO2C1-C3烷基;(ix)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C3-C7環烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之苯基;(xi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,
該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(xii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R4C係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C3-C7環烷基;(iv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之苯基;(v)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R10在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-SCH3、-SCH2F、-SCHF2、-SCF3-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2;E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:(i)-OH;(ii)-CN;(iii)-CO2H;(iv)-C(O)H;(v)鹵基;
(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C1-C3烷基;(vii)-C1-C3烷基CO2H,該-C1-C3烷基視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(viii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-C3-C7環烷基;(ix)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-C1-C3烷基C3-C6環烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-OC1-C3烷基;(xi)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-OC3-C7環烷基;(xii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-OC1-C3烷基C3-C7環烷基;(xiii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SC1-C3烷基;(xiv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-SC3-C7環烷基;(xv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-SC1-C3烷基C3-C7環烷基;(xvi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)C1-C3烷基;(xvii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)OC1-C3烷基;(xviii)-NH2;(xix)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NH(C1-C3烷基);(xx)-N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;
(xxi)-C(O)NH2;(xxii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)NHC1-C3烷基;(xxiii)-C(O)N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xxiv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHC(O)C1-C3烷基;(xxv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2(C1-C3烷基);(xxvi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2NH(C1-C3烷基);(xxvii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHSO2(C1-C3烷基);及(xxviii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之苯基;G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:(i)-OH;(ii)-CN;(iii)-CO2H;(iv)-C(O)H;(v)鹵基;(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C1-C3烷基;(vii)-C1-C3烷基CO2H,該-C1-C3烷基視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(viii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-C1-C3烷基C3-C6環烷基;(ix)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-OC1-C3烷基;
(x)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-OC1-C3烷基C3-C6環烷基;(xi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SC1-C3烷基;(xii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-SC1-C3烷基C3-C6環烷基;(xiii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)C1-C3烷基;(xiv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)OC1-C3烷基;(xv)-NH2;(xvi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NH(C1-C3烷基);(xvii)-N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xviii)-C(O)NH2;(xix)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)NHC1-C3烷基;(xx)-C(O)N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xxi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHC(O)C1-C3烷基;(xxii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2(C1-C3烷基);(xxiii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2NH(C1-C3烷基);及(xxiv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHSO2(C1-C3烷
基);及J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-SCH3、-SCH2F、-SCHF2、-SCF3-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2。
在另一實施例(1.1)中,本發明提供一種式(I')化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,且其中R1、R1A、R1B、R1C、R2A、R2B、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、E、G及J均如對於式(I)化合物所定義。
在另一實施例(2)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為-C3-C7環烷基,其視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(2.1)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)或實施例(2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為選自由以下組成之群的-C3-C7環烷基:環丙基、環丁基、環戊基及環己基,較佳環丙基、環丁基及環戊基,該環丙基、環丁基、環戊基或環己基視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(2.2)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(2)或實施例(2.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:環丙基、環丁基、環戊基及環己基,較佳環丙
基、環丁基及環戊基,該環丙基、環丁基、環戊基或環己基未經取代或經一個、兩個、三個或四個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;及苯基,且該E視情況進一步如對於式(I)化合物所定義經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(2.3)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(2)、實施例(2.1)或實施例(2.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:環丙基、環丁基、環戊基及環己基,較佳環丙基、環丁基及環戊基,該環丙基、環丁基、環戊基或環己基未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-C1-C3烷基,例如乙基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;及苯基,且該E視情況進一步如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(2.4)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(2)、實施例(2.1)、實施例(2.2)或實施例(2.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:環丙基,該環丙基未經取代或經一個E取代,該E為環戊基;環丁基,該環丁基未經取代或經一個E取代,該E為苯基;及環戊基,該環戊基未經取代或經兩個E取代,該E均為乙基。
在另一實施例(3)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為4至7員雜環基視情況如對於式(I)化合物所定義經取代,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子。
在另一實施例(3.1)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧雜環戊
烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基,該四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧雜環戊烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(3.2)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)、實施例(3)或實施例(3.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:四氫呋喃基及四氫哌喃基,較佳四氫呋喃基,該四氫呋喃基或四氫哌喃基視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(3.3)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)、實施例(3)、實施例(3.1)或實施例(3.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:四氫呋喃基及四氫哌喃基,較佳四氫呋喃基,該四氫呋喃基或四氫哌喃基未經取代或經一個、兩個、三個或四個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;及苯基,且該E視情況進一步如對於式(I)化合物所定義經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(3.4)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)、實施例(3)、實施例(3.1)、實施例(3.2)或實施例(3.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為四氫呋喃基,該四氫呋喃基未經取代或經一個E取代,該E為苯基。
在另一實施例(4)中,本發明提供一種式(I)或實施例(1.1)之化合
物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,其視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.1)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)或實
施例(4)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基或正丙基;-C3-C7環烷基,例如環己基;苯基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如吡啶基、噠基或嘧啶基,該R1A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.2)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)或實施例(4.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為
,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.2a)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)或實施例(4.2)之化合物或其醫藥學上可接受之
鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A如對於式(I)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(4.3)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)或實施例(4.2a)之化合物或其醫藥
學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.4)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實
施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)或實施例(4.3)之化
合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為及R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.5)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)或實
施例(4.4)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,且該R1A未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(I)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(4.6)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)或實施例(4.5)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為
,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該甲基、苯基及吡啶基未經取代或經一個或兩個E取代,該E獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如CH2OH;-F,以形成例如-CF3或氟苯基;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如甲基苯基或甲基吡啶基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基,以形成例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、甲氧基苯基或甲氧基吡啶基。
在另一實施例(4.7)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實
施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)或實施例(4.6)之化合物或其醫藥學上可接受之
鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:-CH2OCH3;苯基;甲氧基苯基;及吡啶基。
在另一實施例(4.8)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)之化合物或其醫藥
學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H;及-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基或異丙基,該R1B視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.9)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)或實施例(4.8)之化
合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B視情況如對於式(I)化合物所定義經取代。
在另一實施例(4.9a)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實
施例(4.9)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B如對於式(I)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(4.10)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)或實施例(4.9a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1
為,且R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(I)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(4.11)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)、實施例(4.9a)或實施例(4.10)之化合物或其醫藥學上可接受
之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OC1-C3烷基,例如甲氧基,以形成例如-CH2OCH3。
在另一實施例(4.12)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)、實施例(4.9a)、實施例(4.10)或實施例(4.11)之化合物或其
醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之
群:-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基及-CH2OCH3。
在另一實施例(4.13)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)、實施例(4.9a)、實施例(4.10)、實施例(4.11)或實施例(4.12)
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1C係選自由以下組成之群:-CH3;及-H。
在另一實施例(4.14)中,本發明提供一種式(I)、實施例(1.1)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)、實施例(4.9a)、實施例(4.10)、實施例(4.11)、實施例(4.12)
或實施例(14.13)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為及R1C為-H。
在另一實施例(5)中,本發明提供一種式(Ia)化合物,
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:R1A係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;
(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之-C3-C7環烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之苯基;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;且其中R2A、R2B、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、R10、E、G及J均如對於式(I)化合物所定義。
在另一實施例(5.0)中,本發明提供一種式(Ia')化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,且其中R1A、R2A、R2B、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、E、G及J均如對於式(Ia)化合物所定義。
在另一實施例(5.1)中,本發明提供一種式(Ia)或實施例(5.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-C3-C7環烷基;苯基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地
選自由N、O及S組成之群的雜原子,該R1A視情況如對於式(Ia)化合物所定義經取代。
在另一實施例(5.1a)中,本發明提供一種式(Ia)或實施例(5.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-C3-C7環烷基,例如環己基;苯基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如吡啶基、噠基或嘧啶基,該R1A視情況如對於式(Ia)化合物所定義經取代。
在另一實施例(5.2)中,本發明提供一種式(Ia)、實施例(5.0)或實施例(5.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A視情況如對於式(Ia)化合物所定義經取代。
在另一實施例(5.3)中,本發明提供一種式(Ia)、實施例(5.0)、實施例(5.1)或實施例(5.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為
及R1A係選自由以下組成之群:環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A如對於式(Ia)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(5.4)中,本發明提供一種式(Ia)、實施例(5.0)、實施例(5.1)、實施例(5.2)或實施例(5.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(Ia)化合物所定義經取代。
在另一實施例(5.5)中,本發明提供一種式(Ia)、實施例(5.0)、實施例(5.1)、實施例(5.2)、實施例(5.2a)、實施例(5.3)或實施例(5.4)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:
苯基及吡啶基,且該R1A未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(Ia)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(5.6)中,本發明提供一種式(Ia)、實施例(5.0)、實施例(5.1)、實施例(5.2)、實施例(5.2a)、實施例(5.3)、實施例(5.4)或實施例(5.5)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基及吡啶基,該苯基及吡啶基未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如酚;-F,以形成例如氟苯基;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如甲基苯基或甲基吡啶基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基,以形成例如甲氧基苯基或甲氧基吡啶基。
在另一實施例(5.7)中,本發明提供一種式(Ia)、實施例(5.0)、實施例(5.1)、實施例(5.2)、實施例(5.2a)、實施例(5.3)、實施例(5.4)、實施例(5.5)或實施例(5.6)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基;甲氧基苯基;及吡啶基。
在另一實施例(6)中,本發明係關於一種式(Ib)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:R1A係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之-C3-C7環烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之苯基;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R1B為視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;且其中R2A、R2B、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、R10、E、G及J均如對於式(I)化合物所定義。
在另一實施例(6.0)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(Ib')化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,且其中R1A、R1B、R2A、R2B、W、
Y、R3、R4A、R4B、R4C、E、G及J均如對於式(Ib)化合物所定義。
在另一實施例(6.1)中,本發明提供一種式(Ib)或實施例(6.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基或正丙基;-C3-C7環烷基,例如環己基;苯基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如吡啶基、噠基或嘧啶基,該R1A視情況如對於式(Ib)化合物所定義經取代。
在另一實施例(6.2)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)或實施例(6.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A視情況如對於式(Ib)化合物所定義經取代。
在另一實施例(6.2a)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)或實施例(6.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為
,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A如對於式(Ib)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(6.3)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)或實施例(6.2a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(Ib)化合物所定義經取代。
在另一實施例(6.4)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)或實施例(6.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及
吡啶基,該R1A視情況如對於式(Ib)化合物所定義經取代。
在另一實施例(6.5)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)或實施例(6.4)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,且該R1A未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(Ib)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(6.6)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)或實施例(6.5)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該甲基、苯基及吡啶基未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如CH2OH;-F,以形成例如CF3或氟苯基;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如甲基苯基或甲基吡啶基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基,以形成例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、甲氧基苯基或甲氧基吡啶基。
在另一實施例(6.7)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)或實施例(6.6)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-CH2OCH3;苯基;甲氧基苯基;及吡啶基。
在另一實施例(6.8)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實
施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)或實施例(6.7)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基或異丙基,該R1B視情況如對於式(Ib)化合物所定義經取代。
在另一實施例(6.9)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)或實施例(6.8)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B視情況如對於式(Ib)化合物所定義經取代。
在另一實施例(6.9a)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)、實施例(6.8)或實施例(6.9)之
化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B如對於式(Ib)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(6.10)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)、實施例(6.8)、實施例(6.9)或實施例(6.9a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊
基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(Ib)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(6.11)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)、實施例(6.8)、實施例(6.9)、實施例(6.9a)或實施例(6.10)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OC1-C3烷基,例如甲氧基,以形成例如-CH2OCH3。
在另一實施例(6.12)中,本發明提供一種式(Ib)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)、實施例(6.8)、實施例(6.9)、實施例(6.9a)、實施例(6.10)或實施例(6.11)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-CH2OCH3。
在另一實施例(7)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A係選自由以下組成之群:-CH3、-CH2CH3及環丙基,該R2A視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義經取代。
在另一實施例(7.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A係選自由以下組成之群:-CH3及-CH2CH3,該R2A視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義經取代。
在另一實施例(7.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式
(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A係選自由以下組成之群:-CH3,該-CH3未經取代或經一個、兩個或三個J取代;及-CH2CH3,該-CH2CH3未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個J取代。
在另一實施例(7.2a)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A係選自由以下組成之群:-CH3,該-CH3未經取代或經一個、兩個或三個J取代;及-CH2CH3,該-CH2CH3未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個J取代,該J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(7.2b)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A係選自由以下組成之群:-CH3,該-CH3未經取代或經一個、兩個或三個J取代;及-CH2CH3,該-CH2CH3未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個J取代,該J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-F,以形成例如-CF3或-CF2CF3;-Cl;-CH3;-CF3;及-OCH3。
在另一實施例(7.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A係選自由以下組成之群:-CH3,該-CH3視情況經一個、兩個或三個-F取代;及-CH2CH3,該-CH2CH3視情況經一個、兩個、三個、四個或五個-F取代。
在另一實施例(7.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2A為-CH3。
在另一實施例(8)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2B係選
自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基或異丙基;-OC1-C6烷基,例如-OCH3;-NH(C1-C6烷基),例如NH(CH3);-N(C1-C6烷基)2,例如N(CH3)2;C3-5環烷基,例如環丙基或環丁基;及4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧雜環戊烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基或嗎啉基,且該R2B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義經取代。
在另一實施例(8.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、環丁基及氧雜環丁烷基,且該R2B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義經取代。
在另一實施例(8.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、環丁基及氧雜環丁烷基,且該R2B未經取代或經一個或兩個G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如-CH2OH;鹵基,例如-F,以形成例如2,2-二氟環丁基或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如2,2-二甲基環丁基;及-OC1-C3烷基,例如-OCH3,且該G視情況如對於式(I)化合物所定義進一步經取代,例如G為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(8.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2B係選
自由以下組成之群:甲基、-CH2OH、乙基、正丙基、異丙基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、環丁基、2,2-二氟環丁基、2,2-二甲基環丁基及氧雜環丁烷基。
在另一實施例(8.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R2B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-NH(CH3)。
在另一實施例(9)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,R2A為-CH3;且R2B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基或異丙基;-OC1-C6烷基,例如-OCH3;-NH(C1-C6烷基),例如-NH(CH3);-N(C1-C6烷基)2,例如-N(CH3)2;-C3-5環烷基,例如環丙基或環丁基;及4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧雜環戊烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基或嗎啉基,且該R2B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(9.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,R2A為-CH3;且其中R2B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、環丁基及氧雜環丁烷基,且該R2B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義經取代。
在另一實施例(9.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,R2A為-CH3;且其中R2B係選自由以下組成之群:甲基、-CH2OH、乙基、正丙基、異丙基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、環丁基、2,2-二氟環丁基、2,2-二甲
基環丁基及氧雜環丁烷基。
在另一實施例(10)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
,且其中R3、Y及R4A分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(10.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
,且其中Y及R4A分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(10.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
,且其中Y及R4A分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(10.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
,且其中R3及R4B分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(10.4)中,本發明提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,根據任何前述實施例,其中W為
,且其中R4C分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(10.5)中,本發明根據任何前述實施例提供一種(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為4至7
員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,且該W視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(11)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-,該Y未經取代或視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(11.0)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-,該Y未經取代或視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代,該J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(11.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2-。
在另一實施例(11.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2CH2-。
在另一實施例(11.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CH3)-。
在另一實施例(11.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CF3)-。
在另一實施例(11.5)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式
(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CH3)CH2-。
在另一實施例(11.6)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CF3)CH2-。
在另一實施例(11.7)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2CH(CH3)-。
在另一實施例(11.8)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2CH(CF3)-。
在另一實施例(12)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-H。
在另一實施例(12.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-CH3,該R3未經取代或視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(12.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-CH3,該R3未經取代或視情況經一個、兩個或三個J取代,該J獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、--CH3;及-CF3。
在另一實施例(12.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-CH3。
在另一實施例(13)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式
(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如-CH3;-CO2H;-C(O)OC1-C6烷基;-C(O)NH2;-C(O)NH(C1-C6烷基),例如-C(O)NHCH3;-C(O)N(C1-C6烷基)2;-C(O)NHSO2C1-C3烷基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;,且該R4A視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(13.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如-CH3;-CO2H;-C(O)OC1-C6烷基,例如-C(O)OCH3及-C(O)OCH2CH3;-C(O)NH(C1-C6烷基),例如-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2C1-C3烷基,例如-C(O)NHSO2CH3;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如嗎啉基、哌喃基、哌啶基或哌基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如四唑基;,且該R4A視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(13.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;-C(O)OCH3;-C(O)OCH2CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基,且該R4A視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(13.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式
(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;-C(O)OCH3;-C(O)OCH2CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基,且該R4A視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(13.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;-C(O)OCH3;-C(O)OCH2CH3;及-C(O)NHCH3。
在另一實施例(13.5)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;及-C(O)NHCH3。
在另一實施例(14)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基;-C(O)C1-C6烷基;-C(O)OC1-C6烷基;-C(O)NH2;-C(O)NH(C1-C6烷基);-C(O)N(C1-C6烷基)2;-C(O)NHSO2C1-C3烷基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;,且該R4B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(14.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如CH3;-
C(O)C1-C6烷基,例如-C(O)CH3;-C(O)NH(C1-C6烷基),例如-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2C1-C3烷基,例如-C(O)NHSO2CH3;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如嗎啉基、哌喃基、哌啶基或哌基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如四唑基;且該R4B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(14.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-CH3;-C(O)CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(14.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-CH3;-C(O)CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4B視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(14.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-CH3;-C(O)CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(15)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選
自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;且該R4C視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(15.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如CH3;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如嗎啉基、哌喃基、哌啶基或哌基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如四唑基;且該R4C視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(15.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4C視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(15.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4C視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(15.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式
(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(15.5)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C為-CH3。
在另一實施例(16)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
;R3為-H;且其中Y及R4A分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(16.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
;R3為-H;Y為-CH2-,該Y視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代;且R4A分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(16.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
;R3為-H;Y為-CH2CH2-,該Y視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代;且R4A分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義。
在另一實施例(16.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
;R3為-H;Y為-CH2-,該Y視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代;且R4A為-CH3;-CO2H;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(16.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為
