TW201702592A - 分析方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係一種對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,其包含如下步驟:自接收包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液(310)之液體接收部(120)將該試樣溶液供給至於至少一端形成有導引該試樣溶液之微小空間群之載體(100);於質量分析裝置(400)之抽吸該試樣溶液之抽吸口(410)與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
Description
本發明之一實施形態係關於一種對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法。本發明之具體實施形態係關於一種迅速並且簡便地對角質層成分進行分析之方法。
先前,對於少量有機化合物、肽、蛋白質、及合成聚合物等各種分析物,作為對試樣進行定性或定量分析之方法,已知有HPLC(high performance liquid chromatography,高效液相層析法)法、氣相層析法、NMR(Nuclear Magnetic Resonance,核磁共振)法、或質量分析法等,但該等分析方法需要對分析物進行預處理,不可謂簡便之方法。
尤其是於將分析對象設為皮膚之情形時,由於皮膚狀態會因季節或哺乳動物(例如人類)之身體狀況或年齡、或於皮膚塗佈化妝品之前後等各種因素而時時刻刻產生變化,故而正尋求迅速且簡便之分析方法。為了改善皮膚狀態或保持成分(例如,水分、蛋白質),重要的是塗佈化妝品或藥品,並瞬時地對其效果是否已達成進行測定。迄今為止,已知:因皮膚狀態之變化,角質層中所包含之NMF(天然保濕因子)之量會產生變化。作為NMF之成分,可列舉:胺基酸、礦物質、PCA(吡咯啶酮羧酸)、乳酸鹽、脲等。因此,期待迅速且簡便地對某種皮膚狀態下之該等成分進行定性或定量地分析之方法。
於專利文獻1中揭示有皮膚存在物質之分析方法,其係對採取自
皮膚之試樣使用熱分解質譜法或熱脫附質譜法,對存在於皮膚表面或皮膚內部之特定物質進行定量。此時,於自皮膚採取試樣時,使用黏著性膠帶。然而,存在如下問題:無法精度良好地對角質層中所包含之成分之分佈狀態進行定量。
另一方面,作為對採取自皮膚之試樣中所包含之各成分進行分析之方法,質量分析成為有效之方法。質量分析係將試樣進行離子化,並將所產生之離子藉由電場或磁場之作用分成m/z值而獲得質量光譜之分析法。於此情形時,重要的是根據試樣之狀態而選擇最佳之離子化法。作為質量分析之離子化法,已知有各種方法,近年來,DESI(Desorption Electrospray Ionization,脫附電噴灑游離)、或DART(Direct Analysis in Real Time,實時直接分析)一直受到關注(專利文獻2及3)。DESI係使經離子化之溶劑附著於試樣而使離子脫離之方法。又,作為DART,已知有對試樣加成使電子激發狀態之原子或分子與大氣中之水碰撞使其進行潘寧離子化所產生之質子而進行離子化之方法。
進而,於先前之離子化法中,作為容易製備質量分析用之試樣之方法,已知有紙噴霧離子化法(paper spray ionization method)。該方法由於係將試樣載置於濾紙使其滲入,故而試樣之操作較容易,固體試樣或液體試樣之任一者均能夠應對。又,具有所使用之濾紙亦可被用作分離場等優勢(專利文獻4)。然而,必須施加高電壓以進行離子化,於試樣測定中伴隨危險。如此,DESI、DART、紙噴霧離子化法由於需要用以將試樣進行離子化之機器,故而成為複雜之構成之裝置。進而,雖亦存在能夠於低電壓(~3V左右)下安全地進行紙噴霧離子化法之方法,但需要含浸有奈米碳管(CNT)之濾紙,測定成本提高,含浸濾紙之製作耗費工夫(非專利文獻1)。
又,亦已知有嵌入離子化法,且於試樣之離子化時無需電壓、
熱、及氣體,因(高)電壓、高熱、氣體而引起之危險性較少。具有能夠將裝置小型化、初期投資或運轉費用低廉等優勢(非專利文獻2、非專利文獻3)。然而,嵌入離子化法由於需要預先使試樣溶解於液體中,故而難以對固體試樣或其表面上之成分進行分析。又,非專利文獻2、非專利文獻3中記載之分析裝置由於在將溶解於液體之試樣注入裝置時使用移液管等注入工具,故而於對其他試樣進行分析時需要更換注入工具,而耗費工夫,並非簡便之方法。
如以上所述,對試樣中之成分進行分析之方法中,裝置變得複雜,或即便使裝置變得簡便,亦無法於短時間內容易地進行分析。
[專利文獻1]日本專利特開平9-243636號公報
[專利文獻2]日本專利特開2008-180659號公報
[專利文獻3]日本專利特開2014-206488號公報
[專利文獻4]美國專利申請公開第2012/0119079號說明書
[非專利文獻1]R. Narayanan, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 53, 5936-5940(2014)
[非專利文獻2]V. S. Pagnotti, et al., Anal. Chem., 83, 3981-3985(2011)
[非專利文獻3]B. Wang, et al., Anal. Chem., 86, 1000-1006(2014)
本發明係鑒於上述先前技術所具有之問題,目的在於提供一種能夠於短時間內容易地對試樣中所包含之成分、尤其是角質層中所包含之成分及其分佈狀態進行分析之分析方法及能夠實現該分析方法之
分析裝置。
