TW201701898A - 錠劑組成物及錠劑組成物之崩散性／溶離性改善方法 - Google Patents

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Abstract

一種崩散性及溶離性經改善之錠劑組成物，其包含(A)30質量%以上之乳鐵蛋白(lactoferrin)、及(B)0.12~1.0質量%之硬脂酸鹽。

Description

錠劑組成物及錠劑組成物之崩散性/溶離性改善方法
本發明係關於含乳鐵蛋白(lactoferrin)之錠劑組成物及錠劑組成物之崩散性/溶離性改善方法。
為了更有效果地攝取已知具有各種作用之乳鐵蛋白，至少有必要於體內快速吸收。且為了易於攜帶、易於攝取乳鐵蛋白而作成錠劑雖有用，但為了使錠劑於體內快速吸收，重要的是至少亦提高錠劑之崩散性、乳鐵蛋白之溶離性。
以高濃度含有乳鐵蛋白之錠劑，由於乳鐵蛋白粉體之結合力低，故為使錠劑之磨損度減小而有必要以高壓力打錠。以高壓力成型之錠劑也崩散性比例用粉體之結合力之低壓力打錠之錠劑更降低之傾向，以高濃度含有如乳鐵蛋白之結合力低之粉體之錠劑必然有崩散性差之問題。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2007-031403號公報
[專利文獻2]日本特開2006-083089號公報
[專利文獻3]日本專利第4278473號公報
[專利文獻4]日本特開2001-354583號公報
[專利文獻5]日本專利第3183378號公報
[專利文獻6]國際公開2014/136857號公報
[專利文獻7]日本特開2012-121909號公報
錠劑成型時，為了抑制打錠障礙，而調配滑澤劑。作為滑澤劑，則使用硬脂酸鹽、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。一般對於結合性低之粉體選擇滑澤效果低之蔗糖脂肪酸酯，對於結合力高之粉體選擇如硬脂酸鹽之滑澤效果高之滑澤劑。仿效該例，作為以高濃度含乳鐵蛋白之錠劑組成物之滑澤劑，迄今係選擇蔗糖脂肪酸酯。然而，調配乳鐵蛋白與蔗糖脂肪酸酯之錠劑，雖然初期崩散性與乳鐵蛋白之溶離性良好，但發現產生乳鐵蛋白之經時溶離性降低之問題。
本發明係鑒於上述問題點而完成者，目的在於提供儘管以高濃度含有乳鐵蛋白且錠劑成型性(打錠時之臼杵/盤面上附著打錠粉末：以下有時簡稱為附著性)優異、崩散性及溶離性良好，進而長期保存後崩散性及溶離性亦良好之含乳鐵蛋白之錠劑組成物。
本發明人等為達成前述目的而積極檢討之結果，使用硬脂酸鹽作為以高濃度含乳鐵蛋白之錠劑組成物之滑澤劑後發現，與錠劑成型性優異且藉由其疏水相互作用而延遲崩散性之硬脂酸鹽之特徵相反，不會使初期崩散性降低，且即使長期保存後崩散時間亦不延遲、且崩散性及乳鐵蛋白之溶離性良好，因而完成本發明。
亦即，本發明提供下述錠劑組成物及錠劑組成物之崩散性/溶離性改善方法。
[1]一種錠劑組成物，其包含(A)30質量%以上之乳鐵蛋白、及(B)0.12~1.0質量%之硬脂酸鹽。
[2]如[1]之錠劑組成物，其中前述(B)硬脂酸鹽為硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
[3]如[1]或[2]之錠劑組成物，其中以(B)/(A)×100表示之(A)成分與(B)成分之調配質量比為0.25~3。
[4]如[1]~[3]中任一項之錠劑組成物，其進而包含5質量%以上之(C)糖或糖醇。
[5]如[4]之錠劑組成物，其中前述(C)成分為糖醇。
[6]如[5]之錠劑組成物，其中前述糖醇為麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇或異麥芽酮糖醇。
[7]如[4]~[6]中任一項之錠劑組成物，其中以(C)/(A)表示之(C)成分與(A)成分之調配質量比為0.15~1.0。
[8]一種錠劑組成物之崩散性及溶離性改善方法，其 係改善含有30質量%以上乳鐵蛋白之錠劑組成物之崩散性及前述乳鐵蛋白之溶離性之方法，其特徵為於前述錠劑組成物中調配0.12~1.0質量%之硬脂酸鹽。