;R3為-H;Y為-CH2CH2-,該Y視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代;且R4A為-CH3;-CO2H;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(17)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;鹵基;-C1-C3烷基;-OC1-C3烷基;-C(O)C1-C3烷基;-C(O)OC1-C3烷基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);-N(C1-C3烷基)2;-C3-C7環烷基;及苯基,該E視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(17.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(18)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;鹵基;-C1-C3烷基;-OC1-C3烷基;-C(O)C1-C3烷基;-C(O)OC1-C3烷基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該G視情況分別如對於式(I)、式(Ia)或式(Ib)
之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(18.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(19)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-OH、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCF3及-OCF2H。
在另一實施例(19.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H;-F;-Cl;-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(19.1a)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H;-F;-CH3;及-CF3。
在另一實施例(19.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R10在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-OH、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCF3及-OCF2H。
在另一實施例(19.3)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R10在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3及-OCF3。
在另一實施例(19.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)、式(Ia)或式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R10為-
H。
在另一實施例(50)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中
R1為;R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代;R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B視情況如對於式(I)化合物所定義經取代;R1C為-H;R2A係選自由以下組成之群:-CH3及-CH2CH3,該R2A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代;R2B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-NH(CH3);
W為;Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-,該Y未經取代或視情況如對於式(I)化合物所定義進一步經取代;R3為-H;R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;及-C(O)NHCH3;R10為-H;且其中E、G及J均如對於式(I)化合物所定義。
在另一實施例(50.1)中,本發明提供一種實施例(50)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3;
G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3;及J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(50.2)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中
R1為;R1A係選自由以下組成之群:-CH2OCH3;苯基;甲氧基苯基;及吡啶基;R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-CH2OCH3;R1C為-H;R2A係選自由以下組成之群:-CH3;R2B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-NH(CH3);
W為;Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-;R3為-H;R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;及-C(O)NHCH3;及R10為-H。
本發明亦關於一種醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明亦關於一種治療患者之疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包
含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明進一步提供一種抑制細胞中之BET家族溴結構域的方法,其包含使細胞與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
本發明亦關於一種式II化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個或四個E取代之-C3-C7環烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及
(iii);R1A係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之-C3-C7環烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之苯基;
(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R1B係選自由以下組成之群:(i)-H;及(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;R1C係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個或三個J取代之-CH3;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個J取代之-CH2CH3;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH2CH2CH3;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH(CH3)2;W係選自由以下組成之群:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v);及(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;Y係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個或兩個J取代之-CH2-;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-(CH2)2-;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-(CH2)3-;及(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個J取代之-(CH2)4-;R3係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個或三個J取代之-CH3;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個J取代之-CH2CH3;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之-CH2CH2CH3;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個J取代之CH(CH3)2;R4A係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(iii)-CO2H;(iv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)C1-C6烷基;(v)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)OC1-C6烷
基;(vi)-C(O)NH2;(vii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NH(C1-C6烷基);(viii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)N(C1-C6烷基)2;(ix)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NHSO2C1-C3烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-NH(C1-C3烷基);(xi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-N(C1-C3烷基)2;(xii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-NHC(O)C1-C3烷基;(xiii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-N(C1-C3烷基)C(O)C1-C3烷基;(xiv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-NHSO2C1-C3烷基;(xv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-N(C1-C3烷基)SO2C1-C3烷基;(xvi)-SO2NH2;(xvii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-SO2NH(C1-C3烷基);(xviii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-SO2N(C1-C3烷基)2;(xix)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C3-C7環烷基;(xx)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之苯基;(xxi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,
該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(xxii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R4B係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)C1-C6烷基;(iv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)OC1-C6烷基;(v)-C(O)NH2;(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NH(C1-C6烷基);(vii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)N(C1-C6烷基)2;(viii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C(O)NHSO2C1-C3烷基;(ix)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C3-C7環烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之苯基;(xi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(xii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地
選自由N、O及S組成之群的雜原子;R4C係選自由以下組成之群:(i)-H;(ii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C1-C6烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之-C3-C7環烷基;(iv)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之苯基;(v)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個G取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R10在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-SCH3、-SCH2F、-SCHF2、-SCF3-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2;E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:(i)-OH;(ii)-CN;(iii)-CO2H;(iv)-C(O)H;(v)鹵基;(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C1-C3烷基;(vii)-C1-C3烷基CO2H,該-C1-C3烷基視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(viii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-
C3-C7環烷基;(ix)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-C1-C3烷基C3-C6環烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-OC1-C3烷基;(xi)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-OC3-C7環烷基;(xii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-OC1-C3烷基C3-C7環烷基;(xiii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SC1-C3烷基;(xiv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-SC3-C7環烷基;(xv)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-SC1-C3烷基C3-C7環烷基;(xvi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)C1-C3烷基;(xvii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)OC1-C3烷基;(xviii)-NH2;(xix)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NH(C1-C3烷基);(xx)-N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xxi)-C(O)NH2;(xxii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)NHC1-C3烷基;(xxiii)-C(O)N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地
視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xxiv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHC(O)C1-C3烷基;(xxv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2(C1-C3烷基);(xxvi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2NH(C1-C3烷基);(xxvii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHSO2(C1-C3烷基);及(xxviii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之苯基;G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:(i)-OH(ii)-CN;(iii)-CO2H;(iv)-C(O)H;(v)鹵基;(vi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C1-C3烷基;(vii)-C1-C3烷基CO2H,該-C1-C3烷基視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(viii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-C1-C3烷基C3-C6環烷基;(ix)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-OC1-C3烷基;(x)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-OC1-C3烷基C3-C6環烷基;(xi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SC1-C3烷基;(xii)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個J取代之-
SC1-C3烷基C3-C6環烷基;(xiii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)C1-C3烷基;(xiv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)OC1-C3烷基;(xv)-NH2;(xvi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NH(C1-C3烷基);(xvii)-N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xviii)-C(O)NH2;(xix)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-C(O)NHC1-C3烷基;(xx)-C(O)N(C1-C3烷基)2,該-C1-C3烷基在每次出現時獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個J取代;(xxi)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHC(O)C1-C3烷基;(xxii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2(C1-C3烷基);(xxiii)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-SO2NH(C1-C3烷基);及(xxiv)視情況經一個、兩個、三個或四個J取代之-NHSO2(C1-C3烷基);及J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-SCH3、-SCH2F、-
SCHF2、-SCF3-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2。
在另一實施例(20.0)中,本發明提供一種式(II')化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,且其中R1、R1A、R1B、R1C、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、E、G及J均如對於式(II)化合物所定義。
在一個實施例(20)中,本發明提供一種式(II)或實施例(20.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為-C3-C7環烷基,其視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(20.1)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)或實施例(20)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為選自由以下組成之群的-C3-C7環烷基:環丙基、環丁基、環戊基及環己基,較佳環丙基、環丁基及環戊基,該環丙基、環丁基、環戊基或環己基視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(20.2)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(20)或實施例(20.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:環丙基、環丁基、環戊基及環己基,較佳環丙基、環丁基及環戊基,該環丙基、環丁基、環戊基或環己基未經取代或經一個、兩個、三個或四個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;及苯基,且該E視
情況如對於式(II)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(20.3)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(20)、實施例(20.1)或實施例(20.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:環丙基、環丁基、環戊基及環己基,較佳環丙基、環丁基及環戊基,該環丙基、環丁基、環戊基或環己基未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-C1-C3烷基,例如乙基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;及苯基,且該E視情況如對於式(II)化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(20.4)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(20)、實施例(20.1)、實施例(20.2)或實施例(20.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:環丙基,該環丙基未經取代或經一個E取代,該E為環戊基;環丁基,該環丁基未經取代或經一個E取代,該E為苯基;及環戊基,該環戊基未經取代或經兩個E取代,該E均為乙基。
在另一實施例(21)中,本發明提供一種式(II)或實施例(20.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為視情況如對於式(II)化合物所定義經取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子。
在另一實施例(21.1)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)或實施例(21)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧雜環戊烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基,該四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧雜環戊烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌
喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(21.2)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(21)或實施例(21.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:四氫呋喃基及四氫哌喃基,較佳四氫呋喃基,該四氫呋喃基或四氫哌喃基視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(21.3)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(21)、實施例(21.1)或實施例(21.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1係選自由以下組成之群:四氫呋喃基及四氫哌喃基,較佳四氫呋喃基,該四氫呋喃基或四氫哌喃基未經取代或經一個、兩個、三個或四個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;及苯基,且該E視情況如對於式(II)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(21.4)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(21)、實施例(21.1)、實施例(21.2)或實施例(21.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為四氫哌喃基。
在另一實施例(22)中,本發明提供一種式(II)或實施例(20.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為視情況如對於式(II)化合物
所定義經取代之。
在另一實施例(22.1)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)或實施例(22)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其限制條件為該化合物不為:
在另一實施例(22.2)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)或實施例(22.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中
R1為,且R1A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基或正丙基;-C3-C7環烷基,例如環己基;苯基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如吡啶基、噠基或嘧啶基,該R1A視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(22.3)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)或實施例(22.2)之化合物或其醫藥學上可接
受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(22.3a)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)或實施例(22.3)之化合物或
其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A如對於式(II)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(22.4)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、
實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)或實施例
(22.3a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(22.5)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)或實施例(22.4)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為
,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(22.6)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)或實施例(22.5)之化合物或其醫藥學上可接受之
鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,且該R1A未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(II)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(22.7)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)或實施例(22.6)之化合物或其醫
藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該甲基、苯基及吡啶基未經取代或經一個或兩個E取代,該E獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如CH2OH;-F,以形成例如-CF3或氟苯基;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如甲基苯基或甲基吡啶基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基,以形成例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、甲氧基苯基或甲氧基吡啶基。
在另一實施例(22.8)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)或實施例(22.7)之
化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1A係選自由以下組成之群:乙基;-CH2OCH3;苯基;甲氧基苯基;乙氧基苯基;吡啶基;及吡啶基。
在另一實施例(22.9)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)或
實施例(22.8)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H;及-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基或異丙基,該R1B視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(22.10)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)或實施例(22.9a)之化合物或其醫藥學上可
接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B視情況如對於式(II)化合物所定義經取代。
在另一實施例(22.10a)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)或實施例(22.9a)之化合物或其醫
藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B如對於式(I)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(22.11)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)或實施例(22.10a)之化合
物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(II)化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(22.12)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、
實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)、實施例(22.10a)或實施
例(22.11)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(II)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(22.13)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)、實施例(22.10a)、實施例(22.11)或實施例(22.12)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1
為,且R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基及-CH2OCH3。
在另一實施例(22.14)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)、實施例(22.10a)、實施例(22.11)、實施例(22.12)或實施例(22.13)之化合物或其醫藥學上可接
受之鹽,其中R1為,且R1C係選自由以下組成之群:-CH3;及-H。
在另一實施例(22.15)中,本發明提供一種式(II)、實施例(20.0)、
實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)、實施例(22.10a)、實施例(22.11)、實施例(22.12)、實施例(22.13)或實施例(22.14)之化合物或
其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為,且R1C為-H。
在另一實施例(23)中,本發明提供一種式(IIa)化合物,
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:R1A係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之-C3-C7環烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之苯基;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;
且其中W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、R10、E、G及J均如對於式(II)化合物所定義。
在另一實施例(23.0)中,本發明提供一種式(IIa')化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,且其中R1A、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、E、G及J均如對於式(IIa)化合物所定義。
在另一實施例(23.1)中,本發明提供一種式(IIa)或實施例(23.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其限制條件為該化合物不為:
在另一實施例(23.2)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)或實施例(23.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-C3-C7環烷基;苯基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,該R1A視情況如對於式(IIa)化合物所定義經取代。
在另一實施例(23.2a)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)或實施例(23.2)之化合物或其醫藥
學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-C3-C7環烷基,例如環己基;苯基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如吡啶基、噠基或嘧啶基,該R1A視情況如對於式(IIa)化合物所定義經取代。
在另一實施例(23.3)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)或實施例(23.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A視情況如對於式(IIa)化合物所定義經取代。
在另一實施例(23.4)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)、實施例(23.2)或實施例(23.3a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A如對於式(IIa)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(23.5)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)、實施例(23.2)、實施例(23.3)或實施例(23.3a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(IIa)化合物所定義經取代。
在另一實施例(23.6)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)、實施例(23.2)、實施例(23.3)、實施例(23.3a)、實施例(23.4)或實施例(23.5)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基及吡啶基,且該R1A未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙
基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(IIa)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(23.7)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)、實施例(23.2)、實施例(23.3)、實施例(23.3a)、實施例(23.4)、實施例(23.5)或實施例(23.6)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基及吡啶基,該甲基、苯基及吡啶基未經取代或經一個或兩個E取代,該E獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如CH2OH;-F,以形成例如-CF3或氟苯基;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如甲基苯基或甲基吡啶基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基,以形成例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、甲氧基苯基或甲氧基吡啶基。
在另一實施例(23.8)中,本發明提供一種式(IIa)、實施例(23.0)、實施例(23)、實施例(23.1)、實施例(23.2)、實施例(23.3)、實施例(23.3a)、實施例(23.4)、實施例(23.5)、實施例(23.6)或實施例(23.7)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:苯基;甲氧基苯基;乙氧基苯基;吡啶基;及吡啶基。
在另一實施例(24)中,本發明係關於一種式(IIb)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
R1A係選自由以下組成之群:(i)視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個E取代之-C1-C6烷基;(ii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之-C3-C7環烷基;(iii)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之苯基;(iv)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個或兩個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及(v)視情況經一個、兩個、三個、四個或五個E取代之5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;R1B為視情況經一個、兩個、三個或四個E取代之-C1-C6烷基;且其中W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、R10、E、G及J均如對於式(II)化合物所定義。
在另一實施例(24.0)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(IIb')化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,且其中R1A、R1B、W、Y、R3、R4A、R4B、R4C、E、G及J均如對於式(IIb)化合物所定義。
在另一實施例(24.1)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)或
實施例(24.0)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基或正丙基;-C3-C7環烷基,例如環己基;苯基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基包含一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如吡啶基、噠基或嘧啶基,該R1A視情況如對於式(IIb)化合物所定義經取代。
在另一實施例(24.2)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A視情況如對於式(IIb)化合物所定義經取代。
在另一實施例(24.2a)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)或實施例(24.2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、環己基、苯基、吡啶基、噠基及嘧啶基,該R1A如對於式(IIb)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(24.3)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.1)或實施例(24.2a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(IIb)化合物所定義經取代。
在另一實施例(24.4)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)或實施例(24.3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(IIb)化合物所定
義經取代。
在另一實施例(24.5)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)或實施例(24.4)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,且該R1A未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(IIb)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(24.6)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)或實施例(24.5)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:甲基、苯基及吡啶基,該甲基、苯基及吡啶基未經取代或經一個或兩個E取代,該E獨立地選自由以下組成之群:-OH,以形成例如CH2OH;-F,以形成例如-CF3或氟苯基;-C1-C3烷基,例如甲基,以形成例如甲基苯基或甲基吡啶基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或乙氧基,以形成例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、甲氧基苯基或甲氧基吡啶基。
在另一實施例(24.7)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)或實施例(24.6)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1A係選自由以下組成之群:乙基;-CH2OCH3;苯基;甲氧基苯基;乙氧基苯基;吡啶基;及吡啶基。
在另一實施例(24.8)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、
實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)或實施例(24.7)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,更佳-C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基或異丙基,該R1B視情況如對於式(IIb)化合物所定義經取代。
在另一實施例(24.9)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)或實施例(24.8)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B視情況如對於式(IIb)化合物所定義經取代。
在另一實施例(24.9a)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)、實施例(24.8)或實施例(24.9)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B如對於式(IIb)化合物所定義視情況經E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(24.10)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)、實施例(24.8)、實施例(24.9)或實施例(24.9a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-CN;-OH;鹵基,例如-F或-Cl;-C1-C3烷基,例如甲基或乙基;-OC1-C3烷基,例如甲氧基或
乙氧基;-C3-C7環烷基,例如環戊基;-NH2;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該取代基E視情況如對於式(IIb)化合物所定義進一步經取代,例如E為-C1-C3烷基,其經一個、兩個、三個或四個J取代以形成例如-CF3。
在另一實施例(24.11)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)、實施例(24.8)、實施例(24.9)、實施例(24.9a)或實施例(24.10)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B未經取代或經一個或兩個E取代,該E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OC1-C3烷基,例如甲氧基,以形成例如-CH2OCH3。
在另一實施例(24.12)中,本發明提供一種式(IIb)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)、實施例(24.8)、實施例(24.9)、實施例(24.9a)、實施例(24.10)或實施例(24.11)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-CH2OCH3。
在另一實施例(25)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上
可接受之鹽,其中W為,且其中R3、Y及R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(25.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為,且其中Y及R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(25.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為,且其中Y及R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(25.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為,且其中R3及R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(25.4)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為,且其中R4C如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(25.5)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中W為4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,且該W視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(26)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-,該Y未經取代或視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定
義進一步經取代。
在另一實施例(26.0)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-,該Y未經取代或視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代,該J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(26.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2-。
在另一實施例(26.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2CH2-。
在另一實施例(26.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CH3)-。
在另一實施例(26.4)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CF3)-。
在另一實施例(26.5)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CH3)CH2-。
在另一實施例(26.6)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH(CF3)CH2-。
在另一實施例(26.7)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任
何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2CH(CH3)-。
在另一實施例(26.8)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Y為-CH2CH(CF3)-。
在另一實施例(27)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-H。
在另一實施例(27.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-CH3,該R3未經取代或視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(27.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-CH3,該R3未經取代或視情況經一個、兩個或三個J取代,該J獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-CH3;及-CF3。
