TW201705970A - 神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品及神經細胞死抑制劑的製造方法 - Google Patents

神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品及神經細胞死抑制劑的製造方法 Download PDF

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Abstract

一種神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑及具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品，含有以[以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被甲醇分配的分配物進行液-液分配時，被二氯甲烷分配的規定的分配物]、[將規定的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法時，由矽膠管柱藉由溶析溶媒溶析出的分劃物之規定的分劃物]或白鶴靈芝醌C當作有效成分。 依照本發明，可提供具有優良的神經細胞死抑制作用的神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑及具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品。

Description

神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品及神經細胞死抑制劑的製造方法
本發明是關於神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品及神經細胞死抑制劑的製造方法。
近年來伴隨著日本的急遽的高齡化，失智症(dementia)的患者增加。失智症的患者數被預料只要對失智症的劃時代的預防法及治療法未確立，今後仍會繼續增加。因此，不僅醫學的觀點，由行政的觀點也希求失智症的預防法及治療法。
但是，成為失智症的原因的疾病有各式各樣，阿茲海默症(Alzheimer's disease)(阿茲海默型失智症：Alzheimer dementia)、雷維體型失智症(dementia with Lewy body)及腦血管型失智症(vascular dementia)的三種類被視為佔其多數。其中因阿茲海默症患者數多且根本的預防法及治療法未被確立，故現在關於阿茲海默症也進行各式各樣的研究。
作為阿茲海默症的機制，類澱粉蛋白級聯假說(amyloid cascade hypothesis)被廣泛支持。類澱粉蛋白級聯假說是指在腦蓄積澱粉樣蛋白(amyloid protein)之類澱粉蛋白β(amyloid β)，其結果，阿茲海默神經原纖維(Alzheimer’s neurofibril)變化，發生直接或間接的毒性造成的神經細胞的死滅或脫落等，伴隨神經細胞的死滅或脫落等而產生失智症的諸症狀之假說。該假說目前被廣泛支持，成為預防法及治療法的開發研究中的方針(例如參照非專利文獻1)。
以往對於阿茲海默症的治療係使用多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galanthamine)、利斯的明(rivastigmine)等(例如參照非專利文獻2)。依照含有以如上述的物質當作有效成分的抗阿茲海默症劑，可抑制失智症的症狀的進行。
可是，白鶴靈芝(Rhinacanthus nasutus (L.) Kurz，也稱為白鶴靈芝草)是屬於被認為原產於印度南部德干高原(Deccan Plateau)的白鶴靈芝屬爵床科的常綠矮灌木。已知白鶴靈芝的全草具有驅蟲、消炎、對皮膚真菌的抗菌作用(例如參照非專利文獻3)，主要在中國、台灣等作為中藥或食品使用，而且最近在日本國也作為中藥或食品使用。其他在本申請人所提出的以前的申請中揭示有:白鶴靈芝具有去除活性氧的能力(例如參照專利文獻1)；具有促進***作用(例如參照專利文獻2)；具有抗過敏作用(例如參照專利文獻3)以及具有抗腫瘤作用(例如參照專利文獻4)等。
[專利文獻1] 日本國特開平9-143091號公報  [專利文獻2] 日本國特開平9-169662號公報  [專利文獻3] 日本國特開2001-10964號公報  [專利文獻4] 日本國特開2002-53481號公報
[非專利文獻1] 實驗醫學、Vol.26 No.16、2008年10月號、2550頁、羊土社、2008年10月1日發行 [非專利文獻2] 失智症的最新醫療、Vol.4 No.2、2014年4月號、58～63頁、FUJI MEDICAL出版、2014年4月25日發行 [非專利文獻3]  原色牧野和漢藥草大圖鑑、492頁、北隆館、1988年
但是，由白鶴靈芝的萃取物藉由規定的方法得到的規定的分配物、規定的分劃物(fraction)或白鶴靈芝所含有的白鶴靈芝醌(rhinacanthin)C具有對類澱粉蛋白β的毒性之神經細胞死抑制作用則不為人所知。