依據本發明，提供即使為以高濃度含乳鐵蛋白之錠劑組成物，錠劑成型性亦優異、崩散性及溶離性良好、且長期保存後之崩散性及溶離性亦良好之錠劑組成物。
[(A)乳鐵蛋白]
本發明之錠劑組成物含有(A)30質量%以上之乳鐵蛋白。乳鐵蛋白係具有高的脂肪減少效果之機能性成分。(A)乳鐵蛋白之調配量下限於組成物中較好為32質量%，更好為35質量%。另一方面，其上限並未特別限定，較好為99.88質量%，但基於打錠時之成形性之觀點，較好為80質量%，更好為70質量%，又更好為50質量%。
作為乳鐵蛋白，係自哺乳類(例如人類、牛、綿羊、山羊、馬等)之初乳、過渡乳、常乳、末期乳等或該等乳之處理物的脫脂乳、乳清等，藉由常用方法(例如離子交換層析法)分離之乳鐵蛋白、自植物(蕃茄、水稻、菸草)生產之乳鐵蛋白、藉由基因重組所得之乳鐵蛋白 等。該等可單獨使用1種或適當組合2種以上使用。作為乳鐵蛋白，較好為源自牛者。又，乳鐵蛋白亦可使用市售品，亦可以習知方法調製使用。乳鐵蛋白可使用以通常方法製造者。
乳鐵蛋白為凍結乾燥物時，其形狀為定形亦可為不定形，其平均粒徑為40~300μm，較好為50~300μm，更好為80~250μm。平均粒徑若為40μm以上，則錠劑之崩散性、乳鐵蛋白之溶離性良好，若為300μm以下，則磨損度變低。又，本發明中，平均粒徑意指雷射繞射散射式粒度分佈中之50%徑(中值徑，體積基準)。且，前述分佈中，通過63μm之網眼(235網眼)者之比例(質量%)較好為全體之60質量%以下，更好為50質量%以下，又更好為30質量%以下，最好為20質量%以下。
[(B)硬脂酸鹽]
本發明之錠劑組成物中，(B)硬脂酸鹽作為滑澤劑之功能。本發明之錠劑組成物藉由含有(B)硬脂酸鹽，而成為經時溶離性降低受抑制且長期保存後溶離性亦良好者。
作為(B)硬脂酸鹽，若為硬脂酸與1價或2價金屬之鹽則無特別限定，較好為硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等，更好為硬脂酸鈣。
(B)硬脂酸鹽之調配量下限為0.12質量%，較好為0.14質量%，更好為0.15質量%。另一方面，其上限 為1.0質量%，較好為0.8質量%，更好為0.6質量%。(B)硬脂酸鹽之調配量若為下限以上，則滑澤效果及成形性良好，若為上限以下，則不會發生崩散延遲，崩散性及溶離性良好。
以(B)/(A)×100表示之(A)成分與(B)成分之調配質量比較好為0.25~3，更好為0.4~1.6。藉由成為前述下限以上，不會發生崩散延遲，崩散性、溶離性、錠劑成型性更良好。藉由前述上限以下，初期之崩散性、溶離性更良好。
[(C)糖或糖醇]
本發明之錠劑組成物亦可含有糖或糖醇作為(C)成分。(C)糖或糖醇係作為賦形劑之功能。藉由含有(C)糖或糖醇，可更提高乳鐵蛋白之溶離性。
作為前述糖並未特別限定，可為單糖、雙糖、寡糖、多糖之任一種。尤其舉例為乳糖、澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等)、果糖、葡萄糖、蔗糖、白糖、麥芽糖、無水乳糖、糊精等，其中較好為水溶性成分，更好為乳糖、蔗糖等。
作為前述糖醇舉例為異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、木糖醇等。該等中，較好為異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇，更好為麥芽糖醇。
(C)糖或糖醇之調配量下限，於組成物中較好為5質量%，更好為10質量%，又更好為15質量%。另 一方面，其上限較好為69.88質量%，更好為50質量%，又更好為40質量%。(C)糖或糖醇之調配量若為下限以上，則崩散性及溶離性良好，若為上限以下，則錠劑之成形性良好。
以(C)/(A)表示之(C)成分與(A)成分之調配質量比較好為0.15~1.0，更好為0.3~0.8。藉由成為前述下限以上，則不發生崩散延遲，而成為崩散性、溶離性、錠劑成型性良好。藉由成為前述上限以下，則不發生崩散延遲，成為崩散性良好。
[其他成分]
本發明之錠劑組成物在不損及本發明效果之範圍內，可適量使用單獨1種或適當組合2種以上之其他成分。作為其他成分，可舉例為例如(A)成分以外之機能性成分、(B)成分以外之滑澤劑、(C)成分以外之賦形劑、油性成分、崩散劑、流動化劑、結合劑、藥效成分、植物萃取物、色素、香料等。具體可舉例下述成分。又，具有重複角色之成分則重複記載。