在另一實施例(27.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為-CH3。
在另一實施例(28)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基;-CO2H;-C(O)OC1-C6烷基;-C(O)NH2;-C(O)NH(C1-C6烷基);-C(O)N(C1-C6烷基)2;-C(O)NHSO2C1-C3烷基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選
自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;且該R4A視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(28.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如-CH3;-CO2H;-C(O)OC1-C6烷基,例如-C(O)OCH3及-C(O)OCH2CH3;-C(O)NH(C1-C6烷基),例如-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2C1-C3烷基,例如-C(O)NHSO2CH3;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如嗎啉基、哌喃基、哌啶基或哌基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如四唑基;且該R4A視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(28.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;-C(O)OCH3;-C(O)OCH2CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4A視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(28.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;-C(O)OCH3;-C(O)OCH2CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉
基;及四唑基;且該R4A視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(28.4)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CO2H;-C(O)OCH3;-C(O)OCH2CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(28.5)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4A係選自由以下組成之群:-CO2H;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(29)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基;-C(O)C1-C6烷基;-C(O)OC1-C6烷基;-C(O)NH2;-C(O)NH(C1-C6烷基);-C(O)N(C1-C6烷基)2;-C(O)NHSO2C1-C3烷基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;且該R4B視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(29.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如CH3;-C(O)C1-C6烷基,例如-C(O)CH3;-
C(O)NH(C1-C6烷基),例如-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2C1-C3烷基,例如-C(O)NHSO2CH3;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如嗎啉基、哌喃基、哌啶基或哌基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如四唑基;且該R4B視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(29.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-CH3;-C(O)CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4B視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(29.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-CH3;-C(O)CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4B視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(29.4)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4B係選自由以下組成之群:-CH3;-C(O)CH3;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(30)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-
C4烷基;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子;且該R4C視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(30.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-C1-C6烷基,較佳-C1-C4烷基,例如CH3;4至7員雜環基,該4至7員雜環基包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如嗎啉基、哌喃基、哌啶基或哌基;及5至6員雜芳基,該5至6員雜芳基環包含一個、兩個、三個或四個在每次出現時獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子,例如四唑基;且該R4C視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(30.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4C視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(30.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-CH3;嗎啉基;及四唑基;且該R4C視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經G取代,該G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(30.4)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任
何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C係選自由以下組成之群:-CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(30.5)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R4C為-CH3。
在另一實施例(31)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上
可接受之鹽,其中W為;R3為-H;且其中Y及R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(31.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為;R3為-H;Y為-CH2-,該Y視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代;且R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(31.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為;R3為-H;Y為-CH2CH2-,該Y視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代;且R4A如分別對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義。
在另一實施例(31.3)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為;R3為-H;Y為-CH2-,該Y視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代;且R4A為-CH3;-CO2H;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(31.4)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學
上可接受之鹽,其中W為;R3為-H;Y為-CH2CH2-,該Y視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代;且R4A為-CH3;-CO2H;-C(O)NHCH3;-C(O)NHSO2CH3;嗎啉基;及四唑基。
在另一實施例(32)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;鹵基;-C1-C3烷基;-OC1-C3烷基;-C(O)C1-C3烷基;-C(O)OC1-C3烷基;-NH2,;-NH(C1-C3烷基);-N(C1-C3烷基)2;-C3-C7環烷基;及苯基,該E視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(32.1)中,本發明根據任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3及-CF3。
在另一實施例(33)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上
可接受之鹽,其中G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;鹵基;-C1-C3烷基;-OC1-C3烷基;-C(O)C1-C3烷基;-C(O)OC1-C3烷基;-NH2,;-NH(C1-C3烷基);及-N(C1-C3烷基)2,該G視情況分別如對於式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物所定義進一步經取代。
在另一實施例(33.1)中,本發明提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,根據任何前述實施例,其中G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3。
在另一實施例(34)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-OH、-F、-Cl、-CH3、-CH2OH、-OCH3、-OCF3及-OCF2H。
在另一實施例(34.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(34.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-CH3;及-CF3。
在另一實施例(35)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R10在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-OH、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCF3及-OCF2H。
在另一實施例(35.1)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任
何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R10在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3及-OCF3。
在另一實施例(35.2)中,本發明根據式(II)、式(IIa)或式(IIb)之任何前述實施例提供一種式(II)、式(IIa)或式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R10為-H。
在另一實施例(36)中,本發明根據式(II)之任何前述實施例提供一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中
R1為;R1A係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、苯基及吡啶基,該R1A視情況如對於式(I)化合物所定義經取代;R1B係選自由以下組成之群:-H、甲基、乙基、正丙基及異丙基,該R1B視情況如對於式(I)化合物所定義經取代;R1C為-H;
W為;Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-,該Y未經取代或視情況如對於式(I)化合物所定義進一步經取代;R3為-H;R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;及-C(O)NHCH3;R10為-H;且其中E、G及J均如對於式(II)化合物所定義。
在另一實施例(36.1)中,本發明提供一種實施例(36)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:OH;-F;-Cl;-
CH3;-OCH3;及-CF3;G在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-OH;-F;-Cl;-CH3;-OCH3;及-CF3;及J在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:-H、-F、-Cl、-CH3;-CF3;-OCH3;及-OCF3。
在另一實施例(36.2)中,本發明根據式(II)之任何前述實施例提供一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中
R1為;R1A係選自由以下組成之群:-CH2OCH3;苯基;甲氧基苯基;及吡啶基;R1B係選自由以下組成之群:甲基、乙基、正丙基、異丙基及-CH2OCH3;R1C為-H;
W為;Y係選自由以下組成之群:-CH2-及-CH2CH2-;R3為-H;R4A係選自由以下組成之群:-CH3;-CO2H;及-C(O)NHCH3;及R10為-H。
本發明亦關於一種醫藥組合物,其包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明亦關於一種治療患者之疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明進一步提供一種抑制細胞中之BET家族溴結構域的方法,其包含使細胞與治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
圖1展示在MM1.S(A)及OPM-2(B)多發性骨髓瘤細胞株中BET抑制劑對細胞增殖之作用。
圖2展示在MM1.S細胞中實例10經2至24小時下調c-MYC及MYB mRNA表現(A)及藉由西方墨點法展現之蛋白質表現(B)。
圖3展示在HCC2429 NMC細胞株中BET抑制劑對細胞增殖之作用。
圖4藉由西方墨點法在HCC2429細胞中展示72小時時實例10下調c-MYC及SOX2蛋白質表現。
圖5展示在HCC2429細胞中BET抑制劑誘導鱗狀細胞分化,其藉由72小時時退化素(A)及角蛋白14(B)之mRNA表現的劑量依賴性增加指示。
本發明係關於本發明之新穎雜環化合物,其一般抑制BET家族溴結構域。
作為BET家族溴結構域結合劑報導之化合物包括WO 2009/084693、WO 2011/054841、WO 2011/054843、WO 2011/054844、WO 2011/054845、WO 2011/054846、WO 2011/054848、WO 2011/143669、WO 2011/161031、WO 2012/143413、WO 2012/143415、WO 21012/143416、WO 2012/150234、WO 2013/027168、US 2014/142102、US 2014/140956、WO 2014/095775、WO 2014/154760、WO 2014/154762、WO 2014/160873、WO 2014/170350及WO
2014/173241中所揭示之化合物。
在整個本申請案中,應注意,除非上下文另外明確規定,否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用,單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。因此,例如,提及「化合物」包括複數種化合物。
除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明相關之一般技術者通常所理解相同之含義。以下術語出於本發明之目的如本文所述進行定義。
除非另外說明,否則如本文所用,無論單獨使用或作為取代基之一部分使用之「烷基」指具有一至二十個或在此範圍內之任何數目之碳原子(例如一至六個碳原子、一至四個碳原子或一至三個碳原子)的飽和直鏈或分支鏈烴鏈(亦即藉由移除氫自烴獲得之取代基)。指定數目之碳原子(例如C1-6)應獨立地指烷基部分中之碳原子數目或含較大烷基之取代基的烷基部分。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。在如此指示時,烷基可視情況經取代。在具有多個烷基之取代基(諸如N(C1-C6烷基)2)中,烷基可相同或不同。
除非另外說明,否則如本文所用,「烷氧基」係指式-O烷基之基團,其中「烷基」如本文所定義。指定數目之碳原子(例如-OC1-C6)應獨立地指烷氧基之烷基部分中的碳原子數目,例如(但不限於)一至六個碳原子或一至三個碳原子。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。在如此指示時,烷氧基可視情況經取代。
除非另外說明,否則如本文所用,無論單獨使用或作為另一基團之一部分使用之「芳基」指碳環完全不飽和或部分不飽和單環或稠環系統。若該等環稠合,則該等環中之一者必須完全不飽和或部分不
飽和且稠環可完全飽和、部分不飽和或完全不飽和。芳基視情況可如本文所定義經取代。術語「芳基」涵蓋芳族基團,諸如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯、苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H茚基及1,2,3,4-四氫萘基。
除非另外說明,否則如本文所用,無論單獨使用或作為另一基團之一部分使用之「環烷基」指具有三至十四個環碳原子(例如四至七個;或三至七個;或三至六個;或三至五個環碳原子)之完全飽和烴環。環烷基可為單環(例如環己基)或多環(例如含有稠合、橋接及/或螺環系統),其中碳原子位於環系統內或外。環烷基之任何適合環位置可與指定化學結構共價連接。在如此指示時,環烷基環可視情況經取代。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘基。術語「環烷基」亦包括為雙環烴環的碳環,其非限制性實例包括雙環-[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、雙環[2.2.2]辛烷基及雙環[3.3.3]十一烷基。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意欲分別包括分支鏈與直鏈飽和脂族「烷基」或「烷氧基」,其中「烷基」及「烷氧基」如本文所定義,其具有規定數目之碳原子且其中至少一個氫經鹵素原子置換。如本文所用,術語「鹵素原子」係指F、Cl、Br及I。鹵烷基包括全鹵烷基,其中烷基之所有氫經鹵素置換(例如-CF3、-CF2CF3)。在某些實施例中,其中兩個或更多個氫原子經鹵素原子置換,鹵素原子可相同(例如CHF2、-CF3)或不同(例如CF2Cl)。在如此指示時,鹵烷基或鹵烷氧基可視情況經一或多個除鹵素以外之取代基取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「雜環基」及「雜環烷
基」可互換使用,且無論單獨使用或作為另一基團之一部分使用,均在本文中定義為提及具有一或多個環(例如1、2或3個環)且具有3至11個環原子(例如3至6個環原子、4至7個環原子、4至5個環原子)之基團,其中至少一個環原子、或者1至5個環原子、或者1至4個環原子、或者1至3個環原子、或者一個環原子、或者兩個環原子為除非另外規定,否則獨立地選自由氮(N)、氧(O)及硫(S)組成之群的雜原子,且其中包括雜原子之環完全飽和。例示性雜環基具有3至11個環原子,或者4至7個環原子,或者4至5個環原子,或者3至6個環原子,其中,在化學上可能之情況下,1至5、或者1至4、或者1至3、或者4、或者3、或者2、或者1個環原子為在各情況下除非另外規定,否則獨立地選自由氮(N)、氧(O)或硫(S)組成之群的雜原子。在具有雜環基取代基之基團中,除非另外說明,否則該雜環基取代基中結合於該基團之環原子可為一個雜原子,或其可為環碳原子,其中該環碳原子可與雜原子在同一環中,或該環碳可與雜原子在不同環中。在如此指示時,雜環基取代基可視情況進一步經一或多個基團或取代基取代,該(該等)基團或取代基可結合於雜原子或可結合於環碳原子,其中該環碳原子可與至少一個雜原子在同一環中,或其中該環碳原子可與雜原子在不同環中。單環雜環基之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、二氮雜環丙烯基、氮丙啶基、脲唑基、氮雜環丁烷基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啉基、噁噻唑啶酮基、噁唑啶酮基、內醯脲基、四氫呋喃基、吡咯啶基、嗎啉基、哌基、哌啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、哌啶-2-酮基(戊內醯胺)、2,3,4,5-四氫-1H-氮呯基、2,3-二氫-1H-吲哚及1,2,3,4-四氫-喹啉。
除非另外說明,否則如本文所用,無論單獨使用或作為另一基團之一部分使用之術語「雜芳基」在本文中定義為具有五至十一個環
原子(例如五至十個環原子或五至六個環原子)之單環或稠環系統,其中至少一個環中之至少一個環原子、或者2個環原子、或者3個環原子、或者4個環原子為在各情況下除非另外規定,否則獨立地選自由氮(N)、氧(O)及硫(S)組成之群的雜原子,且其中包含雜原子之環中之至少一者另外為完全不飽和或部分不飽和的。在包括2個或更多個稠環之雜芳基中,其他環可具有一或多個雜原子,可為碳環(例如6,7-二氫-5H-環戊并嘧啶)或可為芳基(例如苯并呋喃基、苯并-噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、四氫喹啉基、烷基、1,4-二側氧基烷基)。在具有雜芳基取代基之基團中,除非另外規定,否則雜芳基取代基中結合於該基團之環原子可為至少一個雜原子,或其可為環碳原子,其中環碳原子可與至少一個雜原子在同一環中或其中環碳可與至少一個雜原子在不同環中。在如此指示時,雜芳基可經取代。若雜芳基取代基經基團或取代基取代,則該基團或取代基可結合於雜原子,或其可結合於環碳原子,其中該環碳原子可與雜原子在同一環中,或其中該環碳原子可與雜原子在不同環中。單環雜芳基環之實例包括(但不限於)1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]***基、[1,2,4]***基、三基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、噁唑基、異噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噠基、吡基、吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基吡啶基。含有2個或更多個稠環之雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、啉基、啶基、苯并咪唑基、氮雜-吲哚基、氮雜-苯并咪唑基、啡啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氫-1-H-吲哚基、喹喏啉基、5-甲基喹喏啉基、喹唑啉基、喹啉基及異喹啉基。術語「雜芳基」亦包括吡啶
基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物環之基團。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「胺基」係指-NH2。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「烷基胺基」係指-N(H)烷基,術語「烷基」已在本文中定義。烷基胺基取代基之實例包括(但不限於)甲胺基、乙胺基及丙胺基。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「二烷基胺基」係指-N(烷基)2,其中兩個烷基可相同或不同且其中術語「烷基」已在本文中定義。二烷基胺基取代基之實例包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、乙基甲胺基及二丙胺基。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「醯胺基」係指-C(=O)NH2。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「鹵素」或「鹵素原子」係指由以下組成之群:氟(其可描繪為-F)、氯(其可描繪為-Cl)、溴(其可描繪為-Br)或碘(其可描繪為-I)。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」可互換使用,且如本文所用,意謂-OH基團。除非另外說明,否則如本文所用,術語「羥基烷基」及「羥基烷氧基」意欲分別包括分支鏈與直鏈飽和脂族「烷基」或「烷氧基」,其中「烷基」及「烷氧基」如本文所定義,其具有規定數目之碳原子且其中至少一個氫經-OH基團置換。在如此指示時,羥基烷基及羥基烷氧基可視情況經一或多個除-OH以外之取代基取代。羥基烷基之實例包括(但不限於)CH2OH、CH2CH2OH、CH2(OH)CH2OH。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「側氧基」為=O。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「羰基」係指C=O。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「羧基」係指-CO2H。
除非另外說明,否則如本文所用,術語磺醯基係指-SO2-。
如本文所使用,術語「經取代」貫穿本說明書使用。術語「取代」在本文中定義為一個非環狀或環狀部分,其中一或多個(例如1-10個)氫原子經如下文所定義之取代基置換。取代基包括能夠一次置換單一部分之一或兩個氫原子的取代基,以及可置換兩個相鄰碳上之兩個氫原子以形成取代基的該取代基。舉例而言,置換單一氫原子之取代基包括(但不限於)鹵素、羥基及其類似基團。兩個氫原子置換包括(但不限於)羰基、羥亞胺基及其類似基團。置換相鄰碳原子之兩個氫原子的取代基包括(但不限於)環氧基及其類似基團。當部分描述為「經取代」時,任何數目之其氫原子可如上述經置換。舉例而言,二氟甲基為經取代之C1烷基;三氟甲基為經取代之C1烷基;4-羥基苯基為經取代之芳基環;(N,N-二甲基-5-胺基)辛烷基為經取代之C8烷基;3-胍基丙基為經取代之C3烷基;且2-羧基-3-氟吡啶基為經取代之雜芳基。
多部分取代基經由藉由「-」指示之原子結合。為說明此情況,術語「OC1-C3羥基烷基」為經羥基取代之OC1-C3烷基。此外,連接於多部分取代基之任何碳數目前綴僅適用於緊鄰其後之部分。舉例而言,術語「環烷基(C1-C4)烷基」含有兩個部分:烷基及環烷基。因此,環烷基(C1-C4)烷基上之(C1-C4)前綴意謂烷基環烷基之烷基部分含有1至4個碳原子,(C1-C4)前綴不描述環烷基部分。
若一組取代基總體上被描述為視情況經取代基清單中之一或多者取代,則該群組可包括:(1)不可取代之取代基、(2)未經視情況選用之取代基取代的可取代之取代基,及/或(3)經視情況選用之取代基中之一或多者取代的可取代之取代基。
若取代基被描述為其「可經至多特定數目之非氫取代基取代」或描述為「視情況經至多特定數目之非氫取代基取代」,則該取代基可(1)未經取代;或(2)經至多該特定數目之非氫取代基或經至多取代
基上可取代位置之最大數目(取較小者)的非氫取代基取代。因此,例如,若取代基描述為視情況經一個、兩個或三個取代基取代之雜芳基,則具有小於三個可取代位置之任何雜芳基將視情況僅經至多與雜芳基所具有之可取代位置相同數目的非氫取代基取代。為進行說明,四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫取代基取代。
在本說明書中之各種位置,化合物之取代基以群組或範圍方式揭示。尤其期望本說明書包括此類群組及範圍之成員中的各個及每一個個別子組合。舉例而言,術語「C1-6烷基」尤其意欲個別地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。舉例而言,術語「C1-3烷基」尤其意欲個別地揭示C1、C2、C3、C1-C3、C1-C2及C2-C3烷基。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「本發明化合物」意謂式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(I')、式(Ia')或式(Ib')之化合物或實施例(1)、實施例(1.1)、實施例(2)、實施例(2.1)、實施例(2.2)、實施例(2.3)、實施例(2.4)、實施例(3)、實施例(3.1)、實施例(3.2)、實施例(3.3)、實施例(3.4)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)、實施例(4.9a)、實施例(4.10)、實施例(4.11)、實施例(4.12)、實施例(4.13)、實施例(4.14)、實施例(5)、實施例(5.0)、實施例(5.1)、實施例(5.1a)、實施例(5.2)、實施例(5.3)、實施例(5.4)、實施例(5.5)、實施例(5.6)、實施例(5.7)、實施例(6)、實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)、實施例(6.8)、實施例(6.9)、實施例(6.9a)、實施例(6.10)、實施例(6.11)、實
施例(6.12)、實施例(7)、實施例(7.1)、實施例(7.2)、實施例(7.2a)、實施例(7.2b)、實施例(7.3)、實施例(7.4)、實施例(8)、實施例(8.1)、實施例(8.2)、實施例(8.3)、實施例(8.4)、實施例(9)、實施例(9.1)、實施例(9.2)、實施例(10)、實施例(10.1)、實施例(10.2)、實施例(10.3)、實施例(10.4)、實施例(10.5)、實施例(11)、實施例(11.0)、實施例(11.1)、實施例(11.2)、實施例(11.3)、實施例(11.4)、實施例(11.5)、實施例(11.6)、實施例(11.7)、實施例(11.8)、實施例(12)、實施例(12.1)、實施例(12.2)、實施例(12.3)、實施例(13)、實施例(13.1)、實施例(13.2)、實施例(13.3)、實施例(13.4)、實施例(13.5)、實施例(14)、實施例(14.1)、實施例(14.2)、實施例(14.3)、實施例(14.4)、實施例(15)實施例(15.1)、實施例(15.2)、實施例(15.3)、實施例(15.4)、實施例(15.5)、實施例(16)、實施例(16.1)、實施例(16.2)、實施例(16.3)、實施例(16.4)、實施例(17)、實施例(17.1)、實施例(18)、實施例(18.1)、實施例(19)、實施例(19.1)、實施例(19.1a)、實施例(19.2)、實施例(19.3)、實施例(19.4)、實施例(50)、實施例(50.1)、實施例(50.2)之化合物、式(II)、式(IIa)或式(IIb)、式(II')、式(IIa')或式(IIb')或實施例(20)、實施例(20.0)、實施例(20.1)、實施例(20.2)、實施例(20.3)、實施例(20.4)、實施例(21)、實施例(21.1)、實施例(21.2)、實施例(21.3)、實施例(21.4)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)、實施例(22.10a)、實施例(22.11)、實施例(22.12)、實施例(22.13)、實施例(22.14)、實施例(22.15)、實施例(23)、實施例(23.0)、實施例(23.1)、實施例(23.2)、實施例(23.2a)、實施例(23.3)、實施例(23.4)、實施例(23.5)、實施例(23.6)、實施例(23.7)、實施例(23.8)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實
施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)、實施例(24.8)、實施例(24.9)、實施例(24.9a)、實施例(24.10)、實施例(24.11)、實施例(24.12)、實施例(25)、實施例(25.1)、實施例(25.2)、實施例(25.3)、實施例(25.4)、實施例(25.5)、實施例(26)、實施例(26.0)、實施例(26.1)、實施例(26.2)、實施例(26.3)、實施例(26.4)、實施例(26.5)、實施例(26.6)、實施例(26.7)、實施例(26.8)、實施例(27)、實施例(27.1)、實施例(27.2)、實施例(27.3)、實施例(28)、實施例(28.1)、實施例(28.2)、實施例(28.3)、實施例(28.4)、實施例(28.5)、實施例(29)、實施例(29.1)、實施例(29.2)、實施例(29.3)、實施例(29.4)、實施例(30)、實施例(30.1)、實施例(30.2)、實施例(30.3)、實施例(30.4)、實施例(30.5)、實施例(31)、實施例(31.1)、實施例(31.2)、實施例(31.3)、實施例(31.4)、實施例(32)、實施例(32.1)、實施例(33)、實施例(33.1)、實施例(34)、實施例(34.1)、實施例(34.2)、實施例(35)、實施例(35.1)、實施例(35.2)、實施例(36)或實施例(36.1)、實施例(36.2)之化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「式(I)化合物」意謂式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(I')、式(Ia')或式(Ib')之化合物或實施例(1)、實施例(1.1)、實施例(2)、實施例(2.1)、實施例(2.2)、實施例(2.3)、實施例(2.4)、實施例(3)、實施例(3.1)、實施例(3.2)、實施例(3.3)、實施例(3.4)、實施例(4)、實施例(4.1)、實施例(4.2)、實施例(4.2a)、實施例(4.3)、實施例(4.4)、實施例(4.5)、實施例(4.6)、實施例(4.7)、實施例(4.8)、實施例(4.9)、實施例(4.9a)、實施例(4.10)、實施例(4.11)、實施例(4.12)、實施例(4.13)、實施例(4.14)、實施例(5)、實施例(5.0)、實施例(5.1)、實施例(5.1a)、實施例(5.2)、實施例(5.3)、實施例(5.4)、實施例(5.5)、實施例(5.6)、實施例(5.7)、實施例(6)、
實施例(6.0)、實施例(6.1)、實施例(6.2)、實施例(6.2a)、實施例(6.3)、實施例(6.4)、實施例(6.5)、實施例(6.6)、實施例(6.7)、實施例(6.8)、實施例(6.9)、實施例(6.9a)、實施例(6.10)、實施例(6.11)、實施例(6.12)、實施例(7)、實施例(7.1)、實施例(7.2)、實施例(7.2a)、實施例(7.2b)、實施例(7.3)、實施例(7.4)、實施例(8)、實施例(8.1)、實施例(8.2)、實施例(8.3)、實施例(8.4)、實施例(9)、實施例(9.1)、實施例(9.2)、實施例(10)、實施例(10.1)、實施例(10.2)、實施例(10.3)、實施例(10.4)、實施例(10.5)、實施例(11)、實施例(11.0)、實施例(11.1)、實施例(11.2)、實施例(11.3)、實施例(11.4)、實施例(11.5)、實施例(11.6)、實施例(11.7)、實施例(11.8)、實施例(12)、實施例(12.1)、實施例(12.2)、實施例(12.3)、實施例(13)、實施例(13.1)、實施例(13.2)、實施例(13.3)、實施例(13.4)、實施例(13.5)、實施例(14)、實施例(14.1)、實施例(14.2)、實施例(14.3)、實施例(14.4)、實施例(15)實施例(15.1)、實施例(15.2)、實施例(15.3)、實施例(15.4)、實施例(15.5)、實施例(16)、實施例(16.1)、實施例(16.2)、實施例(16.3)、實施例(16.4)、實施例(17)、實施例(17.1)、實施例(18)、實施例(18.1)、實施例(19)、實施例(19.1)、實施例(19.1a)、實施例(19.2)、實施例(19.3)、實施例(19.4)、實施例(50)、實施例(50.1)、實施例(50.2)之化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。
除非另外說明,否則如本文所用,術語「式(II)化合物」意謂式(II)、式(IIa)或式(IIb)、式(II')、式(IIa')或式(IIb')或實施例(20)、實施例(20.0)、實施例(20.1)、實施例(20.2)、實施例(20.3)、實施例(20.4)、實施例(21)、實施例(21.1)、實施例(21.2)、實施例(21.3)、實施例(21.4)、實施例(22)、實施例(22.1)、實施例(22.2)、實施例(22.3)、實施例(22.3a)、實施例(22.4)、實施例(22.5)、實施例(22.6)、
實施例(22.7)、實施例(22.8)、實施例(22.9)、實施例(22.10)、實施例(22.10a)、實施例(22.11)、實施例(22.12)、實施例(22.13)、實施例(22.14)、實施例(22.15)、實施例(23)、實施例(23.0)、實施例(23.1)、實施例(23.2)、實施例(23.2a)、實施例(23.3)、實施例(23.4)、實施例(23.5)、實施例(23.6)、實施例(23.7)、實施例(23.8)、實施例(24)、實施例(24.0)、實施例(24.1)、實施例(24.2)、實施例(24.2a)、實施例(24.3)、實施例(24.4)、實施例(24.5)、實施例(24.6)、實施例(24.7)、實施例(24.8)、實施例(24.9)、實施例(24.9a)、實施例(24.10)、實施例(24.11)、實施例(24.12)、實施例(25)、實施例(25.1)、實施例(25.2)、實施例(25.3)、實施例(25.4)、實施例(25.5)、實施例(26)、實施例(26.0)、實施例(26.1)、實施例(26.2)、實施例(26.3)、實施例(26.4)、實施例(26.5)、實施例(26.6)、實施例(26.7)、實施例(26.8)、實施例(27)、實施例(27.1)、實施例(27.2)、實施例(27.3)、實施例(28)、實施例(28.1)、實施例(28.2)、實施例(28.3)、實施例(28.4)、實施例(28.5)、實施例(29)、實施例(29.1)、實施例(29.2)、實施例(29.3)、實施例(29.4)、實施例(30)、實施例(30.1)、實施例(30.2)、實施例(30.3)、實施例(30.4)、實施例(30.5)、實施例(31)、實施例(31.1)、實施例(31.2)、實施例(31.3)、實施例(31.4)、實施例(32)、實施例(32.1)、實施例(33)、實施例(33.1)、實施例(34)、實施例(34.1)、實施例(34.2)、實施例(35)、實施例(35.1)、實施例(35.2)、實施例(36)或實施例(36.1)、實施例(36.2)或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中,式(I)化合物包括:N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[乙醯基(乙基)胺基]-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;
N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[(羥基乙醯基)(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-(甲基胺基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基}-N-甲基乙醯胺;N-{6-[甲基(2-甲基丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[丁醯基(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[(環丁基羰基)(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(甲基胺甲醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-(1-苯基環丁基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-(2,5-二乙基環戊基)-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;
N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-[(2R)-1-甲氧基戊-2-基]-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-(4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)-N-甲基丙醯胺;N-[4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]-N-甲基丙醯胺;N-[4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-2-(甲基胺基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]-N-甲基丙醯胺;N-{2-(乙醯基胺基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基}-N-甲基乙醯胺;N-{6-[(二甲基胺甲醯基)(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-(1-環戊基環丙基)-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-(6-{[(3,3-二甲基環丁基)羰基](甲基)胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)-β-丙胺酸;N-(6-{[(3,3-二氟環丁基)羰基](甲基)胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(氧雜環丁烷-3-基羰基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-甲基-N-(2-{[3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)氧雜環丁烷-2-甲
醯胺;N-甲基-N-(2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)丙醯胺;N-甲基-N-(2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)丙醯胺;N3-{4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基-β-丙胺醯胺;N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺;N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺;及N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳式(I)化合物為:N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺;N-甲基-N-(2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)丙醯胺;N3-{4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基-β-丙胺醯胺;N-甲基-N-(2-{[3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)氧雜環丁烷-2-甲
醯胺;N-{6-[甲基(甲基胺甲醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;及N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
尤其較佳式(I)化合物為:N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中,式(II)化合物包括:6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-(2-乙氧基苯甲基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;4-苯甲基-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4-[(1R)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}甘胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基乙基]-
3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-(嘧啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2S)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-[4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸;N-[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸;N3-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-(甲基磺醯基)-β-丙胺醯胺;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]-2-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丁基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-2-甲基-1-苯基丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-[(1S)-1-環己基乙基]-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基
-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-(戊-3-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸;及N2-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基甘胺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳式(II)化合物為:N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物不僅包括上文所定義之化合物,而且包括本發明化合物之所有形式,包括異構體(包括光學、幾何及互變異構異構體)、水合物、溶劑合物、複合物、鹽(包括其溶劑合物及複合物)、結晶及非結晶形式、同晶型物、多晶型物、經同位素標記之衍生物、其代謝物及前藥(包括此類前藥之互變異構形式)。
本文所述化合物可含有不對稱原子(亦稱為對掌性中心),且一些化合物可含有一或多個不對稱原子或中心,因此可產生光學異構體(對映異構體)及非對映異構體。本發明教示及本文所揭示之化合物包括此類對映異構體及非對映異構體,以及外消旋及經解析對映異構性純R及S型立體異構體,以及R及S型立體異構體及其醫藥學上可接受之鹽的其他混合物。光學異構體可藉由熟習此項技術者已知之標準程序以純形式獲得,該等程序包括(但不限於)例如對掌性層析、非對映異構鹽形成、動力學解析及不對稱合成。本發明亦包括含有烯基部分(例如烯烴及亞胺)之本發明化合物的順式及反式或E/Z異構體。亦應瞭解,本發明教示涵蓋所有可能區位異構體及其混合物,其可藉由熟習此項技術者已知且包括(但不限於)管柱層析、薄層層析及高效液相
層析的標準分離程序以純形式獲得。
本發明化合物可以非溶劑化與溶劑化形式存在。如本文所用,術語「溶劑合物」意謂化合物與一或多個溶劑分子(無論有機或無機分子,包括水(『水合物』))物理性締合。如上所述,本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當溶劑或水緊密結合時,複合物將具有獨立於濕度之明確定義的化學計量。然而當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中),水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此類情況下,非化學計量將成為常態。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽的形式使用。視特定化合物而定,化合物之鹽可由於該鹽之一或多種物理特性而為有利的,諸如在不同溫度及濕度下之醫藥穩定性提高,或在水或油中之溶解度適宜。在一些情況下,化合物之鹽亦可用作分離、純化及/或解析該化合物之助劑。
若鹽意欲投與患者(相較於例如在活體外情形下使用),該鹽較佳為醫藥學上可接受的。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藉由組合本發明化合物(例如式(I)化合物)與酸或鹼製備的鹽,該酸之陰離子或該鹼之陽離子一般認為適合於人類消耗。醫藥學上可接受之鹽因其水溶性大於母化合物而尤其適用作本發明方法的產物。為用於醫藥中,本發明化合物之鹽為無毒的「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」內所涵蓋之鹽係指一般藉由使游離鹼與適合有機酸或無機酸反應所製備的本發明化合物之無毒鹽。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合酸加成鹽在可能時包括衍生自以下酸之酸加成鹽:無機酸,諸如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸;及有機酸,諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖
酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。適合有機酸通常包括(但不限於)脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類別之有機酸。
適合有機酸鹽之特定實例包括(但不限於)乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽(雙羥萘酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、褐藻酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽及十一烷酸鹽。
此外,在本發明化合物帶有酸性部分時,其醫藥學上可接受之適合鹽可包括鹼金屬鹽,亦即,鈉鹽或鉀鹽;鹼土金屬鹽,例如鈣鹽或鎂鹽;及與適合有機配體形成之鹽,例如四級銨鹽。在另一個實施例中,鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成,包括鋁、精胺酸、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘胺酸、離胺酸、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、緩血酸胺及鋅鹽。
有機鹽可由以下製得:二級胺鹽、三級胺鹽或四級胺鹽,諸如緩血酸胺、二乙胺、N,N'-苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)
及普魯卡因(procaine)。含氮鹼性基團可經以下之試劑四級銨化,諸如:低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物);硫酸二烷酯(亦即硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯);長鏈鹵化物(亦即癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物);芳烷基鹵化物(亦即苯甲基及苯乙基溴);及其他試劑。
在一個實施例中,亦可形成酸及鹼之半鹽,例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
本發明之範疇內包括複合物,諸如籠形物,包括藥物-主體之複合物,其中與上述溶劑合物相比,藥物及主體以化學計量或非化學計量量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之藥物的複合物,該等組分可為化學計量或非化學計量量。所得複合物可經離子化、部分離子化或未經離子化。對於此類複合物之評述,參見Haleblian之J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。