因此，本發明的目的為提供一種具有優良的神經細胞死抑制作用的神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑及具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品。而且，其目的為也提供一種可製造具有優良的神經細胞死抑制作用的神經細胞死抑制劑之神經細胞死抑制劑的製造方法。
本發明人們就考慮可使用於阿茲海默症的預防或治療之一的具有對類澱粉蛋白β的直接毒性之神經細胞死抑制作用進行了專心致志研究的結果發現，由白鶴靈芝的萃取物藉由規定的方法得到的規定的分配物、規定的分劃物，及白鶴靈芝所含有的白鶴靈芝醌C具有神經細胞死抑制作用，而達到完成本發明。本發明由下列的事項構成。 此外，在以下的說明中若無特別的記載，則溶媒的比率以體積表示。
[1]、一種神經細胞死抑制劑，含有以以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配(liquid-liquid distribution)，以二氯甲烷(methylene dichloride)及水對被前述甲醇分配的分配物進行液-液分配時，僅被前述二氯甲烷分配的分配物之規定的分配物當作有效成分。
[2]、一種神經細胞死抑制劑，含有以以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被前述甲醇分配的分配物進行液-液分配，將被前述二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯(ethyl acetate)及無水甲醇(anhydrous methanol)構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)時， 僅由矽膠管柱(silica gel column)藉由前述溶析溶媒溶析出的分劃物之規定的分劃物當作有效成分。
[3]、在上述[2]之神經細胞死抑制劑中，前述溶析溶媒是由正己烷：乙酸乙酯：無水甲醇=3：4：2的比率構成的溶析溶媒。
[4]、在上述[3]之神經細胞死抑制劑中，前述規定的分劃物為使用對前述矽膠管柱層析法所使用的矽膠(silica gel)的體積0.1倍~4倍的體積之前述溶析溶媒時溶析出的分劃物。
[5]、在上述[4]之神經細胞死抑制劑中，前述規定的分劃物為使用對前述矽膠管柱層析法所使用的前述矽膠的體積0.2倍~2.5倍的體積之前述溶析溶媒時溶析出的分劃物。
[6]、一種神經細胞死抑制劑，含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分。
[7]、一種抗阿茲海默症劑，含有以上述[1]~[6]中任一項之神經細胞死抑制劑當作有效成分。
[8]、一種抗腦機能減退劑，含有以上述[1]~[6]中任一項之神經細胞死抑制劑當作有效成分。
[9]、一種具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品，含有上述[7]之抗阿茲海默症劑或上述[8]之抗腦機能減退劑。
[10]、一種神經細胞死抑制劑的製造方法，該神經細胞死抑制劑含有僅以規定的分配物當作有效成分，該規定的分配物藉由包含如下的順序得到：以乙醇萃取白鶴靈芝得到乙醇萃取物之第一程序；以己烷及甲醇對前述乙醇萃取物進行液-液分配，得到被前述甲醇分配的分配物之第二程序；以二氯甲烷及水對被前述甲醇分配的分配物進行液-液分配，得到被前述二氯甲烷分配的分配物之前述規定的分配物之第三程序。
[11]、一種神經細胞死抑制劑的製造方法，該神經細胞死抑制劑含有僅以規定的分配物當作有效成分，該規定的分劃物藉由包含如下的順序得到：以乙醇萃取白鶴靈芝得到乙醇萃取物之第一程序；以己烷及甲醇對前述乙醇萃取物進行液-液分配，得到被前述甲醇分配的分配物之第二程序；以二氯甲烷及水對被前述甲醇分配的分配物進行液-液分配，得到被前述二氯甲烷分配的分配物之第三程序；將被前述二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法，得到由矽膠管柱藉由前述溶析溶媒溶析出的分劃物之前述規定的分劃物之第四程序。
依照本發明，如由後述的試驗例也得知，可提供一種具有優良的神經細胞死抑制作用的神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品。 而且，依照本發明，可提供一種具有優良的神經細胞死抑制作用的神經細胞死抑制劑的製造方法。