作為前述(A)成分以外之機能性成分舉例為例如乳酸菌之1種的短乳酸桿菌(Lactobacillus brevis)之菌體。前述菌體可為生菌亦可為死菌。前述短乳酸桿菌之菌體可使用市售品或以習知培養方法獲得者。
短乳酸桿菌之調配量對成人一人每天若為生菌較好為1億個以上，更好10億個以上，又更好100億 個以上。若為死菌較好為10億個以上，更好100億個以上，又更好180億個以上。生菌、死菌均係若大量攝取亦可排出故而未特別限定，但為10兆個以下。於該範圍可更獲得本發明效果。又，乳酸菌之鑑定係使用API 50CHL BIOMERIEUX(日本BIOMERIEUX製)。生菌數之測定係使用MRS瓊脂培養基進行厭氧培養，測量生長之菌落。於死菌時，於進行殺菌處理前，使用與生菌同樣之MRS瓊脂培養基測量之值作為死菌數。
作為上述(A)成分以外之機能性成分，亦舉例為具有血流改善效果之自胡椒科、薑科及茄科選出之植物之萃取物。藉由調配該植物萃取物，可期待血流改善效果。
作為此種植物之具體例，作為胡椒科舉例為胡椒(Piper nigrum L.)、蓽拔(Piper longum L.)、假蓽拔(Piper retrofractum Vahl)，作為薑科舉例為生薑(Zingiber officinale)，作為茄科舉例為辣椒(Capsicum annuum)等。該等可單獨使用1種或適當組合2種以上使用。
作為前述植物萃取物，可使用市售品或藉由習知萃取方法獲得者。前述萃取方法中使用之溶劑舉例為水；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類；丙二醇、丁二醇等多元醇類等，該等可單獨使用或作為兩種以上之混合溶劑使用。前述萃取方法中之各種條件並未特別限定，但通常萃取原料與前述萃取溶劑之比例以質量比計較好為萃取原料：萃取溶劑=1：2~1：50左右之範圍。且，萃取溫度較好為 5~80℃之範圍，且較好藉由於萃取溶劑中浸漬、攪拌1小時~1週而進行。又，萃取pH若非為極端酸性或鹼性，則未特別限制。前述萃取溶劑為水、乙醇、水/乙醇(含水乙醇)等之非毒性溶劑時，萃取物可直接使用，或亦可作為稀釋液使用。又前述萃取物亦可作為濃縮萃取物，亦可藉由凍結乾燥等作成乾燥粉末，亦可調製成膏狀。又，使用其他溶劑時，較好餾除溶劑，將乾燥分以非毒性溶劑稀釋後使用。
前述植物萃取物之調配量於組成物中較好為0.01~30質量%，更好為0.1~20質量%。
作為(B)成分以外之滑澤劑舉例為***膠、可可脂、巴西棕櫚蠟、含水二氧化矽、乾燥氫氧化鋁凝膠、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、液體石蠟、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、富馬酸、蜜蠟糖等。本發明之錠劑組成物含有(B)成分以外之滑澤劑時，其調配量較好為0.01~5質量%。
作為(C)成分以外之賦形劑，舉例為結晶纖維素、澱粉、***膠、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、高嶺土、可可脂、二氧化矽、微粒二氧化矽、檸檬酸或其鹽、硬脂酸、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉等。本發明之錠劑組成物含有(C)成分以外之賦形劑時，其調配 量較好為1~50質量%。
作為前述油性成分，舉例為各種脂肪酸酯、烴、高級脂肪酸、高級醇等。作為前述崩散劑舉例為瓊脂、纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物、澱粉或其衍生物等。作為前述流動化劑，舉例為微粒二氧化矽等。作為前述結合劑舉例為羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、乙烯吡咯啶酮、部分α化澱粉等。作為前述藥效成分舉例為類胡蘿蔔系物質(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、蕃茄紅素、葉黃素、蝦青素、玉米黃素等)、輔酶Q10、維他命E、生育酚、DHA、EPA等。