本發明包括醫藥學上可接受之所有經同位素標記之本發明化合物,其中一或多個原子經具有相同原子數,但原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。適合包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素,諸如2H及3H;碳之同位素,諸如11C、13C及14C;氯之同位素,諸如36Cl;氟之同位素,諸如18F;碘之同位素,諸如123I及125I;氮之同位素,諸如13N及15N;氧之同位素,諸如15O、17O及18O;磷之同位素,諸如32P;及硫之同位素,諸如35S。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)及125I由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢,例如活體內半衰期增加或劑量需
求降低,因此可能在某些情況下為較佳。正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究,以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者所已知之習知技術,或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似的方法,使用經適當同位素標記之試劑替代先前採用之未標記試劑來製備。
本文中所揭示之化合物之「代謝物」為當化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指當化合物代謝時形成的化合物之生物學活性衍生物。如本文中所用,術語「代謝」係指特定物質由生物體改變之過程的總和(包括(但不限於)水解反應及由酶催化之反應,諸如氧化反應)。因此,酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言,細胞色素P450催化多種氧化及還原反應,而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基之轉移。關於代謝之其他資訊可獲自The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996),其以引用的方式併入本文中。本文中所揭示之化合物之代謝物可藉由向宿主投與化合物且分析宿主之組織樣品;或藉由活體外將化合物與肝細胞一起培育且分析所得化合物來鑑別。兩種方法均為此項技術中所熟知。在一些實施例中,化合物之代謝物藉由氧化過程形成且對應於相應含羥基化合物。在一些實施例中,化合物代謝為藥理學活性代謝物。
在一些實施例中,本文所述化合物可以前藥形式製備。「前藥」係指在目標生理學系統內活體內轉化(例如以自發或酶促方式)為母藥物的藥劑。前藥經設計以克服與穩定性、毒性、缺乏特異性或有限之生物可用性相關的問題。在一些情形下,其可比母藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用,而母藥物則不行。相較於母藥物,前藥亦可在醫藥組合物中具有改良之溶解性。前藥之一實例將為
(但不限於)如下本文所述化合物,其以酯(「前藥」)形式投與以促進跨越水溶解性對移動性不利之細胞膜傳遞,但隨後其在進入水溶解性有益之細胞內後代謝水解為羧酸,即活性實體。前藥之另一實例可為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸),其中肽代謝露出活性部分。在某些實施例中,在活體內投與後,前藥化學轉化成化合物之生物學、醫藥學或治療活性形式。在某些實施例中,前藥由一或多個步驟或過程酶促代謝為化合物的生物學、醫藥學或治療活性形式。為產生前藥,醫藥學活性化合物經改質以使得活性化合物在活體內投與後再生。前藥可經設計以改變藥物之代謝穩定性或轉運特徵,遮蔽副作用或毒性,改良藥物之風味或改變藥物之其他特徵或特性。藉助於活體內藥力學過程及藥物代謝之知識,在已知醫藥學活性化合物後,熟習此項技術者可設計化合物之前藥。(參見例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392頁;Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,第352-401頁;Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985頁)。前藥可設計為可逆藥物衍生物,以用作改質劑以提高藥物向位點特異性組織之輸送。參見例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen及H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series第14卷;及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,該等文獻之全文均併入本文
中。
一些較佳前藥為具有在代謝條件下可裂解之基團的化合物之變體或衍生物。常見前藥包括酸衍生物,諸如酯,諸如羧酸酯(例如乙酯)及磷酸酯,其藉由母酸與適合醇(例如低碳烷醇)或母醇與適合酸(例如羥基之磷酸酯)反應製備;醯胺,其藉由母酸化合物與胺或反應形成醯基化鹼衍生物(例如低碳烷基醯胺)之鹼性基團反應製備。
在一個實施例中,本發明係關於式(I)化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,前藥為式(I)化合物之酯或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,前藥為式(I)化合物之磷酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,前藥為式(I)化合物之羧酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,本發明係關於式(II)化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,前藥為式(II)化合物之酯或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,前藥為式(II)化合物之磷酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,前藥為式(II)化合物之羧酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
調配方法為此項技術中熟知且例如揭示於Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第21版(2005)中,該文獻以引用的方式併入本文中。
用於本發明之醫藥組合物可為無菌、非熱解液體溶液或懸浮液、包被膠囊、栓劑、凍乾粉末、經皮貼片形式或此項技術中已知之其他形式。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑,例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可
為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液。
此外,無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的,可採用任何溫和不揮發性油,包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外,諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。可例如藉由經由細菌持留過濾器過濾或藉由在使用之前併入可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
本文提供包含本文所述組合物之結晶形式以自皮下或肌肉內注射緩慢吸收的調配物。另外,非經腸投與之藥物形式的延遲吸收可藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中完成。可注射積存形式藉由於可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質製備。視藥物與聚合物之比率及所用的特定聚合物之性質而定,可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固體劑型中,將活性化合物與以下混合:至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑,諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑,諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸,b)黏合劑,諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠;c)保濕劑,諸如甘油,d)崩解劑,諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉,e)阻溶劑,諸如石蠟,f)吸收促進劑,諸如四級銨化合物,g)濕潤劑,諸如乙醯醇及單硬脂酸甘油酯,h)吸收劑,諸如高嶺土及膨潤土,及i)潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸
鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下,該劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
可用包衣及殼來製備錠劑、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型,該等包衣及殼諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑,且亦可具有僅在或較佳在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
本文所述化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。可用包衣及殼來製備錠劑、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型,該等包衣及殼諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中,活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如通常實踐,該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質,例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑,諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下,劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑,且亦可具有僅在或較佳在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外,液體劑型可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑,諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、EtOAc、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚
乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外,經口組合物亦可包括佐劑,諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配物、滴耳劑及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。
本發明之組合物亦可經調配以用於以液體氣霧劑或可吸入乾燥粉末形式傳遞。液體氣霧劑調配物可主要霧化成可傳遞至終末及呼吸道細支氣管的粒徑。
如本文所用,片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑,諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料,其參與將本發明藥劑自一個器官或身體之部分運載或輸送至另一器官或身體之部分。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括:(1)糖,諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖;(2)澱粉,諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉;(3)纖維素及其衍生物,諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素;(4)粉末狀黃蓍;(5)麥芽;(6)明膠;(7)滑石;(8)賦形劑,諸如可可油及栓劑蠟;(9)油,諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油;(10)二醇,諸如丙二醇;(11)多元醇,諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇;(12)酯,諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯;(13)瓊脂;(14)緩衝劑,諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁;(15)褐藻酸;(16)無熱原質水;(17)等張生理食鹽水;(18)林格氏溶液(Ringer's solution);(19)乙醇;(20)磷酸鹽緩衝溶液;及(21)其他用於醫藥調配物中之無
毒相容物質。生理學上可接受之載劑不應對生物體產生相當大刺激且不會消除所投與化合物之生物活性及特性。
「賦形劑」係指添加至藥理學組合物中以進一步便於投與化合物的惰性物質。賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
本發明之雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制溴結構域之BET家族。因此,此類化合物可適用於治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症。
本發明之雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可展示選擇性抑制活性,例如BET家族溴結構域之成員中的選擇性抑制活性,從而意謂在與其對其他BET家族溴結構域(BRDT)之抑制性比較時,其為例如BRD-4BET家族溴結構域之選擇性抑制劑,或例如,在與其他標靶(諸如磷酸二酯酶)比較時,該等化合物可對BET家族溴結構域展示選擇性抑制活性。
本發明之雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可展示使其適合於開發成醫藥產品之其他特性,例如其展示以下特性中之一或多者,包括:適合生物可用性、穩定性、毒性及/或藥物動力學概況。
本發明亦關於一種治療患者之疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明進一步提供一種抑制細胞中之BET家族溴結構域的方法,其包含使細胞與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
在另一實施例中,本發明進一步提供一種抑制細胞中之BRD-4 BET家族溴結構域的方法,其包含使細胞與治療有效量之式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
在另一實施例中,本發明係關於一種治療患者之BET家族溴結構域依賴性疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明係關於一種治療患者之BRD-4 BET家族溴結構域依賴性疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用作藥物。
在另一實施例中,本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症。
在另一實施例中,本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療BRD-4 BET家族溴結構域依賴性疾病或病症。
在另一實施例中,本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製備治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症之藥物。
在另一實施例中,本發明係關於一種用於治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症之醫藥組合物,該組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明亦關於一種治療患者之疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明進一步提供一種抑制細胞中之BET家族溴結構域的方法,其包含使細胞與治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
在另一實施例中,本發明進一步提供一種抑制細胞中之BRD-4 BET家族溴結構域的方法,其包含使細胞與治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
在另一實施例中,本發明係關於一種治療患者之BET家族溴結構域依賴性疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明係關於一種治療患者之BRD-4 BET家族溴結構域依賴性疾病或病症的方法,其包含投與有需要之患者治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一實施例中,本發明係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用作藥物。
在另一實施例中,本發明係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症。
在另一實施例中,本發明係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療BRD-4 BET家族溴結構域依賴性疾病或病症。
在另一實施例中,本發明係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製備治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症的藥物。
在另一實施例中,本發明係關於一種用於治療BET家族溴結構域
依賴性疾病或病症之醫藥組合物,該組合物包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
如本文所用,術語「治療」如本文所用係指部分或完全緩解、抑制、改善及/或緩解懷疑患者罹患之病狀。
如本文所用,術語「治療上有效」係指物質或量引發適宜生物活性或作用。
如本文所用,術語「治療有效量」係指足以使病症之一或多種症狀改善或阻止病症進展或使病症消退的治療劑之量。舉例而言,關於哮喘治療,治療有效量較佳指使峰空氣流增加至少5%、較佳至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%的治療劑之量。關於癌症治療,治療有效量係指具有如下之作用的量:(1)減小腫瘤尺寸,(2)抑制(亦即在一定程度上減緩,較佳終止)腫瘤轉移,(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩,較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲,及/或(4)在一定程度上緩解(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。
除非另外規定,否則如本文所使用,術語「異常細胞生長」係指獨立於正常調節機制的細胞生長(例如接觸抑制喪失)。異常細胞生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)的。
如本文所用,「癌症」係指異常細胞生長引起的任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。如本文所用,「癌症」係指根據形成腫瘤之細胞類型命名的實體腫瘤、或血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括(但不限於)肉瘤及癌瘤。血液癌症之實例包括(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。術語「癌症」包括(但不限於)源自身體特定位點之原發性癌症、自開始之位置擴散至身體其他部分之轉移性癌症、
初始原發性癌症在緩解後復發及作為個人之新原發性癌症之第二原發性癌症,該個人之先前癌症病史與後一癌症之類型不同。
如本文所用,除非在標註時,否則術語「個體」或「患者」可互換使用,且指哺乳動物,諸如人類患者及非人類靈長類動物;以及實驗動物,諸如兔、大鼠及小鼠;及其他動物。因此,如本文所用,術語「個體」或「患者」意謂本發明化合物可投與之任何哺乳動物患者或個體。在本發明之一例示性實施例中,為鑑別根據本發明方法治療之個體患者,使用公認篩選方法來確定與目標或懷疑之疾病或病狀相關的風險因素或確定個體之現有疾病或病狀的狀態。此等篩選方法包括(但不限於)例如習知研究以確定可與目標或懷疑之疾病或病狀相關的風險因素。此等及其他常規方法使得臨床醫師可選擇需要使用本發明之方法及化合物之療法的患者。
如本文所用,術語「BET家族溴結構域」係指溴結構域家族中含有N端溴結構域之成員。
如本文所用,術語「BRD-4」係指含有BET家族溴結構域之蛋白4,其為BET溴結構域家族之成員。
如本文所用,術語「BET家族溴結構域抑制劑」係指結合於BET家族溴結構域且降低所得活性之化合物。
如本文所用,術語「哺乳動物」如本文所用,係指人類、非人類靈長類動物、犬、貓、牛、綿羊、豬、鼠類或其他獸醫學或實驗室哺乳動物。熟習此項技術者認識到可預測降低一種哺乳動物物種之病變嚴重性的療法對另一哺乳動物物種之作用。
如本文所用,術語「調節」如本文所用,係指視目標分子而定涵蓋降低或提高活性或表現。
如本文所用,術語「其他治療劑」如本文所用,係指已用於、當前用於或已知適用於治療本發明涵蓋之疾病或病症的任何治療劑。
「醫藥學/治療有效量」意謂能夠提供治療及/或預防作用之量。根據本發明投與以獲得治療及/或預防作用的化合物之特定劑量當然由病例周圍之特定環境決定,包括例如所投與之特定化合物、投與途徑、所治療病狀及所治療個體。典型日劑量(以單次或分次劑量投與)含有每公斤體重約0.01毫克至約50-100毫克本發明活性化合物的劑量。較佳日劑量一般為約0.05毫克/公斤至約20mg/kg,且理想地,約0.1mg/kg至約10mg/kg。諸如清除率、半衰期及最大耐受劑量(MTD)之因素尚待測定,但一般技術者可使用標準程序對其進行測定。
如本文所用,術語「IC50」係指特定測試化合物在量測反應之分析中達成最大反應之50%抑制的量、濃度或劑量。該值取決於所用分析。
BET家族溴結構域抑制劑可用於治療與全身性或組織發炎、對感染或缺氧之發炎反應、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維化有關之多種疾病或病症及治療病毒感染。
該疾病可為(但不限於)以下類別中之一者:自體免疫疾病、發炎性疾病、過敏性疾病、代謝疾病、基於感染之疾病、基於創傷或組織損傷之疾病、纖維化疾病、遺傳疾病、心血管疾病、血管疾病、心臟疾病、神經疾病、神經退化性疾病、肺病、腎病、皮膚病、肝病、胃腸疾病、口腔疾病、疼痛及感覺疾病、造血疾病、關節疾病、肌肉疾病、骨病及眼科及/或眼部疾病。
特定自體免疫疾病包括(但不限於):類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、全身性紅斑狼瘡(及所引起之併發症)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性硬化、僵直性脊椎炎、***(Behçet's disease)、狼瘡性腎炎、硬皮病、全身性硬皮病、1型或幼年起病型糖尿病、全身性脫毛、艾迪森氏病(Addison's disease)、抗磷脂抗體症候群、自體免疫性禿髮、自體免疫性溶血性貧血、自體
免疫性肝炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性血小板減少、大皰性類天疱瘡、卻格司氏病(Chagas disease)、乳糜瀉、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、橋本氏病(Hashimoto's disease)(或橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))、特發性血小板減少紫斑病、重症肌無力、天疱瘡、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、全身性硬化症、全身發作型幼年特發性關節炎(SJIA)或本文各別類別中所列之適應症。
特異性發炎性疾病包括(但不限於):間質性膀胱炎、子宮內膜異位、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、血管炎、白斑病、外陰疼痛、韋格納氏肉芽腫(Wegner's granulomatosis)、結節性多動脈炎、甲狀腺炎、竇炎、齒齦炎、動脈粥樣硬化、慢性***炎、腎絲球腎炎、痛風、急性腎臟損傷、葡萄膜炎、牙周病或本文各別類別中所列之適應症。
特定疼痛病狀包括(但不限於):發炎疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙疼、月經前期疼痛、中樞疼痛、因燒傷所致之疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、間質性膀胱炎疼痛、癌症疼痛、病毒、創傷後損傷、與腸激躁症候群相關之疼痛、痛風疼痛、與本說明書內所列之其他適應症中之任一者相關的疼痛或本文中各別類別中所列之適應症。
特定呼吸道、氣道及肺部病狀包括(但不限於):哮喘(其可涵蓋慢性、晚期、支氣管性、過敏性、內因性、外因性或塵埃性哮喘)、慢性阻塞性肺病、特發性肺部纖維化、肺動脈高血壓、囊腫性纖維化、間質性肺病、急性肺損傷、類肉瘤病、過敏性鼻炎、慢性咳嗽、氣管高反應性、支氣管炎、復發性氣管阻塞、肺氣腫或支氣管痙攣、具有鼻息肉之過敏性鼻炎或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定胃腸(GI)病症包括(但不限於):腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽絞痛及其他膽道病症、腎絞痛、腹瀉型IBS、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、乳糜瀉、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、嗜伊紅血球性食道炎或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定過敏性疾病包括(但不限於):全身性過敏反應、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性風疹、血管性水腫、過敏性哮喘、對以下之過敏反應:食品、藥物、昆蟲叮咬、花粉過敏性結膜炎;或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
BET家族溴結構域抑制劑可適用於治療感染性疾病或病狀,其包括涉及對感染細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素之發炎反應及/或與統稱為損傷相關之分子模式(DAMPS)之宿主反應調節明確相關的疾病或病狀。
基於感染之特定疾病包括(但不限於):敗血症、急性敗血症、敗血症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、多器官功能障礙症候毒性休克症候急性肺損ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、爆發性肝炎、灼傷、急性胰臟炎、手術後症候群、類肉瘤病、赫氏反應(Herxheimer reaction)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、萊姆病(Lyme disease)、眼部感染、結膜炎、惠普爾病(Whipple Disease)及與病毒感染相關之SIRS、流感、疱疹性帶狀疱疹、冠狀病毒、單純性疱疹感染及再活化、唇疱疹、疱疹性帶狀疱疹感染及再活化、水痘、帶狀疱疹、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、子宮頸贅瘤、腺病毒感染(包括急性呼吸道疾病)、痘病毒感染(諸如牛痘及天花)、埃博拉病毒(Ebola virus)及絲狀病毒科(Filoviridae family)之其他病毒、非洲豬熱病毒及其他DNA病毒或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
基於創傷及組織損傷的特定病狀包括(但不限於):腎絲球損害、再灌注損傷(例如心臟、腎臟、肺)、脊髓損傷、組織疤痕、組織黏著、組織修復、移植排斥(例如心臟、肺、骨髓、軟骨、角膜、腎臟、肢體、肝臟、肌肉、肌母細胞、胰臟、胰臟胰島、皮膚、神經、小腸、氣管)、過敏反應,或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定纖維化疾病包括(但不限於):特發性肺部纖維化、肝纖維化、腎纖維化、硬皮病、硬斑病或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定眼科/眼部疾病包括(但不限於):葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、角膜結膜炎、與白塞氏疾病相關之葡萄膜炎、春季結膜炎、角膜炎、晶狀體誘發之葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐角膜炎、角膜上皮營養不良、眼天疱瘡、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫氏眼病(Graves' ophthalmopathy)、科幹氏症候群(Cogan's syndrome)、乾燥性角膜結膜炎、小皰、虹膜睫狀體炎、交感性眼炎、眼部新血管生成、乾眼症候群或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定關節、肌肉及骨骼病症包括(但不限於):骨關節炎、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、牛皮癬性關節炎、侵蝕性手骨關節炎、關節纖維化/創傷性膝損傷、前十字形膝韌帶撕裂、復發性多軟骨炎、復發性多灶性骨髓炎、僵直性脊椎炎、腰椎痛風、抗合成酶症候群、特發性發炎性肌病、關節軟骨鈣質沉著病、全身性發作型幼年特發性關節炎(SJIA)、痛風及焦磷酸鹽晶體關節炎或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定皮膚病包括(但不限於):牛皮癬、異位性皮膚炎、皮膚狼瘡、痤瘡、皮肌炎、濕疹、搔癢病、硬皮病、斯維特症候群(Sweet Syndrome)/嗜中性白細胞性皮膚病、嗜中性白細胞性脂層炎、肢端皮
炎(形成膿皰型牛皮癬)、化膿性汗腺炎、瑪吉德症候群(Majeed Syndrome)或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定腎病包括(但不限於):急性腎臟損傷(AKI)(敗血症-AKI、冠狀動脈繞通移植-AKI、心臟手術-AKI、非心臟手術-AKI、移植手術-AKI、順鉑-AKI、造影劑/顯影劑誘發之AKI)、腎絲球腎炎、IgA腎病變、新月形GN、狼瘡性腎炎、HIV相關腎病、膜性腎病、C3腎絲球病、緻密沈積物疾病、ANCA血管炎、糖尿病性腎病變、溶血性-***性症候群、非典型性溶血性-***性症候群、腎病症候群(nephrotic syndrome)、腎病症候群(nephritic syndrome)、高血壓腎硬化、ApoL1腎病、病灶性區段性腎小球硬化、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、范康尼氏症候群(Fanconi syndrome)、結晶性腎病、腎石病、腎病症候群、腎移植排斥、澱粉樣變性、SJIA腎絲球腎炎或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定造血疾病包括(但不限於):溶血性貧血或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定肝病包括(但不限於):肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定口腔疾病包括(但不限於):齒齦炎、牙周病或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
特定代謝疾病包括(但不限於):2型糖尿病(及所致併發症)、痛風及高尿酸血症、代謝症候群、抗胰島素症、肥胖或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
心血管病狀包括(但不限於)冠心病、急性冠狀動脈症候群、缺血性心臟病、初發性或復發性心肌梗塞、繼發性心肌梗塞、非ST段升高型心肌梗塞或ST段升高型心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暫局部缺血性發作、周邊閉塞性動脈疾病、絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓、
心臟衰竭(諸如充血性心臟衰竭)、舒張性功能障礙(諸如左心室舒張性功能障礙、舒張性心臟衰竭及舒張性填充能力減弱)、收縮性功能障礙(諸如射血分數減小的收縮性心臟衰竭)、血管炎、ANCA血管炎、心肌梗塞後心臟重塑心房纖維化、心律不整(心室)、局部缺血、肥厚性心肌病、心因性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性減弱、心肌壞死性病變、血管損害、左心室肥大、射血分數降低、心臟病變、血管壁肥大、內皮增厚、冠狀動脈之類纖維蛋白壞死、不良重塑、中風及其類似病狀或本文中各別疾病類別中所列之適應症。亦包括靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞,及因以下所致的血栓:(a)假體瓣膜或其他植入物;(b)留置導管;(c)血管內支架;(d)心肺繞通;(e)血液透析或(f)使血液暴露於促進血栓之人工表面的其他程序。應注意,血栓包括血管閉塞(例如,在繞通後)及再閉塞(例如,在經皮經管腔冠狀動脈血管成形術期間或之後)。與局部缺血再灌注損傷相關之病狀包括(但不限於)心肌梗塞、腦血管缺血(中風)、急性冠狀動脈症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈繞通移植、心肺繞通程序、肺、腎、肝、胃腸或周肢栓塞。
2型糖尿病之心血管併發症與發炎相關,因此本發明化合物可用於治療糖尿病及糖尿病性併發症,諸如大血管疾病、高血糖、代謝症候群、葡萄糖耐受性異常、高尿酸血症、葡萄糖尿、白內障、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、肥胖、血脂異常、高血壓、高胰島素血症及抗胰島素症症候群或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
本發明化合物亦指示可用於治療人類之神經發炎性及神經退化性病狀(亦即病症或疾病),諸如多發性硬化、偏頭痛;癲癇症;阿茲海默氏病(Alzheimer's disease);帕金森氏病(Parkinson's disease);腦
損傷;中風;腦血管疾病(包括大腦動脈硬化、大腦澱粉狀血管病、遺傳性大腦出血及腦缺氧-缺血);認知障礙(包括健忘、老年癡呆、HIV相關癡呆、阿茲海默氏相關癡呆、亨廷頓氏相關癡呆(Huntington's associated dementia)、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、血管性癡呆、藥物相關癡呆、譫妄及輕度認知障礙);精神缺陷(包括唐氏症候群(Down syndrome)及X脆折症候群);睡眠障礙(包括睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙、失眠、類睡症及睡眠剝奪)及精神病症(諸如焦慮(包括急性壓力症、全身性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症及強迫症);人為病症(包括急性幻覺性躁症);衝動控制障礙(包括強迫性賭博及間歇性***症);情緒障礙(包括I型躁鬱症、II型躁鬱症、躁症、混合性情感狀態、嚴重抑鬱症、慢性抑鬱、季節性抑鬱、精神病性抑鬱及產後抑鬱);精神運動性病症;精神病性病症(包括精神***症、***情感性精神障礙、類精神***症及妄想症);藥物依賴(包括麻醉劑依賴、酒精中毒、安非他明依賴(amphetamine dependence)、***成癮(***e addiction)、尼古丁依賴(nicotine dependence)及藥物戒斷症候群);飲食障礙(包括厭食、貪食、暴食症、攝食過量及食冰癖);及兒童精神病症(包括注意力不足病症、注意力不足/過動症、品行障礙及自閉症)、肌萎縮性側索硬化、慢性疲勞症候群或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
在一個實施例中,急性或慢性自體免疫性及/或發炎性病狀為經由調節APO-A1脂質代謝之病症,諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏病。
在另一實施例中,急性或慢性自體免疫性及/或發炎性病狀為呼吸道病症,諸如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓或特發性肺部纖維化。
在另一實施例中,急性或慢性自體免疫性及/或發炎性病狀為全
身性發炎性病症,諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、硬皮病或發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)。
在另一實施例中,急性或慢性自體免疫性及/或發炎性病狀為多發性硬化。
在另一實施例中,急性或慢性自體免疫性及/或發炎性病狀為I型糖尿病。
在一個實施例中,涉及對感染細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素之發炎反應的疾病或病狀為急性敗血症。
在一個實施例中,BET家族溴結構域抑制劑經指示用於治療皮膚或子宮頸上皮之人類乳頭狀瘤病毒感染。在另一實施例中,病毒感染為潛在HIV感染。
在一個實施例中,經指示BET家族溴結構域抑制劑所針對之疾病或病症係選自與全身性炎症反應症候群相關之疾病,諸如敗血症、灼傷、胰臟炎、重度創傷、出血及局部缺血。在此實施例中,BET家族溴結構域抑制劑會在診斷時投與,以降低以下之發病率:SIRS、休克發作、多器官功能障礙症候群(包括急性肺損傷、ARDS、急性腎、肝、心臟及胃腸損傷之發作)及死亡。在另一個實施例中,在與敗血症、出血、大量組織損害、SIRS或MODS(多器官功能障礙症候群)之高風險相關之手術或其他程序之前投與BET家族溴結構域抑制劑。在一特定實施例中,BET家族溴結構域抑制劑經指示所針對之疾病或病狀為敗血症、敗血症候群、敗血性休克及內毒素血症。在另一實施例中,BET家族溴結構域抑制劑經指示用於治療急性或慢性胰臟炎。在另一個實施例中,BET家族溴結構域經指示用於治療灼傷。
本發明之化合物亦適用於治療選自以下之增生性疾病:良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳
癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、***癌、胰臟癌、肺癌、***癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其為結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、***增生、贅瘤、上皮特徵之贅瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏病、乳腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、和緩性惰性多發性骨髓瘤或血液惡性病(包括白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia,WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)或本文中各別疾病類別中所列之適應症。
BET家族溴結構域抑制劑可適用於治療癌症,包括血液癌症(諸如白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤)、上皮癌症(包括肺癌、乳癌、***癌及結腸癌)、中線癌(諸如NMT)、間質腫瘤、肝臟腫瘤、腎腫瘤及神經腫瘤。
BET家族溴結構域抑制劑可適用於治療一或多種選自以下之癌症:腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、考登病(Cowden disease)、萊爾米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)、乳癌、發炎性乳癌、結腸直腸癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、肉
瘤癌症、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白細胞性白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、混合譜系白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸基質腫瘤)、NUT中線癌瘤(NMT)及睪丸癌。
在一個實施例中,癌症為白血病,例如選自以下之白血病:急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病及混合譜系白血病(MLL)。在另一實施例中,癌症為NUT中線癌瘤(NMT)。在另一實施例中,癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中,癌症為肺癌,諸如小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC)。在另一實施例中,癌症為***癌,諸如去勢抵抗性***癌(CRPC)。在另一實施例中,癌症為神經母細胞瘤。在另一實施例中,癌症為伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中,癌症為子宮頸癌。在另一實施例中,癌症為食道癌。在另一實施例中,癌症為卵巢癌。在另一實施例中,癌症為乳癌。在另一實施例中,癌症為結腸直腸癌。
在某些實施例中,本發明係關於上述實施例中之任一者,其中BET家族溴結構域依賴性疾病或病症選自由慢性自體免疫疾病、發炎性疾病及癌症組成之群。在特定實施例中,BET家族溴結構域依賴性
疾病或病症為癌症。在一些此類實施例中,癌症為血液癌症,諸如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤或淋巴瘤。在其他此類實施例中,癌症為肺癌、乳癌、***癌或結腸癌。
本文所述化合物可以視需要含有習知醫藥學上可接受之無毒性載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物經口、非經腸、舌下、藉由氣霧化或吸入噴霧器、鼻內噴霧器或經由乾燥粉末吸入、經直腸、腦池內、***內、腹膜內、經頰、鞘內或表面投與人類及其他動物。如本文所用,術語非經腸包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、胸骨內注射或輸注技術。表面投與亦可包括使用經皮投與,諸如經皮貼片或離子電泳裝置。
本發明化合物之有效量一般包括足以可偵測地調節BET家族溴結構域活性或緩解與BET家族溴結構域活性相關或易受BET家族溴結構域活性調節影響之疾病的症狀的任何量。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。然而,應瞭解,任何特定個體之特定劑量將取決於多種因素,包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、***速率、藥物組合及正經受治療之特定疾病的嚴重性。給定情況之治療有效量可易於藉由常規實驗確定且在普通臨床醫師之技術及判斷範圍內。
在某些實施例中,本發明係關於上述實施例中之任一者,其中治療BET家族溴結構域依賴性疾病或病症進一步包含投與另一治療劑。
在一個實施例中,本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二醫藥活性成分或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在一個實施例中,本發明係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二醫藥活性成分或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
如本文所用,術語「共投與」、「組合」或「與...組合」係指本發明化合物與一或多種其他醫藥活性成分或其醫藥學上可接受之鹽之組合,其包括以下情況:a.在式(I)化合物及另一醫藥學活性劑一起調配成在實質上相同時間向需要治療之患者釋放該等組分之單一劑型時,同時投與該患者此類組分之此類組合,b.當式(I)化合物及另一醫藥學活性劑彼此分開調配成需要治療之患者在實質上相同時間使用之各別劑型時,實質上同時該患者此類組分之此類組合,之後該等組分在實質上相同時間向該患者釋放,c.當式(I)化合物及另一醫藥學活性劑彼此分開調配成需要治療之患者在連續時間使用之各別劑型時,其中每次投與之間具有相當大時間間隔,依序投與該患者此類組合,之後該等組分在實質上不同時間向該患者釋放;及d.在式(I)化合物及另一醫藥學活性劑一起調配成以受控方式釋放該等組分之單一劑型時,依序投與需要治療之患者此類組分之此類組合。
詳言之,預期本發明化合物可以下治療劑一起投與:非類固醇消炎藥(NSAIDs),包括(但不限於)非選擇性COX1/2抑制劑,諸如吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、依託度酸(etodolac)(喏啶(Lodine))、甲芬那酸(mefanamic acid)、舒林酸(sulindac)、阿帕宗(apazone)、吡唑啉酮(諸如苯基丁氮酮)、水楊酸鹽(諸如阿司匹林(aspirin));選擇性COX2抑制劑,諸如:塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、美洛昔康(meloxicam);免疫調節劑及/或消炎劑,包括(但不限於)甲胺喋呤
(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、環索奈德氯喹(ciclesonide chloroquine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、d-青黴胺(d-penicillamine)、金諾芬(auranofin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫金蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、環孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、色甘酸(cromolyn)、羥基脲(hydroxycarbamide)、類視黃素、反丁烯二酸酯(諸如反丁烯二酸單甲酯及反丁烯二酸二甲酯)、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、特立氟胺(teriflunomide)、甲磺司特(suplatast tosilate)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)及環磷醯胺(cyclophosphamide)、拉喹莫德(laquinimod)、伏環孢素(voclosporin)、PUR-118、AMG 357、AMG 811、BCT197;抗瘧疾藥,包括(但不限於)羥氯喹(Plaquenil)及氯喹(Aralen)、環磷醯胺(Cytoxan)、甲胺喋呤(Rheumatrex)、硫唑嘌呤(Imuran)、美沙拉(mesalamine,Asacol)及柳氮磺胺吡啶(Azulfidine):抗生素,包括(但不限於)甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin);抗TNFα劑,包括(但不限於)英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)及依那西普(etanercept);抗CD20劑,包括(但不限於)利妥昔單抗、奧克珠單抗、奧伐木單抗及PF-05280586;止瀉藥,諸如苯乙哌啶(diphenoxylate,Lomotil)及洛哌丁胺(loperamide,Imodium);膽酸結合劑,諸如消膽胺、阿洛司瓊(alosetron,Lotronex)及魯比前列酮(ubiprostone,Amitiza);輕瀉劑,諸如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax)、雙
醋苯啶(Dulcolax)、考萊托爾(Correctol)及散肚秘(Senokot),及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑,諸如雙環維林(dicyclomine,Bentyl);T淋巴細胞活化抑制劑,包括(但不限於)阿巴西普(abatacept);抗IL1療法,包括(但不限於)阿那白滯素(anakinra)、利納西普(rilonacept)、康納單抗(canakinumab)、介維單抗(gevokizumab)、MABp1及MEDI-8968;可經口、藉由吸入、藉由注射、經表面、經直腸、經眼遞送給與的糖皮質激素受體調節劑,包括(但不限於)倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、潑尼龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinoline acetonide)、倍氯米松(beclomethasone)、二丙酸酯(dipropionate)、布***(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟西奈德(fluocinonide)、去羥米松(desoximetasone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)或PF-04171327;胺基水楊酸衍生物,包括(但不限於)柳氮磺胺吡啶及美沙拉;抗α4整合素藥劑,包括(但不限於)那他珠單抗(natalizumab);α1-或α2-腎上腺素激導性促效劑,包括(但不限於)環己丙甲胺(propylhexidrine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、假麻黃素(pseudoephedrine)或萘唑啉鹽酸鹽(naphazoline hydrochloride)、羥甲唑啉鹽酸鹽(oxymethazoline hydrochloride)、四氫唑啉鹽酸鹽(tetrahydrozoline hydrochloride)、賽洛唑啉鹽酸鹽(xylometazoline hydrochloride)或乙諾那林鹽酸鹽(ethylnorepinephrine hydrochloride);β-腎上腺素激導性促效劑,包括(但不限於)間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoprotenerol)、異丙腎上腺素
(isoprenaline)、舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、雙甲苯喘定甲磺酸鹽(botolterol mesylate)、吡布特羅(pirbuterol);抗膽鹼激導性藥劑,包括(但不限於)異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、阿地溴銨(aclindinium bromide)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、哌侖西平(pirenzipine)或替侖西平(telenzepine);吸入性長效β-促效劑、長效蕈毒鹼拮抗劑及長效皮質類固醇,包括(但不限於)以下參考文獻中所包括的彼等物:Y.Mushtaq,The COPD pipeline,Nat Rev Drug Discov,2014,13(4),253-254.http://dx.doi.org/10.1038/nrd425;白三烯路徑調節劑,包括(但不限於)5-LO抑制劑(諸如齊留通(zileuton))、FLAP拮抗劑(諸如維夫拉朋(veliflapon)、非波納朋(fiboflapon))、LTD4拮抗劑(諸如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)或普魯司特(pranlukast));H1受體拮抗劑,包括(但不限於)西替利(cetirizine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、菲索芬那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)或氯芬尼拉明(chlorpheniramine);PDE4抑制劑,包括(但不限於)阿普司特(apremilast)、羅氟司特(roflumilast)或AN2728;維生素D受體調節劑,包括(但不限於)帕利骨化醇(paricalcitol);Nrf2路徑活化劑,包括(但不限於)反丁烯二酸鹽、蘿蔔硫素(sulfurophane)及甲基巴多索隆(bardoxolone methyl);RAR相關孤兒受體(ROR)家族(尤其RORg)之調節劑;