本發明者等人發現了一併具有上述紙噴霧離子化法及嵌入離子化法之優勢之新穎之分析方法。即,本發明者等人實現了使包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液含浸於載體(例如濾紙),於該載體與質量分析裝置之分析部之抽吸口不相接之狀態下自抽吸口抽吸試樣溶液,無需電壓、熱及氣體等之情況下於數秒以內進行質量分析,從而完成了本發明。
即,本發明如下。
[1]一種分析方法,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:自接收包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液之液體接收部,將該試樣溶液供給至於至少一端形成有導引該試樣溶液之微小空間群之載體;於質量分析裝置之分析部之抽吸該試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
[2]一種分析方法,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將該試樣自塗佈該試樣之塗佈部塗佈至直至至少一端形成有微小空間群之載體;對該塗佈部供給溶劑;於質量分析裝置之分析部之抽吸包含溶解於該溶劑之該試樣之試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達於該載體之一端之該試樣溶液;及
進行該成分之質量分析。
[3]一種分析方法,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將該試樣自供轉印該試樣之部分轉印至直至至少一端地形成有微小空間群之載體;將溶劑供給至轉印有該試樣之部分;於質量分析裝置之分析部之抽吸包含溶解於該溶劑之該試樣之試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
[4]一種分析方法,其特徵在於:其係對角質層中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將表面具有黏著層之片體以該黏著層側成為皮膚之方式貼附,並將該片體自該皮膚剝下,藉此,將角質層剝離;將附著於該片體之該角質層利用該片體與形成有微小空間群之載體夾住;對該載體供給溶劑;於質量分析裝置之分析部之抽吸包含溶解於該溶劑之該角質層之試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
[5]一種分析方法,其特徵在於:其係對角質層中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將形成有微小空間群且表面具有黏著層之載體以該黏著層側成為皮膚之方式貼附,並將該載體自該皮膚剝下,藉此,將角質層剝離;
對該載體供給溶劑;於質量分析裝置之抽吸包含溶解於該溶劑之該角質層之試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
[6]如上述[1]~[5]之分析方法,其特徵在於:將該試樣溶液導引至該載體之一端之導引機構安裝於該載體。
[7]如上述[1]~[6]之分析方法,其特徵在於:該載體之一端之角之角度之至少一者並非未達90°。
[8]如上述[1]、[6]及[7]之分析方法,其特徵在於:於對該載體供給溶劑之後,供給該試樣溶液。
[9]如上述[2]、[3]、[6]及[7]之分析方法,其特徵在於:於塗佈或轉印該試樣之前及/或後,對該載體滴加溶劑。
[10]如上述[4]~[7]之分析方法,其特徵在於:於使該角質層附著之前或後,對該載體滴加溶劑。
[11]一種質量分析裝置,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析者,且具備:載體,其形成有微小空間群;保持部,其保持該載體;供給部,其對該載體供給溶劑或試樣溶液;分析部,其具有抽吸口,且對該成分進行定性或分析;且於該載體與該抽吸口不相接之狀態下,該載體由該保持部保持,自該供給部供給之包含溶解於該溶劑之試樣之該試樣溶液到達載體之一端,並自該抽吸口抽吸該到達之試樣溶液。
根據本發明,能夠於短時間內容易且精度良好地對試樣中所包
含之成分,具體而言,角質層中所包含之成分(例如,NMF、脂質、肽、蛋白質等)之分佈狀態或組成進行定量。又,根據本發明,能夠提供一種用以對經皮吸收至皮膚中之藥劑、合成高分子等進行定性或定量地分析之方法。
1‧‧‧質量分析裝置
10‧‧‧導引機構
10a‧‧‧導引機構
10b‧‧‧導引機構
10c‧‧‧導引機構
10d‧‧‧導引機構
10d'‧‧‧導引機構
10e‧‧‧導引機構
10f‧‧‧導引機構
10g‧‧‧導引機構
100‧‧‧載體
100'‧‧‧載體
100"‧‧‧載體
110‧‧‧載體之一端
120‧‧‧液體接收部
200‧‧‧保持部
300‧‧‧供給部
310‧‧‧試樣溶液
320‧‧‧溶劑
400‧‧‧分析部
402‧‧‧殼體
410‧‧‧抽吸口
500‧‧‧片體
500'‧‧‧片體
600‧‧‧黏著片體
700‧‧‧角質層
800‧‧‧黏著層
圖1係表示本發明之質量分析裝置之典型例之圖。
圖2(A)係自上方觀察本發明之質量分析裝置之載體之一端110及抽吸口410之周邊之圖。(B)表示a-a'方向之剖視圖。
圖3表示(A)具備導引機構10a之載體100'、及(B)b-b'方向之剖視圖。
圖4(A)~(D)表示具備各種導引機構(10b、10c、10d、10d')之載體之剖視圖。
圖5(A)表示於載體100"之緣側具備導引機構(階差)之載體。(B)表示c-c'方向之剖視圖。
圖6係表示(A)將2片片體500載置於載體100上,(B)形成有導引機構10f之一例之圖。(C)表示d-d'方向之剖視圖。