此外，關於上述[1]，例如也能表現如下：[用以製造含有僅以以下的規定的分配物當作有效成分之神經細胞死抑制劑之當作前述規定的分配物的有效成分的使用，以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被前述甲醇分配的分配物進行液-液分配時，被前述二氯甲烷分配的分配物之前述規定的分配物。] 而且，關於上述[2]，例如也能表現如下：[用以製造含有僅以以下的規定的分劃物當作有效成分之神經細胞死抑制劑之當作前述規定的分劃物的有效成分的使用，以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被前述甲醇分配的分配物進行液-液分配，將被前述二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法時，由矽膠管柱藉由前述溶析溶媒溶析出的分劃物之前述規定的分劃物。] 而且，關於上述[6]，例如也能表現如下：[用以製造含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之神經細胞死抑制劑之當作前述白鶴靈芝醌C的有效成分的使用。 而且，關於上述[7]，例如也能表現如下：[用以製造抗阿茲海默症劑之當作上述[1]~[6]中任一項之神經細胞死抑制劑的有效成分的使用。] 而且，關於上述[8]，例如也能表現如下：[用以製造抗腦機能減退劑之當作上述[1]~[6]中任一項之神經細胞死抑制劑的有效成分的使用。] 而且，關於上述[9]，例如也能表現如下：[用以製造具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品之當作上述[7]之抗阿茲海默症劑或上述[8]之抗腦機能減退劑的有效成分的使用。]
以下就本發明的神經細胞死抑制劑、抗阿茲海默症劑、抗腦機能減退劑、具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品及神經細胞死抑制劑的製造方法進行說明。
本發明的[一種神經細胞死抑制劑，含有以以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被甲醇分配的分配物進行液-液分配時，僅被被二氯甲烷分配的分配物之規定的分配物當作有效成分]可藉由本發明的[一種神經細胞死抑制劑的製造方法，包含如下的順序之含有僅以規定的分配物當作有效成分：以乙醇萃取白鶴靈芝得到乙醇萃取物之第一程序；以己烷及甲醇對乙醇萃取物進行液-液分配，得到被前述甲醇分配的分配物之第二程序；以二氯甲烷及水對被甲醇分配的分配物進行液-液分配，得到被前述二氯甲烷分配的分配物之規定的分配物之第三程序]得到。
本發明中的規定的分配物只要滿足所記載的條件就能得到種種的條件。以下，就能使用的方法等進行說明。 此外，在本說明書中[分配物]是指精製物且藉由液-液分配得到者。 而且，在本說明書中[含有僅以規定的分配物當作有效成分]是指作為具有神經細胞死抑制劑作用的有效成分僅含有規定的分配物，不否定含有不是有效成分的成分(各種溶媒或輔助的添加劑等)。
關於白鶴靈芝，可使用在適當的時期採集原料之白鶴靈芝的葉、莖、根、花等之後，原封不動或附加於通常通風乾燥等的乾燥程序，當作萃取原料者。當作萃取原料的白鶴靈芝粉碎或切碎而使用較佳。
利用乙醇進行的萃取只要使用白鶴靈芝及乙醇，就能藉由通常工業上、實驗上所使用的眾所周知的萃取方法(例如參照[FIGHT MEDICINE、第16卷、929~934頁、2009年])進行。可藉由該萃取得到白鶴靈芝的乙醇萃取物。
此外，在本說明書中在僅指[乙醇]的情形下，是指[以乙醇為主成分(含有50%以上的乙醇)的溶媒]。也就是說，[乙醇]不僅包含所謂的無水乙醇，也包含乙醇與其他的溶媒的混合溶媒。在由白鶴靈芝進行萃取時，使用乙醇與水的混合溶媒(含水乙醇)較佳，特別是使用90%乙醇更佳。 萃取溫度通常為0~100℃，較佳為5~50℃。在以像溶媒沸騰的條件進行萃取的情形下，一邊使溶媒回流，一邊進行萃取較佳。萃取時間為1小時~10天左右，溶媒量為每一乾燥原料每一次通常1~30倍重量，較佳為5~10倍重量。萃取操作既可以為攪拌，也可以僅為浸漬。萃取操作依照需要重複複數次也可以。而且，組合條件不同的萃取操作也可以。 再者，由以上述的操作得到的粗萃取液藉由過濾或離心分離進行除去不溶性殘渣(insoluble residue)的操作較佳。
關於液-液分配也能藉由通常工業上、實驗上所使用的眾所周知的方法進行。 液-液分配是指也被稱為二相分配、二相溶媒分配法、液-液萃取等的方法，使用極性不同的兩種溶媒，藉由溶解度的差回收目的化合物的方法。 在液-液分配之後，除去溶媒得到乾固的狀態的分配物較佳。但是，在溶媒的除去於使用目的上不需要的情形下不在此限。
此外，在本說明書中在僅指[甲醇]的情形下，是指[以甲醇為主成分(含有50%以上的甲醇)的溶媒]。也就是說，[甲醇]不僅包含所謂的無水甲醇，也包含甲醇與其他的溶媒的混合溶媒。在進行液-液分配時，使用甲醇與水的混合溶媒，特別是90%甲醇較佳。另一方面，在本說明書中在指[無水甲醇]的情形下，是指無水甲醇，不包含含甲醇的混合溶媒。 可藉由[含有僅以規定的分配物當作有效成分之神經細胞死抑制劑的製造方法]得到。
而且，本發明的[一種神經細胞死抑制劑，含有以以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被甲醇分配的分配物進行液-液分配，將被二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法時，僅由矽膠管柱藉由溶析溶媒溶析出的分劃物之規定的分劃物當作有效成分]可藉由[一種神經細胞死抑制劑的製造方法，包含如下的順序之含有以規定的分劃物當作有效成分：以乙醇萃取白鶴靈芝得到乙醇萃取物之第一程序；以己烷及甲醇對乙醇萃取物進行液-液分配，得到被前述甲醇分配的分配物之第二程序；以二氯甲烷及水對被甲醇分配的分配物進行液-液分配，得到被前述二氯甲烷分配的分配物之第三程序；將被二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法，得到由矽膠管柱藉由前述溶析溶媒溶析出的分劃物之規定的分劃物之第四程序]得到。