趨化激素受體之調節劑及/或拮抗劑,包括(但不限於)CCR2拮抗劑(諸如CCX140、BMS-741672、PF-4634817、CCX-872、NOX-E36)、CCR2/5拮抗劑(諸如PF-4634817)、CCR9(諸如維色隆(vercirnon)、CCX507)、CCR1調節劑、CCR4調節劑、CCR5調節劑、CCR6調節劑、CXCR6調節劑、CXCR7調節劑及CXCR2調節劑(諸如達尼日辛(danirixin)、AZD5069);***素,包括(但不限於)前列環素(prostacyclin);PDE5抑制劑,包括(但不限於)西地那非(sildenafil)、PF-489791、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil);內皮素受體拮抗劑,包括(但不限於)波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、斯帕森坦(sparsentan)、阿曲生坦(atrasentan)、齊泊騰坦(zibotentan)及馬西替坦(macitentan);可溶性鳥苷酸環化酶活化劑包括(但不限於)瑞司瓜特(riociguat);干擾素,包括(但不限於)干擾素β-1a、干擾素β-1b;神經鞘胺醇1-磷酸酯受體調節劑,包括(但不限於)芬戈莫德(fingolimod)、硼絲莫德(ponesimod);補體路徑抑制劑,包括(但不限於)C5aR拮抗劑(諸如CCX168、PMX-53、NN8210)、C5抑制劑(諸如艾庫組單抗(eculizumab))、補體因子B及D之抑制劑、MASP2之抑制劑(諸如OMS-721)及ARC-1905;傑納斯激酶(Janus kinases)(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2中之一或多者)之抑制劑,包括(但不限於)得森尼布(decernotinib)、瑟杜尼布(cerdulatinib)、JTE-052、蘆可替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitnib)、巴瑞替尼(Baricitinib)、皮非替尼(Peficitinib)、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543及PF-06263276;
其他消炎性或免疫調節性激酶之抑制劑,包括(但不限於)脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑(諸如PF-3715455、PH-797804、AZD-7624、AKP-001、UR-13870、FX-005、塞嗎莫德(semapimod)、皮美替尼(pexmetinib)、ARRY-797、RV-568、迪嗎莫德(dilmapimod)、那力替尼(ralimetinib))、PI3K抑制劑(諸如GSK-2126458、皮拉力絲(pilaralisib)、GSK-2269557)、PI3Kg及/或PI3Kd抑制劑(諸如CAL-101/GS-1101、杜維力絲(duvelisib))、JNK抑制劑、ERK1及/或2抑制劑、IKKb抑制劑、BTK抑制劑、ITK抑制劑、ASK1抑制劑(諸如GS-4997)、PKC抑制劑(諸如索塔妥林(sotrastaurin))、TrkA拮抗劑(諸如CT-327)、MEK1抑制劑(諸如E6201);抗氧化劑,包括(但不限於)髓過氧化物酶抑制劑(諸如AZD-3241)、NOX4及其他NOX酶(諸如GKT-137831)及N-乙醯基半胱胺酸;IL5抑制劑,包括(但不限於)美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)及苯納珠單抗(benralizumab);IL4抑制劑,包括(但不限於)帕考珠單抗(pascolizumab)、艾曲賽普(altrakincept)及匹曲親納(pitrakinra);IL13抑制劑,包括(但不限於)塔羅金單抗(tralokinumab)、安魯金單抗(anrukinzumab)及雷布瑞奇單抗(lebrikizumab);抗IL6藥劑,包括(但不限於)托西利單抗(tocilizumab)、奧諾奇單抗(olokizumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、PF-4236921及思魯庫單抗(sirukumab);IL17/IL17R之抑制劑/拮抗劑,包括(但不限於)塞庫金單抗(secukinumab)、RG-7624、布羅達單抗(brodalumab)及伊科奇單抗(ixekizumab);IL12及/或IL23之拮抗劑,包括(但不限於)替爪奇單抗(tildrakizumab)、鼓賽庫單抗(guselkumab)、MEDI2070及AMG 139;
IL33抑制劑,包括(但不限於)AMG 282;IL9抑制劑,包括(但不限於)MEDI-528;GM-CSF抑制劑,包括(但不限於)MT203;抗CD4藥劑,包括(但不限於)曲加力單抗(tregalizumab)及力者莫德(rigerimod);CRTH2拮抗劑,包括(但不限於)AZD-1981;B淋巴細胞刺激素(BLYS;亦稱為BAFF)(一種通常在SLE患者中增加的蛋白質)之抑制劑,包括(但不限於)貝利單抗(belimumab)、嗒巴單抗(tabalumab)、布里莫德(blisibimod)及阿塞西普(atacicept);CD22特異性單株抗體,包括(但不限於)依帕珠單抗(epratuzumab);干擾素-α抑制劑,包括(但不限於)絲法力單抗(sifalimumab)及隆嗒力單抗(rontalizumab);I型干擾素受體之抑制劑,包括(但不限於)MEDI-546;FcγRIIB促效劑,包括(但不限於)SM-101;熱休克蛋白10(Hsp10,亦稱為伴侶蛋白10或EPF)之經修飾及/或重組型式,包括(但不限於)INV-103;TNF超家族受體12A(TWEAK受體)之抑制劑,包括(但不限於)BIIB-023、恩納瓦單抗(enavatuzumab)及RG-7212;黃嘌呤氧化酶抑制劑,包括(但不限於)別嘌呤醇(allopurinol)、苯溴馬隆(benzbromarone)、非布司他(febuxostat)、托匹斯塔(topiroxostat)、巰異嘌呤(tisopurine)及肌醇(inositols);URAT1(亦稱為SLC22A12)之抑制劑,包括(但不限於)萊辛那得(lesinurad)、RDEA 3170、UR1102及萊沃斯龐(levotofispam);用於痛風及/或降低尿酸含量的其他療法,包括(但不限於)秋水仙鹼(colchicines)、培羅替酶(pegloticase)、苯碘達隆(benziodarone)、
異溴尼酮(isobrominidione)、BCX4208及阿鹵芬納(arhalofenate);toll樣受體(TLR)之抑制劑,包括(但不限於)TLR7、TLR8、TLR9(諸如IMO-8400、IMO-3100、DV-1179)、TLR2及/或TLR 4(諸如VB-201、OPN-305)中之一或多者;TLR促效劑,包括(但不限於)TLR7(諸如GSK2245035、AZD8848)、TLR9(諸如AZD1419);SIRT1活化劑,包括(但不限於)SRT2104;A3受體促效劑,包括(但不限於)CF101;用於治療牛皮癬之其他藥劑,包括(但不限於)IDP-118、LAS41004、LEO 80185、LEO 90100、PH-10、WBI-1001、CNT01959、BT-061、辛脂(cimzia)、優西努單抗(ustekinumab)、MK-3222/SCH 900222、ACT-128800、AEB071、亞利崔托寧(alitretinoin)、ASP015K、Apo805K1、BMS-582949、FP187、海科托納(hectoral)(度骨化醇)、LEO 22811、Ly3009104(INCB28050)、鈣泊三醇發泡體(STF 115469)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690、CP-550)、M518101及CycloPsorbTM;抗纖維化藥劑,包括(但不限於)吡非尼酮;LOXL2抑制劑(諸如辛圖珠單抗(Simtuzumab))、FT-011、表皮調節素及/或TGFβ之調節劑(諸如LY-3016859)、TGFβ調節劑(諸如LY-2382770、福萊索單抗(fresolimumab));脯胺醯基羥化酶抑制劑,包括(但不限於)GSK1278863、FG-2216、ASP-1517/FG-4592、AKB-6548、JTZ-951、BAY-85-3934及DS-1093;粒細胞巨噬細胞群落刺激因子抑制劑,包括(但不限於)GSK3196165(MOR103)、PD-0360324及嗎里木單抗(mavrilimumab);MAdCAM及/或α4β7整合素之抑制劑,包括(但不限於)PF-
00547659及MEDI7183(阿布里單抗(abrilumab));結締組織生長因子(CTGF)之抑制劑,包括(但不限於)PF-06473871;組織蛋白酶C之抑制劑,包括(但不限於)GSK2793660;可溶性環氧化物水解酶之抑制劑,包括(但不限於)GSK2269557;TNFR1相關性死亡結構域蛋白之抑制劑,包括(但不限於)GSK2862277;抗CD19藥劑,包括(但不限於)MEDI-551及AMG 729;抗B7RP1藥劑/ICOS配體之抑制劑,包括(但不限於)MEDI5872及AMG-557;胸腺基質淋巴蛋白之抑制劑,包括(但不限於)AMG157;IL2抑制劑,包括(但不限於)達利珠單抗(daclizumab);富白胺酸重複神經元蛋白6A之抑制劑,包括(但不限於)抗Lingo(Biogen);整合素之抑制劑,包括(但不限於)α-V/β-6(STX-100)及α-V/β-3(VPI-2690B);抗CD40L藥劑,包括(但不限於)CDP-7657;多巴胺D3受體之調節劑,包括(但不限於)ABT-614;半乳糖凝集素-3之抑制劑及/或調節劑,包括(但不限於)GCS-100及GR-MD-02;用於治療糖尿病性腎病之藥劑,包括(但不限於)DA-9801及ASP-8232;用於治療急性腎臟損傷之藥劑,包括(但不限於)THR-184、TRC-160334、NX-001、EA-230、ABT-719、CMX-2043、BB-3及MTP-131;發炎體之調節劑,包括(但不限於)NLRP3抑制劑;
溴結構域調節劑,包括(但不限於)BRD4;GPR43調節劑;及TRP通道抑制劑,包括(但不限於)TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6及TRPC7。
其他治療劑包括抗凝劑或凝固抑制劑、抗血小板劑或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑、溶栓劑或纖維蛋白溶解劑、抗心律不整藥劑、抗高血壓劑、鈣離子通道阻斷劑(L型及T型)、強心苷、利尿劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、NO供給劑(諸如有機硝酸鹽)、NO促進劑(諸如磷酸二酯酶抑制劑)、降膽固醇/脂質劑及脂質分佈療法、抗糖尿病劑、抗抑鬱劑、消炎劑(類固醇及非類固醇)、抗骨質疏鬆劑、激素置換療法、口服避孕藥、抗肥胖劑、抗焦慮劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食道逆流病劑、生長激素及/或生長激素促分泌物、甲狀腺模擬物(包括甲狀腺激素受體拮抗劑)、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑及抗真菌劑。
包括ICU設備中所用之藥劑,例如多巴酚丁胺(dobutamine)、多巴胺(dopamine)、腎上腺素(epinephrine)、***油(nitroglycerin)、硝普鹽(nitroprusside)等。
包括適用於治療血管炎之組合藥劑,例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔單抗(rituximab)等。
在另一實施例中,本發明提供一種組合,其中第二藥劑為選自Xa因子抑制劑、抗凝劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶栓劑及纖維蛋白溶解劑之至少一種藥劑。例示性Xa因子抑制劑包括阿派沙班(apixaban)及利伐沙班(rivaroxaban)。用於與本發明化合物組合之適合抗凝劑之實例包括肝素(例如,未分化肝素及低分子量肝素,諸如依諾肝素(enoxaparin)及達肝素(dalteparin))。
在另一實施例中,第二藥劑為至少一種選自以下的藥劑:華法林(warfarin)、未分化肝素、低分子量肝素、合成五醣、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)、替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素、組織纖維蛋白溶酶原活化因子、經修飾之組織纖維蛋白溶酶原活化因子、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶及鏈激酶。
在另一個實施例中,藥劑為至少一種抗血小板劑。尤其較佳的抗血小板藥劑為阿司匹林及克羅匹多。如本文所用,術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示抑制血小板功能(例如藉由抑制血小板聚集、黏著或顆粒狀分泌)之藥劑。藥劑包括(但不限於)各種已知的非類固醇消炎藥(NSAIDS),諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在NSAIDS中,阿司匹林(乙醯水楊酸或ASA)及COX-2抑制劑(諸如塞內昔布或吡羅昔康)為較佳。其他合適的血小板抑制劑包括IIb/IIIa拮抗劑(例如替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)及阿昔單抗(abciximab))、血栓素-A2-受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素-A2-合成酶抑制劑、PDE3抑制劑(例如培達(Pletal)、雙嘧達莫(dipyridamole))及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
如本文中所使用,術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)亦意欲包括ADP(腺苷二磷酸)受體拮抗劑,較佳嘌呤受體P2Y1及P2Y12之拮抗劑,其中P2Y12為甚至更佳。較佳P2Y12受體拮抗劑包括替卡格雷
(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及克羅匹多(clopidogrel),包括其醫藥學上可接受之鹽或前藥。克羅匹多為甚至更佳藥劑。噻氯匹定及克羅匹多亦為較佳化合物,因為已知其在使用中對胃腸道為溫和的。
如本文所用,術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶,破壞各種凝血酶介導之過程,諸如凝血酶介導之血小板活化(亦即,例如血小板凝集及/或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1及/或血清素之顆粒狀分泌)及/或纖維蛋白形成。多種凝血酶抑制劑已為熟習此項技術者所知,且預期此等抑制劑與本發明化合物組合使用。該等抑制劑包括(但不限於)硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班及美拉加群,包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥。硼精胺酸衍生物及硼肽包括酸之N-乙醯基及肽衍生物,諸如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應異硫類似物之C末端α-胺基酸衍生物。如本文所用,術語水蛭素包括水蛭素之適合衍生物或類似物,在本文中稱為水蛭肽,諸如二硫酸水蛭素。如本文所用,術語溶血栓劑或纖維蛋白溶解劑(或溶血栓劑或血纖維蛋白溶解劑)表示溶解血塊(血栓)之藥劑。此類藥劑包括組織纖維蛋白溶酶原活化因子(天然或重組型)及其經修飾之形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase;TNK)、蘭替普酶(lanoteplase;nPA)、VIIa因子抑制劑、PAI-1抑制劑(亦即,組織纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑之不活化劑)、α2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑及茴香醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化因子複合物,包括其醫藥學上可接受之鹽或前藥。如本文所用,術語阿尼普酶係指茴香醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化因子複合物,如例如EP 028,489中所述,其揭示內容以引用的方式併入本文中。如本文所用,術語尿激酶意欲表示雙鏈尿激酶與單鏈尿激酶,後者在本文中亦稱作尿激酶原。適合
抗心律失常劑之實例包括:I類藥劑(諸如普羅帕酮(propafenone));II類藥劑(諸如,美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、卡伐醇(carvadiol)及普萘洛爾(propranolol));III類藥劑(諸如,索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮、阿齊利特(azimilide)及伊布利特(ibutilide));IV類藥劑(諸如,地爾硫卓(diltiazem)及維拉帕米(verapamil));K+通道開放劑,諸如IAch抑制劑及IKur抑制劑(例如,WO01/40231中揭示之彼等化合物)。
本發明化合物可與抗高血壓劑組合使用,且該等抗高血壓劑活性易於由熟習此項技術者根據標準分析(例如,血壓量測)測定。適合抗高血壓劑之實例包括;α腎上腺素激導性阻斷劑;β腎上腺素激導性阻斷劑;鈣離子通道阻斷劑(例如,地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平(nifedipine)及胺氯地平(amlodipine));血管擴張劑(例如,肼酞(hydralazine));利尿劑(例如,氯噻、氫氯噻、氟甲噻、氫氟噻、苄氟甲噻、甲基氯噻、三氯噻、多噻、苄噻、依他尼酸三庫來那芬(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、托西邁(torsemide)、呋喃苯胺酸、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、胺氯吡脒(amiloride)、螺內酯);腎素抑制劑;ACE抑制劑(例如,卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril));AT-1受體拮抗劑(例如,洛沙坦(losartan)、依貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan));ET受體拮抗劑(例如,西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrasentan)及美國專利第5,612,359及6,043,265號中揭示之化合物);雙重ET/AII拮抗劑(例如,WO 00/01389中揭示之化合物);中性內肽酶(NEP)抑制劑;血管肽酶抑制
劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如,吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸鹽)。例示性抗心絞痛劑為伊伐布雷定(ivabradine)。
適合鈣離子通道阻斷劑(L型或T型)之實例包括地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平及胺氯地平及米貝地爾(mibefradil)。適合強心苷之實例包括毛地黃(digitalis)及哇巴因(ouabain)。
在一個實施例中,本發明化合物可與一或多種利尿劑共投與。適合利尿劑之實例包括(a)亨氏環利尿劑,諸如呋喃苯胺酸(諸如LASIXTM)、托西邁(諸如DEMADEXTM)、布美他尼(諸如BUMEXTM)及依他尼酸(諸如EDECRINTM);(b)噻型利尿劑,諸如氯噻(諸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氫氯噻(諸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻、氫氟噻(諸如SALURONTM)、苄氟甲噻、甲基氯噻、多噻、三氯甲噻及吲達帕胺(indapamide)(諸如LOZOLTM);(c)苄甲內醯胺型利尿劑,諸如氯噻酮(諸如HYGROTONTM)及美托拉宗(metolazone)(諸如ZAROXOLYNTM);(d)喹唑啉型利尿劑,諸如喹乙唑酮;及(e)保鉀利尿劑,諸如胺苯喋啶(triamterene)(諸如DYRENIUMTM)及胺氯吡脒(amiloride)(諸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。在另一實施例中,本發明化合物可與亨氏環利尿劑共投與。在另一實施例中,亨氏環利尿劑選自呋喃苯胺酸及托西邁。在再另一實施例中,一或多種本發明化合物可與呋喃苯胺酸共投與。在再另一實施例中,一或多種本發明化合物可與托西邁(torsemide)共投與,托西邁視情況可為托西邁之經控制或經修飾釋放形式。
在另一實施例中,本發明化合物可與噻型利尿劑共投與。在再另一實施例中,噻型利尿劑係選自由氯噻及氫氯噻組成之群。在再另一實施例中,一或多種本發明化合物可與氯噻共投與。在再另一實施例中,一或多種本發明化合物可與氫氯噻共投與。在另一
實施例中,一或多種本發明化合物可與苄甲內醯胺型利尿劑共投與。在另一實施例中,苄甲內醯胺型利尿劑為氯噻酮。
適合組合鹽皮質激素受體拮抗劑之實例包括螺內酯及依普利酮(eplerenone)。適合磷酸二酯酶抑制劑組合之實例包括:PDE3抑制劑(諸如西洛他唑(cilostazol));及PDE5抑制劑(諸如西地那非(sildenafil))。本發明化合物可與膽固醇調節藥劑(包括降膽固醇劑)組合使用,諸如脂肪酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表現抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、CETP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、角鯊烯環化酶抑制劑、組合之角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑、袪脂乙酯製劑、菸酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸錯隔劑或諸如米泊美生(mipomersen)之藥劑。
適合降膽固醇/脂質劑及脂質分佈療法之實例包括:HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin));NK-104(亦稱為伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin或尼貝伐他汀(nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)或阿他伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin));角鯊烯合成酶抑制劑;纖維酸酯;膽酸錯隔劑(諸如降膽敏(questran));ACAT抑制劑;MTP抑制劑;脂加氧酶抑制劑;膽固醇吸收抑制劑;及膽甾醇酯轉移蛋白抑制劑。
消炎劑亦包括sPLA2及lpPLA2抑制劑(諸如達雷拉地(darapladib))、5 LO抑制劑(諸如阿曲魯頓(atrelueton))及IL-1及IL-1r拮抗劑(諸如康納單抗(canakinumab))。
其他動脈粥樣硬化劑包括調節PCSK9之作用的藥劑,例如稱為玻可昔單抗(bococizumab)。
本發明化合物可與抗糖尿病劑、尤其2型抗糖尿病劑組合使用。適合抗糖尿病劑之實例包括(例如,胰島素、二甲雙胍、DPPIV抑制劑、GLP-1促效劑、類似物及模擬物、SGLT1及SGLT2抑制劑)。適合抗糖尿病劑包括乙醯基-CoA羧化酶-(ACC)抑制劑,諸如WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508中所述之藥劑;二醯甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑,諸如WO09016462或WO2010086820中所述之藥劑AZD7687或LCQ908;二醯甘油O-醯基轉移酶2(DGAT-2)抑制劑;單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑;PDE10抑制劑;AMPK活化劑;磺醯脲(例如醋磺環已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)及甲苯磺丁尿(tolbutamide));美格替耐(meglitinide);α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)及AL-3688);α-葡糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖);α-葡糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)及沙波他汀(salbostatin));PPARγ促效劑(例如巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone));PPAR α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994);二胍(例如二甲雙胍);類升糖素肽1
(GLP-1)調節劑,諸如促效劑(例如艾生丁(exendin)-3及艾生丁-4);利拉魯肽(liraglutide);阿必魯肽(albiglutide);艾塞那肽(exenatide,Byetta®);阿必魯肽(albiglutide);利司那肽(lixisenatide);度拉糖肽(dulaglutide);司美魯肽(semaglutide);NN-9924;TTP-054;蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如特羅杜明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)提取物及Zhang,S.等人,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)所揭示之化合物);SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072);二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如WO2005116014中所述之藥劑、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin));胰島素促泌素;脂肪酸氧化抑制劑;A2拮抗劑;c-jun胺基端激酶(JNK)抑制劑;葡糖激酶活化劑(GKa),諸如WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所述之藥劑,TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001;胰島素;胰島素模擬物;糖原磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885);VPAC2受體促效劑;SGLT2抑制劑,諸如E.C.Chao等人,Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(2010年7月)中所述之藥劑,包括達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211,以及WO2010023594中之藥劑;升糖素受體調節劑,諸如Demong,D.E.等人,Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所述之藥劑;GPR119調節劑,尤其促效劑,諸如WO2010140092,WO2010128425,WO2010128414,WO2010106457,Jones,R.M.等人,Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所述之藥劑(例如MBX-
2982、GSK1292263、APD597及PSN821);FGF21衍生物或類似物,諸如Kharitonenkov,A.等人,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中所述之藥劑;TGR5(亦稱為GPBAR1)受體調節劑,尤其促效劑,諸如Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中所述之藥劑及INT777;GPR40促效劑,諸如Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所述之藥劑,包括(但不限於)TAK-875;GPR120調節劑,尤其促效劑;高親和力菸鹼酸受體(HM74A)活化劑;及SGLT1抑制劑,諸如GSK1614235。可與本發明化合物組合之抗糖尿病劑之另一代表性清單可見於例如WO2011005611之第28頁第35行至第30頁第19行。較佳抗糖尿病劑為二甲雙胍及DPP-IV抑制劑(例如西他列汀、維格列汀、阿格列汀、多格列汀、利格列汀及沙格列汀)。其他抗糖尿病劑可包括肉鹼軟脂醯基轉移酶之抑制劑或調節劑;果糖1,6-二磷酸酶之抑制劑;醛醣還原酶之抑制劑;鹽皮質激素受體抑制劑;TORC2之抑制劑;CCR2及/或CCR5之抑制劑;PKC同功異型物(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)之抑制劑;脂肪酸合成酶之抑制劑;絲胺酸軟脂醯基轉移酶之抑制劑;GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結合蛋白4、糖皮質激素受體、生長抑素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)之調節劑;PDHK2或PDHK4之抑制劑或調節劑;MAP4K4之抑制劑;IL1家族(包括IL1β)之調節劑;RXRα之調節劑。另外,適合的抗糖尿病劑包括Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列之機制。
熟習此項技術者應認識到,本發明化合物亦可與其他心血管或腦血管治療(包括PCI、支架術、藥物溶離支架、幹細胞療法),及醫療裝置(諸如植入起搏器、電震發生器)或心臟再同步療法結合使用。
本發明化合物可與神經發炎性及神經退化性藥劑組合用於哺乳動物。其他神經發炎性及神經退化性藥劑之實例包括抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗疼痛劑、抗阿茲海默氏病藥劑及抗焦慮劑。可與本發明之化合物組合使用的特定類別之抗抑鬱劑的實例包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑及非典型抗抑鬱劑。適合之去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括三級胺三環化合物及二級胺三環化合物。適合三級胺三環化合物及二級胺三環化合物之實例包括阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度琉平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及麥普替林(maprotiline)。適合SSRI之實例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包括異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及特安帕明(tranylcyclopramine)。單胺氧化酶之適合可逆抑制劑的實例包括嗎氯貝胺(moclobemide)。適用於本發明中之SNRI之實例包括文拉法辛(venlafaxine)。適合非典型性抗抑鬱劑之實例包括安非他酮(bupropion)、鋰、曲唑酮(trazodone)及維洛沙(viloxazine)。抗阿茲海默氏症劑之實例包括NMDA受體拮抗劑(諸如美金剛(memantine));及膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊(donepezil)及加蘭他敏(galantamine))。可與本發明化合物組合使用的適合抗焦慮劑類別之實例包括苯并二氮呯及血清素1A受體(5-HT1A)促效劑,及CRF拮抗劑。適合之苯并二氮呯包括阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮環氧化物
(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓鹽(chlorazepate)、二氮平(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。適合5-HT1A受體促效劑包括丁螺環酮(buspirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。適合CRF拮抗劑包括弗瑟範特(verucerfont)。適合之非典型抗精神病藥包括帕潘立酮(paliperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)及喹硫平(quetiapine)。適合的菸鹼乙醯膽鹼促效劑包括CP-601927及伐侖克林(varenicline)。抗疼痛劑包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可樂定(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、氯苯胺丁酸(baclofen)、咪達唑侖(midazolam)、***(ketamine)及齊考諾肽(ziconotide)。
在另一個實施例中,本發明化合物可與以下中之一或多者組合使用:抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、化學治療劑(諸如烷基化劑、抗代謝物、細胞毒性抗生素、有絲***抑制劑及拓撲異構酶抑制劑)、輻射、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、生物反應調節劑(諸如糖蛋白、生長因子抑制劑及細胞激素)及抗癌抗體。
因為可能需要投與活性化合物之組合,例如出於治療特定疾病或病狀之目的,故在本發明範疇內,兩種或更多種醫藥組合物(其中之至少一者包含本發明化合物)宜以適合於共投與該等組合物之套組形式組合。代表性套組包括本文所述化合物(例如式I化合物)及藥品說明書或包括用於藉由投與有效量之本發明化合物治療包括(但不限於)慢性自體免疫性及/或發炎性病狀及癌症的BET家族溴結構域依賴性疾病或病狀之說明的其他標籤。
本發明化合物可根據本文所概述之程序由市售起始物質、文獻中已知之化合物或容易製備之中間物藉由使用熟習此項技術者已知之
標準合成方法及程序製備。製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可容易地自相關科學文獻或自該領域之標準教科書獲得。應瞭解,當給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時;除非另外說明,否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應或溶劑變化。熟習此項技術者應認識到所提供之合成步驟的性質及次序可出於最佳化本文所述化合物之形成的目的變化。
可根據此項技術中已知之任何適合方法監測本文所述之方法。舉例而言,產物形成可藉由光譜學手段(諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外線光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)、凝膠滲透層析(GPC)或薄層層析(TLC))監測。
化合物之製備可涉及保護各種化學基團及去除其保護基。保護基之化學方法可見於例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(John Wiley & Sons,2007)中,其完整揭示內容以引用的方式併入本文中以用於所有目的。
本文所述之反應或方法可在可容易由熟習此項技術者選擇的適合溶劑中進行。適合溶劑通常實質上在反應進行之溫度(亦即可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍內的溫度)下與反應物、中間物及/或產物不反應。指定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定,可選擇特定反應步驟之適合溶劑。
此等教示之化合物可藉由此項技術中已知之方法製備。用於製備此等教示之化合物的試劑可購得或可藉由文獻中所述之標準程序製備。舉例而言,本發明化合物可根據以下合成流程中所說明之方法製備。
流程1
根據流程1,式XVIII及XXI化合物(其中R1、R2A、R3、R4A、R4B及Y如上文所定義且R5為烷基、環烷基或雜環基)可由式X化合物藉由與適當式XI化合物(其中R1如上文所定義)進行芳族親核取代反應,繼而還原,環化,與適當式XV或式XIX化合物(其中R3、R4A及R4B如上文所定義)進行芳族親核取代反應,及用適當式XVII化合物(其中R2A如上文所定義且R5為烷基、環烷基或雜環基)進行鈀催化之醯胺化來製備。
式XII化合物(其中R1如上文所定義)可由式X化合物藉由芳族親核取代反應製備。舉例而言,在0℃之溫度下,在鹼(諸如碳酸鈉或二異丙基乙胺)存在下,於溶劑(諸如異丙醇)中,可使式X化合物與式XI化合物組合約4小時,隨後在室溫下攪拌混合物約18小時。
式XIII化合物(其中R1如上文所定義)可由式XII化合物藉由還原方法(諸如氫化)製備。舉例而言,在催化劑(諸如雷尼鎳(Raney nickel))存在下,於溶劑(諸如乙酸乙酯)中,於帕爾震盪裝備(Parr shaker
apparatus)中,在約50psi之氫壓力下氫化式XII化合物約10小時至約8小時,通常8小時。
式XIV化合物(其中R1如上文所定義)可藉由環化式XIII化合物製備。舉例而言,在65℃至約50℃、通常65℃之溫度下,經約20分鐘至約10分鐘之時段將式XIII化合物於溶劑(諸如1,2-二氯苯)中之溶液添加至乙二醯氯於溶劑(諸如1,2-二氯苯)中之溶液中。隨後在約140℃至約120℃、通常130℃之高溫下加熱所得混合物約5小時至約4小時。
式XVI化合物(其中R1、R3、R4A及Y如上文所定義)可由式XIV化合物藉由與適當式XV化合物進行芳族親核取代反應製備。舉例而言,於溶劑(諸如二氯甲烷)中,在鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下,將式XIV化合物與式XV化合物組合,且在約25℃之溫度下攪拌混合物約24小時至約12小時。
式XVIII化合物可由式XVI化合物藉由與適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化反應製備。當前評述已論述於鈀催化之胺化中使用聯芳基膦配體,例如Surry及Buchwald Chem.Sci. 2011,2,27-50,及Angew.Chem.Int.Ed. 2008,47,6338-6361。隨後描述製備式XVIII化合物之一實例。於溶劑(諸如二噁烷)中,在鹼(諸如三聚磷酸鉀)存在下,於壓力反應器(諸如密封管)中,將式XVI化合物與式XVII化合物組合。用惰性氣體(諸如氬氣)將混合物脫氣約20分鐘至約10分鐘。重複此方法數次,通常三次。添加鈀催化劑(諸如乙酸鈀)及膦配體(諸如S-Phos)且用惰性氣體(諸如氬氣)將所得混合物脫氣約10分鐘至約5分鐘。在140℃至約100℃、通常130℃之溫度下加熱所得混合物約20小時至約12小時,通常16小時。
式XX化合物(其中R1、R3及R4B如上文所定義)可由式XIV化合物藉由遵循對於式XVI化合物所述之程序與適當式XIX化合物進行芳族親核取代反應製備。
式XXI化合物可由式XX化合物藉由遵循對於式XVIII化合物所述之程序與適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化反應製備。
或者,且根據流程2,式XIV化合物可由式XIII化合物藉由用式XXII化合物(其中R為烷基)醯化,繼而水解、環化且氯化來製備。
式XXIII化合物(其中R1如上文所定義)可由式XIII化合物藉由用式XXII化合物醯化來製備。舉例而言,在約25℃之溫度下,在鹼(諸如碳酸鈉)存在下,於無水非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中,將式XIII化合物與式XXII化合物(諸如氯(側氧基)乙酸乙酯)組合。在以上溫度下攪拌所得混合物約24小時至約12小時,通常18小時,得到式XXIII化合物。
式XXIV化合物(其中R1如上文所定義)可藉由水解式XXIII化合物製備。舉例而言,在10℃至約0℃、通常0℃之溫度下,於溶劑(諸如四氫呋喃)中,將式XXIII化合物與強鹼(諸如2M氫氧化鈉)之水溶液組合約6小時至約1小時,通常1小時,得到式XXIV化合物。
式XXV化合物(其中R1如上文所定義)可藉由環化式XXIV化合物製備。舉例而言,在40℃至約30℃、通常30℃之溫度下加熱式XXIV化合物於無水非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中之溶液。向此混合物中,依序逐滴添加乙二醯氯及催化量之二甲基甲醯胺。在60℃至約40℃、通
常50℃之溫度下加熱所得混合物約6小時至約4小時,得到式XXV化合物。
式XIV化合物可藉由氯化式XXV化合物製備。在一典型實例中,在40℃至約30℃、通常30℃之溫度下加熱式XXV化合物於無水非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中之溶液。向此混合物中,依序逐滴添加乙二醯氯及催化量之二甲基甲醯胺。在80℃至約60℃、通常80℃之溫度下加熱所得混合物約24小時至約16小時,得到式XIV化合物。
根據流程3,式XXVIII及式XXXI化合物(其中R1、R2A、R4A、R4C及Y如上文所定義且R5為烷基、環烷基或雜環基)可由式XIV化合物藉由與適當式XXVI或式XXIX化合物(其中Y、R4A及R4C如上文所定義)進行芳族親核取代反應,繼而用適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化來製備。
式XXVII化合物(其中R1、R4A及Y如上文所定義)可由式XIV化合物藉由與適當式XXVI化合物進行芳族親核取代反應製備。舉例而
言,在約25℃之溫度下,於非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中,在強鹼(諸如氫化鈉)存在下攪拌式XXVI化合物20分鐘至約5分鐘。將式XIV化合物於非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中之溶液添加至以上混合物中且在25℃之溫度下攪拌所得混合物約2小時至約30分鐘。
式XXVIII化合物可由式XXVII化合物藉由遵循對於式XVIII化合物所述之程序與適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化反應製備。
式XXX化合物(其中R1及R4C如上文所定義)可由式XIV化合物藉由遵循對於式XXVII化合物所述之程序與適當式XXIX化合物進行芳族親核取代反應製備。
式XXXI化合物可由式XXX化合物藉由遵循對於式XVIII化合物所述之程序與適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化反應製備。
根據流程3,式XXXIV化合物(其中R1、R2A、R4C及Y如上文所定義且R5為烷基、環烷基或雜環基)可由式XIV化合物藉由與適當式XXXII化合物(其中Y及R4C如上文所定義)根岸偶合(Negishi couple),繼而用適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化來製備。
式XXXIII化合物(其中R1、R4C及Y如上文所定義)可由式XIV化合物藉由與適當式XXXII化合物根岸偶合製備。有諸多書籍章節及評述論文論述根岸偶合,例如:Xu等人,「Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions and More」,第3版,Wiley-VCH,Weinheim.2014,133-278。此外,鈀-PEPPSI複合物之使用及其在根岸偶合中之使用近年來已評述於Valente等人,Eur.J.Org.Chem. 2010,4343-4354中。隨後描述使用此方法製備式XXXIII化合物之一實例。將式XIV化合物與鈀催化劑(諸如PEPPSI-IPr)組合。用惰性氣體(諸如氬氣)將混合物脫氣約20分鐘至約10分鐘。將式XXXII化合物於非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中之溶液添加至以上混合物中且在約25℃之溫度下攪拌經組合之混合物約24小時至約12小時,得到式XXXIII化合物。
式XXXIV化合物可由式XXXIII化合物藉由遵循對於式XVIII化合物所述之程序與適當式XVII化合物進行鈀催化之醯胺化反應製備。
根據流程4,式XXXVII化合物(其中R1、R2A及W如上文所定義且R6及R7為H或烷基)可由式XXXV化合物藉由用適當式XXXVI化合物(其中R2A如上文所定義且R6及R7為H或烷基)進行鈀催化之胺化製備。
式XXXV化合物可由式XIV化合物藉由根據流程1及3的上文對於式XVI、式XX、式XXVII、式XXX及式XXXIII化合物所述之方法製備。
式XXXVII化合物可由式XXXV化合物藉由用適當式XXXVI化合物進行鈀催化之胺化製備。舉例而言,於極性溶劑(諸如4:1之比率的二噁烷/水)中,在強鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下,將式XXXV化合物與式XXXVI化合物組合。用惰性氣體(諸如氬氣)將混合物脫氣約20分鐘至約5分鐘。重複此方法數次,通常三次。添加鈀催化劑(諸如Brettphos鈀環)且在120℃至約100℃、通常100℃之溫度下在微波照射下加熱所得混合物約5小時至約2小時,通常2小時,得到式XXXVII化合物。
流程5
根據流程5,式XLI化合物(其中R1、R2A及W如上文所定義且R5為烷基、環烷基或雜環基)可由式XXXV化合物藉由用適當式XXXVIII化合物(其中R2A如上文所定義)進行鈀催化之胺化,繼而與式XL化合物(其中R5為烷基、環烷基或雜環基)進行醯胺形成反應來製備。
式XXXIX化合物可由式XXXV化合物藉由遵循根據流程1對於式XVIII化合物所述之方法用適當式XXXVIII化合物進行鈀催化之胺化製備。
式XLI化合物可由式XXXIX化合物藉由用式XL化合物形成醯胺製備。舉例而言,在25℃至約0℃、通常0℃之溫度下,於非質子性無水溶劑(諸如四氫呋喃)中,將式XXXIX化合物與式XL化合物組合。向此溶液中添加強鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液)且在低溫、通常0℃下攪拌所得混合物約2小時。隨後,將溫度逐漸增加至約25℃且攪拌混合物約24小時至約12小時,通常16小時,得到式XLI化合物。
根據流程5,式XLIII化合物(其中R1、R2A及W如上文所定義且R6及R7為烷基)可由式XXXIX化合物藉由用式XLII化合物(其中R6及R7為烷基)形成脲製備。舉例而言,於非極性溶劑(諸如甲苯)中,在鹼(諸
如三乙胺)及催化量之4-二甲胺基吡啶存在下,將式XXXIX化合物與式XLII化合物組合。在約110℃至約80℃、通常110℃之溫度下加熱經組合之混合物約24小時至約12小時,得到式XLIII化合物。
根據流程5,式XLV化合物(其中R1、R2A及W如上文所定義且R8為烷基)可由式XXXIX化合物藉由用適當式XLIV化合物(其中R8為烷基)形成胺基甲酸酯製備。舉例而言,在25℃至約0℃、通常25℃之溫度下,於無水非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中,將式XXXIX化合物與式XLIV化合物組合。向此溶液中添加強鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鈉之四氫呋喃溶液)且在約25℃之溫度下攪拌所得混合物約6小時至約0.5小時。
根據流程6,式L化合物(其中R1及W如上文所定義)可由式XII化合物藉由與適當式XLVI化合物(其中R為H或烷基)鈴木偶合(Suzuki coupling),繼而還原、環化及芳族親核取代反應或根岸偶合來製備。
式XLVII化合物(其中R1如上文所定義)可由式XII化合物藉由與式XLVI化合物鈴木交叉偶合來製備。式XII化合物之製備可藉由以上在
流程1中所述之方法進行。隨後描述製備式XLVII化合物之一實例。將式XII與式XLVI化合物(諸如3,5-二甲基異噁唑-4-酸)及鹼(諸如碳酸鈉)於極性溶劑(諸如以約12:1之比率組合之二噁烷及水)中於壓力反應器(諸如密封管)中組合。用惰性氣體(諸如氬氣)將混合物脫氣約15分鐘至約5分鐘。重複此方法數次,通常三次。將鈀催化劑(諸如乙酸鈀)及膦配體(諸如RuPhos)添加至混合物中。將混合物再次用惰性氣體(諸如氬氣)脫氣約10分鐘。在100℃至約60℃、通常80℃之溫度下加熱混合物約6小時至約2小時,得到式XLVII化合物。
式XLVIII化合物(其中R1如上文所定義)可由式XLVII化合物藉由還原方法(諸如遵循根據流程1對於式XIII化合物所述之程序氫化)製備。
式XLIX化合物(其中R1如上文所定義)可由式XLVIII化合物藉由遵循根據流程1對於式XIV化合物所述之程序環化製備。
式L化合物(其中W為-N(R3)-Y-R4A、-N(R3)-R4B、-O-Y-R4A或-O-R4C且其中R3、R4A、R4B及Y如上文所定義)可由式XLIX化合物藉由遵循根據流程1及3對於式XVI、式XX、式XXVII及式XXX化合物所述之程序進行芳族親核取代製備。
式L化合物(其中W為-Y-R4A且其中R4A及Y如上文所定義)可由式XLIX化合物藉由遵循根據流程3對於式XXXIII化合物所述之程序根岸偶合製備。
或者,式L化合物可由式XXXV化合物藉由與適當式XLVI化合物
鈴木交叉偶合製備。式XXXV化合物可如先前流程4中所述製備。式XXXV化合物與式XLVI化合物之鈴木交叉偶合可根據流程6如對於式XLIX化合物所述進行。
在另一方法中且根據流程8,式XLIX化合物可由式LI化合物藉由與適當式XLVI化合物鈴木交叉偶合,繼而進行桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction),用適當式XI化合物芳族親核取代,進行硝基還原、醯化、水解、環化及氯化來製備。
式LII化合物可由式LI化合物藉由遵循對於流程6中式XLVII化合物所述之方法與適當式XLVI化合物(諸如3,5-二甲基異噁唑-4-酸)鈴木交叉偶合製備。
式LIII化合物可由式LII化合物藉由桑德邁爾反應製備。舉例而言,在約65℃之溫度下加熱氯化銅(II)、氯化鋰及亞硝酸第三丁酯於極性溶劑(諸如乙腈)中之溶液。向此混合物中,逐份添加式LII化合物。在約65℃之溫度下加熱經組合之混合物約6小時至約2小時,通常4小時。可再添加氯化銅(II)、氯化鋰及亞硝酸第三丁酯以完成式LII化合物向所要式LIII化合物之轉化。
式LIV化合物可由式LIII及式XI化合物藉由遵循對於根據流程1製備式XII化合物所述之方法進行芳族親核取代製備。
式LVI化合物可由式LIV化合物藉由遵循對於根據流程1製備式XIII化合物所述之方法進行還原方法(諸如氫化)製備。
式LVII化合物可由式LVI化合物藉由遵循對於根據流程2製備式XXIII化合物所述之方法用適當式XXII化合物醯化製備。
式LVIII化合物可由式LVII化合物藉由遵循對於根據流程2製備式XXIV化合物所述之方法水解製備。
式XLIX化合物可藉由環化式LVIII化合物製備。舉例而言,將乙二醯氯添加至式LVIII化合物於無水非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中之溶液中,繼而添加催化量之二甲基甲醯胺。在60℃至約40℃、通常50℃之溫度下加熱所得混合物約6小時至約4小時,得到式XLIX化合物。
在隨後在實施方式中闡述之非限制性實例及製備中及在以上提及之流程中,可提及以下縮寫、定義及分析程序:Brettphos鈀環為氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)
Cs2CO3為碳酸銫
CuCl2為氯化銅(II)
DCM為二氯甲烷
DIPEA為二異丙基乙胺
DMAP為4-二甲基胺基吡啶基
DMF為N,N-二甲基甲醯胺
EA為乙酸乙酯
EDCI為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc為乙酸乙酯
Et3N為三乙胺
H2O為水
HCl為鹽酸
HCOOH為甲酸
IPA為異丙醇
Jackiephos為2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
K2CO3為碳酸鉀
K3PO4為磷酸三鉀
KF為氟化鉀
KOH為氫氧化鉀
LiCl為氯化鋰
LiHMDS為雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
MeCN為乙腈
MeOH為甲醇
MeNH2.HCl為甲胺鹽酸鹽
NaOH為氫氧化鈉
NaHCO3為碳酸氫鈉
Na2CO3為碳酸鈉
Na2SO4為硫酸鈉
NaOt-Bu為第三丁醇鈉
Pd(OAc)2為乙酸鈀
Pd(PPh3)4為肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
PdCl2(dppf)為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物
PEPPSI-IPr為二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)
RuPhos為2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基聯苯
Sn為錫
SnCl2.H2O為氯化錫(II)水合物
SPhos為2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
TFA為三氟乙酸
THF為四氫呋喃
TLC為薄層層析
XantPhos為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
1H核磁共振(NMR)譜在所有情況下均與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)以偏離四甲基矽烷之低磁場百萬分率給出,其中對於指定主峰,s使用習知縮寫:例如s,單峰;d,二重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;br,寬峰。以下縮寫用於常見溶劑:CDCl3,氘代氯仿;DMSO-d6,氘代二甲亞碸;及MeOH-d4,氘代甲醇。適當時,可記錄互變異構體的NMR資料;且一些可交換質子可能不可見。使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄質譜MS(m/z)。適當時且除非另外說明,否則所提供之m/z資料係針對同位素19F、35Cl、79Br及127I。在已使用製備型TLC或矽膠層析的情況下,熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化所要化合物。
分析型液相層析-質譜(LCMS),QC:管柱:Zorbax Extend C18 50×4.6mm,5微米;操作5分鐘。初始梯度-95% A,5% B;3分鐘-95% B;保持至4分鐘,隨後在4.1-5分鐘返回5% B。流速1.5mL/min。條件:移動相A:0.1%乙酸銨之水溶液;移動相B:乙腈。