本發明之錠劑組成物含有前述油性成分時，其調配量於組成物中較好為0.01~25質量%，含前述崩散劑時，其調配量於組成物中較好為0.01~50質量%，包含前述流動化劑時，其調配量於組成物中為0.01~5質量%，包含前述結合劑時，其調配量於組成物中較好為0.01~50質量%，含前述藥效成分時，其調配量於組成物中較好為0.01~50質量%。
本發明之錠劑組成物未特別限定於通常之經口亦即嚥下類型之錠劑、口腔內崩散劑等，為通常之嚥下類型之錠劑時，較好為腸溶製劑。為了成為腸溶製劑，宜調配蟲膠、水溶性蟲膠、玉米蛋白、羥甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維 素、乙酸苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、啤酒酵母細胞壁(例如商品名E-STRAP等)、木薯澱粉、明膠、果膠、硬化油等之油脂類等之腸溶成分。又，本發明中，是否為腸溶劑製係由第十六修正版日本藥典/崩散試驗法測定。
本發明之錠劑組成物可藉由混合乳鐵蛋白及任意成分，藉由打錠而得。打錠壓等之成型條件係隨打錠機、成分種類或調配量、錠劑直徑等而異，但可考慮崩散性、錠劑強度、口腔內崩散速度等適當調整。腸溶製劑時，以前述腸溶成分包覆素錠。腸溶成分之量相對於素錠較好為0.1~20質量%，更好為0.5~10質量%。此外，亦可包覆甘油、褐藻酸或其鹽、滑石、微粒二氧化矽。
本發明錠劑組成物之大小並未特別限定，但較好為直徑5~12mm左右，較好每錠200~400mg，更好250~350mg。並非口腔內崩散錠時，亦即為經口類型之錠劑時，錠劑硬度較好為5~30kgf，更好8~30kgf。口腔內崩散錠時，較好為3~20kgf，更好為5~15kgf。又，錠劑硬度可依據常用方法測定。
又，本發明提供錠劑組成物之崩散性及溶離性改善方法，其係改善含有30質量%以上乳鐵蛋白之錠劑組成物之崩散性及前述乳鐵蛋白之溶離性之方法，其特徵為於前述錠劑組成物中調配0.12~1.0質量%之硬脂酸鹽。較佳成分、量等與上述相同。
[實施例]
以下顯示實施例及比較例具體說明本發明，但本發明不限定於下述實施例。又所用之原料如以下。
．乳鐵蛋白：森永乳業(股)製，乳鐵蛋白MLF-FG(中值徑：80μm)
．蓽拔萃取物：丸善製藥(股)製，Iie2蓽拔萃取物粉末MF
．結晶纖維素：旭化成化學(股)製，CEOLUS UF-F711
．麥芽糖醇：三菱商事食品科技(股)製，粉末麥芽糖醇G-3
．異麥芽酮糖醇：FROINT產業(股)製，異麥芽酮糖醇砂糖
．赤蘚糖醇：日本MICROFOODS(股)製，赤蘚糖醇顆粒
．山梨糖醇：三菱商事食品科技(股)製，山梨糖醇
．木糖醇：三菱商事食品科技(股)製，木糖醇
．乳糖：FROINT產業(股)製，乳糖砂糖
．羧甲基纖維素鈣：NICHIRIN化學工業(股)製，E.C.G-FA
．微粒二氧化矽：日本DSL.(股)製，CARPLEX FPS-500 Fuji Silysia化學(股)製，SILOPAGE 720
．硬脂酸鈣：太平化學產業(股)製，硬脂酸鈣
．硬脂酸鎂：太平化學產業(股)製，硬脂酸鈣
．蔗糖脂肪酸酯：三菱化學食品(股)製，RYOTO糖酯S-370F
．甘油脂肪酸酯：阪本藥品工業(股)製，SY GLYSTER
．乳酸桿菌粉末：LABRE創健(股)製，奈米型乳酸桿菌(60億個/10mg)
．羥丙基甲基纖維素：Metolose，信月化學工業(股)製，SE-06
．甘油：阪本藥品工業(股)製，食品添加物甘油
．褐藻酸鈉：KIMICA(股)製，KIMICA ALGIN IL-2
．滑石：KIHARA化成(股)，LISBLANC
[實施例1~23、比較例1~6、參考例1] [1]錠劑之調製
秤量、混合下述表1~4中記載之各原料，使用旋轉式打錠機打錠為錠劑硬度為8~15kgf以上。其次，使用盤旋轉式包覆機，對所得素錠進行包覆。又，包覆劑係使用下述表1~4中記載之組成者。又，錠劑形狀為2段R錠(R1=3.6mm，R2=10.5mm，H=1.5mm)。