本發明中的規定的分劃物只要滿足所記載的條件就能得到種種的條件。以下，就能使用的方法等進行說明。 此外，在本說明書中[分劃物]是指精製物且藉由管柱層析法(column chromatography)的分劃得到者。 而且，在本說明書中[含有僅以規定的分劃物當作有效成分]是指作為具有神經細胞死抑制劑作用的有效成分僅含有規定的分劃物，不否定含有不是有效成分的成分(各種溶媒或輔助的添加劑等)。 因關於萃取及液-液分配已經進行了說明，故省略再度的說明。 在矽膠管柱層析法之後，除去溶析溶媒得到乾固的狀態的分劃物較佳。但是，在溶媒的除去於使用目的上不需要的情形下不在此限。
關於矽膠管柱層析法可藉由通常工業上、實驗上所使用的眾所周知的方法進行。 溶析溶媒為由正己烷：乙酸乙酯：無水甲醇=3：4：2的比率構成的溶析溶媒較佳(參照後述的實驗例)。此情形，規定的分劃物為使用對矽膠管柱層析法所使用的矽膠的體積0.1倍~4倍的體積之溶析溶媒時溶析出的分劃物更佳，使用0.2倍~2.5倍的體積之溶析溶媒時溶析出的分劃物最佳(參照後述的試驗例)。
規定的分配物及規定的分劃物只要不損及本發明的目的，更進一步進行上述以外的精製方法而得到者也可以。
可考慮為用以得到規定的分配物及規定的分劃物而使用的溶媒及混合溶媒可藉由具有同程度的極性的溶媒或混合溶媒代替。此情形若可作為溶媒使用，則可用以得到規定的分配物及規定的分劃物而使用。作為溶媒的例子可舉出：水、各種醇類、像乙酸乙酯的酯類、直鏈狀、支鏈狀、環狀的各種烴類、二氯甲烷(dichloromethane)、三氯甲烷(chloroform)、丙酮(acetone)、各種醚類等，可由可使用的溶媒之中使用符合方法及目的者。
此外，若由後述的實驗例的結果考慮，則可考慮為在本發明中的規定的分配物及規定的分劃物含有白鶴靈芝醌C當作1成分。
本發明的[含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分之神經細胞死抑制劑]中的白鶴靈芝醌C也可以藉由將白鶴靈芝萃取、精製成原料而得到(參照後述的實驗例)，且由其他的植物體得到也可以。而且，白鶴靈芝醌C也可以藉由合成得到。 白鶴靈芝醌C是指藉由以下的化學式(1)表示的化合物。
本發明的白鶴靈芝醌C在體內的作用機制中只要是白鶴靈芝醌C即可，在給藥前採藥學上容許的鹽的形態也可以。
規定的分配物、規定的分劃物及白鶴靈芝醌C如後述的實驗例所示，具有抑制因類澱粉蛋白β的毒性造成的神經細胞死的效果。因此，可考慮為以規定的分配物、規定的分劃物及白鶴靈芝醌C當作有效成分之本發明的神經細胞死抑制劑具有當作抗阿茲海默症劑及抗腦機能減退劑的作用。 此外，本說明書中的[抗阿茲海默症劑]是指可使用於阿茲海默症的預防及治療之中至少一方。而且，[抗腦機能減退劑]是指可使用於腦機能的減退的預防及治療之中至少一方。
本發明的神經細胞死抑制劑、抗腦機能減退劑、抗阿茲海默症劑及醫藥品(此處為服用或內服的醫藥品)的給藥途徑未被特別限定，例如可舉出:口服給藥、直腸內給藥等的經腸給藥、經鼻給藥等的黏膜給藥、靜脈內給藥、皮下給藥等的注射給藥等。作為劑型都可採取適合給藥方法的製劑的形態，例如可舉出:錠劑(tablet)、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、粉末、丸劑、錠劑(troche)等的固體劑；溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑、注射劑等的液劑；凝膠狀的製劑等。本發明的神經細胞死抑制劑、抗腦機能減退劑、抗阿茲海默症劑及醫藥品也可以原封不動地給藥，也可與藥理上被容許的賦形劑(excipient)一起給藥。作為賦形劑若為單醣(monosaccharide)類、雙醣(disaccharide)類、多醣(polysaccharide)類、無機鹽類、油脂、蒸餾水等作為製劑通常可使用者的話都能使用。進行製劑化時，也可使用黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
本發明的神經細胞死抑制劑、抗腦機能減退劑、抗阿茲海默症劑及醫藥品的有效給藥量是依照給藥途徑、劑形、疾病的症狀、對象者的年齡等而不同，關於規定的分配物、規定的分劃物或白鶴靈芝醌C，可考慮為通常成人每天為0.1～1000mg、較佳為0.5～300mg、更佳為1～100mg。規定的分配物、規定的分劃物或白鶴靈芝醌C的含量可依照製劑的形態、有效給藥量、作為製劑的給藥量的資料設定最適合各給藥形態的製劑中的有效成分含量。
本發明的醫藥品為外用醫藥品也可以。外用醫藥品的形態未被特別限定。 作為外用醫藥品的形態例如可舉出軟膏劑、膏劑、泥罨劑(cataplasm)、膠帶劑、外用劑等。本發明的外用醫藥品，規定的分配物、規定的分劃物或白鶴靈芝醌C可依照需要含有種種的醫藥成分。而且，也可使用黏結劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