IUPAC或ACD Labs用作命名封裝,且在整個實例及製備中可互換。
以下本發明化合物及相關中間物使用本文所述之通用合成方法及流程製備。
向2,6-二氯-3-硝基吡啶基(6.5g,33.68mmol)於IPA(40mL)中之攪拌溶液中添加Na2CO3(10.71g,101.04mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在0℃下緩慢添加(S)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺(5.09g,33.68mmol)於IPA(20mL)中之溶液且在0℃下繼續攪拌4小時,藉由升溫至室溫後維持16小時。在真空中濃縮反應物,用EtOAc稀釋且用水洗滌。收集有機層,經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析用10% EtOAc/己烷溶離純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.5g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.50(d,3H),3.90(s,3H),5.53-5.61(m,1H),6.77-6.79(d,1H),6.90-6.94(m,1H),7.05-7.07(m,1H),7.25-7.34(m,2H),8.42-8.44(m,1H),9.13-9.15(m,1H)。MS m/z 308[M+H]+
在-70℃下向2,6-二氯-3-硝基吡啶基(133g,0.689mol)於DCM(2.5L)中之溶液中逐滴添加(1S)-1-苯基丙-1-胺(105g,0.724mol)。在-70℃下攪拌混合物5分鐘。在-70℃下經30分鐘緩慢逐滴添加DIPEA(260mL,1.46mol)。使混合物緩慢升溫至20℃且攪拌18小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯(2:1))展示大多數起始物質耗盡。添加水(500mL)且分離各層。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(20:1))純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物(200g,99.7%)。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.69(d,1H),8.42(d,1H),7.43(d,2H),7.33(t,2H),7.19-7.28(m,1H),6.78(d,1H),5.14(q,1H),1.96-2.08(m,1H),1.90(dt,1H),0.88(t,3H)。SFC:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3μm。移動相:A:CO2 B:乙醇(0.05% DEA),梯度:5%至40% B,4.5分鐘,且保持40% 2.5分鐘,隨後5% B 1分鐘,流速:2.8mL/min,管柱溫度:40℃,滯留時間:2.245分鐘。
在惰性氛圍下向6-氯-N-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備1,8.5g,27.62mmol)於乙酸乙酯(100mL)中之脫氣溶液中添加雷尼鎳(4g)。在50psi下於帕爾震盪裝備中氫化反應混合物8小時。經由矽藻土過濾反應物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析
純化殘餘物,得到呈棕色膠狀之標題化合物(5g,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.36-1.38(d,3H),3.84(s,3H),4.98(br s,2H),5.40-5.47(m,1H),6.06-6.08(m,1H),6.28-6.30(m,1H),6.66-6.68(m,1H),6.87-6.89(m,1H),6.95-6.97(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.27-7.29(m,1H)。MS m/z 278[M+H]+
加熱乙二醯氯(0.31mL,3.6mmol)於1,2-二氯苯(2mL)中之攪拌溶液至65℃。經10分鐘之時段添加6-氯-N2-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2,3-二胺(製備2,1g,3.6mmol)於1,2-二氯苯(4mL)中之溶液且加熱反應物至130℃後維持2小時。冷卻反應混合物且再添加乙二醯氯(0.62mL,7.2mmol),同時進一步加熱至130℃後維持2小時。冷卻反應物,用NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析用8% EtOAc-己烷溶離純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(400mg,32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.86-1.88(m,3H),3.46(s,3H),6.69-6.70(m,1H),6.85-6.87(m,1H),6.97-6.99(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.59-7.60(m,1H),8.23-8.25(m,1H)。MS m/z 350[M+H]+
向2,6-二氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備3,2.8g,7.99mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液中添加3-胺基丙酸第三丁酯(2.54g,13.99mmol)及DIPEA(5.53mL,31.98mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。用DCM稀釋反應物且用水洗滌。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析用20% EtOAc/己烷溶離純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.35(s,9H),1.85-1.87(d,3H),2.50-2.56(m,2H),3.45(s,3H),3.54-3.59(m,2H),6.70-6.71(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.93-6.95(m,1H),7.20-7.24(m,2H),7.58-7.60(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.84-7.86(m,1H)。MS m/z 459[M+H]+
在25℃下向SnCl2.2H2O(620g,2.75mol)於THF(1L)中之溶液中添加濃HCl(12M,340mL,4.08mol)。隨後,添加6-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-2-胺(製備1a,200g,0.687mol)於THF(500mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物60小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯(2:1))展示大多數起始物質耗盡。藉由添加KOH水溶液(5M)調節混合物至pH 11。用乙酸乙酯(3L×2mL)萃取混合物。在真空中濃縮經合
併之有機層,得到粗產物,藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10:1))純化,得到呈灰色油狀之標題化合物(187g,100%,含有THF)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.86-0.90(t,3H),1.71-1.86(m,2H),4.86-4.92(m,1H),4.96(s,2H),6.13-6.15(m,1H),6.27-6.29(m,1H),6.64(m,1H),7.15-7.36(m,5H)。
MS m/z 262[M+H]+
向6-氯-N2-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-2,3-二胺(製備5,500mg,1.91mmol)於二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(0.21mL,2.29mmol)及Cs2CO3(1.86g,5.73mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時,隨後加熱至120℃後維持16小時。過濾反應物且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF(7mL)中且添加乙二醯氯(0.27mL,3.17mmol)及DMF(催化量),且在50℃下加熱反應物4小時。在真空中濃縮反應物且將殘餘物直接用於下一步驟(500mg,80%,經兩個步驟)。
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡
啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)及甲基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 0.80(t,3H),2.55-2.60(m,1H),2.70-2.85(m,4H),3.70(s,3H),3.80-3.85(m,2H),7.20-7.40(m,5H),7.60(m,1H),7.80(m,1H)。MS m/z 401[M+H]+
標題化合物係根據針對製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備。MS m/z 443[M+H]+
根據對於製備4使用甲胺鹽酸鹽所述之方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.87(d,3H),2.86(d,3H),3.46(s,3H),6.67-6.72(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.93-6.97(m,1H),7.20-7.24(m,2H),7.58-7.60(m,1H),7.73-7.75(m,1H),7.92-7.93(m,1H)。MS m/z 345[M+H]+
在0℃下向2,6-二氯-3-硝基吡啶基1(3.5g,18.135mmol)及(R)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺(2.879g,19.041mmol)於DCM(50mL)中混合物中添加DIPEA(4.922g,38.083mmol),繼而在室溫下攪拌隔夜。用冰水淬滅反應物且分離各層。用水、鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析用5.2% EtOAc/己烷溶離純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.2g,75.27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 3.30-3.34(m,3H),3.69-3.73(m,1H),3.81-3.85(m,1H),5.43-5.48(m,1H),6.80-6.82(m,1H),7.23-7.44(m,5H),8.44-8.46(m,1H),8.91-8.93(m,1H)。MS m/z 308[M+H]+
在-78℃下,根據對於製備9所述之方法使用(S)-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.84-0.87(t,3H),1.89-2.02(m,2H),5.33-5.38(m,1H),6.81-6.83(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.80-7.90(m,1H),8.45-8.48(m,1H),8.61-8.65(m,1H),9.39-9.41(m,1H)。
MS m/z 293[M+H]+
在-70℃下,根據對於製備9所述之方法使用(S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.78(d,3H),0.89(d,3H),2.24-2.29(m,1H),5.24-5.25(m,1H),6.77(d,1H),7.29-7.32(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.75-7.79(m,1H),8.42(d,1H),8.56-8.57(m,1H)。
MS m/z 307[M+H]+
在-70℃下,根據對於製備9所述之方法使用(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 3.79-3.85(m,2H),4.08-4.23(m,3H),4.99-5.06(m,1H),6.74-6.76(d,1H),7.17-7.28(m,5H),7.99-8.01(m,1H),8.28-8.30(m,1H)。MS m/z 319.8[M+H]+
在-70℃下,根據對於製備9所述之方法使用1-環戊基環丙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.77-0.84(m,4H),1.18-1.22(m,2H),1.44-1.63(m,6H),2.26-2.34(m,1H),6.82(d,1H),8.40(d,1H),8.61(br s,1H)。MS m/z 282[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用1-苯基環丁-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.83-1.88(m,1H),1.99-2.04(m,1H),2.57-2.71(m,4H),6.72(d,1H),7.17-7.20(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.56-7.58(m,2H),8.36(d,1H),8.98(s,1H)。MS m/z 304[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用2,5-二乙基環戊-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80-0.95(m,6H),1.21-1.58
(m,7H),1.85-2.08(m,4H),6.78-6.80(m,1H),8.28-8.44(m,2H)。MS m/z 298[M+H]+
在-70℃下,根據對於製備9所述之方法使用(R)-1-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.89(t,3H),1.57-1.69(m,2H),3.29(s,3H),3.42-3.45(m,1H),3.53-3.56(m,1H),4.34-4.36(m,1H),6.79(d,1H),8.37-8.44(m,2H)。MS m/z 260[M+H]+
在-78℃下,根據對於製備9所述之方法使用(R)-1-甲氧基戊-2-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.87(t,3H),1.28-1.36(m,2H),1.57-1.62(m,2H),3.28(s,3H),3.42-3.45(m,1H),3.51-3.55(m,1H),4.45-4.47(m,1H),6.79(d,1H),8.35-8.44(m,2H)。MS m/z 274[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用1,3-二甲氧基丙-2-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 3.30-3.31(m,6H),3.46-3.57(m,4H),4.55-4.60(m,1H),6.83-6.85(d,1H),8.44-8.46(m,2H)。MS m/z 275[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(2-乙氧基苯基)甲胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.96(b s,1H),8.30(d,1H),7.36(d,1H),7.25(t,1H),6.90(dd,2H),6.55(d,1H),4.82(d,2H),4.11(dd,2H),1.49(t,3H)。MS m/z 308[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用苯甲胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 9.19(m,1H),8.44(d,1H),7.34(m,4H),7.24(t,1H),6.79(d,1H),4.72(d,2H)。MS m/z 264
[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(R)-1-苯基丙-1-胺製備標題化合物。MS m/z 292[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(S)-1-苯基乙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.65(d,1H),8.43(d,1H),7.45(d,1H),7.34(t,2H),7.25(t,1H),6.80(d,1H),5.37(m,1H),1.59(d,3H)。MS m/z 278[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(S)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 9.14(d,1H),8.43(d,1H),
7.33(d,1H),7.27(t,1H),7.06(d,1H),6.92(t,1H),6.78(d,1H),5.56(m,1H),3.90(s,3H),1.51(d,3H)。MS m/z 308[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(S)-1-苯基丙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.69(d,1H),8.42(d,1H),7.43(d,2H),7.33(t,2H),7.24(t,1H),6.79(d,1H),5.14(dt,1H),2.06-1.87(m.2H),0.88(t,3H)。MS m/z 292[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(S)-1-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 8.42(d,1H),8.33(d,1H),6.57(d,1H),4.44(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.37(s,3H),1.78-1.65(m,2H),0.97(t,3H)。MS m/z 260[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用(R)-1-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.44(d,1H),8.38(d,1H),6.80(d,1H),4.34(m,1H),3.56-3.42(m,2H),3.29(s,3H),1.69-1.59(m,2H),0.89(t,3H)。MS m/z 260[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用1,3-二甲氧基丙-2-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.45(d,2H),6.84(d,1H),4.58(m,1H),3.57-3.46(m,4H),3.30(s,6H).MS m/z 276[M+H]+
根據對於製備9所述之方法使用4-胺基四氫哌喃製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.42(d,1H),8.30(d,1H),6.81(d,1H),4.30-4.23(m,1H),3.88(d,2H),3.44(t,2H),1.86(d,2H),1.74-1.64(m,2H)。MS m/z 256[M-H]+
根據對於製備9所述之方法使用(S)-1-(嘧啶-2-基)丙-1-胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 9.43(d,1H),8.75(d,2H),8.35(d,1H),7.20(t,1H),6.58(d,1H),5.60(m,1H),2.22-2.15(m,1H),2.10-2.03(m,1H),0.87(t,3H)。MS m/z 294[M+H]+
在0℃下,向濃HCl(6.974g,191.07mmol)及SnCl2(10.352g,54.592mmol)於THF(50mL)中之混合物中添加6-氯-N-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9,4.2g,13.648mmol),且在室溫下攪拌反應物3小時。用2M KOH溶液淬滅反應物,過濾且使濾液分配於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析用70% EtOAc/己烷溶離純化殘餘物,得到標題化合物:(3.7g,97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 3.25(s,3H),3.54-3.66(m,2H),4.99(br s,2H),5.25-5.30(m,1H),6.19-6.21(m,1H),6.32-6.34(m,1H),6.68-6.70(m,1H),7.19-7.40(m,5H)。MS m/z 278[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶-2-胺(製備9A)製備標題化合物。
MS m/z 263[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-N-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9B)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.75(d,3H),0.97(d,3H),2.23-2.32(m,1H),4.87-4.91(m,1H),5.02(br s,1H),6.07(d,1H),6.30(d,1H),6.65(d,1H),7.19-7.22(m,1H),7.36(d,1H),7.68-7.72(m,1H),8.50(d,1H)。MS m/z 277[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-[(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-基]吡啶-2-胺(製備9C)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 3.70-3.74(m,2H),4.01-4.19(m,3H),4.70(br s,2H),4.81-4.87(m,1H),5.47-5.49(m,1H),6.28(d,1H),6.54(d,
1H),7.08-7.19(m,5H)。MS m/z 290[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-N-(1-環戊基環丙基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備9D)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.55-0.58(m,2H),0.66-0.69(m,2H),1.15-1.20(m,2H),1.42-1.58(m,6H),2.35-2.39(m,1H),4.77(br s,2H),6.13(br s,1H),6.30(d,1H),6.63(d,1H)。MS m/z 252[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-(1-苯基環丁基)吡啶-2-胺(製備9E)製備標題化合物。
MS m/z 274[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-N-(2,5-二乙基環戊基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備9F)製備標題化合物且直接進行下一步驟。
根據對於製備2所述之方法使用6-氯-N-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9G)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.86(t,3H),1.40-1.47(m,1H),1.58-1.65(m,1H),3.22(s,3H),3.24-3.37(m,2H),3.97-4.02(m,1H),4.84(br s,2H),6.28(d,1H),6.62(d,1H)。MS m/z 230[M+H]+
根據對於標題化合物製備10所述之方法使用6-氯-N-[(2R)-1-甲氧基戊-2-基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9H)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.85-0.89(t,3H),1.23-1.60(m,4H),3.25(s,3H),3.27-3.39(m,2H),4.12-4.13(m,1H),4.86(br s,2H),5.54-5.55(m,1H),6.29(d,1H),6.65(d,1H)。MS m/z 244[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-
3-硝基吡啶-2-胺(製備9I)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 3.23(s,3H),3.31(s,3H),3.40-3.46(m,4H),4.27-4.32(m,1H),4.90(s,2H),5.67-5.69(m,1H),6.35(d,1H),6.68(d,1H)。MS m/z 246[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-N-(2-乙氧基苯甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備9J)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.20(m,2H),6.96(d,1H),6.86(t,1H),6.70(d,1H),6.35(d,1H),6.15(t,1H),4.90(s,2H),4.48(d,2H),4.10-4.00(m,2H),1.35(t,3H)。
MS m/z 278[M+H]+
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-N2-(2-乙氧基苯甲基)吡啶-2,3-二胺(製備9K)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.33(m,4H),7.22(m,1H),6.70(d,1H),6.39(t,1H),6.36(d,1H),4.88(s,2H),4.51(d,2H)。MS m/z 234[M+H]+
6-氯-N
2
-[(1R)-1-苯基丙基]吡啶-2,3-二胺
根據對於製備10所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-[(1R)-1-苯基丙基]吡啶-2-胺(製備9L)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.35(d,2H),7.28(t,2H),7.17(t,1H),6.65(d,1H),6.28(d,1H),6.14(d,1H),4.97(s,2H),4.89(dd,1H),1.86-1.71(m,2H),0.88(t,3H)。
MS m/z 262[M+H]+
向6-氯-N2-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶-2,3-二胺(3.7g,13.321mmol)於四氫呋喃(100mL)中之攪拌溶液中添加氯側氧基乙酸甲酯(1.35mL,14.653mmol)及碳酸鈉(3.247g,30.638mmol),且在室溫下攪拌反應物2小時。用鹽水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。將殘餘物(4.5g,12.369mmol)溶解於THF(50mL)中且在室溫下添加1N NaOH(1.484g,37.108mmol)。用2N HCl淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮,得到酸中間物。
在催化量之DMF存在下,在室溫下,向酸中間物(2.3g,6.576mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(0.565mL,6.576mmol)。在50℃下攪拌反應物質隔夜。在真空中濃縮反應物且
藉由矽膠管柱層析用70% EtOAc/己烷溶離純化,得到標題化合物(1.5g,33%)。MS m/z 350[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用(6-氯-N2-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶-2,3-二胺(製備10A)製備標題化合物。
MS m/z 335[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶-2,3-二胺(製備10B)製備標題化合物。MS m/z 348[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-[(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-基]吡啶-2,3-二胺(製備10C)製備標題化合物。MS m/z 362
[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-(1-環戊基環丙基)吡啶-2,3-二胺(製備10D)製備標題化合物。
MS m/z 324[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-(1-苯基環丁基)吡啶-2,3-二胺(製備10E)製備標題化合物且直接進行下一步驟。
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-(2,5-二乙基環戊基)吡啶-2,3-二胺(製備10F)製備標題化合物且直接進行下一步驟。
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]吡啶-2,3-二胺(製備10G)製備標題化合物且直接進行下一步驟。
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-[(2R)-1-甲氧基戊-2-基]吡啶-2,3-二胺(製備10H)製備標題化合物。
MS m/z 316[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)吡啶-2,3-二胺(製備10I)製備標題化合物。
MS m/z 350[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-(2-乙氧基苯甲基)吡啶-2,3-二胺(製備10J)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.02(d,1H),7.27(d,1H),7.20(t,1H),7.11(d,1H),6.83(dd,2H),5.68(s,2H),4.00(dd,2H),1.28(t,3H)。MS m/z 350[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用N2-苯甲基-6-氯吡啶-2,3-二胺(製備10K)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.30(d,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.27(m,3H),5.47(s,2H)。MS m/z 306[M+H]+
根據對於製備11所述之方法使用6-氯-N2-[(1R)-1-苯基丙基]吡啶-2,3-二胺(製備10L)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.28(d,1H),7.55(d,1H),7.44(d,2H),7.31(t,2H),7.24(m,1H),6.46(bs,1H),2.55(m,2H),0.86(t,3H)。MS m/z 334[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11A)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。MS m/z 444[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11B)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.77(d,3H),1.24(d,3H),1.39(s,9H),1.54-1.57(m,1H),1.75-1.80(m,2H),2.54-2.57(m,2H),6.22-6.24(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.55-7.57(m,2H),7.67-7.73(m,2H),8.39-8.40(m,1H)。MS m/z 458[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)及3-胺基-N-甲基乙醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.88-0.93(t,3H),2.56-2.75(m,5H),4.03-4.09(m,2H),6.49-6.53(m,1H),7.21-7.32(m,4H),7.46-7.48(m,2H),7.55-7.64(m,2H),7.75-7.77(m,1H)。MS m/z 384[M-H]-。
可根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)及3-胺基-N-乙基乙醯胺製備標題化合物且直接進行下一步驟。
根據對於製備4所述之方法使用(S)-2,6-二氯-4-(2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11B)及3-胺基-N-甲基乙醯胺製備標題化合物。MS m/z 401[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11C)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。MS m/z 471[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-(1-環戊基環丙基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11D)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm0.96-1.00(m,2H),1.09-1.43(m,6H),1.50-1.54(m,4H),2.41-2.67(m,3H),3.53-3.63(m,2H),7.62(d,1H),7.82(d,1H),7.84(t,1H)。MS m/z 433[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-(1-苯基環丁基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11E)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.36(s,9H),1.63-1.77(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.66-3.20(br m,4H),3.56-3.60(m,2H),7.22-7.36(m,4H),7.73(d,1H),7.81-7.83(m,2H),7.94(t,1H)。MS m/z 455[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-(2,5-二乙基環戊基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11F)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。MS m/z 449[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11G)及第三丁基-3-胺基丙酸酯
製備標題化合物。MS m/z 411[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11H)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。MS m/z 425[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11G)及3-胺基-N-甲基乙醯胺製備標題化合物。MS m/z 354[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11I)及3-胺基-N-甲基乙醯胺製備標題化合物。MS m/z 370[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11I)及甲胺製備標題化合物。
MS m/z 313[M+H]+
根據對於製備4所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備3)及3-胺基-N-甲基乙醯胺製備標題化合物。MS m/z 403[M-H]-
在0℃下,向2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6,250mg,0.716mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加氨之THF溶液(10mL)。在室溫下攪拌反應物6小時。在真空中濃縮反應物且藉由矽膠管柱層析(13% EtOAc之己烷溶液)純化。將殘餘物溶解於DCM(15mL)中,在0℃下用DIPEA(0.112mL,0.637mmol)及乙醯氯(0.023mL,0.35mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應物且使用矽膠管柱層析用13% EtOAc之己烷溶液溶離純化,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80mg,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80-0.86(m,3H),2.29(s,3H),2.46-2.66(m,2H),6.40-6.55(br m,1H),7.20-7.47(m,5H),7.70-7.72(m,1H),8.06-8.08(m,1H),10.05(br s,1H)。MS m/z 357[M+H]+
於密封管中用氬氣將N-{6-氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備4,50mg,0.11mmol)、N-甲基乙醯胺(9.5mg,0.13mmol)及K3PO4(69.4mg,0.33mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物脫氣10分鐘。添加S-
Phos(3.6mg,0.009mmol)及Pd(OAc)2(1.2mg,0.005mmol)且再次脫氣5分鐘。在16小時下加熱反應物130℃,隨後冷卻且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析用0-30% EtOAc之100%己烷溶液溶離純化殘餘物。
將殘餘物溶解於DCM(2mL)中,添加TFA(0.66mL,8.48mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物且與DCM共沸。使用製備型TLC用3% MeOH之DCM溶液溶離純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(10mg,19%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 1.70-1.80(br m,2H),1.90-1.95(m,3H),2.66-2.70(m,3H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),3.74-3.77(m,2H),6.74-6.80(m,2H),6.92-6.95(m,1H),7.13-7.19(m,2H),7.60-7.61(m,1H),7.80-7.82(m,1H)。MS m/z 440[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-{6-氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備4)及N-乙基乙醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 0.89-0.93(m,3H),1.28-1.30(br m,3H),1.65-1.75(br m,2H),1.95-1.97(d,3H),2.68-2.71(m,2H),3.51(s,3H),3.76-3.83(m,2H),6.75-6.82(m,2H),6.94-6.98(m,1H),
7.11-7.12(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.83-7.85(m,1H)。MS m/z 454[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)、3-胺基丙酸第三丁酯及N-甲基乙醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 0.88-0.92(m,3H),1.79-1.80(br m,3H),2.51-2.80(m,5H),3.12-3.18(br m,3H),3.76-3.79(t,2H),6.59-6.61(m,1H),7.15-7.37(m,6H),7.84-7.86(m,1H)。MS m/z 424[M+H]+
向N-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備7A,0.13g,0.32mmol)於二噁烷(1.5mL)中之混合物中添加碳酸銫(211mg,0.65mmol)、N-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙醯胺(70mg,0.40mmol)及4A分子篩
(200mg)。用氮氣將混合物脫氣1分鐘,隨後添加氯化烯丙基鈀(II)二聚體(2.7mg,0.007mmol)及Jackiephos(15mg,0.019mmol)且於密封管中加熱130℃隔夜。冷卻反應物且使用矽膠管柱層析用(0-100% EtOAc之庚烷溶液)溶離直接純化。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中且用TFA(1mL)處理。在室溫下攪拌反應物直至反應完成為止,隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1mL)中,用1N NaOH(1mL)處理且在室溫下攪拌2小時。隨後用1N HCl(3mL)處理溶液且用EtOAc(3×15mL)萃取三次。收集有機層,經硫酸鈉乾燥,在真空中濃縮且使用製備型HPLC(管柱:Waters Sunfire C18 19x100,5μ;移動相A:0.05% TFA之水溶液(v/v);移動相B:0.05% TFA之乙腈溶液(v/v);梯度:85.0% H2O/15.0%乙腈,用8.5分鐘線性變化至45% H2O/55%乙腈,至9.0分鐘達0% H2O/100% MeCN,9.0至10.0分鐘保持在0% H2O/100%乙腈。流速:25mL/min)純化,得到標題化合物(28mg,20%,經三個步驟)。管柱:Waters Atlantis dC18 4.6x50,5μ;移動相A:0.05% TFA之水溶液(v/v);移動相B:0.05% TFA之乙腈溶液(v/v);梯度:95.0% H2O/5.0%乙腈,用4分鐘線性變化至5% H2O/95%乙腈,5.0分鐘保持在5% H2O/95%乙腈。流速:2mL/min。滯留時間:2.39分鐘。MS m/z 440.2[M+H]+
根據對於實例1步驟1所述之方法使用(S)-6-氯-4-(1-(2-甲氧基苯
基)乙基)-2-(甲基胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備8)及N-甲基乙醯胺且使用xantphos作為配體製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 1.85-1.91(m,5H),2.86-2.87(m,3H),3.18(s,3H),3.43(s,3H),6.74-6.95(m,3H),7.18-7.27(m,2H),7.54-7.56(m,1H),7.77-7.82(m,2H)。
MS m/z 382[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)、3-胺基丙酸第三丁酯及N-甲基異丁醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.79-0.96(m,9H),2.61-2.67(m,5H),3.13-3.19(s,3H),3.56-3.60(m,2H),6.52-6.56(m,1H),7.17-7.34(m,5H),7.87(m,2H),12.28(br s,1H)。
MS m/z 452[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)、3-胺基丙酸第三丁酯及N-甲基丁醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.72-0.83(m,6H),1.33-1.40(br m,2H),2.07-2.32(m,4H),2.60-2.66(m,3H),3.15-3.17(m,2H),3.59-3.61(m,2H),6.54-6.56(m,1H),7.17-7.34(m,5H),7.83-7.85(m,2H),12.28(br s,1H)。MS m/z 452[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)、3-胺基丙酸第三丁酯及N-甲基環丁胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80-0.84(t,3H),1.50-1.70(br m,4H),1.90-2.10(br m,2H),2.63-2.67(m,4H),2.80-3.30(br m,4H),3.60-3.62(m,2H),6.55-6.57(m,1H),7.20-7.47(m,6H),7.79-7.81(m,1H)。MS m/z 464[M+H]+
在室溫下,向(S)-3-((6-氯-3-側氧基-4-(1-苯基丙基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)胺基)丙酸第三丁酯(根據製備4使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)及3-胺基丙酸第三丁酯製備,200mg,0.452mmol)及NaOtBu(60.747mg,0.632mmol)於二噁烷及水(2mL,0.5mL)中之混合物中添加1,3-二甲基-脲(39mg,0.452mmol)。將反應物脫氣5分鐘,繼而添加Brettphos鈀環(21mg,0.027mmol)且在微波照射下加熱至100℃後維持2小時。在真空中濃縮反應物且藉由矽膠管柱層析用25% EtOAc之己烷溶液溶離純化殘餘物。用TFA(5mL)處理殘餘物1小時,隨後在真空中濃縮且使用製備型TLC用2% MeOH之DCM溶液溶離純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(65mg,65%,經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80-0.82(m,3H),2.49-2.66(m,6H),2.80-3.32(br m,3H),3.56-3.60(br m,3H),6.50-6.60(br m,1H),7.19-7.75(m,7H)。MS m/z 439[M+H]+
在20℃下向N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備29,53
g,0.107mol)於DCM(600mL)中之溶液中添加TFA(200mL)。使混合物升溫至40℃且攪拌3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯(2:1))展示大多數起始物質耗盡。在真空中濃縮混合物,得到粗產物,藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(8:1至5:1))純化,得到60g粗產物。藉由製備型HPLC(管柱:Phenomenex Synergi Max-RP 250x80 10μl。移動相:35% MeCN(0.1% TFA-ACN)之水溶液至65% MeCN(0.1%TFA-ACN)之水溶液。梯度時間:25分鐘。流速:80mL/min)純化粗產物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(25g,53.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.84-0.94(m,6H),2.05-2.15(m,2H),2.63-2.66(m,4H),3.10-3.40(m,3H),3.66-3.67(m,2H),6.55-6.60(m,1H),7.26-7.37(m,6H),7.65(m,1H),7.82-7.84(m,1H)。MS m/z 438[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備12)及N-甲基丙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.87-0.93(m,6H),2.04-2.10(m,2H),2.58-2.71(m,4H),2.90-3.21(m,3H),3.68-3.73(m,2H),6.51-6.56(m,1H),7.15-7.82(m,6H),8.39-8.40(m,1H),12.00(br s,1H)。MS m/z 439[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-[6-氯-3-側氧基-4-(1-苯基環丁基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸第三丁酯(製備12G)及N-甲基丙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 0.87-0.91(m,3H),1.25-1.28(m,4H),1.82-1.89(m,4H),2.68-2.71(m,2H),2.32(s,3H),3.77-3.78(m,2H),7.12-7.30(m,4H),7.75-7.81(m,3H)。MS m/z 450[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-[6-氯-4-(2,5-二乙基環戊基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸第三丁酯(製備12H)及N-甲基丙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。在環境溫度下操作HPLC Atlantis d-C18(4.6 x 50mm,3微米)且流速為1mL/min。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之MeCN。操作12分鐘。在0.01分鐘移動相90%[含0.05% TFA之水溶液的水]及10%[MeCN],在0.5分鐘移動相90%[0.05% TFA之水溶液]及10%[MeCN],在5.0分鐘50%[0.05% TFA之水溶液]及50%[MeCN],隨後在8.0分鐘達10%[0.05% TFA之水溶液]及90%[MeCN],保持此組成直至11.0分鐘,隨
後在12.0分鐘返回初始組成。Rt=6.56分鐘。MS m/z 444[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11)及N-甲基乙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:7.82(d,1H),7.54(br s,1H),7.26-7.39(m,5H),7.23(d,1H),6.78(t,1H),4.33-4.51(m,2H),3.68(br s,2H),3.31(s,3H),3.16(s,3H),2.62(t,2H),1.88(s,3H)。MS m/z 440[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-{6-氯-3-側氧基-4-[(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備12E)及N-甲基丙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:12.30(br s,1H),7.77(br s,1H),7.64(d,1H),7.21(d,1H),6.85-7.05(m,5H),6.48(br s,1H),4.68(br s,