圖7表示(A)將1片片體500'載置於載體100上,(B)於該片體之緣側形成有導引機構10g之例。(C)表示e-e'方向之剖視圖。
圖8表示將藉由黏著片體600而剝離之角質層700夾於該黏著片體600與載體100之間之例。
圖9表示使已剝離之角質層700擔載於被保持於載體100之黏著層800上之例。
圖10係將17個胺基酸標準混合物作為試樣進行分析,而表示本發明之分析方法之再現性之圖。表示使用3個載體(濾紙小片)分別對該試樣進行分析之結果。
圖11係將17個胺基酸標準混合物作為試樣進行分析,而表示本發
明之分析方法之線性及敏感性之圖。
圖12係將17個胺基酸標準混合物作為試樣進行分析,而表示本發明之分析方法之線性之圖。
圖13係將血管收縮素(angiotensin)II作為試樣進行分析,而對本發明之分析方法之實施可能性進行實際驗證之圖。
圖14係將胰島素作為試樣進行分析,而對本發明之分析方法之實施可能性進行實際驗證之圖。
圖15係將市售之化妝品作為試樣進行分析,而對本發明之分析方法之有效性進行實際驗證之圖。
圖16係將人類皮膚(角質層)作為試樣進行分析,而對本發明之分析方法之有效性進行實際驗證之圖。
本發明者等人新開發了用以對試樣中所包含之成分定性或定量地進行分析之提取微小液滴導入質量分析(Extractive micro-Droplet Introduction Mass Spectrometry,EmDI-MS)。本發明係關於一種使用該EmDI-MS對試樣中所包含之成分(例如,對角質層中所包含之成分)進行定性或定量分析之方法。於本申請案中,本發明之分析方法之概念及詳細情況首次係與超高速地對固體試樣及液體試樣進行直接分析之應用例一併呈現。本說明書中,示出EmDI-MS由於一併具有有效性已得到確認之紙噴霧離子化法及嵌入離子化法之特徵,故而被確立為獨特之分析方法。於EmDI-MS中,積層(載置)於載體之固體試樣及液體試樣之成分係藉由一次所供給之數μl之溶劑而提取。包含所提取之成分之試樣溶液自載體之一端瞬時地導入質量分析裝置之分析部,且質量分析於數秒以內完成。此處,應該特別記載的是本發明之EmDI-MS一併具有紙噴霧離子化法及嵌入離子化法之優勢,例如可列舉如下方面:無需高電壓、雷射、熱或氣體來將分析物離子化;為
高速分析,且試樣之操作容易;進而能夠分離。藉由該EmDI-MS,得以消除先前視為缺點之(高)電壓施加(紙噴霧離子化法)、及固體試樣之處理之困難性(嵌入離子化法)。本發明者等人能夠於不對試樣進行預處理之情況下對少量有機化合物、肽、蛋白質、及合成聚合物、角質層成分等各種分析物進行超高速(例如,<1秒鐘)且定性及定量分析。
根據本發明,提供一種分析方法等,該分析方法之特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:自接收包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液之液體接收部,將該試樣溶液供給至於至少一端形成有導引該試樣溶液之微小空間群之載體;於質量分析裝置之抽吸該試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
1.分析方法(概念)
本發明本質上而言係使用質量分析裝置之分析方法,但無需電壓、熱及氣體來將分析物離子化,能夠在2~3秒鐘以內(根據情況,未達1秒鐘)完成定性或定量分析。更具體而言,本發明之分析方法之特徵在於:一併具有先前之紙噴霧離子化法及嵌入離子化法之各者之優點。典型而言,如圖1及2所示,本發明之分析方法包含:步驟(1),其係自接收包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液310之液體部120將該試樣溶液310供給至於至少一端形成有導引該試樣溶液之微小空間群之載體100;步驟(2),其係於質量分析裝置1之分析部400之抽吸該試樣溶液之抽吸口410與該載體100不相接之狀態下,自抽吸口410抽吸到達該載體100之一端110之該試樣溶液;及步驟(3),其係於分析部400獲得質量光譜。
又,作為其他態樣,步驟(1)中,亦可將試樣直接塗佈於載體
100,其後供給溶劑320,於載體100中使目標成分溶解於溶劑320而製作試樣溶液,以代替預先使試樣溶解而成之試樣溶液。
作為另一態樣,步驟(1)中,亦可將試樣轉印於載體100,對轉印有試樣之部分供給溶劑320,於載體100中使目標成分溶解於溶劑320而製作試樣溶液。
亦可使用對載體上之試樣供給數μL之溶劑而獲得之試樣溶液。
本發明中,作為其他實施態樣,例如於如圖8所示般對角質層中所包含之成分進行定性或定量分析之情形時,亦可將表面具有黏著層之片體600以黏著層側成為皮膚之方式貼附,並自皮膚剝下片體600,藉此將角質層700剝離,並將附著於片體600之角質層700利用片體600及形成有微小空間群之載體100夾住,對載體100供給溶劑320使角質層700中所包含之成分溶解於溶劑320而製作試樣溶液。
又,於對角質層中所包含之成分進行定性或定量分析之情形時,亦可如圖9所示般以具有黏著層800之載體100之黏著層800側成為皮膚之方式進行貼附,並自皮膚將載體剝下,藉此將角質層700剝離,其後,對載體100供給溶劑320,使角質層700溶解於溶劑320而製作試樣溶液。
步驟(2)中,供給至載體100之試樣溶液310自抽吸口410被引入至分析部400。
步驟(3)中,利用分析部400對藉由步驟(2)中因分析部400之真空壓產生之抽吸力而被抽吸之試樣溶液中所包含之成分之質量進行測定。
本發明之分析方法係除將預先使試樣溶解而成之試樣溶液310引入至分析部400以外,將溶劑320供給至載體100上之試樣而製成提取出目標成分後之試樣溶液,其後,將該試樣溶液瞬時地引入至真空下之分析部400,由此能夠對目標成分定性或定量地進行分析。藉此,