作為本發明的食品可舉例說明：加入有效成分之以茶的形態的食品，或配合有效成分之以加工食品的形態的食品。
作為茶，與白鶴靈芝的葉、莖或根的乾燥物混合，或與其他的茶原料混合使用較佳。作為茶原料若為綠茶、烏龍茶、普洱茶、紅茶、煎茶、糙米茶、杜仲茶、柿葉茶、桑葉茶等通常可作為茶使用者，則任何茶原料都能使用。此外，白鶴靈芝的葉、莖或根的乾燥物與其他的茶原料一樣也能烘焙而使用。
作為配合有效成分之食品的形態若為保健飲料、果凍、餅乾、錠劑、丸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑等通常可作為食品提供的形態，則任何形態都能使用。而且，作為食品的副原料也可使用賦形劑、黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
本發明的食品的有效攝取量是依照攝取形態、對象者的健康狀態、對象者的年齡等而不同，關於規定的分配物、規定的分劃物或白鶴靈芝醌C，可考慮為通常成人每天為0.1～1000mg，較佳為0.5～300mg，更佳為1～100mg。
本發明的食品中的規定的分配物、規定的分劃物或白鶴靈芝醌C的含量是依照食品的形態而不同，可考慮為通常為0.0001～1wt%，較佳為0.001～0.5wt%，更佳為0.01～0.1wt%。
[實施例] 以下藉由規定的分配物、規定的分劃物及白鶴靈芝醌C的分配、分劃、單離例或與神經細胞死抑制作用有關的試驗例更詳細地說明本發明。此外，以下的實驗例說起來為具體例，本發明不是被以下的實驗例限制。
1、本發明的分配物、本發明的分劃物及白鶴靈芝醌C的分配、分劃、單離例 本發明的分配物及本發明的分劃物的分配、分劃是依照圖1所示的流程進行。 首先，原料是準備白鶴靈芝(Rhinacanthus nasutus (L.) Kurz)的根的乾燥物2kg，以通用的研磨機(grinder)粉碎。 接著，進行利用90%乙醇的萃取。萃取是將白鶴靈芝浸漬於20L的90%乙醇3天，然後藉由使溶媒回流1小時而進行。萃取液與萃取殘渣藉由濾紙分離。對相同原料合計進行3次該萃取，藉由減壓自萃取液除去溶媒，得到乾固的乙醇萃取物77.82g。
由上述乙醇萃取物以4g當作分析用樣品除去後，就其餘的乙醇萃取物73.82g全量以己烷及90%甲醇進行液-液分配。首先，將90%甲醇500mL加到乙醇萃取物，然後加入己烷500mL並振盪1分鐘。等10分左右到溶媒分離為止，採集90%甲醇相。進而重複兩次同樣的操作，合併所得到的90%甲醇相後，藉由減壓除去溶媒，得到乾固的分配物54.32g。
由上述分配物以4g當作分析用樣品除去後，就其餘的分配物50.32g全量以二氯甲烷及水進行液-液分配。首先，將水(精製水)500mL加到分配物，然後加入二氯甲烷500mL並振盪1分鐘。等10分左右到溶媒分離為止，採集二氯甲烷相。進而重複兩次同樣的操作，合併所得到的二氯甲烷相後，藉由減壓除去溶媒，得到規定的分配物27.55g。此外，在以下的記載中將在此處得到的分配物記載為[規定的分配物A]。
其次，將上述規定的分配物A之中20.00g附加於矽膠管柱層析法。 首先，將規定的分配物A20.00g與矽膠(0.063~0.2mm的通用品)60g混合。然後，準備填滿了矽膠(0.040~0.063mm的通用品)500g的管柱(直徑6cm、長度34cm、體積約204mL的空心柱(open column))，以溶析溶媒(正己烷：乙酸乙酯：無水甲醇=3：4：2)使其平衡化後，放置規定的分配物A與矽膠的混合物，進行利用溶析溶媒的溶析。此外，使用溶析溶媒1500mL後，依丙酮500mL及無水乙醇500mL的順序通過管柱，將矽膠吸附物溶析出。 在矽膠管柱層析法中，分成各約20mL以試管採集，藉由TLC(thin-layer chromatography:薄層層析法)觀察了溶析出的樣式(pattern)。藉由大致的溶析出的樣式，以藉由第1~6根試管得到者當作分劃物1-1(溶媒量約0~120mL)，以藉由第7~24根試管得到者當作分劃物1-2(溶媒量約120~480mL)，以藉由第25~39根試管得到者當作分劃物1-3(溶媒量約480~780mL)，以藉由第40~70根試管得到者當作分劃物1-4(溶媒量約780~1400mL)，以藉由其餘的溶析溶媒、丙酮及無水乙醇得到者當作分劃物1-5。 此外，上述分劃物1-1~1-4為規定的分劃物。
白鶴靈芝醌C的單離是依照圖2所示的流程進行。得到規定的分劃物A的方法是指與矽膠管柱層析法的方法不同，故僅就與上述的方法不同的部分進行說明。 首先，將規定的分配物A2.50g與矽膠(0.063~0.2mm的通用品)10g混合。然後，準備填滿了矽膠(0.040~0.063mm的通用品)200g的管柱(直徑6cm、長度30cm、體積約60mL的空心柱)，以溶析溶媒(正己烷：乙酸乙酯=4：1)使其平衡化後，放置規定的分配物A與矽膠的混合物，進行了利用溶析溶媒的溶析。此外，溶析溶媒的量以500mL。 在矽膠管柱層析法中，分成各約10mL以試管採集，藉由TLC觀察了溶析出的樣式。藉由大致的溶析出的樣式，以藉由第1根試管得到者當作分劃物2-1(溶媒量約0~10mL)，以藉由第2~3根試管得到者當作分劃物2-2(溶媒量約10~30mL)，以藉由第4~10根試管得到者當作分劃物2-3(溶媒量約30~100mL)。