1H),4.47-4.59(m,1H),4.15-4.35(m,2H),3.96(q,1H),3.50(d,2H),3.29(s,5H),2.29(dt,1H),2.17(br s,1H),1.01(t,3H)。MS m/z 466[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-{6-氯-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備12I)及N-甲基乙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.81(t,3H),1.80-1.90(m,1H),2.00(s,3H),2.10-2.20(m,1H),2.61(d,2H),3.21(s,3H),3.30(s,3H),3.65(br m,2H),3.75-3.80(m,1H),4.11-4.16(m,1H),5.60-5.62(m,1H),7.30(d,1H),7.50(br s,1H),7.81(d,1H)。MS m/z 392[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N-{6-氯-4-[(2R)-1-甲氧基戊-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備12J)及N-甲基丙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80(t,3H),0.95(t,3H),1.20-1.27(m,2H),1.83-1.84(m,1H),2.17-2.33(m,3H),2.62-2.67(m,2H),3.20(s,3H),3.27(s,3H),3.67-3.77(m,3H),4.10-4.15(m,1H),5.68-5.70(m,1H),7.29(d,1H),7.47(br s,1H),7.80(d,1H),12.30(br s,1H)。MS m/z 420[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用N2-{6-氯-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基甘胺醯胺(製備12K)及N-甲基丙醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80(t,3H),1.00(t,3H),1.93-1.96(m,1H),2.15-2.19(m,1H),2.30-2.32(m,2H),2.66(s,3H),3.21(s,3H),3.28(s,3H),3.78-3.81(m,1H),4.04-4.17(m,3H),5.60-5.64(m,1H),7.31(d,1H),7.53-7.60(br m,2H),7.79(d,1H)。
MS m/z 405[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用2-((6-氯-4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)胺基)-N-甲基乙醯胺(製備12M)及N-甲基丙醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.97(t,3H),2.25-2.40(m,2H),2.59-2.60(m,3H),3.20-3.21(2 x s,6H),3.26(s,3H),3.70-3.80(br m,2H),3.96-3.98(m,2H),4.00-4.10(br m,2H),6.02(br s,1H),7.35(d,1H),7.80-7.88(m,3H)。MS m/z 321[M+H]+
根據對於實例1所述之方法使用6-氯-4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-2-(甲基胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備12M)及N-甲基丙醯胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.98(t,3H),2.29-2.32(m,2H),2.92(d,3H),3.16(2 x s,6H),3.31(s,3H),3.72-3.76(m,2H),4.02-4.06(m,2H),6.00-6.05(br m,1H),7.33(d,1H),7.83(d,1H),7.90-7.93(br m,1H)。MS m/z 364[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用N-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}乙醯胺(製備12O)以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.82-0.84(t,3H),2.07(br s,3H),2.31(br s,3H),2.50-2.67(m,2H),3.25(s,3H),6.60-6.70(m,1H),7.22-7.55(m,6H),8.04-8.06(m,1H),9.44(br s,1H)。MS m/z 394[M+H]+
根據對於實例1步驟1所述之方法使用N-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備7A)及甲胺製備標題化合物。MS m/z 438[M+H]+
根據對於實例1步驟1所述之方法使用N2-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基甘胺醯胺(製備12B)及甲胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.85-0.89(t,3H),2.63-2.76(m,8H),3.79-3.95(m,2H),6.38-6.44(m,2H),6.69(br s,1H),6.91(br s,1H),7.18-7.29(m,3H),7.43-7.45(m,3H),7.62(br s,1H)。MS m/z 381[M+H]+
可根據對於實例1步驟1所述之方法使用N3-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基-β-丙胺醯胺(製備12C)及甲胺製備標題化合物且直接進行下一步驟。
根據對於實例1步驟1所述之方法使用N2-{6-氯-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基甘胺醯胺(製備12D)及甲胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.78(d,3H),1.22(d,3H),2.65(d,3H),2.77(d,3H),3.53-3.55(m,1H),3.95(d,2H),6.26-6.43(m,3H),6.82(br s,1H),7.15-7.18(m,1H),7.42-7.68(m,4H),8.43(d,
1H)。MS m/z 396[M+H]+
根據對於實例1步驟1所述之方法使用N-{6-氯-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備12A)及甲胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.76(d,3H),1.20(d,3H),1.36(s,9H),2.55-2.57(m,3H),2.76(d,3H),3.51-3.62(m,2H),6.23-6.25(m,1H),6.35-6.42(m,2H),6.66(br s,1H),7.14-7.17(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.63-7.67(m,2H),7.68-7.70(m,1H),8.42-8.44(m,1H)。MS m/z 453[M+H]+
根據對於實例1步驟1所述之方法使用N-[6-氯-4-(1-環戊基環丙基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸第三丁酯(製備12F)及甲胺製備標題化合物。MS m/z 428[M+H]+
根據對於實例1步驟1所述之方法使用N-{6-氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備4)及異丙胺製備標題化合物。MS m/z 482[M+H]+
向N-{6-(甲基胺基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備13,100mg,0.229mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加N,N-二甲胺甲醯基氯(36mg,0.343mmol)、三乙胺(0.095mL,0.686mmol)及催化量之DMAP。將反應物加熱至回流隔夜。再添加N,N-二甲胺甲醯基氯(1.5eq)及三乙胺且繼續反應4小時。冷卻反應物,在真空中濃縮且分配於EtOAc與水之間。收集有機層,經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC用5% MeOH之DCM溶液溶離純化殘餘物,隨後用TFA(1mL)處理1小時。在真空中濃縮反應物且使用製備型TLC用5% MeOH之DCM溶液溶離純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(12mg,65%,經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm0.85-0.89(m,3H),
2.55-2.67(m,4H),2.78(br s,6H),3.09(s,3H),3.61-3.66(m,2H),6.55-6.59(m,1H),6.77-6.79(m,1H),7.18-7.40(m,5H),7.71-7.73(m,1H)。MS m/z 453[M+H]+
根據對於以上實例22所述之方法使用N-{6-(甲基胺基)-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備13D)及丙醯基氯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.73(d,3H),0.97(t,3H),1.20(d,3H),2.11-2.26(m,2H),2.62-2.65(m,2H),3.16(s,3H),3.43-3.49(m,1H),3.65-3.70(m,2H),6.29-6.31(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.66-7.80(m,2H),8.42-8.43(m,1H)。MS m/z 453[M+H]+
根據對於以上實例22所述之方法使用3-((4-(1-環戊基環丙基)-6-(甲基胺基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)胺基)丙酸第三
丁酯(製備13E)及丙醯基氯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.98-1.54(m,16H),2.32-2.39(m,2H),2.56-2.66(m,2H),3.31(s,3H),3.56-3.59(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.74-7.76(m,1H)。MS m/z 428[M+H]+
在0℃下,向N-{6-(甲基胺基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備13,50mg,0.11mmol)及3,3-二甲基環丁烷-1-羰基氯(33mg,0.229mmol)於THF(2mL)中之溶液中緩慢添加LiHMDS(1M THF溶液,0.7mL)。在相同溫度下攪拌所得混合物2小時,隨後逐漸升溫至室溫且再攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應物,用水、鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析用20% EtOAc之己烷溶液溶離純化殘餘物,隨後溶解於DCM(2mL)中。在0℃下用TFA(0.6mL,7.67mmol)處理溶液且在室溫下攪拌反應物4小時。在真空中濃縮反應物且使用製備型TLC用2% MeOH之DCM溶液溶離純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物(9mg,9%,經兩個步驟)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.86-0.89(t,3H),0.99(s,6H),1.26-1.30(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.62-2.67(m,3H),3.14-3.17(m,3H),3.66-3.71(m,2H),6.53-6.57(m,1H),7.20-7.49(m,6H),7.79-7.81(m,2H)。MS m/z 492[M+H]+
根據對於實例25所述之方法使用3,3-二氟環丁烷-1-羰基氯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.86-0.89(t,3H),2.20-2.56(m,3H),2.61-2.69(m,5H),3.18-3.21(m,4H),3.64-3.71(m,2H),6.51-6.54(m,1H),7.18-7.29(m,6H),7.60-7.70(m,1H),7.82-7.84(m,1H)。MS m/z 498[M-H]-。
可根據對於實例25所述之方法使用氧雜環丁烷-3-羰基氯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.88(t,3H),2.53-2.70(m,4H),3.20(s,3H),3.58-3.60(m,2H),3.67-3.70(m,1H),4.24-4.33(m,2H),4.50-4.53(m,2H),6.49-6.53(m,1H),7.21-7.37(m,6H),7.66(br s,1H),7.81-7.83(m,1H)。MS m/z 466[M+H]+
可根據對於實例25所述之方法使用N-甲基-N3-{6-(甲基胺基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺(製備13B)及氧雜環丁烷-2-羰基氯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:7.82(d,3H),7.25-7.40(m,5H),7.22(d,1H),6.55(br s,1H),5.26(br s,1H),4.22-4.41(m,2H),3.52-3.69(m,2H),3.30(s,3H),2.61-2.72(m,2H),2.57(d,3H),2.39-2.47(m,4H),0.82(t,3H)MS m/z 479[M+H]+
向N-甲基-N2-{6-(甲基胺基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}甘胺醯胺(製備13A,50mg,0.131mmol)及TEA(0.051mL,0.394mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加丙醯氯(0.018mL,0.197mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。在真空中濃縮反應物且使用製備型TLC用5% MeOH之DCM溶液溶離純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(35mg,61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.87-1.04(m,6H),2.09-2.23(m,2H),2.50-2.78(m,5H),
3.17(s,3H),4.04-4.05(m,2H),6.54-6.58(m,1H),7.18-7.40(m,6H),7.50-7.60(m,2H),7.78-7.80(m,1H)。MS m/z 437[M+H]+
根據對於實例29所述之方法使用N-甲基-N2-{6-(甲基胺基)-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}甘胺醯胺(製備13C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.80(d,3H),0.97(t,3H),1.21(d,3H),2.12-2.33(m,2H),2.67(d,3H),3.17(s,3H),3.41-3.49(m,1H),4.04-4.05(m,2H),6.30-6.33(m,1H),7.16-7.28(m,2H),7.50-7.78(m,5H),8.42-8.43(m,1H)。MS m/z 452[M+H]+
根據對於製備4及實例1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11)及N-乙基乙醯胺以及xantphos及碳酸銫製備標題化合物。
MS m/z 454[M+H]+
在室溫下,向N3-{4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基-β-丙胺醯胺(31mg,0.068mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加MeNH2.HCl(13.86mg,0.205mmol)、DIPEA(0.045mL,0.274mmol)、EDCI(19.68mg,0.103mmol)、HOBt(13.87mg,0.103mmol),且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鈉乾燥有機萃取物,濃縮且藉由製備型TLC純化,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(23mg,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.90-0.93(m,3H),2.10-2.17(m,2H),2.62-2.67(m,3H),3.17(s,3H),3.31(s,3H),3.65-3.70(m,2H),4.37-4.49(m,2H),6.76-6.79(m,1H),7.20-7.34(m,6H),7.49(br s,2H),7.80-7.83(m,1H)。MS m/z 467[M+H]+
根據對於實例31步驟2所述之方法使用N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸(實例10)及甲胺鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:7.81(d,1H),7.56(br s,2H),7.36(d,2H),7.25-7.33(m,3H),7.21(d,1H),6.46-6.61(m,1H),3.66(q,3H),3.17(s,4H),2.67(br s,1H),2.61(d,2H),2.14(br s,2H),0.92(t,3H),0.86(t,3H)。MS m/z 451[M+H]+
根據對於實例31步驟2所述之方法使用N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸(實例11)及甲胺鹽酸鹽製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 0.87-0.93(m,6H),1.26-1.28(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.55-2.69(m,5H),3.05(s,3H),3.66-3.71(m,2H),6.52-6.56(m,1H),7.15-7.82(m,7H),8.39-8.40(m,1H)。MS m/z 452[M+H]+
根據實例1步驟2使用N-{6-氯-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備12A)製備標題化合物。MS m/z 397[M+H]+
根據對於實例31步驟2所述之方法使用(S)-3-((4-(2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-(甲基胺基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)胺基)丙酸以及甲胺鹽酸鹽及丙醯基氯製備標題化合物。在環境溫度下操作HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 150mm,3微米)且流速為1mL/min。移動相:含(0.05%甲酸之水溶液)之MeCN。在0.01分鐘移動相90%[含0.05% HCOOH之水溶液]及10%[MeCN],在0.5分鐘移動相90%[0.05% HCOOH之水溶液]及10%[MeCN],在3.5分鐘10%[0.05% HCOOH之水溶液]及90%[MeCN],保持此組成直至8.0分鐘,隨後在8.5分鐘返回初始組成。滯留時間3.17分鐘。MS m/z 466[M+H]+
向2,6-二氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備3,0.4g,1.14mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液中依序添加Et3N(0.48mL,3.43mmol)及4-(2-胺基乙基)嗎啉(0.12mL,1.37mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。完成(TLC)後,用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用10%檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌經合併之有機部分,經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(1.5%甲醇-二氯甲烷)純化粗物質,得到呈黃色固體狀之6-氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(0.35g,69%)。
MS m/z 444[M+H]+
在室溫下,向6-氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(200mg,0.45mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加(3,5-二甲基異噁唑-4-基)酸(190.6mg,1.35mmol)及KF(78.4mg,1.35mmol)。用氬氣將反應混合物脫氣20分鐘後,添加Pd(OAc)2(1mg,0.005mmol)及S-Phos(3.7mg,0.009)且在100℃下於密封管中加熱反應混合物16小時。完成(TLC)後,用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機部分,經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質,得到呈白色固體狀之標題化合物(30mg,13%)。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ ppm 7.83(d,1H),7.51(m,2H),7.43(d,1H),7.22(t,1H),7.03(m,1H),6.93(t,1H),6.87(d,1H),3.54(m,4H),3.48(m,2H),3.42(s,3H),2.58(s,3H),2.46(m,2H),2.42(m,2H),2.39(s,3H),1.86(d,3H)。MS m/z 505[M+H]+
純度:91.46%,Rt=4.08分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之MeCN。操作10分鐘。
根據對於實例35步驟1所述之方法使用2,6-二氯-4-(2-乙氧基苯甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11J)及4-(2-胺基乙基)嗎啉製備標題化合物。隨後,遵循對於實例35步驟2所述之方法使用此步驟之產物,得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:7.86(d,1H),7.76(t,1H),7.41(d,1H),7.18(t,1H),7.01(d,1H),6.74(t,1H),6.57(d,1H),4.11(q,2H),3.54-3.63(m,5H),3.28-3.34(m,4H),2.60(t,2H),2.46(br s,3H),2.38(s,3H),2.14(s,3H),1.34(t,3H)。MS m/z 505[M+H]+
根據對於實例35步驟1所述之方法使用4-苯甲基-2,6-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11K)及4-(2-胺基乙基)嗎啉製備標題化合物。隨後,遵循對於實例35步驟2所述之方法使用此步驟之產物,得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.86(d,1H),7.77(t,1H),7.42(d,1H),7.30-7.19(m,5H),5.60(s,2H),3.58(d,6H),2.58(t,2H),2.44(m,7H),2.23(s,3H)。MS m/z 461[M+H]+
純度:98.7%,Rt=3.81分鐘。HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 150mm,3微米)。移動相:含(0.05%甲酸之水溶液)之MeCN。操作8分鐘。
根據對於實例35步驟1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1R)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備11L)及4-(2-胺基乙基)嗎啉製備標題化合物。隨後,遵循對於實例35步驟2所述之方法使用此步驟之產物,得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 7.83(d,1H),7.41(m,2H),7.28(m,2H),6.98(m,1H),6.83(m,1H),3.70(bs,4H),3.59(bs,2H),2.71
(m,2H),2.60-2.52(m,6H),2.47(s,6H),0.91(t,3H)。MS m/z 489[M+H]+
純度:92.6%,Rt=4.13分鐘。HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 150mm,3微米)。移動相:含(0.05%甲酸之水溶液)之MeCN。操作10分鐘。
根據對於實例35步驟1所述之方法使用2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備6)及4-(2-胺基乙基)嗎啉製備標題化合物。隨後,遵循對於實例35步驟2所述之方法使用此步驟之產物,得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.83(d,1H),7.41(m,2H),7.28(m,2H),7.22(m,1H),6.95(m,1H),6.84(m,1H),3.70(bs,4H),3.59(bs,2H),2.73(m,2H),2.60-2.52(m,6H),2.47(s,6H),0.93(t,3H)。MS m/z 489[M+H]+
純度:95.70%,Rt=4.12分鐘。HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 150mm,3微米)。移動相:含(0.05%甲酸之水溶液)之MeCN。操作10分鐘
向密封管中6-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺(製備9M,850mg,3.07mmol)於水(0.5mL)及二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加3,5-二甲基異噁唑-4-酸(1.03g,4.6mmol)及Na2CO3(975.7mg,9.21mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。在惰性氛圍下添加乙酸鈀(34.44mg,0.153mmol)及RuPhos(114.55mg,0.245mmol)且再次脫氣5分鐘。在80℃下加熱2小時。完成(TLC)後,用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機部分,經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(2-5%乙酸乙酯-己烷)純化粗物質,得到呈黃色膠狀之標題化合物(850mg,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.61(d,1H),8.50(d,1H),7.41(d,2H),7.33(t,2H),7.23(t,1H),6.96(d,1H),5.48(m,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.60(d,3H)。MS m/z 339[M+H]+
根據對於製備14所述之方法使用6-氯-N-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9N)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.95(d,1H),8.48(d,1H),7.29(d,1H),7.24(t,1H),7.03(d,1H),6.94(d,1H),6.89(t,1H),5.71(m,1H),3.87(s,3H),2.53(s,3H),2.31(s,3H),1.52(d,3H)。MS m/z
369[M+H]+
根據對於製備14所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-2-胺(製備9O)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.67(d,1H),8.49(d,1H),7.39(d,2H),7.32(t,2H),7.22(t,1H),6.94(d,1H),5.29(dt,1H),2.48(s,3H),2.26(s,3H),2.00-1.90(m,2H),0.92(t,3H)。MS m/z 353[M+H]+
根據對於製備14所述之方法使用6-氯-N-[(2S)-1-甲氧基丁-2-基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9P)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.48(d,1H),8.36(d,1H),6.96(d,1H),4.46(m,1H),3.59-3.44(m,2H),3.31(s,3H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.73-1.63(m,2H),0.91(t,3H)。
MS m/z 321[M+H]+
根據對於製備14所述之方法使用6-氯-N-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備9Q)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.48(d,1H),8.36(d,1H),6.96(d,1H),4.45(m,1H),3.59-3.44(m,2H),3.31(s,3H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.73-1.61(m,2H),0.91(t,3H)。
MS m/z 321[M+H]+
根據對於製備14所述之方法用6-氯-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備9R)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.49(d,1H),8.43(d,1H),7.00(d,1H),4.64(m,1H),3.61-3.49(m,4H),3.31(s,6H),2.65(s,3H),2.44(s,3H)。MS m/z337[M+H]+
根據對於製備14所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-
基)吡啶-2-胺(製備9S)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.48(d,1H),8.27(d,1H),6.98(d,1H),4.40(m,1H),3.89(d,2H),3.43(t,2H),2.66(s,3H),2.44(s,3H),1.91(d,2H),1.77-1.64(m,2H)。
MS m/z 319[M+H]+
根據對於製備14所述之方法使用6-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-(嘧啶-2-基)丙基]吡啶-2-胺(製備9T)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 9.24(d,1H),8.86(d,2H),8.52(d,1H),7.46(t,1H),7.00(d,1H),5.53(m,1H),2.61(s,3H),2.39(s,3H),2.10-2.04(m,2H),0.81(t,3H)。
MS m/z 355[M+H]+
向SnCl2(1.6g,8.4mmol)於濃HCl(1.22mL,13.2mmol)中之攪拌溶液中添加乙醇(8mL)。添加6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺(製備14,0.86g,2.54mmol)於乙醇(4mL)中之溶液且在50℃下攪拌2小時。完成(TLC)後;在減壓下移除揮
發物且用2M KOH溶液鹼化粗物質直至呈鹼性為止且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機部分,經Na2SO4乾燥且濃縮。用5%-***-戊烷濕磨粗化合物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(700mg,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.34(d,2H),7.27(t,2H),7.15(t,1H),6.78(d,1H),6.47(d,1H),6.05(bs,1H),5.21(m,2H),2.26(s,3H),2.07(s,3H),1.47(d,3H)。MS m/z 309[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備14A)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.25(d,1H),7.13(t,1H),6.92(d,1H),6.82(t,1H),6.74(d,1H),6.44(d,1H),5.96(d,1H),5.49(m,1H),5.03(bs,2H),3.81(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.39(d,3H)。MS m/z 339[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-2-胺(製備14B)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.33(d,2H),7.26(t,2H),7.15(t,
1H),6.73(d,1H),6.44(d,1H),5.94(d,1H),5.02(s,2H),5.00(dt,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.85-1.70(m,2H),0.94(t,3H)。MS m/z 323[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[(2S)-1-甲氧基丁-2-基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備14C)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 6.72(d,1H),6.48(d,1H),5.37(d,1H),4.90(s,2H),4.15(m,1H),3.43(m,1H),3.29(m,1H),3.24(s,3H),2.48(s,3H),2.32(s,3H),1.67(m,1H),1.50(m,1H),0.89(t,3H)。MS m/z 291[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備14D)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 6.73(d,1H),6.48(d,1H),5.36(d,1H),4.89(s,2H),4.15(m,1H),3.44(m,1H),3.27(m,1H),3.24(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,3H),1.69(m,1H),1.50(m,1H),0.90(t,3H)。MS m/z 291[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備14E)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 6.87(d,1H),6.56(d,1H),4.59(d,1H),4.44(m,1H),3.65-3.51(m,4H),3.36(s,6H),3.25(s,2H),2.53(s,3H),2.41(s,3H)。MS m/z 307[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(製備14F)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 6.74(d,1H),6.51(d,1H),5.53(d,1H),4.88(s,2H),4.05(m,1H),3.89(d,2H),3.39(t,2H),2.49(s,3H),2.32(s,3H),1.92(d,2H),1.51-1.41(m,2H)。MS m/z 289[M+H]+
根據對於製備15所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基-N-[(1S)-1-(嘧啶-2-基)丙基]吡啶-2-胺(製備14G)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.73(d,1H),7.32(t,1H),6.74(d,1H),6.46(d,1H),6.02(d,1H),5.10(m,1H),5.04(s,2H),4.03(m,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.91(m,2H),0.95(t,3H)。MS m/z 325[M+H]+
加熱乙二醯氯(0.196mL,2.27mmol)於1,2-二氯苯(4mL)中之溶液至50℃且經10分鐘之時段添加6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2,3-二胺(製備15,700mg,2.27mmol)於1,2-二氯苯(8mL)中之溶液,隨後在130℃下攪拌2小時。冷卻混合物至室溫(TLC指示形成極斑)且添加乙二醯氯(0.196mL,2.27mmol)。再次加熱至130℃且持續1小時。完成(TLC)後;用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機部分,經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(5-10% EtOAc-己烷)純化粗物質,得到呈黃色固體狀之標題化合物(305mg,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 8.17(d,1H),7.41(d,1H),7.36(d,2H),7.29(m,2H),7.11(m 1 H),2.58(s,3H),2.44(s,3H),2.01(d,3H)。MS m/z 381[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2,3-二胺(製備15A)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.31(d,1H),7.67(d,1H),7.51(d,1H),7.24(t,1H),7.09-7.00(m,1H),6.95(t,1H),6.88(d,1H),3.41(s,3H),2.64(s,3H),2.43(s,3H),1.86(d,3H)。MS m/z 411[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-2,3-二胺(製備15B)製備標題化合物。MS m/z 395[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(2S)-1-甲氧基丁-2-基]吡啶-2,3-二胺(製備15C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 8.13(d,1H),7.38(d,1H),6.02(m,1H),4.24(t,1H),3.72(dd,1H),3.24(s,3H),2.67(s,3H),2.52(s,3H),2.22(m,1H),1.99(m,1H),0.87(t,3H)。MS m/z 363[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]吡啶-2,3-二胺(製備15D)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.31(d,1H),7.66(d,1H),5.89(m,1H),4.04(t,1H),3.74(m,1H),3.16(s,3H),2.67(s,3H),2.48(s,3H),2.11(m,1H),1.93(m,1H),0.83(t,3H)。MS m/z 363[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用N2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)吡啶-2,3-二胺(製備15E)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 8.13(d,1H),7.38(d,1H),6.31(m,1H),4.12(m,2H),3.82(m,2H),3.27(s,6H),2.67(s,3H),2.51(s,3H)。MS m/z 379[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2,3-二胺(製備15F)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.29(d,1H),7.66(d,1H),5.79(t,1H),4.01(dd,2H),3.43(t,2H),2.80-2.74(m,2H),2.69(s,3H),2.49(s,3H),1.62(d,2H)。MS m/z 361[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-1-(嘧啶-2-基)丙基]吡啶-2,3-二胺(製備15G)製備標題化合物。MS m/z 397[M+H]+
向2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并
[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16,35mg,0.092mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加2-(嗎啉-4-基)乙胺(14.4mg 0.11mmol)及Et3N(0.038mL,0.28mmol),添加MeNH2.HCl(67.52mg,0.111mmol)及Et3N(0.039mL,0.28mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。完成(TLC)後,用DCM稀釋反應物且用水洗滌。經Na2SO4乾燥有機部分且濃縮。藉由製備型TLC(3% MeOH-DCM)純化粗物質,得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(12mg,27%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.88(d,1H),7.38(d,1H),7.30-7.24(m,4H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),3.70-3.64(m,6H),2.66(t,2H),2.55(bs,4H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),2.00(d,3H),0.88(m,1H)。MS m/z 475[M+H]+
純度:95.5%,Rt=6.83分鐘。HPLC Gemini C18(4.6 x 100mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:10mM NH4OAc之水溶液;操作12分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例40所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16)及甘胺酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.89(d,1H),7.36(d,1H),7.30-7.23(m,4H),7.17(d,1H),7.05(m,1H),4.07(bs,1H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.00(d,3H),0.89(m,2H)。MS m/z 420
[M+H]+
純度:93.02%,Rt=4.64分鐘。HPLC Gemini C18(4.6 x 100mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:10mM NH4OAc之水溶液;操作12分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例40所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16)及3-胺基丙酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.91(d,1H),7.39(d,1H),7.27-7.17(m,5H),7.05(m,1H),3.75(t,1H),2.65(bs,2H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),1.99(d,3H),0.86(m,2H)。MS m/z 434[M+H]+
純度:97.8%,Rt=4.20分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作8分鐘。
向梨形小瓶中2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16A,0.1g,0.24mmol)於DCM(3.0mL)中之攪拌溶液中添加Et3N(0.1mL,0.73mmol)及第三丁基-3-胺基丙酸酯(95.9mg,0.73mmol)且在室溫下攪拌所得混合物48小時。反應完成(藉由TLC監測)後,用水淬滅混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層,經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(22%乙酸乙酯-己烷)純化粗物質,得到呈棕色固體狀之(S)-3-((6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)胺基)丙酸第三丁酯(90.0mg,73%)。
向(S)-3-((6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)胺基)丙酸第三丁酯(50.0mg,0.1mmol)於DCM(2.0mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.52mL,6.73mmol)且在室溫下攪拌所得混合物5小時。完成(藉由TLC監測)後,在減壓下濃縮混合物且與DCM共沸三次。藉由製備型TLC(5% MeOH-DCM)純化,得到呈棕色固體狀之標題化合物(25mg,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.85(d,1H),7.76(m,1H),7.48(d,1H),7.43(d,1H),7.21(t,1H),7.02(m,1H),6.94-6.86(m,2H),3.56(m,2H),3.43(s,3H),2.58(s,3H),2.54(m,2H),2.39(s,3H),1.85(d,3H)。MS m/z 462[M-H]-
純度:95%,Rt=6.08分鐘。HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 100mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:10mM NH4OAc之水溶液;操作12分鐘;注射體積:1μL。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16B)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.93-7.89(m,1H),7.43-7.32(m,3H),7.24(t,2H),7.18(m,1H),6.90(bs,1H),3.76(t,2H),2.80-2.68(m,4H),2.57-2.50(m,4H),2.40-2.30(m,3H),0.89(t,3H)。MS m/z 448[M+H]+
純度:99.8%,Rt=5.21分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:10mM NH4OAc之水溶液;操作12分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(嘧啶-2-基)丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16G)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 8.63(d,2H),7.91(d,1H),7.34(d,1H),7.25(s,1H),6.83(bs,1H),3.79(bs,2H),2.88(m,1H),2.71(m,2H),2.60(m,1H),
2.42(s,3H),2.23(s,3H),0.96(t,3H)。MS m/z 450[M+H]+
純度:97.2%,Rt=4.02分鐘。HPLC X-Bridge C18(4.6 x 50mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:0.1% TFA之水溶液;操作10分鐘;注射體積:8μL。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2S)-1-甲氧基丁-2-基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16C)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 7.81(d,1H),7.21(d,1H),6.81(m,1H),6.00(m,1H),4.19(t,1H),3.81-3.74(m,3H),3.25(s,3H),2.62(s,2H),2.49(m,1H),2.48(s,3H),2.38(m,1H),2.20(m,1H),1.96(m,1H),0.85(t,3H)。MS m/z 416[M+H]+
純度:99.2%,Rt=6.57分鐘。HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 50mm,3微米)。移動相A:0.05% HCOOH之水溶液;移動相B:乙腈;操作12分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16D)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.85(d,1H),7.43(d,1H),5.91(m,1H),4.10(t,1H),3.72(m,1H),3.62(m,2H),3.15(s,3H),2.62(m,1H),2.61(s,3H),2.43(s,3H),2.33(m,1H),2.14(m,1H),1.90(m,1H),0.79(t,3H)。MS m/z 416[M+H]+
純度:98.7%,Rt=6.57分鐘。HPLC Gemini NX-C18(4.6 x 50mm,3微米)。移動相A:0.05% HCOOH之水溶液;移動相B:乙腈;操作12分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16E)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 12.29(s,1H),7.85(d,2H),7.43(d,1H),6.18(m,1H),4.03(m,2H),3.77(m,2H),3.63(m,2H),3.18(s,6H),2.63(m,4H),2.42(s,3H)。MS m/z 432[M+H]+
純度:96.2%,Rt=3.94分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相A:0.05% TFA之水溶液;移動相B:乙腈;操作10分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16F)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.92(d,1H),7.44(d,1H),5.90(m,1H),4.09(dd,2H),3.80(t,2H),3.55(t,2H),3.00(m,2H),2.74(t,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),1.65(d,2H)。MS m/z 414[M+H]+
純度:96.9%,Rt=4.07分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相A:0.05% TFA之水溶液;移動相B:乙腈;操作10分鐘;注射體積:2μL。
根據對於實例40所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-