由於削減了預處理之操作,測定時間亦成為瞬時,而且能夠大幅提高一次引入至分析裝置之目標成分之量,故而能夠提高絕對感度。
若根據分析部400之內部之真空壓及溫度而計算所抽吸之液滴之汽化體積,則一滴約6μL之水成為約12L之體積。實際上,由於對壓力之影響較輕微,而且會瞬時地恢復至原先之真空壓,故而確認對測定無影響。由於分子量較小之水之汽化體積最大,但本發明之分析方法實際驗證了於將溶劑設為水之情形時能夠進行測定,故而可謂能夠使用其他任一溶劑。如此,能夠變更溶劑種類係能夠藉由改變溶劑之極性而自載體上所載置之試樣進行粗區分(能夠按順序對目標成分進行分析)。於該方面而言,與先前之紙噴霧離子化法相同,具有即便於干擾成分較多之血液等情形時亦能夠迅速地進行分析之優勢。
2.試樣製備
根據本發明,能夠藉由本發明之分析方法進行測定之試樣並無限定,可為固體試樣或半固體試樣或液體試樣之任一者,包含存在於任意物體表面上之成分。於一態樣中,亦可將使試樣溶解於溶劑中而成之試樣溶液310用於分析。於另一態樣中,可對預先塗佈於載體100之液體或(半)固體之試樣供給適當之溶劑320,而作為試樣溶液使用。於進而又一態樣中,可對轉印於載體100之試樣供給適當之溶劑320,而作為試樣使用。又,作為其他態樣,如圖9所示,可將使用具有黏著層800之載體100而自皮膚剝離之角質層700作為試樣而使用,亦可對角質層700供給適當之溶劑320而作為試樣溶液使用。或可將使用表面具有黏著層之片體(黏著片體600)而自角質層剝離之角質層700作為試樣,進而供給適當之溶劑320,而製成試樣溶液。如上所述,任一試樣均可使用,但需要有用於塗佈試樣使試樣溶液含浸、或夾住使已剝離之角質層黏著之片材之載體。
於試樣製備中所使用之溶劑只要為使試樣溶解並提取試樣中所
包含之成分者,則並無限定,可為水、有機溶劑(例如,乙醇、甲醇、乙腈、己烷)、或其等之混合物。亦可加入酸或鹼、微量之離子對試劑或鹽。供給之量可為1滴,亦可為相當於約2~20μL之量。再者,於試樣含浸於載體100中之情形時,如上所述,較佳為對載體100供給溶劑320之態樣,但作為另一態樣,於試樣為包含目標成分之試樣溶液之情形時,可對載體100直接供給試樣溶液310,自分析部400之抽吸口410抽吸試樣溶液而進行分析。該情形之試樣溶液之量以上述供給量為標準。
作為一態樣,亦可於對上述載體100供給試樣溶液310之前,對該載體100滴加上述任一溶劑作為預浸潤。作為另一態樣,亦可於塗佈或轉印試樣之前及/或後,對該載體100滴加上述任一溶劑。作為其他態樣,亦可於使角質層700附著之前或後,對該載體100滴加上述任一溶劑。
3.載體
本發明之分析方法之特徵在於:使用用以積層(載置)試樣等之載體100。如後文所述,典型而言,本發明之分析方法係於本發明之質量分析裝置1之分析部400具有之抽吸口410與被供給有試樣溶液310之載體100不相接之狀態下進行質量分析者。此處,可使用之載體100較佳為自接收所供給之試樣溶液310或溶劑320之液體接收部120至該載體100之至少一端形成有用以將試樣溶液向分析部400之抽吸口410導引之微小空間群。
於在本說明書中使用時,所謂「液體接收部」(120)係指接收所供給之試樣溶液310或溶劑320之載體100上之任意區域,並不意圖明確地區分液體接收部120與其以外之區域。若為試樣載置於載體100之狀態,則係指供給用以使試樣中所包含之成分溶解之溶劑320之部分(或構造),又,若試樣為液體試樣,則係指供給該試樣溶液310之部
分(或構造)。再者,液體接收部亦可僅為暫時地接收自供給部300所供給之試樣溶液310或溶劑320之載體100上之任一區域,但於載體100具備導引機構10之情形時,較佳為與導引機構相接或為其附近之區域。又,於一態樣中,於在載體100中溶解或提取試樣之情形時,液體接收部120可為距抽吸口410較遠之載體100上之一端附近(未圖示)。
於利用保持部200(例如,夾具)保持載體100之情形時,於載體上需要用以形成液體接收部之餘白。此種餘白例如於圖2中相當於S1及S2,但可不必設置處於前端側之餘白部分(S2),保持部200可與載體之一端110重疊。另一方面,沿保持部200之側面之餘白部分(S1)可為保持部200之兩側,或亦可為單側。
於本發明中所使用之載體100較佳為形成有微小空間群。此處,於本說明書中使用時,所謂「微小空間群」係指具有如產生毛細現象之構造之物體,發揮將含浸之試樣溶液通過微小空間群而導引至載體100之至少一端110之作用。作為可於本發明中使用之載體,只要為具有上述液體接收部及微小空間群之載體,則並無限定,例如可為濾紙、纖維、樹脂、布、薄層層析板(將二氧化矽凝膠、氧化鋁、聚醯胺樹脂等吸附劑呈薄膜狀固定於玻璃、鋁等之板上而成之薄層板)。
本發明之分析方法中所使用之載體100之形狀較佳為適合能夠將含浸於載體100之試樣溶液於載體100之至少一端110抽吸至分析部400之抽吸口410之形狀。作為載體100之形狀,較佳為距抽吸口410較近但不尖銳,例如較佳為此種載體之一端之角之角度為非未達90°之形狀。作為載體100之形狀,例如可列舉正方形、長方形、梯形等。作為較佳之態樣,若以使用有濾紙之情形為例,則例如可使用市售之定性濾紙(GE Healthcare Japan公司製造;圓形濾紙:最大500mm直徑;方型濾紙:最大600mm)作為濾紙。繼而,較佳為使用對照抽吸
口410之狀態(形狀、大小等)而將濾紙切取成具有適當之形狀與大小之濾紙小片。例如,濾紙小片之形狀及大小並無限定,典型而言,可為長方形(例如,短邊2.5mm×長邊10mm)、梯形(上底2.5mm×下底10mm)。此種濾紙小片亦可於將試樣積層於切斷前之濾紙之後自濾紙切取。又,如上所述,載體100之一端之角之角度較佳為非未達90°。作為此種角度,較佳為90°以上且未達180°,更佳為90°以上且未達150°,進而更佳為90°。