然後，就分劃物2-1~2-3藉由將1 HNMR及13 CNMR的數據(data)與文獻值(Journal of Natural Products、59卷、808~811頁、1996年)比較進行構造的解析，確認了分劃物2-2為白鶴靈芝醌C。所得到的白鶴靈芝醌C的量為444.2mg。
此外，使用JEOL JNM-GSX500型核磁共振譜(nuclear magnetic resonance spectrum)裝置(日本電子股份有限公司製)當作核磁共振譜裝置。
2、規定的分配物、規定的分劃物及白鶴靈芝醌C之與神經細胞死抑制作用有關的試驗例 在該試驗例中進行了關於類澱粉蛋白β造成的細胞毒性及規定的分配物、規定的分劃物及白鶴靈芝醌C之神經細胞死抑制作用的試驗。對於類澱粉蛋白β的神經細胞毒性評價使用了已知為作為類澱粉蛋白β的神經毒性的作用中心的類澱粉蛋白β(25-35)。
在本試驗例中，使用了在評價對神經細胞的作用(毒性或藥效)的試驗被廣泛使用的PC12細胞(源自老鼠副腎褐色細胞腫瘤細胞株)。PC12細胞使用BCRC(Bioresource Collection and Research Center：生物資源保存及研究中心，台灣)得到者。 所得到的PC12細胞使用5%胎牛血清、10%馬血清、100units/ml青黴素(penicillin)及添加了100mg/ml鏈黴素(streptomycin)的RPMI-1640培養基(都由Invitrogen Gibco公司得到)，在5%碳酸氣存在下，在37℃、飽和濕度下進行了培養。
對於類澱粉蛋白β(25-35)的細胞毒性的評價使用了塗佈聚-L-離胺酸(poly-L-lysine)的96孔微量盤(microplate)。將每一孔2×104 /100μl的PC12細胞播散(disseminate)於該微量盤，在5%碳酸氣存在下，在37℃、飽和濕度下進行了培養。 在培養24小時後，在控制(control)區添加0.1%DMSO(J.T.Baker公司製)，在評價區添加各樣品(參照以下)，在正控制(positive control)區添加10μM氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide)(已知為抗阿茲海默症劑，具有神經保護作用，透過Sigma-Aldrich公司得到)。
關於所有的試驗區，就添加類澱粉蛋白β(25-35)(透過Sigma-Aldrich公司得到)15μM與未添加者的兩方進行了試驗(後述)。在培養開始72小時後，藉由利用MTT(Molecular Probes公司製)的規定的方法，藉由測定在吸光度(absorbance)570nm的吸光度算出每一試驗區的細胞生存率。
在本試驗例中，首先在未添加類澱粉蛋白β的狀態下就控制、正控制及各樣品算出細胞生存率。其次，添加類澱粉蛋白β以外以相同條件就各樣品算出細胞生存率。然後，進行添加類澱粉蛋白β時的細胞生存率的數值除以未添加類澱粉蛋白β時的細胞生存率的數值的計算，將以該計算算出的數值乘以100倍並以%單位，以由此減去控制中的細胞生存率後者當作細胞生存恢復率。 該細胞生存恢復率是表示在對樣品給予細胞生存率的影響進行補正的狀態下，比控制還恢復了幾%細胞生存率呢的指標。
使用規定的分配物A(二氯甲烷分配物)、規定的分劃物之分劃物1-1、規定的分劃物之分劃物1-2、規定的分劃物之分劃物1-3、規定的分劃物之分劃物1-4及白鶴靈芝醌C(分劃物2-2)當作樣品。此外，就各樣品的濃度事先進行關於細胞毒性的篩選(screening)等，決定適切的濃度。 此外，因關於正控制的實驗與關於本發明的各樣品的實驗是分開進行，故如圖3所示，各自控制中的細胞生存率的數值不同。
將試驗例的結果表示於圖3。圖3(a)是顯示關於正控制的試驗結果之表，圖3(b)是顯示關於本發明的各樣品的試驗結果之表。 如圖3所示，首先顯然類澱粉蛋白β對PC12細胞具有高的毒性(參照圖3的控制的項目)。而且，顯然規定的分配物、規定的分劃物(分劃物1-1~1-4)及白鶴靈芝醌C顯示高的細胞生存恢復率。 分劃物1-1及分劃物1-2所達成的細胞生存恢復率是比得上氫溴酸加蘭他敏。 而且，濃度為低到1μM的值，同時白鶴靈芝醌C所達成的細胞生存恢復率為30.2%。因10μM氫溴酸加蘭他敏所達成的細胞生存恢復率為17.2%，故可發現白鶴靈芝醌C顯示特別高的細胞生存恢復率之事實。
藉由上述試驗例可確認了，本發明的神經細胞死抑制劑具有抑制類澱粉蛋白β的毒性造成的神經細胞死之良好的效果，亦即優良的神經細胞死抑制效果。因此，可考慮為以規定的分配物、規定的分劃物及白鶴靈芝醌C當作有效成分之本發明的神經細胞死抑制劑具有當作抗阿茲海默症劑及抗腦機能減退劑的作用。
[實施例] 藉由以下的實施例就含有本發明的神經細胞死抑制劑的有效成分，本發明的抗阿茲海默症劑或抗腦機能減退劑的有效成分之白鶴靈芝醌C之醫藥品及食品的調製法進行記載。此外，當然也能將白鶴靈芝醌C的項目變更為規定的分配物或規定的分劃物。