基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16)及3-胺基-N-(甲基磺醯基)丙醯胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.92(d,1H),7.39(d,1H),7.30-7.23(m,4H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),3.79(t,2H),3.16(s,3H),2.69(t,2H),2.46(b s,3H),2.28(b s,3H),1.99(d,3H)。MS m/z 511[M+H]+
純度:99.4%,Rt=4.80分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作10分鐘
在室溫下向2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備16,100mg,0.26mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加2-(1-三甲苯基-1H-四唑-5-基)乙-1-胺(112mg,0.32mmol)及DIPEA(0.13mL,0.79mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加1.2當量2-(1-三甲苯基-1H-四唑-5-基)乙-1-胺及3當量DIPEA且再攪拌24小時。完成(TLC)後,用水淬滅反應混合物且用DCM萃取,用水、鹽水洗滌經合併之有機層,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(15-25% EA-己烷)純化粗物質,得到呈黃色固體狀之(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙基)-2-((2-(1-三甲苯基-1H-四唑-5-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮
(150mg,81%)。
在冷卻條件下將***之HCl溶液(2M,0.5mL)添加至以上化合物中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌6小時。完成(TLC)後,傾析***層。用***洗滌因此獲得之固體數次且在減壓下乾燥,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(70mg,71%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 8.00(d,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.27(t,2H),7.21(d,1H),7.03(m,1H),4.05(t,2H),3.40(t,2H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.00(d,3H)。MS m/z 458[M+H]+
純度:95.8%,Rt=5.16分鐘。HPLC Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:10mM NH4OAc之水溶液;操作12分鐘;注射體積:2μL。
於密封管中,將6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(25g,144.51mmol)、3,5-二甲基異噁唑-4-酸(30.56g,216.76mmol)、Cs2CO3(140.9g,433.53mmol)於二噁烷-H2O(2:1,50mL)中之溶液用氬氣脫氣20分鐘。向其中添加PdCl2(dppf).DCM(11.79g,14.45mmol)。在100℃下加熱混合物16小時。完成(TLC)後,用EtOAc稀釋反應混合物,於矽藻土床上過濾且用EtOAc洗滌床。用鹽水洗滌有機層,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(25% EA-己烷)純化粗物質,得到呈黃色固體狀之標題化合物(26.5g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.42(d,1H),7.97(bs,2H),6.91(d,1H),
2.64(s,3H),2.43(s,3H)。MS m/z 235[M+H]+
在65℃下加熱CuCl2(36.5g,271.8mmol)、LiCl(9.6g,226.5mmol)及亞硝酸第三丁酯(43.1mL,362.4mmol於MeCN(530mL)中之溶液。在加熱條件下逐份添加6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備17,53g,226.5mmol)且繼續加熱4小時。反應未完成,再各自添加1當量亞硝酸第三丁酯、CuCl2及LiCl且再繼續加熱3小時。完成後,冷卻反應混合物至環境溫度,用20% HCl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(15% EA-己烷)純化粗物質,得到呈黃色固體狀之標題化合物(39g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.64(d,1H),7.85(d,1H),2.65(s,3H),2.43(s,3H)。MS m/z 254[M+H]+
根據對於製備1所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基吡啶基(製備18)及(S)-1-苯基丁-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 8.77(d,1H),8.45(d,1H),7.31(s,4H),7.25(s,1H),6.66(d,1H),5.37(dt,1H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),1.92
(m,2H),1.50-1.38(m,2H),0.99(t,3H)。MS m/z 367[M+H]+
根據對於製備19所述之方法使用4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基)-3,5-二甲基異噁唑(製備18)及(S)-2-甲基-1-苯基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.83(d,1H),8.50(d,1H),7.33(m,4H),7.22(m,1H),6.94(d,1H),5.24(t,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),0.93(d,6H)。MS m/z 367[M+H]+
根據對於製備1所述之方法使用4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基)-3,5-二甲基異噁唑(製備18)及(S)-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 9.25(d,1H),8.61(d,1H),8.47(d,1H),7.60(t,1H),7.16(m,2H),6.68(d,1H),5.38(dd,1H),2.49(s,3H),2.46(m,1H),2.34(s,3H),0.98(d,6H)。MS m/z 368[M+H]+
根據對於製備2所述之方法使用4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基)-3,5-二甲基異噁唑(製備18)及戊-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.47(d,1H),8.19(d,1H),6.94(d,1H),4.27(m,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.70-1.55(m,4H),0.89(t,6H)。MS m/z 305[M+H]+
根據對於製備1所述之方法使用4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基)-3,5-二甲基異噁唑(製備18)及(S)-1-環己基乙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.47(d,1H),8.29(d,1H),6.93(d,1H),4.35-4.30(m,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.78(d,1H),1.72(d,3H),1.60(m,2H),1.25-1.15(m,3H),1.20(d,3H),1.12-0.98(m,3H)。MS m/z 345[M+H]+
根據對於製備2所述之方法使用(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基-N-(1-苯基丁基)吡啶-2-胺(製備19)製備標題化合物。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.33(d,2H),7.26(t,2H),7.14(t,1H),6.72(d,1H),6.44(d,1H),5.96(d,1H),5.10(dt,1H),5.02(s,2H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.85-1.65(m,2H),1.50-1.30(m,2H),0.89(t,3H)。MS m/z 337[M+H]+
根據對於製備2所述之方法使用(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備18)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.32(d,2H),7.26(t,2H),7.15(t,1H),6.72(d,1H),6.43(d,1H),5.82(d,1H),5.04(s,2H),4.93(t,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),2.03(m,1H),0.98(d,3H),0.80(d,3H)。MS m/z 337[M+H]+
根據對於製備2所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-硝基吡啶-2-胺(製備19B)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.50(d,1H),7.67(t,1H),7.32(d,1H),7.18(t,1h),6.75(d,1H),6.46(d,1H),5.83(d,1H),
5.06(m,3H),2.32(s,3H),2.25(m,1H),2.13(s,3H),0.95(d,3H),0.84(d,3H)。MS m/z 338[M+H]+
根據對於製備20所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基-N-(戊-3-基)吡啶-2-胺(製備19C)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 6.71(d,1H),6.45(d,1H),5.26(d,1H),4.87(s,2H),3.93(m,1H),2.49(s,3H),2.32(s,3H),1.57-1.47(m,4H),0.87(t,6H)。MS m/z 275[M+H]+
根據對於製備2所述之方法使用N-[(1S)-1-環己基乙基]-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(製備19D)製備標題化合物。MS m/z 315[M+H]+
向6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-1-苯基丁基]吡啶-2,3-二胺(製備20,210mg,0.62mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加Na2CO3(132.30mg,1.25mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(0.07mL,0.75mmol)且在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。完成(TLC)後,用EtOAc稀釋反應物質且分離。隨後用水及鹽水洗滌有機部分,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色膠狀之標題化合物(260mg,98%),其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 8.70(d,1H),8.09(m,1H),7.74(d,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),6.65(d,1H),5.15(d,1H),4.01(s,3H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.12(d,3H),0.90(d,3H)。MS m/z 424[M+H]+
根據對於製備21所述之方法使用甲基-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-2-甲基-1-苯基丙基]吡啶-2,3-二胺(製備20A)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 10.18(s,1H),7.47(d,1H),7.37(d,2H),7.26(t,2H),7.15(t,1H),6.66(d,1H),6.53(d,1H),
5.10(m,1H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.80(m,1H),0.90(dd,6H)。MS m/z 409[M+H]+
根據對於製備21所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶-2,3-二胺(製備20B)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm8.78(m,1H),7.60(d,1H),7.35-7.25(m,5H),7.19(m,1H),6.62(d,1H),5.10(t,1H),4.01(s,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.88-1.77(m,1H),0.90(dd,6H)。MS m/z 424[M+H]+
根據對於製備21所述之方法使用6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-(戊-3-基)吡啶-2,3-二胺(製備20C)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 10.13(s,1H),7.40(d,1H),6.66(d,1H),
5.80(d,1H),4.00(m,1H),3.85(s,3H),2.56(s,3H),2.38(s,3H),1.57-1.43(m,4H),0.86(t,6H)。
在0℃下,向{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[(1S)-1-苯基丁基]胺基}吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸甲酯(製備21,260mg,0.61mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1N NaOH溶液(1.5mL)且在相同溫度下攪拌30分鐘。完成(TLC)後;用1N HCl溶液酸化反應物質且用EtOAc萃取。隨後用水、鹽水洗滌有機部分,經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮,得到呈棕色固體狀之標題化合物(250mg,99%)。其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z 410[M+H]+
根據對於製備22所述之方法使用{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-
2-{[(1S)-2-甲基-1-苯基丙基]胺基}吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸(製備21A)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 10.40(s,1H),7.41(d,1H),7.36(d,1H),7.26(t,2H),7.16(t,1H),6.66(d,1H),6.30(d,1H),4.90(t,1H),3.89(s,3H),2.39(s,3H),2.20(s,3H),2.07(m,1H),0.94(d,3H),0.80(d,3H)。MS m/z 409[M+H]+
根據對於製備22所述之方法使用{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]胺基}吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸甲酯(製備21B)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 10.27(s,1H),7.48(d,1h),7.36(d,2H),7.26(t,2H),7.16(m,1H),6.66(d,1H),6.32(d,1H),4.90(t,1H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),2.07(m,1H),0.93(d,3H),0.85(d,3H)。MS m/z 410[M+H]+
根據對於製備22所述之方法使用{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-(戊-3-基胺基)吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸甲酯(製備21C)製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm10.03(s,1H),7.44(d,1H),6.66(d,1H),5.85(m,1H),3.97(m,1H),2.60(s,3H),2.38(s,3H),1.57-1.43(m,4H),0.86(t,6H)。MS m/z 347[M+H]+
向{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[(1S)-1-苯基丁基]胺基}吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸(製備22,250mg,0.61mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中依序添加乙二醯氯(0.1mL,1.22mmol),及DMF(催化量)且在50℃下攪拌所得混合物4小時。完成(TLC)後,在減壓下移除揮發物且用DCM汽提三次,得到呈黃色膠狀之標題化合物(249mg,99%)。其不經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 409[M+H]+
根據對於製備23所述之方法使用{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[(1S)-2-甲基-1-苯基丙基]胺基}吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸酯(製備22A)製備標題化合物。MS m/z 409[M+H]+
根據對於製備23所述之方法使用{[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]胺基}吡啶-3-基]胺基}(側氧基)乙酸(製備22B)製備標題化合物。MS m/z 410[M+H]+
根據對於製備22所述之方法使用2-((6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(戊-3-基胺基)吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸(製備21C)製備標題化合物。MS m/z 347[M+H]+
根據對於製備16所述之方法使用N2-[(1S)-1-環己基乙基]-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)吡啶-2,3-二胺(製備20D)製備標題化合物。MS
m/z 387[M+H]+
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基丁基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備23)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.89(d,1H),7.80(m,1H),7.47(m,1H),7.34(m,2H),7.27(t,2H),7.21(m,1H),6.93(m,1H),3.60(m,2H),2.60(m,5H),2.41(m,3H),1.23(m,3H),0.87(t,3H)。MS m/z 462[M+H]+
純度:98.7%,Rt=5.18分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作10分鐘。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-2-甲基-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備23A)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ ppm 7.89(m,1H),7.60(d,2H),7.45(m,1H),7.22(m,3H),6.68(m,1H),3.73(t,2H),3.57(m,1H),2.66(m,4H),2.55(br s,3H),1.28(s,2H),1.03(d,3H),0.86(d,3H)。MS m/z 460[M-H]-
純度:99.8%,Rt=4.65分鐘。HPLC Atlantis C18(4.6 x 50mm,3微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作10分鐘。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備23B)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ ppm:8.48(br s,1H),7.83(br.s,2H),7.60(br s,2H),7.12(br s,1H),6.79(br s,2H),3.77(br s,2H),3.48(br s,2H),2.60-2.80(m,4H),2.54(br s,3H),1.17(d,3H),0.85(d,3H)。MS m/z 463[M-H]-
純度:98.5%,Rt=3.89分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作10分鐘。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-4-[(1S)-1-環己基乙基]-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備23D)及第三丁基-3-胺基丙酸酯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.84(m,2H),7.42(d,1H),5.53(m,1H),3.62(m,2H),2.64(m,3H,2.43(s,3H),),2.00(m,1H),1.75(m,1H),1.55(m,2H),1.48(d,3H),1.23(m,4H),1.04-0.65(m,5H)。MS m/z 440[M-H]-。
純度:97.6%,Rt=5.31分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作10分鐘。
根據對於實例43所述之方法使用2-氯-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-(戊-3-基)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備23C)及3-胺基丙酸第三丁酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.85(d,1H),7.59(m,1H),7.39(d,1H),5.56(m,1H),3.68(m,2H),2.64(m,1H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.24(m,2H),1.94(m,2H),0.78(t,6H)。MS m/z 400[M-H]-
純度:99.3%,Rt=4.18分鐘。HPLC Zorbax extended C18(4.6 x 50mm,5微米)。移動相A:乙腈;移動相B:10mM NH4OAc之水溶液;操作12分鐘;注射體積:2μL。
在室溫下,向N2-{6-氯-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基甘胺醯胺(製備12N,0.1g,0.25mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加3,5-二甲基異噁唑-4-三氟硼酸鉀(76mg,0.37mmol)及K2CO3(103.2mg,0.75mmol)。將混合物用氬氣脫氣20分鐘,且在惰性氛圍下添加Pd(PPh3)4(28.8mg,0.025mmol)。在100℃下加熱所得混合物48小時。冷卻至環境溫度,用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層,經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(20mg,17%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.86(d,1H),7.57(d,1H),7.39(d,1H),7.22-7.14(m,2H),6.92(t,1H),6.83(d,1H),4.09(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H),2.59(s,3H),2.42(s,3H),1.94(d,3H)。MS m/z 463[M+H]+
純度:95.4%,Rt=4.65分鐘。HPLC Zorbax SB C18(4.6 x 50mm,1.8微米)。移動相:含(0.05% TFA之水溶液)之乙腈。操作9分鐘
在20℃下向6-氯-N2-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-2,3-二胺(製備5,187g,0.716mol)於無水THF(2L)中之溶液中添加Na2CO3(227g,2.148mol)及氯(側氧基)乙酸乙酯(112g,0.859mol)。在20℃下攪拌混合物18小時。經由矽藻土墊過濾混合物。用乙酸乙酯(5L)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1))純化,得到呈灰色固體狀之標題化合物(240g,92.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:10.21(s,1H),7.38(d,2H),7.34(d,1H),7.29(t,2H),7.15-7.22(m,1H),6.77(d,1H),6.52(d,1H),4.86-4.96(m,1H),4.32(q,2H),1.71-1.87(m,2H),1.34(t,3H),0.89(t,3H)。HPLC Ultimate XB-C18,3μm,3.0x50mm,SN:111201514,移動相:在1分鐘內,1.0%乙腈之水溶液(0.1% TFA)至5% ACN之水溶液(0.1% TFA),隨後在5分鐘內,5%乙腈之水溶液(0.1% TFA)至100%乙腈(0.1% TFA);保持在100%乙腈(0.1% TFA)下2分鐘,隨後在8.01分鐘返回1.0%乙腈之水溶液(0.1% TFA)且保持兩分鐘。流速:1.2mL/min,滯留時間4.97分鐘。
在0℃下,向[(6-氯-2-{[(1S)-1-苯基丙基]胺基}吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸乙酯(製備24,240g,0.665mol)於THF(1.5L)中之溶液中添加NaOH水溶液(2M,1L,2mol)。隨後在0℃下攪拌混合物1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯(2:1))展示大多數起始物質耗盡。在0℃下,藉由添加HCl水溶液(3M)調節混合物至pH 5。用乙酸乙酯(3L×2)萃取混合物。在真空中濃縮經合併之有機層,得到呈灰色固體狀之標題化合物(220g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:10.05(s,1H),7.51(d,1H),7.40(d,2H),7.28(t,2H),7.14-7.21(m,1H),6.91(d,1H),6.52(d,1H),4.87(q,1H),1.81-1.90(m,1H),1.75(dt,1H),0.87(t,3H)
在30℃下,向[(6-氯-2-{[(1S)-1-苯基丙基]胺基}吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸(製備25,220g,0.66mol)於無水THF(1.5L)中之溶液中緩慢逐滴添加乙二醯氯(60mL,0.695mol),繼而添加DMF(3mL)。添加之後,使混合物升溫至50℃且攪拌4小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10:1))純化,得到呈灰色固體狀之標題化合物(220g,96.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6):δ ppm:12.27(s,1H),7.53(d,1H),7.43(d,2H),7.26-7.32(m,3H),7.18-7.24(m,1H),6.25-6.32(m,1H),2.41-2.61(m,2H),0.87(t,3H)。HPLC Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5μm。移動相:A:CO2 B:乙醇(0.05% DEA)。梯度:在5.0分鐘內,5%至40% B,且保持40% 2.5分鐘,隨後5% B 2.5分鐘。流速:2.5mL/min。管柱溫度:35℃。滯留時間5.989分鐘
在30℃下,向6-氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二酮(製備26,200g,0.635mol)於無水THF(1.2L)中之溶液中緩慢逐滴添加乙二醯氯(200mL,2.318mol),繼而添加DMF(5mL)。添加之後,使混合物升溫至80℃且攪拌18小時。TLC(DCM/MeOH(10:1))指示大多數起始物質耗盡。冷卻混合物至40℃且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(3L)中,倒入冰水(3L)中。分離混合物。用水(1L x 2)、K2CO3水溶液(1M,1L)洗滌有機層,在真空中濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5:1))純化,得到呈黃色油狀之標題化合物(210g,74.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:8.29(d,1H),7.56(d,1H),7.44(s,2H),7.28-7.37(m,2H),7.19-7.27(m,1H),6.48(br.s.,1H),2.53-2.66(m,2H),0.79-0.96(m,3H)。
在20℃下,向2,6-二氯-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(製備27,210g,0.478mol)於DCM(1.5L)中之溶液中添加β-丙胺酸第三丁酯(109g,0.602mol)、DIPEA(250g,1.937mol)且攪拌60小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯(4:1))展示大多數起始物質耗盡。用水(1L)洗滌混合物。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(100:1至10:1))純化,得到黃色油狀物。將油狀物溶解於石油醚(600mL)中且在20℃下攪拌16小時,在此期間固體沈澱。過濾混合物。用石油醚(100mL)洗滌濾餅且在真空中乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物(100g,43.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:7.96(br s,1H),7.79(d,1H),7.39(d,2H),7.29(t,3H),7.18-7.24(m,1H),6.49(br s,1H),3.54-3.65(m,2H),2.67(br s,1H),2.58(t,2H),2.42-2.49(m,1H),1.35(s,9H),0.82(t,3H)。
在真空下,將N-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯(製備28,54g,0.122mol)、N-甲基丙醯胺(12g,0.138mol)及Cs2CO3(48g,0.147mol)於二噁烷(300mL)中之混合物脫氣且用N2吹洗兩次。在20℃下,向混
合物中添加Xantphos(8g,0.0138mol)及Pd2(dba)3(8g,8.7mmol)。在真空下將混合物脫氣且用N2吹洗三次。在100℃下攪拌混合物18小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯(2.5:1))展示大多數起始物質耗盡。冷卻混合物至20℃且與遵循以上相同程序使用6.8g N-{6-氯-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸第三丁酯合成的前一批次粗物質組合。經由矽藻土墊過濾經組合之混合物。用乙酸乙酯洗滌濾餅(500mL×2)。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1))純化,得到呈棕色膠狀之標題化合物(53g,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm:7.84(br s,2H),7.23-7.43(m,5H),7.20(d,1H),6.56(br s,1H),3.55-3.67(m,2H),3.10-3.28(m,3H),2.66(br s,2H),2.59(t,2H),2.41-2.48(m,2H),1.36(s,9H),0.87(br s,3H),0.81(t,3H)。MS m/z 494[M+H]+
已知BET抑制劑I-BET-762、I-BET151、JQ1(+)(活性對映異構體)及JQ1(-)(無活性對映異構體)購自Selleck Chemicals且再懸浮於DMSO中。
藉由FP競爭結合分析評定結合於BRD4 BD1之化合物。如先前所述(分別為Picaud S等人,PFI-1,a highly selective protein interaction inhibitor,targeting BET Bromodomains.Cancer Res.(2013)73:3336-46及Wu,J等人,Design and chemoproteomic functional characterization of a chemical probe targeted to bromodomains of BET family proteins.Med.Chem.Commun.2014,Advance Article DOI:10.1039)製備經His標記之BRD4 BD1(44-160)及PFI-411FP(經Cy5標記之FP探針)。用50mM含有0.08%牛血清白蛋白之HEPES(pH 7.4)(分析緩衝液)稀釋所有
分析組分。為起始分析,將8μL BRD4 BD1添加至含有4μl各種濃度測試化合物之小體積384孔黑色平底微量滴定盤(Corning 3820)的各孔中(各培養盤亦含有陽性及陰性對照孔以界定分析信號之上限及下限)。添加BRD4 BD1後,在室溫(RT,20℃)下培育分析培養盤。15分鐘後,將4μL PFI-411FP添加至各孔中且在室溫下將分析盤置於黑暗中。PFI-411FP之最終分析濃度(FAC)為2nM,BRD4 BD1之FAC為40nM,測試化合物之FAC範圍為120至0.0012μM且DMSO之FAC為0.4%。60分鐘後,用Envision 2103多標記讀取器(Perkin Elmer)使用Cy5雙重強化鏡且在620nm下激發且在688nm下發射量測偏光值。計算各濃度測試化合物之作用百分比(%)且相對於藉由各分析盤內所含之陽性及陰性對照孔產生的偏光信號之量。用專用曲線擬合程式使用四參數對數劑量反應方程式將測試化合物之濃度及作用%值相對於彼此繪製曲線,且測定50%作用所要之化合物濃度(IC50)。使用Nikolovska-Coleska等人,(Development and optimization of a binding assay for the XIAP BIR3 domain using fluorescence polarization.Analytical Biochemistry(2004)332:261-273)所述之方程式計算競爭性抑制劑之Ki值。
使用脂多醣(LPS)刺激之人類全血及HTRF(均勻時差式螢光)IL-6偵測套組(人類IL6 HTRF分析CisBio 62IL6PEC)測定化合物對IL-6產生之作用。藉由自健康供體靜脈穿刺收集HWB,轉移至50ml含有肝素鈉(每毫升HWB 14.3單位)之聚丙烯管,隨後置於37℃水浴中直至使用為止。為起始分析,將80μL經肝素處理之含有1ng/ml LPS(等效於關於此等分析條件下刺激HWB中IL-6產生的LPS~EC80)之HWB添加至含有160nL各種濃度測試化合物之384孔無菌無內毒素聚丙烯盤(Greiner 781281)(各培養盤亦含有陽性及陰性對照孔以界定分析信號
之上限及下限)的各孔中。隨後將培養盤置於設定為37℃之恆溫振盪器培育箱(Boekel 270440)中。測試化合物之最終分析濃度(FAC)範圍為60至0.0006μM且DMSO之FAC為0.2%。4小時後,自培育箱移除分析盤且在700×g下離心10分鐘。自各孔移出5μL所得上部血漿層且用1X杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline,DPBS)1:2稀釋。隨後將5μL此經稀釋血漿轉移至含有5μL組合之抗IL-6穴狀合物與抗IL-6-XL665偵測抗體的白色384孔小體積分析盤(Greiner 784080)中(根據製造商之方案)。隨後用Top Seal(Perkin Elmer 6005185)密封培養盤且在室溫(RT,20℃)下培育。16-18小時(隔夜)後,於Envision 2103盤讀取器上使用Lance Delfia Dual/Bias鏡讀取HTRF分析信號,且分別在665nM及615nm下量測TRF雷射激發及發射。計算各濃度測試化合物之作用百分比(%)且相對於藉由各分析盤內所含之陽性及陰性對照孔產生的HTRF信號之量。用專用曲線擬合程式使用四參數對數劑量反應方程式將測試化合物之濃度及作用%值相對於彼此繪製曲線,且測定50%作用所要之化合物濃度(IC50)。
在本文所述之螢光偏振分析及/或IL-6人類全血分析中測試某些本發明化合物。下表中提供所得IC50資料。
MM1.S(***(dexamethasone)敏感性)及OPM-2細胞購自ATCC且在37度、5% CO2下維持在具有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中。將細胞以以10,000個細胞/孔接種於100μL培養基中。第二天,添加10μl體積指示濃度之化合物或對照媒劑(DMSO)。分別在72小時及96小時使用CellTiter-Glo®(CTG)試劑(Promega)分析經化合物處理之OPM-2細胞及MM1.S細胞的細胞密度。CTG分析量測所存在之ATP之量,其指示培養物中活細胞之數目。
結果:化合物JQ1(+)、IBET-762、實例10及實例47以劑量依賴方式抑制MM1.S細胞(圖1.A)及OPM-2細胞(圖1.B)之增殖。JQ1(-)用作陽性對照。下表中提供測試化合物之IC50值(nM)。
將MM1.S細胞(1,000,000個細胞)接種於10cm2盤中之10mL培養
基中。第二天,用指示化合物處理細胞0、2、4、6、8、16及24小時。收集細胞,用PBS洗滌且分離以進行西方墨點法及RNA分析。為進行西方墨點法,將細胞溶解於RIPA緩衝液中且將30μg蛋白質在變性條件下裝載於4-12% bis-tris凝膠上且轉移至硝化纖維素。將墨點用以1:1000稀釋之c-MYC(Cell Signaling #9402)及GAPDH(Cell Signaling #2118)之初級抗體探測,隨後用二次抗體抗小鼠680(LiCor)及抗兔800(Licor)探測且於LiCor讀取器上成像。為進行基因表現分析,使用Qiagen總RNA套組(Qiagen)製備總RNA,且由100ng RNA製備cDNA(高容量cDNA套組;Applied Biosystems)。於Applied Biosystem 7900 qPCR熱循環儀上使用基因表現分析來分析MYC(Hs00153408_m1)、MYB(Hs00920556_m1)及GAPDH(Hs02758991_g1)之相對基因表現。相對於DMSO計算相對基因表現且標準化為GAPDH表現。
結果:如藉由RT-PCR時程所量測,相對於GAPDH,用0.5μM濃度之實例10處理MM1.S細胞顯著下調c-MYC mRNA之表現。下調快速發生且持續24小時(圖2.A)。亦下調MYB mRNA之相對表現(圖2.A)。西方墨點法展示在2、4、6、8、16及24小時c-MYC蛋白之相對表現亦下調(圖2.B)。
將HCC2429細胞塗佈於96孔盤中(10,000個細胞/孔)。添加指示濃度之化合物或對照媒劑(DMSO)。在96小時使用CellTiter-Glo®(CTG)試劑(Promega)分析經化合物處理之HCC2429細胞的細胞密度。
結果:實例10、JQ1(+)及IBET-762分別以47nM、44nM及85nM之IC50值抑制HCC2429細胞中之細胞增殖(圖3)。
將HCC2429細胞塗佈於6孔盤中(250,000個細胞/孔)。用指示濃度之化合物或對照媒劑(DMSO)處理細胞72小時。收集細胞,用PBS洗滌且分離以進行西方墨點法及RNA分析。
結果:化合物處理細胞中觀測到MYC mRNA適度下調(20-50%),但未觀測到SOX2 mRNA下調(資料未示出)。西方墨點法展示MYC及SOX2蛋白水準藉由用實例10、JQ1(+)及IBET-762處理72小時以濃度依賴方式下調(圖4)。如藉由RT-PCR所量測,亦觀測到用BET抑制劑處理72小時後活體外誘導鱗狀細胞分化。用50nM、200nM及500nM之濃度的實例10、JQ1(+)及I-BET-762處理以劑量依賴方式增加退化素之mRNA表現(圖5.A)。亦藉由用BET抑制劑處理以劑量依賴方式誘導角蛋白14(KRT14)mRNA表現(圖5.B)。觀測到改變之細胞形態,從而表明分化表型(資料未示出)。
將細胞以2,000-10,000個細胞/孔接種於96孔盤中之100μL培養基中。研究四種AR(+)細胞株(LnCaP、C4-2(親本)、C4-2AR-WT及C4-2AR-F876L)及一種AR(-)細胞株(DU-145)。在96小時使用CellTiter-Glo®(CTG)試劑(Promega)分析經化合物處理之細胞的細胞密度。分析條件類似於Asangani等人,(Nature(2014),510:278-282)所述之分析條件。
結果:在CTG分析中,BET溴結構域抑制優先抑制AR+CRPC細胞之生長。在AR(+)細胞株中,實例10及IBET-151 BET具有亞微莫耳濃度IC50值。抑制劑在經工程改造以表現野生型(WT)AR受體的C4-2細胞(C4-2-AR-WT)以及經工程改造以表現賦予對雄激素受體(AR)拮抗劑
之耐受性的F876L突變的細胞(C4-2-AR-F876L)中維持效能。在此短期分析中,AR拮抗劑MDV3100展示對細胞增殖之活性較弱,但在AR(+)與AR(-)細胞株之間展示分化徵象。用BET抑制劑處理抑制AR(+)細胞株中標靶基因MYC之表現。LNCaP、C4-2及經工程改造之細胞株C4-2 AR及C4-2 AR F876L中觀測到MYC mRNA下調,但AR(-)細胞株DU145中未觀測到作用,該細胞株具有低水準之內源性MYC(資料未示出)。下表中提供IC50值(μM)及最大抑制%。
在不背離本發明教示之精神及必需特徵的情況下,熟習此項技術者應能想到本文所述之變體、變化形式及其他具體實例。因此,本發明教示之範疇不由前述說明性描述界定,而是替代地由以下申請專利範圍界定,且在申請專利範圍之等效物的意義及範圍內出現的所有變化意欲涵蓋在其中。
在本說明書中描述或提及之印刷之出版物,包括(但不限於)專利、專利申請案、書、技術論文、行業出版物及雜誌論文,以全文引用之方式併入本文中以用於所有目的。
Claims (13)
- 一種式I化合物,
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為式(I')化合物
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為式(Ia)化合物
- 如請求項3之式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為式(Ia') 化合物
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為式(Ib)化合物
- 如請求項5之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其為式(Ib')化合物
- 如請求項1之式(I)化合物,其選自由以下組成之群:N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側 氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[乙醯基(乙基)胺基]-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[(羥基乙醯基)(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-(甲基胺基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基}-N-甲基乙醯胺;N-{6-[甲基(2-甲基丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[丁醯基(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[(環丁基羰基)(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(甲基胺甲醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-(1-苯基環丁基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-(2,5-二乙基環戊基)-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-側 氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(3S,4S)-4-苯基四氫呋喃-3-基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[乙醯基(甲基)胺基]-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-[(2R)-1-甲氧基戊-2-基]-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-(4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)-N-甲基丙醯胺;N-[4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]-N-甲基丙醯胺;N-[4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-2-(甲基胺基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]-N-甲基丙醯胺;N-{2-(乙醯基胺基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基}-N-甲基乙醯胺;N-{6-[(二甲基胺甲醯基)(甲基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-(1-環戊基環丙基)-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-(6-{[(3,3-二甲基環丁基)羰基](甲基)胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)-β-丙胺酸;N-(6-{[(3,3-二氟環丁基)羰基](甲基)胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1- 苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基)-β-丙胺酸;N-{6-[甲基(氧雜環丁烷-3-基羰基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-甲基-N-(2-{[3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)氧雜環丁烷-2-甲醯胺;N-甲基-N-(2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)丙醯胺;N-甲基-N-(2-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺基}-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)丙醯胺;N3-{4-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基-β-丙胺醯胺;N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺;N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺;及N-甲基-N3-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之式(I)化合物,其為N-{6-[甲基(丙醯基)胺基]-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種式II化合物,其具有以下結構:
- 如請求項10之化合物,其選自由以下組成之群:6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-(2-乙氧基苯甲基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;4-苯甲基-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4-[(1R)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮; 6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}甘胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-(嘧啶-2-基)丙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2S)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-[4-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸;N-[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸;N3-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-(甲基磺醯基)-β-丙胺醯胺;6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-苯基乙基]-2-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基}吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-[(1S)-1-苯基丁 基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-2-甲基-1-苯基丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-{4-[(1S)-1-環己基乙基]-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸;N-[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-側氧基-4-(戊-3-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基]-β-丙胺酸;及N2-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-N-甲基甘胺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項10之化合物,其為:N-{6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4-[(2R)-1-甲氧基丁-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2-基}-β-丙胺酸,或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如請求項10之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含如請求項10之式(II)化合物之醫藥組合物的用途,其係用於製備治療患者之疾病或病症的藥物。
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