如上所述,本發明所使用之載體100較佳為形成有液體接收部120及微小空間群,但亦可進而於該載體100設置用以輔助使試樣溶液310或溶劑320自分析部400之抽吸口410抽吸之導引機構。此處,「導引機構」係於業者中普遍使用之用語,於本發明中,如上所述係指用以輔助使試樣溶液310或溶劑320自分析部400之抽吸口410抽吸之構造,且材質及大小並無限定。作為發揮此種導引機構之作用者,例如如圖2所示,可為兼任保持濾紙小片之保持部200(例如,夾具)之側緣10。又,本發明由於無需施加高電壓來將試樣離子化,故而所使用之保持部200可為絕緣性者。
例如,於使用夾具將濾紙小片固定之態樣中,濾紙小片較佳為不由夾具覆蓋其整體,而以於濾紙小片殘留有餘白之方式被固定。該餘白之中,夾具側面之餘白部分相當於供給試樣溶液310或溶劑320之液體接收部120。該餘白部分之寬度並無限定,只要為約0.5~2mm即可。於供給後,試樣溶液310或溶劑320一面含浸一面朝濾紙之一端110即分析部400之抽吸口410流動,如此,夾具側面10發揮作為導引機構之作用。另一方面,如上所述,存在於濾紙小片之餘白之中,距抽吸口410較近之側之餘白部分(圖2中之S2)可不必設置,但於設置餘白部分之情形時,只要為足夠形成試樣溶液之微小液滴(儲液)之大小即可。此種餘白部分之面積並無限定,較佳為約0.001~10mm2。
再者,為了使業者理解,可使用保持部200之側緣作為導引機構10,或亦可使用設置於載體上之槽作為導引機構(10a、10b、10c、10d、10d')。例如,圖3所示之載體中,所設置之槽之形狀如剖視圖所示,為具有傾斜面及曲面者,但關於槽之深度及位置均無限定。因此,只要達成本發明之目的,作為導引機構而利用之載體上之槽之形狀、深度、及位置並無限定,例如可例示圖4所示之導引機構(10b、10c、10d、10d')。又,如圖5所示,可藉由在載體100"之一側面設置階差,將該階差作為導引機構10e而利用(圖5(A))。具有導引機構10e之載體100"之剖面如圖5(B)所示。
另一方面,於載體100不設置槽,而於載體100之表面上載置片體500,藉此亦可設置導引機構。例如,如圖6般,可藉由在載體100上相互空開間隔地載置2片片體500而於該等2片片體500之間設置導引機構10f。又,如圖7般,可藉由將1片片體500'載置於載體100,與圖5之情形同樣地利用片體500'之側緣於載體100上形成階差,將該階差作為導引機構10g而利用。此處,可使用之片體500並無特別限定,可為任一種素材,亦可為具有不吸收溶劑之性質者。載置於載體之片體具有抑制溶劑之蒸發之效果,且於在載體上提取成分之情形時,具有提高提取效率之作用。
以試樣為皮膚之角質層之情形為例,對試樣及載體之製備進行說明。於在本說明書中使用時,所謂「角質層」係指位於皮膚之最外層,且表皮角化細胞已角化之扁平之角質層細胞重疊之層。細胞-細胞間被角質層細胞間脂質填滿,且角質層之角質層細胞重疊有約15層,平均具有約10~20μm厚。角質層之層厚因部位而不同,於臉頰相對較薄,另一方面,於腳後跟等,角質層細胞之重疊達到約50層。
利用本發明之方法能夠測定之層厚並無特別限定,將約5~15層設為分析對象。為將角質層剝離,膠帶剝離法較有效。能夠用於將角質層
剝離之表面具有黏著層之片體(黏著片體600等)並無特別限定,可列舉:D-Squame(CuDerm公司製造)、Sellotape(註冊商標)(Nichiban公司製造)、PPS膠帶(Nichiban公司製造)等。例如,使用此種片材採取角質層之後,使用形成有該黏著片體600及微小空間群之載體100夾住附著於該黏著片體600之角質層700(圖8)。可對夾住角質層之該載體供給溶劑,而作為溶解有該角質層之成分之該溶劑試樣溶液使用。又,亦能夠使用表面具有黏著層800且形成有微小空間群之載體100。於此情形時,由於在載體100上保持有已被剝離之角質層700,故而可藉由對該載體供給溶劑而製作試樣溶液(圖9)。
4.質量分析裝置
典型而言,本發明係使包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液310含浸於載體100,並於該載體100與分析部400之抽吸口410不相接之狀態下,自抽吸口410抽吸該試樣溶液310,無需電壓、熱及氣體等而於數秒以內進行質量分析(參照圖1)。更具體而言,本發明可提供一種質量分析裝置1,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析者,且具備:載體100,其形成有微小空間群;保持部200,其保持該載體;供給部300,其對該載體供給溶劑320或試樣溶液310;及分析部400,其具有抽吸口410,且對該成分進行定性或分析;且於該載體100與該抽吸口410不相接之狀態下,該載體100由該保持部200保持,自該供給部300所供給之包含溶解於該溶劑之試樣之試樣溶液310到達一端110,並自該抽吸口410抽吸該已到達之試樣溶液。
本發明中所使用之「保持部」(200)係指於分析部400之抽吸口
410之前方保持載體100之部分或構件(參照圖1及2)。保持部200由於無需高電壓來將試樣離子化,故可為絕緣性之材質,只要為具有足夠保持載體之構造者,則並無限定。對於保持部200並無限定,可為絕緣性夾具、或導電性夾具等。
本發明中所使用之「供給部」(300)係為了對載體100供給試樣溶液310或溶劑320而具有貯存該試樣溶液或溶劑之空間及噴出該試樣溶液等之構件者,例如可列舉移液管、注射器等。再者,供給部300並無特別限定,可為如移液管之使用般具有獨立之構造者,或亦可使其配備於保持部200,還可固定於載體100。