(1)、錠劑 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作錠劑。 白鶴靈芝醌C                            0.2g 乳糖                                  95.8g 乾燥玉米澱粉                         2.0g 滑石(talc)                               1.8g 硬脂酸鈣                                  0.2g (調製法) 將白鶴靈芝醌C(0.2g)、乾燥玉米澱粉(2g)、滑石(1.8g)、硬脂酸鈣(0.2g)添加於乳糖(95.8g)進行混合。接著，使用單衝打錠機(single stroke tablet press)並藉由常用方法製作錠劑。
(2)、硬膠囊劑 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作硬膠囊劑(每一膠囊360mg)。 白鶴靈芝醌C                             5mg 乳糖                                   220mg 玉米澱粉                                       110mg             羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)　   25mg    (調製法) 將乳糖(220g)及玉米澱粉(110g)添加於白鶴靈芝醌C(5g)並進行混合，將羥丙基纖維素(25g)的水溶液添加於其中並進行捏合(kneading)。接著，使用擠壓造粒機藉由常用方法製造顆粒。透過將該顆粒填充到明膠硬膠囊(gelatin hard capsule)製作硬膠囊劑。
(3)、軟膠囊劑 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作軟膠囊劑(每一膠囊170mg)。 白鶴靈芝醌C                            0.5mg 大豆油                               169.5mg       (調製法) 將白鶴靈芝醌C(0.5g)添加於大豆油(169.5g)並進行混合。接著，藉由使用旋轉大豆式自動成型機依照常用方法填充到軟膠囊製作軟膠囊劑。
(4)、丸劑 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方製作丸劑(每一粒100mg)。 白鶴靈芝醌C　　　　　　　　　　　　　0.5mg 台灣黃麻(corchorus olitorius)粉末       20.0mg　　　　　　　　　　　   澱粉　　　　　　　　　　　　　　　   30.0mg 糖蜜　　　　　　　　　　　　　　       20.0mg 茶萃取物　　　　　　　　　　　　       15.0mg 大豆纖維　　　　　　　　　　　　　   14.0mg 蟲膠(shellac)　　　　　　　　　　         0.5mg (調製法) 以上述配合混合原料，適量加水後，以捏合機製造均質的捏合物，將得到的捏合物壓延，使用製丸機(pelletizer)製丸後進行乾燥製作丸劑。
(5)、散劑 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作散劑(每一包1000mg)。 白鶴靈芝醌C                             1mg 乳糖                                   799mg 玉米澱粉                                       200mg
(6)、果凍 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作果凍(100g)。 白鶴靈芝醌C                             0.002g 明膠                                   2.0g 柳橙果汁                          20.0g 水                               77.998g (調製法) 將上述成分混合，加熱到90℃。確認明膠的溶解後填充到容器，進行冷卻。藉由將明膠固化製作果凍。
(7)、軟膏 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作軟膏(100g)。 (油相(oil phase)成分) 白鶴靈芝醌C　　　　　　　　　　　   0.1g 白色凡士林                         20.0g　　　　　　　　　　　   礦油(mineral oil)                        20.0g 硬脂醇(stearyl alcohol)　　　　　　     5.0g　　　　　  硬脂醇聚醚-2(steareth-2)　       3.0g 對羥苯甲酸丙酯(propylparaben)         0.1g 天然維生素E                      0.1g (水相(aqueous phase)成分) 1，3-丁二醇(1,3-butylene glycol)        5.0g　　　　　　　　          苯氧乙醇(phenoxyethanol)             0.4g　　　　　　             聚山梨醇酯60(polysorbate 60)          4.5g 淨化水                           適量　                     全體的重量  　100g (調製法) 將油相成分及水相成分分別加熱到80℃並使其均勻，藉由一邊攪拌一邊將水相加到油相，乳化後冷卻製作軟膏。