[2]崩散性試驗
針對剛製造後(初期)之錠劑及填充於塑膠瓶中於40℃、75%RH之恆溫槽中保存4個月後之錠劑，依據第十 六修訂版日本藥典中所收載之錠劑之崩散性試驗法進行崩散試驗。測定錠劑之崩散時間(分)，算出測定次數6次之平均值，依據下述評價基準評價崩散性。結果一併記於表1~4。
崩散時間未達40分鐘：◎
崩散時間40分鐘以上未達50分鐘：○
崩散時間50分鐘以上未達60分鐘：△
崩散時間60分鐘以上：×
[3]溶離性試驗
針對剛製造後(初期)之錠劑及填充於塑膠瓶中於40℃、75%RH之恆溫槽中保存4個月後之錠劑，依據第十六修訂版日本藥典中所收載之錠劑之溶離性試驗法進行溶離試驗。測定乳鐵蛋白之溶離率(%)。具體而言，使用溶離試驗第2液(pH約6.8)作為試驗液，藉由溢液法，以每分鐘50轉進行試驗。錠劑使用1個，溶離試驗第2液使用900mL。取出溶離試驗開始2小時後之溶離液，藉由HPLC法定量溶離之乳鐵蛋白，算出溶離率。測定進行3次，算出溶離率之平均值，依據下述評價基準評價溶離性。結果一併記於表1~3。
2小時後之溶離率80%以上：◎
2小時後之溶離率70%以上未達80%：○
2小時後之溶離率60%以上未達70%：△
2小時後之溶離率未達60%：×
[4]乳鐵蛋白定量法
於50mL三角瓶中放入標準乳鐵蛋白75mg，以溶離試驗溶液定容。製作該標準溶液之1/5、1/20、1/50之標準溶液，各標準溶液藉由高速液體層析儀(HPLC)測定，求出各標準液之乳鐵蛋白波峰面積，作成校正線。
藉由HPLC測定溶離試驗開始2小時後之溶離液，求出乳鐵蛋白波鋒面積。使用校正線求出各試料溶液中之乳鐵蛋白濃度，求出乳鐵蛋白含量。
<HPLC測定條件>
．檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：280nm)
．管柱：Shodex Asahipak C4P-50 4D(聚合物系逆相層析用管柱)
丁基(5μm×4.6×150)
Shodex Asahipak C4P-50 4D：防護管柱
管柱溫度35℃
導入量：20μL
流量：0.8mL/min
．移動層A：含0.03質量%三氟乙酸之乙腈/氯化鈉溶液(3→100)混合液(10：90)
．移動層B：含0.03質量%三氟乙酸之乙腈/氯化鈉溶液(3→100)混合液(50：50)
濃度梯度：A：B自(50：50)至(0：100)之直線濃度梯度進 行30分鐘
[5]附著性(錠劑成型性)試驗
進行2小時連續打錠，觀察打錠用臼杵與盤面，以下述評價基準進行評價。結果一併示於表1~3。
○：於臼杵/盤面未確認到打錠粉末之附著
×：於臼杵/盤面確認到打錠粉末之附著
綜合判定之評價基準如以下。
○：崩散性、溶離性、附著性評價全部為△~◎
×：崩散性、溶離性、附著性評價任一者為×

Claims (8)

  1. 一種錠劑組成物，其包含(A)30質量%以上之乳鐵蛋白(lactoferrin)、及(B)0.12~1.0質量%之硬脂酸鹽。
  2. 如請求項1之錠劑組成物，其中前述(B)硬脂酸鹽為硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
  3. 如請求項1或2之錠劑組成物，其中以(B)/(A)×100表示之(A)成分與(B)成分之調配質量比為0.25~3。
  4. 如請求項1~3中任一項之錠劑組成物，其進而包含5質量%以上之(C)糖或糖醇。
  5. 如請求項4之錠劑組成物，其中前述(C)成分為糖醇。
  6. 如請求項5之錠劑組成物，其中前述糖醇為麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇或赤蘚糖醇。
  7. 如請求項4之錠劑組成物，其中以(C)/(A)表示之(C)成分與(A)成分之調配質量比為0.15~1.0。
  8. 一種錠劑組成物之崩散性及溶離性改善方法，其係改善含有30質量%以上乳鐵蛋白之錠劑組成物之崩散性及前述乳鐵蛋白之溶離性之方法，其特徵為於前述錠劑組成物中調配0.12~1.0質量%之硬脂酸鹽。
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