本發明中所使用之「分析部」(400)係除用以抽吸試樣溶液之抽吸口410以外,使試樣溶液體中之成分供於分析之部分,對根據成分之性狀而產生之測定訊號進行檢測。此種分析部400並無限定,可使用:混合型串聯質量分析機器(例如,LTQ-Orbtrap(註冊商標)(Thermo Fisher Scientific,Inc.,San Jose,CA))、6430qTOF(Agilent Technologies,Inc.,CA)、LCMS-8050(島津製作所,京都))、離子遷移率-TOF型質量分析儀(例如,Synapt G2 SI(Nihon Waters K.K.))、qTOF型質量分析儀(例如,6530qTOF(Agilent Technologies)、三級四極型質量分析儀(例如,6430QQQ(Agilent Technologies))、小型單四極型質量分析儀(例如,QDa(Nihon Waters K.K.))、Q-Orbitrap型質量分析儀(QExactive(Thermo Fisher SCIENTIFIC))等。
本發明之特徵在於:於載體100之一端110與抽吸口410不相接之狀態下,試樣溶液自載體之一端110被抽吸至抽吸口410,但根據試樣溶液之黏性、因分析部400內之真空壓而產生之於抽吸口410附近之抽吸力等條件,對該載體之一端110與抽吸口410之距離及高度進行調整,以抽吸形成於該載體之一端110之微小液滴。該載體之一端110與抽吸口410之距離並無限定,較佳為0.1~0.5mm。又,分析部400內
之真空壓並無限定,較佳為0.1hPa以下。
典型而言,使用本發明之質量分析裝置1之試樣之分析以下。將載體100固定於保持部200,以間隔成為0.1~0.5mm之方式進行調整、並固定,以使該載體之一端110不與分析部400之抽吸口410相接。繼而,例如於使用液體作為試樣之情形時,將所製備之試樣溶液310自供給部300供給至載體100上之液體接收部120。所供給之試樣溶液一面含浸於載體100一面貯存於載體之一端110,並迅速地自分析部400之抽吸口410被抽吸至分析部400。可將所抽吸出之試樣溶液利用分析部400進行測定,而獲得測定訊號(參照實施例1~4)。
[實施例]
以下,列舉製造例及實驗例對本發明之構成及效果進一步明確地進行說明。但是,本發明並不受該等實施例任何限制。
於以下對在本實施例中具體所使用之材料及裝置進行說明。
(1)材料
自和光純藥股份有限公司(日本大阪)購入LC/MS級之甲醇(MeOH)及乙腈(ACN)。使用MilliQ水純化系統型號MQ Advantage獲得新鮮的水。該裝置係由Elix RO/IEX淨化器、SP-TOF淨化器、及ASM自動淨化模組(MilliporeInc.)而構成。自Nacalai Tesque日本(日本大阪)取得甲酸(99%)。
自味之素股份有限公司(日本東京)取得鹽酸離胺酸。自Sigma-Aldrich公司購入甘胺酸(d2)。
自Whatman(GE Healthcare Life Sciences,Inc.,UK)取得濾紙42(55mm直徑)。如後文所述,不進行處理而使用,但於分析中切斷成適當尺寸之小片。於對角質層成分進行分析之情形時,使用能夠自Promotool,Inc.(日本東京)取得之黏著皮膚剝離膠帶(Skinchecker(註冊商標))。
自Agilent Technologies,Inc.(Paloalto,CA)以0.1M鹽酸中之1mM(nmol/μL)之形式取得實施例1中所使用之包含17個胺基酸之標準混合物(產品編號5061-3330;L-天冬胺酸、甘胺酸、L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-酪胺酸、L-脯胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-麩胺酸、L-胱胺酸、L-苯基丙胺酸、L-離胺酸、及L-甲硫胺酸)。
自Sigma-Aldrich取得實施例2中所使用之試劑級之血管收縮素II及胰島素。又,自Shiseido Co.,Ltd(日本東京)取得化妝品(IPSA METABOLIZER Moist White W1)。
(2)載體及其使用
將濾紙(55mm直徑)(Whatman(GE Healthcare Life Sciences,Inc.,UK)切斷成長方形片(典型而言為2.5×10mm)。形狀未必為長方形,只要微小液滴可被面向質量分析機器之毛細管入口之濾紙一端抽吸,則可為任意之形狀。同樣,濾紙小片之大小並無限定,但必需為能夠充分將供於質量分析之試樣保持於濾紙之大小。繼而,將濾紙小片夾於利用任意之材料(金屬、塑膠等)所製作之夾具。其後,使濾紙小片之前端部接近於質量分析機器之毛細管入口之開口部(抽吸口)而配置。以毛細管入口之位置為基準,固定於充分由向質量分析機器內之抽吸力抽吸形成於濾紙小片之一端之微小液滴之高度,將毛細管入口與濾紙小片間之距離設為約0.5mm。距離可根據提取溶劑之組成而最佳化,可進行適當調整。較佳為使毛細管入口之中心線與濾紙小片之中心線一致。然而,只要微小液滴於濾紙小片之一端形成,且恰好地被抽吸至質量分析機器內,則無需使軸一致。
供給之提取溶劑之體積典型而言為5~20μL,但亦可對照濾紙小片之尺寸而進行變化。一般而言,若增大濾紙小片之尺寸,則必需相應地增大應供給之提取溶劑之體積。其原因在於:因過量之溶劑會於
濾紙小片形成「圓頂」,並於濾紙小片之一端形成微小液滴(儲液),但並非必要條件。
(3)分析部