(8)、膠帶劑 使用白鶴靈芝醌C，以如下的處方藉由常用方法製作膠帶劑(100g)。 (黏著劑溶劑) 苯乙烯-異丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(styrene-isopropylene-styrene block copolymer)　 7.0g Piccolyte　                            25.0g 異丙烯橡膠　                          5.0g 甲苯(toluene)　                         15.0g 乙酸乙酯　                            14.2g 己烷　                               25.0g (藥效成分) 白鶴靈芝醌C　                         0.1g 乙醇　                              　5.0g (經皮吸收促進劑) 油醇(oleyl alcohol)　                     0.8g                         全體的重量　  100g (調製法) 分別使黏著劑溶劑及藥效成分均勻，將藥效成分及經皮吸收促進劑加到黏著劑溶劑，在室溫下攪拌製作組成物。將該組成物延展於進行了矽處理(silicone treatment)的聚酯膜(polyester film)上，在120℃使其乾燥冷卻後，使黏著劑層轉印到聚乙烯膜(polyethylene film)，製作膠帶劑。
圖1是顯示由白鶴靈芝分配、分劃規定的分配物及規定的分劃物的程序之流程圖。 圖2是顯示由白鶴靈芝單離白鶴靈芝醌C的程序之流程圖。 圖3是顯示試驗例的結果之表。

Claims (11)

  1. 一種神經細胞死抑制劑，含有以 以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被該甲醇分配的分配物進行液-液分配時， 僅被該二氯甲烷分配的分配物之規定的分配物當作有效成分。
  2. 一種神經細胞死抑制劑，含有以 以己烷及甲醇對白鶴靈芝的乙醇萃取物進行液-液分配，以二氯甲烷及水對被該甲醇分配的分配物進行液-液分配，將被該二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法時， 僅由矽膠管柱藉由該溶析溶媒溶析出的分劃物之規定的分劃物當作有效成分。
  3. 如申請專利範圍第2項之神經細胞死抑制劑，其中該溶析溶媒是由正己烷：乙酸乙酯：無水甲醇=3：4：2的比率構成的溶析溶媒。
  4. 如申請專利範圍第3項之神經細胞死抑制劑，其中該規定的分劃物為使用對該矽膠管柱層析法所使用的矽膠的體積0.1倍~4倍的體積之該溶析溶媒時溶析出的分劃物。
  5. 如申請專利範圍第4項之神經細胞死抑制劑，其中該規定的分劃物為使用對該矽膠管柱層析法所使用的該矽膠的體積0.2倍~2.5倍的體積之該溶析溶媒時溶析出的分劃物。
  6. 一種神經細胞死抑制劑，含有僅以白鶴靈芝醌C當作有效成分。
  7. 一種抗阿茲海默症劑，含有以申請專利範圍第1項至第6項中任一項之神經細胞死抑制劑當作有效成分。
  8. 一種抗腦機能減退劑，含有以申請專利範圍第1項至第6項中任一項之神經細胞死抑制劑當作有效成分。
  9. 一種具有抗阿茲海默症作用或抗腦機能減退作用的醫藥品或食品，含有申請專利範圍第7項之抗阿茲海默症劑或申請專利範圍第8項之抗腦機能減退劑。
  10. 一種神經細胞死抑制劑的製造方法，該神經細胞死抑制劑含有僅以規定的分配物當作有效成分，該規定的分配物藉由包含如下的順序得到： 以乙醇萃取白鶴靈芝得到乙醇萃取物之第一程序； 以己烷及甲醇對該乙醇萃取物進行液-液分配，得到被該甲醇分配的分配物之第二程序；以及 以二氯甲烷及水對被該甲醇分配的分配物進行液-液分配，得到被該二氯甲烷分配的分配物之該規定的分配物之第三程序。
  11. 一種神經細胞死抑制劑的製造方法，該神經細胞死抑制劑含有僅以規定的分劃物當作有效成分，該規定的分劃物藉由包含如下的順序得到： 以乙醇萃取白鶴靈芝得到乙醇萃取物之第一程序； 以己烷及甲醇對該乙醇萃取物進行液-液分配，得到被該甲醇分配的分配物之第二程序； 以二氯甲烷及水對被該甲醇分配的分配物進行液-液分配，得到被該二氯甲烷分配的分配物之第三程序；以及 將被該二氯甲烷分配的分配物附加於使用由正己烷、乙酸乙酯及無水甲醇構成的溶析溶媒之矽膠管柱層析法，得到由矽膠管柱藉由該溶析溶媒溶析出的分劃物之該規定的分劃物之第四程序。
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