於全部實施例中,使用作為混合型串聯質量分析機器之LTQ-Orbtrap(註冊商標)(Thermo Fisher Scientific,Inc.,SanJose,CA),而取得質量分析資料。作為用以導入試樣溶液之三維操作階段,將Nanospray Flex離子供給源(註冊商標)安裝於質量分析機器之源極歧管。由於EmDI-MS實驗中不需要電壓,故而未使用用於供給高電壓(典型而言為±2~5kV)之連接電纜。藉由使用附鱷魚嘴夾之導電電纜連接主要之導電面/非導電面,而將試樣區域之接地電位固定。
只要無特別指示,於各實驗中,將毛細管入口之溫度設定成350℃。為了避免對出口施加意外的電壓,而將毛細管電壓設為0kV。對質量分析之大部分使用線性型四極離子捕捉質量分析器LTQ(註冊商標)而進行。將機器特有之設定設為如下:微掃描數:1;最大射出時間:10ms;掃描速度:普通或高速;AGC離子靶設定(全掃描):3.00e+4。使用Xcalibur 2.1軟體(Thermo Fisher Scientific,CA)控制質量分析機器,進而,進行資料分析。
實施例1:本發明之分析方法之驗證
本發明之分析方法之驗證係使用17個胺基酸標準混合物自(a)再現性、(b)線性、及(c)感度之觀點而進行。
(a)再現性
使用銅製鱷魚嘴夾,分別夾住同一尺寸及同一形狀之3張濾紙小片(具體而言,於2.5mm×10mm之長方形之濾紙小片上積層10nmol之各胺基酸)。濾紙小片於室溫(約25℃)下放置約15分鐘進行乾燥。使中心軸一致,並將濾紙小片配置於質量分析機器之毛細管入口前,以手動暫時地供給10μL之MeOH-純化水(1:1)之總量。同時,使用質量
分析機器開始資料收集,但預先將取得質量射程設定為m/z 50-500。將各試樣之執行時間設定為30秒,但實際之分析時間均為數秒以內。進而,為了對再現性進行評價,對3張濾紙小片重複進行相同之方法。平均之質量光譜能夠根據各資料之TICC(全離子電流層析圖)而獲得,根據表觀之峰強度比(y軸之高度)進行定性地比較(圖10)。
(b)線性
藉由使用17個胺基酸標準與甘胺酸(d2)之混合物之內部標準法,對本發明之EmDI-MS法之線性進行評價。將混合物溶液(後文所述)積層於4片各濾紙小片。此處,17個胺基酸量係每張濾紙小片(2.5mm×10mm)設為1、5、10及50ng(以下,分別稱為「Std1」、「Std2」、「Std3」及「Std4」)。為了作為內部標準發揮功能,甘胺酸(d2)量設為固定量(10ng)。
Std1、Std2及Std3藉由使3種標準溶液之分注液積層於3張濾紙小片上而製備。為了製備Std3,積層包含10mM之標準溶液之母液(各1mM之胺基酸)。Std1及Std2分別使用包含0.01mM及0.1M之胺基酸之溶液(任一者均包含10mM之內部標準)。該等係藉由使用甲醇-純化水(1:1)使母液連續稀釋而製備。Std之製備係將以1mM之內部標準進行過量供給(spike)後之母液之分注液積層於另一濾紙小片。分注液係藉由重複積層-乾燥循環而於濾紙小片上積層10次。乾燥處理係於室溫下在平穩之空氣流下進行。
Std1~Std4之濾紙小片係與上述順序相同地供於EmDI-MS分析。根據Std1~Std4校準標準之平均質量光譜計算各胺基酸與內部標準間之波峰之高度,並進行比較。繼而,將積層於濾紙小片上之胺基酸量設為x軸進行繪圖,製作校準曲線。根據藉由最小平方法而產生之校準線之R2(決定係數)及切片對本發明之分析方法之線性進行評價(圖11)。
(c)敏感性
敏感性係根據Std1之質量光譜中之胺基酸訊號之訊號對雜訊(SN)比而推定(圖12)。檢測下限(LLOD)係以SN>3之推定濃度進行定義。
實施例2:使用標準試樣之分析方法之驗證
使用肽對本發明之分析方法之實施可能性進行驗證。於本實施例中,使用血管收縮素II及胰島素作為肽,分別溶解於包含1mM之0.1%甲酸及2%之CAN之純化水中。將10μL各溶液積層於各濾紙小片(2.5mm×10mm之長方形),並使濾紙小片於室溫下進行乾燥。於各濾紙小片積層有肽10nmol。按照實施例1之順序進行本發明之EmDI-MS分析,但於本實施例中,將提取溶劑變更為含有0.1%甲酸之ACN-純化水(1:1)。進而,為了藉由「預濕潤」提高肽之提取效率,且使微小液滴容易吸收至質量分析機器內,於濾紙小片應用2次提取溶劑。預濕潤中應用包含0.1甲酸之ACN-純化水(1:1)5μL。為了提取及形成微小液滴,於剛進行預濕潤處理之後(約10秒後)應用上述溶劑(10μL)。將血管收縮素II及胰島素之分析之結果(質量光譜)分別示於圖13及14。如由該等質量光譜所明確,由於得以觀察到血管收縮素II及胰島素之各者特有之質量光譜,故而可實際驗證本發明之分析方法亦能夠對使用肽之試樣進行分析。
實施例3:使用化妝品之分析方法之驗證
繼而,使用化妝品對本發明之分析方法之實施可能性進行驗證。將化妝品(原型之化妝液,無預處理)之一部分(1μL)積層於濾紙小片(2.5mm×10mm之長方形)。使濾紙小片於室溫下乾燥約10分鐘,其後,按照實施例1之順序進行本發明之EmDI-MS分析。將結果示於圖15。化妝品中雖包含多種成分,但能夠主要明確地分離成合成聚合物、界面活性劑、及有效成分,即便於使用半固形物之情形時,本發明之分析方法之有效性亦得到實際驗證。
實施例4:使用人類皮膚(角質層)之分析方法之驗證
使用人類皮膚,藉由EmDI-MS法對角質層中所包含之成分進行分析。藉由黏著帶剝離法,使用黏著帶裝置(Skinchecker(註冊商標))自健康之男性志願者(48歲)之內側前臂採取角質層作為試樣。將典型之順序示於以下。
(1)利用肥皂將內側前臂溫和地洗淨。
(2)為使平衡而等待30分鐘。
(3)藉由使用Skinchecher(註冊商標)之膠帶剝離回收角質層(10層)。
(4)將所回收之角質層置於濾紙上,對接著區域平穩地施壓以使其固定。
(5)將角質層所接著之濾紙切斷成小片(2.5mm×10mm之長方形)。
(6)使用鱷魚嘴夾(金屬、塑膠及其他)夾住濾紙小片,設置於質量分析機器之毛細管入口附近。
(7)對濾紙供給5~10μL之提取溶劑,迅速地進行EmDI-MS分析。
(8)1次EmDI-MS實驗於數秒以內完成。
將使用角質層進行分析之結果示於圖16。如由該結果所明確,出現作為角質層中所包含之NMF(天然保濕因子)之成分之胺基酸、礦物質、PCA(吡咯啶酮羧酸)、乳酸鹽、脲等之質量光譜,即便於將人類皮膚作為試樣之情形時,本發明之分析方法之有效性亦得到實際驗證。
圖1表示實施上文所述之本發明之方法之分析裝置。於圖1中,分析裝置具備分析部410、保持形成有微小空間群之載體100之保持部200、對載體100供給試樣之供給部300作為主要之構成要素。分析部
400可包含作為離子源之真空容器、於該容器內形成真空之真空泵、對上述容器內施加高電壓之高電壓源、與作為離子源之上述真空容器連通而將已被離子化之試樣分離之分析部、對在該分析部中所篩選出之離子進行增感並進行檢測之檢測部等,且該等構成要素收容於殼體402內。於殼體402之一側面設置有構成試樣導入部之抽吸口410。
載體100於抽吸口410之附近,被保持部200保持於能夠在載體之一端110不接觸於抽吸口410之情況下將試樣溶液自載體之一端110抽吸之位置。載體100例如可設為濾紙、纖維、樹脂、布、薄層層析板(將二氧化矽凝膠、氧化鋁、聚醯胺樹脂等吸附劑呈薄膜狀固定於玻璃、鋁等之板上之薄層板)。保持部200亦可使用支架(未圖示)或框架(未圖示)等固定構件而固定於抽吸口410之前方之特定位置。供給部300可藉由移液管或注射器等構成。供給部300配置於能夠將溶劑320或試樣溶液310供給至載體100之位置。供給部300可使用支架(未圖示)或框架(未圖示)等固定構件而固定於載體100之上方之特定位置。
應注意存在實現本說明書所揭示之實施形態之代替方法。因此,應認為:本實施形態為例示,而並非限制性者。進而,申請專利範圍並非限定於本說明書所提供之詳細情況,對其整個範圍及等效發明具有權利。
1‧‧‧質量分析裝置
100‧‧‧載體
110‧‧‧載體之一端
200‧‧‧保持部
300‧‧‧供給部
310‧‧‧試樣溶液
320‧‧‧溶劑
400‧‧‧分析部
402‧‧‧殼體
410‧‧‧抽吸口
Claims (11)
- 一種分析方法,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:自接收包含溶解於溶劑之試樣之試樣溶液之液體接收部將該試樣溶液供給至於至少一端形成有導引該試樣溶液之微小空間群之載體;於質量分析裝置之分析部之抽吸該試樣溶液之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
- 一種分析方法,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將該試樣自塗佈該試樣之塗佈部塗佈至直至至少一端地形成有微小空間群之載體;對該塗佈部供給溶劑;於質量分析裝置之分析部之對包含溶解於該溶劑之該試樣之試樣溶液進行抽吸之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
- 一種分析方法,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將該試樣自供轉印該試樣之部分轉印至直至至少一端地形成有微小空間群之載體;將溶劑供給至轉印有該試樣之部分;於質量分析裝置之分析部之對包含溶解於該溶劑之該試樣之 試樣溶液進行抽吸之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
- 一種分析方法,其特徵在於:其係對角質層中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將表面具有黏著層之片體以該黏著層側成為皮膚之方式貼附,並將該片體自該皮膚剝下,藉此,將角質層剝離;將附著於該片體之該角質層利用該片體與形成有微小空間群之載體夾住;對該載體供給溶劑;於質量分析裝置之分析部之對包含溶解於該溶劑之該角質層之試樣溶液進行抽吸之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
- 一種分析方法,其特徵在於:其係對角質層中所包含之成分進行定性或定量分析之方法,且包含如下步驟:將形成有微小空間群且表面具有黏著層之載體以該黏著層側成為皮膚之方式貼附,並將該載體自該皮膚剝下,藉此,將角質層剝離;對該載體供給溶劑;於質量分析裝置之分析部之對包含溶解於該溶劑之該角質層之試樣溶液進行抽吸之抽吸口與該載體不相接之狀態下,自該抽吸口抽吸到達至該載體之一端之該試樣溶液;及進行該成分之質量分析。
- 如請求項1至5中任一項之分析方法,其中將該試樣溶液導引至該載體之一端之導引機構安裝於該載體。
- 如請求項1至6中任一項之分析方法,其中該載體之一端之角之角度之至少一者並非未達90°。
- 如請求項1、6及7中任一項之分析方法,其係於對該載體供給該試樣溶液之前,對該載體滴加溶劑。
- 如請求項2、3、6及7中任一項之分析方法,其係於塗佈或轉印該試樣之前及/或後,對該載體滴加溶劑。
- 如請求項4至7中任一項之分析方法,其係於使該角質層附著之前或後,對該載體滴加溶劑。
- 一種質量分析裝置,其特徵在於:其係對試樣中所包含之成分進行定性或定量分析者,且具備:載體,其形成有微小空間群;保持部,其保持該載體;供給部,其對該載體供給溶劑或試樣溶液;及分析部,其具有抽吸口,且對該成分進行定性或分析;且於該載體與該抽吸口不相接之狀態下,該載體由該保持部保持,自該供給部供給之包含溶解於該溶劑之試樣之該試樣溶液到達載體之一端,並自該抽吸口抽吸該到達之試樣溶液。
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